RO133978A2

RO133978A2 - Compuşi prostaglandinici 9 β-halogenaţi şi procedeu de obţinere a acestora

Info

Publication number: RO133978A2
Application number: ROA201900574A
Authority: RO
Inventors: Constantin Tănase; Florea Cocu; Constantin Drăghici; Miron Teodor Căproiu; Maria Maganu
Original assignee: Institutul Naţional De Cercetare-Dezvoltare Chimico-Farmaceutică - Iccf
Priority date: 2013-02-19
Filing date: 2013-02-19
Publication date: 2020-03-30
Also published as: RO129720A2; RO129720B1

Abstract

Invenţia se referă la compuşi prostaglandinici 9 β-halogenaţi conţinând o grupare esterică în catena α, cu aplicaţii în industria de medicamente, şi la un procedeu de obţinere a acestora. Compuşii conform invenţiei au formula generală Ia şi Ib. Procedeul conform invenţiei constă în sinteza acestora din intermediari cu formula generală I (R, R= O), prin reducerea grupei cetonice cu reactivi de reducere: borohidrură de sodiu în prezenţă de clorură de ceriu heptahidrat sau Dowex 1x8, diizoborniloxiizopropoxid de aluminiu, reactiv Yamamoto, reactiv Shibasaki, reactiv Corey, diizopinocamfenilboran, la temperaturi cuprinse între -80°C şi temperatura camerei, într-un solvent de tip etanol, tetrahidrofuran anhidru, eter anhidru sau diclorometan anhidru.

Description

DESCRIEREA INVENȚIEI

Invenția se referă la compuși prostaglandinici 9p-halogenați ce conțin o grupă esterică în catena a, compuși cu aplicații în industria de medicamente.

Se cunoaște că au fost sintetizați numeroși analogi prostaglandinici ce conțin un atom de halogen (CI, F sau Br) în inelul ciclopentanic în poziția 9 (9a sau 9β) sau 11(1 la sau 11β), dar în special în poziția 9β, ce prezintă activitate biologică determinată în special de structura catenei ω. Astfel, compusul “Nocloprost” are activitate antiulceroasă (citoprotectoare), ZK-118182 și flunoprost au activitate antitrombotică, 13,14-dihidro-ZK-l 18182(AL-6556) reduce presiunea intraoculară, etc. 9Halogeno-prostaglandinele pot mima grupa 9-ceto și sunt astfel considerate analogi prostaglandinici de tip PGEi. Deasemenea, unele prezintă afinitate foarte mare pentru receptorii PGD₂, ca de ex. compusul ZK 110841.

Inițial “Nocloprost” a fost sintetizat prin secvența de reacții de mai jos [B.Raduchel, W. Skuballa,

H. Vorbruggen, DE 354399IA, 1985]:

In această secvență, atomul de clor existent în compusul 1 se regăsește în produsul final.

In alte lucrări, atomul de halogen (CI sau F) a fost introdus prin substituția nucleofilă grupei 9a-OH după transformarea acesteia în grupă mesil sau tosil [grupă substituibilă (leaving group) mai bună], cu clorură de tetrabutilamoniu , ca de ex. în secvența de mai jos [H. Vorbruggen, B. Raduchel, O. Loge, W.Elger, S.Sturzebecher, K-H. Thierauch, DE 0299914Al/1988\;

l.Msd

2a. ÎI-BU4NCI 2b. 11-BU4NF

RO Rb

5a,X = Cl 6a,X = Cl

5b, X = F 6b, X = F

2-¾' .3 i.C.C.F.

BUCUREȘTI 1 £ a 2019 00574

19/02/2013 și în compușii prezentați în S. Okamuro, S.Katayama, N.Ono, F. Sato, Tetrahedron Asimmetry,

3(12), 1992, 1525-1528 sau la intermediarul 7 [S. Ohucida, K.Tani, EP 0974580 Bl/2000}:

l.MsCl

2a. n-Bu4NCl

CO2Me 2b. n-Bu₄NF

COaMe a dublei legătui și

LiCl în DMF,

Rehwinkel, B.

8a, X = CI 8b,X = F obținerii analogilor prostaglandinici

CiClfPhsP/EtsN [K.H. Thierauch, C.St. Raduchel, W. Skuballa, H. Vorbruggen, [C.E. Arroniz, J. Gallina, E. Martinez, J.

în scopul hidrogenării ulterioare corespunzători din seria PG-1, Sturzebecher, E. Schillinger, H.

Prostaglandins, 35(6), 1988, 855-868], CClfPh^P

Muchowski, E. Velarde, Prostaglandins, 16(1), 1978, 47-65] sau cu fluorură de tetrabutilamoniu, pentru introducerea fluorului (ex, 7—>8b).

Pentru introducerea atomului 9a-fluor prin substituția directă a grupei 9a-OH cu 9β-Ρ s-a utilizat ca agent de fluorurare: DAST, ca de ex. [H. Vorbruggen, B. Raduchel, O. Loge, W.Elger, S.Sturzebecher, K-H. Thierauch, DE 0299914A1/1988] (de ex.: 4—>5b—>6b), dietil (2-cloro-1,1,2trifluoroetil)amină [C.E. Arroniz, J. Gallina, E. Martinez, J. Muchowski, E. Velarde, Prostaglandins, 16(1), 1978, 47-65].

Atomul de brom din poziția 9a a fost introdus prin substituția grupei 9a-OH cu reactivul tetrabrommetan-trifenilfosfină-piridină [W. Skuballa, B.Raduchel, N. Schwarz, H. Vorbruggen, W. Elger, DE 3148743 Al/1983]:

In același timp se cunoaște că au fost sintetizate prostaglandine din seria leare au o grupă esterică în poziția 6, ca de ex. analogii 13 din seria El [Y. Konishi, M. Kawamura, EP 0386901 A1/1990]

19/02/2013 a 2019 00574 prin reacția acidului 11, activați cu iodură de 2-cloro-l-metilpiridiniu și 4-dimetilaminopiridină (bază: diisopropil-etil-amină) cu alcoolii 12:

Prezenta invenție se referă la compușii prostaglandinici de tipul II:

în care:

X este un halogen, ca de ex.: CI, Br, F,

Z este o grupă metilen, o grupă CHX, o grupă CX₂ (în care X are semnificația de mai sus), o grupă CH₂CH₂, o grupă CH=CH,

R^[,R² este oxigen, sau R¹ este H, iar R² este OH, sau R¹ este OH, iar R² este H, sau R¹ este H, iar R² este OR⁵, sau R¹ este OR⁵ (în care R⁵ este o grupă alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, o grupă alil, etc.),

R³ este un radical alchil (ne)substituit, cu 1 la 10 atomi de carbon, ca de ex. metil, etil propil, butii, izopropil, izobutil, ter/-butil, pentil, neopentil, hexil, heptil, decil, un radical arii nesubstituit, ca de ex. fenil, 1-naftil, 2-naftil sau substituit cu 1 la 3 atomi de halogen, 1 la 3 grupe alchil cu 1-4 atomi de carbon, o grupă fenil, cu o grupă hidroxil, o grupă alcooxi, carboxil, nitro, amino, clorometil, fluorometil, trifluorometil un radical ariloxi nesubstituit (ca de ex. fenil) sau substituit în poziția o, m sau p cu: halogen (CI, F), trifluorometil, hidroxi, nitro, amino, alchil un radical cicloalchil, cu 1 la 10 atomi de carbon, nesubstituit sau substituit cu 1-4 grupe alchil; de preferat este un radical ciclopentil, ciclohexil, metil-ciclohexil.

19/02/2013 a 2019 00574 un radical heterociclic, cu 5-6 atomi în heterociclu , cu un atom de oxigen, azot sau sulf în heterociclu sau mai multi,

Y este un radical alchil cu catenă normală sau ramificată, cu un număr de atomi de carbon cuprins între 1 și 16, sau un radical alchil cu una sau mai multe legături duble în catenă, una sau mai multe legaturi triple în catenă, sau o catenă perfluorurată total sau parțial. Deasemenea, radicalul alchil poate conține în catenă un ciclu saturat cu 3-7 atomi de carbon, un ciclu aromatic nesubstituit sau substituit cu un halogen (CI, F, Br sau I), o grupă hidroxil, o grupă alcooxil (cu o grupă alchil de 1 la 4 atomi de carbon), o grupă amino, o grupă amino substituită cu un radical alchil (cu 1 la 4 atomi de carbon), arii sau heteroaril, în pozițiile o, m sau p. Deasemenea, radicalul alchil poate conține în catenă un radical biciclic sau policiclic, un ciclu saturat legat de un radical aromatic sau heteroaromatic, un radical aromatic biciclic sau policiclic.

R⁴ este o grupă hidroxil, ester, COOR⁶ sau amidă (ne)substituită sau substituită CONHR⁶ (în care R⁶ este o grupă alchil cu 1 la 4 atomi de carbon), o grupă amino secundară sau terțiată, NHR⁷sau NR⁷R⁸, în care R⁷ este o grupă alchil cu 1 la 12 atomi de carbon, normală sau ramificată, o grupă fenil, benzii, fenetil, naftil, etc., iar R⁸ este o grupă identică sau diferită de R⁷, și la un procedeu de obținere a acestora din intermediarii I,

prin reacția acestora cu intermediarii ΙΠ, HOY-R⁴, în care R¹, R², R³, X și Z au semnificația de mai sus în cataliză acidă, în prezența unui solvent aprotic inert, la temperaturi cuprinse între temperatura camerei și temperatura de reflux, de preferat la temperatura camerei, sub agitare moderată la un timp determinat prin CSS.

Drept catalizator acid se poate utiliza un acid organic sulfonic, ca de ex.: acid benzensulfonic, toluensulfonic, camforsulfonic, etc., o rășină schimbătoare de ioni puternic acidă în forma H, într-un raport molar față de intermediarul I cuprinsă între 0.2:1 și 4:1.

Ca solvent se poate utiliza: THF, dioxan, diclormetan, chloroform, metilcloroform, toluen, etc. sau un amestec de doi solvenți de acest tip.

Procedeul de sinteză este realizat în două variante:

19/02/201 a 2019 00574

In prima variantă, intermediarii δ-lactonici cu structură de enonă I, ce conțin catena ω caracteristică analogilor prostaglandinici corespunzători, sunt esterificați în prima etapă cu intermediarii III, rezultînd compușii prostaglandinici II cu activitate biologică, care în a doua etapă sunt reduși selectiv la grupa de cetonă α,β-nesaturată la compușii prostaglandinici alilici IV, respectiv V, conform Schemei 1, compuși cu aplicații în industria de medicamente:

o

Schema 1. Sinteza compușilor prostaglandinici 9β-1ΐ3^εη3ύ II din intermediarii δ-lactonici, I, și reducerea finală a grupei cetonice α,β-nesaturate.

In a doua variantă, etapele de sinteză sunt inversate: reducerea grupei cetonice α,β-nesaturate din catena ω a intermediarilor I este efectuată în prima etapă (rezultînd intermediarii Ia, respectiv Ib), în etapa a doua fiind efectuată esterificarea grupei δ-lactonice cu intermediarii III, conform Schemei 2. Separarea alcoolilor alilici epimeri este realizată la nivelul compușilor Ia + Ib sau la nivelul compușilor IV + V, iar esterificarea este efectuată atît la nivelul amestecului de alcooli epimeri, cît și cu epimerii puri.

QH

HO-Y-R⁴

III

θ^Η Oh

HO-Y-R⁴

Ib V

a 2019 00574

19/02/20

Schema 2. Sinteza compușilor prostaglandinici 9p-halogenați IV, respectiv V sau a amestecului lor, din intermediarii δ-lactonici 15-hidroxi alilici, Ia, respectiv Ib sau a amestecului lor, prin reducerea inițială a grupei cetonice α,β-nesaturate

Procedeul cuprinde următoarele etape de sinteză:

1). Esterificarea compușilor δ-lactonici, I, care conțin catena ω prostaglandinică construită, cu un reactiv, ΙΠ, utilizat în excess, in prezența unui solvent organic inert, sau a unui amestec de solvenți organici inerți, în cataliză acidă.

-Ca reactivi ΙΠ, se pot utiliza compușii alcoolici ce conțin în grupa Y o catenă normală sau o catenă ramificată, cu un număr de atomi de carbon cuprins între 1 și 16, una sau mai multe legături duble în catenă, una sau mai multe legaturi triple în catenă, o legătură triplă și una sau mai multe legături duble sau o catenă perfluorurată total sau parțial. Deasemenea, grupa Y poate conține în catenă un ciclu saturat cu 3-7 atomi de carbon, un ciclu aromatic nesubstituit sau substituit cu un halogen (CI, F, Br sau I), o grupă hidroxil, o grupă alcooxil (cu grupă alchil de 1 la 4 atomi de carbon), o grupă amino, o grupă arnino substituită cu un radical alchil (cu 1 la 4 atomi de carbon), arii sau heteroaril, în pozițiile o, m sau p. Deasemenea, grupa Y poate conține în catenă un radical biciclic sau policiclic, un ciclu saturat legat de un radical aromatic sau heteroaromatic, un radical aromatic biciclic sau policiclic. Grupa R⁴ în reactivii III este o grupă hidroxil, o grupă ester, COOR⁶ sau amidă (ne)substituită sau substituită CONHR⁶ (în care R⁶ este o grupă alchil cu 1 la 4 atomi de carbon), o grupă amino secundară sau terțiată, NHR⁷ sau NR⁷R⁸, în care R⁷ este o grupă alchil cu 1 la 12 atomi de carbon, normală sau ramificată, o grupă fenii, benzii, fenetil, naftil, hereroaril, etc., iar R⁸ este o grupă identică sau diferită de R⁷, dar de același tip.

Exemple de astfel de reactivi sunt dioli, ca de ex.: etilenglicool, 1,3-propandiol, 1.2-propandiol, 1,4-butandiol, 1.4-(2-buten)diol, 1.4-(2-butin)diol, 1.5-pentantiol, 1.6-hexandiol, 1.2-, 1.3 sau 1.4bis-hidroximetil benzen, etc., alcool-esteri, 2-hidroxi-acetat de etil sau metil, 3-hidroxi-propanoat de etil sau metil, 4-hidroxi-butanoat de etil sau metil, alcool-amide, alchil-amino-alcooli 2-(N,Ndimetilamino)-l-etanoi, 2-(N,N-dietilamino)-l-etanol, 3-(N,N-dimetilamino)-l-propanol, 3-(N,Ndietilamino)-l-propanol, 4-(N,N-dimetilamino)-l-butanol, 4-(N,N-etilamino)-l-butanol, etc.

-Ca solvenți aprotici se pot utiliza tetrahidrofuran, dioxan, diclormetan, dicloretan, chloroform, metilcloroform, benzen, toluen, etc, sau un amestec al acestora. De preferat este tetrahidrufuranul sau un amestec de tetrahidrofuran și diclormetan.

-Drept catalizator acid se poate utiliza un acid sulfonic organic, ca de ex. benzensulfonic, ptoluensulfonic, camforsulfonic, etc, un acid sulfonic perfluorurat, o rășină sulfonică perfluorurată de

a 2019 00574

19/02/201 tip “Nafion”, o rășină schimbătoare de ioni puternic acidă (sulfonică) în forma H⁺, etc., într-un raport molar față de intermediarul I cuprinsă între 0.2 și 4:1, în funcție de natura radicalului R⁴.

Se obțin astfel compușii prostaglandinici de tipul II, care conțin o grupă cetonică α,β-nesaturată în catena ω, compuși cu activitate biologică.

2). Reducerea selectivă a grupei enonice din intermediarul II la alcoolii alilici IV și V și din intermediarul I la alcoolii alilici Ia, respectiv Ib, se poate realiza cu reactivi de reducere cunoscuți, ca de ex.: borohidrură de sodiu în prezență de clorură de ceriu heptahidrat (reactivul Luche), borohidrură de sodium în prezență de catalizator Dowex 1x8, diizobomiloxiizopropoxid de aluminiu, reactivul Yamamoto, reactivul Corey, diisopinocamfenilboran, reactivul Shibasaki, etc., la temperaturi cuprinse între -80°C și temperatura camerei, temperaturi specifice fiecărui reactiv de reducere, într-un solvent adecvat reducerii respectiv, ca de ex.: methanol (reactive Luche), tetrahidrofuran anh., eter anh., toluen anh, diclormetan anh, etc.

3). Separarea alcoolilor alilici epimeri IV și V, respectiv Ia și Ib, este realizată prin cromatografie rapidă sub presiune pe coloană de silicagel, utilizînd ca eluent sisteme de solvenți, ca de ex.: toluenacetat de etil, benzină de extracție-acetat de etil, hexan (sau amestec de hexane)-acetat de etil, diclormetan-hexan, în raport volumetric cuprins între 2:1 și 1:3, de preferat 1:1, diclormetanmetanol, în raport volumetric cuprins între 95:5 și 8:1, de preferat 9:1.

In continuare sunt date cîteva exemple de sinteză a unor compuși prostaglandinici de tipul Π, IV, V, Ia și Ib, care, pentru cunoscătorii în domeniu, nu limitează în nici un fel aplicațiile la acestea.

In exemple, numerotarea la RMN este cea prezentată în figuri, pentru a păstra o concordanță cu numerotarea prostaglandinică.

Exemplul 1. Ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-oxo-1 -trans-butenil]ciclopentil} acetic

a 2019 00574

19/02/201

7,81 g (±)-exo-6-clor-3-exo-8-anti-4[-(3-clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan și 4,18 g TsOH s-au dizolvat pe rînd în 40 ml THF anh., apoi s-au adăugat 50 ml 1,4butandiol și s-a agitat peste noapte la t.c., urmărind sfîrșitul reacției prin CSS (Silicagel, placa Merck, toluene-acetat de etil, 1:1, Rf j_n =0,62, Rf_produs -0,50). S-a diluat cu lOOml apă, s-a evaporat tetrahidrofuranul la vid și s-a extras produsul cu eter etilic ( 100 + 3x50 ml). Fazele eterice reunite s-au spălat cu 50 ml apă, s-au uscat (MgSO₄ anh.) și s-au concentrat la sec, obținînd 11 g produs brut, care, prin recristalizare din etanol-eter etilic au rezultat 5,9 g ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]ciclopentil}acetic, cu p.t. = 89-90°C (recristalizat de doua ori), analiză elementală, calculată pentru C₂₁H₂₆C1₂O₆, calc. (%), C: 56.63, CI: 15.92, găsit (%): C: 56.30, CI: 16.10, IR (KBr): 3430, 3360, 3050, 2905, 1717, 1685, 1615, 1590, 1470, 1430, 1220, 870, 850, 765, IR (ATR): 3455s, 3369m, 3069w, 2956w, 2917w, 2898w, 1720vs, 1960s, 1620s, 1597s, 1583m, 1497m, 1445w, 1395w, 1361w, 1328m, 1301m, 1272w, 1223s, 1186m, 1154m, 1154m, 1081w, 1038s, 981m, 940m, 877w, 852w, 768m, 680w, 'H-RMN-400MHz(CDC1₃, δ ppm, 7 Hz): 7.21(t, 1H, H-5”, 8.2); 6.96(dd, 1H, H-4”, 2.3, 8.2 ); 6.92(dd, 1H, H-13, 8.6, 15.8); 6.90(t, 1H, H-2”, 2.3); 6.79(dd, 1H, H-6”, 2.3, 8.2); 6.45(d, 1H, H-14, 15.8); 4.71(s, 2H, H-16); 4.27(q, 1H, H-ll, 6.2); 4.18(q, 1H, H-9, 7.4); 4.07(t, 2H, H-4’, 6.4); 3.65(t, 2H, Η-Γ, 6.2); 2.57(dd, 1H, H-7’, 5.1, 14.8); 2.44(dt, 1H, H-7’, 6.4, 14.8); 2.42-2.38(m, 2H, H-8, H-12); 2.30(t, 2H, H-10, 7.0); 2.09(br s, 2H, OH); 1.70(cv, 2H, H-3’, 6.4); 1.60(m cv, 2H, H-2’, 6.0), ¹³C-RMN-100MHz(CDC1₃, δ ppm): 194.58(C-15), 171.40[C-6’], 158.49(1”); 148.04(CH-13); 135.1 l(C-3”); 130.47(CH, C-5”); 126.86(CH, C-14); 122.07(CH, C4”); 115.33(C-2”); 113.13(C-6”); 74.98(CH, C-ll); 72.05(CH₂, C-16); 64.73(CH2, C-4’); 62.23(CH2, C-l’); 59.47(CH, C-9); 56.30(CH, C-12); 50.19(CH, C-8); 44.14(CH₂, C-10); 35.62(CH₂, C-7’); 29.08(CH₂, C-3’); 25.1Q(CH₂, C-2’),

Prin purificarea cromatograficâ similară (eluent: acetat de etil- hexan, 1 : 1) au rezultat încă 1,44 g (rând. 78,3%) produs pur.

Exemplul 2. Ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-brom-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]ciclopentil}acetic a 2019 00574

19/02/201

In condițiile de reacție prezentate la exemplul 1, din 2 g (5 mmoli) (±)-exo-6-brom -3-exo-8-anti4[-(3-clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan s-au obținut 2,98 g produs brut, care a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană de silicagel (eluent, benzen-acetat de etil, 7:2) obținînd 1,3 g (53,8%) produs pur, cu p.t.= 88-90°C (eter etilic-heptan), cu un conținut de CI +Br de 23,6% (teoretic 23,5%).

Exemplul 3. Ester 4-hidroxibutilic al acidului (-)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3trifluorometil-fenoxi)-3 -oxo-1 -trans-butenil]ciclopentil} acetic

Pornind de la 1 mM (389 mg) (-)-exo-6-clor-3-exo-8-anti-4[-(3-trifluorometil-fenoxi)-3-oxo-ltrans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]-octan, 190 mg (1 mM) TsOH dizolvate în 2 ml THF anh. și 2.5 mL 1,4-butandiol, în condițiile prezentate la exemplul 1, după purificarea cromatografică (eluent: acetat de etil-amestec de hexani, 1:1), s-au obținut 357 mg produs pur, sub formă de ulei, cu [<x]d =20.26 °(l%înTHF), IR: 3406br m, 2941m, 1713s, 1623m, 1595w, 1493w, 1454m, 1326vs, 1289m, 1227m, 1165s, 1122vs, 1099m, 1063s, 978m, 875w, 790w, 697w, ’H-RMN-300MHz(CDCl₃, δ ppm, JHz): 7.41(t, 1H, H-5”, 8.2); 7.26(m, 1H, H-4”); 7.15(m, 1H, H-2”); 7.08(dd, 1H, H-6”, 2.3,

8.2) ; 6.95(dd, 1H, H-13, 8.5, 15.7); 6.46(d, 1H, H-14, 15.7); 4.79(s, 2H, H-16); 4.28(q, 1H, H-ll,

6.3) ; 4.18(q, 1H, H-9, 7.7); 4.07(dt, 2H, H-4’, 1.4, 6.3); 3.64(dt, 2H, Η-Γ, 1.4, 6.3); 2.57(dd, 1H, H7’, 4.7, 14.7); 2.44(dt, 1H, H-7’, 6.6, 14.6); 2.42(m, 2H, H-8, H-12); 2.3 l(br t, 2H, H-10, 7.0); 1.68(cv, 2H, H-3’, 6.3); 1.60(m cv, 2H, H-2’, 6.3), ¹³C-RMN-75MHz(CDCl₃, <5 ppm): 194.44(C15), 171.61(C-6’), 157.96(1”); 148.38(CH-13); 132.13(d, C-3”, J=32.6Hz); 130.37(C-5”);

19/02/20 $

a 2019 00574

126.93(CH, C-14); 123.88(d, CF₃, J=272.45Hz); 118.66(d, CH, C-4”, J=3.44Hz); 118.17(CH, C2”); 111.87(d, J~=3.5Hz, CH, C-6”); 74.98(CH, C-ll); 71.99(CH₂, C-16); 64.84(CH₂, C-4’); 62.26(CH₂, C-l’); 59.58(CH, C-9); 56.38(CH, C-12); 50.21(CH, C-8); 44.18(CH₂, C-10); 35.73(CH₂, C-7’); 29.10(CH₂, C-3’); 25.14(CH₂, C-2’),

Exemplul 4. Ester 2-hidroxietilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]ciclopentil}acetic

1,42 g (4 mM) (±)-exo-6-clor -3-exo-8-anti-4[-(3-clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]-2oxabiciclo[3.2.1]octan au fost tratate în condițiile de reacție prezentate în exemplul 1, cu 10 ml etilenglicool și 0,76 g TsOH în 20 ml THF, rezultînd 2,2 g produs brut, din care au rezultat, după purificare prin cromatografie rapidă pe o coloană de silicagel (eluent: acetat de etil-heptan), 0,7 g ester 2-hidroxietilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxol-trans-butenil]cicJopentil}acetic, pur, sub forma de ulei, cu IR (nujol) : 3430-3380, 2940-2920, 2900-2890, 1730, 1700, 1625, 1600, 1480, 1440-1430, 1275, 1230, 870.

Exemplul 5. Ester 3-hidroxipropilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-oxo-1 -trans-butenil]ciclopentil} acetic

In condițiile de reacție prezentate în exemplul 1, din 1,42 g (4 mM) (±)-exo-6-clor -3-exo-8-anti

4[-(3-clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan, tratate cu 20 ml 1,3-propandiol și

a 2019 00574 19/02/2013

0,76 g TsOH în 20 ml THF anh., au rezultat 0,85 g ester 3-hidroxipropilic al acidului (±)-2{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]ciclopentil}acetic, pur, caracterizat prin: analiză elementalâ, calculată pentru C₂oH₂₄C1₂0₆ : calc.(%): C: 55.69, H: 5.61, Cl:16,44; găsit (%): C: 55.41, H: 5.54, CI: 16,58, spectrul IR (nujol): 3460-3370, 2930-2910, 28902870, 1720, 1620, 1590, 1645, 1280, 1240, 870, IR (ATR): 3384br m, 2918s, 2850m, 1720vs, 1705m, 1691m, 1623s, 1595s, 1582m, 1477m, 1434w, 1402m, 1328m, 1299m, 1272w, 1223s, 1196m, 1158m, 1061m, 1029s, 980m, 945w, 891w, 758w, 677w, ‘H-RMN-SOOMHzCCDCh, δ ppm, J Hz): 7.23(t, 1H, H-5”, 8.2); 6.98(dd, 1H, H-4”, 1.9, 8.2); 6.90(m, 1H, H-2”); 6.91(dd, 1H, H-13, 7.1, 15.7); 6.79(dd, 1H, H-6”, 2.5, 8.2); 6.43(d, 1H, H-14, 15.7); 4.73(s, 2H, H-16); 4.26(q, 1H, H-ll, 6.3); 4.19(q, 1H, H-9, 7.1); 4.04(t, 2H, H-3’, 6.6); 3.62(t, 2H, Η-Γ, 6.3); 2.48-2.36(m, 4H, H-8, H-12, 2H-7’); 2.30(br t, 2H, H-10, 7.1); 1.68-1.52(m, 2H, H-2’, 6.3), ¹³C-RMN75MHz(CDCl₃, δ ppm): 194.68(C-15), 171.62(C-6’), 158.48(1”); 148.33(CH-13); 135.10(C-3”); 130.56(C-5”); 126.90(CH, C-14); 122.09(CH, C-4”); 115.30(CH, C-2”); 113.18(CH, C-6”); 74.92(CH, C-ll); 71.94(CH₂, C-16); 64.91(CH₂, C-3’); 62.56(CH₂, C-Γ); 59.57(CH, C-9); 56.34(CH, C-12); 50.15(CH, C-8); 44.13(CH₂, C-10); 35.67(CH₂, C-7’); 32.16(C-2’).

Exemplul 6. Ester 3-hidroxipropilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3tri fluorometi l-fenoxi)-3 -oxo-1 -trans-buteni l]ciclopentil} acetic

In condițiile de reacție prezentate în exemplul 1, din 389 mg (1 mM) (-)-exo-6-clor -3-exo-8-anti4[-(3-trifluorometil-fenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan, tratate cu 2.5 mL 1,3propandiol și 190 mg TsOH.H₂O în 4.5 mL THF anh., au rezultat după purificarea cromatografică (eluent: acetat de etil-amestec de hexani, 1:1), 252 mg ester 3-hidroxipropilic al acidului (-)-2{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]ciclopentil}acetic, cu [a]_D = -17.96°(1% în THF), IR: 3366br s, 2958s, 2930s, 2875s, 1715s, 1624m, 1493w, 1455m, 1327vs, 1290m, 1227m, 1167s, 1125s, 1097m, 1044s, 980m, 876w, 790w, 697w, ’H-RMN300MHz(CDC1₃, δ ppm, J Hz): 7.39(t, 1H, H-5”, 8.0); 7.24(dd, 1H, H-4”, 2.2, 8.0); 7.13(t, 1H, H2”, 1.9); 7.06(dd, 1H, H-6”, 2.2, 8.0); 6.93(dd, 1H, H-13, 8.5, 15.7); 6.44(d, 1H, H-14, 15.7); 4.79(s,

19/02/2013 a 2019 00574

2H, H-16); 4.25(q, 1H, H-l 1, 6.3); 4.16(q, 1H, H-9, 7.1); 4.15(t, 2H, H-Γ or 3’, 6.3); 3.65(t, 2H, H3’ or Γ, 6.6); 2.89(br s, 2H, OH); 2.59-2.38(m, 4H, H-8, 2H-7’, H-12); 2.28(t, 2H, H-10, 7.1); 1.83(m, 2H, H-2’, 6.0), ¹³C-RMN-75MHz(CDCl₃, δ ppm): 194.57(0-15), 171.88(C-6’), 157.93(1”); 148.40(CH-13); 132.07(q, C-3”, J=32.2Hz); 130.33(0-5”); 126.85(CH, C-14); 123.85(d, CF₃, J=271.55Hz); 118.55(d, CH, C-4”, J=3.68Hz); 118.13(CH, C-2”); 111.83(d, C-6”, J-^3.46Hz); 74.83(CH, C-ll); 71.94(CH₂, C-16); 61.95(0-3’); 59.60(CH, C-9); 59.00(CH₂, C-l’); 56.31(CH, C12); 50.14(CH, C-8); 44.12(CH₂, C-10); 35.72(CH₂, C-7’); 31.43(CH₂, C-2’).

Exemplul 7. Ester 3-hidroxipropilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-brom-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3 -oxo-1 -trans-butenil]cic lopentil} acetic

In condițiile reacției precedente, pornind de la 2 g (5 mmoli) (±)-exo-6-brom -3-exo-8-anti-4[-(3clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan s-au obținut, după purificarea cromatografică pe silicagel (eluent, benzen-acetat de etil, 7:2), 1,213 g (51%) produs pur, sub formă de ulei, cu un conținut de Br de 15,83% (teoretic 15,80%).

Exemplul 8. Ester 5-hidroxipentilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-oxo-1 -trans-butenil]ciclopentil} acetic

In condițiile prezentate în exemplul 1, din 1,42 g (4mM) (±)-exo-6-clor -3-exo-8-anti-4[-(3clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan, tratate cu 10 ml 1,5-pentandiol și 0,7 g

19/02/2013 a 2019 00574

TsOH.HiO într-un amestec de 10 ml THF anh. și 20 ml CH2CI2, au rezultat 2,5 g produs brut, iar prin cristalizare din eter etilic-heptan au rezultat 1,25 g ester 5-hidroxipentilic al acidului (±)-2{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]ciclopentil}acetic, cu p.t.=63-65°C (recristalizat de două ori), ce a fost caracterizat prin: analiză elementală, calculată pentru C22H28CI2O6: calc.(%): CI: 15,44; găsit (%): CI: 15,40, spectru IR (2% în CHC1₃) : 3030, 2920, 2910, 1715-1705, 1615, 1585, 1470, 1270, 1250.

Exemplul 9. ester 6-hidroxihexilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]ciclopentil}acetic

In condițiile prezentate în exemplul 1, din 1,42 g (4mM) (±)-exo-6-clor -3-exo-8-anti-4[-(3clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan, prin reacție cu 11,8 g 1,6-hexandiol și 0,76 g TsOH.H₂O într-un amestec de 50 ml THF anh. și 30 ml CH2CI2, au rezultat, după prelucrare similară și purificare cromatograficâ (eluent: acetat de etil-heptan, 1:1), l,2g ester 6-hidroxihexilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-l-transbutenil]ciclopentil}acetic, sub formă de produs uleios, cu spectrul IR: 3450-3350, 2930, 2860, 1730, 1625, 1600, 1470, 1285, 870.

Exemplul 10. Ester 4-hidroxi-2-butinic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4(3-clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]ciclopentil}acetic

a 2019 00574

19/02/2013

In condițiile de reacție prezentate în exemplul 1, din 353 mg (1 mM) (±)-exo-6-clor -3-exo-8-anti4[-(3-clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan, tratate cu 2.5 mL l,4-(2-butin)diol și 190 mg TsOH.H₂O în 2.5 mL THF anh. și 4.5 mL CH₂C1₂, au rezultat după purificarea cromatografîcă (eluent: acetat de etil-amestec de hexani, 1:1), 200 mg ester 4-hidroxi-2-butinic al acidului (±)-2- {[(1 R,2R,3R,5R)-5-clor-3 -hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-1 -transbutenil]ciclopentil} acetic, cu:

‘H-RMN-300MHz(CDCl₃, δ ppm, JHz): 7.15(t, 1H, H-5”, 8.2); 6.92(ddd, 1H, H-4”, 1.1, 1.9, 8.2); 6.85(t, 1H, H-2”, 1.9); 6.84(d, 1H, H-13, 15.7); 6.73(ddd, 1H, H-6”, 1.1, 2.5, 8.2); 6.41(d, 1H, H14, 15.7); 4.70(s, 2H, H-16); 4.62(s, 2H, H-4’); 4.24(q, 1H, H-ll, 6.3); 4.19(s, 2H. H-Γ); 4.16(q, 1H, H-9, 7.4); 2.57(dd, 1H, H-7’, 3.6, 14.6); 2.40(dt, 1H, H-7’, 6.9, 14.8); 2.38-2.35(m, 2H, H-8, H-12); 2.25(dd, 2H, H-10, 6.4, 6.9), ¹³C-RMN-75MHz(CDCl₃, δ ppm): 195.01(015), 170.80(0 6’), 158.46(1”); 148.09(CH-13); 135.19(C-3”); 130.61(C-5”); 127.41(CH, 014); 122.20(CH, O 4”); 115.33(CH, 06”); 113.23(CH, C-2”); 85.69(03’); 79.26(02’); 74.96(CH, C-ll); 71.96(CH₂, 016); 59.26(CH, C-9); 56.27(CH, 012); 52.50(04’); 50.88(01’); 50.28(CH, 08); 44.04(CH₂, 010); 35.18(CH₂, 07’).

Exemplul 10. Ester 4-hidroxi-2-butinic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4(3-trifluorometil-fenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]ciclopentil}acetic

In condițiile de reacție prezentate în exemplul 1, din 353 mg (1 mM) (-)-exo-6-clor -3-exo-8-anti4[-(3-trifluorometil-fenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan, tratate cu 2.5 mL 1,4(2-butin)-diol și 190 mg TsOH.H₂O în 2.5 mL THF anh. și 4.5 mL CH₂C1₂, au rezultat după purificarea cromatografîcă (eluent: acetat de etil-amestec de hexani, 1:1), 1850 mg ester 4-hidroxi2-butinic al acidului (-)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-l-transbutenil]ciclopentil)acetic, sub forma de ulei, cu: [a]_D = -14.27°(1% în THF), IR (ulei in ATR): 3399brm, 2934w, 1735s, 1623m, 1595w, 1493w, 1453m, 1326vs, 1288m, 1226m, 1165s, 1122vs, 1064s, 1021s, 975m, 909m, 875w, 790w, 697m, 653m, ’H-RMN-300MHz(CDCl₃, δ ppm, JHz): 7.35(t, 1H, H-5”, 8.2); 7.19(m, 1H, H-4”); 7.08(m, 1H, H-2”); 7.01(dd, 1H, H-6”, 2.5, 8.2); 6.97(dd, a 2019 00574

19/02/201

IH, H-13, 8.5, 15.7); 6.42(d, 1H, H-14, 15.7); 4.76(s, 2H, H-16); 4.61(s, 2H, H-4’); 4.24(q, 1H, H-

II, 6.3); 4.18(t, 2H. H-l’, 1.6 or 1.9)·, 4.18(q, 1H, H-9, 7.4); 2.71(br s, 2H, OH); 2.56(dd, 1H, H-7’, 4.4, 14.8); 2.40(dt, 1H, H-7’, 6.9, 14.8); 2.38-2.35(m, 2H, H-8, H-12); 2.25(br t, 2H, H-10, 7.0), ¹³C-RMN-75MHz(CDCl₃, δ ppm): 194.70(C-15), 170.83(0-6’), 157.89(1”); 148.22(CH-13); 132.12(d, C-3”, J=32.6Hz); 130.39(0-5”); 127.38(CH, C-14); 123.87(d, CF₃, J=272.6Hz); 118.81(d, CH, C-4”, J=3.6Hz); 118.20(CH, C-6”); 111.80(d, Λ-=3.6Ηζ, CH, C-2”); 85.65(0-3’); 79.23(0-2’); 74.93(CH, C-ll); 71.90(CH₂, C-16); 59.25(CH, C-9); 56.36(CH, C-12);52.46(C-4’); 50.81(0-1’); 50.26(CH, C-8); 44.04(CH₂, C-10); 35.16(CH₂, C-7’),

Exemplul 11. Ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-hidroxi-l-trans-butenil]ciclopentil}acetic

4,45 g (10 mmoli) Ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4(3-clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]ciclopentil}acetic s-au dizolvat în 15 mL piridină, soluția obținută s-a răcit pe baie de gheată, apoi s-au picurat 5.5 mL trimetilclorsilan sub agitare, in mediu anh., si s-a continuat agitarea pînă cînd sililarea a fost completă. S-a diluat amestecul de reacție cu 80 mL eter etilic, iar soluția a fost turnată sub agitare energică peste 50 mL soluție 10% KHCO₃. Sau separate fazele, faza organic a fost uscată (MgSCfr anh.), filtrată și concentrată la sec. (Faza apoasă a fost extrasă cu 2x15 mL eter etilic, extractele fiind reunite cu fracția principală). Produsul brut a fost coevaporat cu toluene pentru îndepărtarea piridinei, apoi a fost dizolvat în 50 mL toluene anh. și 15 mL THF. Soluția s-a răcit la -78°C în atmosferă inertă, anhidră, apoi s-au picurat 82 mL soluție 0.25M de diizoborniloxiizopropoxid de aluminiu în toluen. S-a continuat agitarea pîna cînd la CSS nu se mai observa prezența compusului inițial. S-au adăugat apoi 25 mL sol. 10% H2SO4 și s-a agitat 1 h, s-a distilat la presiune redusă metanolul si THF-ul, s-au separat fazele, iar faza apoasă a fost extrasă cu acetat de etil. Extractele organice s-au uscat (MgSCU anh.), s-au concentrat la sec, iar produsul brut a fost purificat prin cromatografie multiplă pe coloana de silicagel (eluent: benzină de extracție pînă la eluarea izobomeolului, apoi benzen-acetonâ, 4 : 1). S-au obținut 1,80 g compus epi, V-l.1.4 și 1,75 g produs IV-1.1.4 sub formă de ulei.

a 2019 00574

19/02/2013

V-l.1.4: ’H-RMN-300MHz(CDC1₃, δ ppm, J Hz): 7.20(t, 1H, H-5”, 8.2); 6.95(dd, 1H, H-4”, 2.2,

8.2) ; 6.91(t, 1H, H-2”, 2.2); 6.80(dd, 1H, H-6”, 2.2, 8.2); 5.74(dd, 1H, H-14, 7.7, 15.4); 5.67(dd, 1H, H-13, 5.5, 15.4); 4.50(dt, 1H, H-15, 3.9, 7.7); 4.17(t, 1H, H-ll, 8.0); 4.14(t, 1H, H-9, 5.8); 4.12(t, 2H, H-4’, 6.3); 3.96(dd, 2H, H-16, 3.9, 9.3); 3.87(dd, 1H, H-16, 7.7, 9.3); 3.66(t, 2H. Η-Γ,

6.3) ; 2.57(dd, 1H, H-7’, 5.5, 15.4); 2.46(dt, 1H, H-7’, 6.6, 15.4); 2.27(br t, 2H, H-10, 8.0, 6.9), 2.32-2.16(m, 2H, H-8, H-12); 1.72(q, 2H, H-3’, 6.3); 1.63(q, 2H, H-2’, 6.3), ^,3C-RMN75MHz(CDCl₃, δ ppm): 172.13(06’), 159.26(1”); 135.06(03”); 133.04(CH-13); 131.31(CH, C14); 130.50(05”); 121.60(CH, 04”); 115.16(CH, 06”); 113.26(CH, C-2”); 75.21(011); 71.94(0 16); 70.45(015); 64.73(04’); 62.35(01’); 59.71(CH, 09); 56.56(CH, 012); 50.37(CH, 08); 35.69(CH₂, 07’), 29.16(02’); 25.19(03’).

IV-1.1.4: 'H-RMN-300MHz(CDC1₃, δ ppm, .7 Hz): 7.21(t, 1H, H-5”, 8.2); 6.96(dd, 1H, H-4”, 2.2, 8.2); 6.92(t, 1H, H-2”, 2.2); 6.86(dd, 1H, H-6”, 2.2, 8.2); 5.78(dd, 1H, H-14, 8.0, 15.4); 5.65(dd, 1H, H-13, 4.5, 15.4); 4.56(m, 1H, H-15); 4.21-4.08(m, 2H, H-9, H-ll); 4.14(t, 2H, H-4’, 6.3); 3.97(dd, 2H, H-16, 3.6, 9.6); 3.87(dd, 1H, H-16, 7.7, 9.6); 3.67(t, 2H. H-l’, 6.3); 2.55(dd, 1H, H-7’,

5.5, 15.4); 2.45(dt, 1H, H-7’, 6.3, 15.4); 2.28(br t, 2H, H-10, 7.0), 2.36-2.16(m, 2H, H-8, H-12); 1.72(q, 2H, H-3’, 6.3); 1.64(q, 2H, H-2’, 6.3), ¹³C-RMN-75MHz(CDC1₃, δ ppm): 171.91(06’), 159.45(1”); 135.07(03”); 133.27(CH-13); 131.12(CH, 014); 130.50(05”); 121.63(CH, 04”); 115.16(CH, 06”); 113.26(CH, C-2”); 75.20(011); 71.96(016); 70.49(015); 64.67(04’); 62.43(01’); 59.70(CH, 09); 56.68(CH, 012); 50.58(CH, 08); 35.75(CH₂, 07’), 29.18(02’); 25.20(03’).

Exemplul 12. Ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-hidroxi-1 -trans-butenil]ciclopentil) acetic

La o soluție de 222 mg (0.5 mM) ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]ciclopentil)acetic și 160 mg(0.43 mM)

CeCl₃.7H₂O în 3 mL methanol, răcită la 0°C pe baie de ghață, s-au adăugat 25.8 mg (0.68 mM) NaBFL și s-a agitat în continuare Ih, monitorizînd sfîrșitul reacției prin CSS (toluene-acetat de etil, 1:1, eluat de două ori, Rf inițial⁼ 0-30, Rf alcooli ⁼ 0.18). S-a diluat amestecul de reacție cu 2 mL apă și s-a extras cu 4x6 mL diclormetan. Soluțiile diclormetanice s-au spălat cu 2 mL saramură, s-au uscat (MgSC>4 anh.), s-au filtrate și concentrate la sec, rezultînd 215.2 mg amestec de alcooli alilici, în raport de —1:1, ce au fost separați prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent: acetat de etil-hexan, 5:1).

a 2019 00574

19/02/2013

Exemplul 13. Ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3 -hidroxi-1 -trans-butenil]ciclopentil} acetic

La o soluție de 111 mg (0.25 mM) ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-

3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]ciclopentil}acetic în 2 mL tetrahidrofuran, s-au adăugat 3 mg Dowes 1x8, apoi, sub agitare magnetica, la temperature camerei, s-au agăugat 9.5 mg (0.25 mM) NaBH₄ și s-a agitat în continuare 90 min, monitorizînd sfîrșitul reacției ca la exemplul

12. Prin prelucrare similara s-au obținut 104.1 mg amestec de alcooli alilici, în raport de —1:1, ce au fost separați prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent: acetat de etil-hexan, 5:1).

Exemplul 14. (±)-exo-6-clor -3-exo-8-anti-4[-(3-clor-fenoxi)-3-hidroxi-l-trans-butenil]-2oxabiciclo[3.2.1 ]octan

In condițiile de reacție prezentate în exemplul 11, din 353 mg (1 mM) (±)-exo-6-clor -3-exo-8-anti4[-(3-clor-fenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan au fost reduse la grupa cetonică, rezultînd un amestec de alcooli epimeri la atomul de carbon C-15, care au fost separați similar prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel. Compusul Ia-1.1., obținut pur sub formă de ulei (145 mg), a fost caracterizat prin: ’H-RMN-400MHz(DMSO-d6, δ ppm, JHz): 7.33(t, 1H, H-5”, 8.2); 7.00(m, 1H, H-4”); 6.97(dd, 1H, H-2”,0.8, 2.2); 6.92(dd, 1H, H-6”, 2.2, 8.2); 5.94(ddd, 1H, H-13, 1.1, 7.0, 15.7); 5.81(m, 1H, H-14, 15.7); 5.30(d, 1H, OH, 4.1); 4.74(m, 1H, H-l); 4.60(dd, 1H, H-6, 4.3, 8.0); 4.33(q, 1H, H-15, 5.3); 3.93(dd, 1H, H-16, 4.9, 10.0); 3.88(dd, 1H, H-16, 6.4, 10.0); 3.06(d, 1H, H-8, 7.0); 2.93(dd, 1H, H-4, 5.6, 18.7), 2.88(m, 1H, H-7, 7.6, 17.2); 2.70(dd, 1H, H-4,

1.6, 18.7); 2.59(m, 1H, H-5); 2.34(m, 1H, H-7, 17.2), ¹³C-RMN-100MHz(CDC1₃, δ ppm): 167.95(C-6’), 159.40(1”); 133.55(C-3”); 132.78(C-13); 130.69(CH, C-5”); 127.78(CH, C-14); 120.37(CH, C-4”); 114.53(C-2”); 113.51(C-6”); 83.58(C-1); 71.93(C-15); 68.84(C-9); 60.00(C-6); 48.95(C-5 sau 8); 47.16(C-8 sau 5); 43.80(C-7); 38.83(C-4).

Compusul 15-epz-Ia-l.l. a fost obtinut impurificat cu compusul Ia-1.1., sub formă de ulei și a fost utilizat ca atare la reacția următoare.

19/02/2013 a 2019 00574

Exemplul 15. Ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-exo-2-[4-(3 clorfenoxi)-3a-hidroxi-l-trans-butenil]ciclopentil}acetic

178 mg (0.5 mM) (±)-exo-6-clor-3-exo-8-anti-4[-(3-clorfenoxi)-3a-hidroxi-l-trans-butenil]-2oxabiciclo[3.2.1]-octan au fost tratate, în condițiile de reacție prezentate la exemplul 1, cu 90 mg TsOH, 2.5 ml 1,4-butandiol în 2 ml THF anh.,rezultînd, după prelucrarea și purificarea similară, 165 mg compus prostaglandinic IV-1.4., cu aceleași caracteristici cu ale produsului obținut în exemplul 11.

Exemplul 16. Ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-exo-2-[4-(3clorfenoxi)-3a-hidroxi-l-trans-butenil]ciclopentil}acetic

267 mg (0.5 mM) (±)-exo-6-clor-3-exo-8-anti-4[-(3-clorfenoxi)-3p-hidroxi-l-trans-butenil]-2oxabiciclo[3.2. l]-octan în amestec cu 3a-hidroxiderivat au fost tratate, în condițiile de reacție prezentate la exemplul 1, cu 140 mg TsOH, 3.8 ml 1,4-butandiol în 3 ml THF anh.,rezultînd, după prelucrarea și purificarea similară, 165 mg compus prostaglandinic 15-epz-V-1.4., cu aceleași caracteristici cu ale produsului obținut în exemplul 11.

Claims

Revendicări

1. Compuși prostaglandinici 9P-halogenați 15-hidroxi-alilici Ia și lb:

în care:

- X este un halogen, ca de ex.: CI, Br, F,

-Y este o grupare alchil saturată cu catenă normală sau ramificată, sau care conține în catenă una sau mai multe legături duble sau triple (sau legături duble și triple), cu 1 la 12 atomi de carbon; radicalul alchil poate conține în catenă un ciclu saturat cu 3-7 atomi de carbon, un ciclu aromatic nesubstituit sau substituit cu un halogen (CI, F, Br sau I), o grupare hidroxil, o grupare alcooxil (cu o grupare alchil de 1 la 4 atomi de carbon), o grupare amino, o grupare amino substituită cu un radical alchil (cu 1 la 4 atomi de carbon), arii sau heteroaril, în pozițiile o, m sau p; radicalul alchil poate conține în catenă un radical biciclic sau policiclic, un ciclu saturat legat de un radical aromatic sau heteroaromatic, un radical aromatic biciclic sau policiclic,

-Z este o grupare metilen, o grupare CHX, o grupare CX₂ (în care X are semnificația de mai sus), o grupare CH₂CH₂, o grupare CH=CH,

-R’,R² este oxigen, sau R¹ este H, iar R² este OH, sau R¹ este OH, iar R² este H, sau R¹este H, iar R² este OR⁵, sau R¹ este OR⁵,

-R³ este un radical alchil (ne)substituit, cu 1 la 10 atomi de carbon, un radical arii nesubstituit, sau substituit cu 1 la 3 atomi de halogen, 1 la 3 grupe alchil cu 1-4 atomi de carbon, o grupare fenil, cu o grupare hidroxil, o grupare alcooxi, carboxil, nitro, amino, clorometil, fluorometil, trifluorometil, un radical ariloxi nesubstituit sau substituit în poziția o, m sau p cu: halogen (CI, F), trifluorometil, hidroxi, nitro, amino, alchil, un radical cicloalchil, cu 1 la 10 atomi de carbon, sau un radical heterocyclic, cu 5-6 atomi în heterociclu , cu unul sau mai multi atomi de oxigen, azot sau sulf în heterociclu,

a 2019 00574

19/02/2013

R⁴ este o grupare hidroxil, ester, COOR⁶ sau amidă (ne)substituită sau substituita CONHR⁶, cu o grupare alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, o grupare amino secundară sau terțiară,

Ί Ί 2 Ί 2

NHR sau NR R , în care R si R sunt identici sau diferiți si reprezintă o grupare alchil cu 1 la 12 atomi de carbon, normală sau ramificată, o grupare fenil, benzii, fenetil, naftil.
2. Procedeu de sinteză pentru obținerea compușilor 9P-halogenați Ia si Ia, din intermediarii cu formula generala I:

O

R'

O cu reactivi de reducere, cum ar fi borohidrură de sodiu în prezență de clorură de ceriu heptahidrat (reactivul Luche), borohidrură de sodiu în prezență de catalizator Dowex 1x8, diizoborniloxiizopropoxid de aluminiu, reactivul Yamamoto, reactivul Corey, diizopinocamfenilboran, la temperaturi cuprinse între -80°C și temperatura camerei, temperaturi specifice fiecărui reactiv de reducere, reactivul Shibasaki, într-un solvent cum ar fi metanol (reactiv Luche), tetrahidrofuran anhidru, eter anhidru, toluen anhidru, diclorometan anhidru.