KR20050044545A - 산에 불안정한 생리활성 화합물을 함유하는 제제 조성물및 그 제법 - Google Patents

산에 불안정한 생리활성 화합물을 함유하는 제제 조성물및 그 제법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 산에 불안정한 생리활성 화합물을 함유하는 서방성 제제 조성물의 간편한 제조를 가능하게 하고, 또한 원하는 서방성을 갖는 제제 조성물을 개시한다. 본 발명에 따른 제제 조성물은 산에 불안정한 생리활성 화합물을 함유하는 핵과, 상기 핵을 피복하는 피막에 있어서, 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 혼합물을 함유하는 상기 피막을 구비한다. 본 발명에 따른 제제 조성물은 상기 생리활성 화합물의 유효 혈중 농도를 장기간에 걸쳐 유지시켜 치료 효과를 개선시킴으로써, 장기 보존시켜도 안정한 조성물을 제공한다.

Description

산에 불안정한 생리활성 화합물을 함유하는 제제 조성물 및 그 제법{PREPARATION COMPOSITIONS CONTAINING ACID-UNSTABLE PHYSIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}
본 발명은 서방성 제제 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 산에 불안정한 유효 성분으로서의 위산 분비 억제제의 지속적인 서방성을 갖고 생물학적 이용능이 우수한 제제 조성물과, 그 조성물의 제법에 관한 것이다.
생리활성 화합물로서의 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그 알칼리 금속염, 알칼리토류 금속염 등의 생리학적으로 허용되는 염은 소위 프로톤 펌프(proton pump)의 강한 저해 작용을 갖고, 위산을 강력하게 억제하는 소화성 위궤양 치료제이다. 이러한 치료제로서, 현재 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸 등이 공지되어 있다.
상기 화합물류의 작용은 히스타민 H2 수용체 길항제와 비교하여 강력하고 또한 지속적이며, 현재 1일 1회의 투여가 행해지고 있다. 그러나, 아침에 복용하면, 취침시의 위산 분비 억제가 곤란하다는 점이 임상 현장에서 지적받기 시작하고 있다.
그로 인해, 상기 벤즈이미다졸계 화합물을 이용한 치료제에 원하는 일정한 서방성을 갖게 하여, 이러한 치료제의 유효 혈중 농도를 유지시킴으로써, 치료 효과를 개선할 수 있는 것으로 예상된다.
그러나, 전술한 바와 같은 생리활성 화합물 또는 그 생리활성 화합물을 함유하는 제제 조성물을 장용성 고분자만으로 피복한 제제 조성물에서는 혈중 농도를 유지시키기에 충분한 서방성을 얻기 곤란하다. 또한, 생리활성 화합물 또는 그 생리활성 화합물을 함유하는 제제 조성물을 수불용성 고분자만으로 피복한 제제 조성물에서는 제제 조성물중의 생리활성 화합물이 빠르게 용출되어, 위산중에서 상기 활성 화합물이 분해될 우려가 있다. 또한, 위산중에서의 분해를 억제하기 위해, 수불용성 고분자의 피복량을 많게 하면, 상기 활성 화합물의 용출이 지연되어 충분한 치료 효과를 얻을 수 없다.
생리활성 화합물로서의 벤즈이미다졸계 화합물을, 고급 알코올이나 지방산 에스테르류와 매트릭스를 형성시켜 서방화를 도모한 기술이 제안되어 있지만(특허 문헌1 참조), 여전히 위산에 의한 생리활성 화합물의 분해가 염려된다. 또한, 오메프라졸을 함유하는 장용성 제제의 장용성 피막 내측에서 용출을 제어하도록 설계한 서방성 제제 조성물이 제안되어 있다(특허 문헌2 참조).
그러나, 통상 용출 제어막을 피복한 제제에 다시 피막을 피복하면 용출 제어막이 손상을 입어 용출 제어막의 기능이 변동하여, 제제중의 생리활성 화합물의 용출 거동이 변화하는 것이 경험상 알려져 있고, 장용성 피막을 피복할 때의 코팅 공정(조작)에 상당히 세심한 주의가 필요하다. 이와 같은 기술에 기초하는 제조 방법에서는(특허 문헌3 참조) 용출 제어막을 피복시킨 후에 장용성 피막을 다시 피복시켜야 하기 때문에, 별도의 피복(코팅)액을 조액해야만 하므로, 생산상 번잡하다는 문제도 존재한다.
그래서, 본 발명은 이와 같은 문제점을 감안하여, 특히 산에 불안정한 벤즈이미다졸계 화합물을 함유하는 서방성 제제 조성물의 간편한 제조를 가능하게 하고, 또한 원하는 서방성을 가짐과 동시에, 그 유효 혈중 농도를 장기간에 걸쳐 유지시켜 치료 효과를 개선시키고, 장기간 보존하여도 안정한 제제 조성물 및 당해 조성물의 제법을 제공하는 것을 본 발명의 목적으로 한다.
특허 문헌1 : WO 00/074654호
특허 문헌2 : WO 99/32091호
특허 문헌3 : WO 93/32091호
<발명의 개요>
본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 장용성 고분자와 수불용성 고분자를 혼합시킨 피막을 채택함으로써, 용출 제어 기능을 갖는 장용성 피막이 제조 가능함을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 상기 목적은, (1) 산에 불안정한 생리활성 화합물을 함유하는 핵과, (2) 수불용성 고분자와 장용성 고분자를 함유하며 적어도 1층으로 이루어진, 상기 핵을 피복하는 피막을 구비한 제제 조성물에 의해 달성된다.
상기 제제 조성물을 구성하는 피막은 적어도 1층으로 용출 제어 기능과 장용성 기능 둘 다를 함께 가질 수 있어, 생산성의 향상에도 기여한다.
본 발명의 바람직한 태양에 따르면, 상기 제제 조성물에서는 상기 피막에 함유된 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 중량 합계에 대하여, 상기 수불용성 고분자가 20∼80중량％ 함유되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 태양에 따르면, 상기 제제 조성물에서는 상기 피막이 가소제를 더 함유하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 태양에 따르면, 상기 제제 조성물에서는 상기 핵이 알칼리성 물질을 더 함유하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 태양에 따르면, 상기 제제 조성물에서는 상기 수불용성 고분자가 에틸 셀룰로오스, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 및 셸락(shellac)으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 태양에 따르면, 상기 제제 조성물에서는 상기 장용성 고분자가 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체 및 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 태양에 따르면, 상기 제제 조성물에서는 상기 가소제가 구연산 트리에틸, 세틸 알코올, 글리세린 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 경화 피마자유, 경화 평지씨유, 실리콘유로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 태양에 따르면, 상기 제제 조성물에서는 상기 알칼리성 물질이 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 태양에 따르면, 상기 제제 조성물에서는 상기 생리활성 화합물이 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그 생리학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 태양에 따르면, 상기 제제 조성물에서는, 상기 벤즈이미다졸계 화합물이 라베프라졸이고, 그 생리학적으로 허용되는 염이 나트륨염인 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 목적은 산에 불안정한 생리활성 화합물을 함유하는 핵에, 상기 핵을 피복하는 피막을 형성하도록 장용성 고분자와 수불용성 고분자의 혼합물을 함유하는 용액을 분무(코팅)하는 공정을 구비한 제제 조성물의 제법에 의해 달성된다.
본 발명의 바람직한 태양에 따르면, 상기 제법에서는 상기 피막에 함유된 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 중량 합계에 대하여, 상기 수불용성 고분자가 20∼80중량％ 함유되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 태양에 따르면, 상기 제법에서는 상기 피막이 가소제를 더 함유하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 태양에 따르면, 상기 제법에서는 상기 핵이 알칼리성 물질을 더 함유하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 태양에 따르면, 상기 제법에서는 상기 수불용성 고분자가 에틸 셀룰로오스, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 및 셸락으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 태양에 따르면, 상기 제법에서는 상기 장용성 고분자가 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체 및 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 태양에 따르면, 상기 제법에서는 상기 가소제가 구연산 트리에틸, 세틸 알코올, 글리세린 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 경화 피마자유, 경화 평지씨유, 실리콘유로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 태양에 따르면, 상기 제법에서는 상기 알칼리성 물질이 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 태양에 따르면, 상기 제법에서는 상기 생리활성 화합물이 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그 생리학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 태양에 따르면, 상기 제법에서는, 상기 벤즈이미다졸계 화합물이 라베프라졸이고, 그 생리학적으로 허용되는 염이 나트륨염인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에서 사용하는 용어 "산에 불안정"이란, 위산중에서 및(또는) 산성 pH 수용액중에서 화학적으로 불안정하여 분해가 촉진되는 성질을 의미한다.
또한, 본 발명에서 사용하는 용어 "핵"이란, 생리활성 화합물을 단독으로, 또는 통상적으로 당해 기술 분야에서 이용되는 각종 제제 첨가물과 함께 함유하는 코어(core) 물질을 말하며, 정제, 과립, 세립 등의 형태인 것을 의미한다.
또한, 본 발명에서 사용하는 용어 "제제 조성물"이란, 상기 핵에 피막을 피복한 제제 조성물, 또는 상기 핵에 중간 피막을 피복하고 상기 중간 피막을 추가로 피복한 제제 조성물을 의미한다.
도 1은 본 발명에 따른 제제 조성물의 용출 거동 결과를 나타내는 도면이다.
도 2는 본 발명에 따른 다른 제제 조성물의 용출 거동 결과를 나타내는 도면이다.
도 3은 본 발명에 또 따른 다른 제제 조성물의 용출 거동 결과를 나타내는 도면이다.
도 4는 본 발명에 따른 피복량을 거의 일정(19.3±0.7㎎)하게 한 제제 조성물의 용출 거동 결과를 나타내는 도면이다.
도 5는 본 발명에 따른 제제 조성물의 산성액중에서의 안정성 결과를 나타내는 도면이다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시 태양을 상세히 설명한다.
본 발명은 생리활성 화합물을 함유하는 핵과, 그 핵을 피복하는 피막으로 이루어진 제제 조성물에 있어서, 상기 화합물이 산에 불안정하고, 상기 피막이 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 혼합물을 함유하는 제제 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 제제 조성물은 고형 제제 조성물인 것이 바람직하며, 정제, 과립제, 세립제, 캡슐제 등 통상 사람에게 경구 투여되는 모든 제형(劑形)을 취할 수 있다.
본 발명에 이용되는 핵에 함유되는 산에 불안정한 생리활성 화합물은 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면 위산 분비 억제제나 항생물질 등을 들 수 있다. 전술한 위산 분비 억제제로서는 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그 생리학적으로 허용되는 염 등이 있고, 전술한 항생물질로서는 페니실린계 항생물질이나 마크로라이드(macrolide)계 항생물질 등이 있다.
상기 벤즈이미다졸계 화합물의 구체예로서는 라베프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸을 들 수 있고, 그 생리학적으로 허용되는 염으로서 예를 들면 알칼리 금속염, 알칼리토류 금속염을 들 수 있다. 알칼리 금속염의 구체예로서는 나트륨염, 칼륨염 등이, 알칼리토류 금속염으로서는 마그네슘염 등이 바람직하다. 또한, 본 발명에 있어서 적당하게 이용되는 화합물의 구조식을 이하에 예시한다.
본 발명에 이용되는 벤즈이미다졸계 화합물은 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 일본 특허공개 소52-62275호 공보, 일본 특허공개 소54-141783호 공보, 일본 특허공개 평1-6270호 공보에 개시되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서는 벤즈이미다졸 화합물이 라베프라졸이고, 또한 그 생리학적으로 허용되는 염이 나트륨염인 것이 특히 바람직하다.
또한, 상기 페니실린계 항생물질의 구체예로서는 벤질페니실린을, 상기 마크로라이드계 항생물질의 구체예로서는 에리쓰로마이신이나 클라리쓰로마이신(clarithromycin)을 들 수 있다.
본 발명에 이용되는 핵을 구성하는 조성물(이하 "핵 조성물"이라 함)이란, 벤즈이미다졸 화합물 등의 산에 불안정한 생리활성 화합물을 함유하는 조성물로서, 여러가지 제제 첨가물을 더 함유하는 것이 바람직하다. 제제 조성물로서는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면 부형제(賦形劑), 안정화제, 붕해제, 결합제, 윤택제 등을 들 수 있다.
상기 벤즈이미다졸계 화합물은 산성 상태에서 극히 불안정 하다고 알려져 있고, 통상의 첨가제를 혼합한 핵 조성물 및(또는) 제제 조성물은 가온, 가습 보존 조건하에서 극히 불안정하여 분해가 촉진된다. 그 분해시에는 불순물의 증가 뿐만 아니라 특히 벤즈이미다졸계 화합물을 혼합한 핵 조성물 및(또는) 제제 조성물의 색변화가 크게 관측되게 된다.
안정화제로서는 알칼리성 물질을 핵에 첨가하는 것이 바람직하다. 상기 알칼리성 화합물의 구체예로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등을 들 수 있고, 상기 화합물을 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 이용할 수도 있다.
벤즈이미다졸계 화합물과 알칼리성 화합물의 혼합 비율은 벤즈이미다졸계 화합물 1중량부에 대해 0.001∼2중량부가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.005∼1중량부, 더욱 바람직하게는 0.01∼0.5중량부이다.
본 발명에 이용되는 벤즈이미다졸계 화합물에 대한 알칼리성 화합물에 의한 상기 안정화 방법은 벤즈이미다졸계 화합물 자체의 안정성 향상 뿐만 아니라, 착색 변화를 제어하는 극히 현저한 효과를 갖는 방법이다.
본 발명에 이용되는 벤즈이미다졸계 화합물을 함유하는 핵을 제조하려면, 통상 이용되는 유당, 만니톨 등의 부형제를 이용할 수 있다. 또한, 본 발명에 이용되는 결합제로서는 특별히 한정되지는 않지만 히드록시프로필 셀룰로오스를, 붕해제로서는 크로스포비돈을 이용하는 것이 바람직하다.
또한, 일반적으로 붕해제로서 이용되는 크로스포비돈은 미분쇄함으로써 본래의 붕해제가 지닌 붕해력, 습윤력을 감소시킬 수 있음이 알려져 있다. 미분쇄화 및(또는) 체로 걸러진 작은 입경(粒徑)의 크로스포비돈은 본 발명에서 벤즈이미다졸계 화합물의 안정화제로서 사용하는 것으로, 통상의 붕해제로서의 첨가량(10％ 이하)을 상회하는 첨가가 가능하다. 미분쇄화 및(또는) 체로 걸러진 크로스포비돈(이하 "미세 크로스포비돈"이라 함)의 평균 입경은 수㎛∼50㎛가 바람직하다.
따라서, 본 발명에 따른 핵 조성물 또는 제제 조성물에 있어서, 크로스포비돈은 평균 입경이 수㎛∼50㎛로 작은 미세 크로스포비돈을 사용하면, 상기한 알칼리성 화합물과 함께 벤즈이미다졸계 화합물에 대한 추가의 안정화에 기여하게 된다. 물론, 미세 크로스포비돈과 통상의 크로스포비돈을 병용하여도 된다.
본 발명에 있어서의 벤즈이미다졸계 화합물과 크로스포비돈의 혼합 비율은 벤즈이미다졸계 화합물 1중량부에 대하여 0.1∼10중량부가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.2∼8중량부, 더욱 바람직하게는 0.5∼5중량부이다.
또한 크로스포비돈중에는, 제조 메이커나 로트에 따라 상이한 점이 있지만, 불순물로서 극미량의 과산화물을 함유하고 있는 경우가 많다. 벤즈이미다졸계 화합물은 산화되기 쉬운 성질 성질을 갖기 때문에, 크로스포비돈의 첨가시에 항산화제를 함유시켜도 된다. 항산화제의 구체예로서는 아황산나트륨, 피로아황산나트륨, 비타민E류, 롱갈리트(rongalite), 티오글리세롤, 티오황산나트륨, 아스코르브산염, 아세틸시스테인 등을 들 수 있지만, 이것들에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 핵은 통상 이용되는 방법에 의해 제조할 수 있다. 즉, 예를 들면 벤즈이미다졸계 화합물에 안정화제로서의 크로스포비돈이나, 수산화나트륨 및(또는) 수산화칼륨 등을 혼합하여, 부형제나 결합제를 첨가하여 건식 또는 습식 조립(造粒) 처리를 행한다. 또한, 필요에 따라서, 붕해제로서의 크로스포비돈이나 활택제를 가하여 타정(打錠)하여 제조할 수 있다. 물론, 본 발명에 이용되는 핵 조성물의 제법은 상기 방법에 한정되지는 않는다.
상기 활택제의 구체예로서는 스테아르산 마그네슘, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 스테아르산 칼슘 및 스테아르산이나, 경화유 및 그 밖의 유지를 들 수 있지만, 바람직하게는 푸마르산 스테아릴 나트륨, 스테아르산 칼슘 및 스테아르산이고, 특히 푸마르산 스테아릴 나트륨이 바람직하다.
본 발명에 있어서의 푸마르산 스테아릴 나트륨 등의 활택제의 첨가 비율은 특별히 한정되지는 않지만, 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그 생리학적으로 허용되는 염인 알칼리 금속염을 함유하는 비피복 핵에 대하여, 0.01∼20중량％가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.05∼15중량％, 더욱 바람직하게는 0.1∼10중량％이다.
또한, 상기 활택제는 평균 입경이 0.5㎛∼50㎛가 바람직하고, 보다 바람직하게는 1㎛∼50㎛의 입경의 것을 사용한다.
다음에, 전술한 핵을 피복하는 피막에 대하여 설명한다. 본 발명에 따른 피막은 수불용성 고분자와 장용성 고분자를 함유하는 장용성 피막이다. 일반적으로 장용성 고분자는 산성을 나타내기 때문에, 산에 불안정한 벤즈이미다졸계 화합물과의 직접 접촉은 바람직하지 않다.
그래서, 벤즈이미다졸계 화합물을 함유하는 핵과 장용성 피막의 중간에 불활성의 중간 피막을 입히는 것이 본 발명에 따른 제제 조성물에는 바람직하다.
여기에서, 상기 "불활성"이란 벤즈이미다졸계 화합물의 안정성에 악영향을 끼치지 않는 것을 말한다.
불활성의 중간 피막은 특별히 한정되지는 않지만, 수용성 고분자, 수용해성 혹은 수분산성 물질, 또는 수불용성 물질을 함유하는 피막이어도 되고, 이들 2종류 이상을 함유하는 피막이어도 된다. 상기 중간 피막을 구성하는 물질의 구체적인 예로서는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E, 유당, 만니톨, 전분, 결정질 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 아세트산비닐 등을 들 수 있다.
또한, 일본 특허공개 평1-29062호 공보에 개시되어 있는 바와 같이, 수불용성 물질로 중간 피막을 실시하는 경우에는 피막중에 수불용성 미립자를 혼합시킬 수도 있다.
본 발명에 따른 피막은 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 혼합물을 함유하고, 적어도 1층으로 이루어지는 것을 특징으로 한다. 또한, 본 발명에 관한 피막은 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 혼합 비율이 상이한 2종류 이상의 피막을 적층하여도 되고, 또한 피막중의 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 배합 비율을 변화시킨 구배(gradation) 피막을 적층하여도 된다.
본 발명에서는 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 종류나 상기 고분자류의 배합비 등을 적절히 선택하여, 목적으로 하는 서방성을 부여할 수 있다. 이러한 서방성의 부여에 의해 유효 성분인 생리활성 화합물의 용출 속도를 제어할 수 있다.
본 발명에 있어서의 수불용성 고분자는, 물에는 거의 녹지 않지만 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세톤 등의 유기 용매중에 용해되거나 균일하게 분산되는 성질을 갖는 것이라면 특별히 한정되지 않으며, 그 구체예로서는 에틸 셀룰로오스, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 셸락을 들 수 있다. 본 발명에 있어서는 이들을 단독으로 또는 2종 이상 조합시켜 이용할 수도 있다.
본 발명에 있어서의 장용성 고분자는 특별히 한정되지 않지만, 그 구체예로서는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(상품명: HP-55, HP-50, 신에쓰사(Shin-Etsu Chemical Industries) 제품), 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체(상품명: 오이드라지트(Eudragit) L100, 오이드라지트 L100-55, 오이드라지트 S100, 로엠파마사(Roehm Pharma) 제품), 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체(상품명: 이오드라기트 L30D-55, 로엠파마사 제품), 히드록시프로필 아세테이트 숙시네이트(Acoat: 신에쓰사 제품) 등을 들 수 있다. 이들은 1종을 단독으로 이용할 수도 있고, 2종 이상을 조합하여 이용할 수도 있다. 이들 중 바람직한 것은 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체(상품명: 오이드라지트 L100, L100-55(별명: 메타크릴산 공중합체 L), 오이드라지트 S100(별명: 메타크릴산 공중합체 S, 로엠파마사 제품), 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 배합비는 유효 성분의 용출 제어를 가능하게 하는 범위에서 적절히 선택할 수 있어, 생리활성 화합물, 서방형, 방출 속도 등의 적용 목적에 따라 변경 가능하다.
특히, 벤즈이미다졸계 화합물의 유효 혈중 농도를 장기에 걸쳐 지속시키기 위해서는, 수불용성 고분자의 배합 비율은 피막을 구성하는 조성물 중의 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 중량 합계에 대하여, 15∼85중량％이고, 보다 바람직하게는 20∼80중량％이며, 25∼75중량％인 것이 더욱 바람직하다. 수불용성 고분자의 함유량이 20중량％ 이하에서는 장기간에 걸친 유효 혈중 농도의 지속을 달성시키기 곤란하다.
본 발명에 따른 핵을 피복하는, 상기 고분자의 혼합물로 이루어진 피막중에는 각종 첨가제가 배합되어 있어도 되고, 이와 같은 첨가제로서는 가소제, 착색제, 활택제 등이 있다.
본 발명에 이용되는 가소제의 구체예로서는 구연산트리에틸, 세틸 알코올, 글리세린 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 경화 피마자유, 경화 평지씨유, 실리콘유 등을 들 수 있다.
본 발명에 이용되는 착색제의 구체예로서는 식용 색소, 레이크(lake) 색소, 카라멜, 카로틴, 아나토(annatto; 아나토 나무 유래의 천연 색소), 코치닐(cochineal), 산화철, 이산화티탄 등 뿐만 아니라, 레이크 색소와 시럽을 주성분으로 한 불투명 착색제 등이 있고, 구체적으로는 식용 적색 2호, 3호, 황색 4호, 5호, 녹색 3호, 청색 1호, 2호, 자색 1호 등의 식용 알루미늄 레이크, 카르민(카르민산 암모늄염), 펄 에센스(pearl essence; 구아닌을 주성분으로 함) 등을 들 수 있다.
본 발명에 이용되는 활택제의 구체예로서는 스테아르산 마그네슘, 활석, 합성 규산마그네슘, 미립자성 산화규소 등을 들 수 있다.
이들 첨가제의 첨가량이나 첨가 시기는 제제 기술 분야에서 통용되고 있는 지견에 기초하는 범위이지만, 본 발명에서는 문제없이 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 핵을 수불용성 고분자와 장용성 고분자를 함유하는 피막으로 피복하는 방법은, 수불용성 고분자 및 장용성 고분자를 용해 또는 현탁시킴으로써 조제된 장용 서방 코팅액을 팬 코팅법(pan coating), 유동층 코팅법, 전동(轉動) 유동층 코팅법 등에 의해 피복시킬 수 있다. 이것은 핵 또는 불활성 중간 피막으로 피복된 핵을 전동 및(또는) 유동시킨 층에, 수불용성 고분자와 장용성 고분자를 용매에 용해 또는 현탁시킨 장용 서방 코팅액을 분무하고, 온풍에 의해 용매를 건조시켜 핵의 외층에 적어도 한층의 피막을 형성시키는 것이다.
여기에서, 수불용성 고분자와 장용성 고분자를 미리 일정한 배합 비율로 배합하여 둔 용액을 코팅하여도 좋지만, 수불용성 고분자 및 장용성 고분자 각각의 용액을 별도로 조제하여, 펌프 등으로 2가지 액(液)의 혼합 비율을 시간의 경과에 따라 변화시킴으로써 구배 피막을 형성하여도 된다. 또한 피막은, 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 배합 비율이 동일하거나 서로 다른 피막을 다층으로 적층하여도 된다.
상기한 코팅 용액의 용매로서는 수불용성 고분자 및 장용성 고분자가 함께 용해 또는 현탁되는 것이라면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올 등의 알코올류; 헥산, 시클로헥산, 석유 에테르, 석유 벤진, 리그로인, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등의 케톤류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 에틸렌 디클로라이드, 트리클로로에틸렌, 1,1,1-트리클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소; 아세트산 메틸 에스테르, 아세트산 에틸 에스테르, 아세트산 부틸 에스테르 등의 에스테르류; 이소프로필 에테르, 디옥산 등의 에테르류 등을 들 수 있다. 이들 용매는 이용하는 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 종류에 따라 선택하면 되고, 2종 이상을 적절히 혼합하여 이용할 수도 있다.
이들 중에서 특히 바람직한 용매는 알코올류이고, 에탄올이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 제제 조성물은 전술한 바와 같이 핵을 수불용성 고분자와 장용성 고분자를 함유하는 피막으로 피복시킨 제제 조성물이지만, 그 제제 조성물에 방습성 피막을 더 피복시킬 수도 있다. 여기에서, 방습성 피막이란 수증기의 통과를 억제하는 피막을 말하며, 기능적으로는 피막 자체가 수증기의 투과성을 억제하는 피막이나 피막중에 수증기를 포착하여 내부로의 수증기의 유입을 방지하는 피막 등을 말한다.
방습성 피막은 벤즈이미다졸계 화합물로의 수분 침입을 방어하여 안정성을 향상시킴과 동시에, 미분쇄화한 크로스포비돈의 흡습시의 팽윤에 기인하는 핵 조성물의 크랙이나 변형을 방지하는 기능을 갖는다.
이와 같은 방습성 피막은 수용성 피막이든 수불용성 피막이든 상관없고, 예를 들면 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노아세테이트, HA 산교(폴리비닐 아세탈 디에틸아미노아세테이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 스테아르산, 푸마르산의 혼합물), 폴리비닐 알코올 등으로 이루어지는 피막이나, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체를 1종 이상 혼합하여 이루어지는 피막, 및(또는) 수크로오스를 주성분으로하는 당의(糖衣) 피막, 말티톨(maltitol)을 주성분으로 하는 당의 피막 등을 들 수 있지만, 이들에 제한되지는 않는다.
본 발명은 실시예를 들어 더 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 예에 의해 어떤 식으로든 제한되지 않는다.
(실시예 1)
라베프라졸의 나트륨염 1.5㎏에 만니톨 6.4㎏, 크로스포비돈 2.25㎏, 히드록시프로필 셀룰로오스 0.2㎏을 가하여 혼합하고, 수산화나트륨 0.1㎏을 용해한 에탄올 3.75㎏에 가하여 조립(造粒)하였다. 조립된 과립을 50℃에서 12시간 건조시켜, 1.5㎜의 스크린으로 정립(整粒)한 후에 크로스포비돈 0.6㎏과 푸마르산 스테아릴나트륨(Penwest사 제품) 0.15㎏을 첨가하여 혼합하고, 회전식 타정기로 정제를 제조하였다. 1정당 중량이 150㎎인 정제를 얻었다. 정제 3㎏을 코팅 팬에 넣어 이하의 처방으로 1정당 중간 피막 5.7㎏을 입힌 정제를 얻었다.
히드록시프로필 셀룰로오스 500g
스테아르산 마그네슘 125g
에탄올 10000g
다음에, 중간 피막을 입힌 정제 200g을 이용하여 팬 코팅기에서 이하의 처방으로 9.8㎎의 장용 서방 코팅막을 입혔다.
오이드라지트 L100 40g
에틸 셀룰로오스 40g
활석 7.5g
산화티탄 4.5g
세틸 알코올 8g
에탄올 1250g
(실시예 2)
실시예 1에서 얻어진 중간 피막을 입힌 정제 200g을 이용하여 실시예 1과 마찬가지로, 팬 코팅기에서 동일한 장용 서방 코팅 조성액을 분무하여 14.2㎎의 피막을 입혔다.
(실시예 3)
실시예 1에서 얻어진 중간 피막을 입힌 정제 200g을 이용하여 실시예 1과 마찬가지로, 팬 코팅기에서 동일한 장용 서방 코팅 조성액을 분무하여 18.7㎎의 피막을 입혔다.
(실시예 4)
실시예 1에서 얻어진 중간 피막을 입힌 정제 200g을 이용하여 실시예 1과 마찬가지로, 팬 코팅기에서 동일한 장용 서방 코팅 조성액을 분무하여 31.5㎎의 피막을 입혔다.
(실시예 5)
실시예 1에서 얻어진 중간 피막을 입힌 정제 200g을 이용하여 실시예 1과 마찬가지로, 팬 코팅기에서 이하의 장용 서방 코팅 조성액을 분무하여 8.5㎎의 피막을 입혔다.
오이드라지트 L100 60g
에틸 셀룰로오스 20g
활석 7.5g
산화티탄 4.5g
세틸 알코올 8g
에탄올 1250g
(실시예 6)
실시예 1에서 얻어진 중간 피막을 입힌 정제 200g을 이용하여 실시예 1과 마찬가지로, 팬 코팅기에서 실시예 5와 동일한 장용 서방 코팅 조성액을 분무하여 13.7㎎의 피막을 입혔다.
(실시예 7)
실시예 1에서 얻어진 중간 피막을 입힌 정제 200g을 이용하여 실시예 1과 마찬가지로, 팬 코팅기에서 실시예 5와 동일한 장용 서방 코팅 조성액을 분무하여 19.2㎎의 피막을 입혔다.
(실시예 8)
실시예 1에서 얻어진 중간 피막을 입힌 정제 200g을 이용하여 실시예 1과 마찬가지로, 팬 코팅기에서 실시예 5와 동일한 장용 서방 코팅 조성액을 분무하여 25.1㎎의 피막을 입혔다.
(실시예 9)
실시예 1에서 얻어진 중간 피막을 입힌 정제 200g을 이용하여 실시예 1과 마찬가지로, 팬 코팅기에서 실시예 5와 동일한 장용 서방 코팅 조성액을 분무하여 31.1㎎의 피막을 입혔다.
(실시예 10)
실시예 1에서 얻어진 중간 피막을 입힌 정제 200g을 이용하여 실시예 1과 마찬가지로, 팬 코팅기에서 이하의 장용 서방 코팅 조성액을 분무하여 4.6㎎의 피막을 입혔다.
오이드라지트 L100 20g
에틸 셀룰로오스 60g
활석 7.5g
산화티탄 4.5g
세틸 알코올 8g
에탄올 1250g
(실시예 11)
실시예 1에서 얻어진 중간 피막을 입힌 정제 200g을 이용하여 실시예 1과 마찬가지로, 팬 코팅기에서 실시예 10과 동일한 장용 서방 코팅 조성액을 분무하여 9.4㎎의 피막을 입혔다.
(실시예 12)
실시예 1에서 얻어진 중간 피막을 입힌 정제 200g을 이용하여 실시예 1과 마찬가지로, 팬 코팅기에서 실시예 10과 동일한 장용 서방 코팅 조성액을 분무하여 14.8㎎의 피막을 입혔다.
(실시예 13)
실시예 1에서 얻어진 중간 피막을 입힌 정제 200g을 이용하여 실시예 1과 마찬가지로, 팬 코팅기에서 실시예 10과 동일한 장용 서방 코팅 조성액을 분무하여 20.0㎎의 피막을 입혔다.
(실시예 14)
실시예 1에서 얻어진 중간 피막을 입힌 정제 200g을 이용하여 실시예 1과 마찬가지로, 팬 코팅기에서 실시예 10과 동일한 장용 서방 코팅 조성액을 분무하여 27.7㎎의 피막을 입혔다.
(대조예 1)
실시예 1에서 얻어진 중간 피막을 입힌 정제 200g을 이용하여 실시예 1과 마찬가지로, 팬 코팅기에서 이하의 장용 코팅 조성액을 분무하여 20.0㎎의 피막을 입혔다.
오이드라지트 L100 80g
활석 7.5g
산화티탄 4.5g
세틸 알코올 8g
에탄올 1250g
실시예 1∼14와 대조예 1에서 얻어진 제제 조성물인 정제를 이용하여 이하에 나타내는 평가 방법으로 평가를 수행하였다.
(평가 방법 1)
실시예 1, 3∼7, 9, 10∼14 및 대조예 1에서 얻어진 정제를 pH11로 조정한 0.1M Na2CO3 수용액 1000㎖중(용액 온도 37℃)에서 패들법(paddle method)을 이용하여 용출 시험을 실시하였다. 샘플링한 용액은 UV법에 의해 라베프라졸의 흡광도를 측정함으로써 용출율을 측정하였다. 결과를 도 1 내지 도 4에 나타내었다.
도 1 내지 도 3에서, 수불용성 고분자를 함유하지 않는 장용성 분자인 오이드라지트 L100 피막으로 피복된 정제를 이용한 대조예 1에서는 신속하게 용출되는 것을 알 수 있다. 한편, 각 실시예에서는 생리활성 화합물인 라베프라졸이 서서히 용출되고 있는 것이 나타나 있다.
도 1에 도시한 실시예 1, 3 및 4에서는, 피막을 구성하는 성분은 동일하지만, 피막의 피복량이 상이하므로, 피복량에 따라 용출 속도가 변화하고 있고, 피복량이 증대함에 따라 용출 속도가 늦어지고, 피막의 피복량에 의해 용출 속도를 제어할 수 있음이 실증되었다. 동일한 결과는 도 2 및 도 3에서도 얻어졌다.
도 4는 본 발명에 있어서 피막에 따른 피복량이 19.3±0.7㎎인 실시예 3, 7, 13과, 대조예 1에서 조제된 제제 조성물의 용출 거동 결과를 나타낸 도면이다.
도 4에서 명확한 바와 같이, 거의 동일한 피복량인 경우에는 피막중의 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 중량 합계에 대한 수불용성 고분자의 함유 비율이 높아질수록 용출 속도가 저하되는 것을 알 수 있고, 두 고분자의 배합 비율을 변화시킴으로써 용출 속도를 제어할 수 있음이 증명되었다.
(평가 방법 2)
각 실시예 및 대조예에서 얻어진 정제의 산성 용액중에서의 안정성을 이하에 설명한 바와 같이 평가하였다.
산성 조건에서 용출성을 평가하는 방법으로서는 내산중량(耐酸重量) 증가와 내산성의 2종류의 방법이 있다. 내산중량 증가는 처음에 정제의 중량을 측정하고, pH1.0의 시험액(용액 온도 37℃)에서 2시간 방치시킨 후, 다시 중량을 측정하여 중량 증가를 측정하는 방법이다.
내산성은 정제를 pH1.0의 시험액(용액 온도 37℃)중에 2시간 방치한 후, 유효 성분인 라베프라졸의 함유량을 측정하고, 시험액에 침지시키기 전의 정제중의 함유량에 대한 잔존율을 산출하는 방법이다.
각 실시예에 있어서의 내산중량 증가와 내산성의 결과를 도 5에 나타내었다. 대조예 1에 이용되고 있는 피막은 종래부터 공지된 장용 피막이지만, 그 결과와 각 실시예를 비교하면 모든 실시예에 있어서 산성 조건하에서의 라베프라졸의 안정성은 확보되어 있고, 각 실시예에 이용되고 있는 피막은 장용 피막으로서의 기능을 갖고 있음이 판명되었다.
이상의 설명에서, 본 발명에 따른 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 혼합물로 이루어진 피막에 의해 피복된 제제 조성물 및 그 제법에 따르면, 간편한 제법에 의해 그 피막으로 피복된 유효 성분의 서방성을 제어하는 것이 가능해 진다. 이와 같은 유효 성분에 원하는 서방성을 부여함으로써, 생체내에 있어서의 유효 혈중 농도를 장기간에 걸쳐 유지시켜 치료 효과를 개선시킬 수 있다.

Claims (20)

  1. (1) 산에 불안정한 생리활성 화합물을 함유하는 핵과,
    (2) 수불용성 고분자와 장용성 고분자를 함유하며 적어도 1층으로 이루어진, 상기 핵을 피복하는 피막
    을 구비한 제제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 피막에 함유된 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 중량 합계에 대하여, 상기 수불용성 고분자를 20∼80중량％ 함유하는 제제 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 피막이 가소제를 더 함유하는 것인 제제 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 핵에 알칼리성 물질을 더 함유하는 제제 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 수불용성 고분자는 에틸 셀룰로오스, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 및 셸락(shellac)으로 이루어진 군에서 선택된 것인 제제 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 장용성 고분자가 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체 및 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 것인 제제 조성물.
  7. 제3항에 있어서, 상기 가소제가 구연산 트리에틸, 세틸 알코올, 글리세린 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 경화 피마자유, 경화 평지씨유, 실리콘유로 이루어진 군에서 선택된 것인 제제 조성물.
  8. 제4항에 있어서, 상기 알칼리성 물질은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 이루어진 군에서 선택된 것인 제제 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 생리활성 화합물이 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그 생리학적으로 허용되는 염인 제제 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 벤즈이미다졸계 화합물이 라베프라졸이고, 그 생리학적으로 허용되는 염이 나트륨염인 제제 조성물.
  11. 산에 불안정한 생리활성 화합물을 함유하는 핵에, 상기 핵을 피복하는 피막을 형성하도록 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 혼합물을 함유하는 용액을 분무하는 공정을 구비한 제제 조성물의 제법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 피막에 함유된 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 중량 합계에 대하여, 상기 수불용성 고분자를 20∼80중량％ 함유하는 제제 조성물의 제법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 피막이 가소제를 더 함유하는 것인 제제 조성물의 제법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 핵에 알칼리성 물질을 더 함유하는 제제 조성물의 제법.
  15. 제11항에 있어서, 상기 수불용성 고분자가 에틸 셀룰로오스, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 및 셸락으로 이루어진 군에서 선택된 것인 제제 조성물의 제법.
  16. 제11항에 있어서, 상기 장용성 고분자가 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체 및 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 것인 제제 조성물의 제법.
  17. 제13항에 있어서, 상기 가소제가 구연산 트리에틸, 세틸 알코올, 글리세린 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 경화 피마자유, 경화 평지씨유, 실리콘유로 이루어진 군에서 선택된 것인 제제 조성물의 제법.
  18. 제14항에 있어서, 상기 알칼리성 물질이 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 이루어진 군에서 선택된 것인 제제 조성물의 제법.
  19. 제11항에 있어서, 상기 생리활성 화합물이 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그 생리학적으로 허용되는 염인 제제 조성물의 제법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 벤즈이미다졸계 화합물이 라베프라졸이고, 그 생리학적으로 허용되는 염이 나트륨염인 제제 조성물의 제법.
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