RO121777B1 - Taxani substituiţi cu esteri în poziţia c7, caagenţi antitumorali - Google Patents

Taxani substituiţi cu esteri în poziţia c7, caagenţi antitumorali Download PDF

Info

Publication number
RO121777B1
RO121777B1 ROA200101085A RO200101085A RO121777B1 RO 121777 B1 RO121777 B1 RO 121777B1 RO A200101085 A ROA200101085 A RO A200101085A RO 200101085 A RO200101085 A RO 200101085A RO 121777 B1 RO121777 B1 RO 121777B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
pyridyl
thienyl
furyl
taxane
coox
Prior art date
Application number
ROA200101085A
Other languages
English (en)
Inventor
A. Holton Robert
Original Assignee
Florida State University Research Foundation, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Florida State University Research Foundation, Inc. filed Critical Florida State University Research Foundation, Inc.
Publication of RO121777B1 publication Critical patent/RO121777B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la taxani substituiţi, în poziţia C7, cu esteri, utilizaţi ca agenţi antitumorali.

Description

Prezenta invenție se referă la noi taxani, care sunt folositori ca agenți antitumorali.
Familia taxanilor din cadrul terpenelor, care cuprind ca membri baccatina III șitaxolul, a constituit subiectul unui interes considerabil atât în domeniul științelor biologice, cât și chimice. Taxolul însuși este folosit ca un agent chemoterapeutic împotriva cancerului și posedă un spectru larg al activității de inhibare a tumorilor. Taxolul are o configurație 2'R,3'S și următoarea formulă structurală:
CeHsCONH o
în care Ac este acetil.
Colin ș.a. au raportat în brevetul US 4814470 că anumiți analogi de taxol au o activitate în mod semnificativ mai mare decât a taxolului. Unul dintre acești analogi, denumit în mod obișnuit ca docetaxol, are următoarea formulă structurală:
Deși taxolul și docetaxolul sunt utilizați ca agenți chemoterapeutici, există limitări în eficiența lor, incluzând eficacitatea limitată împotriva anumitor tipuri de cancer și toxicitate la pacienții la care se administrează, în doze diferite. în concordanță cu cele menționate, există o necesitate de agenți chemoterapeutici suplimentari, cu eficiență îmbunătățită și cu o toxicitate scăzută.
Astfel, printre obiectivele prezentei invenții, se află furnizarea de taxani care prezintă efecte favorabile comparativ cu taxolul și docetaxolul în ceea ce privește eficacitatea ca agenți antitumorali și în ceea ce privește toxicitatea. în general, acești taxani posedă un substituent esteric, diferit de formiat, acetat și acetat heterosubstituit la atomul C-7, un substituent hidroxi la atomul C-10 și diferiți substituenți la atomul C-3'.
Pe scurt, prezenta invenție se referă la compoziția de taxan, în sine, la compoziții farmaceutice care cuprind taxanul și un purtător acceptabil farmaceutic și la metode de administrare.
Alte obiective și variante de realizare vor fi în parte evidente și în parte precizate mai jos.
într-o realizare a prezentei invenții, taxanii prezentei invenții corespund structurii 1:
RO 121777 Β1 în care:1
R2 este aciloxi;
R7 este R7aCOO-;3
R7a este hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo în care hidrocarbilul sau hidrocarbilul substituit conține atomi de carbon în pozițiile alfa și beta față de atomul de 5 carbon la care R7a este un substituent;
Rg este ceto, hidroxi sau aciloxi;7
R10 este hidroxi;
R14 este hidrogen sau hidroxi;9
X3 este un alchil, alchenil, alchinil, fenil sau heterociclo, substituit sau nesubstituit;
X5 este -COX10, -COOX10 sau -CONHX10;11
X10 este hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo;
Ac este acetil și13
R7, Rg și R10, în mod independent, au configurație stereochimică alfa sau beta.
într-o realizare, R2 este un ester (R2aC(O)O-), un carbamat (R2aR2bNC(O)O-), un car- 15 bonat (R2aOC(O)O-) sau un tiocarbamat (R2aSC(O)O-) în care R2a și R2b sunt, în mod independent, hidrogen, hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo. într-o realizare preferată, 17
R2 este un ester (R2aOC(O)O-), în care R2a este arii sau heteroaromatic. într-o altă realizare preferată, R2 este un ester (R2aOC(O)O-), în care R2a este fenil, furii, tienil sau piridil, substi- 19 tuit sau nesubstituit. într-o realizare, în particular preferată, R2 este benzoiloxi.
într-o realizare, R7 este R7aCOO- în care R7a este (i) alchil C, la C8 substituit sau ne- 21 substituit(liniar, ramificat sau ciclic), precum metil, etil, propil, butii, pentil sau hexil; (ii) alchenil C2 la C8 substituit sau nesubstituit (liniar, ramificat sau ciclic), cum sunt etenil, pro- 23 penii, butenil, pentenil sau hexenil; (iii) alchinil C2 la C8 substituit sau nesubstituit (liniar, ramificat sau ciclic), cum sunt etinil, propinil, butinil, pentinil sau hexinil; (iv) fenil substituit 25 sau nesubstituit; sau (v) heteroaromatic substituit sau nesubstituit cum sunt furii, tienil sau piridil. Substituenții pot fi hidrocarbil sau oricare dintre substituenți care conțin heteroatom, 27 identificat ca pentru hidrocarbil substituit. într-o realizare preferată, R7a este etil, propil liniar, ramificat sau ciclic, butii liniar, ramificat sau ciclic, pentil liniar, ramificat sau ciclic, hexil liniar, 29 ramificat sau ciclic, propenil liniar sau ramificat, izobutenil, furii sau tienil. într-o altă realizare, R7a este etil substituit, propil substituit (liniar, ramificat sau ciclic), propenil substituit (liniar 31 sau ramificat), izobutenil substituit, furii substituit sau tienil substituit în care substituentul(ții) este/sunt aleși dintr-un grup constând din radicali heterociclo, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, 33 ariloxi, hidroxi, hidroxi protejat, ceto, aciloxi, nitro, amino, amido, tiol, cetal, acetal, ester și radicali de eter, dar care nu conțin radicali fosforoși. 35 în timp ce R9 este ceto în una realizările prezentei invenții, în alte realizări, Rg poate avea configurație stereochimică alfa sau beta, preferabil configurația stereochimică beta și 37 poate fi, de exemplu, a- sau (β-hidroxi sau a- sau (β-aciloxi. De exemplu, când R9 este aciloxi, acesta poate fi un ester (R9aC(O)O-), un carbamat (R9aR9bNC(O)O-), un carbonat 39 (R9aOC(O)O-) sau un tiocarbamat (R9aSC(O)O-) în care R9a și R9b sunt, în mod independent, hidrogen, hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo. Dacă R9 este un ester 41 (R9aC(O)O-), R9a este alchil substituit sau nesubstituit, alchenil substituit sau nesubstituit, arii substituit sau nesubstituit sau heteroaromatic substituit sau nesubstituit. încă mai preferabil, 43 R9 este un ester (R9aC(O)O-), în care R9a este fenil substituit sau nesubstituit, furii substituit sau nesubstituit, tienil substituit sau nesubstituit sau piridil substituit sau nesubstituit. într-o 45 formă de realizare, R9 este (RgaC(O)O-), în care R9a este metil, etil, propil (liniar, ramificat sau ciclic), butii (liniar, ramificat sau ciclic), pentil (liniar, ramificat sau ciclic), sau hexil (liniar, 47 ramificat sau ciclic). într-o altă formă de realizare, R9 este (RgaC(O)O-), în care R9a este metil
RO 121777 Β1 substituit, etil substituit, propil substituit (liniar, ramificat sau ciclic), butii substituit (liniar, ramificat sau ciclic), pentil substituit (liniar, ramificat sau ciclic), sau hexil substituit (liniar, ramificat sau ciclic) în care substituentul(ții) este/sunt aleși dintr-un grup constând din radicali heterociclo, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protejat, ceto, aciloxi, nitro, amino, amido, tiol, cetal, acetal, ester și eter, dar care nu conțin radicali fosforoși.
Exemple de substituenți X3 includ alchil C2 la C8, substituit sau nesubstituit, alchenil C2 la C8, substituit sau nesubstituit, alchinil C2 la C8, substituit sau nesubstituit, radicali heteroaromatici, substituiți sau nesubstituiți, conținând 5 sau 6 atomi în ciclu și fenil substituit sau nesubstituit. Exemple de substituenți preferați X3 includ etil, propil, butii, ciclopropil, ciclobutil, ciclohexil, izobutenil, furii, tienil și piridil, substituiți sau nesubstituiți.
Exemple de substituenți X5 includ -COX10, -COOX10 sau -CONHX10 în care X10 este alchil, alchenil, alchenil, fenil sau radical heteroaromatic, substituit sau nesubstituit. Exemple de substituenți X5 preferați includ -COX10, -COOX10 sau -CONHX10 în care X10 este (i) alchil C1 la C8 substituit sau nesubstituit, cum ar fi metil substituit sau nesubstituit, etil, propil (liniar, ramificat sau ciclic), butii (liniar, ramificat sau ciclic), pentil (liniar, ramificat sau ciclic) sau hexil (liniar, ramificat sau ciclic) substituit sau nesubstituit; (ii) alchenil C2 la C8, substituit sau nesubstituit, cum ar fi etenil substituit sau nesubstituit, propenil (liniar, ramificat sau ciclic), butenil (liniar, ramificat sau ciclic), pentenil (liniar, ramificat sau ciclic) sau hexenil (liniar, ramificat sau ciclic) substituit sau nesubstituit; (iii) alchinil C2 la C8, substituit sau nesubstituit, cum ar fi etinil substituit sau nesubstituit, propinil (liniar, ramificat sau ciclic), butinil (liniar, ramificat sau ciclic), pentinil (liniar, ramificat sau ciclic) sau hexinil (liniar, ramificat sau ciclic) substituit sau nesubstituit; (iv) fenil substituit sau nesubstituit sau (v) radical heteroaromatic, substituit sau nesubstituit, cum ar fi furii, tienil sau piridil, în care substituentul(ții) este/sunt aleși dintr-un grup constând din radicali heterociclo, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protejat, ceto, aciloxi, nitro, amino, amido, tiol, cetal, acetal, ester și eter, dar care nu conțin radicali fosforoși.
într-o realizare a prezentei invenții, taxanii conform invenției corespund structurii 2:
(2)
în care:
R7 este R7aCOO-;
R10 este hidroxi;
X3 este alchil, alchenil, alchinil sau heterociclo;
X5 este -COX10, -COOX10 sau -CONHX10
X10 este hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo ; și
R10a este hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo, în care acest radical hidrocarbil sau hidrocarbil substituit menționat conține atomi de carbon în pozițiile alfa și beta față de atomul de carbon la care R10a este substituent;
Bz este benzoil și
Ac este acetil.
De exemplu, în această formă de realizare preferată, în care taxanul corespunde structurii (2), R7a poate fi etil, propil sau butii, substituit sau nesubstituit, preferabil etil sau propil substituit sau nesubstituit, și încă mai preferabil etil substituit sau nesubstituit și încă
RO 121777 Β1 mai preferabil etil nesubstituit. în timp R7a este ales dintre acești radicali, într-o realizare, X3 1 este ales dintre aichil, alchenil, fenil sau heterociclo substituit sau nesubstituit, încă mai preferabil alchenil, fenil sau heterociclo substituit sau nesubstituit, și încă mai preferabil fenil sau 3 heterociclo substituit sau nesubstituit și mai preferabil heterociclo, cum sunt furii, tienil sau piridil. în timp ce R7a și X3 sunt aleși dintre aceștia, într-o realizare, X5 este ales dintre -COX10 5 în care X10 este fenil, aichil sau heterociclo, mai preferabil fenil. în mod alternativ, în timp R7a și X3 sunt selectați dintre aceștia, într-o realizare, X5 este ales dintre -COX10, în care X1o este 7 fenil, aichil sau heterociclo, mai preferabil fenil sau X10 este -COOX10, în care X10 este aichil, preferabil t-butil. Printre formele de realizare mai preferabile, prin urmare, sunt taxanii 9 corespunzând structurii 2, în care (i) X5 este -COOX10, în care X10 este tert-butil sau X5 este -COX10, în care X10 este fenil, (ii) X3 este cicloalchil, alchenil, fenil sau heterociclo, substituit 11 sau nesubstituit, mai preferabil izobutenil fenil, furii, tienil sau piridil, substituit sau nesubstituit, încă mai preferabil izobutenil, furii, tienil sau piridil, nesubstituit și (iii) R7a este etil sau 13 propil, nesubstituit, mai preferabil etil.
Printre formele de realizare preferate, prin urmare, sunt taxanii corespunzând struc- 15 turii 1 sau 2, în care R7 este R7aCOO- în care R7 este etil. în această realizare, X3 este preferabil cicloalchil, izobutenil, fenil, fenil substituit precum p-nitrofenil sau heterociclo, mai pre- 17 ferabil heterociclo, încă mai preferabil furii, tienil sau piridil; și X5 este preferabil benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxi- 19 carbonil. într-o alternativă a acestei forme de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau t-amiloxi- 21 carbonil, încă mai preferabil t-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este ceto și R14 este hidrogen. într-o altă alternativă a acestei forme de realizare, X3 este heterociclo; X5 este 23 benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, t-butoxicarbonil sau t-amiloxicarbonil, încă mai preferabil t-butoxicarbonil; R2 este benzoil, R9 este ceto și R14 este 25 hidrogen. într-o altă alternativă a acestei forme de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, t-butoxicarbonil sau 27 t-amiloxicarbonil, încă mai preferabil t-butoxicarbonil; R2 este benzoil, R9 este ceto și R14 este hidroxi. într-o altă alternativă a acestei forme de realizare, X3 este heterociclo; X5 este 29 benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, t-butoxicarbonil sau t-amiloxicarbonil, încă mai preferabil t-butoxicarbonil; R2 este benzoil, R9 este hidroxi și R14 31 este hidroxi. într-o altă alternativă a acestei forme de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, t-butoxicarbonil sau 33 t-amiloxicarbonil, încă mai preferabil t-butoxicarbonil; R2 este benzoil, R9 este hidroxi și R14 este hidrogen. într-o altă alternativă a acestei forme de realizare, X3 este heterociclo; X5 este 35 benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, t-butoxicarbonil sau t-amiloxicarbonil, încă mai preferabil t-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este aciloxi și R14 37 este hidroxi. într-o altă alternativă a acestei forme de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, t-butoxicarbonil sau 39 t-amiloxicarbonil, încă mai preferabil t-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este aciloxi și R14 este hidrogen. în fiecare dintre alternativele acestei forme de realizare, când taxanul are 41 structura 1, R7 și R10 pot avea fiecare configurația stereochimică beta, R7 și R10 pot avea fiecare configurația stereochimică alfa, R7 poate avea configurația stereochimică alfa, în timp 43 ce R10 are configurația stereochimică beta sau R7 poate avea configurația stereochimică beta, în timp ce R10 are configurația stereochimică alfa. 45
De asemenea, printre formele de realizare preferate sunt taxanii care corespund structurii 1 sau 2, în care R7 este R7aCOO- în care R7a este propil. în această formă de reali- 47 zare, X3 este preferabil cicloalchil, izobutenil, fenil, fenil substituit, cum arfi p-nitrofenil sau heterociclo, mai preferabil heterociclo, încă mai preferabil furii, tienil sau piridil; și X5 este 49
RO 121777 Β1 preferabil benzoil, alcoxicarbonil sau heterociciocarbonil, mai preferabil benzoil, t-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil. într-o alternativă a acestei forme de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociciocarbonil, mai preferabil benzoil, t-butoxicarbonil sau t-amiloxicarbonil, încă mai preferabil t-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este ceto și R14 este hidrogen. în altă alternativă a acestei forme de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociciocarbonil, mai preferabil benzoil, t-butoxicarbonil sau t-amiloxicarbonil, încă mai preferabil t-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este ceto și R14 este hidrogen. într-o altă alternativă a acestei forme de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociciocarbonil, mai preferabil benzoil, t-butoxicarbonil sau t-amiloxicarbonil, încă mai preferabil t-butoxicarbonil; R2 este benzoil, R9 este ceto și R14 este hidroxi. într-o altă alternativă a acestei forme de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociciocarbonil, mai preferabil benzoil, t-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, încă mai preferabil t-butoxicarbonil; R2 este benzoil, R9 este hidroxi și R14 este hidroxi. într-o altă alternativă a acestei forme de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociciocarbonil, mai preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, încă mai preferabil t-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este hidroxi și R14 este hidrogen. într-o altă alternativă a acestei forme de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociciocarbonil, mai preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau t-amiloxicarbonil, încă mai preferabil t-butoxicarbonil; R2 este benzoil, R9 este aciloxi și R14 este hidroxi. într-o altă alternativă a acestei forme de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociciocarbonil, mai preferabil benzoil, t-butoxicarbonil sau t-amiloxicarbonil, încă mai preferabil f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, R9 este aciloxi și R14 este hidrogen. în fiecare dintre alternativele acestei forme de realizare, când taxanul are structura 1, R7 și R10 pot avea fiecare configurația stereochimică beta, R7 și R10 pot avea fiecare configurația stereochimică alfa, R7 poate avea configurația stereochimică alfa, în timp ce R10 are configurația stereochimică beta sau R7 poate avea configurația stereochimică beta, în timp ce R10 are configurația stereochimică alfa.
Taxanii având formula generală 1 pot fi obținuți prin tratarea unei (β-lactame cu un alcoxid având nucleul tetraciclic de taxan și un substituent de oxid metalic la atomul C-13, pentru a forma compuși având un substituent de (β-amidoester la C-13 (așa cum este descrisă mai complet de către Holton în brevetul US 5466834), urmată de îndepărtarea grupărilor de protecție pentru hidroxi. ^-Lactama are următoarea formulă structurală 3:
Xi'· 'OP2 în care P2 este o grupă de protecție pentru hidroxi și X3 și X5 au semnificațiile prezentate mai sus și alcoxidul are formula structurală 4:
(4) în care M este un metal sau amoniu, P10 este o grupare de protecție pentru hidroxi și R2, R9, R7 și R10 au semnificațiile prezentate mai sus.
RO 121777 Β1
Alcoxidul 4 poate fi preparat din 10-deacetilbaccatina III (sau un derivat al acesteia) 1 prin protecția selectivă a grupării hidroxi C-10 și apoi esterificarea grupării hidroxi C-7, urmată de tratarea cu o amidă metalică. într-una din realizările prezentei invenții, gruparea 3 hidroxil C(10) a 10-deacetilbaccatinei III este protejată selectiv cu o grupare silii, utilizând de exemplu o sililamidă sau o bissililamidă ca agent de sililare. Agenții de alchilare preferați 5 includ tri(hidrocarbil)silil-trifluorometilacetamide și b/s-fri(hidrocarbil) silil-trifluorometilacetamide (cu resturi hidrocarbil fiind alchill sau arii substituit sau nesubstituit) astfel ca 7 N,O-b/s-(trimetilsilil)trifluoroacetamida, N,O-b/s-(trietilsilil)trifluoroacetamida, N-metil-N-trietilsililtrifluoroacetamida și N,O-b/s-(f-butildimetilsilil)trifluoroacetamida. în general, agenții de 9 sililare pot fi utilizați fie singuri, fie în combinație cu o cantitate catalitică de bază, cum ar fi o bază de metal alcalin. 11
Sunt preferate amidele metalelor alcaline, precum catalizatorii amidici de litiu, în general, și în special este preferată este hexametildesteilazida. Solventul preferat pentru 13 reacția de sililare selectivă este un solvent eteric ca tetrahidrofuranul. în mod alternativ, totuși, pot fi utilizați și alți solvenți precum eterul sau dimetilsulfoxidul. Temperatura la care 15 este condusă sililarea selectivă la atomul C(10) nu este aproape de cea critică. în general este totuși condusă peste 0° sau mai mare. 17
Esterificarea selectivă a grupării hidroxilice de la atomul C(7) a unui taxan protejat la atomul C( 10) poate fi realizată utilizând oricare dintre agenții de acilare obișnuiți, dar nu 19 sunt limitați la derivați ai acizilor carboxilici substituiți sau nesubstituiți, de exemplu, halogenuri, anhidride, dicarbonați, izocianați și haloformiați ai acizilor carboxilici. De exemplu, 21 gruparea hidroxil C(7) a 10-deacetil baccatinei III protejată în poziția 10 poate fi acilată selectiv cu dibenzil dicarbonat, dialil dicarbonat, 2,2,2-tricloroetil cloroformiat, benzii cloro- 23 formiat sau alt agent de acilare obișnuit. în general, acilarea grupării hidroxi C(7) a taxanului protejat la atomul C(10) este mai eficientă și mai selectivă decât sunt acilările la atomul C(7) 25 a 7,10-dihidroxi taxanilor, astfel ca 10-DAB; altă cale stabilită, odată ce gruparea hidroxilică de la atomul C(10) a fost protejată, există diferențe semnificative între reactivitatea grupărilor 27 hidroxilice care rămân la atomii C(7), C(13) și C(1). Aceste reacții de acilare pot fi conduse opțional în prezența sau în absența unei baze aminice. 29
Derivații de 10-deacetilbaccatina III având substituenți alternativi la C(2), C(9) și
C( 14) și procedeele pentru prepararea acestora sunt cunoscuți în domeniu. Derivați de taxan 31 având alți substituenți aciloxi decât benzoiloxi la C(2) pot fi preparați, de exemplu, așa cum este descris de către Holton ș.a., în brevetul US 5728725 sau Kingston ș.a., în brevetul 33 US 6002023. Taxanii, având substituenți aciloxi sau hidroxi la C(9)în locul grupării ceto, pot fi preparați, de exemplu, așa cum este descris de către Holton ș.a., în brevetul US 6011065 35 sau de către Gunawardana ș.a., în brevetul US 5352806. Taxanii având un substituent beta hidroxi la C(14) pot fi preparați de la 14-hidroxi-10-deacetilbaccatina III. 37
Procedeele pentru prepararea și rezoluția compusului inițial β-lactamic sunt în general cunoscute. De exemplu, β-lactama poate fi preparată așa cum este descris de către 39 Holton ș.a., în brevetul US 5430160 și amestecurile enantiomericede β-lactamelor rezultate, pot fi descompuse(rezolvate) printr-o hidroliză stereoselectivă, utilizând o lipază sau o 41 enzimă așa cum este descris de exemplu, de către Patel în brevetul US 5879929 și în brevetul US 5567614 sau un omogenat de ficat, de exemplu, așa cum se descrie în Cererea de 43 brevet PCT 00/41204. într-o realizare preferată, în care P-lactama este substituită la furii în poziția C(4), β-lactama poate fi preparată așa cum se ilustrează în următoarea schemă de 45 reacție:
RO 121777 Β1
Etapa A
în care Ac este acetil, NEt3 este trietilamină, CAN este nitrat de ceriu și amoniu și p-TsOH este acid p-toluensulfonic. Rezoluția ficatului de vită poate fi realizată, de exemplu, prin combinarea amestecului enantiomeric de β-lactamă cu o suspensie de ficat de vită (preparată, de exemplu, prin adăugarea a 20 g de ficat de vită congelat într-un amestecător și apoi adăugarea unei soliții tampon la pH 8, pentru a se obține un volum total de 1 I).
Compușii cu formula 1 ai prezentei invenții sunt utilizați pentru inhibarea dezvoltării tumorilor la mamifere, incluzând oameni, și sunt preferabil administrați sub formă de compoziție farmaceutică, care cuprinde o cantitate eficientă antitumorală de compus din prezenta invenție, în asociere cu cel puțin un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic sau farmacologic. Purtătorul, de asemenea, cunoscut în domeniu ca un excipient, vehicul, auxiliar sau diluant, este orice substanță inertă din punct de vedere farmaceutic, conferă compoziției o consistență sau formă corespunzătoare și nu diminuează eficacitatea terapeutică a compușilor antitumorali. Purtătorul este acceptabil din punct de vedere farmaceutic sau farmacologic dacă nu produce o reacție adversă, alergică sau de respingere când se administrează la un mamifer sau la un om, respectiv.
Compozițiile farmaceutice care conțin compușii antitumorali conform prezentei invenții pot fi formulați în oricare mod convențional. O formulare convenabilă este dependentă de calea de administrare aleasă. Compozițiile conform invenției pot fi formulate pentru oricare cale de administrare atâta timp cât țesutul țintă este disponibil prin intermediul acestei căi. Căile adecvate de administrare includ , dar nu se limitează la administrare orală, parenterală (de exemplu, intravenoasă, intraarterială, subcutanată, rectală, intramusculară, intraorbitală, intracapsulară, intraspinală, intraperitoneală sau intrasternală), topică (nazală, transdermică, intraoculară), intravezicală, intratecală, enterală, pulmonară, intralimfatică, intracavitală, vaginală, transuretrală, intradermică, aurală, intramamară, bucală, ortotopică, intratraheală, intralezională, percutanată, endoscopică, transmucozală, sublinguală și intestinală.
RO 121777 Β1
Purtătorii acdeptabili farmaceutic pentru utilizareîn compozițiile prezentei invenții sunt 1 binecunoscuți de specialiștii în domeniu și sunt aleși pe baza unui număr de factori: compusul antitumoral în particular utilizat și concentrația acestuia, stabilitatea și biodesteponibili- 3 tatea; boala, tulburarea sau situația ce trebuie tratată cu compoziția; pacientul, vârsta sa, greutatea și condiția sa generală; și calea de administrare. Purtătorii acceptabili sunt ușor 5 de determinat de către un specialist în domeniu (vezi, de exemplu, J. G. Naim, în : Remington's Pharmaceutical science (A. Gennaroed), Mack Publestehing Co., easton. Pa., 7 (1985), pag. 1492-1517, ca referință bibliografică).
Compozițiile sunt preferabil formulate ca tablete, pulberi destepersabile, pilule, 9 capsule, capsule gelatinoase, tabletă granulată, geluri, lipozomi, granule, soluții, suspensii, emulsii, siropuri, elixiruri, tablete, drajeuri, comprimate, sau oricare altă formă de dozare care 11 poate fi administrată oral. Tehnicile și compozițiile de realizare a formelor de dozare orală, utilizabile în prezenta invenție, sunt descrise în următoarele materiale de referință: 7 Modern 13 Pharmaceutics, cap. 9 și 10 (Banker & Rhodes, editori, 1979); Lieberman ș.a., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); și Ansei, Introduction to Pharmaceutical 15 Dosage Forms, ed. a 2-a (1976).
Compozițiile prezentei invenții pentru administrare orală cuprind o cantitate eficientă 17 antitumorală dintr-un compus din prezenta invenție într-un material de suport acceptabil farmaceutic. Purtătorii adecvați pentru forme solide de dozare includ zaharuri, amidonuri și 19 alte substanțe convenționale, incluzând lactoza, talc, zaharoză, gelatină, carboximetilceluloză, agar, manitol, sorbitol, fosfat de calciu, carbonat de calciu, carbonat de sodiu, caolin, 21 acid alginic, acacia, amidon de porumb, amidon de cartofi, zaharină de sodiu, carbonat de magneziu, tragacant, celuloză microcrestetalină, dioxid de siliciu coloidal, croscarmeloză de 23 sodiu, talc, stearat de magneziu și acid stearic. în plus, astfel de forme solide de dozare pot fi neacoperite sau pot fi acoperite prin tehnici cunoscute; de exemplu, pentru dezintegrare 25 în timp și absorbție.
Compușii antitumorali ai prezentei invenții sunt, de asemenea, preferabil, formulați 27 pentru administrare parenterală, de exemplu, formulați pentru injectare pe cale intravenoasă, intraarterială, subcutanată, irectală, subcutanată, intramusculară, intraorbitală, intracapsu- 29 Iară, intraspinală, intraperitoneală sau intrasternală. Compozițiile conform invenției pentru administrare parenterală cuprind o cantitate eficientă antitumorală dintr-un compus antitumo- 31 ral într-un material de suport acceptabil farmaceutic. Formele de dozare adecvate pentru administrare parenterală includ soluții, suspensii, destepersii, emulsii sau oricare altă formă 33 de dozare care poate fi administrată perenteral. Tehnicile și compozițiile pentru a obține forme de dozare parenterală sunt cunoscute în domeniu. 35
Purtători adecvați, utilizați la condiționarea formelor de dozare lichide pentru administrare orală sau parenterală, includ solvenți polari, farmaceutic acceptabili, neapoși, cum 37 ar fi uleiuri, alcooli, amide, esteri, eteri, cetone, hidrocarburi și amestecuri ale acestora, precum și apă, soluții saline, soluții de dextroză (de exemplu, DW5), soluții de electroliți sau 39 oricare alte lichide apoase, farmaceutic acceptabile.
Solvenții polari, farmaceutic acceptabili, neapoși, adecvați, includ, dar nu se limitează 41 la alcooli (de exemplu, α-glicerol formal, β-glicerol formal, 1,3-butilenglicol, alcooli alifatici sau aromatici cu 2-30 atomi de carbon, astfel ca, metanol, etanol, propanol, izopropanol, 43 butanol, t-butanol, hexanol, octanol, hidrat de amilenă, alcool benzilic, glicerina (glicerol), glicol, hexilenglicol, alcool tetrahidrofurfurilic, alcool laurilic, alcool cetilic sau alcool stearilic, 45 esteri de acizi grași cu alcooli grași, cum ar fi polialchilenglicolii (de exemplu, polipropilenglicol, polietilenglicol), sorbitan, zaharoză și colesterol); amide (de exemplu, dimetil- 47 acetamida (DMA), benzoatul de benzii DMA, dimetiformamida, N-(3-hidroxietil)-lactamida,
RO 121777 Β1
Ν,Ν-dimetilacetamid-amide, 2-pirolidinona, 1-metil-2-pirolidinona sau polivinilpirolidona); esteri (de exemplu, 1-metil-2-pirolidinona, 2-pirolidinona, esteri de acetat cum sunt monoacetina, diacetina și triacetina, esteri alifatici sau aromatici, cum ar fi caprilatul de etil sau octanoat de etil, oleat de alchil, benzoat de benzii, acetat de benzii, dimetilsulfoxid (DMSO), esteri ai glicerinei cum sunt citrați sau tartrați de mono, di sau trigliceril, benzoat de etil, acetat de etil, carbonat de etil, lactat de etil, oleat de etil, esteri de acizi grași ai sorbitanului, esteri PEG derivați de acid gras, monostearat de gliceril, esteri de gliceridă cum ar fi mono, di sau trigliceride, esteri de acizi grași cum sunt mirestetrat de izopropil, esteri PEG derivați de acid gras, cum sunt PEG-hidroxioleat și PEG-hidroxestetearat, N-metilpirolidinonă, pluronic 60, poliesteri oleici de sorbitol polioxietilenă cum sunt poli(oleat)M de sorbitol poli(etoxilat)30 60, monooleat de poli(oxietilen)1520, mono 12-hidroxestetearat de poli(oxietilen)15.20 și monoricinoleat de poli(oxietilen)15.20, esteri de polioxietilen sorbitan cum sunt monooleat de polioxietilen-sorbitan, monopalmitat de polioxietilen-sorbitan, monolaurat de polioxietilen-sorbitan, monostearat de polioxietilen-sorbitan și Polesteorbat® 20,40, 60 sau 80 de la ICI Americas, Wilmington, DE, polivinilpirolidona, esteri de acizi grași modificați de alchilenoxi, cum sunt ulei de ricin hidrogenat polioxil 40 și uleiuri de ricin polioxietilați (de exemplu, soluție Cremophor® EL sau soluție Cremophor® RH), esteri de acizi grași cu zaharidă (adică produsul de condensare al unei monozaharide (de exemplu, pentoze cum sunt riboza, ribuloza, arabinoza, xiloza, lixoza și xiluloza, hexoze, cum sunt glucoza, fructoza, galactoza, manoza și sorboza, trioze, teroze, heptoze și octoze), dizaharida (de exemplu, zaharoză, maltoza, lactoza și trehaloza) sau oligozaharide sau amestecul acestora cu acid(zi) gras(și) C4-C22 (de exemplu, acizi grași saturați cum sunt acidul caprilic, acidul capric, acid lauric, acid mirestetic, acid palmitic și acid stearic și acizi grași nesaturați, cum sunt acid palmitoleic, acid oleic, acid elaidic, acid erucic și acid linoleic)) sau esteri steroidali); eteri de alchil, arii sau ciclici având 20-30 atomi de carbon (de exemplu, dietileter, tetrahidrofuran, izosorbid de dimetil, monoetiliceterde dietilenglicol); glicofurol (polietilenglicol eter de alcool tetrahidrofurfurilic); cetone având 3-30 atomi de carbon (de exemplu, acetona, metiletilcetona, metilizobutilcetona); hidrocarburi alifatice, cicloalifatice sau aromatice având 4-30 atomi de carbon (de exemplu, benzen, ciclohexan, diclorometan, dioxolani, hexan, n-decan, n-dodecan, n-hexan, sulfolan, tetrametilensulfonă, tetrametilensulfoxid, toluen, dimetilsulfoxid (DMSO) sau tetrametilensulfoxid); uleiuri de origine minerală, vegetală, animală, esențiale sau sintetice (de exemplu, uleiuri minerale cum sunt hidrocarburi alifatice sau pe bază de ceruri, hidrocarburi aromatice, hidrocarburi în amestec alifatice și aromatice și ulei de parafină rafinat, uleiuri vegetale cum ar fi ulei de semințe de in, tung, floarea soarelui, de soia, de ricin, de semințe de bumbac, de arahide, de semințe de rapiță, de cocos, de palmier, de măsline, germeni de porumb, de susan, persic și de alune și gliceride cum sunt mono-, di sau trigliceride, uleiuri animale ca uleiul de pește, marin, ulei spermaceti, ficat de cod, ulei de ficat de diferiți pești cum sunt haliver, squalene, squalan, și ulei de ficat de rechin, uleiuri oleice și ulei de ricin polioxietilat); halogenuri de arii sau alchil având 1-30 atomi de carbon și eventual mai mult decât un substituent halogen; clorură de metilen; monoetanolamină; benzină petroleum; trolamină; acizi grași omega-3 polinesaturați (de exemplu, acid alfa-Wnolenic, acid eicosapentenoic, acid docosapentenoic sau acid docosahexenoic); ester poliglicolic al acidului 12-hidroxestetearic și polietilenglicol (Solutol® HS-15 de la BASF, Ludwigshafen, DE); polioxietilenglicerol; laurat de sodiu; oleat de sodiu sau monooleat de sorbitan.
Alți solvenți acceptabili din punct de vedere farmaceutic pentru utilizare în cadrul invenției sunt binecunoscuți de specialiști în domeniu și sunt identificați în The Chemotherapy Source Book (Williams & Wilkens Publestehing), The Handbook of Pharmaceutical Excipients, (American Pharmaceutical Association, Washington D.C., and The Pharmaceutical Societv of Great Britain, London, England, 1968), Modern Pharmaceutics,
RO 121777 Β1 (G. Bankerș.a., ed.3-a)(Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1995), The 1 Pharmacoloqical Baseste ofTherapeutics, (Goodman & Gilman, McGraw Hill Publestehing, Pharmaceutical Dosage Forms, (H. Lieberman ș.a., )(Marcel Dekker, Inc., New York, New 3 York, 1980), Remington's Pharmaceutical Sciences (A.Gennaro, ed. 19-a)(Mack Publestehing , Easton, PA, 1995), The United States Pharmacopeia 24, The Național 5 Formulary 19, (Național Publestehing, Philadelphia, PA, 2000), A.J. Spiegel ș.a., and Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL 7 SCIENCES, Voi. 52, nr. 10, pag. 917-927 (1963).
Solvenți preferați includ pe cei cunoscuți pentru a stabiliza compușii antitumorali, cum 9 sunt uleiuri bogate în trigliceride, de exemplu, ulei de floarea soarelui, ulei de soia sau amestecuri ale acestora și esteri de acizi grași de alchilenoxi modificați, cum sunt ulei de 11 ricin hidrogenat polioxil 40 și uleiuri de ricin polioxietilat (de exemplu, soluție Cremophor® EL sau soluție Cremophor® RH 40). Trigliceridele corespunzătoare, din comerț, includ ulei de 13 soia emulsionat Intralipid® (Kabi-Pharmacia Inc., Stockholm, Suedia), emulsie Nutralipid® (McGaw, Irvine, California), emulsie 20% Liposyn® (o soluție de emulsie grasă 20% conți- 15 nând 100 mg ulei de floarea soarelui, 100 mg de ulei de soia, 12 mg fosfatide de ouă și 25 mg glicerină per ml de soluție; Abbott Laboratories, Chicago, lllinoeste), emulsie de 17 Liposin® III 2% (o soluție de emulsie grasă 2% conținând 100 mg ulei de floarea soarelui, 100 mg de ulei de soia, 12 mg fosfatide de ouă și 25 mg glicerină per ml de soluție; Abbott 19 Laboratories, Chicago, lllinoeste), derivați de glicerină naturală sau sintetică conținând gruparea docosahexaenoil la nivele între 25% și 100% în greutate față de conținutul total de 21 acid gras (Dhasco® (de la Martek Biosciences Corp., Columbia, MD), DHA Maguro® (de la Daito Enterprestees, Los Angeles, CA), Soyacal®și Travemulsion®. Etanolul este un solvent 23 preferat pentru utilizare în dizolvarea compusului antitumoral, pentru a se forma soluții, emulsii și altele asemenea. 25
Componenți minori adiționali pot fi incluși în compozițiile conform invenției pentru o varietate de scopuri binecunoscute în industria farmaceutică. Acești componenți vor avea 27 în cea mare parte proprietățile care măresc retenția compusului antitumoral la locul administrării, vor proteja stabilitatea compoziției, controlul pH-ului, vorfacilita procesarea compusului 29 antitumoral în compoziții farmaceutice și altele asemenea. Preferabil, fiecare dintre acești componenți să fie prezenți în mod individual într-o proporție mai mică de 15% în greutate din 31 compoziția totală, mai preferabil mai puțin decât 5% în greutate și mult mai preferabil mai puțin decât 0,5% în greutate din compoziția totală. Unii componenți, cum ar fi materiale de 33 umplutură sau diluanți, pot constitui până la 90% în greutate din compoziția totală, așa cum bine se cunoaște în domeniul formulărilor. Astfel de aditivi includ agenți crioprotectori pentru 35 prevenirea reprecipitării taxanului, agenți activi de suprafață, agenți de umectare sau de emulsionare (de exemplu, lecitina, polesteorbat-80, Tween® 80, pluronic 60, stearat de 37 polioxietilenă), agenți de conservare (de exemplu, p-hidroxibenzoat de etil), agenți de conservare microbieni (de exemplu, alcool benzilic, fenol, m-crezol, clorobutanol, acid sorbic, 39 thimerosal și paraben), agenți pentru corectarea pH-ului sau agenți tampon (de exemplu, acizi, baze, acetat de sodiu, monolaurat de sorbitan), agenți pentru ajustarea presiunii 41 osmotice (de exemplu, glicerina), agenți deîngroșare (de exemplu, monostearat de aluminiu, acid stearic, alcool cetilic, alcool stearilic, gumă guar, metilceluloză, hidroxipropilceluloză, 43 trestetearină, esteri cetilici din ceară, polietilenglicol), coloranți, vopsele, agenți de curgere, siliconi nevolatili (de exemplu, ciclometicon), argile (de exemplu bentonite), adezivi, agenți 45 de umflare, aromatizanți, îndulcitori, adsorbnați, materiale de umplutură (de exemplu, zaharuri cum ar fi lactoză, zaharoză, manitol sau sorbitol, celuloză sau fosfat de calciu, diluanți 47 (de exemplu, apă, soluție salină, soluții de electroliți), lianți (de exemplu, amidonuri cum ar
RO 121777 Β1 fi amidon de porumb, amidon de grâu, amidon de orez sau amidon de cartof, gelatină, gumă tragacant, metilceluloză, hidroxipropilmetilceluloză, carboximetilceluloză de sodiu, polivinilpirolidonă, zaharuri, polimeri, acacia), agenți de dezintegrare (de exemplu, amidonuri cum arfi amidon de porumb, amidon de grâu, amidon de orez, amidon de cartof sau carboximetil amidon, polivinil pirolidonă reticulată, agar, acid alginic sau o sare a acestora, cum arfi alginat de sodiu, croscarmeloză de sodiu sau crospovidonă), lubrifianți (de exemplu, silice, talc, acid stearic sau săruri ale acestora, cum ar fi stearatul de magneziu sau polietilenglicol), agenți de acoperire (de exemplu, soluții de zahăr concentrate incluzând gumă arabică, talc, polivinilpirolidonă, gel carbopol, polietilenglicol sau dioxid de titan) și antioxidanți (de exemplu, metabisulfit de sodiu, bisulfit de sodiu, sulfit de sodiu, dextroză, fenoli și tiofenoli).
într-o realizare preferată, o compoziție farmaceutică conform invenției cuprinde cel puțin un solvent neapos, acceptabil farmaceutic, și un compus antitumoral având o solubilitate în etanol de cel puțin circa 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 sau 800 mg/ml. Nefiind legat de o teorie specială, se crede că solubilitatea în etanol a compusului antitumoral poate fi direct proporțională cu eficiența sa. Compusul antitumoral poate fi, de asemenea, apt de a fi cristalizat dintr-o soluție. Cu alte cuvinte, un compus antitumoral cristalin, cum este compusul 1393, poate fi dizolvat într-un solvent pentru a forma o soluție și apoi recristalizat prin evaporarea solventului fără a se forma un compus antitumoral amorf. Este de asemenea, de preferat ca produși antitumorali să aibă o valoare ID50 (adică, concentrația medicamentului produce 50% inhibare a formării coloniei) de cel puțin 4, 5, 6,7,8,9 sau 10 ori mai mică decât cea a paclitaxelului, atunci când este determinată conform protocolului stabilit în exemplele de lucru.
Administrarea formei de dozare prin aceste căi poate fi continuă sau intermitentă, depinzând, de exemplu, de situația fiziologică a pacientului, dacă scopul administrării este terapeutic sau profilactic și alți factori cunoscuți unui specialist în domeniu.
Dozarea și regimul de administrare a compozițiilor farmaceutice conform invenție pot fi ușor determinate de specialiștii în tratarea cancerului. Se înțelege că dozarea compușilor antitumorali va fi dependentă de vârsta, sexul, sănătatea și greutatea pacientului, felul tratamentului concurent, frecvența tratamentului și natura efectului dorit. Pentru oricare mod de administrare, cantitatea necesară de compus antitumoral eliberată, la fel ca și programul de dozare necesar pentru a realiza efectele avantajoase descrise aici, vor depinde, de asemenea, în parte de astfel de factori ca biodisponibilitatea compusului antitumoral, tulburarea ce trebuie tratată, doza terapeutică dorită și alți factori care vor fi evidenți pentru un specialist în domeniu. Doza administrată la un animal, în special la om, în contextul prezentei invenții, va fi suficientă pentru a realiza răspunsul terapeutic dorit la animal, într-o perioadă de timp rezonabilă. Preferabil, o cantitate eficientă dintr-un compus antitumoral, când este administrată oral sau pe altă cale, este orice cantitate din care va rezulta un răspuns terapeutic dorit, când se administrează pe acea cale. Preferabil, compozițiile pentru administrare orală sunt preparate pe o astfel de cale, în care o singură doză, în una sau mai multe preparări orale, conține cel puțin 20 mg de compus antitumoral per m2 suprafață corporală pacient sau cel puțin 50, 100,150, 200, 300, 400 sau 500 mg de compus antitumoral per m2 suprafață corporală pacient, în cazul în care media suprafeței corporale pentru un om este 1,8 m2. Preferabil, o singură doză de compoziție pentru administrare orală conține de la circa 20 la circa 600 mg de compus antitumoral per m2 suprafață corporală pacient, mai preferabil de la circa 25 la circa 400 mg/m2, chiar mai preferabil, de la circa 40 la circa 300 mg/m2 și chiar mai preferabil de la circa 50 la circa 200 mg/m2. Preferabil, compozițiile pentru administrare parenterală sunt preparate pe o astfel de cale, încât o singură doză conține cel puțin 20 mg de compus antitumoral per m2 de suprafață corporală pacient sau cel puțin 40,50,100,150, 200, 300, 400 sau 500 mg de compus antitumoral per m2 suprafață corporală pacient.
RO 121777 Β1
Preferabil, o singură doză în unul sau mai multe preparate parenterale conține de la circa 20 1 la circa 500 mg de compus antitumoral per m2 suprafață corporală pacient, mai preferabil de la circa 40 la circa 400 mg/m2 și chiar mai preferabil, de la circa 60 la circa 350 mg/m2. 3 Totuși, dozarea poate varia, depinzând de programul de dozare care poate fi corectat atât cât este necesar, pentru a realiza efectul terapeutic dorit. Este de notat că intervalele de 5 doze eficiente prevăzute aici nu intenționează a limita invenția și reprezintă intervalele preferate de dozare. Dozarea cea mai preferată va fi adaptată la subiectul individual, cum este 7 de înțeles și determinabilă de un specialist în domeniu fără experimentare deosebită.
Concentrația compusului antitumoral într-o compoziție farmaceutică lichidă este pre- 9 ferabil între circa 0,01 mg și circa 10 mg per ml de compoziție, mai preferabil între circa 0,1 mg și circa 7 mg per ml, chiar mai preferabil între circa 0,5 mg și circa 5 mg per ml și cel mai 11 preferabil între circa 1,5 mg și circa 4 mg per ml. în general sunt preferate concentrații relativ scăzute, deoarece compusul antitumoral este cel mai solubil în soluție la concentrații mici. 13 Concentrația compusului antitumoral într-o compoziție farmaceutică solidă pentru administrare orală este preferabil între circa 5 în greutate și circa 50% în greutate, față de greu- 15 tatea totală a compoziției, mai preferabil între 8% în greutate și circa 40% în greutate și mult mai preferabil între circa 10 în greutate și circa 30% în greutate. 17 într-o formă de realizare, soluțiile pentru administrare orală sunt preparate prin dizolvarea unui compus antitumoral în oricare solvent acceptabil farmaceutic, capabil să dizolve 19 compusul (de exemplu, etanol sau clorură de metilen), pentru a forma o soluție. Un volum corespunzător dintr-un material de suport, care este o soluție, cum ar fi soluție Cremophor® 21 EL, este adăugat la soluție, sub agitare, pentru a se forma o soluție acceptabilă farmaceutic pentru administrare orală la un pacient. Dacă se dorește, astfel de soluții pot fi formulate pen- 23 tru a conține o cantitate minimă de, sau să nu conțină etanol, despre care se cunoaște în domeniu că determină efecte fiziologice adverse când se administrează la anumite concentrații 25 în compoziții orale.
într-o altă formă de realizare, pulberile sau tabletele pentru administrare orală sunt 27 preparate prin dizolvarea unui compus antitumoral în oricare solvent acceptabil farmaceutic capabil să dizolve compusul (de exemplu, etanol sau clorură de metilen) pentru a se forma 29 o soluție. Solventul poate opțional, să fie potrivit pentru evaporare atunci când soluția este uscată sub vacuum. Un purtător adițional poate fi adăugat la soluție înainte de uscare, cum 31 ar fi soluție Cremophor® EL. Soluția rezultată este uscată sub vacuum, formându-se un produs sticlos. Produsul sticlos este apoi amestecat cu un liant, pentru a se forma o pulbere. 33 Pulberea poate fi amestecată cu materiale de umplutură sau alți agenți convenționali de tabletare și prelucrată pentru a se forma tablete pentru administrare orală la un pacient. 35 Pulberea poate fi, de asemenea, adăugată la oricare purtător lichid, așa cum s-a descris mai sus, pentru a se forma o soluție, emulsie, suspensie etc. pentru administrare orală. 37
Emulsii pentru administrare parenterală pot fi preparate prin dizolvarea unui compus antitumoral în oricare solvent acceptabil farmaceutic capabil să dizolve compusul (de 39 exemplu, etanol sau clorură de metilen) pentru a se forma o soluție. Un volum corespunzător dintr-un material de suport, care este o emulsie, cum ar fi emulsie Liposyn® III, este adăugat 41 la soluție, sub agitare, pentru a se forma o emulsie acceptabilă farmaceutic pentru administrare parenterală la un pacient. Dacă se dorește, astfel de emulsii pot fi formulate pentru 43 a conține o cantitate minimă de, sau a nu conține etanol, sau soluție de Cremophor®despre care se cunoaște în domeniu că detemină efecte fiziologice adverse când se administrează 45 la anumite concentrații în compoziții parenterale.
RO 121777 Β1
Soluții pentru administrare parenterală pot fi preparate prin dizolvarea unui compus antitumoral în oricare solvent acceptabil farmaceutic capabil să dizolve compusul (de exemplu, etanol sau clorură de metilen) pentru a se forma o soluție. Un volum corespunzător dintr-un material de suport, care este o soluție de Cremophor®, este adăugat la soluție, sub agitare, pentru a se forma o soluție acceptabilă farmaceutic pentru administrare parenterală la un pacient. Dacă se dorește, astfel de emulsii pot fi formulate pentru a conține o cantitate minimă de, sau a nu conține etanol, sau soluție de Cremophor® despre care se cunoaște în domeniu că detemină efecte fiziologice adverse când se administrează la anumite concentrații în compoziții parenterale.
Dacă se dorește, emulsiile sau soluțiile descrise mai sus pentru administrare orală sau parenterală pot fi ambalate în pungi IV, flacoane sau alte containere convenționale în formă concentrată sau diluată cu oricare lichid acceptabil farmaceutic, cum ar fi o soluție salină, obținându-se o concentrație acceptabilă de taxan înainte de utilizare, după cum se cunoaște în domeniu.
Definiții
Termenii hidrocarbură sau hidrocarbil, așa cum se utilizează aici, descriu compușii organici sau radicalii care constau exclusiv din elementele carbon și hidrogen. Acești radicali includ alchil, alchenil, alchinil și arii. Acești radicali includ de asemenea alchil, alchenil, alchinil, și radicali arii substituiți cu grupări de hidrocarburi alifatice sau ciclice, cum sunt alcaril, alchenaril și alchinaril. Fără alte indicații, acești radicali, preferabil, cuprind 1 până la 10 atomi de carbon.
Radicalii hidrocarbil substituit descriși aici sunt radicali de hidrocarbil care sunt substituiți cu cel puțin un alt atom decât carbonul, incluzând radicalii în care un atom de carbon din catenă este substituit cu un heteroatom, cum ar fi un atom de azot, oxigen, siliciu, fosfor, bor, sulf sau de halogen. Acești substituenți includ halogen, heterociclo, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protejat, ceto, acil, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, tiol, cetali, esteri și eteri.
Termenul heteroatom înseamnă alți atomi decât carbon și hidrogen.
Radicalii metil heterosubstituit descriși aici sunt grupări metil în care atomul de carbon este legat covalent la cel puțin un heteroatom și opțional cu hidrogen, heteroatomul fiind, de exemplu, un atom de azot, oxigen, siliciu, fosfor, bor, sulf sau de halogen. Heteroatomul poate fi substituit, în schimb, cu alți atomi, pentru a se forma un radical heterociclo, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protejat, ceto, acil, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, tiol, cetali, esteri și eteri.
Radicalii acetat heterosubstituit descriși aici sunt grupări acetat în care atomul de carbon al grupării metil este legat covalent la cel puțin un heteroatom și opțional cu hidrogen, heteroatomul fiind, de exemplu, un atom de azot, oxigen, siliciu, fosfor, bor, sulf sau de halogen. Heteroatomul poate fi substituit, în schimb, cu alți atomi pentru a se forma un radical heterociclo, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protejat, ceto, acil, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, tiol, cetali, esteri și eteri.
Fără alte indicații, grupările alchil descrise aici sunt preferabil alchil inferior, conținând de la 1 la 8 atomi de carbon în catena principală și până la 20 atomi de carbon. Acestea pot fi o catenă liniară sau ramificată sau ciclică și includ metil, etil, propil, izopropil, butii, hexil și alții asemănători.
Fără alte indicații, grupările alchenil descrise aici sunt preferabil alchenil inferior conținând de la 2 la 8 atomi de carbon în catena principală și până la 20 atomi de carbon. Acestea pot fi o catenă liniară sau ramificată sau ciclică și includ etenil, propenil, izopropenil, butenil, izobutenil, hexenil și alții asemănători.
RO 121777 Β1
Fără alte indicații, grupările alchinil descrise aici sunt preferabil alchinil inferior con- 1 ținând de la 2 la 8 atomi de carbon în catena principală și până la 20 atomi de carbon. Acestea pot fi o catenă liniară sau ramificată sau ciclică și includ etinil, propinil, butinil, 3 izobutinil, hexinil și alții asemănători.
Termenii arii sau ar așa cum se utilizează singuri sau ca parte a unei alte grupări 5 denotă grupări aromatice homociclice, opțional substituite, preferabil grupări monociclice sau biciclice conținând de la 6 la 12 atomi de carbon în porțiunea ciclului, cum ar fi fenil, bifenil, 7 naftil, fenil substituit, bifenil substituit sau naftil substituit. Fenilul și fenilul substituit constituie gruparea arii cea mai preferată. 9
Termenii halogen sau halo așa cum se utilizează singuri sau ca parte a unei alte grupări se referă la clor, brom, fluor și iod. 11
Termenii heterociclo sau heterociclic așa cum se utilizează singuri sau ca parte a unei alte grupări denotă grupări aromatice sau nearomatice, monociclice sau biciclice, 13 complet saturate sau nesaturate, opțional substituite, având cel puțin un heteroatom în cel puțin un ciclu și preferabil 5 sau 6 atomi în fiecare ciclu. Gruparea heterociclo preferabil are 15 sau 2 atomi de oxigen, 1 sau 2 atomi de sulf și/sau 1 până la 4 atomi de azot în ciclu și poate fi legată la partea rămasă a moleculei printr-un atom de carbon sau heteroatom. 17
Exemple de heterociclo includ radicali heteroaromatici cum ar fi furii, tienil, piridil, oxazolil, pirolil, indolil, chinolinil sau izochinolinil și alții asemănători. Exemple de substituenți includ 19 una sau mai multe din următoarele grupări: hidrocarbil, hidrocarbil substituit, ceto, hidroxi, hidroxi protejat, acil, aciloxi, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, halogen, amido, amino, nitro, 21 ciano, tiol, cetali, esteri și eteri.
Termenul heteroaromatic utilizat aici singur sau ca parte a unei alte grupări denotă 23 grupări aromatice, opțional substituite, având cel puțin un heteroatom în cel puțin un ciclu și preferabil 5 sau 6 atomi în fiecare ciclu. Gruparea heteroaromatică preferabil are 1 sau 2 25 atomi de oxigen, 1 sau 2 atomi de sulf și/sau 1 până la 4 atomi de azot în ciclu și poate fi legată la partea rămasă a moleculei printr-un atom de carbon sau heteroatom. Exemple de 27 grupări heteroaromatice includ: furii, tienil, piridil,oxazolil, pirolil, indolil, chinolinil sau izochinolinil și alte asemenea. Exemple de substituenți includ una sau mai multe dintre urmă- 29 toarele grupări: hidrocarbil, hidrocarbil substituit, ceto, hidroxi, hidroxi protejat, acil, aciloxi, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, halogen, nitro, amido, amino, nitro, ciano, tiol, cetali, 31 esteri și eteri.
Termenul acil utilizat aici singur sau ca parte a unei alte grupări denotă radicalul 33 format prin îndepărtarea grupării hidroxil din gruparea -COOH a unui acid carboxilic organic, de exemplu, RC(O)-, în care R este R1, R1O-, R1R2N- sau R1S-, R1 este hidrocarbil, hidro- 35 carbil heterosubstituit sau heterociclo și R2 este hidrogen, hidrocarbil sau hidrocarbil substituit. 37
Termenul aciloxi utilizat aici singur sau ca parte a unei alte grupări denotă o grupare acil așa cum s-a descrie mai sus, legat printr-o legătură de oxigen (-O-), de exemplu, 39 RC(O)O- în care R este definit în conexiune cu termenul acil.
Fără alte indicații, radicalii alcoxicarboniloxi descriși aici cuprind hidrocarburi infe- 41 rioare sau hidrocarburi substituite sau radicali de hidrocarburi substituite.
Fără alte indicații, radicalii carbamoiloxi descriși aici sunt derivați ai acidului carbamic, 43 în care unul sau ambii atomi de hidrogen ai aminei este înlocuit cu un radical hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo. 45
Termenii grupare protectoare pentru hidroxil și grupare protectoare pentru hidroxi, utilizați aici, denotă o grupare capabilă să protejeze o grupare liberă hidroxil (hidroxil 47 protejat) care, ulterior reacției pentru care protecția este folosită, poate fi îndepărtată fără
RO 121777 Β1 a modifica restul moleculei. O varietate de grupări de protecție pentru gruparea hidroxil și sinteza acestora poate fi găsită în Protective Groups in Organic Syntheseste de T.W.Greene, john Wiley and Sons, 1981 sau Fieser & Fieser. Exemple de grupări de protecție pentru hidroxil includ metoximetil, 1-etoxietil, benziloximetil, (beta-trimetilsililetoxi)metil, tetrahidropiranil, 2,2,2-tricloroetoxicarbonil, t-butil(difenil)silil, trialchilsilil, triclorometoxicarbonil și 2,2,2-tricloroetoximetil.
Așa cum se utilizează aici, Ac înseamnă acetil; Bz înseamnă benzoil; Et înseamnă etil; Me înseamnă metil; Ph înseamnă fenil; iPr înseamnă izopropil; tBu și t-Bu înseamnă fert-butil; R înseamnă alchil inferior dacă nu este altfel definit; py înseamnă piridină sau piridil; TES înseamnă trietilsilil; TMS înseamnă trimetilsilil; LAH înseamnă hidrură de litiu și aluminiu; 10-DAB înseamnă 10-dezacetilbaccatină IM; grupare protectoare pentru amină include, dar nu se limitează la carbamați, de exemplu, 2,2,2-tricloroetilcarbamatsau terf-butilcarbamat; hidroxi protejat înseamnă OP în care P este o grupare de protecție pentru hidroxi; tBuOCO și BOC înseamnă tert-butoxicarbonil; tAmOCO înseamnă terț-amiloxicarbonil; PhCO înseamnă fenilcarbonil; 2-FuCO înseamnă 2-furilcarbonil; 2-ThCO înseamnă 2-tienilcarbonil; 2-PyCO înseamnă 2-piridilcarbonil; 3-PyCO înseamnă 3-piridilcarbonil; 4-PyCO înseamnă 4-piridilcarbonil; C4H7CO înseamnă butenilcarbonil; EtOCO înseamnă etoxicarbonil; ibueCO înseamnă izobutenilcarbonil; iBuCOînseamnă izobutilcarbonil; iBuOCO înseamnă izobutoxicarbonil; iPrOCO înseamnă izopropiloxicarbonil; nPrOCO înseamnă n-propiloxicarbonil; nPrCO înseamnă n-propilcarbonil; tC3H5CO înseamnă trans-propenilcarbonil; ibue înseamnă izobutenil; THF înseamnă tetrahidrofuran; DMAP înseamnă 4-dimetilaminopiridină; LHMDS înseamnă hexametildesteilazanidă de litiu.
Următoarele exemple ilustrează invenția.
Exemplul 1
10-Trietilsilil-10- deacetilbaccatină III. La 1,0 g (1,84 mmoli) soluție de 10-deacetil baccatină III în 50 ml THF la - 10°C, sub atomsferă de azot, s-au adăugat 0,857 ml (2,76 mmoli, 1,5 echiv. mol.) de N,0- (bis)- TES-trifluoroacetamidă, timp de 3 min. Aceasta a fost urmată de adăugarea a 0,062 ml soluție în THF de concentrație 0,89 M de (0,055 mmoli, 0,03 echiv. mol.) bis(trimetilsilil)amida de litiu. După 10 min, s-au adăugat 0,038 ml (0,92 mmoli, 0,5 echiv. mol) de metanol și după încă 5 min, s-au adăugat 4 ml (0,055 mmoli, 0,03 echiv. mol) de acid acetic. Soluția s-a diluat cu 300 ml de acetat de etil și s-a spălat de două ori cu 100 ml soluție de bicarbonat de sodiu, apoasă, saturată. Straturile apoase reunite au fost extrase cu 100 ml acetat de etil și straturile organice reunite au fost spălate cu saramură, uscate pe sulfat de sodiu și concentrate la presiune redusă. La acest reziduu s-au adăugat 100 ml hexan și s-au colectat prin filtrare (1,23 g ,101%) de solid. Recristalizarea solidului prin dizolvare în acetat de etil fierbinte (20 ml ,17 ml/g) și răcirea la temperatura camerei au dat 1,132 g (94%) sub forma unui solid de culoare albă, cu P.T.242°C; [a]D 25 - 60,4 (c 0,7,CHCI3);
RO 121777 Β1 1H-RMN(CDCI3, 400MHz) δ (ppm): 8,10(2H,Jm=7,5Hz,Bzo), 7,60(1 H,t,Jm=7l5Hz,Bzp),1
7,47(2H,t,Jo=7,5Hz,Bzm),5,64(1HJd,J3=6,9Hz,H2)5,26(1H,s,H10),4,97(1H,dd,J6P=2,2Hz,J 6a=9,9,H5), 4,85(1H,dd,J14a=8,9Hz,J14p=8,9Hz,H13), 4,30(1 H,d,J20p=8,5Hz,H20a),3
4,23(1 H)ddd, J7OH=4,5Hz, J6a=6,6Hz,J6p=11 Hz,H7), 4,15(1 H.d, J20a=8,5 Ηζ,Η20β), 4,00(1 H,d,J2=6,9Hz,H3),2,58(1 H,ddd, J7=6,6Hz, J5=9,9Hz,J66=14,5Hz,H6a),5
2,28-2,25(5Η,ιτι,4Αο,Η14α,Η14β), 2,02(3H,s,18Me),1,97(1H,d,J7=4,5Hz,H7OH),
1,78(1 H,ddd, J7=11 Hz, J5=2,2Hz, ϋ6α=14,5Ηζ,Η6β),1,68(3H,s,19Me), 1,56(17
H,s,OH1),1,32(1H,dlJ13=8,8Hz,OH13),1,18(3H,s,17Me),1,06(3H,s,16Me), 0,98(9
H,t,JCH2(TES)=7,3Hz,CH3(TES)), 0,65(6HJdqlJCH3(TES)=7,3Hz,CH2(TES)).9
10-Trietilsilil-10-deacetil-7-propionil baccatină III. La o soluție de 1,0 g (1,517 mmoli) de
10-trietilsilil-10-deacetil baccatină III și 37,0 mg (0,303mmoli)de DMAPÎn 20 ml diclormetan 17 s-au adăugat la temperatura camerei sub atmosferă de azot 0,920 ml (11,381 mmoli) de piridină și 0,329 ml(3,794 mmoli, 2,5 echiv. mol) de clorură de propionil în această ordine. 19 Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 6 h, s-a diluat cu 350 ml de acetat de etil și s-a extras cu 50 ml soluție apoasă de sulfat de cupru 10%. Stratul organic s-a spălat 21 cu 50 ml soluție saturată apoasă de bicarbonat de sodiu, cu 50 ml saramură și s-a concentrat sub presiune redusă. Produsul brut s-a dizolvat în 75 ml acetat de etil, s-au adăugat 100 mg 23 Norit A, apoi amestecul s-a filtrat prin celită și s-a concentrat sub presiune redusă, pentru a da 1,13 g material. Recristalizarea din acetat de etil/hexani (s-a dizolvat în 6,5 ml acetat de 25 etil la reflux, apoi s-au adăugat 24 ml de hexani, s-a permis răcirea la temperatura camerei și s-a lăsat la această temperatură timp de 17 h), obținându-se 787 mg (72,5%) de solid 27 cristalin de culoare albă. O a doua recristalizare (cca 340 mg material dizolvat în 2 ml de acetat de etil, apoi adăugare de 10 ml hexani, și răcire la temperatura camerei, apoi ședere 29 la această temperatură timp de 17 h) a dat 181 mg (16,7%) de solid cristalin de culoare albă. Randamentul total după ambele recristalizări a fost de 89,2%.P.T. 129°C.[a]D 25 - 47,9 (c 31 1,0,CHCI3);
1H-RMN(CDCI3 300MHz)6(ppm): 8,10(2H,Jm=7,4Hz,Bzo), 7,60(1 H,t,Jm=7,4Hz,Bzp), 7,4833 (2H,dd, Jp=7,4Hz,Bzm), 5,64(1 H,d, J3=7,4Hz,H2), 5,47(1 H,dd,^=10,1 ,H7),5,28 (1 H,s,H10), 4,94(1 H,d,J6a=9,4Hz,H5), 4,8-4,90(1H,m,H13), 4,31 (1Η,6,ΰ20β=8,1 Ηζ,Η20α),35
4,16(1Η,6,ϋ20α = 8,1Ηζ,Η20β, 4,06(1H,d,J2 = 7,4Hz,H3),
2,55(1 H, ddd, J7 = 7,4Hz,J5 = 9,4Ηζ,ϋ6β = 14,8Hz, Η6α), 2,28(3H ,s,4Ac),37
2,23-2,32(4Η,πι,7ΟΗ2,Η143,Η14β), 2,07(3H,s,18Me), 2,02(1H,d,J13=4,7Hz,OH13),
1,76-1,87(4Η,Γη,Η6β,19Μβ), 1,60(1H,s,OH1), 1,17(3H,s,17Me), 1,09(3H,t,J7CH2=7,4Hz,39
7CH3(TES)), 1,04(3H,s,16Me), 0,96(9H,t, JCH2(TES) = 8,0Hz,CH3(TEST)), 0,52(6H,m,CH2(TES)).41
RO 121777 Β1
2'-O-MOP-3'~ desfenil-3,-(2-furil)-10-trietilsilil-7-propionil taxoter. La o soluție de 493 mg (0,690 mmoli) de 10-trietilsilil-10-deacetil-7-propionil baceatină III în 4 ml THF anhidru sub atmosferă de azot la -45°C, s-au adăugat 0,72 ml (0,72 mmoli) de soluție 1M de LiHMDS în THF. După 0,5 h, s-au adăugat 263 mg (0,814 mmoli) de soluție de b-Lactamă (preuscată, așa cum s-a precizat anterior) în 2 ml THF anhidru. Amestecul s-a încălzit la 0°C și după 2 h s-au adăugat 0,5 ml soluție saturată apoasă de bicarbonat de sodiu. Amestecul s-a diluat cu 50 ml acetat de etil și s-a spălat de două ori cu soluție de saramură. Fazele organice s-au uscat pe sulfat de sodiu și s-au concentrat sub presiune redusă, pentru a da 742 mg (104%) de solid de culoare gălbuie. Solidul a fost recristalizat prin dizolvare în 12 ml amestec 1:5 de acetat de etil și hexan la reflux și apoi răcire la temperatura camerei, pentru a da 627 mg (88%) de solid crestetalin de culoare albă. Evaporarea soluției mumă a dat 96 mg de material care a fost recristalizat ca mai sus din, 2 ml de amestec de acetat de etil și hexani, pentru a da o cantitate suplimentară de 46 mg (6%) de solid cristalin de culoare albă. Randamentul total după recristalizare a fost 94%. Evaporarea soluției mumă a dat 46 mg de material care a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silica gel, pentru a da o cantitate suplimentară de produs de 20 mg (3%), cu P.T 207-209’C.;[a]D 25 - 30 (c 5,0,metanol;
1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ (ppm): 8,09-8,11(m,2H), 7,58-7,61(m,1H), 7,47-7,51 (m,2H),
3'-desfenil-3'- (2-furil)-7-propionil taxoter .(1393). La o soluție de 206 mg(0,199 mmoli) de 2'-O-MOP-3'- desfenil-3'-(2-furil)-10-trietilsilil-7-propionil taxoter în 1,7 ml piridină și 5,4 ml acetonitril la 0°C, s-au adăugat 0,80 ml (2,0 mmoli) de soluție apoasă conținând 49% HF. Amestecul a fost încălzit la temperatura camerei timp de 14 h și apoi a fost diluat cu 20 ml acetat de etil și s-a spălat de trei ori cu 2 ml de soluție saturată apoasă de bicarbonat de sodiu și apoi cu 8 ml saramură. Faza organică s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat sub presiune redusă, pentru a da 170 mg (100%) solid de culoare albă. Produsul brut s-a cristalizat cu 2 ml solvent (CH2CI2:hexan = 1:1,7), pentru a da 155 mg (90,5%) cristale de culoare albă. Concentrarea soluției mumă sub presiune redusă a dat 15 mg material care a fost recristalizat, utilizând 0,2 ml amestec 1:1,7 de clorură de metilen și hexan, pentru a da o cantitate suplimentară de 11 mg (7,5%) cristale de culoare albă. Randamentul total după recristalizare a fost de 98%. P.T. 150-152°C; [a]D 25 -27(c 5,0, metanol; Analiză calculat: C^HggNO^ . 0,5 H2O: C,61,18; H,6,48. Găsit: C.61,40; H,6,65.
1H-RMN (CDCI3 500 MHz) 5 (ppm); 8,11 (d, J=7,5Hz,2H),7,61 (dd, J=7,5,7,5Hz,1 H),7,50 (dd, J = 8,0,7,5 Hz,2H),7,41(d,J=1,0Hz,1H9,6,38 (dd,J=3,0,2, 0Hz,1H9,6, 33(d,J=3,5Hz), 6,22(dd,J=9l5,9,5Hz,1H),5,69(d,J=7,0Hz,1H), 5,49(dd, J=11,0,7,5Hz,1H), 5,35 (d,J=9,5Hz, 1 H),5,33(d, J=1,5Hz,1 H),5,25(d,J=9,5Hz, 1 H),4,94(d, J = 8,5Hz, 1 H),4,71 (dd, J = 5,5,2,0Hz,1 H),
RO 121777 Β1
4,33(d,J=8,5Hz,1H),4,21(d,J=8, 5Hz, 1H), 4, 01 (d,J=6,5Hz,1H), 3,97(d,J=1,5Hz,1H), 1
3,30(d,J = 5,5Hz,1 H), 2,54(ddd,J = 16,5,9,5,7,0,1 H),2,41(s,3H), 2,37(dd,J=15,0,9,0Hz, 1H), 2,30(dd,J=17,5,9,5Hz,1H),2,25(q,J=7,5Hz,2H),1,96(s,3H),1, 93(ddd,J = 14,5, 11,0,2,5Hz), 3
1,85(s,3H),1,64(s,1H),1,36(s,9H),1,23(s,3H), 1,10(t,J=7,5Hz,3H).
Exemplul 2. Procedurile descrise în exemplul 1 sunt repetate, darîn locul β-lactamei 5 din exemplul 1, se utilizează alte β-lactame protejate, adecvate, pentru a prepara seriile de compuși având formula structurală 13 și combinațiile substituenților identificați în tabelul care 7 urmează.
(13)
Compus Xs X3 Rr
1351 tBuOCO- ibue EtCOO-
1364 tBuOCO- 2-piridil EtCOO-
1372 tBuOCO- 3-piridil EtCOO-
1386 tBuOCO- 4-piridil EtCOO-
1393 tBuOCO- 2-furil EtCOO-
1401 tBuOCO- 3-furil EtCOO-
1418 tBuOCO- 2-tienil EtCOO-
1424 tBuOCO- 3-tienil EtCOO-
1434 tBuOCO- esteopropil EtCOO-
1447 tBuOCO- ciclobutil EtCOO-
1458 tBuOCO- fenil EtCOO-
3069 2-FuCO- 2-tienil EtCOO-
3082 iPrOCO- 2-tienil EtCOO-
3171 nPrCO- 2-furil EtCOO-
3196 iBuOCO- 2-furil EtCOO-
3232 iBuOCO- 2-tienil EtCOO-
3327 nPrCO- 2-tienil EtCOO-
3388 PhCO- 3-tienil EtCOO-
3444 iPrOCO- 2-furil EtCOO-
3479 2-ThCO- 2-tienil EtCOO-
RO 121777 Β1
Tabel (continuare)
Compus x5 x3 R/
3555 C4H7CO- 2-tienil EtCOO-
3560 tC3H5CO- 2-tienil EtCOO-
3611 EtOCO- 2-furil EtCOO-
3629 2-FuCO- 2-furil EtCOO-
3632 2-ThCO- 2-furil EtCOO-
3708 tC3H5CO- 2-furil EtCOO-
3713 C4H7CO- 2-furil EtCOO-
4017 PhCO- 2-furil EtCOO-
4044 EtOCO- 2-tienil EtCOO-
4106 3-PyCO- 2-tienil EtCOO-
4135 iPrOCO- 2-tienil PrCOO-
4175 PhCO- 2-tienil PrCOO-
4219 2-FuCO- 2-tienil PrCOO-
4256 tBuOCO- 2-tienil PrCOO-
4283 ibueCO- 2-tienil PrCOO-
4290 ibuOCO- 2-tienil PrCOO-
4312 ibueCO- 2-tienil EtCOO-
4388 2-ThCO- 2-tienil PrCOO-
4394 tBuOCO- 3-furil PrCOO-
4406 tBuOCO- esteobutenil PrCOO-
44.46 tBuOCO- 3-tienil PrCOO-
4499 tBuOCO- 2-furil PrCOO-
4544 iBuOCO- 3-tienil EtCOO-
4600 iBuOCO- 3-tienil PrCOO-
4616 iBuOCO- 2-furil PrCOO-
4737 tC3H5CO- 2-furil PrCOO-
4757 tC3H5CO- 2-tienil PrCOO-
6171 ibueOCO- 2-furil EtCOO-
6131 ibueOCO- 2-furil iBuCOO-
5989 ibueOCO- 2-furil i PrCOO-
RO 121777 Β1
Tabel (continuare)
Compus X5 *3 R7
6141 ibueOCO- 2-furil nBuCOO-
6181 ibueOCO- 2-furil nPrCOO-
6040 ibuOCO- 2-furil ibueCOO-
6121 iPrCO- 2-furil iPrCOO-
6424 tAmOCO- 2-furil EtCOO-
6212 tAmOCO- 2-furil EtCOO-
6282 tAmOCO- 2-furil iBuCOO-
6252 tAmOCO- 2-furil iPrCOO-
6343 tAmOCO- 2-furil nBuCOO-
6272 tAmOCO- 2-furil nPrCOO-
6202 tC3H5CO- 2-furil iPrCOO-
4454 2-ThCO- 2-tienil nPrCOO-
4414 PhCO- 2-tienil nPrCOO-
6333 tBuOCO- 2-tienil iPrCOO-
6686 tBuOCO- 2-tienil tC3H5C00-
6363 tBuOCO- 2-tiazo EtCOO-
4787 iBuOCO- 3-furil EtCOO-
4828 iBuOCO- 3-furil nPrCOO-
4898 tC3H5CO- 3-furil EtCOO-
4939 tC3H5CO- 3-furil nPrCOO-
5020 tC3H5CO- 3-tienil EtCOO-
5030 tC3H5CO- 3-tienil nPrCOO-
5191 iBuOCO- cpro EtCOO-
5202 iBuOCO- cpro nPrCOO-
5070 tBuOCO- cpro EtCOO-
5080 tBuOCO- cpro nPrCOO-
5121 iBuOCO- ibue EtCOO-
5131 iBuOCO- ibue nPrCOO-
Exemplul 3. Urmând procedeele descrise în exemplul 1, pot fi preparați următorii taxani specifici, având formula structurală 14, în care R7 este R7aCOO- și R7a este (i) alchil C, la C8 substituit sau nesubstituit (liniar, ramificat sau ciclic), precum etil, propil, butii, pentil sau hexil; (ii) alchenil C2 la C8 substituit sau nesubstituit (liniar, ramificat sau ciclic), cum sunt
RO 121777 Β1 etenil, propenil, butenil, pentenil sau hexenil; (iii) alchinil C2 la C8 substituit sau nesubstituit (liniar, ramificat sau ciclic), cum sunt etinil, propinil, butinil, pentinil sau hexinil; (iv) fenil substituit sau nesubstituit; sau (v) heteroaromatic substituit sau nesubstituit cum sunt furii, tienil sau piridil. Substituenții pot fi hidrocarbil sau oricare dintre substituenți care conțin heteroatom, selectați din grupa constând din radicali heterociclo, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protejat, ceto, aciloxi, nitro, amino, amido, tiol, cetal, acetal, ester și radicali de eter, dar care nu conțin radicali fosforoși.
X5 *3 R7
tBuOCO- 2-furil RgCOO-
tBuOCO- 3-furil RaCOO-
tBuOCO- 2-tienil RaCOO-
tBuOCO- 3-thienil RaCOO-
tBUOCO- 2-piridil RaCOO-
tBuOCO- 3-piridil RaCOO-
tBuOCO- 4-piridil RaCOO-
tBuOCO- isobutenil RaCOO-
tBuOCO- isopropil RaCOO-
tBuOCO- ciclopropil RaCOO-
tBuOCO- ciclobutil RaCOO-
tBuOCO- ciciopentil RaCOO-
tBuOCO- fenil RaCOO-
benzoil 2-furil RaCOO-
benzoil 3-furil RaCOO-
benzoil 2-tienil RgCOO-
benzoil 3-tienil RgCOO-
benzoil 2-piridil RgCOO-
benzoil 3-piridil RgCOO-
benzoil 4-piridil RgCOO-
benzoil isobutenil RgCOO-
benzoil isopropil RgCOO-
benzoil ciclopropil RgCOO-
benzoil ciclobutil RgCOO-
benzoil ciciopentil RgCOO-
benzoil fenil RgCOO-
RO 121777 Β1
Tabel (continuare)
*5 *3 R7
2-FuCO- 2-furil RaCOO-
2-Fu CO- 3-furil RaCOO-
2-FuCO- 2-tienil RaCOO-
2-FuCO- 3-tienil RaCOO-
2-FuCO- 2-piridil RaCOO-
2-FuCO- 3-piridil RaCOO-
2-FuCO- 4-piridil RaCOO-
2-FuCO- esteobutenil RaCOO-
2-FuCO- esteopropil RaCOO-
2-FuCO- ciclopropil RaCOO-
2-FuCO- ciclobutil RaCOO-
2-FuCO- ciclopentil RaCOO-
2-FuCO- fenil RaCOO-
2-ThCO- 2-furil RaCOO-
2-ThCO- 3-furil RaCOO-
2-ThCO- 2-tienil RaCOO-
2-ThCO- 3-tienil RaCOO-
2-ThCO- 2-piridil RaCOO-
2-ThCO- 3-piridil RaCOO-
2-ThCO- 4-piridil RaCOO-
2-ThCO- isobutenil RaCOO-
2-ThCO- isopropil RaCOO-
2-ThCO- ciciopropil RaCOO-
2-ThCO- ciclobutil RaCOO-
2-ThCO- ciclopentil RaCOO-
2-ThCO- fenil RaCOO-
2-PyCO- 2-furil RaCOO-
2-PyCO- 3-furil RaCOO-
2-PyCO- 2-tienil RaCOO-
2-PyCO- 3-tienil RaCOO-
RO 121777 Β1
Tabel (continuare)
X5 *3 Rz
2-PyCO- 2-piridil RaCOO-
2-PyCO- 3-piridil RgCOO-
2-PyCO- 4-piridil RgCOO-
2-PyCO- isobutenil RgCOO-
2-PyCO- isopropil RgCOO-
2-PyCO- cilopropil RgCOO-
2-PyCO- ciclobutil RgCOO-
2-PyCO- ciclopentil RgCOO-
2-PyCO- fenil RgCOO-
3-PyCO- 2-furil RgCOO-
3-PyCO- 3-furil RgCOO-
3-PyCO- 2-tienil RgCOO-
3-PyCO- 3-tienil RgCOO-
3-PyCO- 2-piridil RgCOO-
3-PyCO- 3-piridil RgCOO-
3-PyCO- 4-piridil RgCOO-
3-PyCO- isobutenil RgCOO-
3-PyCO- isopropil RgCOO-
3-PyCO- ciclopropil RgCOO-
3-PyCO- ciclobutil RgCOO-
3-PyCO- ciclopentil RgCOO-
3-PyCO- fenil RgCOO-
4-PyCO- 2-furil RgCOO-
4-PyCO- 3-furil RgCOO-
4-PyCO- 2-tienil RgCOO-
4-PyCO- 3-tienil RgCOO-
4-PyCO- 2-piridil RgCOO-
4-PyCO- 3-piridil RgCOO-
4-PyCO- 4-piridil RgCOO-
4-PyCO- isobutenil RgCOO-
RO 121777 Β1
Tabel (continuare)
*5 *3 Rz
4-PyCO- isopropil RaCOO-
4-PyCO- ciclopropil RaCOO-
4-PyCO- ciclobutil RaCOO-
4-PyCO- ciclopentil RaCOO-
4-PyCO- fenil RgCOO-
C4H7CO- 2-furil RgCOO-
C4H7CO- 3-furil RgCOO-
C4H7CO- 2-tienil RgCOO-
C4H7CO- 3-tienil RgCOO-
C4H7CO- 2-piridil RgCOO-
C4H7CO- 3-piridil RgCOO-
C4H7CO- 4-piridil RgCOO-
C4H7CO- isobutenil RgCOO-
C4H7CO- isopropil RgCOO-
C4H7CO- ciclopropil RgCOO-
C4H7CO- ciclobutil RgCOO-
C4H7CO- ciclopentil RgCOO-
C4H7CO- fenil RgCOO-
EtOCO- 2-furil RgCOO-
EtOCO- 3-furil RgCOO-
EtOCO- 2-tienil RgCOO-
EtOCO- 3-tienil RgCOO-
EtOCO- 2-piridil RgCOO-
EtOCO- 3-piridil RgCOO-
EtOCO- 4-piridil RgCOO-
EtOCO- isobutenil RgCOO-
EtOCO- isopropil RgCOO-
EtOCO- ciclopropil RgCOO-
EtOCO- ciclobutil RgCOO-
EtOCO- ciclopentil RgCOO-
RO 121777 Β1
Tabel (continuare)
X5 X3 Ry
EtOCO- fenil RaCOO-
ibueCO- 2-furil RaCOO-
ibueCO- 3-furil RaCOO-
ibueCO- 2-tienil RaCOO-
ibueCO- 3-tienil RaCOO-
ibueCO- 2-piridil RaCOO-
ibueCO- 3-piridil RaCOO-
ibueCO- 4-piridil RaCOO-
ibueCO- isobutenil RaCOO-
ibueCO- isopropil RaCOO-
ibueCO- ciclopropil RaCOO-
ibueCO- ciclobutil RaCOO-
ibueCO- ciclopentil RaCOO-
ibueCO- fenil RaCOO-
iBuCO- 2-furil RgCOO-
iBuCO- 3-furil RgCOO-
iBuCO- 2-tienil RgCOO-
iBuCO- 3-tienil RgCOO-
iBuCO- 2-piridil RgCOO-
iBuCO- 3-piridil RgCOO-
iBuCO- 4-piridil RgCOO-
iBuCO- isobutenil RgCOO-
iBuCO- isopropil RgCOO-
iBuCO- ciclopropil RgCOO-
iBuCO- ciclobutil RgCOO-
iBuCO- ciclopentil RgCOO-
iBuCO- fenil RgCOO-
iBuOCO- 2-furil RgCOO-
iBuOCO- 3-furil RgCOO-
iBuOCO- 2-tienil RgCOO-
RO 121777 Β1
Tabel (continuare)
X5 *3 Rz
iBuOCO- 3-tienil RaCOO-
iBuOCO- 2-piridil RaCOO-
iBuOCO- 3-piridil RaCOO-
iBuOCO- 4-piridil RgCOO-
iBuOCO- isobutenil RgCOO-
iBuOCO- isopropil RgCOO-
iBuOCO- ciclopropil RgCOO-
iBuOCO- ciciobutil RgCOO-
iBuOCO- ciclopentil RgCOO-
iBuOCO- fenil RgCOO-
iPrOCO- 2-furil RgCOO-
iPrOCO- 3-furil RgCOO-
iPrOCO- 2-tienil RgCOO-
iPrOCO- 3-tienil RgCOO-
iPrOCO- 2-piridil RgCOO-
iPrOCO- 3-piridil RgCOO-
iPrOCO- 4-piridil RgCOO-
iPrOCO- isobutenil RgCOO-
iPrOCO- isopropil RgCOO-
iPrOCO- ciclopropil RgCOO-
iPrOCO- ciciobutil RgCOO-
iPrOCO- ciclopentil RgCOO-
iPrOCO- fenil RgCOO-
nPrOCO- 2-furil RgCOO-
nPrOCO- 3-furil RgCOO-
nPrOCO- 2-tienil RgCOO-
nPrOCO- 3-tienil RgCOO-
nPrOCO- 2-piridil RgCOO-
nPrOCO- 3-piridil RgCOO-
nPrOCO- 4-piridil RgCOO-
RO 121777 Β1
Tabel (continuare)
X5 *3 Rz
nPrOCO- isobutenil RaCOO-
nPrOCO- isopropil RaCOO-
nPrOCO- ciclopropil RaCOO-
nPrOCO- ciclobutil RaCOO-
nPrOCO- ciclopentil RaCOO-
nPrOCO- fenil RaCOO-
nPrCO- 2-furil RaCOO-
nPrCO- 3-furil RaCOO-
nPrCO- 2-tienil RaCOO-
nPrCO- 3-tienil RaCOO-
nPrCO- 2-piridil RaCOO-
nPrCO- 3-piridil RaCOO-
nPrCO- 4-piridil RaCOO-
nPrCO- isobutenil RaCOO-
nPrCO- isopropil RaCOO-
nPrCO- ciclopropil RaCOO-
nPrCO- ciclobutil RaCOO-
nPrCO- ciclopentil RaCOO-
nPrCO- fenil RaCOO-
tBuOCO- ciciopentil EtCOO-
benzoil 3-furil EtCOO-
benzoil 2-tienil EtCOO-
benzoil 2-piridil EtCOO-
benzoil 3-piridil EtCOO-
benzoil 4-piridil EtCOO-
benzoil isobutenil EtCOO-
benzoil isopropil EtCOO-
benzoil ciclopropil EtCOO-
benzoil ciclobutil EtCOO-
benzoil ciclopentil EtCOO-
RO 121777 Β1
Tabel (continuare)
X5 *3 Rz
benzoil fenil EtCOO-
2-FuCO- 3-furil EtCOO-
2-FuCO- 3-tienil EtCOO-
2-FuCO- 2-piridil EtCOO-
2-FuCO- 3-piridil EtCOO-
2-FuCO- 4-piridil EtCOO-
2-FuCO- isobutenil EtCOO-
2-FuCO- isopropil EtCOO-
2-FuCO- ciclopropil EtCOO-
2-FuCO- ciclobutil EtCOO-
2-FuCO- ciclopentil EtCOO-
2-FuCO- fenil EtCOO-
2-ThCO- 3-furil EtCOO-
2-ThCO- 3-tienil EtCOO-
2-ThCO- 2-piridil EtCOO-
2-ThCO- 3-piridil EtCOO-
2-ThCO- 4-piridil EtCOO-
2-ThCO- isobutenil EtCOO-
2-ThCO- isopropil EtCOO-
2-ThCO- ciclopropil EtCOO-
2-ThCO- ciclobutil EtCOO-
2-ThCO- ciclopentil EtCOO-
2-ThCO- fenil EtCOO-
2-PyCO- 2-furil EtCOO-
2-PyCO- 3-furil EtCOO-
2-PyCO- 2-tienil EtCOO-
2-PyCO- 3-tienil EtCOO-
2-PyCO- 2-piridil EtCOO-
2-PyCO- 3-piridil EtCOO-
2-PyCO- 4-piridil EtCOO-
RO 121777 Β1
Tabel (continuare)
X5 X3 Rz
2-PyCO- isobutenil EtCOO-
2-PyCO- isopropil EtCOO-
2-PyCO- ciclopropil EtCOO-
2-PyCO- ciclobutil EtCOO-
2-PyCO- ciclopentil EtCOO-
2-PyCO- fenil EtCOO-
3-PyCO- 2-furil EtCOO-
3-PyCO- 3-furil EtCOO-
3-PyCO- 3-tienil EtCOO-
3-PyCO- 2-piridil EtCOO-
3-PyCO- 3-piridil EtCOO-
3-PyCO- 4-piridil EtCOO-
3-PyCO- isobutenil EtCOO-
3-PyCO- isopropil EtCOO-
3-PyCO- ciclopropil EtCOO-
3-PyCO- ciclobutil EtCOO-
3-PyCO- ciclopentil EtCOO-
3-PyCO- fenil EtCOO-
4-PyCO- 2-furil EtCOO-
4-PyCO- 3-furil EtCOO-
4-PyCO- 2-tienil EtCOO-
4-PyCO- 3-tienil EtCOO-
4-PyCO- 2-piridil EtCOO-
4-PyCO- 3-piridil EtCOO-
4-PyCO- 4-piridil EtCOO-
4-PyCO- isobutenil EtCOO-
4-PyCO- isopropil EtCOO-
4-PyCO- ciclopropil EtCOO-
4-PyCO- ciclobutil EtCOO-
4-PyCO- ciclopentil EtCOO-
RO 121777 Β1
Tabel (continuare)
X5 *3 R/
4-PyCO- fenil EtCOO-
C4H7CO- 3-furil EtCOO-
C4H7CO- 3-tienil EtCOO-
C4H7CO- 2-piridil EtCOO-
C4H7CO- 3-piridil EtCOO-
C4H7CO- 4-piridil EtCOO-
C4H7CO- isobutenil EtCOO-
C4H7CO- isopropil EtCOO-
C4H7CO- ciclopropil EtCOO-
C4H7CO- ciclobutil EtCOO-
C4H7CO- ciciopentil EtCOO-
C4H7CO- fenil EtCOO-
EtOCO- 3-furil EtCOO-
EtOCO- 3-tienil EtCOO-
EtOCO- 2-piridil EtCOO-
EtOCO- 3-piridil EtCOO-
EtOCO- 4-piridil EtCOO-
EtOCO- isobutenil EtCOO-
EtOCO- isopropil EtCOO-
EtOCO- ciclopropil EtCOO-
EtOCO- ciclobutil EtCOO-
EtOCO- ciciopentil EtCOO-
EtOCO- fenil EtCOO-
ibueCO- 2-furil EtCOO-
ibueCO- 3-furil EtCOO-
ibueCO- 2-tienil EtCOO-
ibueCO- 3-tienil EtCOO-
ibueCO- 2-piridil EtCOO-
ibueCO- 3-piridil EtCOO-
ibueCO- 4-piridil EtCOO-
RO 121777 Β1
Tabel (continuare)
X5 *3 Ry
ibueCO- isobutenil EtCOO-
ibueCO- isopropil EtCOO-
ibueCO- ciclopropil EtCOO-
ibueCO- ciclobutil EtCOO-
ibueCO- ciclopentil EtCOO-
ibueCO- fenil EtCOO-
iBuCO- 2-furil EtCOO-
iBuCO- 3-furil EtCOO-
iBuCO- 2-tienil EtCOO-
iBuCO- 3-tienil EtCOO-
iBuCO- 2-piridil EtCOO-
iBuCO- 3-piridil EtCOO-
iBuCO- 4-piridil EtCOO-
iBuCO- isobutenil EtCOO-
iBuCO- isopropil EtCOO-
iBuCO- ciciopropil EtCOO-
iBuCO- ciclobutil EtCOO-
iBuCO- ciciopentil EtCOO-
iBuCO- fenil EtCOO-
iBuOCO- 2-piridil EtCOO-
iBuOCO- 3-piridil EtCOO-
iBuOCO- 4-piridil EtCOO-
iBuOCO- isobutenil EtCOO-
iBuOCO- isopropil EtCOO-
iBuOCO- ciclobutil EtCOO-
iBuOCO- ciclopentil EtCOO-
iBuOCO- fenil EtCOO-
iPrOCO- 3-furil EtCOO-
iPrOCO- 3-tienil EtCOO-
iPrOCO- 2-piridil EtCOO-
RO 121777 Β1
Tabel (continuare)
X5 *3 Rz
iPrOCO- 3-piridil EtCOO-
iPrOCO- 4-piridil EtCOO-
iPrOCO- isobutenil EtCOO-
iPrOCO- isopropil EtCOO-
iPrOCO- ciclopropil EtCOO-
iPrOCO- ciciobutil EtCOO-
iPrOCO- ciclopentil EtCOO-
iPrOCO- fenil EtCOO-
nPrOCO- 2-furil EtCOO-
nPrOCO- 3-furil EtCOO-
nPrOCO- 2-tienil EtCOO-
nPrOCO- 3-tienil EtCOO-
nPrOCO- 2-piridil EtCOO-
nPrOCO- 3-piridil EtCOO-
nPrOCO- 4-piridil EtCOO-
nPrOCO- isobutenil EtCOO-
nPrOCO- isopropil EtCOO-
nPrOCO- ciclopropil EtCOO-
nPrOCO- ciciobutil EtCOO-
nPrOCO- ciclopentil EtCOO-
nPrOCO- fenil EtCOO-
nPrCO- 3-furil EtCOO-
nPrCO- 3-tienil EtCOO-
nPrCO- 2-piridil EtCOO-
nPrCO- 3-piridil EtCOO-
nPrCO- 4-piridil EtCOO-
nPrCO- isobutenil EtCOO-
nPrCO- isopropil EtCOO-
nPrCO- ciclopropil EtCOO-
nPrCO- ciciobutil EtCOO-
nPrCO- ciclopentil EtCOO-
nPrCO- fenil EtCOO-
RO 121777 Β1
Exemplul 4. Urmând procedeele descrise în exemplul 1, pot fi preparați următorii taxani specifici, având formula structurală 15, în care R1o este hidroxi și R7 în fiecare dintre serii (adică fiecare dintre seriile de la A la K) este definit ca mai sus , incluzând pe cele în care R7 este R7aCOO- și R7a este (i) alchil C2 la C8 substituit sau nesubstituit, preferabil nesubstituit (liniar, ramificat sau ciclic), precum metil, etil, propil, butii, pentil sau hexil; (ii) alchenil C2 la C8 substituit sau nesubstituit, preferabil nesubstituit (liniar, ramificat sau ciclic), cum sunt etenil, propenil, butenil, pentenil sau hexenil; (iii) alchinil C2 la C8 substituit sau nesubstituit, preferabil nesubstituit (liniar, ramificat sau ciclic), cum suntetinil, propinil, butinil, pentinil sau hexinil; (iv) fenil substituit sau nesubstituit preferabil nesubstituit; sau (v) heteroaromatic substituit sau nesubstituit, preferabil nesubstituit, cum sunt furii, tienil sau piridil.
în seriile A de compuși, X10 este definit la fel ca mai sus. De preferință, heterociclo este furii, tienil sau piridil substituit sau nesubstituit, X1o este furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior, substituit sau nesubstituit (de exemplu, tert-butil) și R7 și R10 au fiecare configurație stereochimică beta.
în seriile B” de compuși, X1o și R2a sunt definiți la fel ca mai sus. De preferință, heterociclo este furii, tienil sau piridil substituit sau nesubstituit, X10 este furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior substituit sau nesubstituit (de exemplu, tert-butil), R2a este de preferință furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior substituit sau nesubstituit și R7 și R10 au fiecare configurație stereochimică beta.
în seriile C de compuși, X10 și R9a sunt definiți la fel ca mai sus. De preferință, heterociclo este furii, tienil sau piridil substituit sau nesubstituit, X10 este furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior substituit sau nesubstituit (de exemplu, tert-butil), R9a este de preferință furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior substituit sau nesubstituit și R7, R9 și R10 au fiecare confgurație stereochimică beta.
în seriile D și E de compuși, X10 este definit la fel ca mai sus. De preferință, heterociclo este furii, tienil sau piridil substituit sau nesubstituit, X1o este furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior substituit sau nesubstituit (de exemplu, tert-butil) și R7, R9 (numai în seriile D) și R10 au fiecare confgurație stereochimică beta.
în seriile F de compuși, X10, R2a și R9a sunt definiți la fel ca mai sus. De preferință, heterociclo este furii, tienil sau piridil substituit sau nesubstituit, X1o este furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior substituit sau nesubstituit (de exemplu, fert-butil), R2a este de preferință furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior substituit sau nesubstituit și R7, Rg și R10 au fiecare confgurație stereochimică beta.
în seriile G de compuși, X10 și R2a sunt de asemenea definiți aici. De preferință, heterociclo este furii, tienil sau piridil, substituiți sau nesubstituiți, X10 este de preferință furii, tienil, piridil, fenil, sau alchil inferior (de exemplu, tert-butil), substituiți sau nesubstituiți, R2a este de preferință furii, tienil, piridil, fenil, sau alchil inferior și R7, Rg și R10 are fiecare configurație stereochimică beta.
în seriile H de compuși, X1o este de asemenea definit aici. De preferință, heterociclo este furii, tienil sau piridil, substituiți sau nesubstituiți, X10 este de preferință furii, tienil, piridil, fenil, sau alchil inferior (de exemplu, tert-butil), substituiți sau nesubstituiți, R2a este de preferință furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior și R7 și R10 are fiecare configurație stereochimică beta.
în seriile I de compuși, X10 și R2a sunt de asemenea definiți aici. De preferință, heterociclo este furii, tienil sau piridil, substituiți sau nesubstituiți, X10 este de preferință furii, tienil, piridil, fenil, sau alchil inferior (de exemplu, tert-butil), substituiți sau nesubstituiți, R2a este de preferință furii, tienil, piridil, fenil, sau alchil inferior și R7 și R10 are fiecare configurație stereochimică beta.
RO 121777 Β1 în seriile J de compuși, X10 și R2a sunt de asemenea definiți aici. De preferință, heterociclo este furii, tienil sau piridil, substituiți sau nesubstituiți, X10 este de preferință furii, tienil, piridil, fenil, sau alchil inferior (de exemplu, te/ț-butil), substituiți sau nesubstituiți, R2a este de preferință furii, tienil, piridil, fenil, sau alchil inferior și R7, R9 și R1o are fiecare configurație stereochimică beta.
în seriile K de compuși, X10, R2a și R9a sunt de asemenea definiți aici. De preferință, heterociclo este furii, tienil sau piridil, substituiți sau nesubstituiți, X10 este de preferință furii, tienil, piridil, fenil, sau alchil inferior (de exemplu, tert-butil), substituiți sau nesubstituiți, R2a este de preferință furii, tienil, piridil, fenil, sau alchil inferior și R7, Rg și R10 are fiecare configurație stereochimică beta.
Oricare substituent al fiecăruia dintre X3, X5, R2, R7 și R9 poate fi hidrocarbil sau oricare dintre substituenții care conțin heteroatom sunt selectați din grupa constând din radicali heterociclo, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protejat, ceto, aciloxi, nitro, amino, amido, tiol, cetal, acetal, ester și eter, dar nu conțin radicali fosforoși.
Serie x5 x3 R7 r2 r9 R14
A1 -coox10 heterociclo R7aCOO- c6h5coo- 0 H
A2 -cox10 heterociclo R7aCOO- c6h5coo- 0 H
A3 -CONHX10 heterociclo R7aCOO- CgHgCOO- 0 H
A4 -COOX10 alchil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- C6H5COO- 0 H
A5 -COX10 alchil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- CgHgCOO- 0 H
A6 -CONHX10 alchil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- CgHgCOO- 0 H
A7 -COOX10 alchenil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- C6H5COO- 0 H
A8 -COOX10 alchenil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- C6H5COO- 0 H
A9 -CONHX10 alchenil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- C6H5COO- 0 H
A10 -COOX10 alchinil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- C6H5COO- 0 H
A11 -cox10 alchinil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- C6H5COO- 0 H
A12 -CONHX10 alchinil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- CgHgCOO- 0 H
B1 -COOX10 heterociclo R7aCOO- R2aCOO- 0 H
B2 -COX10 heterociclo R7aCOO- R2aCOO- 0 H
RO 121777 Β1
Tabel (continuare)
Serie x5 x3 Rz r2 r9 Rl4
B3 -CONHX10 heterociclo R7aCOO- R2aCOO- 0 H
B4 -COOX10 alchil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- R2aCOO- 0 H
B5 -cox10 alchil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- R2aCOO- 0 H
B6 -CONHX10 alchil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- R2aCOO- 0 H
B7 -COOX10 alchenil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- R2aCOO- 0 H
B8 -cox10 alchenil C2 la Ca opțional substituiți R7aCOO- R2aCOO- 0 H
B9 -CONHX10 alchenil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- R2aCOO- 0 H
B10 -COOX10 alchinil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- R2aCOO- 0 H
B11 -cox10 alchinil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- R2aCOO- 0 H
B12 -CONHX10 alchinil C2 la C8 opțional substituiți R/aCOO- R2aCOO- 0 H
C1 -COOX10 heterociclo R7aCOO- C6H5COO- R9aCOO- H
C2 -cox10 heterociclo RzaCOO- CBHgCOO- RgaCOO- H
C3 -CONHX10 heterociclo RzaCOO- C6H5COO- RgaCOO- H
C4 -COOX10 alchil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- c6h5coo- RgaCOO- H
C5 -cox10 alchil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- c6h5coo- RgaCOO- H
C6 -CONHX10 alchil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- c6h5coo- RgaCOO- H
C7 -COOX10 alchenil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- c6h5coo- RgaCOO- H
C8 -cox10 alchenil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- c6h5coo- RgaCOO- H
C9 -CONHX10 alchenil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- c6h5coo- RgaCOO- H
C10 -COOX10 alchinil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- c6h5coo- RgaCOO- H
RO 121777 Β1
Tabel (continuare) 1
Serie x5 x3 r7 r2 Rg Rl4
C11 -cox10 alchinil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- CgHgCOO- R9aCOO- H 3
C12 -CONHX10 alchinil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- C6H5COO- R9aCOO- H 5
D1 -COOX10 heterociclo R7aCOO- c8h5coo- OH H 7
D2 -cox10 heterociclo RzaCOO- c6h5coo- OH H
D3 -CONHX10 heterociclo R7aCOO- c6h5coo- OH H 9
D4 -COOX10 aichil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- c6h5coo- OH H 11
D5 -cox10 aichil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- c6h5coo- OH H 13
D6 -CONHX10 aichil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- c6h5coo- OH H 15
D7 -COOX10 alchenil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- c6h5coo- OH H 17
D8 -COX10 alchenil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- CgHgCOO- OH H 19
D9 -CONHX10 alchenil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- C6H5COO- OH H 21
D10 -COOX10 alchinil C2 la CB opțional substituiți RzaCOO- c6h5coo- OH H 23
D11 -COX10 alchinil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- c6h5coo- OH H 25
D12 -CONHX10 alchinil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- CsH5COO- OH H 27
E1 -COOX10 heterociclo RzaCOO- C6H5COO- 0 OH
E2 -COX1B heterociclo RzaCOO- CgHgCOO- 0 OH 29
E3 -CONHX10 heterociclo RzaCOO- CgH5COO- 0 OH
E4 -COOX10 aichil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- CgHgCOO- 0 OH 31
E5 -cox10 aichil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- CgHgCOO- 0 OH 33
E6 -CONHX10 aichil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- CgHgCOO- 0 OH 35
RO 121777 Β1
Tabel (continuare)
Serie x5 X3 Rz r2 r9 R14
E7 -coox10 alchenil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- C8H5COO- 0 OH
E8 -cox10 alchenil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- c6h5C00- 0 OH
E9 -CONHX10 alchenil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- c6h5coo- 0 OH
E10 -COOX10 alchinil C2 la C8 opțional substituiți Rzacoo- c6h5coo- 0 OH
E11 -cox10 alchinil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- c6h5coo- 0 OH
E12 -CONHX10 alchinil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- c6h5coo- 0 OH
F1 -COOX10 heterociclo RzaCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F2 -cox10 heterociclo RzaCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F3 -CONHX10 heterociclo R7aCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F4 -COOX10 alchil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F5 -cox10 alchil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F6 -CONHX10 alchil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F7 -COOX10 alchenil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F8 -COX10 alchenil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F9 -CONHX10 alchenil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F10 -COOX10 alchinil C2 la C8 opțional substituiți Rzacoo- R2aCOO- RgaCOO- H
F11 -COX10 alchinil C2 la C8 opțional substituiți Rzacoo- R2aCOO- RgaCOO- H
F12 -CONHX10 alchinil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
G1 -COOX10 heterociclo Rzacoo- R2aCOO- OH H
G2 -COX10 heterociclo RzaCOO- R2aCOO- OH H
RO 121777 Β1
Tabel (continuare)
Serie x5 x3 Ry r2 r9 Rl4
G3 -CONHX10 heterociclo R7aCOO- R2aC00- OH H
G4 -COOX10 alchil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- R2aC00- OH H
G5 -cox10 alchil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- R2aC00- OH H
G6 -CONHX10 alchil C2 la C8 R7aC00- R2aCOO- OH H
G7 -COOX10 alchenil C2 la 08 opțional substituiți R/aCOO- R2aC00- OH H
G8 -cox10 alchenil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- R2aCOO- OH H
G9 -CONHX10 alchenil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- R2aCOO- OH H
G10 -COOX10 alchinil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- R2aCOO- OH H
G11 COX10 alchinil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- R2aCOO- OH H
G12 -CONHX10 alchinil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- R2aCOO- OH H
H1 -COOX10 heterociclo RzaCOO- C6H5COO- OH OH
H2 -COX10 heterociclo RzaCOO- c6h5coo- OH OH
H3 -CONHX10 heterociclo RzaCOO- c6h5coo- OH OH
H4 -COOX10 alchil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- c6h5coo- OH OH
H5 -cox10 alchil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- CgHgCOO- OH OH
H6 -CONHX10 alchil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- C6H5COO- OH OH
H7 -COOX10 alchenil 02 la 08 opțional substituiți R7aC00- C6H5C00- OH OH
H8 -COX10 alchenil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- CsH5COO- OH OH
H9 -CONHX10 alchenil C2 la C8 opțional substituiți RzaCOO- CgH5COO- OH OH
RO 121777 Β1
Tabel (continuare)
Serie x5 X3 Ry r2 r9 Rl4
H10 -coox10 alchinil C2 la C8 opțional substituiți RygCOO- c6h5coo- OH OH
H11 -cox10 alchinil C2 la C8 opțional substituiți RygCOO- CgHgCOO- OH OH
H12 -CONHX10 alchinil C2 la C8 opțional substituiți RygCOO- CgHgCOO- OH OH
11 -COOX10 heterociclo RyaCOO- R2aCOO- 0 OH
12 -COX10 heterociclo RyaCOO- R2aCOO- 0 OH
13 -CONHX10 heterociclo RyaCOO- R2aCOO- 0 OH
14 -COOX10 alchil C2 la C8 opțional substituiți RyaCOO- R2aCOO- 0 OH
15 -COX10 alchil C2 la C8 opțional substituiți RyaCOO- R2aCOO- 0 OH
16 -CONHX10 alchil C2 la C8 opțional substituiți RyaCOO- R2aCOO- 0 OH
17 -COOX10 alchenil C2 la C8 opțional substituiți RyaCOO- R2aCOO- 0 OH
18 -cox10 alchenil C2 la C8 opțional substituiți RyaCOO- R2aCOO- 0 OH
19 -CONHX10 alchenil C2 la C8 opțional substituiți RyaCOO- R2aCOO- 0 OH
110 -COOX10 alchinil C2 la C8 opțional substituiți RyaCOO- R2aCOO- 0 OH
111 -COX10 alchinil C2 la C8 opțional substituiți RyaCOO- R2aCOO- 0 OH
112 -CONHX10 alchinil C2 la C8 opțional substituiți RyaCOO- R2aCOO- 0 OH
J1 -COOX10 heterociclo RyaCOO- R2aCOO- OH OH
J2 -COX10 heterociclo RyaCOO- OH OH
J3 -CONHX10 heterociclo RyaCOO- R2aCOO- OH OH
J4 -COOX10 alchil C2 la C8 opțional substituiți RyaCOO- R2aCOO- OH OH
J5 -cox10 alchil C2 la C8 opțional substituiți RyaCOO- R2aCOO- OH OH
RO 121777 Β1
Tabel (continuare)
Serie x5 x3 R7 r2 r9 Rl4
J6 -CONHX10 alchil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- R2aCOO- OH OH
J7 -COOX10 alchenil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- R2aCOO- OH OH
JS -COX10 alchenil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- R2aCOO- OH OH
J9 -CONHX10 alchenil C2 la C8 opțional substituiți R7acoo- R2aCOO- OH OH
J10 -COOX10 alchinil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- R2aCOO- OH OH
J11 -COX10 alchinil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- R2aCOO- OH OH
J12 -CONHX10 alchinil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- R2aCOO- OH OH
K1 -COOX10 heteociclo R7aCOO- R2aCOO- RgaCOO- OH
K2 -COX10 heteociclo R7acoo- R2aCOO- R9aCOO- OH
K3 -CONHX10 heterociclo R7aCOO- R2aCOO- R9aCOO- OH
K4 -COOX10 alchil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- R2acoo- R9acoo- OH
K5 -cox10 alchil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- R2aCOO- R9aCOO- OH
K6 -CONHX10 alchil C2 la C8 R7aCOO- R2aCOO- RgaCOO- OH
K7 -COOX10 alchenil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- R2aCOO- RgaCOO- OH
K8 -cox10 alchenil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- R2aCOO- RgaCOO- OH
K9 -CONHX10 alchenil C2 la C8 opțional substituiți R7aCOO- R2aCOO- RgaCOO- OH
K10 -COOX10 alchinil C2 la Ca R7aCOO- R2aCOO- R9aCOO- OH
K11 -cox10 alchinil C2 la C9 R7aCOO- R2aCOO- RgaCOO- OH
K12 -CONHX10 alchinil C2 la C8 R7aCOO- R2aCOO- RgaCOO- OH
Exemplul 5. Toxicitatea in vitro, măsurată prin testul de formare a coloniilor de celule Patru sute de celule (HCT 116) au fost dispersate pe plăci Petri de 60 mm conținând 2,7 ml mediu (mediu McCoy modificat care conține serfetal de bovină și 100 unități/ml penicilină și 10Og/rnl streptomicină). Aceste celule au fost incubate într-un incubator cu CO2 la 37°C, timp de 5 h, pentru alipirea pe fundul plăcilor Petri. Compușii identificați în exemplul 2 au fost
RO 121777 Β1 prelucrați în mediu proaspăt, la o concentrație de 10 ori concentrația finală și apoi 0,3 ml din această soluție stoc s-au adăugat la 2,7 ml mediu din plăcile Petri. Celulele au fost apoi incubatecu medicamente timp de 72 h la 37°C. La terminarea incubației, mediile conținând medicamente au fost decantate și plăcile au fost spălate cu 4 ml de soluție salină de Echilibru Hank (HBSS), apoi s-au adăugat 5 ml mediu proaspăt și plăcile au fost reintroduse în incubator pentru formarea coloniei. După incubație timp de 7 zile, coloniile de celule au fost numărate, utilizând un contor pentru colonii. Pentru fiecare compus testat, au fost calculate celulele supraviețuitoare și au fost determinate valorile ID50 (concentrația de medicament care produce 50% inhibiție a formării coloniei).
Compus IN VITRO ID50(nm)HCT116
taxol 2.1
docetaxel 0.6
1351 <1
1364 <10
1372 26.1
1386 <1
1393 <1
1401 <1
1418 <1
1424 <1
1434 <10
1447 <10
1458 <10
3069 <1
3082 <1
3171 <1
3196 <10
3232 <1
3327 <10
3388 <10
3444 <1
3479 <1
3555 <10
RO 121777 Β1
Tabel (continuare)
Compus IN VITRO ID50(nm)HCT116
3560 <1
3611 <1
3629 <1
3632 <1
3708 <1
3713 <10
4017 <10
4044 <1
4106 <10
4135 <1
4175 <10
4219 29.0
4256 <1
4283 <1
4290 <10
4312 <1
4388 <1
4394 <1
4406 <1
4446 <1
4499 <1
4544 <10
4600 <10
4616 <1
4737 <1
4757 <1
6171 <10
6131 <1
5989 <10
6141 <1
RO 121777 Β1
Tabel (continuare)
Compus IN VITRO ID50(nm)HCT116
6181 <1
6040 <10
6121 <10
6424 21.7
6212 <1
6282 <10
6252 <1
6343 <10
6272 <1
6202 <i
4454 <1
4414 <1
6333 <1
6686 <1
6363 <10
4787 <10
4828 <10
4898 <1
4939 <1
5020 <1
5030 <1
5191 <10
5202 <10
5070 <10
5080 <1
5121 21.1
5131 <10
Exemplul 6. Prepararea soluțiilor pentru administrare orală
Soluția 1. Compusul antitumoral 1393 s-a dizolvat în etanol, pentru a forma o soluție 10 mg de compus per ml de soluție. Un volum egal de soluție de Cremophor® EL, s-a adăugat la soluție, sub agitare, pentru a forma o soluție conținând 70 mg compus 1393 per ml. Această soluție s-a diluat utilizând 9 părți în greutate soluție salină, pentru a forma o soluție acceptabilă farmaceutic pentru administrare la un pacient.
RO 121777 Β1
Soluția 2. Compusul antitumoral 1458 s-a dizolvat în etanol, pentru a forma o soluție 1 conținând 310 mg de compus per ml de soluție. Un volum egal de soluție de Cremophor® EL s-a adăugat la soluție sub agitare, pentru a forma o soluție conținând 155 mg compus 3 1458 per ml. Această soluție s-a diluat utilizând 9 părți în greutate soluție salină, pentru a forma o soluție acceptabilă farmaceutic pentru administrare la un pacient. 5
Soluția 3. Compusul antitumoral 1351 s-a dizolvat în etanol pentru a forma o soluție conținând 145 mg de compus per ml de soluție. Un volum egal de soluție de Cremophor® EL 7 s-a adăugat la soluție sub agitare, pentru a forma o soluție conținând 72,5 mg compus 1351 per ml. Această soluție s-a diluat utilizând 9 părți în greutate soluție salină pentru a 9 forma o soluție acceptabilă farmaceutic pentru administrare la un pacient.
Soluția 4. Compusul antitumoral 4017 s-a dizolvat în etanol, pentru a forma o soluție 11 conținând 214 mg de compus per ml de soluție. Un volum egal de soluție de Cremophor® EL s-a adăugat la soluție sub agitare, pentru a forma o soluție conținând 107 mg compus 13 4017 per ml. Această soluție s-a diluat utilizând 9 părți în greutate soluție salină, pentru a forma o soluție acceptabilă farmaceutic pentru administrare la un pacient. 15
Soluția 5. Compusul antitumoral 1393 s-a dizolvat în etanol 100% apoi s-a amestecat cu un volum egal de soluție de Cremophor® EL pentru a forma o soluție conținând 70 mg 17 compus 1393 per ml. Această soluție s-a diluat utilizând 9 părți în greutate de D% (o soluție apoasă conținând 5% în greutate pe volum de dextroză) sau 0,9% soluție salină pentru a 19 forma o soluție acceptabilă farmaceutic pentru administrare la un pacient.
Exemplul 7. Prepararea unei suspensii conținând compusul 1393, pentru admi- 21 nistrare orală
O compoziție orală de compus antitumoral 1393 s-a preparat prin suspendarea a 23 25 mg de compus 1393 sub formă de pulbere fină într-un ml de purtător conținând 1% carboximetilceluloză(CMC) în apă deionizată. 25
Exemplul 8. Prepararea unei tablete conținând compusul 1393, pentru administrare orală 27
O cantitate de 100 mg compus antitumoral 1393 s-a dizolvat în 2 ml clorură de metilen și s-a adăugat 100 mg soluție de Cremophor® EL. Clorură de metilen s-a evaporat sub 29 vid pentru a forma o sticlă. O cantitate de 600 mg de celuloză microcristalină s-a adăugat la sticlă și s-a amestecat pentru a forma o pulbere care poate fi prelucrată pentru a forma o 31 tabletă.
Exemplul 9. Prepararea unei emulsii conținând compusul 1393, pentru administrare 33 orală
Emulsia 1. Compusul antitumoral 1393 s-a dizolvat în etanol 100%, pentru a forma 35 o soluție care conține 40 mg compus 1393 per ml soluție. Soluția este apoi diluată cu 19 părți în greutate de Liposyn®ll (20%) sub agitare, pentru a forma o emulsie care conține 2 mg de 37 compus 1393 per ml, pentru administrare parentală.
Emulsia 2. Compusul antitumoral 1393 s-a dizolvat în etanol 100%, pentru a forma 39 o soluție care conține 40 mg compus 1393 per ml soluție. Soluția este apoi diluată cu 19 părți în greutate de Liposyn® III (2%) sub agitare, pentru a forma o emulsie care conține 2 mg de 41 compus 1393 per ml, pentru administrare parentală.
Emulsia 3. Compusul antitumoral 1393 s-a dizolvat în etanol 100%, pentru a forma 43 o soluție care conține 40 mg compus 1393 per ml soluție. Soluția este apoi diluată cu 9 părți în greutate de Liposyn® lll(2%) sub agitare, pentru a forma o emulsie care conține 4 mg de 45 compus 1393 per ml, pentru administrare parentală.
RO 121777 Β1
Exemplul 10. Prepararea soluțiilor conținând compusul 1393, pentru administrare parenterală
Soluția 1. Compusul antitumoral 1393 s-a dizolvat în etanol 100%, pentru a forma o soluție conținând 140 mg de compus 1393 per ml de soluție. Soluția s-a diluat apoi cu un volum egal de soluție de Cremophor® EL sub agitare și s-a diluat cu 9 părți în greutate soluție salină normală, pentru a forma o soluție conținând 7 mg compus 1393 per ml de soluție pentru administrare parenterală.
Soluția 2. Compusul antitumoral 1393 s-a dizolvat în etanol 100%, pentru a forma o soluție conținând 140 mg de compus 1393 per ml de soluție. Soluția s-a diluat apoi cu un volum egal de soluție de Cremophor® EL sub agitare și s-a diluat cu 4 părți în greutate soluție salină normală, pentru a forma o soluție conținând 11,7 mg compus 1393 per ml de soluție pentru administrare parenterală.
Soluția 3. Compusul antitumoral 1393 s-a dizolvat în etanol 100%, pentru a forma o soluție conținând 140 mg de compus 1393 per ml de soluție. Soluția s-a diluat apoi cu un volum egal de soluție de Cremophor® EL sub agitare și s-a diluat cu 2,33 părți în greutate soluție salină normală, pentru a forma o soluție conținând 16,2 mg compus 1393 per ml de soluție pentru administrare parenterală.

Claims (13)

Revendicări
1 183. Taxan conform revendicării 92, în care R7a este propil, X5este -COX10 și X1o este fenil, trans-propenil, sau izobutenil, și X3 este 2-tienil.
1. Taxan având formula:
în care:
R2 este aciloxi;
R7 este R7a COO-;
R7a este hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo în care hidrocarbilul sau hidrocarbilul substituit conține atomi de carbon în pozițiile alfa și beta față de carbonul la care R7a este un substituent; și în care hidrocarbilul substituit este substituit cu o grupare aleasă dintre halogen, heterociclo, alcoxi C^C^, alchenoxi C2-C20, alchinoxi C2-C20, ariloxi, hidroxi, hidroxi protejat, aciloxi, nitro, ciano, tiol, cetali, acetali și eteri;
Rg este ceto, hidroxi sau aciloxi;
R10 este hidroxi;
R14 este hidrogen sau hidroxi;
X3 este alchil C^C^, alchenil C2-C20, alchinil C2-C20, sau heterociclo;
X5 este -COX10, - COOX10, sau -CONHX10;
X10 este hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo; și în care hidrocarbilul substituit este substituit cu o grupare aleasă dintre halogen, heterociclo, alcoxi C^C^, alchenoxi C2-C20, alchinoxi C2-C20, ariloxi, hidroxi, hidroxi protejat, aciloxi, nitro, ciano, tiol, cetali, acetali și eteri și
Ac este acetil.
RO 121777 Β1
2-furil sau 2-tienil, și X3 este 2-furil.
2-furil, 2-tienil, sau 3-piridil, și X3 este 2-tienil.21
170. Taxan conform revendicării 92, în care R7a este propil sau n-propil, X5 este
-COX10 și X10 este 2-furil sau 2-tienil, și X3 este 2-tienil.23
171. Taxan conform revendicării 92, în care R7a este etil, izobutil, izopropil, n-butil, sau n-propil, X5 este -COOX10 și X10 este izobutenil, și X3 este 2-furil.25
172. Taxan conform revendicării 92, în care R7a este izopropil, X5 este -COX10 și X10 este trans-propenil sau izopropil, și X3 este 2-furil.27
173. Taxan conform revendicării 92, în care R7a este propil, izopropil, trans-propenil, sau etil, X5 este -COOX10 și X10 este t-butil, și X3 este 2-tienil.29
174. Taxan conform revendicării 92, în care R7a este etil, X5 este -COX10 și X10 este n-propil sau izopropil, și X3 este 2-furil.31
175. Taxan conform revendicării 92, în care R7a este etil, X5 este -COX10 și X10 este fenil, și X3 este 2-furil sau 3-tienil.33
176. Taxan conform revendicării 92, în care R7a este etil sau n-propil, X5 este -COX10 și X10 este trans-propenil, și X3 este 3-furil sau 3-tienil.35
177. Taxan conform revendicării 92, în care R7a este izobutenil, etil, sau propil, X5 este -COOX10 și X10 este izobutil, și X3 este 2-furil.37
178. Taxan conform revendicării 92, în care R7a este propil, X5 este -COOX10 și X10 este t-butil, și X3 este izobutenil.39
179. Taxan conform revendicării 92, în care R7a este etil, X5 este -COX10 și X1o este izobutenil, butenil, sau trans-propenil, și X3 este 2-tienil.41
180. Taxan conform revendicării 92, în care R7a este etil, X5 este -COOX10 și X10 este etil, și X3 este 2-furil sau 2-tienil.43
181. Taxan conform revendicării 92, în care R7a este etil sau n-propil, X5 este
-COOX10 și X1o este izobutil, și X3 este 3-furil.45
182. Taxan conform revendicării 92. în care R7a este etil, X5 este -COX10 și X10 este butenil, fenil, sau trans-propenil, și X3 este 2-furil.47
RO 121777 Β1
2- tienil, R7a este etil, X5 este -COOX10 și X1o este t-butil.
142. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 129, în care X3 este 2-furil, R7a este etil, X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
143. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 129, în care X3 este 2-tienil, R7a este etil, X5 este -COOX10 și X1o este t-butil.
144. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 129, în care X3 este izobutenil, X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
145. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 129, în care X3 este cicloalchil, R7a este etil, X5 este -COOX10 și X1o este t-butil.
146. Compoziție farmaceutică, pentru administrare orală, cuprinzând taxan, conform revendicării 1, și cel puțin un purtător acceptabil farmaceutic.
147. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 146, în care X3 este 2- furii,
2- piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
107. Taxan conform revendicării 106, în care X5 este-COX10 și X10estefenil, 2-furil,
2- piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
94. Taxan conform revendicării 93, în care X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil,
2- piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
80. Taxan conform revendicării 78, în care X5 este -COX10și X10 este fenil, 2-furil,
2- piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
76. Taxan conform revendicării 74, în care X5 este -COX10 și X1o este fenil, 2-furil,
2- piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
72. Taxan conform revendicării 70, în care X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil,
2- piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
68. Taxan conform revendicării 66, în care X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil,
2- piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.37
60. Taxan conform revendicării 58, în care X5 este -COX10 și X1o este fenil, 2-furil,
2- piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil 0,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
56. Taxan conform revendicării 54, în care X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2- furii, 29
2- piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
52. Taxan conform revendicării 50, în care X5 este -COX10 și X1o este fenil, 2- furii, 19
2- piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.9
48. Taxan conform revendicării 46, în care X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2- furii,
2- piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
40. Taxan conform revendicării 38, în care X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2- furii,
2- piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
36. Taxan conform revendicării 34, în care X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2- furii,
2- piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil CrC8, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
32. Taxan conform revendicării 30, în care X5 este -COX10 și X1o este fenil, 2- furii,
2- piridil, 3-piridil, 4-piridil,alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
28. Taxan conform revendicării 26, în care X5 este -COX10 și X1o este fenil, 2-furil,
2- piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C.|-C8, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
24. Taxan conform revendicării 22, în care X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil,
2- piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil ΟΓΟ8, alchenil C2-CB sau alchinil C2-C8.
20. Taxan conform revendicării 18, în care X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2- furii, 41
2- piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.31
16. Taxan conform revendicării 14, în care X5 este -COX10 Și X10 este fenil, 2-furil,
2- piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil 0.,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
2- piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil CrC8, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.13
2- piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
2. Taxan conform revendicării 1, în care R7a este alchil Ο,-Cg, alchenil C2-CB sau 1 alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
3 184. Taxan conform revendicării 92, în care R7a este etil, izobutil, izopropil, n-butil, sau n-propil, X5 este -COOX10 și X10 este tert-amil, și X3 este 2-furil.
3- furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
148. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 146, în care X5 este - COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
149. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 146, în care R7a este etil sau propil.
150. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 149, în care X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C,-C8, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
151. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 150, în care X5 este - COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOXW și X10 este t-butil.
152. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 150, în care X3 este furii, tienil, sau izobutenil, R7a este etil și X5 este -COX10 în care X1o este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
153. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 146, în care X3 este alchil, R7a este etil.și X5 este -COX10 în care X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X1o este t-butil.
154. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 152, în care X3 este 2- furii, 2-tienil, R7a este etil și X5 este -COOX10 și X10 este t-butil sau X5 este -COX10 în care X10 este fenil.
155. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 154, în care X3 este 2-furil, R7a este etil și X5 este -COX10 în care X10 este fenil.
156. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 154, în care X3 este 2-tienil, R7a este etil și X5 este -COOX10 în care X10 este t-butil.
157. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 152, în care X3 este izobutenil, R7a este etil și X5 este -COX10, în care X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
158. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 157, în care X3 este izobutenil, R7a este etil și X5 este -COOX10 și X1o este t-butil.
159. Utilizarea compoziției farmaceutice cuprinzând taxan, conform revendicării 1, și cel puțin un purtător acceptabil farmaceutic pentru inhibarea dezvoltării tumorii la un mamifer.
RO 121777 Β1
160. Utilizarea compoziției farmaceutice cuprinzând taxan, conform revendicării 92,1 și cel puțin un purtător acceptabil farmaceutic pentru inhibarea dezvoltării tumorii la un mamifer.3
161. Compoziție pentru administrare orală cuprinzând taxan, conform revendicării 92, și cel puțin un purtător acceptabil farmaceutic.5
162. Compoziție pentru administrare orală cuprinzând taxan, conform revendicării 96, și cel puțin un purtător acceptabil farmaceutic.7
163. Taxan conform revendicării 92, în care R7a este etil, X5 este -COOX10 și X1o este t-butil, și X3 este 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, sau tiazil.9
164. Taxan conform revendicării 92, în care R7a este etil sau propil, X5 este -COOX10 și X10 este t-butil, și X3 este 2-furil sau 3-furil.11
165. Taxan conform revendicării 92, în care R7a este etil sau propil, X5 este -COOX10 și X10 este t-butil sau izobutil, și X3 este 3-tienil.13
166. Taxan conform revendicării 92, în care R7a este etil sau propil, Xs este -COOX10 și X10 este izopropil sau izobutil, și X3 este 2-tienil.15
167. Taxan conform revendicării 92, în care R7a este etil, X5 este -COOX10 și X10 este t-butil, și X3 este izopropil, izobutenil, sau ciclobutil.17
168. Taxan conform revendicării 92, în care R7a este etil sau n-propil, X5 este
-COOX10 și X10 este t-butil sau izobutil, și X3 este ciclopropil.19
169. Taxan conform revendicării 92, în care R7a este etil, X5 este -COX10 și X10 este
3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil 33 C2-C8.
134. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 133, în care X5 este -COX10 și 35 X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil
C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil 37 C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
135. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 133, în care X5 este - COX10 și 39 X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
136. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 129, în care X3 este furii sau 41 tienil, R7a este etil și Xg este -COX10 și X1o este fenil sau X5 este -COOX10 și X1o este t-butil.
137. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 129, în care X3 este furii substituit 43 sau nesubstituit, R7a este etil și X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil. 45
138. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 129, în care X3 este tienil substituit sau nesubstituit, R7a este etil și X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 47 și X10 este t-butil.
RO 121777 Β1
139. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 129, în care X3 este izobutenil, R7a este etil și X5 este -COX10 și X1o este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
140. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 129, în care X3 este alchil, R7a este etil și X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X1o este t-butil.
141. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 129, în care X3 este 2-furil sau
3- furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C,-C8, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X1o este alchil C^Cg, alchenil C2-Cg.
108. Taxan conform revendicării 106, în care X5 este - COX10 și X1o este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
109. Taxan conform revendicării 105, în care X3 este furii sau tienil.
110. Taxan conform revendicării 109, în care X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2- furii, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^Cg, alchenil C2-Cg.
111. Taxan conform revendicării 109, în care X5 este - COX10 și X1o este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
112. Taxan conform revendicării 105, în care X3 este cicloalchil.
113. Taxan conform revendicării 112, în care X5 este -COX10 și X1o este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil CrC8, alchenil C2-Cg.
114. Taxan conform revendicării 112, în care X5 este - COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
115. Taxan conform 105, în care X3 este izobutenil.
116. Taxan conform revendicării 115, în care X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2- furii, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X1o este alchil C^Cg, alchenil C2-Cg.
117. Taxan conform revendicării 115, în care X5 este - COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X1o este t-butil.
118. Taxan conform revendicării 92, în care X3 este furii sau tienil, R7a este etil și X5 este -COX10 și X1o este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
RO 121777 Β1
119. Taxan conform revendicării 92, în care X3 este furii substituit sau nesubstituit, 1 R7a este etil și X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
120. Taxan conform revendicării 92, în care X3 este tienil substituit sau nesubstituit, 3 R7a este etil și X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
121. Taxan conform revendicării 92, în care X3 este izobutenil, R7a este etil și X5 este 5 -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
122. Taxan conform revendicării 92, în care X3 este alchil, R7a este etil și X5 este 7 -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
123. Taxan conform revendicării 92, în care X3 este 2-furil sau 2-tienil, R7a este etil, 9 X5 este -COOX10 și X1o este t-butil.
124. Taxan conform revendicării 92, în care X3 este 2-furil, R7a este etil, X5 este 11 -COOX10 și X10 este t-butil.
125. Taxan conform revendicării 92, în care X3 este 2-tienil, R7a este etil, X5 este 13 -COOX10 și X10 este t-butil.
126. Taxan conform revendicării 92, în care X3 este izobutenil, X5 este -COOX10 și X10 15 este t-butil.
127. Taxan conform revendicării 92, în care X3 este cicloalchil, R7a este etil, X5 este 17 -COOX10 și X1o este t-butil.
128. Compoziție farmaceutică cuprinzând taxan conform revendicării 1 și cel puțin 19 un purtător acceptabil farmaceutic.
129. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 128, în care X3 este 2- furii, 21 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C3 sau alchinil
C2-C8.23
130. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 129, în care X5 este -COX10 și
X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Cj-Cg, alchenil 25 C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil
C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.27
131. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 129, în care X5 este - COX10 și
X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X1o este t-butil.29
132. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 128, în care R7a este etil sau propil.31
133. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 132, în care X3 este 2- furii,
3- furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil (^-Ο8, alchenil C2-C8sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
95. Taxan conform revendicării 93, în care X5 este - COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
96. Taxan conform revendicării 92, în care X3 este furii sau tienil.
97. Taxan conform revendicării 96, în care X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
RO 121777 Β1
98. Taxan conform revendicării 96, în care X5 este - COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
99. Taxan conform revendicării 93, în care X3 este cicloalchil.
100. Taxan conform revendicării 99, în care X5 este -COX10 și X1o este fenil, 2- furii, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2.C8 substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
101. Taxan conform revendicării 99, în care X5 este - COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
102. Taxan conform revendicării 93, în care X3 este izobutenil.
103. Taxan conform revendicării 102, în care X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2- furii, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
104. Taxan conform revendicării 102, în care X5 este - COX10 și X1o este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
105. Taxan conform revendicării 92, în care R7a este etil sau propil.
106. Taxan conform revendicării 105, în care X3 este 2- furii, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil,
3- furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
81. Taxan conform revendicării 78, în care X5 este - COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
82. Taxan conform revendicării 58, în care R14 este hidrogen, Rg este ceto, și R2 este benzoiloxi.
83. Taxan conform revendicării 82, în care X3 este 2- furii, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
84. Taxan conform revendicării 82, în care X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2- furii, 3furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X1o este alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
RO 121777 Β1
85. Taxan conform revendicării 82, în care X5 este -COX10 și X1o este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
86. Taxan conform revendicării 82, în care X5 este -COX10 și X1o este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
87. Taxan conform revendicării 86, în care X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
88. Taxan conform 86, în care X3 este furii sau tienil.
89. Taxan conform revendicării 86, în care X3 este 2-furil.
90. Taxan conform revendicării 86, în care X3 este 2-tienil.
91. Taxan conform revendicării 86, în care X3 este cicloalchil.
92. Taxan având formula:
R2 este benzoiloxi;
R7 este R7aCOO-;
R10 este hidroxi;
X3 este alchil C^Cjq, alchenil C2-C20 alchinil C2-C20 sau heterociclo, substituiți sau nesubstituiți;
X5 este -COX10, -COOX10, sau -CONHX10;
X10 este hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo; și
R7a este hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo în care hidrocarbilul sau hidrocarbilul substituit conține atomi de carbon în pozițiile alfa și beta față de carbonul la care R7a este un substituent; și în care hidrocarbilul substituit este substituit cu o grupare aleasă dintre halogen, heterociclo, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protejat, aciloxi, nitro, ciano, tiol, cetali, acetali și eteri;
Ac este acetil. Și în care hidrocarbilul substituit este substituit cu o grupare aleasă dintre halogen, heterociclo, alcoxi Ο,-Ο^, alchenoxi C2-C20 alchinoxi C2-C20, ariloxi, hidroxi, hidroxi protejat, aciloxi, nitro, cian, tiol, cetali, acetali și esteri.
93. Taxan conform revendicării 92, în care X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil,
3- furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C3, substituiți sau nesubstituiți, sauX5 este-COOX10și X10este alchil C^-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
77. Taxan conform revendicării 74, în care X5 este - COX10 și X1o este fenil sau X5 este -COOX10 și X1o este f-butil.
78. Taxan conform revendicării 58, în care R14 este hidrogen și R2 este benzoiloxi.
79. Taxan conform revendicării 78, în care X3 este 2- furii, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil,
3- furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil ΟΓΟ8, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
73. Taxan conform revendicării 70, în care X5 este - COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
74. Taxan conform revendicării 58, în care R2 este benzoiloxi și Rg este ceto.
75. Taxan conform revendicării 74, în care X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil,
3- furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este-COOX10 și X10 este alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
69. Taxan conform revendicării 66, în care X5 este - COX10 și X1o este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
70. Taxan conform revendicării 58, în care R14 este hidrogen și R9 este ceto.
71. Taxan conform revendicării 70, în care X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil,
3- furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil 39 C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.41
61 .Taxan conform revendicării 58, în care X5 este - COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.43
62. Taxan conform revendicării 58, în care R14 este hidrogen.
63. Taxan conform revendicării 62, în care X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 45 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
RO 121777 Β1
64. Taxan conform revendicării 62, în care X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C.-C8, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C.|-C8, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
65. Taxan conform revendicării 62, în care X5 este - COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
66. Taxan conform revendicării 58, în care R2 este benzoiloxi.
67. Taxan conform revendicării 66, în care X3 este 2- furii, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil,
3- furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil
C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X1o este alchil C^Cg, alchenil C2-C831 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
57. Taxan conform revendicării 54, în care X5 este - COX10 și X10 este fenil sau X5 33 este -COOX10 și X1o este t-butil.
58. Taxan conform revendicării 1, în care R7a este etil.35
59. Taxan conform revendicării 58, în care X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil,
3- furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil
C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X1o este alchil Ο,-Ο8, alchenil C2-C8 21 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
53. Taxan conform revendicării 50, în care X5 este - COX10 și X10 este fenil sau X5 23 este -COOX10 și X10 este t-butil.
54. Taxan conform revendicării 30, în care R14 este hidrogen, Rg este ceto și R2 este 25 benzoiloxi.
55. Taxan conform revendicării 54, în care X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 27
3- furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil 11 C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X1o este alchil C^-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.13
49. Taxan conform revendicării 46, în care X5 este - COX10 și X1o este fenil sau X5 este-COOX10 și X10 este t-butil.15
50. Taxan conform revendicării 30, în care R14 este hidrogen și R2 este benzoiloxi.
51. Taxan conform revendicării 50, în care X3 este 2- furii, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 17
3- furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau Xs este -COOX10 și X10 este alchil O^Og, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
41. Taxan conform revendicării 38, în care X5 este - COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
42. Taxan conform revendicării 30, în care R14 este hidrogen și Rg este ceto.
43. Taxan conform revendicării 42, în care X3 este 2- furii, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8
RO 121777 Β1
44. Taxan conform revendicării 42, în care X5 este -COX10 și X1o este fenil, 2- furii, 1 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^Cg, alchenil C2-Ca 3 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
45. Taxan conform revendicării 42, în care X5 este - COX10 și X10 este fenil sau X5 5 este -COOX10 și X1o este t-butil.
46. Taxan conform revendicării 30, în care R2 este benzoiloxi și Rg este ceto.7
47. Taxan conform revendicării 46, în care X3 este 2- furii, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil,
3- furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
37. Taxan conform revendicării 34, în care X5 este - COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
38. Taxan conform revendicării 30, în care R2 este benzoiloxi.
39 Taxan conform revendicării 38, în care X3 este 2- furii, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil,
3- furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
33. Taxan conform revendicării 30, în care X5 este - COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
34. Taxan conform revendicării 30, în care R14 este hidrogen.
35. Taxan conform revendicării 34, în care X3 este 2- furii, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil,
3- furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X1o este alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
29. Taxan conform revendicării 26, în care X5 este - COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
30. Taxan conform revendicării 1, în care R7a este alchil C2-C8.
31. Taxan conform revendicării 30, în care X3 este 2- furii, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil,
3- furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil CrC8, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
25. Taxan conform revendicării 22, în care X5 este - COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X1o este t-butil.
26. Taxan conform revendicării 2, în care R14 este hidrogen, R9 este ceto, și R2 este benzoiloxi.
27. Taxan conform revendicării 26, în care X3 este 2- furii, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil,
3- furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil
C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^Cg, alchenil C2-C8 43 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
21. Taxan conform revendicării 18, în care X5 este - COX10 și X1o este fenil sau X5 45 este -COOX10 și X10 este f-butil.
22. Taxan conform revendicării 2, în care R14 este hidrogen și R2 este benzoiloxi. 47
RO 121777 Β1
23. Taxan conform revendicării 22, în care X3 este 2- furii, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil,
3- furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil 33 C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X1o este alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.35
17. Taxan conform revendicării 14, în care X5 este - COX10 și X1o este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.37
18. Taxan conform revendicării 2, în care R2 este benzoiloxi și R9 este ceto.
19. Taxan conform revendicării 18, în care X3 este 2- furii, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 39
3- furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg alchenil C2.C8saualchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C8, alchenil C2-C8 sau 25 alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
13. Taxan conform revendicării 10, în care X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este 27 -COOX10 și X10 este f-butil.
14. Taxan conform revendicării 2, în care R14 este hidrogen și R9 este ceto.29
15. Taxan conform revendicării 14. în care X3 este 2- furii, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil,
3- furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil 15 C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.17
3- furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C1C8, alchenil C2-C8 sau 7 alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
3. Taxan conform revendicării 2, în care X3 este 2- furii, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 3
4. Taxan conform revendicării 2, în care X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2- furii, 5
5 185. Taxan conform revendicării 92, în care R7a este etil sau n-propil, X5 este
-COOX10 și X10 este izobutil, și X3 este izobutenil.
5. Taxan conform revendicării 2, în care X5 este - COX10 și X10 este fenil, sau X5 este 9 -COOX10 și X10 este t- butii.
6. Taxan conform revendicării 2, în care R14 este hidrogen.11
7 186. Taxan conform revendicării 92, în care R7a este etil, X5 este -COX10 și X10 este
7. Taxan conform revendicării 6, în care X3 este 2- furii, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil,
8. Taxan conform revendicării 6, în care X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2- furii,
9 187. Taxan conform revendicării 92, în care R7a este propil, X5 este -COX10 și X10 este trans-propenil, și X3 este 2-furil.
9. Taxan conform revendicării 6, în care X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este
-COOX10 și X10 este t- butii.19
10. Taxan conform revendicării 2, în care R2 este benzoiloxi.
11 188. Taxan conform revendicării 92, în care R7a este etil, X5 este -COX10 și X10 este n-propil, și X3 este 2-tienil.
11. Taxan conform revendicării 10, în care X3 este 2- furii, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 21
12. Taxan conform revendicării 10, în care X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2- furii, 23
13 189. Taxan conform revendicării 92, în care R7a este n-propil, X5 este -COX10 și X1o este fenil, și X3 este 2-tienil.
ROA200101085A 2000-02-02 2001-02-02 Taxani substituiţi cu esteri în poziţia c7, caagenţi antitumorali RO121777B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17979400P 2000-02-02 2000-02-02
PCT/US2001/003385 WO2001057027A1 (en) 2000-02-02 2001-02-02 C7 ester substituted taxanes as antitumor agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO121777B1 true RO121777B1 (ro) 2008-04-30

Family

ID=22658029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200101085A RO121777B1 (ro) 2000-02-02 2001-02-02 Taxani substituiţi cu esteri în poziţia c7, caagenţi antitumorali

Country Status (35)

Country Link
US (3) US6610860B2 (ro)
EP (1) EP1183253B8 (ro)
JP (1) JP2003522167A (ro)
KR (1) KR100784161B1 (ro)
CN (1) CN1362955A (ro)
AR (1) AR030188A1 (ro)
AT (1) ATE396188T1 (ro)
AU (1) AU776051B2 (ro)
BG (1) BG65279B1 (ro)
BR (1) BR0104749A (ro)
CA (1) CA2368993C (ro)
CO (1) CO5280224A1 (ro)
CZ (1) CZ298484B6 (ro)
DE (1) DE60134094D1 (ro)
DK (1) DK1183253T3 (ro)
ES (1) ES2307588T3 (ro)
GE (1) GEP20043322B (ro)
HK (1) HK1047938A1 (ro)
HU (1) HUP0200917A3 (ro)
IL (1) IL145641A0 (ro)
MX (1) MXPA01009901A (ro)
MY (1) MY137637A (ro)
NO (1) NO327982B1 (ro)
NZ (1) NZ514409A (ro)
PL (1) PL202668B1 (ro)
PT (1) PT1183253E (ro)
RO (1) RO121777B1 (ro)
RU (1) RU2265017C2 (ro)
SA (1) SA01220045B1 (ro)
SK (1) SK13712001A3 (ro)
TR (1) TR200102856T1 (ro)
TW (1) TWI291873B (ro)
UA (1) UA75573C2 (ro)
WO (1) WO2001057027A1 (ro)
ZA (1) ZA200108060B (ro)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2367661A1 (en) * 2000-02-02 2001-08-09 Robert A. Holton Taxane formulations having improved solubility
AR030188A1 (es) * 2000-02-02 2003-08-13 Univ Florida State Res Found Compuestos de taxano sustituidos con esteres en el c7; composiciones farmaceuticas que los contienen y proceso para tratar un sujeto mamifero que sufre de una condicion que responde a los taxanos
CA2354486A1 (en) * 2001-07-31 2003-01-31 Florida State University Research Foundation, Inc. C7 ester substituted taxanes
KR100819578B1 (ko) * 2001-08-01 2008-04-04 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크 Ｃ７ 에스테르 치환된 탁산
SG125889A1 (en) * 2001-08-01 2006-10-30 Univ Florida State Res Found C7 ester subsituted taxanes
US20030082229A1 (en) * 2001-11-01 2003-05-01 Board Of Regents, The University Of Texas Systems Parenteral chlorambucil for treatment of malignant and autoimmune disease and methods of use
US8012950B2 (en) * 2003-08-29 2011-09-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Method to diagnose and treat degenerative joint disease
DE602004009943T2 (de) 2003-09-25 2008-08-28 Tapestry Pharmaceuticals, Inc., Boulder 9,10-alpha,alpha-oh-taxananaloga und verfahren zu deren herstellung
EP1894921A3 (en) * 2003-09-25 2008-03-12 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. 9, 10-Alpha, Alpha-Oh-Taxane analogs and methods for production thereof
TW200540164A (en) * 2004-03-05 2005-12-16 Univ Florida State Res Found C7 lactyloxy-substituted taxanes
TW200533339A (en) * 2004-03-16 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Therapeutic synergy of anti-cancer compounds
AU2005294214A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-20 Emory University Multifunctional nanoparticles conjugates and their use
PT1805192E (pt) 2004-10-25 2013-01-23 Dekk Tec Inc Sais de mostarda de isofosforamida e análogos da mesma como agentes antitumorais
US20060216767A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Saladax Biomedical Inc. Docetaxel immunoassay
PL217731B1 (pl) 2006-06-01 2014-08-29 Tomasz Byrski Sposób wykrywania genetycznie uwarunkowanej obniżonej odpowiedzi na chemioterapię cytostatykiem taksanowym, zastosowanie mutacji założycielskiej oraz zestawu do wykrywania takiej odpowiedzi
WO2008106621A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Tapestry Pharmaceuticals, Inc Taxane analogs for the treatment of brain cancer
US11786504B2 (en) 2006-09-28 2023-10-17 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. Taxane analogs for the treatment of brain cancer
WO2008121476A1 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. Biologically active taxane analogs and methods of treatment by oral administration
US11873308B2 (en) 2006-11-06 2024-01-16 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. Biologically active taxane analogs and methods of treatment by oral administration
WO2008098138A1 (en) 2007-02-07 2008-08-14 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Synthetic macrocyclic compounds for treating cancer
KR101505415B1 (ko) 2007-04-06 2015-03-25 지오팜 온콜로지 인코포레이티드 이소포스포르아미드 머스타드의 염 및 이의 동족체
TWI454266B (zh) 2008-07-31 2014-10-01 Ziopharm Oncology Inc 異磷酸醯胺芥子之鹽類及其類似物的合成及調配物
CA2753041A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Dekk-Tec, Inc. Complexes of 4-hydroperoxy ifosfamide as anti-tumor agents
WO2010138686A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Mdri-inverse agents
EP2544676B1 (en) 2010-03-10 2018-09-19 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services The use of fenoterol and fenoterol analogues in the treatment of glioblastomas and astrocytomas
WO2012033601A1 (en) 2010-08-20 2012-03-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Thiosemicarbazones with mdr1 - inverse activity
CN103781495A (zh) 2011-07-11 2014-05-07 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 光敏抗体-荧光团缀合物
CA2874655C (en) 2012-05-25 2020-11-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods of regulating cannabinoid receptor activity-related disorders and diseases
EP3054987B1 (en) 2013-10-11 2019-10-09 The United States of America, represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Tem8 antibodies and their use
WO2016022896A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Photo-controlled removal of targets in vitro and in vivo
CA3081436A1 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Western Oncolytics Ltd. Platform oncolytic vector for systemic delivery
WO2019099615A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of copeptin to modulate the immune response and hematopoiesis, and stimulate bone growth
CA3096305A1 (en) 2018-04-10 2019-10-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Combination of near infrared photoimmunotherapy targeting cancer cells and host-immune activation
CA3142833A1 (en) 2019-07-02 2021-01-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies that bind egfrviii and their use
WO2021154705A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Rab13 and net1 antisense oligonucleotides to treat metastatic cancer
JP2024505519A (ja) 2021-01-29 2024-02-06 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ アズ リプリゼンテッド バイ ザ セクレタリー、デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ がんを処置するための近赤外光免疫療法（ｎｉｒ－ｐｉｔ）併用療法
IL308018A (en) 2021-04-30 2023-12-01 Kalivir Immunotherapeutics Inc Oncolytic viruses for different MHC expression
WO2024006965A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cd25-specific antibodies and uses thereof

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5321128A (en) * 1988-09-06 1994-06-14 Kabi Pharmacia Ab Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US4960790A (en) 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
SE463189B (sv) 1989-03-13 1990-10-22 Eston Joensson Preparat avsett att tillfoeras amalgamfyllningar i taender foer att daerigenom hindra eller minska avgaang av kvicksilver eller kvicksilveraanga
US5175315A (en) 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
FR2679230B1 (fr) 1991-07-16 1993-11-19 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives d'analogues du taxol, leur preparation et les compositions qui les contiennent.
US5430160A (en) 1991-09-23 1995-07-04 Florida State University Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides
US5227400A (en) 1991-09-23 1993-07-13 Florida State University Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5721268A (en) 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5283253A (en) 1991-09-23 1994-02-01 Florida State University Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5243045A (en) 1991-09-23 1993-09-07 Florida State University Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5714513A (en) 1991-09-23 1998-02-03 Florida State University C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions
SG46582A1 (en) 1991-09-23 1998-02-20 Univ Florida State 10-Desacetoxytaxol derivatives
US5489601A (en) * 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
ATE195973T1 (de) 1992-01-15 2000-09-15 Squibb & Sons Inc Enzymatische verfahren zur resolution von enantiomeren-mischungen nützlich wie zwischenprodukte zur herstellung von taxanen
US5272171A (en) 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
US5200534A (en) 1992-03-13 1993-04-06 University Of Florida Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol
WO1993021173A1 (en) 1992-04-17 1993-10-28 Abbott Laboratories Taxol derivatives
US5248796A (en) 1992-06-18 1993-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Taxol derivatives
US5319112A (en) 1992-08-18 1994-06-07 Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol
WO1994005282A1 (en) 1992-09-04 1994-03-17 The Scripps Research Institute Water soluble taxol derivatives
CA2100808A1 (en) 1992-10-01 1994-04-02 Vittorio Farina Deoxy paclitaxels
HU222175B1 (hu) 1992-12-23 2003-04-28 Bristol-Myers Squibb Co. Oldalláncot hordozó taxánszármazékok és eljárások előállításukra
IL108443A0 (en) * 1993-01-29 1994-04-12 Univ Florida State C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5703247A (en) 1993-03-11 1997-12-30 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same
PT690711E (pt) * 1993-03-22 2000-11-30 Univ Florida State Taxanos possuindo uma cadeia lateral substituida com amino
ATE209489T1 (de) * 1993-03-22 2001-12-15 Univ Florida State Taxane mit pyridyl-substituierter seitenkette
PT1228759E (pt) * 1993-03-22 2005-04-29 Univ Florida State Composicoes farmaceuticas contendo um taxano possuindo uma cadeia lateral substituida com furilo ou tienilo
EP0982301B1 (en) 1993-06-11 2003-09-10 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Delta 6,7-taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
IL109926A (en) 1993-06-15 2000-02-29 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of taxanes and microorganisms and enzymes utilized therein
TW397866B (en) 1993-07-14 2000-07-11 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
FR2711369B1 (fr) 1993-10-20 1995-11-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
US5415869A (en) 1993-11-12 1995-05-16 The Research Foundation Of State University Of New York Taxol formulation
US5414869A (en) * 1993-11-26 1995-05-16 Thomson; Margaret I. Knotless scarf and method of making same
JPH10508022A (ja) * 1994-10-28 1998-08-04 ザ リサーチ ファウンデーション オブ ステート ユニバーシティ オブ ニューヨーク タキソイド誘導体、それらの製造、およびそれらの抗腫瘍薬としての使用
TW354293B (en) 1995-06-06 1999-03-11 Bristol Myers Squibb Co Prodrugs of paclitaxel derivatives
US5780653A (en) 1995-06-07 1998-07-14 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers
CA2231837A1 (en) 1995-09-13 1997-03-20 Florida State University Radiosensitizing taxanes and their pharmaceutical preparations
US5767297A (en) 1997-02-05 1998-06-16 Ensuiko Sugar Refining Co., Ltd. Taxoid derivative and method of producing thereof
FR2745814B1 (fr) * 1996-03-06 1998-04-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IL126856A0 (en) 1996-05-06 1999-09-22 Univ Florida State 1-Deoxy baccatin iii 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof
CA2254121A1 (en) * 1996-05-17 1997-11-27 Bruno Hancock Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
US6576636B2 (en) 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
JP4172726B2 (ja) * 1996-05-22 2008-10-29 ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド シス―ドコサヘキサエン酸とドセタキセルとの共有複合体を含有する製剤
US5811452A (en) 1997-01-08 1998-09-22 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof
US5912264A (en) 1997-03-03 1999-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels
US7288665B1 (en) 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
DE69729128T2 (de) * 1997-10-08 2005-04-28 Bio Research Corporation Of Yokohama, Yokohama Taxoid-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US6136988A (en) 1998-04-10 2000-10-24 Hauser, Inc. 7-hexanoyltaxol and methods for preparing the same
US5964739A (en) * 1998-06-18 1999-10-12 Champ; Raynido A. Safety disposable needle structure
US6146659A (en) * 1998-07-01 2000-11-14 Neopharm, Inc. Method of administering liposomal encapsulated taxane
CA2375343A1 (en) 1999-06-21 2000-12-28 Napro Biotherapeutics, Inc. C-2 hydroxyl protected-n-acyl(2r,3s)-3-phenylisoserine activated esters and methods for production thereof
US6348215B1 (en) * 1999-10-06 2002-02-19 The Research Foundation Of State University Of New York Stabilization of taxane-containing dispersed systems
IL145635A0 (en) 2000-02-02 2002-06-30 Univ Florida State Res Found Taxane formulations having improved solubility
CA2367661A1 (en) * 2000-02-02 2001-08-09 Robert A. Holton Taxane formulations having improved solubility
AR030188A1 (es) * 2000-02-02 2003-08-13 Univ Florida State Res Found Compuestos de taxano sustituidos con esteres en el c7; composiciones farmaceuticas que los contienen y proceso para tratar un sujeto mamifero que sufre de una condicion que responde a los taxanos
IT1319168B1 (it) 2000-03-17 2003-09-26 Indena Spa Derivati di condensazione ad attivita' antitumorale, loro metodo dipreparazione e formulazioni che li contengono.

Also Published As

Publication number Publication date
NO327982B1 (no) 2009-11-02
US7186849B2 (en) 2007-03-06
DK1183253T3 (da) 2008-09-22
NO20014759L (no) 2001-11-29
US20070249708A1 (en) 2007-10-25
GEP20043322B (en) 2003-12-10
DE60134094D1 (de) 2008-07-03
HUP0200917A3 (en) 2004-07-28
CZ20013503A3 (cs) 2002-03-13
RU2265017C2 (ru) 2005-11-27
NO20014759D0 (no) 2001-10-01
TR200102856T1 (tr) 2002-06-21
ATE396188T1 (de) 2008-06-15
HUP0200917A2 (en) 2002-08-28
CZ298484B6 (cs) 2007-10-17
CO5280224A1 (es) 2003-05-30
KR100784161B1 (ko) 2007-12-12
BG105967A (en) 2002-08-30
SA01220045B1 (ar) 2008-06-07
ES2307588T3 (es) 2008-12-01
US20020013346A1 (en) 2002-01-31
UA75573C2 (en) 2006-05-15
US20040014979A1 (en) 2004-01-22
EP1183253B8 (en) 2009-01-07
JP2003522167A (ja) 2003-07-22
EP1183253B1 (en) 2008-05-21
AR030188A1 (es) 2003-08-13
PT1183253E (pt) 2008-08-04
NZ514409A (en) 2004-03-26
BG65279B1 (bg) 2007-11-30
US6610860B2 (en) 2003-08-26
MY137637A (en) 2009-02-27
KR20010111583A (ko) 2001-12-19
IL145641A0 (en) 2002-06-30
AU3323901A (en) 2001-08-14
CA2368993C (en) 2009-10-20
PL350026A1 (en) 2002-10-21
CA2368993A1 (en) 2001-08-09
ZA200108060B (en) 2003-12-01
PL202668B1 (pl) 2009-07-31
SK13712001A3 (sk) 2002-05-09
CN1362955A (zh) 2002-08-07
BR0104749A (pt) 2001-12-26
HK1047938A1 (zh) 2003-03-14
AU776051B2 (en) 2004-08-26
TWI291873B (en) 2008-01-01
WO2001057027A1 (en) 2001-08-09
EP1183253A1 (en) 2002-03-06
MXPA01009901A (es) 2003-07-28
HU0200917D0 (en) 2002-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO121777B1 (ro) Taxani substituiţi cu esteri în poziţia c7, caagenţi antitumorali
US20070249707A1 (en) Taxanes having c7 hydroxy and c10 heterosubstituted acetate substituents
US7183312B2 (en) Taxanes having a C7 heterosubstituted acetate substituent
US20060111401A1 (en) Taxanes having a C10 carbonate substituent
US7226944B2 (en) Taxanes having a C7 carbonate substituent
US20050182098A1 (en) C10 carbamoyloxy substituted taxane compositions
US7524869B2 (en) Taxanes having a C10 ester substituent
US6359154B2 (en) C7 carbamoyloxy substituted taxanes
RO121270B1 (ro) Taxani substituiţi cu esteri în poziţia c10, ca agenţi antitumorali