HU222175B1 - Oldalláncot hordozó taxánszármazékok és eljárások előállításukra - Google Patents

Oldalláncot hordozó taxánszármazékok és eljárások előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU222175B1
HU222175B1 HU9401449A HU9401449A HU222175B1 HU 222175 B1 HU222175 B1 HU 222175B1 HU 9401449 A HU9401449 A HU 9401449A HU 9401449 A HU9401449 A HU 9401449A HU 222175 B1 HU222175 B1 HU 222175B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
phenyl
compound
hydroxy
Prior art date
Application number
HU9401449A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9401449D0 (en
HUT75195A (en
Inventor
Shu-Hui Chen
David J. Kucera
Jerome L. Moniot
Michael A. Poss
John K. Thottathil
Ivan D. Trifunovich
Jianmei Wei
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Co. filed Critical Bristol-Myers Squibb Co.
Publication of HU9401449D0 publication Critical patent/HU9401449D0/hu
Publication of HUT75195A publication Critical patent/HUT75195A/hu
Publication of HU222175B1 publication Critical patent/HU222175B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát (III), (IV), (IV'), (IX'), (X), (XII), (XIII) és(XIV) általános képletű, oldalláncot viselő új taxánok – ahol R1fenil- vagy egyes esetekben alkoxicsoport; R2 alkoxicsoport; R3 fenil-vagy furilcsoport; R4 hidrogénatom; T (IX') általános képletűtaxáncsoport, amelyben R8 hidroxi- vagy R14–O– általános képletűcsoport; R9 hidroxi- vagy R14–O– általános képletű csoport; R10 és R11egymástól függetlenül alkil-, alkenil-, alkoxi-, cikloalkil-,fenilcsoport vagy 5–6 tagú, a gyűrűben egy oxigén- és/vagykénheteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport; R14 alkil-karbonil-, trialkil-szilil-, alkil-difenil-szilil-, {2-[(trialkil-szilil-oxi)]-etoxi}-metil-, (2,2,2-triklór-etoxi)-karbo- nil-,tetrahidropiranil- és (benzil-oxi)-karbonil-csoportok közülválasztható hidroxi-védőcsoport; R20 hidrogénatom vagy(HO)2PO–O–(CH2O)m–CH2–O–, R21–CO–O– vagy R21–O–CO–O– általános képletűcsoport; R22 hidrogénatom vagy hidroxi-védőcsoport; X trimetil-szilil-vagy dimetil-szilil-csoport – és sóik és előállításuk képezi. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás odalláncot viselő taxánok előállítására, továbbá a találmány tárgyát képezik az így előállított új vegyületek.
A taxánok a gyógyászatban hasznosítható diterpének. A taxolt például, amely egy (A) képletű taxán - a képletben Ph fenilcsoportot, Ac acetilcsoportot és Bz benzoilcsoportot jelent - kifejezetten hatékony daganatellenes hatóanyagnak találták. A természetben előforduló taxánok - köztük a taxol - növényi anyagokban találhatók, de ezekből izolálták ezeket a vegyületeket. Tudnunk kell azonban, hogy esetenként a taxánok viszonylag csekély mennyiségben vannak jelen a növényben, és például a taxol esetében számos lassan növekvő tiszafát kellene feláldoznunk, hogy megfelelő nyersanyagforrásra tegyünk szert. Éppen ezért a tudomány szüntelenül keresi azokat a lehetőségeket, hogy szintetikus vagy félszintetikus úton hozzáférhetővé tegyen bizonyos taxánokat, például a taxolt és analógjait, és hasonló jelentőséggel bírnak azok az eljárások, amelyek ilyen szintézisek köztitermékeinek előállítására használhatók.
A találmány tárgya tehát mindenekelőtt új, többlépéses eljárás bizonyos új, oldalláncot viselő taxánok előállítására. A találmány szerinti eljárás a következő lépésekből áll:
a) egy (I) általános képletű oxazolinszármazék - a képletben
R1 jelentése fenilcsoport;
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
R3 jelentése fenil- vagy fúrilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom átalakításával kapott (II) általános képletű oxazolinszármazék - amelynek képletében R1, R3 és R4 jelentése az előbb megadott - vagy valamely sójának összekapcsolása egy taxánnal vagy sójával - amelynek 13-helyzetű szénatomjához közvetlenül egy hidroxicsoport kapcsolódik - egy (III) általános képletű, oxazolin-oldalláncot hordozó taxánná - amelynek képletében R1, R3 és R4 az előbbiekben megadott jelentésűek, és T egy taxánból, előnyösen egy (IX) általános képletű vegyületből amelyben
R8 jelentése hidroxicsoport vagy R14-O- általános képletű csoport;
R9 jelentése hidroxicsoport vagy R14-O- általános képletű csoport;
R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenilcsoport vagy 5-6 tagú, a gyűrűben egy oxigén- és/vagy egy kénheteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport vagy R16-O- általános képletű csoport;
R14 jelentése hidroxi-védőcsoport; és R16 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport a 13-helyzetű hidroxicsoport elvételével származtatható csoport, amely a 13-helyzetű szénatomjával közvetlenül kapcsolódik az oxigénatomhoz;
b) a kapott (III) általános képletű oxazolinszármazékoldalláncot viselő taxán - a sókat is beleértve - reagáltatása valamilyen vizes savval, amely képes az oxazolingyűrűt felnyitni, és így alkalmas arra, hogy az illető (III) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű, oldalláncot viselő taxánná, illetve a megfelelő sójává alakítsuk át, amelynek képletében R1, R3, R4 és T a korábban megadott jelentésűek, a keletkezett aminsóban pedig a savkomponens a gyűrűfelnyitást kiváltó sav; és
c) a (X) általános képletű, oldalláncot viselő taxán - a sókat is beleértve - reagáltatása valamilyen bázissal, aminek eredményeképpen egy (IV) általános képletű, oldalláncot viselő taxán - a képletben R1, R3, R4 és T jelentése az előbbiekben megadott - vagy annak valamely sója keletkezik.
A találmány tárgyát képezik azonfelül az a) lépéstől a c) lépésig külön-külön is az egyes eljárások, amelyek mindegyike új eljárás, valamint a (III), (IV), (IV’), (X), (XII), (XIII) és (XIV) általános képletű vegyületek - a sókat és a vízzel képzett addíciós vegyületeket (hidrátokat) is beleértve - amelyek részletes ismertetését a leírás további részében adjuk meg, és amelyek új, eddig még le nem írt vegyületek. Ide kell még sorolnunk továbbá ezen vegyületek vízoldhatóságot növelő oldalláncot tartalmazó származékait is.
A leírásban a taxánváz vagy taxán-molekularész kifejezés alatt mindig az (a) képletű szénhidrogénvázat értjük, amely lehet szubsztituált, illetve a gyűrűrendszer telítetlen kötést is magában foglalhat. Azokat a vegyületeket, amelyek képletében ez a taxánváz megtalálható, itt a leírásban egyöntetűen taxánoknak nevezzük.
A hidroxi-védőcsoport kifejezés a leírásban azokra a csoportokra vonatkozik, amelyek alkalmasak arra, hogy általuk valamely szabad hidroxicsoport átmeneti védelmét biztosítsuk, vagyis ezek a csoportok a hidroxicsoport védelmét igénylő reakciólépést követően könnyen eltávolíthatók a molekulából anélkül, hogy a molekula többi részében kárt tennénk. Ezekről a védőcsoportokról, illetve a védett molekulák szintéziséről bővebb információt szerezhetünk T. W. Greene: „Protective Groups in Organic Synthesis” (John Wiley and Sons, 1991) című összeállításából, valamint a Fieser et Fieser néven ismert kézikönyvből. A legismertebb hidroxi-védőcsoportok közé tartoznak például a következők: acetil-metoxi-metil-, 1-etoxi-etil-, 1-metoxi-l-metil-etil-, (benzil-oxi)-metil-, [2-(trimetil-szilil)-etoxi]-metil-, tetrahidropiranil-, (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-, (terc-butil)-difenil-szilil-, trialkil-szilil-, (triklór-metoxi)-karbonil- és (2,2,2-triklór-etoxi)-metil-csoport.
A sók, ahogy ezt a kifejezést itt a leírásban értelmezzük, lehetnek szervetlen és/vagy szerves savakkal és/vagy bázisokkal képzett sók. A savakkal képzett sók közül példaként említhetjük az ásványi savakkal, így a sósavval, kénsavval vagy salétromsavval képzett sókat, valamint a karbonsavakkal, így a trifluor-ecetsavval vagy ecetsavval képzett sókat. A bázisokkal képzett sók bázisrésze lehet például trietil-amin, N,N-diizopropiletil-amin vagy piridin, valamely aminosav, például arginin, illetve lehet például guanidin. Sónak nevezzük továbbá itt a leírásban a hidroxicsoportokkal képzett, többnyire fém-, elsősorban alkálifém- és alkáliföldfémsókat,
HU 222 175 Bl amelyek alkoholátokként ismertek. A fém-alkoholátok általában akkor keletkeznek, ha a hidroxivegyületet valamilyen metalláló reagenssel reagáltatjuk.
Szükségesnek tartjuk megjegyezni, hogy itt a leírásban a találmány szerinti eljárással előállított, illetve az eljárás köztitermékeiként használt vegyületekre történő hivatkozásoknál, ha külön másképpen nem jelezzük, mindig beleértjük a megfelelő sókat és vízzel képzett addíciós vegyületeket (hidrátokat) is.
A találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló eljárások kiindulási vegyületeinek előállítására alkalmazható (I) általános képletű oxazolinszármazékokat lényegében három, az úgynevezett dehidratálásos, átrendeződéses és kicserélődéses eljárással állíthatjuk elő, amelyeket a későbbiekben részletesen bemutatunk.
A találmány szerinti vegyületek kiindulási anyagainak előállítására alkalmazható oxazolinszármazékok közül elsősorban az (la) általános képletű vegyületek érdemelnek megkülönböztetett figyelmet, és különösen azok, amelyek képletében a szimbólumok jelentése azonos a későbbiekben a kiemelkedő jelentőségű (IV) általános képletű taxánvegyületek ismertetése kapcsán megadottakkal.
Az oxazolinszármazékok előállítására szolgáló eljárások közül elsőként a dehidratálásos eljárást tárgyaljuk. Eszerint az (I) általános képletű oxazolinszármazékokat - a sókat is beleértve - úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet vagy sóját - a képletben R1, R2, R3 és R4 az előzőekben megadott jelentésűek - valamilyen, a dehidratálás és ezáltal az (I) általános képletű vegyületté történő ciklizálás kiváltására képes savval reagáltatjuk.
Az (V) általános képletű kiindulási vegyületeket, illetve azok sóit számos, a szakirodalomban közölt eljárással állíthatjuk elő, ezek közül néhánynak a lelőhelyét hivatkozásként az alábbiakban megadjuk: Patel és munkatársai: az 1992. november 12-én benyújtott, 07/975 453 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés; Ojima és munkatársai: J. Org. Chem. 56, 1681-1683 (1991); Georg és munkatársai: Tetrahedron Lett. 32, 3151-3154 (1991); Denis és munkatársai: J. Org. Chem. 51, 46-50 (1986); Corey és munkatársai: Tetrahedron Lett. 32, 2857-2860 (1991); Deng és munkatársai: J. Org. Chem. 57, 4320-4323 (1992); Ojima és munkatársai: Tetrahedron 48, 6986-7012 (1992); Commercon és munkatársai: Tetrahedron Lett. 33, 5185-5188 (1992); Denis és munkatársai: J. Org. Chem. 56, 6939-6942 (1991), (leírják például a vegyület észteresítését és savval történő reagáltatását); és Denis és munkatársai: J. Org. Chem. 55, 1957-1959 (1990).
Bármely, a vízkilépés kiváltására képes sav alkalmas lehet arra, hogy a találmány szerinti eljárás foganatosítása során reagensként szolgáljon. Ezek közül a savak közül példaként elsőnek említhetjük a szulfonsavakat, így a p-toluolszulfonsav piridiniumsóját vagy a p-toluolszulfonsavat magát, a kámforszulfonsavat és a metánszulfonsavat, a karbonsavak közül a trifluor-ecetsavat vagy az ecetsavat, továbbá az ásványi savakat, így a sósavat, a kénsavat vagy a salétromsavat. A sav és az (V) általános képletű vegyület mólarányát célszerűen úgy választjuk meg, hogy az az 1:100 és 1:1 közötti tartományba essék.
A reagáltatást általában 0 és 200 °C közötti hőmérsékleten, 1 és 5 bar közötti nyomáson végezzük, előnyös valamilyen inért gáz, például argongáz alkalmazása.
Az oldószereket rendszerint az inért, szerves oldószerek közül választjuk, megfelelő oldószerek például a toluol, a tetrahidrofurán, az acetonitril, a benzol és a xilol. Az oldószer mennyiségét illetően a reakcióelegy koncentrációját kell figyelembe vennünk. Célszerű, ha az (V) általános képletű kiindulási anyag az elegyben, tehát az oldószer és az (V) általános képletű vegyület együttes tömegére számítva 2,5 tömegszázalékot tesz ki.
Az oxazolingyűrűt a (b) képleten bemutatott séma szerint számozzuk, így a 4- és 5-helyzetű szénatomokra tekintettel az (I) általános képletű oxazolinok 4 sztereoizomer formában létezhetnek. A négy izomer az (la), (lb), (Ic) és (Id) általános képletű vegyület.
Az (V) általános képletű vegyületek, ha a megfelelő szénatomokat tekintjük, ugyancsak 4 sztereoizomer formában létezhetnek, ezeket az (Va), (Vb), (Ve) és (Vd) általános képletekkel ábrázolhatjuk.
A kívánt sztereoizomer (I) általános képletű vegyületeket a dehidratálásos eljárást követve mindig a megfelelő sztereoizomer (V) általános képletű kiindulási vegyületből állíthatjuk elő: az (Va) általános képletű vegyületből például az (la) általános képletű vegyületeket, az (Vb) általános képletű vegyületekből az (Id) általános képletű vegyületeket, az (Ve) általános képletű vegyületekből az (Ic) általános képletű vegyületeket, és az (Vd) általános képletű vegyületekből az (lb) általános képletű vegyületeket. Előnyös, ha az (V) általános képletű kiindulási vegyület lehetséges sztereoizomerjei közül csak egy van jelen a dehidratálásos eljárás kivitelezése során, mindazonáltal végezhetjük a reagáltatást úgy is, hogy izomerek keverékéből indulunk ki. Az (la) általános képletű vegyületek - különösen, ha a képletben a szimbólumok a kiemelkedő jelentőségű vegyületekkel kapcsolatban megadott jelentésűek - előállítása egy (Va) általános képletű vegyületből kiváltképpen fontos eleme a találmánynak.
Az (I) általános képletű oxazolinszármazékok és sóik előállíthatok azonfelül az úgynevezett átrendeződéses eljárással, amelynek kulcslépése, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - a sókat is beleértve - bázis jelenlétében valamilyen aktiválóreagenssel - ez alatt egy olyan reagenst értünk, amely képes egy (V) általános képletű vegyület hidroxiesoportját aktiválni, és ezzel kiváltani, hogy intramolekuláris átrendeződéssel egy oxazolinszármazék keletkezzék - reagáltatunk, aminek eredményeképpen megkapjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol a képletben a szimbólumok jelentése az előzőekben megadott, azzal a megszorítással, hogy ha R1 fenilcsoportot, valamint R3 és R4 egyike hidrogénatomot jelent, akkor R2 csak etoxicsoporttól különböző csoportot jelenthet, amennyiben az R3 és R4 szimbólumok közül a másik jelentése etoxi-karbonil-csoport; illetve R2 csak metoxicsoporttól különböző csoportot jelenthet, amennyiben
HU 222 175 BI az R3 és R4 szimbólumok közül a másik jelentése benzilcsoport.
A találmány szerint az aktiválóreagens bármely vegyület lehet, amely kielégíti a vele szemben támasztott követelményeket, azaz aktiválni képes egy (V) általános képletű vegyület hidroxicsoportját, és kiváltja az intramolekuláris átrendeződést. Megfelelő aktiválóreagensek például az alkil-szulfonil-halogenidek, így a metánszulfonil-klorid, az aril-szulfonil-halogenidek, így a benzolszulfonil-klorid és a p-toluolszulfonil-klorid, a foszfor-triklorid-oxid, a foszfor-pentaklorid vagy a szulfmil-klorid. Az aktiválóreagens és a reagáltatandó (V) általános képletű vegyület mólarányát előnyösen 1:1 és 2:1 közötti értéknek választjuk.
Valamely (V) általános képletű vegyület - a sókat is beleértve - hidroxicsoportjának aktiválása során egy (VI) általános képletű, új köztitermék - a képletben R1, R2, R3 és R4 az előzőekben megadott jelentésűek, L jelentése pedig valamilyen kilépőcsoport, például (alkilszulfonil)-oxi-, előnyösen (metil-szulfonil)-oxi-csoport, (aril-szulfonil)-oxi-, így (fenil-szulfonil)-oxi- vagy (ptoluolszulfonil)-oxi-csoport, illetve klóratom, valamint PO2- vagy PO- képletű csoport - vagy annak sója keletkezhet. A (VI) általános képletű, új vegyületek és sóik - az összes lehetséges sztereoizomert is beleértve, akár gyakorlatilag tiszta, más egy bizonyos sztereoizomerrel vagy az összes többi lehetséges sztereoizomerrel alkotott keverék formájában amelyek képletében a szimbólumok jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy ha R1 fenilcsoportot, R2 metoxicsoportot, valamint R3 és R4 egyike hidrogénatomot, a másik pedig benzilcsoportot jelent, akkor L csak klóratomtól különböző jelentésű lehet, fontos köztitermékek.
A bázis, amelynek jelenlétében a reagáltatás történik, lehet valamilyen szerves amin, például piridin, trietil-amin, Ν,Ν-diizopropil-etil-amin, lutidin vagy 1,8diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én, illetve más szerves bázis, például lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid de alkalmazhatunk a reagáltatás során szervetlen bázisokat is, például alkálifém-karbonátokat, így kálium-karbonátot. A mólarányokat illetően célszerű az (V) általános képletű vegyülethez képest a bázist 2:1 vagy annál nagyobb arányú feleslegben venni.
A reagáltatást célszerűen -20 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten, általában 0 °C-on végezzük, a nyomás rendszerint 1 bar, de előnyös valamilyen inertgáz-, például argongáz-atmoszférában dolgozni.
Oldószerként a legtöbb inért, szerves oldószert, köztük például a kloroformot, metilén-dikloridot, toluolt, tetrahidrofuránt és acetonitrilt használhatjuk, de kiváltképpen előnyösek a bázikus szerves oldószerek, így a piridin, trietil-amin vagy lutidin, mivel ezek a reakcióközeg és a bázis funkcióját egyaránt ellátják. Az oldószer mennyiségét a koncentráció alapján számíthatjuk ki, általában azt tartjuk célszerűnek, ha az (V) általános képletű vegyület az elegy, azaz az (V) általános képletű vegyület és az oldószer együttes tömegének 10 tömegszázalékát teszi ki.
Az átrendeződéses eljárást alkalmazva a kívánt sztereoizomer (I) általános képletű vegyületet a megfelelő sztereoizomer (V) általános képletű kiindulási vegyületből állíthatjuk elő, így például: az (Va) általános képletű vegyületből az (Ic) általános képletű vegyületet, az (Vb) általános képletű vegyületből az (Ib) általános képletű vegyületet, az (Ve) általános képletű vegyületből az (la) általános képletű vegyületet, és az (Vd) általános képletű vegyületből az (Id) általános képletű vegyületet. Kifejezetten előnyösnek tartjuk, ha az (V) általános képletű kiindulási vegyület egyetlen izomer, mindazonáltal az átrendeződéses eljárást alkalmazhatjuk sztereoizomerek keverékére is. Az (la) általános képletű vegyületek - kiváltképpen, ha a képletben a szimbólumok a kiemelkedő jelentőségű vegyületekkel kapcsolatban megadott jelentésűek - előállítása egy (V) általános képletű vegyületből különösen fontos a találmány szempontjából.
Azokat az (I) általános képletű oxazolinszármazékokat - a sókat is beleértve -, amelyek képletében R1 helyén egy R1’ szimbólum áll - a jelentését lásd később -, az úgynevezett kicserélődéses eljárással is előállíthatjuk. A kicserélődéses eljárás lényege abban áll, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2, R3 és R4 az előzőekben megadott jelentésűek, egy (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletben R1’ és E jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkenil-, 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 5-6 tagú gyűrűben egy oxigén- és/vagy egy kénheteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha E etilcsoportot, R3 és R4 egyike hidrogénatomot, valamint R1’ fenilcsoportot jelenú akkor R2 csak metoxiesoporttól különböző jelentésű lehet, amennyiben az R3 és R4 szimbólumok közül a másik jelentése metoxi-karbonil-csoport, illetve csak etoxicsoporttól különböző jelentésű lehet, amennyiben az R3 és R4 szimbólumok közül a másik jelentése etoxi-karbonil-csoport; továbbá, ha R1’ a fenti feltételek mellett metilcsoportot jelent, R2 csak (8fenil-metil)-oxi-csoporttól különböző csoportot jelenthet, amennyiben az R3 és R4 szimbólumok közül a másikjelentése izobutilcsoport - vagy sójával reagáltatunk.
Tekintettel arra, hogy a kiindulási vegyületek közül a (VII) általános képletű vegyületek aminok, a (VIII) általános képletű vegyületek pedig iminek - legalábbis amino-, illetve iminocsoport található a molekulában -, amelyek só formájában is létezhetnek, amennyiben ebben a formában reagáltatjuk ezeket, valamilyen aminbázist, például ammóniát vagy valamilyen szerves amint használhatunk arra, hogy a sókból szabad bázist képezünk, és így a reakció lefutását megkönnyítsük. E célra bármely aminbázist használhatjuk, amely képes egy amint vagy imint a sójából felszabadítani, mégis elsősorban a tercier aminokat, például a trietil-amint, az Ν,Ν-diizopropil-etil-amint, a lutidint, a piridint vagy az l,8-diaza-biciklo[5.4.0]-7-ént tartjuk előnyösnek. Az aminbázis és a reagáltatandó (VII) általános képletű vegyület mólarányát célszerűen úgy választjuk meg, hogy az az 1:1 és 10:1 közötti tartományba essék.
A (VII) általános képletű vegyületek és sóik előállítása ismert a szakirodalomból, így ennek részletezésétől el4
HU 222 175 Bl tekintünk, csak a hivatkozásokat adjuk meg az alábbiakban. Patel és munkatársai: 07/975 453 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (benyújtva: 1992. november 12-én); Commercon és munkatársai: Tetrahedron Lett. 33, 5185-5188 (1992); Corey és munkatársai: Tetrahedron Lett. 32, 2857-2860 (1991); Ojima és munkatársai: Tetrahedron 48, 6985-7012 (1992); valamint Ojima és munkatársai: Tetrahedron Lett. 33, 5737-3740 (1992).
A (VIII) általános képletű kiindulási vegyületeket a Kimball és munkatársai által leírt eljárásokkal [Org. Synth. Coll. Vol. II., p. 284 (1943)] állíthatjuk elő. Célszerű a (VIII) általános képletű vegyületeket savaddíciós sók, így karbonsavakkal, szulfonsavakkal vagy ásványi savakkal képzett sók formájában használni, mivel ezek a sók viszonylag stabilak, ezért kezelésük könnyebb. Ha a sókat mérjük össze reagáltatás céljából, akkor azokat a már tárgyalt módon, „in situ” a savkomponens semlegesítésével alakíthatjuk át bázissá. A (VIII) és (VII) általános képletű kiindulási vegyületek mólaránya a reakcióelegyben célszerűen az 1:1 és 2:1 közötti tartományba esik.
A reagáltatást általában 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, hozzávetőleg 1 bar nyomáson, célszerűen valamilyen inért gáz alatt, például argongáz vagy nitrogéngáz alatt végezzük.
Előnyös valamilyen inért szerves oldószerben, például toluolban, tetrahidrofuránban, metilén-dikloridban, etilén-dikloridban vagy kloroformban kivitelezni a reakciót. Az oldószer mennyiségét célszerűen úgy választjuk meg, hogy az elegy, azaz az oldószer és a (VII) általános képletű vegyület együttes tömegére számítva a (VII) általános képletű vegyület koncentrációja mintegy 6 tömegszázalék legyen.
Ugyanúgy, ahogy az (V) általános képletű vegyületek, a (VII) általános képletű vegyületek is 4 sztereoizomer formában létezhetnek az azonos helyzetű szénatomokat tekintve, és ezeknek a szerkezetét a (Vlla), (Vllb), (VIIc) és (Vlld) általános képletekkel újuk le. A kívánt sztereoizomer (I) általános képletű vegyületet a kicserélődéses eljárást követve ugyancsak a megfelelő sztereoizomer (VII) általános képletű vegyületből állíthatjuk elő, így például: a (Vlla) általános képletű vegyületből az (la) általános képletű vegyületet, a (Vllb) általános képletű vegyületből az (ld) általános képletű vegyületet, a (VIIc) általános képletű vegyületből az (Ic) általános képletű vegyületet, és a (Vlld) általános képletű vegyületből az (Ib) általános képletű vegyületet. Az eljárás kivitelezése során az az előnyösebb megoldás, ha egyetlen sztereoizomer (VII) általános képletű vegyületből indulunk ki, mindazonáltal a kicserélődéses eljárás esetében is megtehetjük, hogy sztereoizomerek keverékét reagáltaljuk. A találmány célját tekintve különösen lényeges elem az (la) általános képletű oxazolinszármazékok előállítása a megfelelő (Vlla) általános képletű vegyületből, kiváltképpen akkor, ha a szimbólumok jelentése a kiemelkedően fontos vegyületekkel kapcsolatban megadottak valamelyike.
A találmány szerinti eljárás következő lépése az (I) általános képletű vegyületekből - a sókat is beleértve a (II) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítása, ami abból áll, hogy az R2-CO- általános képletű csoportot valamilyen módon karboxicsoporttá alakítjuk át.
A fenti átalakítást bármely arra alkalmas reagenssel megvalósíthatjuk. Az (I) általános képletben R2 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, például metoxivagy etoxicsoport. Többek között úgy járhatunk el, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet vagy sóját alkalmas nukleofil reagenssel, például metántiol valamely alkálifém- vagy alkáliföldfémsójával dezalkilezzük.
Az R2-CO- általános képletű csoport karboxicsoporttá alakításának egyik előnyös módja a hidrolízis. Azoknak a reagenseknek a körét, amelyekkel a hidrolízist megvalósíthatjuk, semmiképpen nem kívánjuk korlátozni, ezért annak hangsúlyozásával, hogy bármely, a célnak megfelelő reagenst használhatjuk, megadjuk példaként a legáltalánosabban alkalmazott vizes bázisokat. Rendszerint fém-hidroxidokkal, például bárium-hidroxiddal vagy - előnyösen - alkálifém-hidroxidokkal, így lítium-, nátrium- vagy kálium-hidroxiddal végezzük a hidrolízist. Célszerűen az (I) általános képletű vegyület 1 móljára 1-3 mól bázist számítunk, míg a víz mennyisége az (I) általános képletű vegyületre vonatkoztatva és mólarányban kifejezve 1:1 és 100 :1 között lehet.
A reagáltatást előnyösen -20 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten, általában 1 bar körüli nyomáson végezzük. Célszerű a hidrolízist inért atmoszférában, például nitrogéngáz vagy argongáz alatt végezni.
Az oldószer egyaránt lehet szerves vagy szervetlen folyadék, például víz, különböző alkoholok, toluol, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, Ν,Ν-dimetil-formamid vagy ezek elegyei. Különösen előnyösnek tartjuk víz és valamilyen szerves oldószer, például tetrahidrofúrán elegyét alkalmazni reakcióközegként. Az oldószer mennyiségét úgy célszerű megválasztani, hogy az (I) általános képletű vegyület a reakcióelegy, azaz az (I) általános képletű vegyület és az oldószer együttes mennyiségének mintegy 7 tömegszázalékát tegye ki.
Amint azt az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban már tárgyaltuk, a 4- és 5-helyzetű szénatomokat tekintve a (II) általános képletű oxazolinszármazékok is 4 sztereoizomer alakban létezhetnek, amelyek a (Ila), (Ilb), (IIc) és (Ild) általános képletekkel írhatók le. A találmány célját tekintve különösen fontosak a (Ila) általános képletű vegyületek, és kiváltképpen azok, amelyek képletében a szimbólumok a kiemelkedő jelentőségű vegyületekkel kapcsolatban megadott csoportok valamelyikét jelentik.
Az itt tárgyalt átalakítás során az (I) általános képletű vegyület a konfigurációját megtarthatja és/vagy inverzió mehet végbe. Például, ha egy olyan (I) általános képletű vegyületünk van, amelynek képletében a 4-es és 5ös szénatomok szubsztituensei egymáshoz viszonyítva cisz-helyzetűek, akkor ennek a vegyületnek a hidrolízise eredményezheti a megfelelő (II) általános képletű vegyületet, ahol ezek a szubsztituensek szintén ciszhelyzetűek, eredményezheti a megfelelő (II) általános képletű vegyületet, ahol inverzió révén az 5-helyzetű
HU 222 175 Bl karboxicsoport a kiindulási vegyülethez képest ellentétes térállásúvá válik, azaz a 4-helyzetű szubsztituensre vonatkoztatva transz-konfigurációjú, továbbá eredményezheti a cisz- és transz-vegyületek keverékét.
Ha a hidrolízist olyan bázis jelenlétében végezzük, amely deprotonálja az R2-CO- általános képletű csoportot hordozó szénatomot, majd ezt követően a szénatom úgy protonálódik ismét, hogy a gyűrűrendszer ellentétes oldaláról közelíti meg a proton a karbaniont, inverzió játszódik le, és a szénatom konfigurációja megváltozik. A bázisokra, amelyek a fentiek szerint viselkednek, említhetjük példaként az alkálifém-karbonátokat, így a kálium-karbonátot, az aminbázisokat vagy fémek, elsősorban az alkálifémek és alkáliföldfémek alkoholátjait, amelyek miután valamilyen módon megtörtént az előállításuk, kész formában adhatók a reakcióelegyhez, de előállíthatjuk ezeket „in situ” a reakcióelegyben, valamilyen metalláló reagens, például butil-lítium és valamilyen alkanol, például etanol egyidejű hozzáadásával.
Amennyiben az eljárás ezen lépésének kivitelezése során, amint azt fentebb már tárgyaltuk, inverzió megy végbe, egy olyan (I) általános képletű köztitermék keletkezésével is számolhatunk, amelynél a szóban forgó szénatom konfigurációja ellentétes a kiindulási vegyület adott szénatomjának konfigurációjával. Ezt a folyamatot egyébként a kémiában epimerizációnak nevezik, és esetünkben például azt eredményezheti, hogy ha az (I) általános képletű kiindulási vegyületben a 4-es és 5ös szénatomok szubsztituensei egymáshoz képest ciszhelyzetűek, akkor a hidrolízis folyamán transz-vegyület is képződik, azaz egy olyan (I) általános képletű vegyület, ahol az R2-CO- általános képletű csoport térhelyzete ellentétes a kiindulási vegyületével. A konfiguráció ilyen megváltoztatását, illetve az ezt eredményező eljárást szintén a találmány részének kell tekinteni.
A találmány szerinti eljárás első lépése a (III) általános képletű, oldalláncot viselő taxánok és sóik előállítása olyan módon, hogy egy (II) általános képletű oxazolinvegyületet - a sókat is beleértve - valamilyen kondenzálószer jelenlétében egy taxánnal vagy sójával reagáltatunk, amelynek képletében a 13-as szénatomhoz közvetlenül hidroxicsoport kapcsolódik. A (II) általános képletű oxazolinszármazékok közül megkülönböztetett figyelmet érdemelnek a (Ila) általános képletű vegyületek és sóik, kiváltképpen azok, amelyek képletében a szimbólumok jelentése megegyezik a kiemelkedő jelentőségű vegyületekkel kapcsolatban megadottak valamelyikével.
A taxánok olyan vegyületek, amelyek meghatározó szerkezeti eleme az (a) képletű szénhidrogénváz. Ez a szénhidrogénváz lehet szubsztituált, illetve a gyűrűrendszer telítetlen kötést is magában foglalhat. A találmány szerint az itt tárgyalt kapcsolási reakcióban bármely taxán, amelynek képletében a 13-as szénatomhoz közvetlenül hidroxicsoport kapcsolódik - beleértve a sókat is, például ahol a hidroxicsoport hidrogénatomja helyét fématom foglalja el -, megfelelő kiindulási vegyület lehet. Ezekkel a kiindulási vegyületként alkalmazható taxánokkal foglalkozik például a 400 971 számú európai szabadalmi leírás, továbbá ugyancsak a találmány szerinti vegyületek szempontjából figyelembe veendő taxánvázas vegyületeket, valamint ezek előállítására szolgáló eljárásokat hoztak nyilvánosságra Chen és munkatársai az 1992. július 1-jén benyújtott, 07/907 261 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, illetve Ueda és munkatársai az 1992. november 24én benyújtott, 07/981 151 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben. Ezek közül a taxánok közül a legfontosabbak például a (IX) általános képletű vegyületek - beleértve a sókat is -, amelyek képletében, illetve a szubsztituenseket leíró általános képletekben
R8 jelentése hidroxicsoport vagy R14-O- általános képletű csoport;
R9 jelentése hidroxicsoport vagy R14-O- általános képletű csoport;
R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenilcsoport vagy 5-6 tagú gyűrűben egy oxigén- és/vagy egy kénheteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport vagy R16-O- általános képletű csoport;
R14 jelentése hidroxi-védőcsoport; és
R16 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Természetesen ebbe a körbe soroljuk az összes lehetséges sztereoizomer vegyületet, köztük azokat a (IX) általános képletű taxánokat is, amelyeknél egyes királis centrumok konfigurációját nem adtuk meg, ezért bármilyen konfigurációjúak lehetnek, vagyis ezek a vegyületek mind alkalmasak arra, hogy a találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületeiként hasznosítsuk őket. Bár előnyös, ha egyetlen sztereoizomert reagáltatunk, izomerek keverékével szintén kivitelezhetjük a reakciót. A (IX) általános képletű vegyületek közül ki kell emelnünk a 7-(trialkil-szilil)-baccatin III néven azonosítható vegyületeket, amelyek különösen előnyös kiindulási vegyületeknek bizonyultak, és kiváltképpen a 7-(trimetilszilil)-baccatin III, valamint a 7-(trietil-szilil)-baccatin III érdemelnek megkülönböztetett figyelmet.
A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületeiként előnyösen hasznosítható (IX) általános képletű vegyületek egy másik családját azok képezik, amelyek képletében R8 jelentése acetoxicsoport; R9 jelentése hidroxicsoport vagy védett hidroxicsoport, például (trimetil-szilil)-oxi- vagy (trietil-szilil)-oxi-csoport; R10 jelentése metilcsoport kivételével a fenti; és R11 jelentése fenilcsoport. Ezek a vegyületek valamennyien új, eddig még le nem írt vegyületek, és hasonlóképpen új az (A) reakcióvázlaton követhető eljárás, amellyel ezeket a vegyületeket előállíthatjuk. Kiemelkedő jelentőségűek a fenti vegyületcsaládból azok a vegyületek, amelyek képletében R10 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport.
A szóban forgó (IX) általános képletű vegyületeket baccatin III kiindulási vegyületből az (A) reakcióvázlaton bemutatott szintézisúton állíthatjuk elő. Az itt következő részben lépésenként, részleteiben ismertetjük az eljárást.
(F) lépés: A baccatin III 7- és 13-helyzetű hidroxicsoportjait védőcsoporttal látjuk el, ami úgy történik,
HU 222 175 Β1 hogy a kiindulási vegyületet a megfelelő reagenssel, például valamely halogén-trialkil-szilánnal, elsősorban trimetil- vagy trietilvegyülettel, illetve (2,2,2-triklóretil)-(klór-formiát)-tal vagy benzil-(klór-formiát)-tal reagáltatjuk. A reagáltatást valamilyen tercier aminbázis, például piridin vagy imidazol jelenlétében, alkalmas oldószerben - ez bármely inért, szerves oldószer lehet, amelyben a baccatin III oldódik -, például tetrahidrofuránban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, metiléndikloridban vagy dioxánban végezzük. A reagáltatás hőmérséklete -30 °C és szobahőmérséklet között változhat, a 7-helyzetű szénatomon történő helyettesítés esetén rendszerint alacsonyabb, -30 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, a 13-helyzetű szénatomon történő helyettesítés esetén pedig valamivel magasabb hőmérsékleten, a 0 °C és szobahőmérséklet közötti tartományban célszerű dolgoznunk. A védőcsoport bevitelére szolgáló reagenst előnyösen 1-10 mólekvivalensnek megfelelő feleslegben alkalmazzuk, különösen akkor, ha mindkét, azaz a 7- és 13-helyzetű hidroxicsoportot egyaránt védeni akarjuk. Az így kapott termék egy (XI) általános képletű vegyület, ahol R14 hidroxi-védőcsoportot jelent.
(G) lépés: A kapott (XI) általános képletű vegyület 1helyzetű hidroxicsoportjára szintén védőcsoportot, előnyösen trimetil-szilil- vagy dimetil-szilil-csoportot viszünk. E célból a (XI) általános képletű vegyületet például Ν,Ν-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy valamilyen más éterben klór-dimetil-szilánnal vagy - előnyösen - klór-trimetil-szilánnal reagáltatjuk. A reagáltatást itt is, mint az (F) lépésnél, valamilyen tercier aminbázis, például imidazol vagy piridin jelenlétében, -30 °C és szobahőmérséklet közötti, előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten végezzük. Az így kapott termék egy (XII) általános képletű vegyület, amelynek képletében R14 az előzőekben megadott jelentésű, X jelentése pedig trimetil-szilil- vagy dimetil-szilil-csoport.
(H) lépés:
a) A (G) lépésben leírtak szerint előállított (XII) általános képletű vegyületet ezt követően alkalmas redukálószerrel, például nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel (Red-Al) vagy lítium-[tetrahidridoaluminát]-tal - a redukálószert célszerűen feleslegben vesszük, az optimális mennyiség 1-5 mólekvivalens -, megfelelő oldószert használva reakcióközegként, például tetrahidrofuránban, dioxánban vagy valamilyen más éter típusú oldószerben, -30 °C és 0 °C közötti, előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten először 4-hidroxivegyületté redukáljuk.
b) A fentiek szerint kapott 4-hidroxivegyületet átalakítjuk egy (XIII) általános képletű vegyületté, amelynek képletében R14 és X jelentése az előzőekben megadott, R jelentése pedig R14-CO- általános képletű csoport. Ez az átalakítás tulajdonképpen azt jelenti, hogy a vegyületet a 4-helyzetű hidroxicsoportján acilezzük, például úgy, hogy valamilyen szekunder aminból származtatható alkálifém-amid, például a megfelelően szubsztituált lítium-, nátrium- vagy kálium-amid jelenlétében a megfelelő savkloriddal, savanhidriddel vagy vegyes anhidriddel, például akriloil-kloriddal, benzoil-kloriddal, valamilyen cikloalkánkarbonil-kloriddal vagy alkil-(klór-formiát)-tal reagáltatjuk. A reakcióközeg valamilyen szerves oldószer, például tetrahidrofúrán, dioxán vagy hasonló. A reagáltatást általában -30 °C feletti, de szobahőmérsékletnél nem magasabb, célszerűen 0 °C körüli hőmérsékleten végezzük.
(I) lépés:
a) A (H) lépés b) pontja szerint kapott (XIII) általános képletű vegyületet a védőcsoportok lehasítása végett először acetonitrilben piridinium-fluoriddal (vizes hidrogén-fluorid-piridinben), majd tetrabutil-ammóniumfluorid vagy cézium-fluorid tetrahidrofurános oldatával reagáltatjuk, azután a reakcióelegyet valamilyen alkohollal meghígítjuk, végül a (XIV) általános képletű terméket, amelynek képletében R22 hidrogénatomot jelent, és R jelentése a fenti, gyenge szerves vagy szervetlen savval történt mosás után izoláljuk.
b) A 7-helyzetű hidroxicsoportot az (F) lépésnél leírtak szerint, a reakciókörülményeket a célnak megfelelően megválasztva, ismét védőcsoporttal látjuk el, aminek eredményeképpen egy (XIV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R jelentése a fenti, R22 pedig hidroxivédőcsoportot jelent.
Ezután következhet a megfelelő oldallánc beépítése a molekulába - ez a 13-as szénatom szubsztitúcióját jelenti - vagy a találmány szerinti új eljárással, vagy az 5 227 400, 5 175 315 és 5 229 526 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban közölt, úgynevezett Holton-féle eljárással történhet, amelyre itt a leírásban csak hivatkozunk.
A találmány szerinti új végtermékek a (IV) általános képletű vegyületek - a sókat a vízzel képzett addíciós vegyületeket (hidrátokat) is beleértve -, amelyek képletében, illetve a szubsztituenseket leíró általános képletekben
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi- vagy fenilcsoport;
R3 jelentése fenil- vagy fúrilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom;
T jelentése (IX’) általános képletű csoport, amelyben R8 jelentése hidroxicsoport vagy R14-O- általános képletű csoport;
R9 jelentése hidroxicsoport vagy R14-O- általános képletű csoport;
Rio és R11 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenilcsoport vagy 5-6 tagú gyűrűben egy oxigén- és/vagy egy kénheteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport vagy R16-O- általános képletű csoport;
R14 jelentése hidroxi-védőcsoport; és
R16 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
azzal a megkötéssel, hogy R10 metilcsoporttól eltérő csoportot jelent.
Kiemelkedő jelentőségűek azok a (IV) általános képletű, új vegyületek, amelyek képletében R’° jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy R16-O- általános képletű csoport, R1 jelentése fenilcsoport; R3 jelentése fenil- vagy 2-fúrilcsoport, előnyösen fenilcso7
HU 222 175 Β1 port; R4 jelentése hidrogénatom; R8 jelentése hidroxivagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-, előnyösen acetoxicsoport; R9 jelentése hidroxicsoport; és R11 jelentése fenilcsoport.
A kiindulási vegyületként szolgáló taxán vagy sója 13-helyzetű hidroxicsoportjának észteresítését egy (II) általános képletű oxazolinkarbonsawal - a sókat is beleértve - a találmány szerinti valamilyen kondenzálószer jelenlétében végezzük. A kondenzálószer szerepét minden olyan vegyület betöltheti, amely a fenti reakciót kiváltani képes, itt a legáltalánosabban használt kondenzálószerek közül sorolunk fel példaként néhányat. Kondenzálószerként alkalmazhatjuk például azokat a vegyületeket - elsősorban az 1-hidroxi-benztriazolt és az N-hidroxi-szukcinimidet -, amelyek az oxazolinkarbonsavból aktív észtert képeznek; valamint azokat a vegyületeket, így bizonyos savkloridokat, köztük a pivaloil-kloridot vagy a bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)foszfinil-kloridot, amelyek egy (II) általános képletű oxazolinkarbonsavból vegyes anhidridet képeznek; speciális kondenzálószerek továbbá a karbodiimidek, így a diciklohexil-karbodiimid (DCC), az 1,3-diizopropil-karbodiimid (DIC) és az l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3etil-karbodiimid, azonfelül a karbonil-diimidazol (CDI), a bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfinil-klorid, a pivaloil-klorid vagy a 2,4,6-triklór-benzoil-klorid, amelyeket célszerű más kondenzálószerekkel - ilyenek például az 1-hidroxi-benzotriazol (HOBt) és az N-hidroxiszukcinimid (HO-Su), valamint idesorolunk bizonyos aminokat, így a trietil-amint, a piridint, továbbá a 4helyzetben R16R17N- általános képletű csoporttal szubsztituált piridineket, ahol a képletben R16 és R17 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R16 és R17 együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, heterociklusos csoportot képez, így a 4-(dimetil-amino)-piridint (DMAP), a 4-morfolino-piridint és a 4-(l-pirrolidinil)-piridint - együtt alkalmazni.
A kondenzálószer és a kiindulási taxánvegyület mólarányát általában úgy választjuk meg, hogy az 1:1 és 2:1 között legyen, míg ugyanez a viszonyszám a (II) általános képletű oxazolinkarbonsav és a taxán tekintetében rendszerint ugyancsak 1:1 és 2:1 közötti értéknek felel meg.
A reagáltatást célszerűen 0 °C-tól 140 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, általában 1 bar nyomásnál, előnyösen valamilyen inért gáz, például argongáz alatt végezzük.
A reakcióközeg rendszerint valamilyen inért, szerves oldószer, például toluol, acetonitril, etilén-diklorid, kloroform, tetrahidrofúrán, piridin, metilén-diklorid vagy Ν,Ν-dimetil-formamid. Az oldószer mennyiségét a koncentráció alapján határozzuk meg, általában azt tartjuk előnyösnek, ha az oldószer és a kiindulási taxán együttes tömegének mintegy 20%-át teszi ki a taxánszármazék.
A kiindulási oxazolkarbonsav 4-es és 5-ös helyzetű szubsztituensei, egy (III) általános képletű vegyületté alakítva az oxazolkarbonsavat, adott esetben megtarthatják a térbeli helyzetüket és/vagy inverzió mehet végbe. Elképzelhető például, hogy epimerizáció révén megváltozik az 5-helyzetű szénatom konfigurációja a kiindulási vegyülethez képest, aminek eredményeképpen egy cisz-vegyületből transz-vegyület keletkezhet.
A (III) általános képletű, oldalláncot viselő taxánok és sóik - az összes lehetséges sztereoizomert is beleértve, akár gyakorlatilag tiszta, más sztereoizomert nem tartalmazó formában, akár más, egy bizonyos sztereoizomerrel vagy az összes többi lehetséges sztereoizomerrel alkotott keverék formájában - szintén a találmány lényeges elemét képezik.
A találmány szerinti vegyületek előállításának következő lépése a (III) általános képletű, oxazolinszármazék oldalláncot viselő taxánok vagy sóik átalakítása az oxazolingyűrű felnyitásával egy (X) általános képletű, oldalláncot viselő taxánná vagy annak sójává. A gyűrű felnyitását valamilyen, a célnak megfelelő vizes savval végezzük, miáltal a taxánváz 13-helyzetű szénatomjához kapcsolódó, az oxazolingyűrűt magában foglaló csoport átalakulása folytán megkapjuk a várt (X) általános képletű taxánvegyületet vagy sóját.
A találmány szerint az eljárás kivitelezése során bármely vizes savat alkalmazhatjuk, amely képes gyűrű felnyitását kiváltani, így például lehet a sav valamilyen karbonsav, elsősorban ecetsav vagy trifluor-ecetsav, de előnyösebbnek tűnik valamilyen ásványi savval, például sósavval, hidrogén-fluoriddal vagy kénsavval vizes közegben végezni a gyűrű felnyitását. A savnak a (III) általános képletű vegyületre vonatkoztatott mennyisége mólarányban megadva általában 1:1 és 10:1 közötti értéknek megfelelő lehet, a víznél, szintén a (III) általános képletű vegyületre vonatkoztatva, ugyanez az arány szám 1:1 és 100:1 szélső értékek között változhat.
A gyűrű felnyitását rendszerint -20 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten, hozzávetőlegesen 1 bar nyomáson, előnyösen nitrogéngáz alatt, illetve egyszerűen levegőn végezzük.
A reakcióközeg többnyire valamilyen inért szerves oldószer - önmagában vagy vízzel elegyítve -, például tetrahidrofúrán, az alkoholok közül előnyösen valamely rövid szénláncú alkohol, leginkább metanol, dioxán, toluol, acetonitril vagy ezek elegyei. Az oldószer mennyiségét úgy határozhatjuk meg, hogy a (III) általános képletű vegyület és az oldószer együttes tömegének mintegy 5%-át tegye ki a (III) általános képletű kiindulási vegyület.
A találmány szerinti eljárás magában foglalja egy vagy több védőcsoport eltávolítását - mindenekelőtt a hidroxicsoportok szabaddá tételét értjük ez alatt - a molekulából, hogy megkapjuk a kívánt (X) általános képletű taxánvegyületet. A védőcsoport lehasítása történhet a gyűrűfelnyitást megelőzően, azt követően, illetve azzal egyidejűleg. A védőcsoport eltávolítására bármilyen reagenst alkalmazhatunk, ha az képes a vele szemben támasztott követelményeknek eleget tenni. így például a védő szililcsoport eltávolítását a molekulából végezhetjük hidrogén-fluoriddal vagy vizes protikus savakkal, továbbá tetraalkil-ammónium-fluoridokkal így tetrabutil-ammónium-fluoriddal; ha a védőcsoport ben8
HU 222 175 Bl zilcsoport, akkor annak lehasítása hidrogénezéssel történhet; a (triklór-etoxi)-karbonil-csoport lehasítására cink a megfelelő reagens, míg az acetál típusú védőcsoportokat célszerűen protonsavakkal vagy Lewis-savakkal hasítjuk le.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módját valósítjuk meg akkor, ha a gyűrű felnyitását és a védőcsoport lehasítását - a taxánváz egy vagy több hidroxicsoportjának szabaddá tételét egyaránt értve ez alatt, de elsősorban a 7-helyzetű szubsztituensról van szó egyidejűleg végezzük. Különösen előnyösnek bizonyult, ha a gyűrű felnyitását és a védőcsoport lehasítását egyetlen lépésben, valamilyen sav - amely mindkét feladat ellátására képes -, célszerűen valamilyen ásványi sav, például sósav segítségével hajtjuk végre. Könnyen beláthatjuk, hogy például a fentebb megadott reakciókörülmények között valamilyen savval végezve az oxazolingyűrű felnyitását, egyidejűleg megtörténhet a 7-helyzetű hidroxicsoport savval hasítható védőcsoportjának - ilyen védőcsoportok például a trialkil-szilil-csoportok, így a trimetil-szilil- vagy trietil-szilil-csoport - a lehasítása is.
A találmány szerinti eljárás (X) általános képletű, új köztiterméket és azok sóit - az összes lehetséges sztereoizomert is beleértve, akár gyakorlatilag tiszta, más sztereoizomert nem tartalmazó formában, akár más, egy bizonyos sztereoizomerrel vagy az összes többi lehetséges sztereoizomerrel alkotott keverék formájában -, amelyek a gyűrűfelnyitás során, és adott esetben a védőcsoportok eltávolításával keletkeznek, szintén a találmány lényeges elemei között tartjuk számon.
A találmány szerinti vegyületek előállításának utolsó lépéseként tárgyaljuk a (X) általános képletű vegyületek vagy sóik reagáltatását valamilyen bázissal, aminek eredményeképpen a megfelelő (IV) általános képletű vegyület vagy sója keletkezik. A találmány szerint minden olyan bázis alkalmas reagens lehet a molekula fenti átalakítására, amely képes kiváltani az R'-COáltalános képletű acilcsoport áthelyeződését az aminocsoportra, vagyis hatására megtörténik az acilvándorlás, és a termék egy (IV) általános képletű vegyület vagy sója. Ilyen bázisként viselkednek például az alkálifém-hidrogén-karbonátok, köztük a nátrium-hidrogén-karbonát és a kálium-hidrogén-karbonát. A bázis mennyiségét akkor választja meg helyesen, ha a bázis és a (X) általános képletű vegyület mólaránya 1:1 és 5:1 között van.
A reagáltatást célszerűen -20 °C-tól +80 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, hozzávetőlegesen 1 bar nyomáson, előnyösen argongáz vagy nitrogéngáz alatt, illetve egyszerűen csak levegőn végezzük.
A reakcióközeg valamilyen inért szerves oldószer vagy egy ilyen oldószer vizes elegye lehet. Előnyös oldószerek például: a tetrahidrofúrán, az alkoholok, kiváltképpen a rövid szénláncú alkoholok, így a metanol, a toluol, az acetonitril, a dioxán és ezek elegyei. Az oldószer mennyiségét mindig a (X) általános képletű vegyület mennyiségéhez viszonyítjuk, általában annyi oldószert veszünk, hogy a (X) általános képletű kiindulási vegyület és az oldószer együttes tömegének az előbbi hozzávetőlegesen 1-5%-a legyen.
A védett csoportokról a védőcsoportok lehasítását végezhetjük a bázissal való reagáltatást követően vagy azzal egyidejűleg, mindazonáltal azt tartjuk előnyösnek, ha a védőcsoportok eltávolítása a molekulából már az acilvándorlást megelőzően megtörténik, és különösen előnyös, ha egyidejűleg hajtjuk végre a gyűrű felnyitását, valamint a védőcsoportok lehasítását, amint azt fentebb már tárgyaltuk.
A találmány szerinti eljárással előállított termékek izolálását és tisztítását általában a szokásos módszerekkel - ilyen például az extrakció, a desztilláció, a kristályosítás és az oszlopkromatográfia - végezzük.
A találmány szerinti eljárással előállított (IV) általános képletű, oldalláncot viselő taxánok vagy maguk is farmakológiailag aktív vegyületek, vagy olyan vegyületekké alakíthatók át, amelyek jelentős farmakológiai aktivitást mutatnak. A farmakológiailag aktív taxánok közül például a taxol daganatellenes hatásánál fogva különböző rákos megbetegedésekben - például mellrák, petefészekrák, végbélrák, melanoma vagy leukémia szenvedő betegek kezelésére használható. Hasonló oldalláncot viselő taxánok ilyen alkalmazásáról beszámoltak például a 400 971 számú európai szabadalmi leírásban, a 4 876 399, 4 857 653, 4 814 470, 4 924 011 és 4 924 012 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, a Chen és munkatársai által 1992. július 1-jén benyújtott, 07/907 261 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, valamint az Ueda és munkatársai által 1992. november 24-én benyújtott, 07/981 151 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben.
Az oldalláncot viselő, (IV) általános képletű taxánok szintézisének végső célja általában a (C) képletű taxoter, de különösen a már korábban tárgyalt taxol.
A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületei, köztitermékei és termékei a vegyületek szolvatált formái is lehetnek, beleértve a vízzel képzett addíciós vegyületeket (hidrátokat) is.
A találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük továbbá a (IV) általános képletű vegyületek vízben oldódó származékait is. Ezeket a „vízoldható” származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a taxánvázra 7- vagy 10helyzetben és/vagy az oldalláncra 2’-helyzetben egy (HO)2PO-O-(CH2O)m-CH2-O- általános képletű csoportot - a képletben m értéke nulla vagy az 1-től 6ig teqedő egész számok valamelyike - viszünk be.
Az új „vízoldható” származékok a (IV’) általános képlettel jellemezhetők, amely általános képletben és a szubsztituenseket leíró általános képletekben R1 jelentése fenilcsoport;
R3 jelentése fenil- vagy fúrilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom;
T jelentése (IX ’ ’) általános képletű csoport, amelyben
R8 jelentése hidroxicsoport vagy R14-O- vagy (HO)2PO-O-(CH2O)m-CH2-O- általános képletű csoport;
R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenilcsoport vagy 5-6 tagú gyűrűben egy oxigén- és/vagy
HU 222 175 Bl egy kénheteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport;
R14 jelentése valamilyen hidroxi-védőcsoport; és R20jelentése (HO)2PO-O-(CH2O)m-CH2-O- vagy
R21-CO-O- vagy R21-O-CO-O- általános képletű csoport, ahol
R21 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy (d) általános képletű csoport, amelyben
D jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal vagy 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
Ra, Rb és Rc jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; és m értéke nulla vagy az 1-től 6-ig terjedő egész számok valamelyike;
R3® jelentése hidroxicsoport vagy (HO)2PO-O-(CH2O)m-CH2-O- vagy R21-O-CO-O- általános képletű csoport, ahol m értéke és R21 jelentése a fentebb megadott;
azzal a megszorítással, hogy R8, R2® és R30 legalább egyikének jelentése (HO)2PO-O-(CH2O)m-CH2-Oáltalános képletű csoport; és
Rl® jelentése metilcsoporttól eltérő;
továbbá azonos elbírálás alá esnek a foszfonil-oxi-csoportot involváló, valamilyen bázissal képzett sók.
Kiemelkedő jelentőségűek azok a (IV’) általános képletű vegyületek, amelyek képletében, illetve a szubsztituenseket leíró általános képletekben
Rl® jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy metoxi- vagy etoxicsoport;
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-, előnyösen tercbutoxi- vagy fenilcsoport;
R3 jelentése fenil- vagy furilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom;
R8 jelentése hidroxi- vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-, előnyösen acetoxicsoport;
R11 jelentése fenilcsoport;
R2® jelentése (HO)2PO-O-(CH2O)m-CH2-O- vagy
R21-O-CO-O- általános képletű csoport, ahol
R21 etil- vagy propilcsoportot jelent;
R3® jelentése (HO)2PO-O-(CH2O)m-CH2-O- általános képletű csoport; és m értéke nulla vagy 1.
A foszfonil-oxi-csoportot rendszerint a (IV) általános képletű végtermék szintézisét követően visszük be a molekulába, az 1993. augusztus 17-én benyújtott, U.
S. S. N. 08/108 015 számú szabadalmi bejelentésben megadott eljárásokkal.
A fentebb részletezett új „prodrug” származékoknak az U. S. S. N. 08/108 015 számú szabadalmi bejelentésben leírt körülmények között térténő előállítása során különböző új köztitermékek keletkeznek. A kiindulási vegyületként szolgáló (IV) általános képletű vegyületben azokat a hidroxicsoportokat, amelyekre nem kívánunk foszfonilcsoportot ráépíteni, előzőleg védőcsoporttal kell ellátni. A megfelelő védett (IV) általános képletű vegyületet, amelynek a szabad hidroxicsoportjai 7-, 10vagy 2’-helyzetben - adott esetben több is - találhatók, először átalakítjuk egy olyan (metil-tio)-metil-éter-származékká, ahol a molekulában a megfelelő hidroxicsoport helyén CH3-S-(CH2O)ro-CH2-O- általános képletű csoport áll. Ezt követően, m értékétől függően az étert a fenti U. S. S. N. szabadalmi bejelentésben leírt lépések variálásával összekapcsoljuk a megfelelő, védett (foszfonil-oxi)-metil-éterrel. Végül, a szokásos módszerek valamelyikét követve, eltávolítjuk a molekulából a foszfonilcsoport védőcsoportját vagy -csoportjait és a hidroxi-védőcsoportokat.
A fenti módon kapott szabad savat ezután a megfelelő bázissal - ez lehet fém-bázis vagy valamilyen amin - reagáltatva, ismert módon előállíthatjuk a kívánt sót. Fém-bázis alatt itt bizonyos fémek, így nátrium, kálium, lítium, kalcium, bárium, magnézium, cink vagy alumínium hidroxidjait, karbonátjait vagy hidrogén-karbonátjait értjük, míg az aminbázisok például a következők lehetnek: trietil-amin, ammónia, lizin, arginin, N-metil-glukamin, 2-amino-etanol, prokain, benzatin, dibenzil-amin, trometamin (TRIS), klór-prokain, kolin, bisz(2-hidroxi-etil)-amin, trisz(2-hidroxi-etil)-amin és hasonlók. A bázissal képzett sók további tisztítása történhet kromatográfiás eljárásokkal, amikor is a terméket rendszerint liofilizáljuk, vagy átkristályosítással.
A „prodrug” származékokat orális vagy parenterális beadásra szánt készítmények formájában alkalmazhatjuk a fentebb már említett szabadalmi bejelentésben (08/108 015) megadottak szerint. A (IV) és (IV’) általános képletű vegyületek új daganatellenes hatóanyagok, amelyek in vitro körülmények között a HCT116 és HCT-116/VM46 humán vastagbél-karcinóma sejtvonalakkal szemben, valamint az M109 tüdőkarcinóma esetében kifejezett citotoxikus aktivitást mutatnak.
A találmány további ismertetése céljából az itt következő részben példákat adunk meg, ezek a példák azonban csak a jobb megértést szolgálják, és semmiképpen nem lehetnek korlátozó érvényűek az oltalmi körre nézve.
1. példa (4S-transz)-2,4-Difenil-4,5-dihidro-5-oxazolkarbonsav-etil-észter [az (1) képletű vegyület] előállítása
Egy 10 ml-es, kemencében szárított és argongázzal átöblített lombikba bemérünk 0,104 g (0,332 mmol) (2R,3S)-N-benzoil-3-fenil-izoszerin-etil-észtert, felszuszpendáljuk 5 ml toluolban, majd hozzáadunk 42 mg (0,167 mmol) piridinium-(p-toluolszulfonát)-ot. Az elegyet 1 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, azután forrásig melegítjük, aminek eredményeképpen tiszta, homogén oldat keletkezik. Hozzávetőleg 1 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, amikor is az megzavarosodik, és ezután még 16,5 órán át folytatjuk a forralást, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (etil-acetát: hexán=1:1; foszfomolibdénsav-etanol, UV-fény) azt mutatja, hogy a reakció teljessé vált. Ekkor az elegyet 10 ml kloroformmal meghígítjuk, 5 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist nátrium10
HU 222 175 Bl szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk. Az így kapott 97,8 mg (100%) sárgás olaj a címben megnevezett transz-vegyület, ezt bizonyítja az Ή-NMR-spektrum, amely azt is mutatja, hogy a szennyezések teljes mennyisége sem éri el az 5%-ot, és közülük egyik sem azonos a megfelelő cisz-vegyülettel.
2. példa (4S-transz)-2,4-Difenil-4,5-dihidro-5-oxazolkarbonsav-etil-észter [az (1) képletű vegyület] előállítása
Egy 5 ml-es, lánggal kiszárított és argongázzal átöblített lombikba bemérünk 0,100 g (0,319 mmol) (2S,3S)-N-benzoil-3-fenil-izoszerin-etil-észtert és feloldjuk 1 ml piridinben. Az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, utána cseppenként beadagolunk 38 mg (0,335 mmol) metánszulfonil-kloridot. Az így kapott sárgás oldatot 1,75 óra hosszáig 0 °C-on keveijük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Újabb 1,5 óra múlva, a szobahőmérsékleten folytatott reagáltatás eredményeképpen a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (etil-acetát:hexán=l: 1; foszformolibdénsav-etanol, UV-fény) azt mutatja, hogy a reakció teljessé vált. Ekkor 5 ml etil-acetáttal meghígítjuk a heterogén elegyet és mossuk 10 ml, egyharmad részben telített, vizes réz(II)-szulfát-oldattal, azután a vizes réteget kétszer 5 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves, oldószeres extraktumot 5 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A visszamaradó 0,12 g sárgás olajat egy 20 mm belső átmérőjű, 50 mm hosszú, szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék sárgás olaj, a tömege 92,6 mg, a kitermelés 98,3%. Az 1H-NMR-spektrum, valamint a tömegspektrum alapján megállapíthatjuk, hogy a tisztított termék a címben megnevezett vegyület, amelynek a fajlagos forgatóképessége: [α]0= + 15,6°; [a]576= + 16,3°; [α]546= + 18,7°; [a]436=+33,l° (c=0,l; kloroform).
A kiindulási vegyületet, azaz a (2S,3S)-N-benzoil3-fenil-izoszerin-etil-észtert a következőképpen állítjuk elő:
Egy 500 ml-es lombikba bemérünk 0,79 g (2,67 mmol) (4S-cisz)-2,4-difenil-4,5-dihidro-5-oxazolkarbonsav-etil-észtert, feloldjuk 57 ml metanolban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd keverés közben, mintegy 10 perc alatt beadagolunk 57 ml 1 M sósavat. A sósav beadagolása közben csapadék válik ki az oldatból, amely azonban tetrahidrofiirán hozzáadására újból oldatba megy. Összesen 57 ml tetrahidrofuránt adunk tehát az elegyhez, majd víztiszta oldatot 2,25 órán át 0 °C-on keveijük. A reakcióidő letelte után az elegy pH-ját 120 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 9,0-re állítjuk, és szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést további 18 óra hosszáig, miközben a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal (sziligél; etil-acetát:hexán=4:6; UV-fény) követjük. A kiindulási vegyület Rf-értéke: 0,71, a termék Rfértéke: 0,42.
A reakcióelegyet 200 ml etil-acetáttal meghígítjuk, azután a vizes részt elválasztjuk és még egyszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumot 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk, a nyerstermékként visszamaradó (2S,3S)-N-benzoil-3-fenil-izoszerin-etil-észter tömege 0,810 g. Ezt a nyersterméket feloldjuk 15 ml forró metanolban, utána szobahőmérsékleten 30 percig, majd 4 °C-on 1 óra hosszat állni hagyjuk az oldatot, végül a levált szilárd terméket kiszűrjük, 2 ml hideg metanollal mossuk és vákuumban megszárítjuk. Ilyen módon 0,43 g, úgynevezett első generációs (2S,3S)-N-benzoil-3-fenil-izoszerin-etil-észtert kapunk. A második generációs termék tömege 0,24 g, amelyet az elsővel egyesítve, az így kapott (2S,3S)-N-benzoil-3-fenil-izoszerin-etil-észter összesített mennyisége 0,67 g, a kitermelés 80%.
A fehér, kristályos termék, amely elemanalízis alapján 0,03 mólekvivalens vizet tartalmaz, 160-161 °Con olvad; [a]D=-40,3° (c=l,0; kloroform).
3. példa (4S-transz)- és (4S-cisz)-2,4-Difenil-4,5-dihidro-5-oxazolkarbonsav-etil-észter előállítása
Egy 10 ml-es lombikot szárítószekrényben kiszárítunk, argongázzal átöblítjük, utána bemérünk 66,8 mg (0,213 mmol) (2S,3S)-N-benzoil-3-fenil-izoszerinetil-észtert és felszuszpendáljuk 4,0 ml toluolban. A szuszpenzióhoz hozzáadunk 49 mg (0,195 mmol) piridinium-(p-toluolszulfonát)-ot, majd a lombikot felszereljük egy 0,4 pm (4Á) pórusméretű molekulaszitával töltött Dean-Stark-feltéttel. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk, aminek eredményeképpen a szilárd anyag legnagyobb része oldatba megy. 5 órányi forralás után a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (etil-acetát: hexán=1:1; foszfomolibdénsav-etanol, UV-fény), azt mutatja, hogy a reakció csaknem teljesen végbement. A forralást éjszakán át folytatjuk, és összesen 22 órányi reakcióidő után az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Eközben kevés olajos termék válik ki az oldatból, amely szobahőmérsékleten végül is megszilárdul, de mintegy 5 ml etil-acetát hozzáadásakor ez a szilárd anyag szemmel láthatóan nem oldódik. 3 ml kloroformot adva az elegyhez, a szilárd rész oldatba megy, és a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat kiindulási vegyület jelenlétét nem mutatja. Az oldatot 5 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk, amikor is 64,3 g részben kristályos, sárga olaj marad vissza. Az Ή-NMR- és 13C-NMR-spektrumból megállapítható, hogy ez a nyerstermék nyomokban tartalmazza a címben megnevezett transz-oxazolin-származékot, míg a cím szerinti cisz-oxazolin-származék és a szennyezések aránya hozzávetőlegesen 5:1. A transzoxazolin-származék keletkezése, ha csak nyomokban is, annak tulajdonítható, hogy a kiindulási vegyület nyomokban (2R,3S)-N-benzoil-3-fenil-izoszerinetil-észtert tartalmaz. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, kezdetben etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével, majd etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ily módon 49,3 g sárgás, olajos, szilárd terméket kapunk,
HU 222 175 Bl amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,57 (etil-acetát: hexán=1:1), a kitermelés 78,4%. Az ’H-NMR-spektrum alapján a termék a címben megnevezett cisz- és transz-oxazolin-származék keveréke, amelyben a cisz- és transz-izomer aránya 10:1.
4. példa (4S-transz)-2,4-Difenil-4,5-dihidro-5-oxazolkarbonsav-metil-észter [a (4b) képletű vegyület] előállítása
a) Etil-benzimidát-hidroklorid [(4a) képletű vegyület]
Egy gázlánggal kiszárított és argongázzal átöblített 100 ml-es lombikban 30,3 g (294 mmol) benzonitril és
14,2 g (308 mmol) etanol 0 °C-ra hűtött elegyén keverés közben hidrogén-kloridot buborékoltatunk át 20 percig, amikor is méréssel ellenőrizzük az elnyelt hidrogén-klorid mennyiségét. Ha ez éppen 17,5 g, akkor leállítjuk a hidrogén-klorid bevezetését, és a víztiszta oldatot 0 °C-on keveijük. Hozzávetőleg 1 óra elteltével csapadék kezd kiválni az oldatból. 2,5 órányi 0 °C-on folytatott kevertetést követően a heterogén elegyet átvisszük egy 4 °C-os hidegszobába, ahol ezen a hőmérsékleten tartjuk 3,5 napon át, majd a szilárd masszát összetörjük és 150 ml 4 °C-ra hűtött dietil-éterrel eldörzsöljük. A szuszpenziót még 6 óra hosszáig 4 °C-on állni hagyjuk, utána szívatással szűrjük, a kiszűrt anyagot kétszer 100 ml hideg dietil-éterrel gyorsan átmossuk, majd nagyvákuumban 65 Pa (0,5 mmHg) nyomáson 17 órán át szárítjuk. Az így kapott 51,6 g fehér, szabadon pergő por a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 94,5%.
b) (4S-transz)-2,4-Difenil-4,5-dihidro-5-oxazolkarbonsav-metil-észter
5,76 g (24,9 mmol) (2R,3S)-3-fenil-izoszerin-metil-észter-hidrokloridot feloldunk 75 ml etilén-dikloridban, és az oldathoz előbb 2,77 g (27,3 mmol) trietilamint, majd 15 percnyi kevertetés után, egyetlen adagban 4,62 g (24,9 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított etil-benzimidát-sót adunk. A reakcióelegyet még 10 percig keveredni hagyjuk, azután visszafolyató hűtő alatt forraljuk, miközben vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal (etil-acetát: hexán=1:1; foszfomolibdénsav-etanol, UV-fény) követjük a reakció előrehaladását. A vizsgálat 4,5 órányi forralás után azt mutatja, hogy a reakció teljessé vált. Ekkor a reakcióelegyet 150 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk és összerázzuk 150 ml 10%-os kálium-karbonát-oldattal. A nem elegyedő rétegeket elválasztjuk, a vizes részt háromszor 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, azután az egyesített szerves oldószeres extraktumot 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűqük és bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat egy 100 mm belső átmérőjű és 110 mm magas, mintegy 750 ml térfogatú (száraz térfogatot számítva) szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 6,05 g, egy árnyalatnyit elszíneződött olaj, amely állás közben szobahőmérsékleten megszilárdul, a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 86,4%-a a számítottnak.
5. példa (4S-cisz)-2,4-Difenil-4,5-dihidro-5-oxazolkarbonsavetil-észter [a (5) képletű vegyület] előállítása
Egy 100 ml-es lombikba bemérünk 2,00 g (6,38 mmol) (2R,3S)-N-benzoil-3-fenil-izoszerinetil-észtert, feloldjuk 20 ml piridinben, azután 0 °C-on, cseppenként, mintegy 2 perc alatt beadagolunk 0,52 ml (6,70 mmol) metánszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 90 percig 0 °C és 4 °C közötti hőmérsékleten, majd 18 órán át 65-70 °C-on keveijük, miközben vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal (etil-acetát :toluol=2:1; UV-fény) követjük a reakció előrehaladását. A kiindulási vegyület Rrértéke: 0,42, a metánszulfonát Rrértéke: 0,48, és a címben megnevezett cisz-oxazolin-származék Rrértéke: 0,78.
A reagáltatás végeztével lehűtjük az elegyet szobahőmérsékletre, 80 ml etil-acetáttal meghígítjuk, azután 80 ml, egyharmad részben telített réz(II)-szulfát-oldattal összerázzuk [az egyharmad részben telített réz(II)szulfát-oldatot úgy készítjük, hogy telített réz(II)-szulfát-oldatot az eredeti koncentráció egyharmadára hígítunk]. A vizes réteget elválasztjuk és extraháljuk 40 ml etil-acetáttal, majd az egyesített etil-acetátos extraktumot 80 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, végül a maradékot kétszer 20 ml heptánnal azeotrop desztillációnak vetjük alá. A nyerstermékként kapott 1,88 g szilárd cisz-oxazolin-vegyületet feloldjuk 8 ml fonó etilacetátban, az oldathoz 4 ml hexánt adunk, azután félretesszük, és 20 percig szobahőmérsékleten, majd 30 percig 4 °C-on kristályosodni hagyjuk. A kristályokat kiszűrjük, 10 térfogat%-os, hideg etil-acetát-hexán eleggyel mossuk, végül levegőn megszárítjuk. Az így kapott 1,34 g, 135 °C-on olvadó termék a címben megnevezett cisz-oxazolin-származék, a kitermelés 71,3%. [a]D=-9,25° (c=l,0; kloroform).
6. példa (4S-transz)-2,4-Difenil-4,5-dihidro-5-oxazolkarbonsav [a (6) képletű vegyület] előállítása
Egy kis fiolába bemérünk 92 mg (0,311 mmol) (4Stransz)-2,4-difenil-4,5-dihidro-5-oxazolkarbonsavetil-észtert, feloldjuk 0,8 ml tetrahidrofuránban, cseppenként 0,343 mmol 1 M lítium-hidroxi-oldatot adunk hozzá, majd a kétfázisú elegyet szobahőmérsékleten erőteljesen keveijük. Mintegy 5 perc elteltével homogén oldat keletkezik, 45 perc múlva pedig a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (etil-acetát: hexán= 1:1; foszfomolibdénsav-etanol, UV-fény) azt mutatja, hogy kiindulási vegyület már nincs az elegyben. Ekkor lehűtjük az oldatot 0 °C-ra, meghígítjuk 2,0 ml tetrahidrofúránnal, 0,34 ml (1,1 ekvivalens) 1 M sósavat adunk hozzá, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 5 ml etil-acetát és 5 ml víz hozzáadása után jól összerázzuk az elegyet, a nem elegyedő fázisokat elválasztjuk, és a vizes részt még háromszor 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extrahálást követően a vizes rész pH-ja hozzávetőleg 6. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd elpárologtatjuk az oldószert. A visszamaradó 72,1 mg fehér, szilárd
HU 222 175 Β1 anyag az Ή-NMR- és 13C-NMR-spektrumok, valamint tömegspektrum alapján a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 87%. A termék olvadáspontja: 201-203 °C; [α]0=+25,6°; [a]578 =+ 26,9°; [α]546=+30,7°; [α]436=+53,8° (c=0,l; kloroform:metanol=l: 1).
7. példa (4S-transz)-2,4-Difenil-4,5-dihidro-5-oxazolkarbonsav előállítása
Egy 10 ml-es lombikba bemérünk 0,509 g (1,81 mmol) (4S-transz)-2,4-difenil-4,5-dihidro-5-oxazolkarbonsav-metil-észtert, feloldjuk 4,7 ml tetrahidrofuránban, majd cseppenként beadagolunk 2,00 ml (1,99 mmol) 1 M vizes lítium-hidroxid-oldatot. A kétfázisú elegyet erőteljesen keverve, 2 percen belül homogén oldatot kapunk, és újabb 15 perc múlva a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (etil-acetát: hexán=1:1; foszfomolibdén-etanol) már azt mutatja, hogy a reakció végbement.
Ezt követően 10 ml tetrahidrofuránnal meghígítjuk a reakcióelegyet, a keletkezett zavaros oldatot lehűtjük 0 °C-ra, azután hozzáadunk 2,0 ml 1 M vizes sósavat, 20 ml etil-acetát és 15 ml víz között megoszlatjuk az elegyet, a két fázist elválasztjuk, és a vizes részt háromszor 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extrahálást követően a vizes maradék pH-ja hozzávetőleg 6. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradék jól oldódik benzol és metanol elegyében, de kevésbé oldódik metanolban, kloroformban, etil-acetátban vagy ezek elegyeiben. A maradékot végül is éjszakán át nagyvákuumban szárítjuk, aminek eredményeképpen fehér, szilárd, 201-203 °C-on olvadó anyag formájában 0,488 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. [a]D=+25,6°; [“]57«=+26,9°; [α]546=+30,7°; [a]436=+53,8° (c=0,l; kloroform: metanol=1:1).
8. példa (4S-transz)-2,4-Difenil-4,5-dihidro-5-oxazolkarbonsav előállítása
0,1 ml etanolt és 1,0 ml tetrahidrofuránt összekeverünk, majd az elegyet lehűtjük -78 °C-ra. Cseppenként beadagolunk 0,050 ml 2,12 M butil-lítium-oldatot, hagyjuk az elegyet 0 °C-ra melegedni, azután 20 mg (0,0678 mmol) szilárd (5) képletű (4S-trisz)-2,4-difenil-4,5-dihidro-5-oxazolinkarbonsav-etil-észtert adunk hozzá. 1 óra hosszáig keveijük a reakcióelegyet, amelyben kevés víz is jelen van, amikor is a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján megállapítható, hogy az 5-helyzetben lejátszódó inverzió folytán a kiindulási cisz-oxazolin-származék mellett megjelenik a megfelelő transz-oxazolin-vegyület, viszont ebben az időpontban a hidrolízis még alig észrevehető. Még 1 óra hosszat folytatjuk a kevertetést, azután a lombikot jégfürdőbe helyezzük és éjszakára félretesszük, így a hőmérséklet kezdetben 0 °C, és később is legfeljebb szobahőmérsékletre melegszik fel az elegy. 18 óra elteltével a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat már főtermékként a címben megnevezett transz-karbonsavat mutatja, és csak nyomokban van jelen a kiindulási vegyület, azaz a cisz-észter. A kiindulási vegyület és a termék detektálásához más-más oldószerrendszert használunk, az előbbiekhez hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét, az utóbbihoz pedig etil-acetát, aceton, víz és metanol 7:1:1:1 térfogatarányú elegyét.
Ezt követően foszfátpuffer (pH=4,3) hozzáadásával leállítjuk a reakciót, az elegyet ötször 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Ilyen módon mintegy 17 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 93%. NMR-spektrum alapján is igazolható, hogy a kapott 135 °C-on olvadó termék a címben megnevezett transz-karbonsav. [a]D=-92,5° (c=l,0; kloroform).
9. példa
A (6) és (9) képletű, (4S-transz)- és (4S-cisz)-2,4-difenil-4,5-dihidro-5-oxazolinkarbonsav előállítása
1,5 ml tetrahidrofuránban feloldunk 202 mg (0,6890 mmol) (4S-cisz)-2,4-difenil-4,5-dihidro-5-oxazolinkarbonsav-etil-észtert, majd cseppenként beadagolunk 0,718 ml 1 M vizes lítium-hidroxid-oldatot, aminek eredményeképpen heterogén oldatot kapunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, ezalatt az oldat teljes kitisztul, és a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (etil-acetát: hexán= 1:1) kevés kiindulási vegyület jelenlétét mutatja, de jól látható, hogy a cím szerinti cisz- és transz-vegyület egyaránt keletkezett. A termék vékonyréteg-kromatográfiás analíziséhez etil-acetát, metanol, víz és aceton 7:1:1:1 térfogatarányú elegyét használjuk futtatószerként.
A reakcióelegyhez ezután 0,718 ml 1 M sósavat, hozzávetőleg 10 ml telített nátrium-klorid-oldatot és mintegy 10 ml etil-acetátot adunk, majd a vizes részt ötször egymás után hozzávetőleg 10 ml etil-acetáttal összerázzuk. Az utolsó etil-acetátos mosás után a vizes fázis pH-ja 5,5 körül van. Ezt követően 3,4-es pH-júra savanyítjuk a vizes oldatot, mintegy 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 183 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, az Ή-NMR-spektrum szerint 3:1 arányú cisztransz keverék formájában. A kitermelés 100%.
10. példa
13-{[(4S-transz)-2,4-Difenil-4,5-dihidrooxazol-5-il]karbonil}-7-(trietil-szilil)-baccatin III[a (II) képletű vegyület] előállítása
a) 7-(Trietil-szilil)-baccatin III
i) [2aR-(2aa,4p,4aP,9a,llp,12a,12aa,12ba)]{12b-Acetoxi-2a,3,4,4a, 5,6,9,10,11,12,12a, 1 2bdodekahidro-6,9,11 -trihidroxi-4a,8,13,13-tetrametil-5-oxo-4-[(trietil-szilil)-oxi]-7,11 -metano1 H-ciklodeka[3,4]benz[ 1,2-b]-oxet-12-il} -benzoát [a (10a) képletű vegyület]
Egy gázlánggal kiszárított és argongázzal átöblített, 1 literes, 3 nyakú, motoros keverővei és digitális hőmérővel felszerelt lombikba bemérünk 27,4 g (50,3 mmol) 10-dezacetil-baccatin III kiindulási vegyületet, amely
HU 222 175 Bl
1,57 tömeg% vizet, 1,6 tömeg% metanolt, 0,09 tömeg% etil-acetátot és 0,03 tömeg% hexánt tartalmaz, valamint 2,62 g (21,4 mmol), Kari Fisher szerint 0,09 tömeg% vizet tartalmazó 4-(dimetil-amino)-piridint. A reagenseket feloldjuk 122 ml vízmentes (Kari Fisher szerint 0,01 tömeg%-nál alacsonyabb víztartalmú) N,N-dimetil-formamidban, majd az oldathoz 256 ml, Kari Fisher szerint 0,01 tömegszázaléknál kevesebb vizet tartalmazó metilén-dikloridot adunk. Az oldószer hozzáadása közben az elegy hőmérséklete 23 és 25 °C közötti hőmérsékletre emelkedik. Ezt követően a homogén oldatot lehűtjük -50 °C-ra, mintegy 3 perc alatt hozzácsepegtetünk 16 ml (120 mmol), Kari Fisher szerint 0,08 tömegszázalék vizet tartalmazó trietil-amint, az elegyet még 5 percig -50 °C-on keveijük, azután minden oldószer nélkül, mintegy 10 perc alatt beadagolunk 18,6 ml (111 mmol) trietil-klór-szilánt úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék -50 °C fölé. A reakcióelegyet, amely az adagolás közben erősen megzavarosodik, még 1 óra hosszat -50 °C-on keveijük, majd egy fagyasztószekrényen, -48 °C-on, keverés nélkül, 22 órán át állni hagyjuk. (Egy másik kísérletben azt tapasztaltuk, hogy ha a reakcióelegyet -48 °C-on 8 óra hosszáig keveijük, akkor a konverzió hozzávetőlegesen 60%-os). A reakcióidő leteltével a reakcióelegyet kivesszük a fagyasztóból, hagyjuk -10 °C-ra melegedni, amikor is a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (etil-acetát; foszfomolibdénsavetanol) azt mutatja, hogy a kiindulási vegyület teljesen elreagált, és csak egyetlen folt látható, amelynek az Rr értéke: 0,60. Az elegyet ekkor 1000 ml etil-acetátban felvesszük és 890 ml vízzel mossuk. A vizes részt elválasztjuk és 250 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot kétszer 250 ml 5,7 tömeg%-os nátrium-dihidrogén-foszfát-oldattal (az 5,7 tömeg%-os nátrium-dihidrogén-foszfát-oldat mért pH-ja: 4,30±0,05; az egyesített mosóoldat mért pH-értéke: 5,75±l,05), 250 ml félig telített, vizes nátrium-klorid-oldattal és 250 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül rotációs készülékben bepároljuk. Itt jegyezzük meg, hogy a példában többször is előfordulhat a rotációs készülékben történő bepárlás, ezt a műveletet minden esetben 35 °C-os fürdőhőmérséklet mellett végezzük. A visszamaradó félig szilárd nyersterméket nagyvákuumban, hozzávetőlegesen 133 Pa (1 mmHg) nyomáson még 20 percig szárítjuk, aminek eredményeképpen 41,5 g fehér, szilárd anyagot kapunk.
A nyersterméket feloldjuk 400 ml metilén-dikloridban (35 °C-os vízfürdővel melegítjük az elegyet, hogy a szilárd részek feloldódjanak), majd egy rotációs készülékben az oldatot mintegy 150 ml térfogatra betöményítjük. Azonnal megindul a kristályosodás. Ezt követően 1 óra hosszat szobahőmérsékleten hagyjuk állni az elegyet, majd 100 ml hexánt adunk hozzá, miközben gyengén kevergetjük, utána a szuszpenziót 4 °C-os hidegszobába helyezzük. 16,5 óra múlva a kristályos anyagot kiszűijük, háromszor 250 ml 1:9 térfogatarányú metilén-diklorid-hexán eleggyel mossuk, jól leszívatjuk, végül nagyvákuumban, hozzávetőleg 27 Pa (0,2 mmHg) nyomáson 42 óra hosszáig szárítjuk. Az így kapott 26,1 g fehér por a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 79%.
Az anyalúgot rotációs készülékben betöményítjük, és a párlási maradékot metilén-dikloridban átkristályosítjuk. Az így kinyert 4,5 g (14%) fehér, kristályos anyagot ezután ugyanúgy, mint az első generációs terméket, még egyszer átkristályosítjuk, vagyis melegítés nélkül feloldjuk a szilárd anyagot 100 ml metilén-dikloridban, azután egy rotációs készülékben annyi oldószert párologtatunk el, hogy a maradék térfogata hozzávetőleg 7 ml legyen. 5 percen belül megindul a kristályok leválása. Az elegyet 1 óra hosszáig szobahőmérsékleten, majd 42 órán át 4 °C-os hidegszobában állni hagyjuk, utána a kristályokat szűrőre gyűjtjük, háromszor 50 ml 1:9 térfogatarányú metilén-diklorid-hexán eleggyel mossuk, jól leszívatjuk, végül nagyvákuumban, mintegy 27 Pa (0,2 mmHg) nyomáson 18 óra hosszat szárítjuk. Az Ή-NMR-spektrumok alapján ez a második generációs termék tökéletesen megegyezik az első generációs termékkel. Az összesített kitermelés 93% (nem korrigált). A 239-242 °C-on bomlás közben olvadó anyag vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,60 (szilikagél; etil-acetát; foszfomolibdénsav-etanol). [a]jj=-53,6° (c=1,0; kloroform).
ii) [2aR-(2aa,4p,4ap,6p,9a, 11 β, 12<x,12aa,12ba)]6,12b-Diacetoxi-12b-(benzoiI-oxi)2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a, 12b-dodekahidro9,1 l-dihidroxi-4a,8,13,13-tetrametil-4-[(trietilszilil)-oxi]-7,l 1-metano-lH-ciklodeka[3,4]benz[l,2-b]oxet-5-on [7-(trietil-szilil)-baccatin III, (10a2) képletű vegyület]
21,4 g (32,4 mmol), a fenti i) pontban leírtak szerint előállított vegyületet egy gázlánggal kiszárított és argongázzal átöblített, 1 literes, 3 nyakú, motoros keverővei és digitális hőmérővel felszerelt lombikban feloldunk 350 ml, fémnátriumról és benzofenonról frissen desztillált tetrahidrofuránban. Az oldatot lehűtjük -70 °C-ra, majd cseppenként, 23 perc alatt beadagolunk 14,6 ml (37,3 mmol), 2,56 M hexános butil-lítium-oldatot (a butil-lítium-oldatot előzőleg háromszor egymás után, tetrahidrofuránban, 0 °C-on difenil-ecetsavval titráljuk). Az adagolás közben az elegy hőmérséklete nem emelkedhet -68 °C fölé. Az oldatból a butil-lítium hatására szilárd csapadék válik ki, amely -70 °C-on szemmel láthatóan nem oldódik. A reakcióelegyet ezután még 20 percig -70 °C-on keverjük, majd hagyjuk -48 °C-ra melegedni, ennek eredményeképpen tiszta, homogén oldat keletkezik.
Félórányi -48 °C-on folytatott kevertetés után cseppenként, 7 perc alatt 4,6 ml (49 mmol), felhasználás előtt argongáz-atmoszférában desztillált (137-138 °C, 1 bar) ecetsavanhidridet adunk az elegyhez úgy, hogy közben a hőmérséklet semmiképpen sem emelkedjék -45 °C fölé. Az így kapott oldatot még 20 percig -48 °C-on, majd 1 óra hosszat 0 °C-on keverjük, utána 350 ml etil-acetáttal meghígítjuk, 250 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldattal összerázzuk, végül a két fázist elválasztjuk. A vizes részt még 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk,
HU 222 175 Bl nátrium-szulfáton szárítjuk, szűqük és egy rotációs készülékben bepároljuk. A rotációs készülékben történő bepárlásokat ez alkalommal is, mint ebben a példában mindig, 35 °C-os vízfürdővel végezzük. A párlási maradékot, amely félig szilárd anyag, nagyvákuumban, mintegy 200 Pa (1,5 mmHg) nyomáson megszárítva, 24,7 g fehér, szilárd nyersterméket kapunk.
A fenti nyersterméket feloldjuk 300 ml metiléndikloridban, majd az oldatot egy rotációs készülékben hozzávetőleg 70 ml térfogatra betöményítjük. A kristályosodás 1 percen belül megindul. Az oldatot ezután 45 percig szobahőmérsékleten, majd 18 órán át 4 °C-os hidegszobában hagyjuk állni. A levált kristályokat szűrőre gyűjtjük, háromszor 100 ml 1:9 térfogatarányú metilén-diklorid-hexán eleggyel mossuk, jól leszívatjuk, végül nagyvákuumban, mintegy 27 Pa (0,2 mmHg) nyomáson, 19 óra hosszáig szárítjuk. Az így kapott 20,9 g fehér, apró tűkristályok formájában elkülönített termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 92,0%.
Az anyalúgot egy rotációs készülékben bepároljuk, és a párlási maradékot metilén-diklorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen további 0,82 g (3,6%), a címben megnevezett vegyületet kapunk apró, fehér kristályok formájában. Ezt az anyalúgból kinyert terméket a következőképpen kristályosítjuk: a párlási maradékot feloldjuk 10 ml metilén-dikloridban, azután az oldatot egy rotációs készülékben hozzávetőleg 5 ml-re betöményítjük. Mivel félórányi állás után szobahőmérsékleten egyáltalán nem váltak ki kristályok az oldatból, 1 ml-es részletekben, óvatosan mozgatva az oldatot, 5 ml hexánt adunk hozzá. A hexán hozzáadása után már megjelenik néhány kristály az oldatban. Az elegyet ekkor félretesszük, és 30 percig szobahőmérsékleten (a kristályok mennyisége szaporodik ezalatt), azután 18 órán át 4 °C-os hidegszobában állni hagyjuk. Ezt követően szűrőre visszük a kristályos anyagot, metilén-diklorid és hexán 1:9 térfogatarányú elegyével mossuk, jól leszívatjuk, végül nagyvákuumban, mintegy 20 Pa (0,15 mmHg) nyomáson 21 órán át szárítjuk. Az összesített kitermelés 95,6%, a termék 218-219 °C-on bomlás közben olvad; a vékonyrétegkromatográfiás Rrértéke: 0,37 (szilikagél; aceton :metilén-diklorid=l :9; foszfomolibdénsav-etanol). [a]#=-78,4° (c=l,0; kloroform).
b) 13- {[(4S-transz)-2,4-Difenil-4,5-dihidrooxazol-5il]-karbonil}- 7-(trietil-szilil)-baccatin III Egy kicsiny, előzőleg szárítószekrényben kiszárított és argongázzal átöblített fiolába bemérünk 0,209 g (0,298 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított 7-(trietil-szilil)-baccatin III kiindulási vegyületet,
80,2 mg (0,300 mmol), a 6. példa szerint kapott oxazolinszármazékot, 84 mg (0,407 mmol) N,N’-diciklohexil-karbodiimidet és 25 mg (0,205 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint, majd a reagenseket felszuszpendáljuk 1,0 ml toluolban. 1 órányi szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után a szilárd anyag egy része oldatba megy, és az elegy megsárgul. A heterogén elegyet ezután felmelegítjük 85 °C-ra, azonban 2,5 óra múlva a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (etil-acetát:hexán= 1:1; foszfomolibdénsav-etanol, UV-fény) alapján még mindig jelen van kiindulási vegyület. Folytatjuk a reagáltatást 85 °Con, de a helyzet alapvetően 5 óra elteltével sem változik. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk, de az összesen 14 órányi reakcióidő végén a vékonyréteg-kromatográfiás kép változatlan. Ekkor 1,0 ml etil-acetáttal meghígítjuk a heterogén elegyet (némi kiválás észlelhető), Celite-ből készült szűrőágyon megszüljük, a szűrőt háromszor 1 ml etil-acetáttal átmossuk, majd a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó 0,349 g sárgás, szilárd nyerstermék az *H-NMR-spektrum alapján a címben megnevezett vegyület és 7-(trietil-szilil)baccatin ΙΠ hozzávetőlegesen 8:1 tömegarányú keveréke, és mellette található még némi 1,3-diciklohexilkarbamid (DCU), valamint vagy a kiindulási oxazolinszármazék, vagy valamilyen egyéb szennyezés.
A fenti elegyet egy 20 mm átmérőjű és 90 mm magas, szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással részlegesen megtisztítjuk, kezdetben etil-acetát és hexán 1:2, a befejezéskor pedig etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. A kromatográfiás tisztítás közben vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok alapján megállapítható volt egy kicsi a kapcsolási terméknél alig kisebb Rrértékű folt jelenléte. A kevert frakciókat, amelyek a kapcsolási terméket és ezt a szennyezést tartalmazzák, egyesítjük. Az első folt: a címben megnevezett kapcsolási termék, amely piszkosfehér színű, szilárd anyag, a tömege 0,267 g, a kitermelés 94%. ^-NMR-spektrum alapján hozzávetőleg 18:1 arányban van jelen a kívánt kapcsolási termék és az említett szennyezés. Az első folt és az említett kevert frakciók: 11,5 mg olaj, amelyről az 'H-NMR-spektrum kimutatja, hogy 2:1 arányú keverék, mégpedig a kívánt kapcsolási termék és egy másik szennyező anyag keveréke. A termék olvadáspontja: 139-142 °C; [α]ο=-49,5°; [a]578 = -52,6°; [a]546=-63,5°; [a]436=-157,0° (c=0,l; kloroform).
11. példa
13-{[(4S-transz)-2,4-Difenil-4,5-dihidrooxazol-5-il]karbonil}-7-(trietil-szilil)-baccatin III [a (11) képletű vegyület] előállítása
Egy kicsi, lánggal szárított és argongázzal átöblített fiolában, 96,0 mg (0,359 mmol) (4S-transz)-2,4-difenil-4,5-dihidrooxazolkarbonsav, 0,252 g (0,359 mmol) 7-(trietil-szilil)-baccatin III és 30 mg (0,246 mmol) 4(dimetil-amino)-piridin (DMAP) 1,2 ml toluollal készült szuszpenziójához az összemérés után azonnal 63 mg (0,503 mmol) N,N-diizopropil-karbodiimidet (DIC) adunk, és az éppen csak sárgás elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Az idő előrehaladtával zavaros, sárga oldat keletkezik, akkor a fiolát lezáijuk és belemerítjük egy 80 °C-os olajfürdőbe. 3 órán át tartjuk hozzávetőleg 80 °C-on a reakcióelegyet, amely közben sötét narancsszínűvé változik, majd közvetlenül bepároljuk. Az iH-NMR-spektrometriás eredményekből arra lehet következtetni, hogy a párlási maradék a kívánt kapcsolási termék és 7-(trietil-szilil)-baccatin III mintegy 6:1 arányú keveréke. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:3 arányú keverékével eluálva az oszlopot, aminek
HU 222 175 BI eredményeképpen 0,300 g piszkosfehér színű, szilárd anyagot kapunk. A vékonyréteg-kromatográfiás analízis csak részleges tisztulást mutat, melléktermékként diizopropil-karbamid van jelen.
Az 'H-NMR-spektrum csak a kívánt kapcsolási tér- 5 mék és egy szennyezés jelenlétét mutatja, ezek aránya hozzávetőleg 25:1, továbbá jelen van még melléktermékként diizopropil-karbamid. A kapcsolási termék és a diizopropil-karbamid aránya mintegy 12:1.
A fentiek alapján kiszámítható, hogy a kitermelés közel 85%. A termék olvadáspontja: 139-142 °C; [a]D=-49,5°; [α]578=-52,6°; [a]546=-63,5°;
[<x]436=-157,0° (c=1,0; kloroform).
12. példa
13- {[(4S-transz)-2,4-Difenil-4,5-dihidrooxazol-5-il]karbonil}-7-(trietil-szilil)-baccatin III [a (11) képletű vegyület] előállítása
Az 1. táblázatban megadott reakciókörülmények között 7-(trietil-szilil)-baccatin III kiindulási vegyületet, amelyet ebben a példában „A” vegyületnek nevezünk, (4S-transz)-2,4-difenil-5-oxazolkarbonsavval - amelyet viszont röviden „B” vegyületnek nevezünk ebben a 10 példában - reagáltatunk. A címben megnevezett vegyületet kapjuk, amelynek az olvadáspontja: 139-142 °C; [α]0=-49,5°; [α]578=-52,6°; [α]Μ6=-63,5°;
[α]436=-157,0° (c=l,0; kloroform).
1. táblázat
A példa száma „B” (ekv)* Reagens (ekv)* Oldószer Koncentráció ,3”(M) Reakcióidő (óra) Hőmérséklet (°C)
12a. 1,2 DCC (1,4) DMAP (0,7) toluol 0,29 1 2,5 23 85
12b. 1,0 DCC (1,4) DMAP (0,7) toluol 0,30 5,5 85
I 12c. 1,0 RjPOCl (1,04) DMAP (1,01) NEt3(l,04) etilén-diklorid 0,28 6 15 23 55
J 12d. 1,0 RjPOCl (1,01) Net3(2,0) etilén-diklorid 0,23 5 16 23 65
I 12e. 1,0 CDI (1,2) DMAP (1,0) THF 0,39 21 70
1 12f. 1,0 ArCOCl (1,5) DMAP (2,0) NEt3 (1,5) metilén-diklorid 0,23 23 23
12g- 1,0 ArCOCl (1,5) DMAP (2,0) NEt3(l,5) toluol 0,29 5,5 23
12h. 1,0 ArCOCl (1,5) DMAP (2,0) NEt3(l,0) metilén-diklorid 0,30 3,5 19 1 20 -78 -60 0 23
12i. 1,0 t-BuCOCl (1,1) DMAP (2,0) NEt3 (1,2) etilén-diklorid 0,28 4,5 15 23 60
12j. 2,1 t-BuCOCl (2,1) DMAP (4,2) NEt3 (2,3) etilén-diklorid 0,23 21 23
12k. 1,0 t-BuCOCl (1,0) DMAP (0,07) NEt3 (2,0) metilén-diklorid 0,24 19 23
I 121. 1,0 t-BuCOCl (1,0) DMAP (0,05) piridin 0,23 4,5 16 23 23 55 23
*ekv.=a 7-(trietil-szili])-baccatin 111 kiindulási vegyületre számított mólekvivalens
HU 222 175 Β1
A 7-(trietil-szilil)-baccatin III kiindulási vegyület mennyisége az egyes példákban: 12a.=0,061 g; 12b.=0,533 g;
12c.=0,200 g; 12d.=0,161 g; 12e.=0,057 g;
12f.=0,200 g’ 12g.=0,203 g; 12h.=0,208 g;
12i.=0,196 g’ 12j. =0,165 g; 12k.=0,165 g;
121.=0,164 g.
Az 1. táblázatban használt rövidítések magyarázata: R2POC1=bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfinil-klorid DCC=N,N ’-diciklohexil-karbodiimid DMAP=4-(dimetil-amino)-piridin
DIC=N,N’-diizopropil-karbodiimid
ArCOCl=2,4,6-triklór-benzoil-klorid
CDI=karbonil-diimidazol t-BuCOCl=pi valoil-klorid
NEt3=trietil-amin
THF=tetrahidrofurán
12a. példa
A reagenseket az oldószer hozzáadása előtt összekeverjük. 90 mg (108%) a címben megnevezett vegyületet kapunk, amely a kromatográfiás tisztítás ellenére mintegy 10% szennyezést tartalmaz. NMR-spektrometriás vizsgálattal kiindulási vegyületet nem tudtunk kimutatni. Ebben a kísérletben a „B” vegyület koncentrációja 0,29 M, azonban egy másik kísérletben, ahol 1,0 ekvivalens „B” vegyületet reagáltatunk kloroformban, 2,0 ekvivalens DCC, 3,0 ekvivalens DMAP és 2,0 ekvivalens DMAP-hidroklorid jelenlétében, és a „B” vegyület koncentrációja 0,07 M volt, a reakció nem bizonyult elég gyorsnak ahhoz, hogy 27 óra elteltével ki lehetett volna mutatni a címben megnevezett vegyületet NMR-spektrometriás módszerekkel.
12b. példa
A reagenseket az oldószer hozzáadása előtt összekeveqük. A reakcióelegyben az NMR-spektrum alapján a cím szerinti vegyület és a kiindulási vegyület aránya 9:1. Kromatográfiás eljárással 0,63 g, a címben megnevezett vegyületet lehetett elkülöníteni, a kitermelés 87%.
12c. példa
A reagenseket az oldószer hozzáadása előtt összekeverjük. A reakcióelegyben a cím szerinti vegyület és a kiindulási vegyület aránya az NMR-spektrum alapján hozzávetőleg 1:1. A következő órában további reakciót már nem lehetett megfigyelni.
12d. példa
A „B” vegyület aktivált formájának képződésére a bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfinil-klorid hozzáadása után 1 óra reakcióidőt hagytunk. NMR-spektrum alapján az elegyben a cím szerinti vegyület és a kiindulási ,A” vegyület aránya hozzávetőleg 1:6. Csak csekély mértékű reakciót lehetett megfigyelni 5 óra elteltével.
12e. példa
A kiindulási „A” vegyület hozzáadása előtt a karbonil-diimidazolt és a kiindulási „B” vegyületet reagáltatjuk 1 óra hosszáig. A 4. órában adjuk az elegyhez a 4(dimetil-amino)-piridint. A cím szerinti vegyület, a kiindulási „A” vegyület és egy szennyező anyag aránya az NMR-spektrum alapján hozzávetőleg 1:1:1. Megfigyeltük, hogy a 4-(dimetil-amino)-piridin hozzáadása előtt semmilyen reakció nem volt észlelhető, viszont a túlhajtott melegítés bomlást okozott.
12f. példa
Utolsónak a 2,4,6-triklór-benzoil-kloridot adjuk a reakcióelegyhez. NMR-spektrometriás mérés alapján a cím szerinti vegyület és a kiindulási „A” vegyület aránya 1:1. Ezt követően 1,5 óra elteltével a reakció már nem mutatott további előrehaladást.
12g. példa
Utolsónak a 2,4,6-triklór-benzoil-kloridot adjuk a reakcióelegyhez. NMR-spektrometriás mérés alapján a cím szerinti vegyület és a kiindulási ,A” vegyület aránya 1:1. A következő órában a reakció semminemű változást nem mutat.
12h. példa
Utolsónak a 2,4,6-triklór-benzoil-klroidot adjuk a reakcióelegyhez. NMR-spektrometriás mérés alapján a cím szerinti vegyület és a kiindulási ,A” vegyület aránya hozzávetőleg 1:1. Ezt követően 3,5 óra elteltével a reakcióelegyben további változás nem volt észlelhető.
12i. példa
A kiindulási „B” vegyülethez pivaloil-kloridot adva, majd 1 óra hosszáig reagáltatva, a kiindulási „A” vegyület hozzáadása előtt vegyes anhidridet állítunk elő. Az NMR-spektrum szerint a cím szerinti vegyület és a kiindulási „A” vegyület aránya 1:2. Két óra elteltével a reakció már semmilyen előrehaladást nem mutat.
12j. példa
A kiindulási „B” vegyülethez pivaloil-kloridot adva, majd 1 óra hosszáig reagáltatva, a kiindulási ,A” vegyület hozzáadása előtt vegyes anhidridet állítunk elő. Az NMR-spektrum szerint a cím szerinti vegyület és a kiindulási „A” vegyület 3:1 arányban van jelen. 1 óra után a reakció további előrehaladást nem mutat.
12k. példa
A kiindulási „B” vegyülethez pivaloil-kloridot adva, majd 1 óra hosszáig reagáltatva vegyes anhidridet állítunk elő, mielőtt az „A” vegyületet a reakcióelegyhez adjuk. A kiindulási „A” vegyület hozzáadása után 1 óra elteltével adjuk az elegyhez a 4-(dimetilamino)-piridint. Az NMR-spektrometriás mérés szerint a cím szerinti vegyület és a kiindulási „A” vegyület 1:4 arányban van jelen. Semmilyen reakciót nem észleltünk 4-(dimetil-amino)-piridin nélkül, és a 4-(dimetilamino)-piridin hozzáadása után 2 órával már nem mutatott változást a reakcióelegy.
121. példa
A kiindulási „A” vegyülethez pivaloil-kloridot adva, majd 1 óra hosszáig reagálni hagyjuk, így a kiindulási „B” vegyület hozzáadása előtt vegyes anhidridet
HU 222 175 Β1 állítunk elő. 16 órányi 55 °C-on folytatott reagáltatás után adjuk az elegyhez a 4-(dimetil-amino)-piridint. Az NMR-spektrum alapján a cím szerinti vegyület és a kiindulási ,A·” vegyület 1:6 arányban van jelen. A 4(dimetil-amino)-piridin hozzáadása előtt semmilyen vagy nagyon csekély mértékű reakciót lehetett megfigyelni.
13. példa
13-{[(4S-transz)-2,4-Difenil-4,5-dihidrooxazol-5-il]karbonil}-7-(trietil-szilil)-baccatin III[a (11) képletű vegyület] előállítása
Egy kicsi, lánggal szárított és argongázzal átöblített fiolában, 65,0 mg (0,243 mmol) (4S-transz)-2,4-difenil-4,5-dihidrooxazolkarbonsav, 0,142 g (0,203 mmol) 7-(trietil-szilil)-baccatin III, 75 mg (256 mmol) N,N-diciklohexil-karbodiimidet és 38 mg (256 mmol) 4-(l-pirrolidinil)-piridin elegyét részben feloldjuk, részben felszuszpendáljuk 1,0 ml toluolban. A sárga, heterogén elegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 óra hosszáig, amikor a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (etilacetát: hexán; foszfomolibdénsav-etanol, UV-fény) már a címben megnevezett vegyület jelenlétét mutatja, ezzel szemben szobahőmérsékleten folytatva a kevertetést, a 7. és 23. órában további változást nem tapasztalunk.
A reakcióelegyet 1 ml etil-acetáttal meghígítjuk, Celite-ből készült szűrőágyon megszüljük, majd a szűrletet bepároljuk, aminek eredményeképpen 0,275 g sárgás, olajos, szilárd maradékot kapunk. Az ‘H-NMRspektrumból megállapíthatjuk, hogy a várt kapcsolási termék, azaz a címben megnevezett vegyület és a 7-(trimetil-szililj-baccatin III hozzávetőleg 8:1 arányban van jelen a nyerstermékben, és a kapcsolóreagensből képződő N-acil-karbamid melléktermék mennyisége nagyjából megegyezik a 7-(trietil-szilil)-baccatin III mennyiségével.
A szilárd nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 0,176 g piszkosfehér színű, szilárd anyagot kapunk, a kitermelés hozzávetőleg 91%. Az 'H-NMR-spektrum azt mutatja, hogy a várt kapcsolási termék mellett az Nacil-karbamid is jelen van, a kettő tömegaránya hozzávetőleg 11:1.
14. példa
13-f[(4S-transz)-2,4-Difenil-4,5-dihidrooxazol-5-il]karbonil}-7-(trietil-szilil)-baccatin III[a (11) képletű vegyület] előállítása
Egy kicsiny, gázlángban kiszárított és argongázzal átöblített fiolában 66,7 mg (0,250 mmol) (4S-transz)2,4-difenil-4,5-dihidro-5-oxazolkarbonsav, 0,146 g (0,208 mmol) 7-(trietil-szilil)-baccatin III, 79 mg (0,383 mmol) Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimid és 41 mg (0,250 mmol) 4-morfolino-piridin elegyét részben feloldjuk, részben felszuszpendáljuk 1 ml toluolban. A sárga, heterogén elegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 óra hosszáig, amikor a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (etil-acetát:hexán 1:1; foszfomolibdénsavetanol, UV-fény) már a címben megnevezett vegyület jelenlétét mutatja, ezzel szemben szobahőmérsékleten folytatva a kevertetést, a 7. és 23. órában további változást nem tapasztalunk.
A reakcióelegyet 1 ml etil-acetáttal meghígítjuk, Celite-ből készített szűrőágyon megszüljük, és a szűrletet bepároljuk, aminek eredményeképpen 0,280 g sárgás, szilárd maradékot kapunk. ‘H-NMR-spektrum alapján kimutatható a kívánt kapcsolási termék, nem mutatható ki viszont a 7-(trietil-szilil)-baccatin III, annak ellenére, hogy nyomokban jelentkezik a vékonyréteg-kromatogramon. Megtalálható a nyerstermékben a kapcsolóreagensből képződő N-acil-karbamid, ennek a cím szerinti vegyülethez viszonyított aránya hozzávetőlegesen 1:9.
A szilárd nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 0,196 g fehér, szilárd anyagot kapunk, amely az ‘H-NMR-spektrum szerint a címben megnevezett kapcsolási terméket és az N-acil-karbamidot tartalmazza hozzávetőlegesen 15:1 arányban. Az olvadáspontja: 139-142 °C, a kitermelés meghaladja a 90%-ot.
[α]ο=-49,5°; [α]578=-52,6°; [α]Μ6=-65,5°; [α]436=-157,0° (c=l,0; kloroform).
15. példa
13-{[(4S-transz)-2,4-Difenil-4,5-dihidrooxazol-5-ilJkarbonil}-7-(trietil-szilil)-baccatin IIIés 13-{[(4Stransz)-2,4-difenil-4,5-dihidrooxazol-5-il]-karbonil}- 7(trietil-szilil)-baccatin III [a (15) képletű vegyület] előállítása
100 mg, a 9. példában leírtak szerint előállított, a cisz- és transz-izomereket 3:1 arányban tartalmazó oxazolinkarbonsav, 219 mg (0,3121 mmol) 7-(trietil-szilil)-baccatin III, 97 mg Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimid, 23 mg 4-(dimetil-amino)-piridin és 0,9 ml toluol elegyét felmelegítjük 80 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszáig. Mivel tekintélyes mennyiségű elreagálatlan 7-(trietil-szilil)-baccatin III maradt vissza, most 97 mg 4-(dimetil-amino)-piridint és 23 mg N,Ndiciklohexil-karbodiimidet adunk az elegyhez, és folytatjuk a reagáltatást 80 °C-on, éjszakán át. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (hexán:etil-acetát=2:l) alapján kis mennyiségű kiindulási vegyület jelenléte figyelhető meg az elegyben.
Az így kapott reakcióelegyet 20 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk, 10 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal összerázzuk, majd a vizes részt még kétszer 10 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluens hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegye, az oszlopról lehozott tennék pedig a címben megnevezett izomerek keveréke, de tartalmaz diciklohexil-karbamidot is. Etil-acetátban felszuszpendálva, és némi diciklohexil-karbamidot kiszűrve, a tömeg 260 mg. Egy második megnevezett transzvegyület, valamint 45 mg, hozzávetőlegesen 2:1 arányú transz-cisz izomer keveréket eredményez, az előbbi
HU 222 175 Bl az elméletileg számított mennyiségnek 40%-át, ez utóbbi pedig 15%-át teszi ki. Az izomerek keverékét ezután preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyében kifejlesztve a kromatogramot, aminek eredményeképpen 11 mg, a címben megnevezett cisz-vegyületet kapunk.
16. példa Taxol előállítása
Egy 10 ml-es lombikba bemérünk 0,102 g (0,107 mmol), a 10. példában leírtak szerint kapott kapcsolási terméket és feloldjuk 1,2 ml tetrahidrofiiránban.
1,2 ml metanol hozzáadása után a homogén oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd cseppenként beadagolunk 0,59 ml (0,59 mmol) 1 M sósavat. A víztiszta, homogén oldatot 0 °C-on keveijük 3 óra hosszáig, amikor is a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (etil-acetát: hexán=1:1; foszfomolibdénsav-etanol, UV-fény) még kiindulási anyag jelenlétét mutatja. A víztiszta, homogén oldatot ekkor átvisszük egy 4 °C-os hidegszobába. 18 óra múlva az ismételt vékonyréteg-kromatográfiás analízis (etil-acetát: hexán= 1:1; foszfomolibdénsav-etanol, UV-fény) szerint a reakció már gyakorlatilag teljessé vált, és a (16) képletű vegyület keletkezett. A tiszta, homogén oldatot ekkor hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 3,5 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatot adunk hozzá, ami buborékképződést okoz, és heterogénné válik az elegy. 5 ml tetrahidrofurán és 2 ml víz hozzáadása nem javítja jelentősen az oldhatóságot. A heterogén elegyet szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük 1 óra hosszáig, de az elegy továbbra is heterogén marad. Ekkor tovább hígítjuk 7 ml vízzel és 4 ml tetrahidrofuránnal, ami most már tiszta homogén oldatot eredményez, ezt az oldatot azután még egy ideig szobahőmérsékleten keveijük.
2,5 órával a nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadása után a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (etil-acetát: hexán=2:1; foszfomolibdénsav-etanol, UV-fény) csak taxol jelenlétét mutatja. A reakcióelegyet ekkor 25 ml etil-acetáttal meghígítjuk és 25 ml vízzel összerázzuk. A nem elegyedő rétegeket elválasztjuk, a vizes részt még háromszor 25 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül bepároljuk. A visszamaradó 104 mg üvegszerű, enyhén piszkosfehér színű, szilárd anyag az Ή-NMR-spektrum alapján a taxol. A szilárd maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, amelyhez egy 20 mm átmérőjű és 70 mm hosszú oszlopot használunk, indulásnál etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegye az eluens, majd etil-acetát és hexán 4:1 arányú elegyével fejezzük be az eluálást. Az így kapott 79,0 mg fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 86,4%.
17. példa
7,13-Bisz(trietil-szilil)-baccatin [a (17) képletű vegyület] előállítása
3,102 g (5,290 mmol) baccatin III 21 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült és 0 °C-ra hűtött oldatához 1,80 g (26,5 mmol) imidazolt, valamint 4,45 ml (26,5 mmol) trietil-klór-szilánt adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, utána 350 ml etil-acetáttal meghígítjuk, majd négyszer 20 ml vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk, azután a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 20% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 4,00 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 89,1%.
18. példa
7.13- Bisz(trietil-szilil)-l-(dimetil-szilil)-baccatin [a (18) képletű vegyület] előállítása
2,877 g (3,534 mmol) 7,13-bisz(trietil-szilil)baccatin 17,7 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült és 0 °C-ra hűtött oldatához 720,9 mg (10,60 mmol) imidazolt, majd 91,18 ml (10,60 mmol) klór-dimetil-szilánt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveqük 45 percig, majd 300 ml etil-acetáttal meghígítjuk és négyszer 20 ml vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk, azután a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 10% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott termék a cím szerinti vegyület, amelynek a tömege 2,632 g, a kitermelés 85,4%.
19. példa
7.13- Bisz(trietil-szilil)-l-(dimetil-szilil)-4-hidroxibaccatin [a (19) képletű vegyület] előállítása
815 mg (0,935 mmol), a 18. példában leírtak szerint előállított szililezett baccatinszármazékot feloldunk
15,6 ml tetrahidrofuránban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd beadagolunk 0,910 ml (4,675 mmol) 60 tömegszázalékos Red-Al redukálószert. 40 perc múlva a reakcióelegyet 7 ml telített nátrium-tartarát-oldattal megbontjuk, újabb 5 perc elteltével 250 ml etil-acetáttal meghígítjuk, azután a szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 10-20 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 590 mg, a 4-helyzetű szénatomon hidroxicsoportot viselő baccatin anyalúgot kapunk. A kitermelés 76,0%-a az elméletileg számítottnak.
20. példa
4-helyzetben (ciklopropil-karbonil)-oxi-csoportot viselő 7,13-bisz(trietil-szilil)-l-(dimetil-szilil)-baccatin [a (20) képletű vegyület] előállítása
196 mg (0,236 mmol), a 19. példában leírtak szerint előállított, 4-helyzetben hidroxicsoportot viselő baccatinszármazékot feloldunk 4,7 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd 0 °C-on beadagolunk 0,238 ml (0,238 mmol) 1 M lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot. Ezt követően 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük az elegyet, utána hozzáadunk 0,032 ml (0,354 mmol) ciklopropánkarbonil-kloridot, majd foly19
HU 222 175 Bl tatjuk a kevertetést 0 °C-on további 1 óra hosszáig. A reakciót 3 ml telített ammónium-klorid-oldat beadagolásával leállítjuk, az elegyet 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves oldószeres extraktumot vízzel, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk, végül a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 10% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 137 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 65%.
21. példa
4-helyzetben (ciklopropil-karbonil)-oxi-csoportot viselő baccatin [a (21) képletű vegyület] előállítása
673 mg (0,749 mmol), a 20. példában leírtak szerint előállított 7,13-bisz(trietil-szilil)-4-[(ciklopropil-karbonil)-oxi]-(dimetil-szilil)-baccatin-származékot feloldunk 6 ml vízmentes acetonitril és 2 ml tetrahidrofurán elegyében. A 0 °C-ra hűtött oldathoz először 2,25 ml piridint, majd 6,74 ml 48 tömeg% hidrogén-fluorid-oldatot, végül 30 perccel később, de ugyancsak 0 °C-on 2,25 ml (2,25 mmol) 1 M tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot adunk. Ezt követően a tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatból mindaddig adunk újabb és újabb adagokat az elegyhez, amíg vékonyréteg-kromatográfiás analízissel meg nem állapítottuk, hogy a kiindulási vegyület elreagált. A reakcióelegyet ekkor betöményítjük, a visszamaradó szirupot felvesszük 350 ml etil-acetátban, azután 1 M sósavval, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 60 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 366 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 80%-a a számítottnak.
22. példa
4-helyzetben (ciklopropil-karbonil)-oxi-csoportot viselő 7-(trietil-szilil) baccatin [a (21) képletű vegyület] előállítása
46,6 mg (0,076 mmol), a 21. példában leírtak szerint előállított 4-[(ciklopropil-karbonil)-oxi]-baccatinszármazék 1 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült és 0 °C-ra lehűtött oldatához előbb 20,7 mg (0,305 mmol) imidazolt, majd 0,0512 ml (0,305 mmol) trietil-klór-szilánt adunk. A reakcióelegyet 30 percig 0 °C-on keveijük, utána 50 ml etil-acetáttal meghígítjuk, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 30-50 térfogat%-os etil-acetát-hexán eleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott termék a várt vegyület, amelynek a tömege 36 mg, a kitermelés 65,1%.
23. példa
7,2’-Bisz(trietil-szilil)-4-[(ciklopropil-karbonil)-oxi]paclitaxel [a (23) képletű vegyület] előállítása
30,0 mg (0,0413 mmol), a 22. példában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 1 ml tetrahidrofúránban, az oldatot lehűtjük -40 °C-ra, azután ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 0,062 ml (0,062 mmol) 1 M lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot. 5 perc elteltével beadagoljuk 23,6 mg (0,062 mmol) az 5 175 315 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban megadottak szerint előállított béta-laktám 0,5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, az elegyet 0 °C-on keverjük 1 óra hosszáig, majd 1 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával a reakciót leállítjuk. A terméket 40 ml etil-acetáttal extraháljuk, utána a szerves oldószeres extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül a szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 20, 30 és 60 térfogat% etil-acetátot, valamint hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 24,5 mg (53,6%), a címben megnevezett vegyületet kapunk, továbbá visszakapunk 5,1 mg (17%) kiindulási vegyületet.
24. példa
4-[(Ciklopropil-karbonil)-oxi]-paclitaxel [a (24) képletű vegyület] előállítása
22,0 mg (0,020 mmol), a 23. példában leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 0,5 ml acetonitrilben, majd 0 °C-ra hűtjük az oldatot. Ezt követően előbb 0,060 ml piridint, azután 0,180 ml 48 tömeg%-os hidrogén-fluorid-oldatot adunk az elegyhez. Éjszakán át 5 °C-on tartjuk a reakcióelegyet, majd másnap 30 ml etil-acetáttal meghígítjuk és vízzel, valamint telített nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 60 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 10,0 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 57,2%.
'H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13, δ): 8,10-8,06 (m, 2H); 7,76-7,26 (m, 13H); 7,04 (d, J=9,l Hz,
1H); 6,27 (s, 1H); 6,14 (m, 1H); 5,82 (d, J=9,l Hz,
1H); 5,65 (d, J=6,9 Hz, 1H); 4,85 (m, 2H); 4,39 (m,
1H); 4,19 (ABq, J=8,4 Hz, 2H); 3,80 (d, J=6,9 Hz,
1H); 3,59 (d, J=4,8 Hz, 1H); 2,60-1,13 (m, 24H, magában foglalja az egyenként 3H intenzitású szinguletteket 2,23, 1,77, 1,66, 1,23 és 1,14 ppmnél).
Nagy felbontású tömegspektrum: (M+H)+=880,3523; a C49H45NO14 összegképletre számított érték=880,3544.
25. példa
4-helyzetben (ciklopropil-karbonil)-oxi-csoportot viselő 7,13-bisz(trietil-szilil)-l-(dimetil-szilil)-baccatin [a (25) képletű vegyület] előállítása
113,6 mg (0,137 mmol), a 19. példában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 2,6 ml tetrahidrofúránban, majd 0 °C-on beadagolunk 0,178 ml (0,178 mmol) 1 M lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot. A reakcióelegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, utána hozzáadunk 24,4 mg (0,206 mmol) ciklobutánkarbonil-kíoridot, majd 0 °C-on folytatjuk a kevertetést még 1 óra hosszáig. Ekkor 2 ml telített ammónium-klorid-ol20
HU 222 175 Bl dattal leállítjuk a reakciót, az elegyet 75 ml etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves oldószeres extraktumot vízzel, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 10% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 80 mg tisztított termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 64,1%.
26. példa
4-[(Ciklobutil-karbonil)-oxi]-baccatin [a (26) képletű vegyület] előállítása
A 25. példában leírtak szerint kapott vegyületet feloldjuk acetonitrilben, azután 0 °C-on hozzáadunk 0,61 ml vízmentes piridint és 1,83 ml 48 tömeg%-os hidrogén-fluorid-oldatot, majd 1 órával később, még mindig 0 °C-on tartva az elegyet, 0,61 ml (0,61 mmol) 1 M tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot. Ezt követően mindaddig adunk további tetrabutil-ammóniumfluorid-oldatot az elegyhez, amíg a kiindulási vegyület elreagál. Ekkor az oldószer egy részét elpárologtatjuk, a maradékot 150 mg etil-acetáttal meghígítjuk, azután 1 M sósavval és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 60% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 95,6 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 75%.
27. példa
4-helyzetben (ciklobutil-karbonil)-oxi-csoportot viselő 7-(trietil-szilil)-baccatin [a (27) képletű vegyület] előállítása mg (0,136 mmol), a 26. példában leírtak szerint előállított 4-(ciklobutil-karbonil)-baccatin-származékot feloldunk 1,4 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten beadagolunk 36,9 mg (0,543 mmol) imidazolt és
91,2 pl (0,543 mmol) trietil-klór-szilánt. A reakcióelegyet ezután 75 ml etil-acetáttal meghígítjuk, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd a szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 40% etilacetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 74 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 73,6%.
28. példa
7,2'-Bisz(trietil-szilil)-4-ciklobutil-paclitaxel [a (28) képletű vegyület] előállítása mg (0,055 mmol), a 27. példában leírtak szerint kapott 4-ciklobutil-7-(trietil-szilil)-baccatin-származékot feloldunk 1 ml tetrahidrofüránban, és az oldatot lehűtjük -40 °C-ra. Ezt követően beadagolunk 0,083 ml (0,083 mmol) 1 M lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot, majd 31,7 mg (0,083 mmol), a 23. példában már említett béta-laktám 0,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk az elegyhez. 1 órányi 0 °C-on folytatott reagáltatás után 2 ml ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk a reakciót, majd a terméket 50 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 20-30 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 56 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 90,2%-a a számítottnak.
29. példa
4-Ciklobutil-paclitaxel [a (29) képletű vegyület] előállítása mg (0,042 mmol), a 28. példában leírtak szerint előállított 7,2’-bisz(trietil-szilil)-4-ciklobutil-taxolt feloldunk 1 ml acetonitrilben, és az oldatot lehűtjük 0 °Cra. Ezt követően beadagolunk előbb 0,125 ml piridint, majd 0,375 ml 48 tömeg%-os hidrogén-fluorid-oldatot, azután a reakcióelegyet éjszakán át 5 °C-on tartjuk. Másnap meghígítjuk az elegyet 50 ml etil-acetáttal, majd 1 M sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül a szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 60 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 31,8 mg, a címben megnevezett terméket kapunk, a kitermelés 84,9%.
’H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13, δ): 8,15-8,12 (m, 2H); 7,73-7,26 (m, 13H); 6,96 (d, J=9,0 Hz,
1H); 6,26 (s, 1H); 6,17 (m, 1H); 5,80 (d, J=9,0 Hz,
1H); 5,66 (d, J=7,l Hz, 1H); 4,83 (m, 2H); 4,41 (m,
1H); 4,26 (ABq, J=8,4 Hz, 2H); 3,78 (d, J=7,0 Hz,
1H); 3,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H); 3,42 (m, 1H);
2,61-1,14 (m, 25H, magában foglalja az egyenként
3H intenzitású szinguletteket 2,23, 1,76, 1,23 és
1,14 ppm-nél).
Nagy felbontású tömegspektrum; (M+H)+=894,3669; a C50H56NOi4 összegképletre számított érték=894,3701.
30. példa
4-helyzetben (ciklopentil-karbonil)-oxi-csoportot viselő 7,13-bisz(trietil-szilil)-l-(dimetil-szilil)-baccatin [a (30) képletű vegyület] előállítása
147 mg (0,177 mmol), a 19. példában leírtak szerint előállított vegyület 3,5 ml tetrahidrofuránnal készült és 0 °C-ra hűtött oldatához előbb 0,230 ml (0,230 mmol) 1 M lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot, majd 30 perccel később 32,3 pl (0,266 mmol) ciklopentánkarbonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet további 1 óra hosszáig keverjük ezen a hőmérsékleten, majd telített ammónium-klorid-oldat beadagolásával a reakciót leállítjuk. Az elegyet extraháljuk, utána a szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 10 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 90 mg,
HU 222 175 Bl a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 55%.
31. példa
4-Ciklopentil-baccatin [a (31) képletű vegyület] előállítása mg (0,081 mmol), a 30. példában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 1,6 ml acetonitrilben, és az oldatot lehűtjük 0 °C-ra. Ezt követően beadagolunk előbb 0,24 ml piridint, majd 0,72 ml 48 tömeg%-os hidrogén-fluorid-oldatot, és további 1 órányi 0 °C-on folytatott kevertetés után 0,405 ml (0,405 mmol) 1 M tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot. Még 1 óra hosszat folytatjuk a kevertetést, ekkor újabb 5 ekvivalens reagenst adunk az elegyhez, majd 100 ml etil-acetáttal meghígítjuk, azután 1 M sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk, végül a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 50% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 44 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 85%.
32. példa
4-helyzetben (ciklopentil-karbonil)-oxi-csoportot viselő 7-(trietil-szilil)-baccatin [a (32) képletű vegyület] előállítása
Bemérünk 35 mg (0,055 mmol) 4-ciklopentilbaccatint, feloldjuk 1 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, azután ezen a hőmérsékleten előbb 14,9 mg (0,219 mmol) imidazolt, majd 36,8 μΐ (0,219 mmol) trietil-klór-szilánt adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 30 percig 0 °C-on keveijük, utána 50 ml etil-acetáttal meghígítjuk, és a szerves fázist mossuk, szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 40% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 31 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 75%.
33. példa
4-helyzetben (ciklopentil-karbonil)-oxi-csoportot viselő 7,2’-bisz(trietil-szilil)-baccatin [a (33) képletű vegyület] előállítása
24,5 mg (0,0324 mmol), a 32. példában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 0,6 ml tetrahidrofuránban, majd -40 °C-on beadagolunk 0,049 ml (0,049 mmol) 1 M lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot, valamint 0,3 ml tetrahidrofuránban oldva
18,6 mg (0,049 mmol), a 23. példánál már említett béta-laktámot. Az elegyet 1 óra hosszáig 0 °C-on keverjük, azután telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk a reakciót. 35 ml etil-acetáttal extraháljuk a reakcióelegyet, majd a szerves fázist mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 20, 30 és 50 térfogat% etil-acetátot, valamint hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 15,5 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, ez 42%-a a számítottnak, továbbá visszakapunk 7,8 mg (31,8%) elreagálatlan kiindulási vegyületet.
34. példa
4-helyzetben (ciklopentil-karbonil)-oxi-csoportot viselő paclitaxel [a (34) képletű vegyület] előállítása mg (0,0115 mmol), a 33. példában leírtak szerint kapott terméket feloldunk 0,3 ml acetonitrilben, és az oldatot lehűtjük 0 °C-ra. Ezt követően beadagolunk előbb 0,035 ml piridint, majd 0,103 ml 48 tömeg%-os hidrogén-fluorid-oldatot, azután az elegyet éjszakán át 5 °C-on tartjuk. Másnap 30 ml etil-acetáttal meghígítjuk a reakcióelegyet, 1 M sósavval, nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd a szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 50% etil-acetát-hexán eleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 7,3 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 70,3%.
•H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13, δ): 8,17-8,14 (m, 2H); 7,74-7,26 (m, 13H); 6,90 (d, J=8,9 Hz,
1H); 6,27 (s, 1H); 6,20 (m, 1H); 5,75 (d, J=8,9 Hz,
1H); 5,69 (d, J=7,0 Hz, 1H); 4,79 (m, 2H); 4,44 (m,
1H); 4,24 (ABq, J=8,4 Hz, 2H); 3,81 (d, J=7,0 Hz,
1H); 3,46 (d, J=4,7 Hz, 1H); 3,06 (m, 1H);
2,56-1,15 (m, 27H, magában foglalja az egyenként
3H intenzitású szinguletteket 2,24, 1,82, 1,68,
1,33 és 1,15 ppm-nél).
Nagy felbontású tömegspektrum; (M+Na)+=930,3714; a C51H57NO14Na összegképletre számított érték=930,3677.
35. példa
Furilszubsztituált oldalláncot, valamint 4-helyzetben (ciklopropil-karbonil)-oxi-csoportot viselő 7,2 ’-bisz(trietil-szilil)-taxán [a (35) képletű vegyület] előállítása
75,8 mg (0,104 mmol), a 22. példában leírtak szerint kapott terméket feloldunk 2 ml tetrahidrofuránban, és az oldatot lehűtjük -40 °C-ra. Ezt követően 0,136 ml (0,136 mmol) 1 M lítium-bisz(trimetil-szilil)amid-oldatot, valamint 57,3 mg (0,156 mmol) béta-laktámot adunk az oldathoz [itt béta-laktám alatt az 5 227 400 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban megadott eljárásokkal előállítható (B) általános képletű vegyületeket értjük, illetve ebben a konkrét esetben egy olyan (B) általános képletű vegyületről van szó, amelynek képletében A jelentése (benzoil-oxi)-karbonil-csoport, B jelentése 2-fúrilcsoport, és D valamilyen, a védőcsoport feladatát ellátó szililcsoportot jelent]. A reakcióelegyet 0 °C-on keveijük 1 óra hosszáig, majd 1 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, azután etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 20 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 113 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 100%.
HU 222 175 Β1
36. példa
Furilszubsztituált oldalláncot, valamint 4-helyzetben (ciklopropil-karbonil)-oxi-csoportot viselő taxán [a (36) képletű vegyület] előállítása
A 35. példában leírtak szerint kapott terméket feloldunk 2 ml acetonitrilben, majd 0 °C-on beadagolunk előbb 0,27 ml piridint, azután 0,81 ml 48 tömeg%-os hidrogén-fluorid-oldatot. A reakcióelegyet 3 óra hosszáig 5 °C-on tartjuk, utána 75 ml etil-acetáttal meghígítjuk, majd 1 M sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk, azután a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 50-60 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 68 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 88,2%.
’H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13, δ): 8,09-8,06 (m, 2H); 7,62-7,37 (m, 3H); 7,26 (s, 1H);
6,37-6,30 (m, 3H); 6,19 (m, 1H); 5,65 (d,
J=7,0 Hz, 1H); 5,37 (d, J=9,9 Hz, 1H); 5,23 (d,
J=9,9 Hz, 1H); 4,82 (d, J=8,3 Hz, 1H); 4,76 (d,
J=4,l Hz, 1H); 4,42 (m, 1H); 4,18 (ABq, J=8,4 Hz,
2H); 3,85 (d, J=6,9 Hz, 1H); 3,37 (d, J=5,4 Hz,
1H); 2,55-1,01 (m, 33H, magában foglalja az egyenként 3H intenzitású szinguletteket 2,23, 1,90, 1,66,1,26 és 1,14 ppm-nél, valamint a 9H intenzitású szingulettet 1,33 ppm-nél).
Nagy felbontású tömegspektrum;
(M+H)+=866,3569; a C45H56NO16 összegképlet alapján számított érték=866,3599.
37. példa
Furilszubsztituált oldalláncot, valamint 4-helyzetben (ciklobutil-karbonil)-oxi-csoportot viselő 7,2 ’-bisz(trietil-szilil)-taxán [a (37) képletű vegyület] előállítása
A 22. példában leírtak szerint kapott terméket feloldjuk 0,8 ml tetrahidrofúránban, majd -40 °C-on előbb 0,050 ml (0,050 mmol) 1 M lítium-bisz(trimetilszilil)-amin-oldatot, azután 2 perccel később, 18,2 mg (0,050 mmol), a 35. példában már tárgyalt béta-laktámot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 1 óra hosszáig 0 °C-on keverjük, utána telített ammóniumklorid-oldattal megbontjuk, majd extraháljuk, mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 20 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 33,0 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 89,4%.
38. példa
Furilszubsztituált oldalláncot, valamint 4-helyzetben (ciklobutil-karbonil)-oxi-csoportot viselő taxán [a (38) képletű vegyület] előállítása
30,0 mg (0,027 mmol), a 37. példában leírtak szerint kapott terméket feloldunk 1 ml acetonitrilben, és az oldatot lehűtjük 0 °C-ra. Ezt követően beadagolunk előbb 0,081 ml piridint, majd 0,243 ml 48 tömeg%-os hidrogén-fluorid-oldatot, azután az elegyet éjszakán át °C-on tartjuk. Másnap 50 ml etil-acetáttal meghígítjuk a reakcióelegyet, 1 M sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül a szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 60 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 22 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 92,4%.
H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13, δ): 8,13-8,10 (m, 2H); 7,62-7,45 (m, 3H); 6,42-6,38 (m, 2H);
6,30 (s, 1H); 6,19 (m, 1H); 5,65 (d, J=7,l Hz, 1H);
5,34 (d, J=9,6 Hz, 1H); 5,18 (d, J=9,8 Hz, 1H);
4,90 (d, 3=7,7 Hz, 1H); 4,73 (dd, J=2,0 Hz,
J’ = 5,7 Hz, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,25 (ABq,
J=8,4 Hz, 2H); 3,80 (d, J=7,0 Hz, 1H); 3,50 (m,
1H); 3,27 (d, J=5,8 Hz, 1H); 2,61-1,15 (m, 34H, magában foglalja az egyenként 3H intenzitású szinguletteket 2,24, 1,86, 1,68, 1,26 és 1,15 ppmnél, valamint a 9H intenzitású szingulettet 1,33 ppm-nél).
39. példa
4-helyzetben butiril-oxi-csoportot viselő 7,13-bisz(trietil-szilil)-l-(dimetil-szilil)-baccatin [a (39) képletű vegyület] előállítása
181 mg (0,218 mmol), a 19. példában leírtak szerint előállított 4-hidroxi-baccatin-származékot feloldunk
4,4 ml tetrahidrofúránban, azután 0 °C-on beadagolunk előbb 0,262 ml (0,262 mmol) 1 M lítium-bisz(trimetilszilil)-amid-oldatot, majd 30 perccel később, ugyanezen a hőmérsékleten, 0,034 ml (0,33 mmol) butiril-kloridot. A reakcióelegyet 0 °C-on keverjük 1 óra hosszáig, utána 3 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, majd 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 10 térfogat%-os etil-acetát-hexán eleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 138 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 70,3%.
40. példa
4-helyzetben butiril-oxi-csoportot viselő baccatin [a (40) képletű vegyület] előállítása
527 mg (0,586 mmol), a 39. példában leírtak szerint előállított 7,13-bisz(trietil-szilil)-4-butiril-l-(dimetil-szilil)-baccatin 19,5 ml vízmentes acetonitrillel készült és 0 °C-ra hűtött oldatához 1,95 ml piridint és 5,86 ml 48 tömeg%-os hidrogén-fluorid-oldatot adunk. A reakcióelegyet még 30 percig 0 °C-on, azután éjszakán át 5 °C-on tartjuk, másnap meghígítjuk 400 ml etil-acetáttal, majd 1 M sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 60% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 286 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 80%.
HU 222 175 Bl
41. példa
4-helyzetben butiril-oxi-csoportot viselő 7-(trietil-szilil)-baccatin [a (41) képletű vegyület] előállítása
286 mg (0,466 mmol), a 40. példában leírtak szerint előállított 4-butiril-baccatin-származékot feloldunk
2,3 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten egymás után hozzáadunk 127 mg (1,86 mmol) imidazolt, valamint 0,313 ml (1,86 mmol) trietil-klór-szilánt. A reakcióelegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, utána meghígítjuk 100 ml etil-acetáttal, majd vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 30-50 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 283,3 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 83,5%.
42. példa
4-helyzetben butiril-oxi-csoportot viselő 7,2’-(trietilszilil)-paclitaxel [a (42) képletű vegyület] előállítása
300,6 mg (0,413 mmol), a 41. példában leírtak szerint kapott terméket feloldunk 8,3 ml tetrahidrofuránban, majd az oldatot lehűtjük -40 °C-ra. Ezt követően beadagolunk előbb 0,619 ml (0,619 mmol) 1 M lítiumbisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot, majd 5 perccel később, 4,1 ml tetrahidrofuránban oldva 236 mg (0,619 mmol), a 23. példában már említett béta-laktámot. A reakcióelegyet 1 óra hosszáig 0 °C-on keverjük, utána 3 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, majd 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk, azután a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 20,30, valamint 60 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 377 mg, a címben megnevezett terméket kapunk, a kitermelés 82,3%.
43. példa
4-helyzetben butiril-oxi-csoportot viselő paclitaxel [a (43) képletű vegyület] előállítása
366 mg (0,334 mmol), a 42. példában leírtak szerint kapott terméket feloldunk 15,3 ml acetonitrilben, majd az oldatot lehűtjük 0 °C-ra. Ezt követően beadagolunk előbb 0,926 ml piridint, azután 2,78 ml 48 tömeg%-os hidrogén-fluorid-oldatot, a reakcióelegyet éjszakán át 5 °C-on tartjuk, majd másnap 200 ml etil-acetáttal meghígítjuk és vízzel, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk, azután a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 60% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 274 mg tiszta tennék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 94,5%.
1 H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13, δ): 8,12-8,09 (m, 2H); 7,71-7,32 (m, 13H); 7,00 (d, J=8,9 Hz,
1H); 6,25 (s, 1H); 6,16 (m, 1H); 5,73 (d, J=8,8 Hz,
1H); 5,64 (d, J=7,0 Hz, 1H); 4,85 (d, J=9,4 Hz,
1H); 4,76 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,20 (ABq,
J=8,4 Hz, 2H); 3,77 (d, J=6,9 Hz, 1H); 3,70 (d,
J=4,3 Hz, 1H); 2,66-0,85 (m, 26H, magában foglalja az egyenként 3H intenzitású szinguletteket 2,20,
1,76, 1,65, 1,21 és 1,11 ppm-nél, valamint a 3H intenzitású triplettet 0,88 ppm-nél).
44. példa
4-helyzetben (etoxi-karbonil)-oxi-csoportot viselő 7,13-bisz(trietil-szilil)-l-(dimetil-szilil)-baccatin [a (44) képletű vegyület] előállítása
205 mg (0,247 mmol), a 19. példában leírtak szerint kapott terméket feloldunk 5 ml tetrahidrofuránban, majd 0 °C-on hozzáadunk 0,296 ml (0,296 mmol) 1 M lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot. Ezt követően 30 percig 0 °C-on keveredni hagyjuk az elegyet, majd 0,0354 ml (0,370 mmol) etil-(klór-formiát)-ot adunk hozzá, azután folytatjuk a kevertetést 0 °C-on még 1 óra hosszat. A reakciót ezután 3 ml telített ammónium-klorid-oldat beadagolásával leállítjuk, az elegyet 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldószeres extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 10 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 155 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 69,6%.
45. példa
4-helyzetben (etoxi-karbonil)-oxi-csoportot viselő baccatin [a (45) képletű vegyület] előállítása
152 mg (0,169 mmol), a 44. példában leírtak szerint kapott terméket feloldunk 5,6 ml acetonitrilben, azután 0 °C-on hozzáadunk előbb 0,56 ml vízmentes piridint, majd 1,69 ml 48 tömeg%-os hidrogén-fluorid-oldatot. A reakcióelegyet még 30 percig 0 °C-on, utána éjszakán át 5 °C-on tartjuk, másnap 150 ml etil-acetáttal meghígítjuk, majd 1 M sósavval és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk, azután a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 60 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 99 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 95,4%.
46. példa
4-helyzetben (etoxi-karbonil)-oxi-csoportot viselő 7(trimetil-szilil)-baccatin [a (46) képletű vegyület] előállítása mg (0,154 mmol), a 45. példában leírtak szerint előállított, 4-helyzetben (etoxi-karbonil)-oxi-csoportot viselő baccatinszármazékot feloldunk 0,771 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban, az oldatot lehűtjük 0 °Cra és hozzáadunk előbb 42 mg (0,617 mmol) imidazolt, majd 104 μΐ (0,617 mmol) trietil-klór-szilánt. A reakcióelegyet 100 ml etil-acetáttal meghígítjuk, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, azután a szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 40% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel
HU 222 175 Bl eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 95 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 84,4%-a a számítottnak.
47. példa
4-helyzetben (etoxi-karbonil)-oxi-csoportot viselő 7,2’(trietil-szilil)-paclitaxel [a (47) képletű vegyület] előállítása
93,4 mg (0,128 mmol), a 46. példában leírtak szerint előállított, 4-helyzetben (etoxi-karbonil)-oxi-csoportot viselő 7-(trietil-szilil)-baccatm-származék 2,6 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát lehűtjük -40 °C-ra majd hozzáadunk előbb 0,192 ml (0,192 mmol) 1 M lítiumbisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot, azután 1,3 ml tetrahidrofuránban oldva 73,1 mg (0,192 mmol), a 23. példa szerinti béta-laktámot. A reakcióelegyet 1 óra hosszáig 0 °C-on tartjuk, utána 3 ml telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, majd 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk, azután a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 20-30 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 118 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 83,0%.
48. példa
4-helyzetben (etoxi-karbonil)-oxi-csoportot viselő paclitaxel [a (48) képletű vegyület] előállítása
114 mg (0,103 mmol), a 47. példában leírtak szerint előállított 7,2’-bisz(trietil-szilil)-4-[(etoxi-karbonil)oxi]-taxolt feloldunk 5,1 ml acetonitrilben, majd 0 °Con hozzáadunk 0,285 ml piridint, továbbá 0,855 ml 48 tömeg%-os hidrogén-fluorid-oldatot. A reakcióelegyet éjszakán át 5 °C-on tartjuk, másnap 100 ml etilacetáttal meghígítjuk, majd 1 M sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk, azután a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 60 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 75 mg, a címben megnevezett terméket kapunk, a kitermelés 82,8%.
Ή-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13, δ): 8,09-8,06 (m, 2H); 7,75-7,24 (m, 13H); 7,14 (d, J=8,0 Hz,
1H); 6,24 (s, 1H); 6,10 (m, 1H); 5,79 (d, J=7,l Hz,
1H); 5,66 (d, J=6,9 Hz, 1H); 4,95 (d, J=8,2 Hz,
1H); 4,75 (m, 1H); 4,41-4,16 (m, 5H); 3,89 (d,
J=4,3 Hz, 1H); 3,81 (d, J=6,9 Hz, 1H); 2,56-1,11 (m, 23H, magában foglalja az egyenként 3H intenzitású szinguletteket 2,21, 1,75, 1,65, 1,18 és 1,11 ppm-nél, valamint a 3H intenzitású triplettet 1,22 ppm-nél).
49. példa
Furilszubsztituált oldalláncot, valamint 4-helyzetben butiril-oxi-csoportot viselő 7,2 ’-bisz(trietil-szilil)taxán [a (42) képletű vegyület] előállítása
266 mg (0,365 mmol), a 41. példában leírtak szerint előállított 4-butiril-7-szilil-baccatin-származékot feloldunk 7,3 ml tetrahidrofuránban, és az oldatot lehűtjük -40 °C-ra. Ezt követően beadagolunk előbb 0,548 ml (0,548 mmol) 1 M lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot, majd 2 perccel később, 3,6 ml tetrahidrofuránban oldva 201 mg (0,548 mmol), a 35. példa szerinti bétalaktámot. A reakcióelegyet 1 óra hosszáig 0 °C-on keverjük, utána telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, majd extraháljuk, mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 20% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 399,0 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 99%.
50. példa
Furilszubsztituált oldalláncot, valamint 4-helyzetben butiril-oxi-csoportot viselő taxán [az (50) képletű vegyület] előállítása
399,0 mg (0,364 mmol), a 49. példában leírtak szerint kapott terméket feloldunk 18,2 ml acetonitrilben, majd az oldatot lehűtjük 0 °C-ra. Ezt követően beadagolunk előbb 1,01 ml piridint, azután 3,03 ml 48 tömeg%os hidrogén-fluorid-oldatot, az elegyet éjszakán át 5 °C-on tartjuk, majd 200 ml etil-acetáttal meghígítjuk és 1 M sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk, azután a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 60 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 305 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 96,5%.
Ή-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13, δ): 8,05-8,02 (m, 2H); 7,56-7,35 (m, 4H); 6,33-6,26 (m, 3H);
6,15 (m, 1H); 5,59 (d, J=7,0 Hz, 1H); 5,40 (d,
J=9,7 Hz, 1H); 5,26 (d, J=9,7 Hz, 1H); 4,85 (d,
J=9,5 Hz, 1H); 4,66 (m, 1H); 4,39 (m, 1H); 4,17 (ABq, J=8,4 Hz, 2H); 3,76 (d, J=6,9 Hz, 1H); 3,64 (d, J=6,0 Hz, 1H); 2,65-0,91 (m, 35H, magában foglalja az egyenként 3H intenzitású szinguletteket 2,18,1,28, 1,62, 1,21 és 1,09 ppm-nél, valamint 9H intenzitású szingulettet, 1,28 ppm-nél, valamint a 3H intenzitású triplettet 0,94 ppm-nél).
51. példa
4-helyzetben (metoxi-karbonil)-oxi-csoportot viselő 7,13-bisz(trietil-szilil)-l-(dimetil-szilil)-baccatin [az (51) képletű vegyület] előállítása
118 mg (0,150 mmol), a 19. példában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 3 ml tetrahidrofúránban, majd 0 °C-on hozzáadunk előbb 0,180 ml (0,180 mmol) 1 M lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidoldatot, valamint 30 perccel később 0,174 ml (0,225 mmol) metil-(klór-formiát)-ot. Újabb 30 perc múlva a reakcióelegyet ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist kétszer 10 ml vízzel, valamint 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 5-10 térfogat% etil-acetátot és
HU 222 175 BI hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 104 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 82,1%.
52. példa
4-helyzetben (metoxi-karbonil)-oxi-csoportot viselő baccatin [az (52) képletű vegyület] előállítása
89,0 mg (0,105 mmol), az 51. példában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 3,5 ml acetonitrilben, majd 0 °C-on beadagolunk 0,30 ml piridint és 1,05 ml 48 tömeg%-os hidrogén-fluorid-oldatot. A reakcióelegyet 0 °C-on keveqük 6 óra hosszáig, majd meghígítjuk 100 ml etil-acetáttal, azután 10 ml 1 M sósavval és háromszor 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk, végül a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 50 térfogat%-os etil-acetát-hexán eleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 70 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 100%.
53. példa
4-helyzetben (metoxi-karbonil)-oxi-csoportot viselő 7(trietil-szilil)-baccatin [az (53) képletű vegyület] előállítása
115,5 mg (0,192 mmol), az 52. példában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 0,960 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 52,2 mg (0,767 mmol) imidazolt, valamint 0,128 ml (0,767 mmol) trietil-klórszilánt. 30 percnyi reagáltatás után az elegyet meghígítjuk 100 ml etil-acetáttal, majd a szerves fázist kétszer 10 ml vízzel és 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 40 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 113 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 96,8%-a a számítottnak.
54. példa
Furilszubsztituált oldalláncot, valamint 4-helyzetben metoxi-karbonil-oxi-csoportot viselő 7,2’-bisz(trietilszilil)-taxán [az (54) képletű vegyület] előállítása
227,8 mg (0,318 mmol), az 53. példában leírtak szerint előállított, 4-helyzetben (metoxi-karbonil)-oxi-csoportot viselő és 7-helyzetben szililcsoporttal szubsztituált baccatinszármazékot feloldunk 6,4 ml tetrahidrofuránban, majd az oldatot lehűtjük -40 °C-ra. Ezt követően beadagolunk 0,350 ml (0,350 mmol) 1 M lítiumbisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot, valamint 2 perccel később, 3,6 ml tetrahidrofuránban oldva 140 mg (0,382 mmol), a 35. példa szerinti béta-laktámot. A reakcióelegyet 0 °C-on keveqük 1 óra hosszáig, majd telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, utána extraháljuk, mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 20 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. 332,0 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 96,3%.
55. példa
Furilszubsztituált oldalláncot, valamint 4-helyzetben metoxi-karbonil-oxi-csoportot viselő taxán [az (55) képletű vegyület] előállítása
Bemérünk 332,0 mg (0,307 mmol), az 54. példában leírtak szerint előállított vegyületet, feloldjuk 15,3 ml acetonitrilben, azután 0 °C-on beadagolunk 1,7 ml piridint és 5,1 ml 48 tömeg%-os hidrogén-fluorid-oldatot. A reakcióelegyet éjszakán át 5 °C-on tartjuk másnap 200 ml etil-acetáttal meghígítjuk, majd 1 M sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 60 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 260 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 99,0%. 'H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13, δ): 8,05-8,02 (m, 2H); 7,53-7,37 (m, 4H); 6,29-6,15 (m, 4H);
5,62 (d, J=6,9 Hz, 1H); 5,40 (d, J=9,6 Hz, 1H);
5,30 (d, J=9,6 Hz, 1H); 4,91 (d, J=9,3 Hz, 1H);
4,68 (m, 1H); 4,34 (m, 1H); 4,16 (ABq, J=8,5 Hz,
2H); 3,88 (s, 3H); 3,80 (d, J=8,9 Hz, 1H); 3,69 (d,
J=5,5 Hz, 1H); 2,63-1,08 (m, 28H, magában foglalja az egyenként 3H intenzitású szinguletteket 2,18, 1,85, 1,60, 1,20 és 1,08 ppm-nél, valamint a 9H intenzitású szingulettet 1,26 ppm-nél).
56. példa
4-helyzetben (metoxi-karbonil)-oxi-csoportot viselő 7,2 ’-bisz(trietil-szilil)-paclitaxel [az (56) képletű vegyület] előállítása
113,3 mg (0,158 mmol), az 53. példában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 3,16 ml tetrahidrofuránban, majd az oldatot lehűtjük -40 °C-ra. Ezt követően beadagolunk 0,237 ml (0,237 mmol) 1 M lítiumbisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot, valamint 90,43 mg (0,237 mmol), a 23. példa szerinti béta-laktámot. Az előzőekben megadott eljárást követve 159 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 91,6%-a a számítottnak.
57. példa
4-helyzetben (metoxi-karbonil)-oxi-csoportot viselő paclitaxel [az (57) képletű vegyület] előállítása
Bemérünk 149 mg (0,136 mmol), az 56. példában leírtak szerint előállított vegyületet és 6,8 ml acetonitrilt, majd 0 °C-on beadagolunk 0,377 ml piridint és 1,132 ml 48 tömeg%-os hidrogén-fluorid-oldatot. Ezt követően ugyanazt az eljárást követjük, mint az előzőekben, és így 103,4 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 87,6%.
58. példa
4-helyzetben (ciklopropil-karbonil)-oxi-csoportot, valamint 13-helyzetben oxazolinszármazék oldalláncot viselő 7-(trietil-szilil)-baccatin [az (58) képletű vegyület] előállítása mg (0,099 mmol), a 22. példában leírtak szerint előállított vegyületet, valamint 29,4 mg (0,110 mmol),
HU 222 175 Β1 a 6. példa szerinti terméket 2 ml toluolban felszuszpendálunk, majd szobahőmérsékleten 13,4 mg (0,110 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint, továbbá 10 perccel később 22,6 mg (0,110 mmol) N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk a szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszáig, majd Celite-rétegen megszűrjük, a szűrőt etilacetáttal átmossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 30 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 99 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 100%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ): 8,27-8,24 (m, 2H);
8,03-7,26 (m, 13H); 6,42 (s, 1H); 6,08 (m, 1H);
5,67 (d, J=7,0 Hz, 1H); 5,60 (d, J=6,0 Hz, 1H);
4,92 (d, J=6,l Hz, 1H); 4,87 (d, J=8,3 Hz, 1H);
4,50 (dd, J=6,6 Hz, J’ = 10,3 Hz, 1H); 4,16 (ABq,
J=8,3 Hz, 2H); 3,85 (d, J=6,9 Hz, 1H); 2,56-0,52 (m, 39H, magában foglalja az egyenként 3H intenzitású szinguletteket 2,15, 2,02, 1,68, 1,20 és 1,18 ppm-nél, valamint a 9H intenzitású triplettet 0,92 ppm-nél).
59. példa
4-helyzetben (ciklopropil-karbonil)-oxi-csoportot viselő paclitaxel [az (59) képletű vegyület] előállítása
83,4 mg (0,084 mmol), az 58. példában leírtak szerint előállított terméket feloldunk 0,8 ml tetrahidrofürán és 0,8 ml metanol elegyében, majd 0 °C-on 0,42 ml 1 M sósavat adunk az oldathoz. Ezt követően 14 óra hosszáig 4 °C-on tartjuk a reakcióelegyet, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, beadagolunk 2,1 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, aztán folytatjuk a kevertetést szobahőmérsékleten további 3 óra hosszat. A reakcióidő leteltével vízre öntjük az elegyet, négyszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, azután az egyesített szerves oldószeres extraktumot szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 60 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 45 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 60%.
60. példa
A (60) képletű vegyület előállítása a (60a) képletű vegyületből
Egy szárítószekrényben kiszárított és argongázzal átöblített, 25 ml-es lombikba bemérünk 485 mg (3,0 mmol) BMS-189892-01 jelű vegyületet (Chem. Abs.: 34408-064-33), feloldjuk 5,0 ml vízmentes metanolban, majd 0 °C-on, egy fecskendő segítségével cseppenként beadagolunk 326 mg (3,0 mmol) klór-trimetilszilánt. A reakcióelegyet 5 percig 0 °C-on keveijük, utána eltávolítjuk a jeges fiirdőt, majd szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést 14 órán át. Ezt követően az elegyet vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot nagyvákuumban megszárítjuk. Az így kapott 691 mg fehér hab a (60) képletű vegyület, a kitermelés 100%.
61. példa
A (61) képletű vegyület előállítása
Egy 25 ml-es lombikba bemérünk 691 mg (3,0 mmol), a 61. példában leírtak szerint kapott (60) képletű vegyületet, feloldjuk 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban, majd szobahőmérsékleten 512 mg (3,0 mmol) benzoil-kloridot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 14 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a keletkezett fehér csapadékot kiszűrjük, kétszer 5 ml vízzel, valamint kétszer 5 ml hexánnal mossuk, végül nagyvákuumban megszárítjuk. Az így kapott 745 mg piszkosfehér színű anyag a (61) képletű vegyület, a kitermelés 86%.
62. példa
A (62) képletű vegyület előállítása
Szárítószekrényben kiszárítunk egy 25 ml-es lombikot, argongázzal átöblítjük, majd felszereljük egy Dean-Stark-feltéttel, azután bemérünk 745 mg (2,58 mmol), a fenti, 61. példában leírtak szerint kapott (61) képletű vegyületet és feloldjuk 12 ml toluol, valamint 2,5 Ν,Ν-dimetil-formamid elegyében. Ezt követően 502 mg (2,0 mmol) piridinium-(p-toluolszulfonát)-ot (PPTS) adunk az oldathoz, azután a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk 28 órán át, majd 50 ml etil-acetáttal meghígítjuk és 20 ml vízzel mossuk. A vizes részt 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, azután az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyerstermék sötét olaj, a tömege 630 mg, a kitermelés 77%. A nyersterméket egy 2 χ 12 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 10 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen sűrű, színtelen olaj formájában 540 mg (62) képletű vegyületet kapunk, a kitermelés 66%.
63. példa
A (63) képletű vegyület előállítása
Egy 25 ml-es lombikba bemérünk 540 mg (2,1 mmol) fenti, (62) képletű vegyületet, majd feloldjuk 6 ml tetrahidrofúrán és 3 ml víz elegyében. Ezt követően egyetlen adagban 82 mg (2,0 mmol) szilárd lítium-hidroxidot adunk a szoba-hőmérsékletű oldathoz, majd szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést 0,5 óra hosszáig. A reakcióidő letelte után, szobahőmérsékleten, cseppenként beadagolunk 2,4 ml 1,0 M sósavat, azután az elegyet 10 ml vízre öntjük és négyszer 15 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk, majd az így kapott 420 mg (82%) nyersterméket, amely sárga olaj, közvetlenül, minden tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
64. példa
A (64) képletű vegyület előállítása a (63) és (64a) képletű vegyületekből
Egy szárítószekrényben kiszárított és argongázzal átöblített, 25 ml-es lombikba bemérünk 140 mg
HU 222 175 Β1 (0,540 mmol), a fenti 63. példában leírtak szerint kapott nyersterméket [(63) képletű vegyület], 346 mg (0,495 mmol) BMS-184260-01 jelű vegyületet [(64a) képletű vegyület], 66 mg (0,54 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint és 10 ml toluolt. Az így kapott szuszpenziót 20 percig keverjük, utána egyetlen adagban hozzáadunk 111 mg (0,54 mmol) N,N’-diciklohexil-karbodiimidet (DDC). További 2 órányi kevertetés után újabb 66 mg (0,54 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint és 111 mg (0,54 mmol) N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk az elegyhez, és folytatjuk a kevertetést még 14 óra hosszáig. Ezt követően 20 ml telített ammónium-klorid-oldatra öntjük az elegyet, 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldószeres extraktumot Celite-ből készült szűrőágyon megszüljük, és a szűrőt négyszer 50 ml etil-acetáttal mossuk. Az etil-acetátos oldatokat összeöntjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, végül vákuumban bepároljuk, majd a nyersterméket, amelynek a tömege 582 mg (125%), egy 2 χ 15 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva az oszlopot. Az így kapott 413 mg színtelen olaj a (64) képletű vegyület, a kitermelés 89%-a a számítottnak.
65. példa
A (64) képletű vegyület átalakítása a (65a) képletű vegyületté, majd abból a (65) képletű vegyület előállítása
Egy 25 ml-es, szárítószekrényben kiszárított és argongázzal átöblített lombikba bemérünk 92 mg (0,094 mmol) (64) képletű vegyületet, feloldjuk 2,0 ml tetrahidrofúrán és 2,0 ml metanol elegyében, majd 0 °C-on 0,5 ml 2,0 M sósavat adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 14 órán át egy 6 °C-os fürdőben tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, azután hozzáadunk 5,0 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. További 3 órányi szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után 10 ml vízre öntjük az elegyet, négyszer 20 ml metilén-kloriddal extraháljuk, azután az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 70 mg fehér, szilárd nyersterméket 3,0 ml forró metanolban oldjuk, majd addig adunk hozzá vizet, összesen hozzávetőleg 1 ml-t, amíg megzavarosodik az oldat. Ekkor éjszakára hűtőszekrénybe tesszük az elegyet, majd másnap a levált fehér csapadékot egy közepes porozitású zsugorított üvegszűrőn kiszűijük, végül nagyvákuumban megszárítjuk. Az így kapott fehér, szilárd végtermék tömege 51 mg, a kitermelés 64%.
66. példa
Furilszubsztituált oldalláncot, valamint 4-helyzetben (ciklopropil-karbonil)-oxi-csoportot viselő 7-(trietil-szilil)-baccatin [a (66) képletű vegyület] előállítása
92,3 mg (0,127 mmol), a 22. példában leírtak szerint előállított vegyületet és 36,0 mg (0,140 mmol), a 63. példában megadottak szerint kapott terméket 2,5 ml toluolban felszuszpendálunk, azután szobahőmérsékleten 17,1 mg (0,140 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint, továbbá 10 perccel később 28,8 mg (0,140 mmol) Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet adunk a szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, majd másnap megszüljük, a szűrőt etilacetáttal mossuk, azután a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 30 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 125 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 100%.
'H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 8,20-8,70 (m, 4H);
7,62-7,39 (m, 7H); 6,38 (m, 3H); 6,08 (m, 1H);
5,67 (m, 2H); 5,20 (d, J=5,9 Hz, 1H); 4,88 (d,
J=9,2 Hz, 1H); 4,49 (d, J=6,6 Hz, J’=10,2 Hz,
1H); 4,16 (ABq, J=8,4 Hz, 2H); 3,86 (d, J=6,8 Hz,
1H); 2,54-0,52 (m, 39H, magában foglalja az egyenként 3H intenzitású szinguletteket 2,14, 2,03, 1,67,1,21 és 1,15 ppm-nél, valamint a 9H intenzitású triplettet 0,91 ppm-nél).
Nagy felbontású tömegspektrum; (M+H)+=966,4134; a C53H64NO14Si összegképlet alapján számított érték=966,4096.
67. példa
Furilszubsztituált oldalláncot, valamint 4-helyzetben (ciklopropil-karbonil)-oxi-csoportot viselő taxán [a (67) képletű vegyület] előállítása mg (0,0715 mmol), a 66. példában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 1,4 ml tetrahidrofúrán és 1,4 ml metanol elegyében, majd 0 °C-on 0,716 ml 1 M sósavat adunk az oldathoz. 17 órányi 4 °C-on folytatott reagáltatás után az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 6,5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, majd újabb 6 óra múlva feldolgozzuk. Ez abból áll, hogy négyszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 60 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 37,4 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 60%. Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ): 8,12-8,09 (m, 2H);
7,74-7,26 (m, 7H); 6,85 (d, J=9,3 Hz, 1H); 6,39 (s,
2H); 6,30 (s, 1H); 6,20 (m, 1H); 5,39 (d, J=9,3 Hz,
1H); 5,67 (d, J=7,0 Hz, 1H); 4,88 (s, 1H); 4,82 (d,
J=7,7 Hz, 1H); 4,42 (m, 1H); 4,20 (ABq, J=8,5 Hz,
2H); 3,85 (d, J=6,8 Hz, 1H); 2,54-0,88 (m, 24H, magában foglalja az egyenként 3H intenzitású szinguletteket 2,23, 1,88, 1,67, 1,24 és 1,14 ppmnél).
Nagy felbontású tömegspektrum; (M+H)+=870,3307; C47H52NO15 összegképlet alapján számított érték=870,3337.
68. példa
4-helyzetben (ciklopropil-karbonil)-oxi-csoportot viselő 2 '-[(etoxi-karbonil)-oxi]-származék [a (68) képletű vegyület] előállítása
1,333 g (1,52 mmol), a 24. példában leírtak szerint előállított vegyület 22,8 ml metilén-dikloriddal készí28
HU 222 175 BI tett és 0 °C-ra hűtött oldatához egymást követően 1,586 ml (9,10 mmol) Ν,Ν-diizopropil-etil-amint, továbbá 0,87 ml (9,10 mmol) etil-(klór-formiát)-ot adunk. A reakcióelegyet 6 óra hosszáig 0 °C-on keverjük, utána 200 ml etil-acetáttal meghígítjuk, majd háromszor 20 ml vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk, azután a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 50 térfogat%-os etil-acetát-hexán eleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 1,281 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 88,8%. A kromatografálás során azonfelül visszakapunk 86 mg kiindulási vegyületet, ez a bemért mennyiségnek 6,5%-a.
'H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 8,12-8,10 (m, 2H);
7,76-7,26 (m, 13H); 6,90 (d, J=9,4 Hz, 1H); 6,27 (m, 22H); 6,01 (dd, J=2,l Hz, J’=9,3 Hz, 1H); 5,68 (d, J=7,0 Hz, 1H); 5,55 (d, J=2,4 Hz, 1H); 4,83 (d,
J=8,2 Hz, 1H); 4,44 (m, 1H); 4,23 (m, 4H); 3,83 (d,
J=7,0 Hz, 1H); 2,53-0,87 (m, 27H, magában foglalja az egyenként 3H intenzitású szinguletteket 2,22, 1,95, 1,87, 1,67 és 1,26 ppm-nél, valamint a 3H intenzitású triplettet 1,32 ppm-nél).
Nagy felbontású tömegspektrum; (M+H)+=952,3726; a C52H58NOi6 összegképlet alapján számított érték=952,3756.
69. példa
4-helyzetben (ciklopropil-karbonil)-oxi-csoportot viselő 7-szubsztituált 2 ’-[(etoxi-karbonil)-oxi] -származék prekurzor [a (69) képletű vegyület] előállítása mg, (0,056 mmol), a 68. példában leírtak szerint előállított 2’-[(etoxi-karbonil)-oxi]-származékot feloldunk 0,5 ml dimetil-szulfoxidban, majd 0,5 ml ecetsavanhidridet adunk az oldathoz. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük 14 órán át, utána meghígítjuk 50 ml etil-acetáttal, majd ötször 3 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk, azután a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 40 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 56,3 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 100%. Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ): 8,10-8,07 (m, 2H);
7,76-7,26 (m, 13H); 6,90 (d, J=9,4 Hz, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,23 (m, 1H); 6,03 (d, J=9,5 Hz, 1H); 5,70 (d, J=6,9 Hz, 1H); 5,58 (d, J=2,l Hz, 1H); 4,84 (d,
J=8,9 Hz, 1H); 4,66 (s, 2H); 4,21 (m, 5H); 3,91 (d,
J=6,8 Hz, 1H); 2,80-0,87 (m, 30H, magában foglalja az egyenként 3H intenzitású szinguletteket 2,17, 2,12, 2,11, 1,75, 1,22 és 1,20 ppm-nél, valamint a 3H intenzitású triplettet 1,32 ppm-nél).
70. példa
4-helyzetben (ciklopropil-karbonil)-oxi-csoportot viselő 2 ’-[(etoxi-karbonil)-oxi]-7-foszfonil-származék prekurzor [a (70) képletű vegyület] előállítása
1,30 g (1,286 mmol), a 69. példában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 25,7 ml metilén-dikloridban, majd hozzáadunk 1,30 g 4Á molekulaszitát, 25,7 ml tetrahidrofiiránban oldva 434 mg (1,929 mmol) N-jód-szukcinimidet (NIS), valamint 537 mg (1,929 mmol) dibenzil-foszfátot. A reakcióelegyet 5 óra hosszáig szobahőmérsékleten keveijük, utána Celite-rétegen megszüljük, és a szűrőt etil-acetáttal mossuk. A szűrletet bepároljuk, a párlási maradékot feloldjuk 200 ml etil-acetátban, majd az oldatot 1 tömeg%-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal összerázzuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, vákuumban elpárologtatjuk az oldószert, és a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 50 térfogat%-os etil-acetát-hexán eleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott termék a (70) képletű vegyület, a kitermelés 80,1%. Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ): 8,10-8,07 (m, 2H);
7,76-7,26 (m, 23H); 6,90 (d, J=9,4 Hz, 1H); 6,35 (s, 1H); 6,23 (m, 1H); 6,02 (d, J=9,5 Hz, 1H); 5,68 (d, J=6,8 Hz, 1H); 5,56 (s, 1H); 5,40 (m, 1H); 5,04 (m, 4H); 4,75 (d, J=9,0 Hz, 1H); 4,20 (m, 5H); 3,89 (d, J=6,8 Hz, 1H); 2,78-0,86 (m, 27H magában foglalja az egyenként 3H intenzitású szinguletteket 2,18, 2,12, 1,99, 1,67, 1,18 és 1,05 ppm-nél, valamint a 3H intenzitású triplettet 1,31 ppm-nél).
71. példa
4-helyzetben (ciklopropil-karbonil)-oxi-csoportot viselő 2 '-[(etoxi-karbonil)-oxi]-7-foszfonil-származék [a (71) képletű vegyület] előállítása
1,278 g (1,03 mmol), a 70. példában leírtak szerint kapott terméket feloldunk 41,2 ml vízmentes etil-acetátban, majd 438 mg (0,412 mmol) 10 tömeg%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk az oldathoz. 3,5 bar nyomáson 12 óra hosszáig hidrogénezzük az elegyet, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 100%-os kitermeléssel kapjuk a nyersterméket, amelynek a tömege 1,08. Ezt a nyersterméket minden további vizsgálat nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
72. példa
4-helyzetben (ciklopropil-karbonil)-oxi-csoportot viselő 2 ‘-[(etoxi-karbonil)-oxi]-7-foszfonil-származék trisz(2-hidroxi-etil)-amin-sója [a (72) képletű vegyület] előállítása
6,8 ml etil-acetátban feloldunk 1,08 g (1,02 mmol), a 71. példában leírtak szerint kapott terméket, hozzáadunk 6,8 ml (1,02 mmol), etil-acetáttal készült 0,15 M trisz(2-hidroxi-etil)-amin-oldatot. Az elegyet éjszakán át -20 °C-on tartjuk, másnap megszüljük, és a kiszűrt sót hexán és etil-acetát 10%-os, behűtött elegyével mossuk, majd 12 órán át vákuumban szárítjuk. Az így kapott 1,00 g termék a (72) képletű „prodrug” származék, a kitermelés 81,2%. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján a végtermék tisztasága meghaladja a 97%-ot.
Ή-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 8,10-8,07 (m, 2H);
7,80-7,26 (m, 14H); 6,38 (s, 1H); 6,07 (m, 1H); 5,89 (d, J=5,2 Hz, 1H); 5,63 (d, J=7,0 Hz, 1H); 5,55 (d,
J=5,2 Hz, 1H); 5,22 (m, 1H); 4,87 (m, 2H); 4,23 (m,
HU 222 175 Bl
5H); 3,88 (d, J=7,0 Hz, 1H); 3,80 (m, 6H); 3,30 (m,
1H); 3,18 (m, 6H); 2,97-0,86 (m, 26H, magában foglalja az egyenként 3H intenzitású szinguletteket 2,15, 1,94,1,69,1,57 és 1,13 ppm-nél, valamint a 3H intenzitású triplettet 1,30 ppm-nél).
Nagy felbontású tömegspektrum; (M+H)+=1062,3550;
M=a sav molekulatömege); a C53H6iNO20P összegképlet alapján számított érték= 1062,3525.
73. példa
7-(Trietil-szilil)-13-(trimetil-szilil)-baccatin [a (73) képletű vegyület] előállítása
1,895 g (2,707 mmol), a 10. példában leírtak szerint előállított 7-(trietil-szilil)-baccatin 10,8 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült és 0 °C-ra hűtött oldatához előbb 736,4 g (10,83 mmol) imidazolt, majd 1,37 ml (10,83 mmol) klór-trimetil-szilánt adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on keveijük 1,5 óra hosszáig, utána 400 ml etil-acetáttal meghígítjuk, majd háromszor 15 ml vízzel és 15 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk, azután a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 20 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 1,881 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 90%.
74. példa
7-(Dimetil-szilil)-7-(trietil-szilil)-13-(trimetil-szilil)baccatin [a (74) képletű vegyület] előállítása
305 mg (0,430 mmol), a 73. példában leírtak szerint előállított 7-(trietil-szilil)-13-(trimetil-szilil)-baccatint feloldunk 2 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, azután egymást követően beadagolunk 87,6 mg (1,289 mmol) imidazolt, valamint 122 mg (1,298 mmol) klór-dimetil-szilánt. A reakcióelegyet 1 óra elteltével meghígítjuk 150 ml etil-acetáttal, majd háromszor 10 ml vízzel és 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 10 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 305 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 92,4%.
75. példa
7-(Dimetil-szilil)-4-hidroxi-7-(trietil-szilil)-13-(trimetil-szilil)-baccatin [a (75) képletű vegyület] előállítása
A 74. példában leírtak szerint kapott l-(dimetil-szilil)-7-(trietil-szilil)-13-(trimetil-szilil)-baccatin 8 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát lehűtjük 0 °Cra, majd ezen a hőmérsékleten 0,314 ml (1,61 mmol) 60 tömeg%-os Red-Al redukálószert adunk az oldathoz. A reakcióelegyet még 40 percig 0 °C-on keveijük, utána ml telített nátrium-tartarát-oldattal megbontjuk, majd perccel később 150 ml etil-acetátot adunk hozzá, azután kétszer 15 ml vízzel és 15 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk, végül a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 10-20 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 143,8 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 45,3%.
'H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13, δ): 8,10-8,06 (m, 2H); 7,55-7,39 (m, 3H); 6,39 (s, 1H); 5,59 (d,
J=5,5 Hz, 1H); 4,68 (dd, J=3,9 Hz, J’=9,6 Hz,
1H); 4,61 (m, 1H); 4,53 (m, 1H); 4,21 (ABq,
J=7,8 Hz, 2H); 4,03 (dd, J=6,l Hz, J’=ll,6 Hz,
1H); 3,74 (s, 1H); 3,48 (d, J=5,7 Hz, 1H);
2,74-0,48 (m, 34H, magában foglalja az egyenként
3H intenzitású szinguletteket 2,15, 2,06, 1,54,
1,16 és 0,92 ppm-nél, a 9H intenzitású szingulettet
0,28 ppm-nél, valamint az egyenként 3H intenzitású dubletteket -0,015 és -0,32 ppm-nél).
76. példa
4-helyzetben akriloil-oxi-csoportot viselő l-(dimetil-szilil)-7-(trietil-szilil)-13-(trimetil-szilil)-baccatin [a (76) képletű vegyület] előállítása mg (0,125 mmol), a 75. példában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 2,5 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd 0 °C-on hozzáadunk előbb 0,150 ml (0,150 mmol) 1 M lítium-bisz(trimetil-szilil)amid-oldatot, azután 30 perccel később beadagolunk 0,0153 ml (0,188 mmol) akriloil-kloridot. További 30 percnyi reagáltatás után a reakcióelegyet telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, majd 100 ml etilacetáttal extraháljuk, és a szerves oldószeres extraktumot kétszer 10 ml vízzel, valamint 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk, azután a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 5-10 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 57,5 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 54,6%-a a számítottnak.
77. példa
4-helyzetben akriloil-oxi-csoportot viselő baccatin [a (77) képletű vegyület] előállítása
105 mg (0,125 mmol), a 76. példában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 2,5 ml acetonitrilben, és az oldatot lehűtjük 0 °C-ra. Ezt követően beadagolunk 0,374 ml piridint, majd közvetlenül utána 1,12 ml 48 tömeg%-os hidrogén-fluorid-oldatot, azután a reakcióelegyet éjszakán át 4 °C-on tartjuk. Másnap az elegyet meghígítjuk 75 ml etil-acetáttal, utána 5 ml 1 M sósavval, háromszor 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd a szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 60 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 60,6 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 81,3%.
78. példa
4-helyzetben akriloil-oxi-csoportot viselő 7-(trietil-szilil)-baccatin [a (78) képletű vegyület] előállítása
60,0 mg (0,100 mmol), a 77. példában leírtak szerint kapott trióit feloldunk 0,66 ml vízmentes N,N-dime30
HU 222 175 Β1 til-formamidban, majd 0 °C-on 27,2 mg (0,400 mmol) imidazolt és 0,0672 ml (0,400 mmol) trietil-klór-szilánt adunk az oldathoz. 30 perccel később a reakcióelegyet 75 ml etil-acetáttal meghígítjuk, háromszor 5 ml vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd a szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 40 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 56,0 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 78,4%.
79. példa
4-helyzetben akriloil-oxi-csoportot viselő 7,2 ’-bisz(trietil-szilil)-paclitaxel [a (79) képletű vegyület] előállítása mg (0,0702 mmol), a 78. példában leírtak szerint előállított baccatinszármazékot feloldunk 1,4 ml tetrahidrofuránban, majd -40 °C-on hozzáadunk 0,0843 ml (0,0843 mmol) 1 M lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot, továbbá közvetlenül ezután beadagoljuk 40,1 mg (0,105 mmol), a 23. példa szerinti béta-laktám 0,7 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet még 2 percig -40 °C-on, utána 1 óra hosszat 0 °C-on keveqük, majd telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk, azután a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 20-30% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 6 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 86%-a a számítottnak.
80. példa
4-helyzetben akriloil-oxi-csoportot viselő paclitaxel [a (80) képletű vegyület] előállítása mg (0,0421 mmol), a 79. példában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 0,85 ml acetonitrilben, majd 0 °C-on hozzáadunk 0,125 ml piridint, valamint 0,375 ml 48 tömeg%-os hidrogén-fluorid-oldatot. A reakcióelegyet éjszakán át 4 °C-on tartjuk, utána 40 ml etil-acetáttal meghígítjuk, majd 3 ml 1 M sósavval és háromszor 3 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk, végül a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 70 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 28 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 76,9%.
81. példa
4-helyzetben benzoil-oxi-csoportot viselő 7,13-bisz(trietil-szilil)-l-(dimetil-szilil)-baccatin [a (81) képletű vegyület] előállítása
279 mg (0,336 mmol), a 19. példában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 7 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd 0 °C-on beadagolunk 0,403 ml (0,403 mmol) 1 M lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot. 30 perc múlva 0,0585 ml (0,504 mmol) benzoilkloridot, továbbá újabb 30 perc elteltével telített ammónium-klorid-oldatot adunk a reakcióelegyhez, azután 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk, végül a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 10 térfogat%-os etilacetát-hexán eleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 215,5 mg termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 68,6%.
82. példa
4-Benzoil-baccatin [a (82) képletű vegyület] előállítása
161 mg (0,172 mmol), a 81. példában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk acetonitrilben, majd az oldatot lehűtjük 0 °C-ra. Ezt követően beadagolunk előbb 0,57 ml piridint, utána 1,80 ml 48 tömeg%-os hidrogén-fluorid-oldatot, majd a reakcióelegyet 5 óra hosszáig 4 °C-on tartjuk, amikor is újabb adag reagenst adunk hozzá. Ezután éjszakán át folytatjuk a reagáltatást 4 °C-on, majd másnap meghígítjuk az elegyet 100 ml etil-acetáttal.
ml 1 M sósavval és háromszor 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk az elegyet, majd a szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 30-50 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 48 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 43,0%-a a számítottnak.
83. példa
4-Benzoil-7-(trietil-szilil)-baccatin [a (83) képletű vegyület] előállítása
48,0 mg (0,074 mmol), a 82. példában leírtak szerint előállított trióit feloldunk 0,40 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten hozzáadunk előbb 20,1 mg (0,296 mmol) imidazolt, azután 0,0496 ml (0,296 mmol) trietil-klórszilánt. 30 percnyi reakcióidő után az elegyet 45 ml etil-acetáttal meghígítjuk, háromszor 1 ml vízzel, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 40 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 48 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 85,0%-a a számítottnak.
84. példa
4-Benzoil-paclitaxel [a (83) képletű vegyület] előállítása
Bemérünk 364,6 mg (0,478 mmol), a 83. példában leírtak szerint előállított vegyületet, feloldjuk 9,6 ml tetrahidrofuránban, majd -40 °C-on hozzáadunk 0,718 ml (0,718 mmol) 1 M lítium-bisz(trimetil-szilil)amid-oldatot, valamint 273,5 mg (0,718 mmol), a 23. példa szerinti béta-laktámot. Az előző példákban ismertetett eljárást követve 415 mg védett terméket kapunk, a kitermelés 75,9%. Ezt követően a terméket feloldjuk
16,5 ml acetonitrilben, lehűtjük az oldatot 0 °C-ra,
HU 222 175 Bl majd beadagolunk 0,36 ml piridint, továbbá 3,0 ml 48 tömeg%-os hidrogén-fluorid-oldatot. A 80. példában megadott lépések szerint haladva, 315 mg, a címben megnevezett paclitaxelanalógot kapunk, a kitermelés 94,8%-a a számítottnak.
85. példa
Furilszubsztituált oldalláncot, valamint 4-helyzetben (ciklobutil-karbonil)-oxi-csoportot viselő taxán [a (85b) képletű vegyület] előállítása
154 mg (0,208 mmol), a 27. példában leírtak szerint előállított 4-ciklobutil-7-(trietil-szilil)-baccatin-származékot feloldunk 4 ml vízmentes toluolban, majd az oldathoz szobahőmérsékleten, egymás után 64,2 mg (0,250 mmol), a 63. példa szerinti szabad savat,
30,5 mg (0,250 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint, valamint 10 perccel később 51,4 mg (0,250 mmol) N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keveijük, amikor is újabb adag N,N’-diciklohexil-karbodiimidet és 4-(dimetil-amino)-piridint adunk hozzá, majd folytatjuk a kevertetést további 12 órán át. A reakcióidő letelte után az elegyet Celite-rétegen megszüljük, a szűrőt etil-acetáttal mossuk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 30-40 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 222 mg (85a) képletű vegyületet kapunk, a kitermelés 100%.
182 mg (0,186 mmol) fenti (85a) képletű vegyületet feloldunk 2 ml tetrahidrofurán és 2 ml metanol elegyében, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd hozzáadunk 1,86 ml 1 M sósavat. A reakcióelegyet még 1 óra hosszáig 0 °C-on, majd éjszakán át 4 °C-on tartjuk, utána 9,6 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. 5 órányi szobahőmérsékleten folytatott reagáltatás után az elegyet 120 ml etil-acetáttal meghígítjuk, négyszer 10 ml vízzel mossuk, azután a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 40-60 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 77 mg, a címben megnevezett (85b) képletű vegyületet kapunk. A kitermelés 47%.
'H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 8,15-8,12 (m, 2H);
7,73-7,35 (m, 9H); 6,87 (d, J=9,2 Hz, 1H); 6,44 (m, 2H); 6,28 (s, 1H); 6,20 (m, 1H); 5,89 (d,
J=9,2 Hz, 1H); 5,66 (d, J=7,l Hz, 1H); 4,90 (d,
J=8,l Hz, 1H); 4,85 (s, 1H); 4,44 (m, 1H); 4,27 (ABq, J=8,4 Hz, 2H); 3,80 (d, J=7,0 Hz, 1H); 3,56 (m, 1H); 2,61-0,92 (m, 25H, magában foglalja az egyenként 3H intenzitású szinguletteket 2,22, 1,83, 1,69,1,23 és 1,13 ppm-nél).
13C-NMR-spektrum (CDC13): 203,6; 174,4; 172,4;
171,2; 166,9; 166,8; 150,9; 142,5; 142,0; 133,5;
133,3; 132,9; 131,9; 130,1; 130,0; 129,7; 129,0;
128,5; 127,0; 110,8; 108,0; 84,8; 80,8; 78,9; 76,4;
75,4; 75,0; 72,5; 72,0; 71,3; 58,5; 50,1; 45,6; 43,1;
38,8; 35,6; 35,5; 26,7; 25,3; 25,1; 21,9; 20,7; 18,2;
14,6; 9,5.
Nagy felbontású tömegspektrum; (M+H)+=884,3472; a C48H54NO15 összegképlet alapján számított érték=884,3493.
86. példa
Paclitaxel előállítása
Egy 5 ml-es lombikban a 10. példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk tetrahidrofuránban, metanolt adunk hozzá, majd az enyhén sárgás, homogén oldatot lehűtjük 0 °C-ra. Sósav hozzáadása után a még mindig homogén oldatot 0,5 óra hosszat 0 °C-on keveijük, majd átvisszük egy 4 °C-os hidegszobába. A sósav hozzáadásától számított 19,5 óra múlva a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a kiindulási vegyület maradéktalanul elreagált. Az elegyet ekkor ráöntjük 20 ml félig telített nátriumklorid-oldatra, a heterogén elegyet 45 percig keveijük, majd szüljük, a kiszűrt szilárd anyagot 15 ml vízzel mossuk, végül a szűrőn levegő átszívatásával megszárítjuk. A fehér, szilárd anyagot ezután tetrahidrofuránnal leoldjuk a szűrőről, egy másik lombikban bepároljuk, és a visszamaradó 0,169 g üvegszerű, szilárd terméket egy fiolában újból feloldjuk, ezúttal 1,0 ml tetrahidrofuránban. 88 ml (0,63 mmol; 4 ekvivalens) trietil-amint adunk ezután az oldathoz, aminek következtében csapadék keletkezik, és a heterogén elegyet szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük a reakció előrehaladását, így megállapíthatjuk, hogy a trietil-amin hozzáadását követően, 4,25 óra elteltével a reakció gyakorlatilag teljessé vált. Az elegyet ekkor 5 ml etil-acetáttal meghígítjuk, 5 ml vízzel összerázzuk, majd elválasztjuk a nem elegyedő rétegeket, és a vizes fázist kétszer 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 5 ml 1 M sósavval, valamint telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott 0,127 g fehér, szilárd anyag a paclitaxel, a kitermelés 93,9%.

Claims (45)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (III) általános képletű, oxazolinszármazék oldalláncot viselő taxánok - a képletben R1 jelentése fenilcsoport;
    R3 fenil- vagy furilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom; és
    T jelentése egy taxánból származtatható (IX’) általános képletű csoport, amely a 13-helyzetű szénatomjával közvetlenül kapcsolódik az oxigénatomhoz, és amelynek képletében
    R8 jelentése hidroxicsoport vagy R14-O- általános képletű csoport;
    R9 jelentése hidroxicsoport vagy R14-O- általános képletű csoport;
    R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenilcsoport vagy 5-6 tagú, a gyűrűben egy oxigén- és/vagy kénheteroatomot tartalmazó hetero32
    HU 222 175 Bl ciklusos csoport vagy Rl6-O- általános képletű csoport;
    R14 jelentése az (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, tri(l—6 szénatomos alkil)-szilil-, (1-6 szénatomos alkil)-difenil-szilil, {2-[tri(l—6 szénatomos alkil)-szilil-oxi]-etoxi}-metil-, (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-, tetrahidropiranil- és (benzil-oxi)-karbonil-csoportok közül választható hidroxi-védőcsoport; és
    R16 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű oxazolint - a képletben
    R1, R3 és R4 jelentése a fent megadott vagy sóját valamilyen kapcsolódó reagens jelenlétében egy (IX) általános képletű taxánnal - amelynek képletében
    R8, R9, R10 és Rn jelentése a fent megadott egy (III) általános képletű, oldalláncot viselő taxánná vagy annak sójává kapcsolunk össze.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) és (IX) általános képletű vegyületet az Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid, N,N’-diizopropil-karbodiimid, bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfmil-klorid, karbonil-diimidazol, pivaloil-klorid vagy 2,4,6-triklórbenzoil-klorid közül választott vegyület és trietil-amin, piridin vagy 4-helyzetben R16R17N- általános képletű csoporttal szubsztituált piridinek - ahol a képletben R!6 és R17 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport - által alkotott csoportból választott vegyület jelenlétében kapcsoljuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében
    R1 jelentése fenilcsoport;
    R3 jelentése fenil- vagy furilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom;
    R8 jelentése hidroxi- vagy [(1-6 szénatomos alkil)-karbonil]-oxi-csoport;
    R9 jelentése hidroxi- vagy di(l—6 szénatomos alkil)szilil-oxi- vagy tri(l—6 szénatomos alkil)-szilil-oxicsoport;
    R10 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; és R11 jelentése fenilcsoport.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében
    R1 jelentése fenilcsoport;
    R3 jelentése fenilcsoport;
    R8 jelentése hidroxi- vagy acetoxicsoport;
    R9 jelentése hidroxi-, (trietil-szilil)-oxi- vagy (trimetilszilil)-oxi-csoport;
    R10 jelentése metilcsoport; és
    R11 jelentése fenilcsoport.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületként (4S-transz)2,4-difenil-4,5-dihidro-5-oxazolkarbonsavat vagy (4Scisz)-2,4-difenil-4,5-dihidro-5-oxazolkarbonsavat vagy ezek keverékét és (IX) általános képletű taxánként 7(trietil-szilil)-baccatin Ill-at vagy 7-(trimetil-szilil)baccatin ΠΙ-at kapcsolunk.
  6. 6. A (III) általános képletű, oxazolinszármazék oldalláncot viselő taxánok - amely képletben
    R1 jelentése fenilcsoport;
    R3 jelentése fenil- vagy furilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom; és
    T jelentése egy taxánból származtatható (IX’) általános képletű csoport, amely a 13-helyzetű szénatomjával közvetlenül kapcsolódik az oxigénatomhoz, és amelynek képletében
    R8 jelentése hidroxicsoport vagy R14-O- általános képletű csoport;
    R9 jelentése hidroxicsoport vagy R14-O- általános képletű csoport;
    R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenilvagy 5-6 tagú, a gyűrűben egy oxigén- és/vagy kénheteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport vagy R16-O- általános képletű csoport;
    R14 jelentése az (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, tri(l—6 szénatomos alkil)-szilil-, (1-6 szénatomos alkil)-difenil-szilil-, {2-[tri(l—6 szénatomos alkil)-szilil-oxi]-etoxi}-metil-, (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil, tetrahidropiranil- és (benzil-oxi)-karbonil-csoportok közül választható hidroxi-védőcsoport; és
    R16 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és sóik.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
    R1 jelentése fenilcsoport;
    R3 jelentése fenil- vagy furilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom;
    R8 jelentése hidroxi- vagy [(1-6 szénatomos alkil)-karbonil]-oxi-csoport;
    R9 jelentése hidroxi- vagy di(l—6 szénatomos alkil)szilil-oxi- vagy tri(l—6 szénatomos alkil)-szilil-oxicsoport;
    R10 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; és R11 jelentése fenilcsoport.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
    R1 jelentése fenilcsoport;
    R3 jelentése fenilcsoport;
    R8 jelentése hidroxi- vagy acetoxicsoport;
    R9 jelentése hidroxi-, (trietil-szilil)-oxi- vagy (trimetilszilil)-oxi-csoport;
    R10 jelentése metilcsoport; és
    R11 jelentése fenilcsoport.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti 13-{[(4S-transz)-2,4-difenil-4,5-dihidrooxazol-5-il]-karbonil}-7-(trietil-szilil)baccatin III és a 13-{[(4S-transz)-2,4-difenil-4,5-dihidrooxazol-5-il]-karbonil}-7-(trimetil-szilil)-baccatin III.
  10. 10. Eljárás (X) általános képletű, oldalláncot viselő taxánok - a képletben
    R1 jelentése fenilcsoport;
    R3 jelentése fenil- vagy furilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom; és
    T jelentése egy taxánból származtatható (IX’) általános képletű csoport, amely a 13-helyzetű szén33
    HU 222 175 Bl atomjával közvetlenül kapcsolódik az oxigénatomhoz, és amelynek képletében R8 jelentése hidroxicsoport vagy R14-O- általános képletű csoport;
    R9 jelentése hidroxicsoport vagy R14-O- általános képletű csoport;
    R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenilcsoport vagy 5-6 tagú, a gyűrűben egy oxigén- és/vagy kénheteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport vagy R16-Oáltalános képletű csoport;
    R14 jelentése az (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, tri(l—6 szénatomos alkil)-szilil-, (1-6 szénatomos alkil)-difenil-szilil-, {2-[tri(l—6 szénatomos alkil)-szilil-oxi]-etoxi}-metil-, (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-, tetrahidropiranil- és (benzil-oxi)-karbonil-csoportok közül választható hidroxi-védőcsoport; és
    R16 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; azzal a fenntartással, hogy R10 jelentése metilcsoporttól eltérő - és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű, oxazolinszármazék oldalláncot viselő taxánt - amelynek képletében R1, R3, R4 és T a fent megadott jelentésűek - vagy egy ilyen vegyületből képzett sót a (III) általános képletű vegyület oxazolingyűrűjének felnyitására alkalmas vizes savval reagáltatunk, és a (X) általános képletű, oldalláncot viselő taxánt a gyűrűfelnyitást kiváltó sav sójaként izoláljuk.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületet valamilyen vizes karbonsavval vagy ásványi savval reagáltatjuk.
  12. 12. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületet reagáltatunk,
    R1 jelentése fenilcsoport;
    R3 jelentése fenilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom;
    R8 jelentése [(1-6 szénatomos alkil)-karbonil]-oxi-csoport;
    R9 jelentése hidroxicsoport vagy tri(l—6 szénatomos alkil)-szilil-oxi-csoport;
    R10 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport; és Rn jelentése fenilcsoport.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében
    R1 jelentése fenilcsoport;
    R3 jelentése fenilcsoport;
    R8 jelentése acetoxicsoport;
    R9 jelentése (trietil-szilil)-oxi-csoport; és
    R11 jelentése fenilcsoport.
  14. 14. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyekben a T szimbólummal jelölt molekularészben legalább egy olyan hidroxicsoport található, amely védőcsoport lehasításával, védett hidroxicsoportból alakul ki.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyűrű felnyitása és a taxán-molekularész 7helyzetű védett hidroxicsoportjáról a védőcsoport lehasítása egyidejűleg, vizes sav hatására történik.
  16. 16. Eljárás a (IV) általános képletű, oldalláncot viselő taxánok - a képletben
    R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi- vagy fenilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy fenil- vagy furilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom; és
    T jelentése egy taxánból származtatható (IX’) általános képletű csoport, amely a 13-helyzetű szénatomjával közvetlenül kapcsolódik az oxigénatomhoz, és amelynek képletében
    R8 jelentése R14-O- általános képletű csoport;
    R9 jelentése hidroxicsoport vagy R14-O- általános képletű csoport;
    R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenilcsoport vagy 5-6 tagú, a gyűrűben egy oxigén- és/vagy kénheteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport; és
    R14 jelentése az (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, tri(l—6 szénatomos alkil)-szilil-, (1-6 szénatomos alkil)-difenil-szilil-, {2-[tri(l-6 szénatomos alkil)-szilil-oxi]-etoxi}-metil-, (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-, tetrahidropiranil- és (benzil-oxi)-karbonil-csoportok közül választható hidroxi-védőcsoport; és azzal a fenntartással, hogy R10 jelentése metilcsoporttól eltérő - és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (X) általános képletű, oldalláncot viselő taxánt amelynek képletében R1, R3, R4 és T a fent megadott jelentésűek - vagy egy ilyen vegyületből képzett sót olyan bázissal reagáltatunk, amely kiváltja a (IV) általános képletű oldalláncot viselő taxán vagy sója keletkezését.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként egy alkálifém-hidrogén-karbonátot használunk.
  18. 18. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű vegyületként taxolt vagy taxotert állítunk elő.
  19. 19. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű oxazolinszármazék átalakításával nyert (II) általános képletű vegyület és egy (IX) általános képletű taxán 1. igénypont szerinti eljárással végzett kapcsolásával keletkező (III) általános képletű vegyületnek a 10. igénypont szerinti eljárással, vizes savval végzett gyűrűfelnyitásával kapott (IX) általános képletű, oldalláncot viselő taxánt - ahol képletekben
    R1, R3, R4 és T jelentése az előbbiekben megadott; és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy sóját reagáltatjuk bázissal.
  20. 20. A (X) általános képletű vegyületek - amely képletben
    R1 jelentése fenilcsoport;
    R3 jelentése fenilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom; és
    HU 222 175 Bl
    T jelentése egy taxánból származtatható (IX’) általános képletű csoport, amely a 13-helyzetű szénatomjával közvetlenül kapcsolódik az oxigénatomhoz, és amelynek képletében
    R8 jelentése R14-O- általános képletű csoport; 5 R9 jelentése hidroxicsoport vagy R14-O- általános képletű csoport;
    Rio és R11 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenilcsoport, 5-6 tagú, a gyű- 10 rűben egy oxigén- és/vagy kénheteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport vagy R16-O- általános képletű csoport;
    R14 jelentése az (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, tri(l—6 szénatomos alkil)-szilil-, (1-6 szén- 15 atomos alkil)-difenil-szilil-, {2-[tri(l—6 szénatomos alkil)-szilil-oxi]-etoxi}-metil-, (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-, tetrahidropiranil- és (benzil-oxi)-karbonil-csoportok közül választható hidroxi-védőcsoport; és 20
    R16 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; azzal a fenntartással, hogy R10 jelentése metilcsoporttól eltérő - és sóik.
  21. 21. A 20. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében 25
    R1 jelentése fenilcsoport;
    R3 jelentése fenilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom; és
    T jelentése (IX’) általános képletű csoport, amelyben
    R8 jelentése R14-O- általános képletű csoport; 30
    R9 jelentése hidroxicsoport vagy tri(l-6 szénatomos alkil)-szilil-oxi-csoport;
    R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy R16-O- általános 35 képletű csoport;
    R14 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R16 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    azzal a fenntartással, hogy R10 jelentése metilcsoporttól eltérő - és sóik. 40
  22. 22. A 21. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
    R1 jelentése fenilcsoport;
    R3 jelentése fenilcsoport;
    R8 jelentése acetoxicsoport; 45
    R9 jelentése hidroxi- vagy (trietil-szilil)-oxi-csoport;
    R10 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; és R11 jelentése fenilcsoport.
  23. 23. A 22. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében 50
    R10 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport.
  24. 24. A 23. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
    R10 jelentése ciklopropil- vagy ciklobutilcsoport.
  25. 25. A (IV) általános képletű vegyületek, amelyek 55 képletében
    R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi- vagy fenilcsoport;
    R3 jelentése fenil- vagy furilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom; és 60
    T jelentése egy taxánból származtatható (IX’) általános képletű csoport, amely a 13-helyzetű szénatomjával közvetlenül kapcsolódik az oxigénatomhoz, és amelynek képletében
    R8 jelentése R14-O- általános képletű csoport;
    R9 jelentése hidroxicsoport vagy R14-O- általános képletű csoport;
    R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenilcsoport vagy R16-O- általános képletű csoport;
    R14 jelentése az (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, tri(l—6 szénatomos alkil)-szilil-, (1-6 szénatomos alkil)-difenil-szilil-, {2-[tri(l-6 szénatomos alkil)-szilil-oxi]-etoxi}-metil-, (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-, tetrahidropiranil- és (benzil-oxi)-karbonil-csoportok közül választható hidroxi-védőcsoport; és
    R16 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; azzal a fenntartással, hogy R10 jelentése metilcsoporttól eltérő.
  26. 26. A 25. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
    R1 jelentése fenilcsoport;
    R3 jelentése fenil- vagy furilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom;
    R8 jelentése hidroxi- vagy [(1-6 szénatomos alkil)-karbonil]-oxi-csoport;
    R9 jelentése hidroxicsoport vagy tri(l—6 szénatomos alkil)-szilil-oxi-csoport;
    R10 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; és
    R11 jelentése fenilcsoport.
  27. 27. A 26. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
    R1 jelentése fenilcsoport;
    R3 jelentése fenilcsoport;
    R8 jelentése hidroxi- vagy acetoxicsoport;
    R9 jelentése hidroxi- vagy (trietil-szilil)-oxi-csoport; R10 jelentése metoxi-, etoxi-, ciklopropil-, ciklobutilvagy ciklopentilcsoport; és R11 jelentése fenilcsoport.
  28. 28. A 27. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
    R10 jelentése ciklopropil- vagy ciklobutilcsoport.
  29. 29. A 25. igénypont szerinti (IV) általános képletű vegyületek körébe tartozó (XV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R10 jelentése ciklopropil-, ciklobutil- vagy ciklopentilcsoport.
  30. 30. A 29. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R10 jelentése ciklopropilcsoport.
  31. 31. A 25. igénypont szerinti (IV) általános képletű vegyületek körébe tartozó (XV) általános képletű vegyületek közé tartozó azon vegyület, amelyben R10 jelentése metoxicsoport, azaz az (57) képletű paclitaxelmetil-karbonát.
  32. 32. A 25. igénypont szerinti (IV) általános képletű vegyületek körébe tartozó (XVI) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R10 jelentése ciklopropil-, ciklobutil- vagy ciklopentilcsoport.
    HU 222 175 Bl
  33. 33. A 32. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R10 jelentése ciklopropilcsoport.
  34. 34. A (IV’) általános képletű vegyületek - amelyek képletében
    R1 jelentése fenilcsoport;
    R3 jelentése fenil- vagy furilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom; és
    T jelentése egy taxánból származtatható (IX”) általános képletű csoport, amely a 13-helyzetű szénatomjával közvetlenül kapcsolódik az oxigénatomhoz, és amelynek képletében
    R8 jelentése hidroxicsoport vagy R14-O- vagy (HO)2PO-O-(CH2O)m- CH2 - O- általános képletű csoport;
    R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenilcsoport vagy R16-O- általános képletű csoport;
    R14 jelentése az (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, tri(l—6 szénatomos alkil)-szilil-, (1-6 szénatomos alkil)-difenil-szilil-, {2-[tri(l—6 szénatomos alkil)-szilil-oxi]-etoxi}-metil-, (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-, tetrahidropiranil- és (benzil-oxi)-karbonil-csoportok közül választható hidroxi-védőcsoport;
    R16 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R2<> jelentése (HO)2PO-O-(CH2O)m-CH2-O-,
    R21-CO-O- vagy R21-O-CO-O- általános képletű csoport;
    R21 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy (d) általános képletű csoport, ahol
    D jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal vagy 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
    Ra, Rb és Rc jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
    R30 jelentése hidroxicsoport, (HO)2PO-O-(CH2O)m-CH2-O- vagy R21-0-C0-0- általános képletű csoport; és m értéke nulla vagy az 1-től 6-ig tetjedő egész szám;
    azzal a megszorítással, hogy
    R8, R20 és R30 legalább egyike (HO)2PO-O-(CH2O)m-CH2-O- általános képletű csoportot jelent; és
    R10 jelentése metilcsoporttól eltérő és a foszfonil-oxi-csoporton valamilyen bázissal képzett sóik.
  35. 35. A 34. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
    R10 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
    R1 jelentése fenilcsoport;
    R3 jelentése fenilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom;
    R8 jelentése hidroxi- vagy [(1-6 szénatomos alkil)-karbonil]-oxi-csoport;
    R11 jelentése fenilcsoport;
    R20 jelentése (HO)2PO-O-(CH2O)m-CH2-O- vagy R2i_o-CO-O- általános képletű csoport;
    R21 jelentése etilcsoport;
    R30 jelentése (HO)2PO-O-(CH2O)m-CH2-O- általános képletű csoport; és m értéke nulla vagy 1.
  36. 36. A 35. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
    R10 jelentése ciklopropil-, ciklobutil- vagy ciklopentilcsoport;
    R1 jelentése fenilcsoport;
    R3 jelentése fenilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom; és
    Rn jelentése fenilcsoport.
  37. 37. A 36. igénypont szerinti vegyületek nátriummal, lizinnel, argininnel, N-metil-glükaminnal, trietilaminnal vagy trisz(2-hidroxi-etil)-aminnal mint bázissal képzett sói.
  38. 38. A 36. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
    R20 jelentése R21-O-CO-O- általános képletű csoport; és
    R21 jelentése etilcsoport.
  39. 39. A 34. igénypont szerinti (71) képletű vegyület.
  40. 40. A 34. igénypont szerinti (72) képletű vegyület.
  41. 41. Eljárás (XIV) általános képletű vegyületek - a képletben
    R22 jelentése hidrogénatom vagy az (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, tri(l- 6 szénatomos alkil)-szilil-, (1-6 szénatomos alkil)-difenil-szilil-, {2-[tri(1-6 szénatomos alkil)-szilil-oxi]-etoxi}-metil-, (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-, tetrahidropiranil- és (benzil-oxi)-karbonil-csoportok közül választható hidroxi-védőcsoport; és
    R jelentése R10-CO- általános képletű csoport, amelyben
    R10 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenilcsoport vagy riő_o- általános képletű csoport; és R16 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) baccatin III kiindulási vegyület 7- és 13-helyzetű hidroxicsoportjait valamilyen inért szerves oldószerben -30 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten egy megfelelő reagenssel reagáltatva védjük;
    b) az a) pont szerinti terméket egy tercier amin bázis jelenlétében -30 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten egy trialkil-szilil- vagy dialkil-szilil-halogeniddel (ahol az alkilcsoport metil- vagy etilcsoport, a halogén klór- vagy brómatom) reagáltatjuk;
    c) a b) pont szerinti terméket -30 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten Red-Al redukálószerrel vagy lítium-[tetrahidrido-aluminát]-tal redukáljuk;
    d) a c) pont szerinti terméket egy szekunder amin bázis valamilyen alkálifém-anionjának jelenlétében -30 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten valamilyen savkloriddal, savanhidriddel vagy vegyes anhidriddel reagáltatjuk;
    e) a d) pont szerinti termékről először acetonitrilben piridinium-fluoriddal, majd tetrahidrofuránban (tetrabutil-ammónium)-fluoriddal vagy cézium-fluoriddal reagáltatva eltávolítjuk a védőcsoportjait; és
    HU 222 175 Bl kívánt esetben (7-helyzetben védett hidroxicsoport kívánatos)
    f) az e) pont szerinti termék 7-helyzetű hidroxiesoportját egy megfelelő reagenssel reagáltatva védjük.
  42. 42. Eljárás (IV) általános képletű vegyületek - a képletben
    R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi- vagy fenilcsoport;
    R3 jelentése fenil- vagy furilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom; és
    T jelentése egy taxánból származtatható (IX’) általános képletű csoport, amely a 13-helyzetű szénatomjával közvetlenül kapcsolódik az oxigénatomhoz, és amelynek képletében
    R8 jelentése R14-O- általános képletű csoport;
    R9 jelentése hidroxicsoport vagy R14-O- általános képletű csoport;
    R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenilcsoport vagy R16-O- általános képletű csoport;
    R14 jelentése az (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, tri(l—6 szénatomos alkil)-szilil-, (1-6 szénatomos alkil)-difenil-szilil-, {2-[tri(l-6 szénatomos alkil)-szilil-oxi]-etoxi} -metil-, (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-, tetrahidropiranil- és (benzil-oxi)-karbonil-csoportok közül választható hidroxi-védőcsoport; és
    R16 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport azzal a megszorítással, hogy R10 jelentése metilcsoporttól eltérő - vagy sóik vagy vízzel képzett addíciós vegyületeik (hidrátjaik) előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (XIV) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R22 jelentése az (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, tri(l-6 szénatomos alkil)-szilil-, (1-6 szénatomos alkil)-difenil-szilil-, {2-[tri(l—6 szénatomos alkil)-szilil-oxi]-etoxi} -metil-, (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-, tetrahidropiranil- és (benzil-oxi)-karbonil-csoportok közül választható hidroxi-védőcsoport, R pedig egy R10-CO- általános képletű csoportot jelent, amelyben R10 jelentése a fent megadott - az oldalláncnak nevezett szubsztituens beépítése végett egy megfelelő bétalaktámmal reagáltatunk; és
    b) az a) pont szerint kapott termékről eltávolítjuk a molekula 2’- és 7-helyzetű védőcsoportjait.
  43. 43. A (XII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    X jelentése trimetil-szilil- vagy dimetil-szilil-csoport; és
    R14 jelentése trimetil-szilil- vagy dimetil-szilil-csoport.
  44. 44. A (XIII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    X jelentése trimetil-szilil- vagy dimetil-szilil-csoport; R14 jelentése trimetil-szilil- vagy dimetil-szilil-csoport;
    és
    R jelentése hidrogénatom vagy R10-CO- általános képletű csoport, amelyben
    R10jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkilvagy fenilcsoport.
  45. 45. A (XIV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    R22 jelentése hidrogénatom vagy tri(l -6 szénatomos alkil)-szilil-csoport; és
    R jelentése hidrogénatom vagy R10-CO- általános képletű csoport, amelyben R10 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkilvagy fenilcsoport.
HU9401449A 1992-12-23 1993-12-15 Oldalláncot hordozó taxánszármazékok és eljárások előállításukra HU222175B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99544392A 1992-12-23 1992-12-23
PCT/US1993/012173 WO1994014787A1 (en) 1992-12-23 1993-12-15 Novel sidechain-bearing taxanes and intermediates thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9401449D0 HU9401449D0 (en) 1994-09-28
HUT75195A HUT75195A (en) 1997-04-28
HU222175B1 true HU222175B1 (hu) 2003-04-28

Family

ID=25541806

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401449A HU222175B1 (hu) 1992-12-23 1993-12-15 Oldalláncot hordozó taxánszármazékok és eljárások előállításukra
HU0203995A HU225294B1 (en) 1992-12-23 1993-12-15 Oxazoline derivatives for synthesis of sidechain-bearing taxanes and preparation thereof
HU0203995A HU0203995D0 (en) 1992-12-23 1993-12-15 Oxazole derivatives for synthesis of sidechain-bearing taxanes and preparation thereof

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0203995A HU225294B1 (en) 1992-12-23 1993-12-15 Oxazoline derivatives for synthesis of sidechain-bearing taxanes and preparation thereof
HU0203995A HU0203995D0 (en) 1992-12-23 1993-12-15 Oxazole derivatives for synthesis of sidechain-bearing taxanes and preparation thereof

Country Status (22)

Country Link
EP (2) EP1251127B1 (hu)
JP (2) JP3492690B2 (hu)
KR (3) KR100327625B1 (hu)
CN (4) CN1089761C (hu)
AT (1) ATE309229T1 (hu)
AU (3) AU679206B2 (hu)
CA (1) CA2119261C (hu)
CZ (1) CZ292993B6 (hu)
DE (1) DE69333905T2 (hu)
DK (1) DK1251127T3 (hu)
ES (1) ES2252362T3 (hu)
FI (2) FI115056B (hu)
HK (1) HK1048310B (hu)
HU (3) HU222175B1 (hu)
IL (13) IL121542A (hu)
NO (7) NO304521B1 (hu)
NZ (1) NZ261070A (hu)
PL (1) PL186176B1 (hu)
RU (1) RU2125042C1 (hu)
TW (1) TW247908B (hu)
WO (1) WO1994014787A1 (hu)
ZA (1) ZA939672B (hu)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5710287A (en) 1991-09-23 1998-01-20 Florida State University Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
US5677470A (en) * 1994-06-28 1997-10-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Baccatin derivatives and processes for preparing the same
CA2162759A1 (en) * 1994-11-17 1996-05-18 Kenji Tsujihara Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US5840929A (en) * 1995-04-14 1998-11-24 Bristol-Myers Squibb Company C4 methoxy ether derivatives of paclitaxel
DK0902783T3 (da) * 1995-09-12 2002-07-22 Liposome Co Inc Hydrolysefremmende, hydrofobe taxanderivater
FR2740451B1 (fr) * 1995-10-27 1998-01-16 Seripharm Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes
US5773629A (en) * 1996-06-14 1998-06-30 Industrial Technology Research Institute Synthesis of (4S, 5R) -2, 4-diphenyl-5-carboxy-oxazoline derivative as taxol side-chain precursor
US5635531A (en) * 1996-07-08 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels
US5773464A (en) * 1996-09-30 1998-06-30 Bristol-Myers Squibb Company C-10 epoxy taxanes
US5977386A (en) * 1996-12-24 1999-11-02 Bristol-Myers Squibb Company 6-thio-substituted paclitaxels
US5902822A (en) * 1997-02-28 1999-05-11 Bristol-Myers Squibb Company 7-methylthiooxomethyl and 7-methylthiodioxomethyl paclitaxels
US6017935A (en) * 1997-04-24 2000-01-25 Bristol-Myers Squibb Company 7-sulfur substituted paclitaxels
US6476242B1 (en) 1997-12-31 2002-11-05 Bristol-Myers Squibb Company 2-aroyl-4-acyl paclitaxel (Taxol) analogs
KR100634249B1 (ko) 1999-08-11 2006-10-17 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 파클리탁셀 ｃ-4 메틸 카르보네이트 동족체의 제조 방법
EP1391459A1 (en) * 1999-08-11 2004-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of a paclitaxel C-4 methyl carbonate analog and intermediates
AR030188A1 (es) 2000-02-02 2003-08-13 Univ Florida State Res Found Compuestos de taxano sustituidos con esteres en el c7; composiciones farmaceuticas que los contienen y proceso para tratar un sujeto mamifero que sufre de una condicion que responde a los taxanos
US6916942B2 (en) 2000-02-03 2005-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of C-4 carbonate taxanes
US6750246B1 (en) 2000-02-03 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Company C-4 carbonate taxanes
AU2001290636A1 (en) * 2000-09-22 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Method for reducing toxicity of combined chemotherapies
HUP0302599A3 (en) 2000-09-22 2005-05-30 Bristol Myers Squibb Co Method for reducing toxicity of combined chemotherapic compositions
US7063977B2 (en) 2001-08-21 2006-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Enzymatic resolution of t-butyl taxane derivatives
CN1688564A (zh) * 2002-08-04 2005-10-26 天然医药品公司 用于将紫杉酰胺转化为紫杉醇或其他紫杉烷类化合物的方法及组合物
US8703982B2 (en) 2003-03-17 2014-04-22 Phyton Holdings Llc Purification of taxanes
JP4499383B2 (ja) * 2003-07-11 2010-07-07 良明 木曽 水溶性プロドラッグ
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
GT200500041A (es) 2004-03-05 2005-10-24 Taxanos con sustituyente lactiloxilo en el c7
WO2006102758A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Bioxel Pharma Inc. Preparation of taxanes from 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii
PL217731B1 (pl) 2006-06-01 2014-08-29 Tomasz Byrski Sposób wykrywania genetycznie uwarunkowanej obniżonej odpowiedzi na chemioterapię cytostatykiem taksanowym, zastosowanie mutacji założycielskiej oraz zestawu do wykrywania takiej odpowiedzi
WO2008122039A2 (en) 2007-04-02 2008-10-09 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Selenocysteine mediated hybrid antibody molecules
WO2009023967A1 (en) * 2007-08-22 2009-02-26 6570763 Canada Inc. Process for converting 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii into docetaxel or paclitaxel
US9913822B2 (en) 2012-04-04 2018-03-13 Halozyme, Inc. Combination therapy with an anti-hyaluronan agent and therapeutic agent
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
AU2014228822A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center HSP90-targeted cardiac imaging and therapy
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
US20190351031A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Halozyme, Inc. Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20
US11535634B2 (en) 2019-06-05 2022-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55145650A (en) * 1979-04-28 1980-11-13 Nippon Kayaku Co Ltd Intermediate and its preparation
US4616005A (en) * 1982-06-23 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
WO1985004876A1 (en) * 1984-04-24 1985-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-azetidinone derivatives and process for their preparation
JP2503994B2 (ja) * 1986-09-02 1996-06-05 味の素株式会社 オキサゾリンカルボン酸誘導体及びその製造法
DE3825242A1 (de) * 1987-07-27 1989-02-09 Ciba Geigy Ag Durch schwefelhaltige gruppen substituierte histidinylamino-verbindungen
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
JP2847584B2 (ja) * 1991-06-21 1999-01-20 高砂香料工業株式会社 シクロヘキシル酪酸誘導体及びその製造法
ATE349424T1 (de) * 1991-09-23 2007-01-15 Univ Florida State Beta-lactame verwendbar zur herstellung von substituierten isoserinestern mit metallalkoxiden
US5272171A (en) 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
AU653896B2 (en) * 1992-04-30 1994-10-13 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazolidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof
MX9308012A (es) * 1992-12-24 1994-08-31 Bristol Myers Squibb Co Eteres fosfonooximetilicos de derivados de taxano, solubles en agua y composiciones farmaceuticas que los incluyen.

Also Published As

Publication number Publication date
NO973253D0 (no) 1997-07-14
IL121542A (en) 2001-03-19
HK1048310A1 (en) 2003-03-28
NO973255D0 (no) 1997-07-14
IL121541A (en) 2000-11-21
DE69333905T2 (de) 2006-08-03
FI115056B (fi) 2005-02-28
AU3246397A (en) 1997-10-30
IL121542A0 (en) 1998-02-08
NO982744L (no) 1994-08-16
NO304521B1 (no) 1999-01-04
HU9401449D0 (en) 1994-09-28
NO973254L (no) 1994-08-16
NO943021L (no) 1994-08-16
HK1048310B (zh) 2006-02-17
IL121539A0 (en) 1998-02-08
AU3246497A (en) 1997-10-09
CN1109026C (zh) 2003-05-21
FI20031464A (fi) 2003-10-07
IL145280A (en) 2007-05-15
ES2252362T3 (es) 2006-05-16
NO316071B1 (no) 2003-12-08
IL145280A0 (en) 2002-06-30
CN1235973A (zh) 1999-11-24
IL108161A (en) 1999-03-12
NO973255L (no) 1994-08-16
CZ292993B6 (cs) 2004-01-14
FI943852A (fi) 1994-08-22
IL122208A0 (en) 1998-04-05
ZA939672B (en) 1995-06-23
HU225294B1 (en) 2006-09-28
JP2003113166A (ja) 2003-04-18
CA2119261C (en) 2006-01-31
NO20033865D0 (no) 2003-09-01
CA2119261A1 (en) 1994-06-24
CN1230542A (zh) 1999-10-06
HUT75195A (en) 1997-04-28
NO973256D0 (no) 1997-07-14
IL121541A0 (en) 1998-02-08
WO1994014787A1 (en) 1994-07-07
EP0626953A4 (en) 1995-05-03
NO313802B1 (no) 2002-12-02
AU679206B2 (en) 1997-06-26
NO20033865L (no) 1994-08-16
NZ261070A (en) 1997-10-24
TW247908B (hu) 1995-05-21
FI943852A0 (fi) 1994-08-22
PL186176B1 (pl) 2003-11-28
HU0203995D0 (en) 2003-04-28
NO973256L (no) 1994-08-16
KR950700269A (ko) 1995-01-16
EP1251127A1 (en) 2002-10-23
AU697836B2 (en) 1998-10-15
NO309426B1 (no) 2001-01-29
KR100327625B1 (ko) 2002-11-07
KR100356448B1 (ko) 2002-10-19
IL108161A0 (en) 1994-04-12
JPH07504444A (ja) 1995-05-18
CN1089761C (zh) 2002-08-28
ATE309229T1 (de) 2005-11-15
IL121540A (en) 2005-05-17
AU6014694A (en) 1994-07-19
CZ146594A3 (en) 1995-06-14
JP3492690B2 (ja) 2004-02-03
NO314355B1 (no) 2003-03-10
NO943021D0 (no) 1994-08-16
AU715633B2 (en) 2000-02-10
DK1251127T3 (da) 2006-03-06
NO973254D0 (no) 1997-07-14
IL122209A0 (en) 1998-04-05
KR100378612B1 (ko) 2003-04-03
NO973253L (no) 1994-08-16
IL121540A0 (en) 1998-02-08
EP0626953A1 (en) 1994-12-07
RU2125042C1 (ru) 1999-01-20
NO982744D0 (no) 1998-06-15
IL121539A (en) 2004-07-25
EP1251127B1 (en) 2005-11-09
DE69333905D1 (de) 2005-12-15
CN1150178C (zh) 2004-05-19
CN1094725A (zh) 1994-11-09
CN1590386A (zh) 2005-03-09
NO311217B1 (no) 2001-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU222175B1 (hu) Oldalláncot hordozó taxánszármazékok és eljárások előállításukra
KR100317015B1 (ko) 7-할로탁솔및7베타,8베타-메타노탁솔,그를함유하는약학조성물및항종양제로서의그의용도
RU2122545C1 (ru) 7-дезоксипроизводные таксола, производные баккатина, 10-пентафторфенилбаккатин, 7-[(метилтио)карбонотиоилокси]-13-триэтилсилилоксибаккатин, фармацевтическая композиция
JP3217156B2 (ja) 新規なフリル及びチエニル置換されたタキサン及びそれらを含有する薬剤組成物
JP3182231B2 (ja) 新規な置換されたタキサン及びそれらを含有する薬剤組成物
EP0982302B1 (en) Delta 6,7-taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
US5808102A (en) Phosphorus bearing taxanes intermediates
KR100400810B1 (ko) 옥사졸리딘중간체를사용하는탁산의제조방법
KR20020031405A (ko) 파클리탁셀 ｃ-4 메틸 카르보네이트 동족체의 제조 방법
CA2192373A1 (en) Deacetoxytaxol derivative
JP5113745B2 (ja) ドセタキセルの製造法
RU2320652C2 (ru) Производные таксана, функционализированные по 14-положению, и способ их получения
EP1495011A1 (en) A semi-synthetic process for the preparation of n debenzoylpaclitaxel
KR0162161B1 (ko) 탁솔의 제조방법
KR100250241B1 (ko) 파클리탁셀의제조방법
PL194032B1 (pl) Sposób wytwarzania półproduktów użytecznych w syntezie paklitakselu

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030311

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees