CZ298484B6 - Taxan a farmaceutická kompozice s jeho obsahem - Google Patents

Taxan a farmaceutická kompozice s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ298484B6
CZ298484B6 CZ20013503A CZ20013503A CZ298484B6 CZ 298484 B6 CZ298484 B6 CZ 298484B6 CZ 20013503 A CZ20013503 A CZ 20013503A CZ 20013503 A CZ20013503 A CZ 20013503A CZ 298484 B6 CZ298484 B6 CZ 298484B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyridyl
formula
taxane
thienyl
furyl
Prior art date
Application number
CZ20013503A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20013503A3 (cs
Inventor
A. Holton@Robert
Original Assignee
Florida State University Research Foundation, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Florida State University Research Foundation, Inc. filed Critical Florida State University Research Foundation, Inc.
Publication of CZ20013503A3 publication Critical patent/CZ20013503A3/cs
Publication of CZ298484B6 publication Critical patent/CZ298484B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Taxany obecného vzorce I, kde R.sub.2.n. je acyloxy; R.sub.7.n. je R.sub.7a.n.COO-; R.sub.7a.n. je poprípade substituovaná jednomocná uhlovodíková skupina s 1 až 20 atomy C obsahující uhlíkové atomy v alfa a beta poloze vzhledem k atomu uhlíku nesoucímu substituent R.sub.7a.n.; nebo heterocyklylskupinu, R.sub.9.n. je oxo, hydroxy nebo acyloxy; R.sub.10.n. je hydroxy; R.sub.14.n. je vodík nebo hydroxy; X.sub.3.n. je substituovaná nebo nesubstituovaná skupina zvolená z alkylu s 1 až 20 atomy C, alkenylu se 2 až 20 C, alkynylu se 2 až 20 C a heterocyklylu; X.sub.5.n. je -COX.sub.10.n., COOX.sub.10.n., nebo -CONHX.sub.10.n.; X.sub.10.n. je poprípade substituovaná jednomocná uhlovodíková skupina s 1 až 20 atomy C nebo heterocyklyl; a Ac je acetyl. Taxany obecného vzorce I jsou užitecné pro inhibici nádorového rustu u savcu vcetne cloveka a jsou prednostne podávány ve forme farmaceutických kompozic obsahujících protinádorove úcinné množstvítaxanu v kombinaci s alespon jedním farmaceutickynebo farmakologicky prijatelným nosicem.

Description

Taxan a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká taxanů definovaných dále, které mají výjimečné použití jako protinádorové látky a farmaceutických kompozic s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
Taxanová rodina terpenů, jejíž členy jsou baccatin III a taxol, jsou předmětem výrazného zájmu v biologických i chemických oborech. Taxol sám o sobě je používán jako nádorová chemoterapeutická látka a má široké spektrum protinádorových aktivit. Taxol má 2'R, 3'S konfiguraci a následující strukturální vzorec:
kde Ac je acetyl.
Colin et al. zaznamenali v patentu US 4 814 470, že určitá taxolová analoga mají signifikantně vyšší aktivitu než má taxol. Jeden z těchto analog, běžně nazývaný docetaxel, má následující strukturální vzorec:
tSuOCONH O c6h5OH
Ačkoli taxol a docetaxol jsou užitečné chemoterapeutické látky, existují omezení jejich účinnosti, včetně omezené účinnosti proti určitých typům nádorů, a dále toxicity vůči jedincům, jsou-li tyto látky podávány v různých dávkách. Z tohoto důvodu zůstává potřeba dalších chemoterapeutických látek se zlepšenou účinností a nižší toxicitou.
Mezi cíli předkládaného vynálezu je proto poskytnutí taxanů, které mají srovnatelnou protinádorovou účinnost jako taxol a docetaxel a příznivě nízký výskyt nežádoucích účinků. Tyto taxany mají obecně jiný esterový substituent než formát, acetát a heterosubstituovaný acetát v poloze C7, hydroxysubstituent v poloze C-10 a spektrum C-3' substituentů.
Stručně řečeno je tedy předkládaný vynález zaměřen na taxanové preparáty jako takové, na farmaceutické preparáty obsahující taxan a farmaceuticky přijatelný nosič, a na způsoby podání.
Další cíle a rysy tohoto vynálezu budou částečně zřejmé z následující části.
-1 CZ 298484 B6 (1)
Podstata vynálezu
Jedním aspektem vynálezu je taxan obecného vzorce I ^10 Rg
ÓAc
Rf4 UČ* i “ /* kde
R2 představuje acyloxyskupinu;
R7 představuje R7aCOO-;
R7a představuje popřípadě substituovanou jednomocnou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku obsahující uhlíkové atomy v alfa a beta poloze vzhledem k atomu uhlíku nesoucímu substituent R7a; nebo heterocyklylskupinu, kterou je popřípadě substituovaná nasycená nebo nenasycená monocyklická nebo bicyklická aromatická nebo nearomatická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů;
R9 představuje oxoskupinu, hydroxyskupinu nebo acyloxyskupinu;
R]0 představuje hydroxyskupinu;
R14 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu;
X3 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu zvolenou z alkylskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 20 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 20 atomy uhlíku a heterocyklylskupiny, kterou je nasycená nebo nenasycená monocyklická nebo bicyklická aromatická nebo nearomatická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů;
X5 představuje -COX10, -COOX10, nebo -CONHX10;
X10 představuje popřípadě substituovanou jednomocnou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku nebo heterocyklylskupinu, kterou je popřípadě substituovaná nasycená nebo nenasycená monocyklická nebo bicyklická aromatická nebo nearomatická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů; a
Ac představuje acetylskupinu.
R7, R9 a R10 mají nezávisle alfa nebo beta stereochemickou konfiguraci.
V jedné formě vynálezu je R2 ester (R2aC(O)O-), karbamát (R2aR2bNC(O)O-), karbonát (R2aOC(O)O-), nebo thiokarbamát (R2aSC(O)O~), kde R2a a R2b jsou nezávisle vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo. V přednostní formě vynálezu je R2 ester (R2aC(O)O-), kde R2a je aryl nebo heteroaromatický kruh. V další přednostní formě vynálezu je R2 ester (R2aC(O)O_), kde R2a je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl. V jedné obzvláště přednostní formě vynálezu je R2 benzyloxy.
-2CZ 298484 B6
V jedné formě vynálezu je R7 R7aCOO-, kde R7aje (i) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkyl (nevětvený, větvený nebo cyklický), jako je například ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl (nevětvený, větvený nebo cyklický), jako je například ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkynyl (nevětvený nebo větvený), jako je například ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh, jako je například furyl, thienyl nebo pyridyl. Substituenty mohou být hydrokarbyl nebo jakýkoli zheteroatom obsahujících substituentů identifikovaných zde na substituovanou hydrokarbylovou skupinu. V přednostní formě vynálezu je R7a ethyl, nevětvený, větvený, nebo cyklický propyl, nevětvený, větvený, nebo cyklický butyl, nevětvený, větvený, nebo cyklický pentyl, nevětvený, větvený, nebo cyklický hexyl, nevětvený nebo větvený propenyl, izobutenyl, furyl nebo thienyl. V další formě vynálezu je Ř7a substituovaný ethyl, substituovaný propyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), substituovaný propenyl (nevětvený nebo větvený), substituovaný izobutenyl, substituovaný furyl nebo substituovaný thienyl, kde substituent(y) je/jsou vybrány ze skupiny obsahující heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněnou hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolovou, ketalovou, acetalovou, esterovou a éterovou skupinu, ale nikoli skupinu obsahující fosfor.
Zatímco R9 je keto v jedné formě vynálezu, v dalších formách může mít R9 alfa nebo beta stereochemickou konfiguraci, přednostně beta stereochemickou konfiguraci, a může být například alfa nebo beta hydroxy nebo alfa nebo beta acyloxy. Je-li například R9 acyloxy, může být esterem (R9aC(O)O-), karbamátem (R9aR9bNC(O)O-), karbonátem (R9aOC(O)O-) nebo thiokarbamátem (R9aSC(O)O~), kde R9a a R9b jsou nezávisle vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, nebo heterocyklo. Pokud je R9 esterem (R9aC(O)O-), je R9a substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh. Ještě přednostněji je R9 esterem (R9aC(O)O-), kde R9a je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, substituovaný nebo nesubstituovaný thienyl, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný pyridyl. V jedné formě vynálezu je R9 (R9a(C(O)O-), kde R9a je methyl, ethyl, propyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), butyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), pentyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický) nebo hexyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický). V další formě vynálezu je R9 (R9aC(O)O-), kde R9a je substituovaný methyl, substituovaný ethyl, substituovaný propyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), substituovaný butyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), substituovaný pentyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), substituovaný hexyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), kde substituent/y je/jsou vybrány ze skupiny obsahující heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněnou hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolovou, ketalovou, acetalovou, esterovou a éterovou skupinu, ale nikoli skupinu obsahující fosfor.
Příkladné X3 substituenty zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkynyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu a substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl. Příkladné přednostní X3 substituenty zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný ethyl, propyl, butyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl, izobutenyl, furyl, thienyl a pyridyl.
Příkladné X5 substituenty zahrnují -COX10, -COOX10 nebo -CONHX10, kde X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, fenyl nebo heteroaromatický kruh. Příkladné přednostní X5 substituenty zahrnují -COX10, -COOX10 nebo -CONHX10, kde Χ,ο je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkyl, jako jsou například nesubstituovaný methyl, ethyl, propyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), butyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), pentyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), nebo hexyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický); (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl, jako jsou například nesubstituovaný ethenyl, propenyl (nevět
-3 CZ 298484 B6 vený, větvený, nebo cyklický), butenyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), pentenyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický) nebo hexenyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický); (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkynyl, jako je například substituovaný nebo nesubstituovaný ethynyl, propynyl (nevětvený nebo větvený), butynyl (nevětvený nebo větvený), pentynyl (nevětvený nebo větvený) nebo hexynyl (nevětvený nebo větvený); (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh, jako je například furyl, thienyl nebo pyridyl, kde substituent(y) je/jsou vybrány ze skupiny obsahující heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněnou hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolovou, ketalovou, acetalovou, esterovou a éterovou skupinu, ale nikoli skupinu obsahující fosfor.
V jedné přednostní formě vynálezu odpovídají taxany, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, následujícímu strukturnímu vzorci (2)
kde
R7 představuje R7aCOO-;
Rio představuje hydroxyskupinu;
X3 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu zvolenou z alkylskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 20 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 20 atomy uhlíku a heterocyklylskupiny, kterou je nasycená nebo nenasycená monocyklická nebo bicyklická aromatická nebo nearomatická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů;
X5 představuje -COXjo, -COOXio, nebo -CONHXW;
Xio představuje popřípadě substituovanou jednomocnou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku nebo heterocyklylskupinu, kterou je popřípadě substituovaná nasycená nebo nenasycená monocyklická nebo bicyklická aromatická nebo nearomatická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů;
R7a představuje popřípadě substituovanou jednomocnou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku obsahující uhlíkové atomy v alfa a beta poloze vzhledem k atomu uhlíku nesoucímu substituent R7a; nebo heterocyklylskupinu, kterou je popřípadě substituovaná nasycená nebo nenasycená monocyklická nebo bicyklická aromatická nebo nearomatická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů; a
Ac představuje acetylskupinu.
Například v této přednostní formě vynálezu, v které taxan odpovídá vzorci (2), může být R7a substituovaný nebo nesubstituovaný ethyl, propyl, nebo butyl, přednostněji substituovaný nebo nesubstituovaný ethyl nebo propyl, ještě přednostněji substituovaný nebo nesubstituovaný ethyl. Zatímco R7a je vybrán z těchto skupin, je v jedné formě vynálezu X3 vybrán ze substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu, alkenylu, fenylu nebo heterocyklického kruhu, přednostněji ze
-4CZ 298484 B6 substituovaného nebo nesubstituovaného alkenylu, fenylu nebo heterocyklického kruhu, ještě přednostněji ze substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu nebo heterocyklického kruhu a ještě přednostněji z heterocyklického kruhu, jako jsou například furyl, thienyl nebo pyridyl. Zatímco R7a a X3 jsou vybrány z těchto skupin, je v jedné formě vynálezu X5 vybráno z -COX10, kde X10 je fenyl, alkyl nebo heterocyklo, přednostněji fenyl. Zatímco R7a a X3 jsou vybrány z těchto skupin, je X5 v jedné formě vynálezu alternativně vybrán z -COX10, kde X10 je fenyl, alkyl, nebo heterocykl ický kruh, přednostněji fenyl, neboje X5 -COOX10, kde X10 je alkyl, přednostně t-butyl. Mezi přednostnějšími formami vynálezu jsou proto taxany odpovídající vzorci 2, v kterých (i) X5 je -COOX10, kde X10 je Zerc-butyl nebo X5 je -COX10, kde Xw je fenyl, (ii) X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, alkenyl, fenyl nebo heterocyklický kruh, přednostněji substituovaný nebo nesubstituovaný izobutenyl, fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, ještě přednostněji nesubstituovaný izobutenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl a (iii) R7a je nesubstituovaný ethyl nebo propyl, přednostněji ethyl.
Mezi přednostními formami vynálezu jsou proto taxany odpovídající vzorci 1 nebo 2, kde R7 je R7aCOO-, kde R7aje ethyl. V této formě vynálezu je X3 přednostně cykloalkyl, izobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako je například p-nitrofenyl, nebo heterocyklický kruh, přednostněji heterocyklický kruh, ještě přednostněji furyl, thienyl nebo pyridyl; a X5 je přednostně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, Z-butoxykarbonyl nebo Z-amyΙο xy karbony I. V jedné alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, Z-butoxykarbonyl nebo Z-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji Z-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je keto a Rj4 je hydrido.
V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, Z-butoxykarbonyl nebo Z-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji Z-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je keto a Ryje hydrido. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh, X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, Z-butoxykarbonyl nebo Z-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji Z-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je keto a R14 je hydroxy. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, Z-butoxykarbonyl nebo Z-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji Z-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je hydroxy a Rí4 je hydroxy. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji Z-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je hydroxy a Ri4 je hydrido. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, Z-butoxykarbonyl nebo Z-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji Z-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je acyloxy a R14 je hydroxy. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, Z-butoxykarbonyl nebo Z-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji Z-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je acyloxy a Ri4 je hydrido. V každé z alternativ této formy vynálezu, kde taxan má vzorec 1, mohou mít R7 a R10 beta stereochemickou konfiguraci, R7 a R10 mohou mít alfa stereochemickou konfiguraci, R7 může mít alfa stereochemickou konfiguraci, zatímco R10 má beta stereochemickou konfiguraci, nebo R7 může mít beta stereochemickou konfiguraci, zatímco RI0 má alfa stereochemickou konfiguraci.
Mezi přednostními formami vynálezu jsou také taxany odpovídající vzorci 1 nebo 2, kde R7 je R7aCOO-, kde R7a je propyl. V této formě vynálezu je X3 přednostně cykloalkyl, izobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako je například p-nitrofenyl, nebo heterocyklický kruh, přednostněji heterocyklický kruh, ještě přednostněji furyl, thienyl nebo pyridyl; a X5 je přednostně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, Z-butoxykarbonyl nebo Z-amyloxykarbonyl. V jedné alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, Z-butoxykarbonyl nebo Z-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji Z-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je keto a R!4 je hydrido.
V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, Z-butoxykarbonyl nebo z-amyloxykarbonyl,
-5CZ 298484 B6 ještě přednostněji /-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je keto a Ru je hydrido. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh, X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, /-butoxykarbonyl nebo /-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji tbutoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je keto a Ru je hydroxy. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, /-butoxykarbonyl nebo /-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji /-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je hydroxy a Ru je hydroxy. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, /-butoxykarbonyl nebo /-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji /-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je hydroxy a R]4 je hydrido. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, tbutoxykarbonyl nebo /-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji /-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je acyloxy a Ru je hydroxy. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, /-butoxykarbonyl nebo /-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji /-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9je acyloxy a Ru je hydrido. V každé z alternativ této formy vynálezu, kde taxan má vzorec 1, mohou mít R7 a Rio beta stereochemickou konfiguraci, R7 a R]0 mohou mít alfa stereochemickou konfiguraci, R7 může mít alfa stereochemickou konfiguraci, zatímco Rj0 má beta stereochemickou konfiguraci, nebo R7 může mít beta stereochemickou konfiguraci, zatímco R]0 má alfa stereochemickou konfiguraci.
Taxany mající obecný vzorec 1 mohou být získány reakcí β-laktamu s alkoxidem majícím taxanové tetracyklické jádro a C-13 metalický oxid jako substituent za vzniku sloučenin majících βamido esterový substituent v poloze C-13 (jak je popsáno plně v patentu US 5 466 834, autor Holton) s následným odstraněním hydroxy chránících skupin. β-Laktam má následující strukturální vzorec (3)
kde P2 je hydroxy chránící skupina a X3 a X5 jsou stejné, jak bylo popsáno výše a alkoxid má strukturální vzorec (4)
kde M je kov nebo amonium, P10 je hydroxy chránící skupina a R2, R9, R7 a Ru jsou stejné, jak bylo definováno výše.
Alkoxid 4 může být připraven z 10-deacetylbaccatinu III (nebo jeho derivátu) selektivní protekcí C-10 hydroxylové skupiny a poté esterifikací C-7 hydroxylové skupiny s následnou reakcí s metalickým amidem. V jedné formě předkládaného vynálezu je C( 10) hydroxylová skupina 10deacetylbaccatinu III selektivně chráněna silylovou skupinou za použití například silylamidu nebo bissilylamidu jako silylační látky. Přednostní silylační látky zahrnují tri(hydrokarbyl) silyl— trifluoromethylacetamidy a bis tri(hydrokarbyl) silyltrifluoromethylacetamidy (s hydrokarbylo
-6CZ 298484 B6 vou skupinou, která je substituovaným nebo nesubstituovaným alkylem nebo arylem, jako jsou například A/O-bis-(trimethylsiIyltrifluoroacetamid, Λζ O—bis—(triethylsily 1 trifluoroacetamid, Nmethyl-A-triethylsilyltrifluoroacetamid a 2V,O-bis(r-butyldimethylsilyl)trifluoroacetamid. Silylační látky mohou být použity buďto samotné nebo v kombinaci s katalytickým množstvím zásady, jako je například zásada alkalických kovů. Preferovány jsou amidy alkalických kovů, jako jsou například katalyzátory s lithium amidem obecně, a konkrétně lithium hexamethyldisilazid. Rozpouštědlem pro selektivní silylaění reakci je přednostně éterové rozpouštědlo, jako je například tetrahydrofuran. Alternativně však mohou být použity další rozpouštědla, jako jsou například éter nebo dimethoxyethan. Teplota, při které je C(10) selektivní silylace prováděna není úzce kritická. Obecně je však prováděna při teplotě 0 °C nebo vyšší.
Selektivní esterifikace C(7) hydroxylová skupiny C( 10) chráněného taxanu může být dosažena za použití jakékoli z celé řady běžných acylačních látek zahrnujících, ale neomezujících se na substituované a nesubstituovaná deriváty karboxylové kyseliny, například halidy karboxylové kyseliny, anhydridy karboxylové kyseliny, dikarbonáty karboxylové kyseliny, izocyanáty karboxylové kyseliny a haloformáty karboxylové kyseliny. Například C(7) hydroxylová skupina 10-chráněného -10- deacetyl baccatinu III může být selektivně acylovaná dibenzyl dikarbonátem, dialyl dikarbonátem, 2,2,2- trichlorethylchloroformátem, benzyl chloroformátem nebo jinou běžnou acylační látkou. Acylace C(7) hydroxy skupiny C(10) chráněného taxanu jsou obecně účinnější a selektivnější než jsou C(7) acylace 7,10-dihydroxy taxanu, jako je například 10-DAB, jinými slovy, pokud je C(10) hydroxylová skupina chráněna, existuje významný rozdíl v reaktivitě zbývajících C(7), C(13) a C(l) hydroxylových skupin. Tyto acylační reakce mohou být volitelně provedeny v přítomnosti nebo za absence aminové báze.
Deriváty 10-deacetylbaccatinu III mající alternativní substituenty v poloze C(2), C(9) a C(14), a postupy jejich přípravy jsou známy v oboru. Mohou být připraveny deriváty taxanu mající acyloxy substituenty jiné než benzoyloxy v poloze C(2), například, jak je popsáno v patentu autorů Holton et al. US Patent 5 728 725, nebo Kingston et al. US Patent 6002023. Mohou být připraveny taxany mající acyloxy nebo hydroxy substituenty v poloze C(9) na místo keto skupiny, například, jak je popsáno v patentu autorů Holton et al. US Patent 6 011 056 nebo Gunawardana et al. US Patent 5 352 806. Taxany mající beta hydroxy substituent v poloze C(14) mohou být připraveny z přirozeně se vyskytujícího 14-hydroxy-l-deacetylbaccatinu III.
Postupy přípravy a rezoluce β-laktamového výchozího materiálu jsou obecně dobře známy, βLaktam může být například připraven, jak je popsáno v patentu US 5 430 160 a výsledné enantiomemí směsi mohou být rozloženy stereoselektivní hydrolýzou za použití lipázy, nebo enzymu, jak je popsáno například v patentové přihlášce WO 01/29245 (PCT č. 00/41204). V přednostní formě vynálezu, v které je β-laktam substituován furylem v pozici C(4), může být β-laktam připraven, jak je ilustrováno v následujícím reakčním schématu:
-7CZ 298484 B6
Krok C
hovězích jater
Krok D
CAN,CH3CN
Krok E
Krok F
kde Ac je acetyl, NET3 je triethylamin, CAN je dusičnan ceričitoamonný a p-TsOH je p-toluensulfonová kyselina. Rozvolnění buněk hovězích jater může být provedeno například smísením enantiomemí β-laktamové směsi se suspenzí hovězích jater (připraveny například přidáním 20 g mražených hovězích jater do míchačky a poté přidáním pufru o pH 8 do celkového objemu 11).
Sloučeniny obecného vzorce 1 podle tohoto vynálezu jsou užitečné pro inhibici nádorového růstu u savců včetně člověka, a jsou přednostně podávány ve formě farmaceutických kompozic (v popisu dále označovaných jako „preparáty“) obsahujících protinádorové účinné množství sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky nebo farmakologicky přijatelným nosičem. Nosič, také známý v oboru jako excipientní látka, vehikulum, pomocná, adjuvantní nebo ředicí látka, je jakákoli látka, která je farmaceuticky inertní, udílí vhodnou konzistenci, nebo tvoří preparát, a nesnižuje terapeutickou účinnost protinádorových sloučenin. Nosič je „farmaceuticky nebo farmakologicky přijatelný“, pokud není zdrojem nežádoucí, alergické nebo jiné nepříznivé reakce po podání savci nebo člověku.
Farmaceutické preparáty obsahující protinádorové sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být formulovány jakýmkoli konvenčním způsobem. Správná formulace je závislá na zvoleném způsobu podání. Preparáty vynálezu mohou být formulovány pro jakýkoli způsob podání, pokud je cílová tkáň dostupná tímto způsobem. Vhodné způsoby podání zahrnují, ale nejsou omezeny na perorální, parenterální (například intravenózní, intraarteriální, subkutánní, rektální, subkutánní, intramuskulámí, intraorbitální, intrakapsulámí, intraspinální, intraperitoneální nebo intrasternální), topické (nazální, transdermální, intraokulámí), intravezikální, intrathekální, enterální, plicní, intralymfatické, intrakavitální, vaginální, transuretrální, intradermální, aurální, intramamámí, bukální, ortotopické, intratracheální, intralézní, perkutánní, endoskopické, transmukózní, sublingvální a intestinální podání.
Farmaceuticky přijatelné nosiče pro použití v preparátech předkládaného vynálezu jsou dobře známy běžně zkušeným osobám a jsou vybrány na základě celé řady faktorů, jako jsou konkrétní
-8CZ 298484 B6 použitá protinádorová sloučenina a její koncentrace, stabilita a zamýšlená biodostupnost; onemocnění, porucha nebo stav, který má být léčen preparátem; jedinec, jeho věk, velikost a celkový stav a způsob podání. Vhodné nosiče jsou snadno určeny osobou běžně zkušenou v boru (viz například JG Naim V: Remingtonů Pharmaceutical Science (A. Genaro ed.) Mack Publishing Co., Easton, Pa., (1985, str. 1492-1517, jejichž obsah je tímto začleněn jako reference).
Preparáty jsou přednostně formulovány jako tablety, dispergovatelné prášky, pilulky, kapsle, želatinové kapsle, gely, lipozómy, granule, roztoky, suspenze, emulze, sirupy, elixíry, pastilky, dražé, pokroutky, nebo jakékoli jiné dávkové formy, které mohou být podávány perorálně. Techniky a preparáty pro tvorbu perorálních dávkových forem užitečných v předkládaném vynálezu jsou popsány v následujících referencích: 7 Modem Pharmaceutics, Kapitoly 9 a 10 (Bankéř a Rhodes, Editors, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); a Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2. vydání (1976).
Preparáty vynálezu pro perorální podání obsahují účinné protinádorové množství sloučeniny vynálezu ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Vhodné nosiče pro pevné dávkové formy zahrnují cukry, škroby a další konvenční substance zahrnující laktózu, talek, sacharózu, želatinu, karboxymethylcelulózu, agar, mannitol, sorbitol, calcium fosfát, uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, kaolin, alginovou kyselinu, akácii, kukuřičný škrob, bramborový škrob, sacharin sodný, uhličitan hořečnatý, tragakant, mikrokrystalickou celulózu, koloidní silikon dioxid, sodnou kroskarmelózu, talek, stearát hořečnatý a kyselinu stearovou. Tyto pevné dávkové formy mohou být dále nepotažené, nebo mohou být potažené známými technikami; například za účelem zpoždění dezintegrace a absorpce.
Protinádorové sloučeniny předkládaného vynálezu jsou také přednostně formulovány pro parenterální podání, například jsou formulovány pro injekce cestou intravenózní, intraarteriální, subkutánní, rektální, subkutánní, intramuskulámí, intraorbitální, intrakapsulámí, intraspinální, intraperitoneální nebo intrastemální. Preparáty vynálezu pro parenterální podání obsahují účinné protinádorové množství protinádorové sloučeniny ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Dávkové formy vhodné pro parenterální podání zahrnují roztoky, suspenze, disperze, emulze nebo jakoukoli jinou dávkovou formu, která může být podána parenterálně. Techniky a preparáty pro tvorbu parenterálních dávkových forem jsou známy v oboru.
Vhodné nosiče používané k formulaci tekutých dávkových forem pro perorální nebo parenterální podání zahrnují nevodné, farmaceuticky přijatelné polární rozpouštědla, jako jsou oleje, alkoholy, amidy, estery, étery, ketony, uhlovodíky a jejich směsi, stejně tak jako vodu roztoky solí, roztoky dextrózy (například DW5), elektrolytové roztoky, nebo jakoukoli jinou vodnou farmaceuticky přijatelnou tekutinu.
Vhodná nevodná, farmaceuticky přijatelná polární rozpouštědla zahrnují, ale nejsou omezena na alkoholy (například α-glycerol formal, β-glycerol, formal, 1,3-butylenglykol, alifatické nebo aromatické alkoholy mající 2-30 uhlíkových atomů, jako jsou například metnol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, t-butanol, hexanol, octanol, amylen hydrát, benzyl alkohol, glycerin (glycerol), glykol, hexylen glykol, tetrahydrofurfuryl alkohol, laurylalkohol, cetylalkohol nebo stearylalkohol, estery mastných kyselin nebo mastné alkoholy, jako jsou například polyalkylen glykoly (například polypropylen glykol, polyethylen glykol), sorbitan, sacharóza a cholesterol); amidy (například dimethylacetamid (DMA, benzyl benzoát DMA, dimethylformamid, Α-(βhydroxyethyl)-laktamid, Υ,/V-dimethylacetamid amidy, 2-pyrrolidinony, 1 -methy 1—2—pyrrolidinon nebo polyvinylpyrrolidinon); estery (například l-methyl-2-pyrrolidinon, 2-pyrrolidininon, acetátové estery, jako jsou například monoacetin, diacetin triacetin, alifatické nebo aromatické estery, jako jsou například ethylkaprylát nebo oktanoát, alkyl oleát, benzyl benzoát, benzyl acetát, dimethylsulfoxid (DMSO), estery glycerolu, jako jsou například mono-di, nebo tri— glycerylcitráty nebo tartaráty, ethyl benzoát, ethyl acetát, ethyl karbonát, ethyl laktát, ethyl oleát, estery mastných kyselin sorbitanu, z mastných kyselin odvozené PEG estery, glyceryl mono
-9CZ 298484 B6 stearát, glyceridové estery, jako jsou například mono, di nebo triglyceridy, estery mastných kyselin, jako je například izopropyl myristát, z mastných kyselin odvozené PEG estery, jako jsou například PEG hydroxyoleát a PEG-hydroxystearát, A-methylpyrrolidon, pluronic 60, polyoxyethylen sorbitol olejové polyestery, jako jsou například poly(ethoxylované)3o_6o sorbitol poly(oleát)24, poly(oxyethylen)i5_2o monooleát, poly(oxyethylen)i5 2o mono 12-hydroxystearát a poly(oxyethylen)|5 2o mono ricinoleát, polyoxyethylen sorbitanové estery, jako jsou například polyoxyethylen sorbitan monooleát, polyoxyethylen sorbitan monopalmitát, polyoxyethylen sorbitan monolaurát, polyoxyethylen sorbitan monostearát a Polysorbát® 20, 40, 60 nebo 80 od společnosti ICI Americas, Wilmington, DE, polyvinylpyrrolidon, alkylenoxy modifikované estery mastných kyselin, jako jsou polyoxyl 40 hydrogenované ricinové oleje (např. roztok Cremophor® EL, nebo roztok Cremophor® RH 40), sacharidové estery mastných kyselin (tj. kondenzační produkt monosacharidu (např. pentóz, jako jsou ribóza, ribulóza, arabinóza, xylóza, lyxóza a xylulóza, hexóz, jako jsou glukóza, fruktóza, galaktóza, manóza a sorbóza, triózy, tetrózy, heptózy a októzy), disacharidu (například sacharóza, maltóza, laktóza, a threalóza), nebo oligosacharidu nebo jeho směsi s C4-C22 mastnou(ými) kyselinou(ami) (například nasycené mastné kyseliny, jako jsou například kyselina kaprylová, kyselina kaprová, kyselina laurová, kyselina palmitová a kyselina stearová, a nenasycené mastné kyseliny, jako jsou například kyselina palmitová, kyselina olejová, kyselina elaidová, kyselina eruková a kyselina linoleová), nebo steroidní estery); alkylové, arylové nebo cyklické étery mající 2-30 uhlíkových atomů (například dietyléter, tetrahydrofuran, dimethylizosorbid, diethylenglykol monoethyl éter); ketony mající 330 uhlíkových atomů (například aceton, methyl ethyl keton, methyl izobutyl keton; alifatické, cykloalifatické nebo aromatické uhlovodíky mající 4-30 uhlíkových atomů (například benzen, cyklohexan, dichlormethan, dioxolany, hexan, n-dekan, n-dodekan, n-hexan, sulfolan, tetramethylensulfon, tetramethylensulfoxid, toluen, dimethylsulfoxid (DMSO), nebo tetramethylensulfoxid); oleje minerálního, rostlinného, živočišného nebo syntetického původu (například minerální oleje, jako jsou například alifatické uhlovodíky nebo uhlovodíky voskového charakteru, aromatické uhlovodíky, smíšené alifatické a aromatické uhlovodíky, a rafinovaný parafinový olej, rostlinné oleje, jako jsou například olej lněný, tonkový, světlicový, sójový, ricinový, z bavlněných semínek, podzemnicový, řepkový, kokosový, palmový, olivový, kukuřičný, z kukuřičných semínek, sezamový, persikový, nebo z burských oříšků, a glyceridy, jako jsou například mono, di, nebo triglyceridy, živočišné oleje, jako jsou například rybí, z mořských ryb, vorvaní, z jater tresek, haliverový, skvalenový askvalanový, a olej ze žraločích jater, olejové oleje a poloxyethylovaný ricinový olej); alkylové nebo arylové halidy mající 1-30 uhlíkových atomů a volitelně více než jeden halogenový substituent; methylen chlorid; monoethanolamin; petrol benzin; trolamin; omega-3 polynenasycené mastné kyseliny (například alfa linolenová kyselina, eikosapentaneová kyselina); polyglykolový ester 12-hydroxystearové kyseliny a polyethylen glykol (Solutol® HS-15 od společnosti BASF, Ludwigshafen, Německo); polyoxyethylenový glycerol; laurát sodný; oleát sodný; nebo sorbitan monooleát.
Osobám znalým oboru jsou dobře známa další farmaceuticky přijatelná rozpouštědla pro použití ve vynálezu, která jsou identifikována v The Chemotherapy Source Book (Williams a Wilkens Publishing), The Handbook of Pharmaceutical Excipiens (Američan Pharmaceutical Asociation, Washington D. C., a The Pharmaceutical Society of Great Brotain, Londýn, Anglie, 1968), Modem Pharmaceutics, (G. Bankéř et al. eds., 3rd ed) (Marcel Dekker, lne, New York, New York, 1995), The Pharmaceutical Basis of Therapeutics (Goodman a Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms, (H. Lieberman et al., ed.) (Marcel Dekker, lne, New York, New York, 1980), Remingtonů Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, ed., 19th ed.) (Mack Publishing, Easto, PA, 1995), The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000), A. J. Spiegel et al., a Use of Nonaquaeous Solvents in Parenteral Products, Joumal of Pharmaceutical Sciences, Sv. 52, č. 10, str. 917-927 (1963). Přednostní rozpouštědla zahrnují rozpouštědla, o kterých je známo, že stabilizují protinádorové sloučeniny, jako jsou například oleje bohaté na triglyceridy, například světlicový olej, sójový olej, nebo jejich směsi, a alkylenoxy modifikované estery mastných kyselin, jako jsou například polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej a polyoxyethylenované ricinové oleje (například roztok Cremophor® EL nebo roztok Cremophor® RH 40). Komerčně dostupné
-10CZ 298484 B6 triglyceridy zahrnují Intralipid®, emulzifíkovaný sójový olej (Kabi-Pharmacia lne., Švédsko), emulzi Nutralipid® (McGraw, Irvine, Kalifornie), Liposyn® II 20% emulze (20% tuková emulze obsahující 100 mg světlicového oleje, 100 mg sójového oleje, 12 mg vaječných fosfatidů, a 25 mg glycerinu na mg roztoku; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois), Liposyn®III 2% emulze (2% tuková emulze obsahující 100 mg světlicového oleje, 100 mg sójového oleje, 12 mg vaječných fosfatidů, a 25 mg glycerinu na mg roztoku; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois), deriváty přirozeného nebo syntetického glycerolu obsahující dokosahexaenoylovou skupinu v koncentracích mezi 25 a 100 % váhově na základě celkového obsahu mastných kyselin (Dhasco® (od Martek Biosciences Corp., Columbia, MD), DHA Maguro® (od společnosti Daito Enterprises, Los Angeles, CA), Soyacal® a Travelulsion®). Ethanol je přednostní rozpouštědlo pro použití na rozpuštění protinádorové sloučeniny za vzniku roztoků, emulzí a podobně.
V preparátech, které jsou předmětem vynálezu, mohou být obsaženy další méně významné komponenty pro celou řadu účelů dobře známých ve farmaceutických průmyslu. Tyto komponenty propůjčují hlavně vlastnosti, které zvyšují zadržování protinádorové sloučeniny na místě podání, chrání stabilitu preparátu, kontrolují pH, usnadňují zpracování protinádorové sloučeniny do farmaceutických preparátů, a podobně. Každá z těchto sloučenin může být přítomna přednostně v množství menším než 15 váhových % z celkového složení, přednostněji v množství menším než 5 váhových % z celkového složení, a nejpřednostněji v množství menším než 0,5 váhových % z celkového složení. Některé komponenty, jako jsou například plnicí látky nebo látky ředicí mohou tvořit až 90 váhových % z celkového složení, jak je dobře známo v oboru tvorby léků. Taková aditiva zahrnují cytoprotektivní látky k zabránění reprecipitace taxanu, povrchově aktivní, zvlhčující nebo emulzifíkující látky (například lecitin, polysorbát 80, Tween® 80, pluronic 60, polyoxyethylen stearát), konzervační látky (například ethyl-p-hydroxybenzoát), mikrobiální konzervační látky (například benzyl alkohol, fenol, m-kresol, chlorobutanol, sorbová kyselina, thimerosal a paraben), látky upravující pH, nebo pufrující látky (například kyseliny, zásady, octan sodný, sorbitan monolaurát), látky pro úpravu osmolarity (například glycerin), zahušťující látky (například aluminium stearát, kyselina stearová, cetyl alkohol, stearyl alkohol, guarová guma, methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, tristearin, estery cetylové vosku, polyethylen glykol), kolorující látky, barviva, látky pomáhající průtoku, netěkavé silikony (například cyklometikon), jílovité látky (například bentonity), adheziva, látky zvyšující objem, dochucující látky, sladící látky, adsorbenty, plnicí látky, (například cukry, jako jsou laktóza, sacharóza, mannitol nebo sorbitol, celulóza nebo kalcium fosfát), ředicí látky (například voda, solný roztok, elektrolytové roztoky), vazebné látky (například škroby, jako jsou například kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob nebo bramborový škrob, želatina, tragakantová guma, methyl celulóza, hydroxypropyl methylcelulóza, karboxymethyl celulóza sodná, polyvinylpyrrolidon, cukry, polymery, akácie), dezintegrační látky (například škroby, jako jsou kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob, bramborový škrob nebo karboxymethylový škrob, zesíťovaný polyvinyl pyrolidon, agar, alginová kyselina nebo její soli, jako jsou například alginát sodný sodná kroskarmelóza nebo krospovidon), lubrikační látky (například silika, talek, stearová kyselina nebo jejich soli, jako jsou například magnézium stearát nebo polyethylen glykol), potahující látky (například koncentrované roztoky cukru zahrnující arabskou gumu, talek, polyvinyl pyrolidon, karbopol gel, polyethylen glykol nebo titan dioxid), a antioxidancia (například metabisulfit sodný, bisulfit sodný, sulfít sodný, dextróza, fenoly a thiofenoly).
V přednostní formě vynálezu obsahuje farmaceutický preparát, který je předmětem vynálezu, alespoň jedno nevodné, farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a protinádorovou sloučeninu mající rozpustnost v ethanolu alespoň 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 nebo 800 mg/ml. Ačkoli to není podloženo specifickou teorií, věří se, že rozpustnost protinádorové sloučeniny v ethanolu může být v přímém vztahu k její účinnosti. Protinádorová sloučenina může být také schopná krystalizace z roztoku. Jinými slovy, může být krystalická protinádorová sloučenina, jako je například sloučenina 1393, rozpuštěna v rozpouštědle za vzniku roztoku a poté rekrystalizována po odpaření rozpouštědla bez tvorby jakékoli amorfní protinádorové sloučeniny. Je také preferováno, aby protinádorová sloučenina měla hodnotu ID50 (tj. koncentraci léku vedoucí k 50%
-11 CZ 298484 B6 inhibici tvorby kolonií) alespoň 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 krát nižší než je tomu u paclitaxelu při měření protokolu uvedeného v příkladech provedení vynálezu.
Podání dávkové formy těmito cestami může být kontinuální nebo intermitentní, závisející například na fyziologickém stavu pacienta, zdali účel podání je terapeutický nebo proiylaktický a další faktory známé a posouditelné osobou zkušenou v oboru. Dávkování a režimy pro podání farmaceutických preparátů, které jsou předmětem vynálezu, mohou být snadno určeny osobami běžně znalými v léčbě nádorových onemocněních. Je rozuměno, že dávkování protinádorových sloučenin bude závislé na věku, pohlaví, zdraví a hmotnosti recipienta, typu souběžné terapie, pokud je podávána, frekvenci podávání terapie a charakteru požadovaného efektu. Pro jakýkoli způsob podání bude skutečné množství dopravené protinádorové sloučeniny, stejně tak jako dávkovači schéma nezbytné k dosažení výhodných účinků popsaných zde, také záviset částečně na takových faktorech, jako je například biodostupnost protinádorové sloučeniny, onemocnění, které má být léčeno, požadovaná terapeutická dávka a další faktory, které jsou známé osobám znalým oboru. Dávka podávaná živočichovi, obzvláště člověku, v kontextu předkládaného vynálezu by měla být dostatečná k účinku požadované terapeutické odpovědi u živočicha po dostatečnou dobu. Účinné množství protinádorové sloučeniny, ať už podané perorálně nebo jiným způsobem, v jakémkoli množství, které by vedlo k požadované terapeutické odpovědi, je-li podané tímto způsobem. Preparáty pro perorální podání jsou přednostně připraveny takovým způsobem, že jedna dávka v jednom nebo více preparátech obsahuje alespoň 20 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta, nebo alespoň 50, 100, 150, 200, 300, 400 nebo 500 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta, kde průměrná plocha těla člověka je 1,8 m2. Jedna dávka preparátu pro perorální podání obsahuje přednostně od zhruba 20 do zhruba 600 mg protinádorové sloučeniny a m2 povrchu těla pacienta, přednostněji od zhruba 25 do zhruba 400 mg/m2, dokonce přednostněji od zhruba 40 do zhruba 300 mg/m2, a dokonce ještě přednostněji od zhruba 50 do zhruba 200 mg/m2. Preparáty pro parenterální podání jsou přednostně připraveny takovým způsobem, že jedna dávka obsahuje alespoň 20 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta, nebo alespoň 40, 50, 100, 150, 200, 300, 400 nebo 500 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta. Jedna dávka v jednom nebo více parenterálních preparátech obsahuje přednostně od zhruba 20 do zhruba 500 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta, přednostněji od zhruba 40 do zhruba 400 mg/m2, a dokonce ještě přednostněji od zhruba 60 do zhruba 350 mg/m2. Dávkování se však může lišit v závislosti na dávkovacím schématu, které může být upraveno podle potřeby, aby bylo možno dosáhnout požadovaného terapeutického efektu. Mělo by být poznamenáno, že rozmezí účinných dávek zde uvedených není zamýšleno, aby došlo k omezení vynálezu a představuje přednostní dávkové rozmezí. Nejpřednostnější dávkování může být upraveno podle konkrétního jedince, jak je rozuměno a může být určeno osobou běžně znalou oboru bez nepatřičného experimentování.
Koncentrace protinádorové sloučeniny v tekutém farmaceutickém preparátu je přednostně mezi zhruba 0,01 a zhruba 10 mg na ml preparátu, přednostněji mezi zhruba 0,1 a zhruba 7 mg na ml, dokonce přednostněji mezi zhruba 0,5 a zhruba 5 mg na ml, a nejpřednostněji mezi zhruba
1,5 a zhruba 4 mg na ml. Obecně jsou preferovány relativně nízké koncentrace, protože protinádorová sloučenina je nej rozpustnější v roztoku při nízkých koncentracích. Koncentrace protinádorové sloučeniny v pevném farmaceutickém preparátu pro perorální podání je přednostně mezi zhruba 5 a zhruba 50 váhovými % celkové váhy preparátu, přednostněji mezi zhruba 8 a zhruba 40 váhovými % celkové váhy preparátu a nej přednostněji mezi zhruba 10 a zhruba 30 váhovými %.
V jedné formě preparátu jsou roztoky pro perorální podání připraveny rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopném rozpustit sloučeninu (například ethanol nebo methylen chlorid) za vzniku roztoku. Vhodný objem nosiče, který je roztokem, jako je například roztok Cremophor® EL, je přidán k roztoku při promíchávání za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro perorální podání pacientovi. Takové roztoky mohou být, pokud je to požadováno, formulovány, aby obsahovaly minimální množství ethanolu,
- 12CZ 298484 B6 nebo aby ethanol neobsahovaly vůbec. O ethanolu je známo, že způsobuje nežádoucí fyziologické účinky, pokud je podán v určitých koncentracích v perorálních preparátech.
V další formě vynálezu jsou prášky nebo tablety pro perorální podání připraveny rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopným rozpustit sloučeninu (například ethanol nebo methylen chlorid) za vzniku roztoku. Rozpouštědlo může být volitelně schopné odpaření, je-li roztok vysušen pod vakuem. K roztoku může být přidán další nosič před vysušením, jako je například roztok Cremophor®. Výsledný roztok je poté vysušen pod vakuem za vzniku skloviny. Sklovina je poté smíšena s vazebnou látkou za vzniku prášku. Prášek může být smíšen s plnicími látkami nebo dalšími tabletovacími látkami a zpracován za vzniku tablety pro perorální podání pacientovi. Prášek může být také pro perorální podání přidán k jakémukoli tekutému nosiči, jak popsáno výše, za vzniku roztoku, emulze, suspenze nebo podobně. Emulze pro parenterální podání může být připravena rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopným rozpustit sloučeninu (například ethanol nebo methylen chlorid) za vzniku roztoku. K roztoku je přidán za promíchávání příslušný objem nosiče, který je emulzí, jako je například emulze Liposyn® II nebo Liposyn® III za vzniku farmaceuticky přijatelné emulze pro parenterální podání pacienta. Pokud je vyžadováno, mohou být takové emulze formulovány, aby obsahovaly minimální množství ethanolu nebo roztoku Cremophor®, nebo aby ethanol nebo roztok Cremophor® neobsahovaly vůbec. O ethanolu a roztoku Cremophor je známo, že způsobuje nežádoucí fyziologické účinky, pokud je podán v určitých koncentracích v parenterálních preparátech.
Roztoky pro parenterální podání mohou být připraveny rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopném rozpustit sloučeninu (například ethanol nebo methylen chlorid) za vzniku roztoku. Vhodný objem nosiče, který je roztokem, jako je například roztok Cremophor® EL, je přidán k roztoku při promíchávání za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro perorální podání pacientovi. Takové roztoky mohou být, pokud je to požadováno, formulovány, aby obsahovaly minimální množství ethanolu nebo roztok Cremophor®, neb aby ethanol nebo roztok Cremophor® neobsahovaly vůbec. O ethanolu a roztoku Cremophor® je známo, že způsobuje nežádoucí fyziologické účinky, pokud je podán v určitých koncentracích v parenterálních preparátech.
Pokud je to požadováno, mohou být emulze nebo roztoky popsané výše pro orální nebo parenterální podání připraveny v IV sáčcích, vialkách nebo jiných konvenčních nádobkách v koncentrované formě a naředěné jakoukoli farmaceuticky přijatelnou tekutinou, jako je například solný roztok, za vzniku přijatelné koncentrace taxanu před použitím, jakje známo v oboru.
Termíny „uhlovodík“ a „hydrokarbyl“, jak jsou používány zde popisují organické sloučeniny nebo radikály skládající se exkluzivně z uhlíku a vodíku. Tyto skupiny zahrnují alkyl, alkenyl, alkynyl a aryl. Tyto skupiny také zahrnují alkyl, alkenyl, alkynyl a aryl substituované dalšími alifatickými nebo cyklickými skupinami, jako jsou například alkaryl, alkeranyl a alkynaryl. Pokud není uvedeno jinak, obsahují tyto skupiny přednostně 1 až 20 uhlíkových atomů.
„Substituované hydrokarbylové“ skupiny zde popsané jsou hydrokarbylové skupiny, které jsou substituovány alespoň jedním atomem jiným než je uhlík, včetně skupin, v kterých je uhlíkový atom řetězce substituován heteroatomem, jako jsou například atomy dusíku, kyslíku, křemíku, fosforu, bóru, síry nebo halogenu. Tyto substituenty zahrnují halogen, heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, keto, acyl, acyloxy, nitro, amino, amido, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a étery.
Termín „heteroatom“ bude znamenat atomy jiné uhlíkové a vodíkové.
„Heterosubstituované methylové“ skupiny zde popsané jsou methylové skupiny, v kterých je uhlíkový atom kovalentně navázán k alespoň jednomu heteroatomu a volitelně pomocí vodíku,
-13CZ 298484 B6 kdy heteroatom je například atom dusíku, kyslíku, křemíku, fosforu, bóru, síry nebo halogenu.
Heteroatom může být dále substituován dalšími atomy za vzniku heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, oxy, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolu, ketalu, acetalu, esteru a éteru.
„Heterosubstituované acetátové“ skupiny zde popsané jsou methylové skupiny, v kterých je uhlíkový atom methylové skupiny kovalentně navázán k alespoň jednomu heteroatomu a volitelně pomocí vodíku, kdy heteroatom je například atom dusíku, kyslíku, křemíku, fosforu, bóru, síry nebo halogenu. Heteroatom může být dále substituován dalšími atomy za vzniku heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, oxy, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolu, ketalu, acetalu, esteru a éteru.
Pokud není jinak uvedeno, jsou alkylové skupiny zde popsané přednostně nižší alkyl obsahující od jednoho od osmi uhlíkových atomů v hlavním řetězci a do 20 uhlíkových atomů. Mohou být nevětvené nebo větvené, nebo cyklické a zahrnují methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, hexyl a podobně.
Pokud není jinak uvedeno, jsou alkenylové skupiny zde popsané přednostně nižší alkenyl obsahující od dvou do osmi uhlíkových atomů v hlavním řetězci a do 20 uhlíkových atomů. Mohou být nevětvené nebo větvené, nebo cyklické a zahrnují ethenyl, propenyl, izopropenyl, butenyl, hexenyl a podobně.
Pokud není jinak uvedeno, jsou alkynylové skupiny zde popsané přednostně nižší alkynyi obsahující od dvou do osmi uhlíkových atomů v hlavním řetězci a do 20 uhlíkových atomů. Mohou být nevětvené nebo větvené a zahrnují ethynyl, propynyl, butynyl, izobutynyl, hexynyl a podobně.
Termíny „aryl“ nebo „ar“, jak jsou zde používány samotné nebo jako součást jiné skupiny označují volitelně substituované homocyklické aromatické skupiny, přednostně monocyklické nebo bicyklické skupiny obsahující od 6 do 12 uhlíků v části kruhu, jako jsou například fenyl, bifenyl, naftyl, substituovaný fenyl, substituovaný bifenyl nebo substituovaný naftyl. Fenyl a substituovaný fenyl jsou přednostnějším arylem.
Termíny „halogen“ nebo „halo“, jak jsou používány zde samotné nebo jako součást jiné skupiny se týkají chlóru, brómu, fluóru a jódu.
Termíny „heterocyklo“ nebo „heterocyklický“, jak jsou používány zde samotné nebo jako součást jiné skupiny označují volitelně substituované, plně nasycené nebo nenasycené, monocyklické nebo bicyklické, aromatické nebo nearomatické skupiny mající alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu a přednostně 5 nebo 6 atomů v každém kruhu. Heterocyklická skupina má v kruhu přednostně 1 nebo 2 kyslíkové atomy, 1 nebo 2 atomy síry, a/nebo 1 až 4 dusíkové atomy a může být navázána ke zbytku molekuly přes uhlík nebo heteroatom. Příkladné heterocyklické skupiny zahrnují heteroaromatické skupiny, jako jsou například furyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrolyl, indolyl, chinolinyl nebo izochinolinyl a podobně. Příkladné substituenty zahrnují jednu nebo více z následujících skupin: hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, keto, hydroxy, chráněné hydroxy, acyl, acyloxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, halogen, amido, amino, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a étery.
Termín „heteroaromatický“, jak je používán zde samotný nebo jako součást jiné skupiny označuje volitelně substituované aromatické skupiny mající alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu a přednostně 5 nebo 6 atomů v každém kruhu. Heterocyklická skupina má v kruhu přednostně 1 nebo 2 kyslíkové atomy, 1 nebo 2 atomy síry, a/nebo 1 až 4 dusíkové atomy a může být navázána ke zbytku molekuly přes uhlík nebo heteroatom. Příkladné heteroaromatické skupiny zahrnují fuiyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrollyl, indolyl, chinolinyl nebo izochinolinyl a podobně. Příkladné substituenty zahrnují jednu nebo více z následujících skupin: hydrokarbyl, sub
- 14CZ 298484 B6 stituovaný hydrokarbyl, keto, hydroxy, chráněné hydroxy, acyl, acyloxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, halogen, amido, amino, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a étery.
Termín „acyl“, jak je používán zde samotný nebo jako součást jiné skupiny označuje skupinu tvořenou odstraněním hydroxylové skupiny ze skupiny -COOH organické karboxylové skupiny, například RC(O)-, kde R je R', R*O-, R^N-, nebo R*S-, R1 je hydrokarbyl, heterosubstituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo a R2 je vodík, hydrokarbyl nebo substituovaný hydrokarbyl.
Termín „acyloxy“, jak je používán zde samotný nebo jako součást jiné skupiny označuje acylovou skupinu, jak je popsaná výše, navázanou přes kyslíkovou vazbu (—O—), například RC(O)O-, kde R je, jak je definováno ve spojení s termínem „acyl“.
Pokud není jinak uvedeno, zahrnují alkoxykarbonyloxy skupiny popsané zde nižší uhlovodík nebo substituovaný uhlovodík.
Pokud není jinak uvedeno, jsou alkoxykarbonyloxy skupiny popsané zde deriváty kyseliny karbamové, v které jeden nebo dva aminové vodíky jsou volitelně nahrazeny hydrokarbylovou, substituovanou hydrokarbylovou nebo heterocyklickou skupinou.
Termíny „hydroxylová chránící skupina“ a „hydroxy chránící skupina“, jak jsou zde používány, označují skupinu schopnou chránit volnou hydroxylovou skupinu („chráněný hydroxyl“), která následně k reakci, pro kterou je použita protekce, může být odstraněna bez narušení zbytku molekuly. Celá řada chránících skupin pro hydroxylovou skupinu a jejich syntéza může být nalezena v „Protective Groups in Organic Synthesis“, autoři TW Greene, John Wiley and Sons, 1981, nebo Fieser a Fieser. Příkladné hydroxyl chránící skupiny zahrnují methoxymethyl, 1-ethoxyethyl, benzyloxymethyl (beta-trimethylsilylethoxy) methyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2-trichloroethoxykarbonyl, /-butyl(difenyl)silyl, trialkylsilyl, trichloromethoxykarbonyl a 2,2,2-trichloroethoxymethyl.
Jak je zde používáno, znamená „Ac“ acetyl, „Bz“ znamená benzyl, „Et“ znamená ethyl, „Me“ znamená methyl, „Ph“ znamená fenyl, „Pr“ znamená propyl, „Bu“ znamená butyl, „Am“ znamená amyl, „cpro“ znamená cyklopropyl, „iPr“ znamená izopropyl, „tBu“ a „t-Bu“ znamená tertbutyl, „R“ znamená nižší alkyl, ledaže je definováno jinak, „Py“ znamená pyridin nebo pyridyl, „TES“ znamená triethylsilyl, „TMS“ znamená trimethylsilyl, „LAH“ znamená lithium aluminium hydrid, „10-DAB“ znamená 10-desacetylbaccatin III“, „amin chránící skupina“ zahrnuje, ale není omezena na karbamáty, například 2,2,2-trichlorethylkarbamát nebo tertbutylkarbamát, „chránící hydroxy“ znamená OP, kde P je hydroxy chránící skupina, „PhCO“ znamená fenylkarbonyl, „tBuOCO“ a „Boc“ znamená tert-butoxykarbonyl, „tAmOCO“ znamená tert-amyloxykarbonyl, „2-FuCO“ znamená 2-furylkarbonyl, „3-PyCO“ znamená 3-pyridylkarbonyl, 4PyCO“ znamená 4-pyridylkarbonyl, „C4H7CO“ znamená butenylkarbonyl, „ibuCO“ znamená izobutenylkarbonyl, „iBuCO“ znamená izobutylkarbonyl, „iBuOCO“ znamená izobutoxykarbonyl, „iPrOCO“ znamená izopropyloxykarbonyl, „nPrOCO“ znamená n-propyloxykarbonyl, „nPrCO“ znamená n-propylkarbonyl, „ibue“ znamená izobutenyl, „THF“ znamená tetrahydrofuran, „DMAP“ znamená 4-dimethylamino pyridin, „LHMDS“ znamená Lithium HexamethylDiSilazanid.
- 15CZ 298484 B6
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují vynález.
Příklad 1
10-Triethylsilyl-10-deacetyl baccatin III. K roztoku 1,0 g (1,84 mmol) 10-deacetyl baccatinu III v 50 ml THF bylo přidáno při teplotě -10 °C pod dusíkovou atmosférou 0,857 ml (2,76 mmol,
1.5 mol ekviv.) N,O-(bis)-TES-trifluoroacetamidu po dobu 3 minut. Toto bylo následováno přidáním 0,062 ml 0,89 M THF roztoku lithium bis(trimethylsilyl)amidu (0,055 mmol, 0,03 mol equiv). Po 10 minutách bylo přidáno 0,038 ml (0,92 mmol, 0,5 mol equiv) methanolu a po dalších 5 minutách bylo přidáno 4 ml (0,005 mmol, 0,03 mol equiv.) kyseliny octové. Roztok byl naředěn 300 ml ethyl acetátu a promyt dvakrát 100 ml nasyceného vodného roztoku bikarbonátu sodného. Kombinované vodné vrstvy byly extrahovány 100 ml ethylacetátu a zkombinované vodné vrstvy byly promyty solným roztokem, vysušeny síranem sodným a zakoncentrovány pod sníženým tlakem. K reziduu bylo přidáno 100 ml hexanu a pevná látka (1,23 g, 101%) byla sbírána filtrací. Rekrystalizace pevné látky rozpuštěním ve vařícím ethylacetátu (20 ml, 17 ml/g) a ochlazení na pokojovou teplotu vedlo ke vzniku 1,132 g (94%) bílé pevné látky. Teplota tání 242 °C; [a]D 25-60,4 (c0,7, CHC13); ’H NMR (CDC13, 400 MHz) δ (p.p.m.): 8,10 (2H, d, Jm =
7.5 Hz, Bzo), 7,60 (1H, t, Jm = 7,5 Hz, Bzp), 7,47 (2H, t, Jo = 7,5 Hz, Bzm), 5,64 (1H, d, J3 = 6,9 Hz, H2), 5,26 (lH,s, H10), 4,97 (1H, dd, Ι6β = 2,2 Hz, J6a = 9,9 Hz, H5), 4,85 (1H, dd, J14a = 8,9 Hz, Η4β= 8,9 Hz, H13), 4,30 (1H, d, Ι20β = 8,5 Hz, H20oc), 4,23 (1H, ddd, J70H =
4.5 Hz, J6a = 6,6 Hz, Τ6β = 11,0 Hz, H7), 4,15 (1H, d, J6a = 8,5 Hz, Η20β), 4,00 (1H, d, J2 = 6,9 Hz, H3), 2,58 (1H, ddd, J7 = 6,6 Hz, J5 = 9,9 Hz, Ι6β = 14,5 Hz, H6a), 2,28 - 2,25 (5H, m, 4Ac, Η14α, Η14β), 2,02 (3H, s, 18 Me), 1,97 (1H, d, J7 = 4,5 Hz, H7OH), 1,78 (1H, ddd, J7 = 11,0 Hz, J5 = 2,2 Hz, J6a = 14,5 Hz, Η14β), 1,68 (3H, s, 19 Me), 1,56 (1H, s, OHI), 1,32 (1H, d, J13 = 8,8 Hz, OHI3), 1,18 (3H, s, 17 Me), 1,06 (3H, s, 16 Me), 0,98 (9H, t, JCH2 (TES = 7,3 Hz, CH3(TES)), 0,65 (6H, dq, JCH3 (TES) = 7,3 Hz, CH2(TES)).
10-Triethylsilyl-10-deacetyl-7-propionyl baccatin III. K roztoku 1,0 g (1,517 mmol) 10-triethylsilyl-10-deacetyl baccatinu III a 37,0 mg (0,303 mmol) DMAP ve 20 ml dichlormethanu bylo při pokojové teplotě pod dusíkovou atmosférou přidáno 0,920 ml (11,381 mmol) pyridinu a 0,329 ml (3,794 mmol, 2,5 mol ekviv) propinyl chloridu v tomto pořadí. Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 6 hodin, naředěna 350 ml ethylacetátu a extrahována 50 10% vodného roztoku síranu měďnatého. Organická vrstva byla promyta 50 ml nasyceného vodného roztoku bikarbonátu sodného, 50 ml solného roztoku, vysušena síranem sodným a zakoncentrována pod sníženým tlakem. Hrubý produkt byl rozpuštěn v 75 ml ethylacetátu, bylo přidáno 100 mg Nořit A, směs byla zfiltrována přes celit a zakoncentrována pod sníženým tlakem za vzniku 1,13 g materiálu. Rekrystalizace z ethyl acetátu/hexanu (rozpuštěno v 6,5 ml refluxujícího
-16CZ 298484 B6 ethylacetátu, poté přidáno 24 ml hexanu, ochlazeno na pokojovou teplotu a ponecháno stát po dobu 17 hodin) vedle ke vzniku 787 mg (72,5%) bílé krystalické pevné látky. Druhá rekrystalizace (cca 340 mg materiálu rozpuštěného v 2 ml refluxujícího ethyl acetátu, poté přidáno 10 ml hexanu, ochlazeno na pokojovou teplotu a ponecháno stát po dobu 17 hodin) vedlo ke vzniku 181 mg (16,7%) bílé krystalické pevné látky. Kombinovaný výtěžek po rekrystalizaci byl 89,2%, teplota tání 129 °C; [a]D 25 -47,9 (c 1,0, CHC13); 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 8,10 (2H, d, Jm = 7,4 Hz, Bzo), 7,60 (IH, t, Jm = 7,4 Hz, H2), 5,47 (IH, dd, J6a = 7,4 Hz, Ί6β = B10,l Hz, H7), 5,28 (IH, s, H10), 4,94 (IH, d, J6a = 9,4 Hz, H5), 4,80-4,90 (IH, m, H13), 4,31 (IH, d, J20p = 8,1 Hz, H20a), 4,16 (IH, d, J20oc = 8,1 Hz, Η20β), 4,06 (IH, d, J2 = 7,4 Hz, H3), 2,55 (IH, ddd, J7 = 7,4 Hz, J5 = 9,4 Hz, Ι6β = 14,8 Hz, H6a), 2,28 (3H, s, 4Ac), 2,23 - 2,32 (4H, m, 7CH2, Η14α, Η14β), 2,07 (3H, s, 18 Me), 2,02 (IH, d, J13 = 4,7 Hz), OH13), 1,76- 1,87 (4H, m, Η14β, 19Me), 1,60 (IH, s, OHI), 1,17 (3H, s, 17Me), 1,09 (3H, t, J7CH2 = 7,4 Hz, 7CH3), 1,04 (3H, s, 16 Me), 0,96 (9H, t, JCH2 (TES) = 8,0 Hz, CH3(TES)), 0,52- 0,62 (6H, m, CH2(TES)).
2'-O-MOP-3'-desfenyl-3'-(2-furyl)-10-triethylsilyl-7-propionyltaxoter. K roztoku 493 mg (0,690 mmol) 10-triethylsilyl-10-<leacetyl-7-propionyl baccatinu III v 4 ml bezvodého THF bylo při teplotě -45 °C pod dusíkovou atmosférou přidáno 0,72 ml (0,72 mmol) 1M roztoku LiHMDS v THF. Po 0,5 hodině byl přidán roztok 263 mg (0,814 mmol) b-Laktamu (předem vysušeno, jak popsáno výše) ve 2 ml bezvodého THF. Směs byla zahřáta na teplotu 0 °C a po 2 hodinách bylo přidáno 0,5 ml nasyceného vodného roztoku bikarbonátu sodného. Směs byla naředěna 50 ml ethyl acetátu a dvakrát promyta 5 ml solného roztoku. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a zakoncentrována pod sníženým tlakem za vzniku 742 mg (104%) slabě žlutého roztoku. Pevná látka byla rekrystalizována rozpuštěním ve 12 ml směsi 1:5 ethylacetátu a hexanu pod zpětným chlazením a poté ochlazena na pokojovou teplotu za vzniku 627 mg (88% bílé krystalické pevné látky. Odpaření mateřské tekutiny vedlo ke vzniku 96 mg materiálu, který byl rekrystalizován, jak je uvedeno výše, ze 2 ml směsi 1:5 ethylacetátu a hexanu za vzniku dalších 46 mg (6%) bílé krystalické pevné látky. Celkový výtěžek z rekrystalizace byl 94%. Odpaření mateřské tekutiny vedlo ke vzniku 46 mg materiálu, který byl purifikován sloupcovou chromatografií na silika gelu za vzniku dalších 20 mg (3%) produktu. Teplota tání 207 až 209 °C; [a]D 25 -30,0 (c 5,0 methanol); ]H NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm): 8,09 - 8,11 (m, 2H), 7,58 - 7,61 (m, IH), 7,47 - 7,51 (m, 2H), 7,39 (d, J = 0,8 Hz, IH), 6,34 (dd, J = 3,2, 1,6 Hz, IH, 6,26 (d, J = 3,2 Hz), 6,14 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, IH), 5,71 (d, J = 6,8 Hz, IH), 5,47 (dd, J = 10,0, 7,2 Hz, IH), 5,30 - 5,36 (m, 2H), 5,28 (s, IH), 4,95 (d, J = 7,6 Hz, IH), 4,76 (s, IH), 4,33 (d, J = 8,0 Hz, IH), 4,19 (d, J = 8,4 Hz, IH), 4,03 (d, J = 6,8 (m, 2H, 2,28 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,55 (ddd, J = 17,2, 9,6, 7,6, IH), 2,50 (s, 3H), 2,20 - 2,40 (m, 2H), 2,28 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,84 (ddd, J = 14,8, 10,8, 2 Hz), 1,80 (s, 3H), 1,67 (s, IH), 1,39 (s, 9H), 1,32 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,09 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,93 - 0,99 (m, 9H), 0,50 - 0,65 (m, 6H).
- 17CZ 298484 B6
3'-desfenyl-3'-(2-furyl)-7-propionyl-taxoter. (1393). K roztoku 206 mg (0,199 mmol) 2'-OMOP-3'-desfenyl-3'-(2-furyl)-10-triethylsilyl-7-propionyl taxoter v 1,7 ml pyridinu a 5,4 ml acetonitrilu bylo při teplotě -0 °C přidáno 0,80 ml (2,0 mmol) vodného roztoku obsahujícího 49% HF. Směs byla zahřívána na pokojovou teplotu po dobu 14 hodin a poté naředěna 20 ml ethylacetátu a promyta třikrát 2 ml nasyceného vodného bikarbonátu sodného a poté 8 ml solného roztoku. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a zakoncentrována pod sníženým tlakem za vzniku 170 mg (100%) bílé pevné látky. Hrubý produkt byl krystalizován 2 ml rozpouštědla (CH2C12: hexan = 1:1,7) za vzniku 155 mg (90,5%) bílých krystalů. Zakoncentrování mateřské tekutiny pod sníženým tlakem vedlo ke vzniku 15 mg materiálu, který byl rekrystalizován za použití 0,2 ml 1:1,7 směsi methylen chloridu a hexanu za vzniku dalších 11 mg (7,5%) bílých krystalů. Celkový výtěžek z rekrystalizace byl 98%. Teplota tání 150 až 152 °C; [cc]d25 27,0 (c 5,0, methanol); Analytický výpočet pro C44H55NO16 x 0,5 H2O: C, 61,18, H 6,48. Nalezeno C 61,40, H 6,65. ’H NMR (CDC13, 500 MHz) d (ppm): 8,11 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, IH), 7,50 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 1,0 Hz, IH), 6,38 (dd, J = 3,0, 2,0 Hz), IH), 6,33 (d, J = 3,5 Hz), 6,22 (dd, J = 9,5, 9,5 Hz, IH), 5,69 (d, J = 7,0 Hz, IH), 5,48 (dd, J = 11,0, 7,5 Hz, IH), 5,35 (d, J = 9,5 Hz, IH), 5,33 (d, J = 1,5 Hz, IH), 5,25 (d, J = 9,5 Hz, IH), 4,94 (d, J = 8,5 Hz, IH), 4,71 (dd, J = 5,5, 2,0 Hz, IH), 4,33 (d, J = 8,5 Hz, IH), 4,21 (d, J =
8.5 Hz, IH), 4,01 (d, J = 6,5 Hz, IH), 3,97 (d, J = 1,5 Hz, IH), 3,30 (d, J = 5,5 Hz, IH), 2,54 (ddd, J = 16,5, 9,5, 7,0, IH), 2,41 (s, 3H), 2,37 (dd, J = 15,0, 9,0 Hz, IH), 2,30 (dd, J = 17,5,
9.5 Hz, IH), 2,25 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,93 (ddd, J = 14,5, 11,0, 2,5 Hz), 1,85 (s, 3H), 1,64 (s, IH), 1,36 (s, 9H), 1,23 (s, 3H), 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 2
Postupy popsané v Příkladu 1 byly zopakovány, ale další vhodně chráněné β-laktamy byly substituovány za β-laktam z Příkladu 1 za účelem přípravy série sloučenin majících strukturální vzorec (13) a kombinace substituentů identifikovaných v následující tabulce.
-18CZ 298484 B6
Sloučenina Xs x3 R,
1351 tBuOCO- ibue EtCOO-
1364 tBuOCO- 2-pyridyl EtCOO-
1372 tBuOCO- 3-pyridyl EtCOO-
1386 tBuOCO- 4-pyridyl EtCOO-
1393 tBuOCO- 2-furyl EtCOO-
1401 tBuOCO- 3-furyl EtCOO-
1418 tBuOCO- 2-thienyl EtCOO-
1424 tBuOCO- 3-thienyl EtCOO-
1434 tBuOCO- izopropyl EtCOO-
1447 tBuOCO- cyklobutyl EtCOO-
1458 tBuOCO- fenyl EtCOO-
3069 2-FuCO- 2-thienyl EtCOO-
3082 iproco- 2-thienyl EtCOO-
3171 nprCO- 2-furyl EtCOO-
3196 ibuOCO- 2-furyl EtCOO-
3232 ibuOCO- 2-thienyl EtCOO-
3327 nPrCO- 2-thienyl EtCOO-
3388 PhCO- 3-thienyl EtCOO-
3444 iPrOCO- 2-furyl EtCOO-
3479 2-ThCO- 2-thienyl EtCOO-
3555 c4h7co- 2-thienyl EtCOO-
3560 tC3H5CO- 2-thienyl EtCOO-
3611 EtOCO- 2-furyl EtCOO-
3629 2-FuCO- 2-furyl EtCOO-
3632 2-ThCO- 2-furyl EtCOO-
3708 tC3H5CO- 2-furyl EtCOO-
3713 C4H7CO- 2-furyl EtCOO-
4017 PhCO- 2-furyl EtCOO-
4044 EtOCO- 2-thienyl EtCOO-
4106 3-PyCO- 2-thienyl EtCOO-
4135 iPrOCO- 2-thienyl Prcoo-
4175 PhCO- 2-thienyl PrCOO-
4219 2-FuCO- 2-thienyl PrCOO-
4256 tBuOCO- 2-thienyl PrCOO-
4283 iSueCO- 2-thienyl PrCOO-
4290 iBuOCO- 2-thienyl Prcoo-
4312 ibueCO- 2-thienyl EtCOO-
4388 2-ThCO- 2-thienyl PrCOO-
4394 tBuOCO- 3-furyl PrCOO-
4406 tBuOCO- izobutenyl Prcoo-
4446 tBuOCO- 3-thienyl Prcoo-
4499 tBuOCO- 2-furyl PrCOO-
4544 iBuOCO- 3-thienyl EtCOO-
4600 ÍBuOCO- 3-thienyl PrCOO-
4616 iBuOCO- 2-furyl PrCOO-
4737 tC3H5CO- 2-furyl PrCOO-
4757 tC3HsCO- 2-thienyl PrCOO-
6171 ibueOCO- 2-furyl EtCOO-
6131 ibueOCO- 2-furyl iBuCOO-
5989 ibueOCO- 2-furyl iPrCOO-
6141 ibueOCO- 2-furyl nBuCOO-
- 19CZ 298484 B6
6181 ibueOCO- 2-furyl nPrCOO-
6040 iBuOCO- 2-furyl ibueCOO-
6121 í8uOco- 2-furyl iPrCOO-
6424 tTAmOCO- 2-furyl EtCOO-
6212 tTAmOCO- 2-furyl EtCOO-
6282 tTAmOCO- 2-furyl iBuCOO-
6252 tTAmOCO- 2-furyl iPrCOO-
6343 tTAmOCO- 2-furyl nBuCOO-
6272 tTAmOCO- 2-furyl nPrCOO-
6202 tC3H5CO- 2-furyl iPrCOO-
4454 2-ThCO- 2-thienyl nPrCOO-
4414 PhCO- 2-thienyl nPrCOO-
6333 tBuOCO- 2-thienyl iPrCOO-
6686 tBuOCO- 2-thienyl tC3HsC00-
6363 tBuOCO- 2-thiaza EtCOO-
4787 iBuOCO- 3-furyl EtCOO-
4828 iBuOCO- 3-furyl nPrCOO-
4898 tC3H5CO- 3-furyl EtCOO-
4939 tC3H5CO- 3-furyl nPrCOO-
5020 tC3H5CO- 3-thienyl EtCOO-
5030 tC3H5CO- 3-thienyl nPrCOO-
5191 iBuOCO- cpro EtCOO-
5202 iBuOCO- cpro nPrCOO-
5070 tBuOCO- cpro EtCOO-
5080 tBuOCO- cpro nPrCOO-
5121 iBuOCO- ibue EtCOO-
5131 iBuOCO- ibue nPrCOO-
Příklad 3
Podle postupů popsaných v Příkladu 1 a dále zde mohou být připraveny následující specifické taxany mající strukturální vzorec 14, kde R7 je stejný, jak bylo definováno dříve, včetně kde R7 je R7aCOO- a R7a je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkyl (nevětvený, větvený nebo cyklický), jako jsou například ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl, (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl (nevětvený, větvený nebo cyklický), jako jsou například io ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl, (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkynyl (nevětvený nebo větvený), jako jsou například ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl, (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklo, jako jsou například furyl, thienyl, nebo pyridyl. Substituenty mohou být hydrokarbyl, nebo jakýkoli heteroatom obsahující substituenty vybrané ze skupiny 15 obsahující skupiny heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, keto acyloxy, nitro, amino, amido, thiolové, ketalové, acetalové, esterové a éterové, ale ne skupiny obsahující fosfor.
-20CZ 298484 B6
χ5 X3 R?
tBuOCO- 2-furyl RaCOO-
tBuOCO- 3-furyl RaCOO-
tBuOCO- 2-thienyl RaCOO-
tBuOCO- 3-thienyl RaCOO-
tBuOCO- 2-pyridyl RaCOO-
tBuOCO- 3-pyridyl RaCOO-
tBuOCO- 4-pyridyl RaCOO-
tBuOCO- Izobutenyl RaCOO-
tBuOCO- Izopropyl RaCOO-
tBuOCO- Cyklopropyl RaCOO-
tBuOCO- Cyklobutyl RaCOO-
tBuOCO- Cyklopentyl RaCOO-
tBuOCO- Fenyl RaCOO-
Benzoyl 2-furyl RaCOO-
Benzoyl 3-furyl RaCOO-
Benzoyl 2-thienyl RaCOO-
Benzoyl 3-thienyl RaCOO-
Benzoyl 2-pyridyl RaCOO-
Benzoyl 3-pyridyl RaCOO-
Benzoyl 4-pyridyl RaCOO-
Benzoyl Izobutenyl RaCOO-
Benzoyl Izopropyl RaCOO-
Benzoyl Cyklopropyl RaCOO-
Benzoyl Cyklobutyl RaCOO-
Benzoyl Cyklopentyl RaCOO-
Benzoyl Fenyl RaCOO-
2-FuCO- 2-furyl RaCOO-
2-FuCO- 3-furyl RaCOO-
2-FuCO- 2-thienyl RaCOO-
2-FuCO- 3-thienyl RaCOO-
2-FuCO- 2-pyridyl RaCOO-
2-FuCO- 3-pyridyl RaCOO-
2-FuCO- 4-pyridyl RaCOO-
2-FuCO- Izobutenyl RaCOO-
2-FuCO- Izopropyl RaCOO-
-21 CZ 298484 B6
2-FuCO- Cyklopropyl RaCOO-
2-FUC0- Cyklobutyl RaCOO-
2-FuCO- Cyklopentyl RaCOO-
2-FuCO- Fenyl RaCOO-
2-ThCO- 2-furyl RaCOO-
2-ThCO- 3-furyl RaCOO-
2-ThCO- 2-thienyl RaCOO-
2-ThCO- 3-thienyl RaCOO-
2-ThCO- 2-pyridyl RaCOO-
2-ThCO- 3-pyridyl RaCOO-
2-ThCO- 4-pyridyl R.COO-
2-ThCO- Izobutenyl RaCOO-
2-ThCO- izopropyl RaCOO-
2-ThCO- Cyklopropyl RaCOO-
2-ThCO- Cyklobutyl RaCOO-
2-ThCO- Cyklopentyl RaCOO-
2-ThCO- Fenyl RaCOO-
2-PyCO 2-furyl RaCOO-
2-PyCO 3-furyl RaCOO-
2-PyCO 2-thienyl RaCOO-
2-PyCO 3-thienyl RaCOO-
2-PyCO 2-pyridyl RaCOO-
2-PyCO 3-pyridyl RaCOO-
2-PyCO 4-pyridyl RaCOO-
2-PyCO Izobutenyl RaCOO-
2-PyCO izopropyl RaCOO-
2-PyCO Cyklopropyl RaCOO-
2-PyCO Cyklobutyl RaCOO-
2-PyCO Cyklopentyl RaCOO-
2-PyCO Fenyl RaCOO-
3-PyCO 2-furyl RaCOO-
3-PyCO 3-furyl RaCOO-
3-PyCO 2-thienyl RaCOO-
3-PyCO 3-thienyl RaCOO-
3-PyCO 2-pyridyl RaCOO-
3-PyCO 3-pyridyl RaCOO-
3-PyCO 4-pyridyl RaCOO-
3-PyCO izobutenyl RaCOO-
3-PyCO Izopropyl RaCOO-
3-PyCO Cyklopropyl RaCOO-
3-PyCO Cyklobutyl RaCOO-
3-PyCO Cyklopentyl RaCOO-
3-PyCO Fenyl RaCOO-
4-PyCO 2-furyl RaCOO-
4-PyCO 3-furyl RaCOO-
4-PyCO 2-thienyl RaCOO-
4-PyCO 3-thienyl RaCOO-
4-PyCO 2-pyridyl RaCOO-
4-PyCO 3-pyridyl RaCOO-
4-PyCO 4-pyridyl RaCOO-
4-PyCO Izobutenyl RaCOO-
4-ťyCO Izopropyl RaCOO-
4-FyCO Cyklopropyl RaCOO-
-22CZ 298484 B6
4-PyCO Cyklobutyl RaCOO-
4-PyCO Cyklopentyl RaCOO-
4-PyCO Fenyl RaCOO-
C4H7CO- 2-furyl RaCOO-
C4H7CO- 3-furyl RaCOO-
c4h7co- 2-thienyl RaCOO-
c4h7co- 3-thienyl RaCOO-
c4h7co- 2-pyridyl RaCOO-
c4h7co- 3-pyridyl RaCOO-
c4h7co- 4-pyridyl RaCOO-
c4h7co- Izobutenyl RaCOO-
c4h7co- Izopropyl RaCOO-
c4h7co- Cyklopropyl RaCOO-
c4h7co- Cyklobutyl RaCOO-
c4h7co- Cyklopentyl RaCOO-
c4h7co- Fenyl RaCOO-
EtOCO- 2-furyl RaCOO-
EtOCO- 3-furyl RaCOO-
EtOCO- 2-thienyl RaCOO-
EtOCO- 3-thienyl RaCOO-
EtOCO- 2-pyridyl RaCOO-
EtOCO- 3-pyridyl RaCOO-
EtOCO- 4-pyridyl RaCOO-
EtOCO- Izobutenyl RaCOO-
EtOCO- Izopropyl RaCOO-
EtOCO- Cyklopropyl RaCOO-
EtOCO- Cyklobutyl RaCOO-
EtOCO- Cyklopentyl RaCOO-
EtOCO- Fenyl RaCOO-
ibueco- 2-furyl RaCOO-
ibueCO- 3-furyl RaCOO-
ibueCO- 2-thienyl RaCOO-
ibueCO- 3-thienyl RaCOO-
ibueCO- 2-pyridyl RaCOO-
ibueCO- 3-pyridyl RaCOO-
ibueCO- 4-pyridyl RaCOO-
ibueCO- Izobutenyl RaCOO-
ibueCO- Izopropyl RaCOO-
ibueCO- Cyklopropyl RaCOO-
ibueCO- Cyklobutyl RaCOO-
ibueCO- Cyklopentyl RaCOO-
ibueCO- Fenyl RaCOO-
iBuCO- 2-furyl RaCOO-
iBuCO- 3-furyl RaCOO-
iBuCO- 2-thienyl RaCOO-
iBuCO- 3-thienyl RaCOO-
iBuCO- 2-pyridyl RaCOO-
iBuCO- 3-pyridyl RaCOO-
iBuCO- 4-pyridyl RaCOO-
iBuCO- Izobutenyl RaCOO-
iBuCO- Izopropyl RaCOO-
iBuCO- Cyklopropyl RaCOO-
iBuCO- Cyklobutyl RaCOO-
-23CZ 298484 B6
iBuCO- Cyklopentyl RaCOO-
iBuCO- Fenyl RaCOO-
iBuOCO- 2-furyl RaCOO-
iBuOCO- 3-furyl RaCOO-
iBuOCO- 2-thienyl RaCOO-
IBuOCO- 3-thienyl RaCOO-
iBuOCO- 2-pyridyl RaCOO-
iBuOCO- 3-pyridyl RaCOO-
iBuOCO- 4-pyridyl RaCOO-
iBuOCO- Izobutenyl RaCOO-
iBuOCO- Izopropyl RaCOO-
iBuOCO- Cyklopropyl RaCOO-
iBuOCO- Cyklobutyl RaCOO-
iBuOCO- Cyklopentyl RaCOO-
iBuOCO- Fenyl RaCOO-
iPrOCO- 2-furyl RaCOO-
iPrOCO- 3-furyl RaCOO-
iPrOCO- 2-thienyl RaCOO-
iPrOCO- 3-thienyl RaCOO-
iPrOCO- 2-pyridyl RaCOO-
iPrOCO- 3-pyridyl RaCOO-
iPrOCO- 4-pyridyl RaCOO-
iPrOCO- Izobutenyl RaCOO-
iPrOCO- Izopropyl RaCOO-
iPrOCO- Cyklopropyl RaCOO-
iPrOCO- Cyklobutyl RaCOO-
iPrOCO- Cyklopentyl RaCOO-
iPrOCO- Fenyl RaCOO-
nPrOCO- 2-furyl RaCOO-
nPrOCO- 3-furyl RaCOO-
nPrOCO- 2-thienyl RaCOO-
nPrOCO- 3-thienyl RaCOO-
nPrOCO- 2-pyridyl RaCOO-
nPrOCO- 3-pyridyl RaCOO-
nPrOCO- 4-pyridyl RaCOO-
nPrOCO- Izobutenyl RaCOO-
nPrOCO- Izopropyl RaCOO-
nPrOCO- Cyklopropyl RaCOO-
nPrOCO- Cyklobutyl RaCOO-
nPrOCO- Cyklopentyl RaCOO-
nPrOCO- Fenyl RaCOO-
nPrCO- 2-furyl RaCOO-
nPrCO- 3-furyl RaCOO-
nPrCO- 2-thienyl RaCOO-
nPrCO- 3-thienyl RaCOO-
nPrCO- 2-pyridyl RaCOO-
nPrCO- 3-pyridyl RaCOO-
nPrCO- 4-pyridyl RaCOO-
nPrCO- Izobutenyl RaCOO-
nPrCO- Izopropyl RaCOO-
nPrCO- Cyklopropyl RaCOO-
nPrCO- Cyklobutyl RaCOO-
nPrCO- Cyklopentyl RaCOO-
-24CZ 298484 B6
nPrCO- Fenyl RaCOO-
tBuOCO- cyklopentyl EtCOO-
benzoyl 3-furyl EtCOO-
benzoyl 2-thienyl EtCOO-
benzoyl 2-pyridyl EtCOO-
benzoyl 3-pyridyl EtCOO-
benzoyl 4-pyridyl EtCOO-
benzoyl Izobutenyl EtCOO-
benzoyl Izopropyl EtCOO-
benzoyl Cyklopropyl EtCOO-
benzoyl Cyklobutyl EtCOO-
benzoyl Cyklopentyl EtCOO-
benzoyl Fenyl EtCOO-
2-FuCO- 3-furyl EtCOO-
2-FuCO- 3-thienyl EtCOO-
2-FuCO- 2-pyridyl EtCOO-
2-FuCO- 3-pyridyl EtCOO-
2-FuCO- 4-pyridyl EtCOO-
2-FuCO- Izobutenyl EtCOO-
2-FuCO- Izopropyl EtCOO-
2-FuCO- Cyklopropyl EtCOO-
2-FuCO- Cyklobutyl EtCOO-
2-FuCO- Cyklopentyl EtCOO-
2-FuCO- Fenyl EtCOO-
2-ThCO- 3-furyl EtCOO-
2-ThCO- 3-thienyl EtCOO-
2-ThCO- 2-pyridyl EtCOO-
2-ThCO- 3-pyridyl EtCOO-
2-ThCO- 4-pyridyl EtCOO-
2-ThCO- Izobutenyl EtCOO-
2-ThCO- Izopropyl EtCOO-
2-ThCO- Cyklopropyl EtCOO-
2-ThCO- Cyklobutyl EtCOO-
2-ThCO- Cyklopentyl EtCOO-
2-ThCO- Fenyl EtCOO-
2-PyCO 2-furyl EtCOO-
2-PyCO 3-furyl EtCOO-
2-PyCO 2-thienyl EtCOO-
2-PyCO 3-thienyl EtCOO-
2-PyCO 2-pyridyl EtCOO-
2-PyCO 3-pyridyl EtCOO-
2-PyCO 4-pyridyl EtCOO-
2-PyCO Izobutenyl EtCOO-
2-PyCO Izopropyl EtCOO-
2-PyCO Cyklopropyl EtCOO-
2-PyCO Cyklobutyl EtCOO-
2-PyCO Cyklopentyl EtCOO-
2-PyCO Fenyl EtCOO-
3-PyCO 2-furyl EtCOO-
3-PyCO 3-furyl EtCOO-
3-PyCO 3-thienyl EtCOO-
3-PyCO 2-pyridyl EtCOO-
3-PyCO 3-pyridyl EtCOO-
-25CZ 298484 B6
3-PyCO 4-pyridyl EtCOO-
3-PyCO Izobutenyl EtCOO-
3-PyCO Izopropyl EtCOO-
3-PyCO Cyklopropyl EtCOO-
3-PyCO Cyklobutyl EtCOO-
3-PyCO Cyklopentyl EtCOO-
3-PyCO Fenyl EtCOO-
4-PyCO 2-furyl EtCOO-
4-PyCO 3-furyl EtCOO-
4-PyCO 2-thienyl EtCOO-
4-PyCO 3-thienyl EtCOO-
4-PyCO 2-pyridyl EtCOO-
4-PyCO 3-pyridyl EtCOO-
4-PyCO 4-pyridyl EtCOO-
4-PyCO Izobutenyl EtCOO-
4-PyCO Izopropyl EtCOO-
4-PyCO Cyklopropyl EtCOO-
4-PyCO Cyklobutyl EtCOO-
4-PyCO Cyklopentyl EtCOO-
4-PyCO Fenyl EtCOO-
C4H7CO- 3-furyl EtCOO-
c4h7co- 3-thienyl EtCOO-
c4h7co- 2-pyridyl EtCOO-
C4H7CO- 3-pyridyl EtCOO-
C4H7CO- 4-pyridyl EtCOO-
c4h7co- Izobutenyl EtCOO-
c4h7co- Izopropyl EtCOO-
c4h7co- Cyklopropyl EtCOO-
C4H7CO— Cyklobutyl EtCOO-
c4h7co- Cyklopentyl EtCOO-
c4h7co- Fenyl EtCOO-
EtOCO- 3-furyl EtCOO-
EtOCO- 3-thienyl EtCOO-
EtOCO- 2-pyridyl EtCOO-
EtOCO- 3-pyridyl EtCOO-
EtOCO- 4-pyridyl EtCOO-
EtOCO- Izobutenyl EtCOO-
EtOCO- Izopropyl EtCOO-
EtOCO- Cyklopropyl EtCOO-
EtOCO- Cyklobutyl EtCOO-
EtOCO- Cyklopentyl EtCOO-
EtOCO- Fenyl EtCOO-
ibueCO- 2-furyl EtCOO-
ibueCO- 3-furyl EtCOO-
ibueCO- 2-thienyl EtCOO-
ibueCO- 3-thienyl EtCOO-
ibueCO- 2-pyridyl EtCOO-
ibueCO- 3-pyxidyl EtCOO-
ibueCO- 4-pyridyl EtCOO-
ibueCO- Izobutenyl EtCOO-
ibueCO- Izopropyl EtCOO-
ibueCO- Cyklopropyl EtCOO-
ibueCO- Cyklobutyl EtCOO-
-26CZ 298484 B6
ibueCO- Cyklopentyl EtCOO-
ibueCO- Fenyl EtCOO-
iBuCO- 2-furyl EtCOO-
iBuCO- 3-furyl EtCOO-
iBuCO- 2-thienyl EtCOO-
iBuCO- 3-thienyl EtCOO-
iBuCO- 2-pyridyl EtCOO-
iBuCO- 3-pyridyl EtCOO-
iBuCO- 4-pyridyl EtCOO-
íbuco- Izobutenyl EtCOO-
iBuCO- Izopropyl EtCOO-
iBuCO- Cyklopropyl EtCOO-
iBuCO- Cyklobutyl EtCOO-
iBuCO- Cyklopentyl EtCOO-
iBuCO- Fenyl EtCOO-
iBuOCO- 2-pyridyl EtCOO-
iBuOCO- 3-pyridyl EtCOO-
iBuOCO- 4-pyridyl EtCOO-
iBuOCO- Izobutenyl EtCOO-
iBuOCO- Izopropyl EtCOO-
iBuOCO- Cyklopropyl EtCOO-
iBuOCO- Cyklobutyl EtCOO-
iBuOCO- Cyklopentyl EtCOO-
iBuOCO- Fenyl EtCOO-
iPrOCO- 3-furyl EtCOO-
iPrOCO- 3-thienyl EtCOO-
iPrOCO- 2-pyridyl EtCOO-
iPrOCO- 3-pyridyl EtCOO-
iPrOCO- 4-pyridyl EtCOO-
iPrOCO- Izobutenyl EtCOO-
iPrOCO- Izopropyl EtCOO-
iPrOCO- Cyklopropyl EtCOO-
iPrOCO- Cyklobutyl EtCOO-
iPrOCO- Cyklopentyl EtCOO-
iPrOCO- Fenyl EtCOO-
nPrOCO- 2-furyl EtCOO-
nPrOCO- 3-furyl EtCOO-
nPrOCO- 2-thienyl EtCOO-
nPrOCO- 3-thienyl EtCOO-
nPrOCO- 2-pyridyl EtCOO-
nPrOCO- 3-pyridyl EtCOO-
nPrOCO- 4-pyridyl EtCOO-
nPrOCO- Izobutenyl EtCOO-
nPrOCO- Izopropyl EtCOO-
nPrOCO- Cyklopropyl EtCOO-
nPrOCO- Cyklobutyl EtCOO-
nPrOCO- Cyklopentyl EtCOO-
nPrOCO- Fenyl EtCOO-
nPrCO- 3-furyl EtCOO-
nPrCO- 3-thienyl EtCOO-
nPrCO- 2-pyridyl EtCOO-
nPrCO- 3-pyridyl EtCOO-
nPrCO- 4-pyridyl EtCOO-
-27CZ 298484 B6
nPrCO- Izobutenyl EtCOO-
nPrCO- Izopropyl EtCOO-
nPrCO- Cyklopropyl EtCOO-
nPrCO- Cyklobutyl EtCOO-
nPrCO- Cyklopentyl EtCOO-
nPrCO- Fenyl EtCOO-
Příklad 4
Podle postupů popsaných v Příkladu 1 a dále zde mohou být připraveny následující specifické taxany mající strukturální vzorec 15, kde Rj0 je hydroxy aR? v každé sérii (což znamená každá ze série „A“ až „K“) je stejné, jak bylo definováno dříve, včetně kde R7 je R7aCOO- a R7a je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkyl (nevětvený, větvený nebo cyklický), jako jsou například ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl, (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný, přednostně nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl (nevětvený, větvený nebo cyklický), jako jsou například ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl, (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný, přednostně nesubstituovaný C2 až C8 alkynyl (nevětvený nebo větvený), jako jsou například ethynyl, propynyl, butyly, pentynyl nebo hexynyl, (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný, přednostně nesubstituovaný heteroaromatický kruh, jako jsou například furyl, thienyl, nebo pyridyl.
V sérii „A“ sloučenin je Xw takový, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například Zerc-butyl), a R7 a R]0 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii „B“ sloučenin jsou Xw a R2a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xw je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například fórc-butyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7 a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii „C“ sloučenin jsou X]0 a R9a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xw je substituovaný nebo nesubstituovaný fuiyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například Zerc-butyl), R9a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, R9 a Rw mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii „D“ a „E“ sloučenin je Xw takový, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například Zerc-butyl), a R7, R9 (série D) a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii „F“ sloučenin jsou Xw, R2a a R9a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například Zerc-butyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl, nebo nižší alkyl a R7, R9 a Rw mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii „G“ sloučenin jsou Xw a R2a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xw je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například Zerc-butyl), R2a je přednostně
-28CZ 298484 B6 substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, R9 a Ri0 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii „H“ sloučenin je Xio takový, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například Zerc-butyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7 a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii „I“ sloučenin jsou Xio a R2a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například Zerc-butyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii „J“ sloučenin jsou Χ!0 a R2a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, R9 a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii „K“ sloučenin jsou X]0, R2a a R9a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, R9 a Rio mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
Jakýkoli substituent z každého X3, X5, R2, R7 a R9 může být hydrokarbyl, nebo jakýkoli heteroatom obsahující substituenty vybrané ze skupiny obsahující skupiny heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, keto acyloxy, nitro, amino, amido, thiolové, ketalové, acetalové, esterové a éterové, ale ne skupiny obsahující fosfor.
(15)
-29CZ 298484 B6
Série Ks X3 Ri r2 r9 R14
Al -COOXio Heterocyklo R7aCOO- c6h5coo- 0 H
A2 -COXio Heterocyklo R7aCOO- c6h5coo- 0 H
A3 -CONHXio Heterocyklo R7aCOO- c6hscoo- 0 H
A4 -COOX10 Volitelně substituovaný C2 až Ca alkyl R7aCOO- c6h5coo- 0 H
A5 -cox10 Volitelně substituovaný C2 až Ce alkyl R7aCOO- CaHjCOO- 0 H
A6 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aCOO- C6H5COO- 0 H
A7 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Cs alkenyl R7aCOO- C6HsCOO- 0 H
A8 -COXio Volitelně substituovaný C2 až Ca alkenyl RvaCOO-* c€h5coo- 0 H
A9 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až CR alkenyl R7aCOO- c€h5coo- 0 H
A10 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aCOO- C6H6COO- 0 H
All -COXio Volitelně substituovaný C2 až CB alkynyl R7aCOO- C6HSCOO- 0 H
A12 -CONHXio Volitelně substituovaný Cz až Ce alkynyl R7aCOO- c6h5coo- 0 H
B1 -COOXio Heterocyklo Ř7aCOO- c6h5coo- 0 H
B2 -COXio Heterocyklo R7aCOO- c6h5coo- 0 H
B3 -CONHXj.0 Heterocyklo R7aCOO- C6H5COO- 0 H
B4 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Ca alkyl R7aCOO- R2aCOO- 0 H
B5 -COXio Volitelně substituovaný C2 až Ca alkyl R7aCOO- R2aCOO- 0 H
B6 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aC00- R2aCOO- 0 H
B7 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Ce alkenyl R7aCOO- R2aCOO- 0 H
B8 -COXio Volitelně substituovaný C2 až CR alkenyl R7aCOO- R2aCOO- 0 H
B9 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aCOO- R2aCOO~ 0 H
BIO -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl R7aCOO- RZaCOO- 0 H
Bil -COXio Volitelně substituovaný C2 až CB alkynyl R7aCOO- R2aCOO- 0 H
B12 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až CB alkynyl R7aCOO- R2aC00~* 0 H
Cl -COOXio Heterocyklo R7aCOO- c6h5coo- RgaCOO” H
C2 -COXio Heterocyklo R7aCOO- c6h5coo- R9aCOO- H
-30CZ 298484 B6
C3 -CONHXío Heterocyklo R7aCOO- C6H5COO- RgaCOO” H
C4 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až CR alkyl R7aCOO- C6HsCOO- R9aCOO- H
C5 -COXio Volitelně substituovaný C2 až Cg alkyl R7aCOO- C6H5COO- R9aCOO- H
C6 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až ce alkyl R7aCOO- c6h5coo- RgaCOO- H
C7 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aCOO- c6h5coo- R9aCOO- H
C8 -COX10 Volitelně substituovaný C2 až Cfl alkenyl R7aCOO~ c6h5coo- R9aCOO- H
C9 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aCOO- c6h5coo- R9aCOO~ H
C10 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aCOO- c6h5coo- R9aC00·* H
Cil -COXjo Volitelně substituovaný C2 až CB alkynyl R7aCOO- c6h5coo- R9aCOO- H
C12 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až Cs alkynyl R7aCOO- C6HsCOO- R9aCOO“~ H
Dl -COOXio Heterocyklo R7aCOO- c«h5coo- OH H
D2 -COXio Heterocyklo R7aCOO- c6h5coo- OH H
D3 -CONHXío Heterocyklo R7aCOO- CeHsCOO- OH H
D4 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Cg alkyl R7aCOO- CsHsCOO- OH H
D5 -COXio Volitelně substituovaný C2 až Ca alkyl R7aCOO- C6H5COO- OH H
D6 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 aí Cg alkyl R78COO- c6hscoo- OH H
D7 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až CB alkenyl R7aCOO- c6h5coo- OH H
D8 -COXio Volitelně substituovaný C2 až Ca alkenyl R-,aCOO- CgHsCOO- OH H
D9 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 . až c8 alkenyl . R7aCOO- c6h5coo- OH H
D1O -COOXio Volitelně substituovaný C2 až cB alkynyl R7aCOO- c€h5coo- OH H
Dli -COXio Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl R7aCOO- c6h5coo- OH H
D12 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aCOO- c6h5coo- OH H
El -COOXio Heterocyklo R7aCOO- c€h5coo- OH H
E2 -COXjo Heterocyklo R7aCOO- C6HsCOO- OH H
E3 -CONHX10 Heterocyklo R7aCOO- c6h3coo- OH H
E4 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Ca alkyl R7aCOO- c6hscoo- OH H
E5 -COXio Volitelně R7&COO- C6H5COO- OH H
-31 CZ 298484 B6
substituovaný C2 až CB alkyl
E6 -CONHXiq Volitelně substituovaný C2 až Cg alkyl R7aCOO- C6HSCOO- OH H
E7 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl RiaCOO- C6H5COO- OH H
E8 -cox]D Volitelně substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aCOO- c6h5coo- OH H
E9 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až Ca alkenyl R7aCOO- c6h5coo- OH H
E10 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aCOO- C6H5COO- OH H
Ell -COXlc Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl R7aCOO- c6h5coo- OH H
E12 -CONHX10 Volitelně substituovaný C2 až C9 alkynyl R7aCOO- c6h5coo- OH H
F1 -COOXio Heterocyklo R7aCOO- R2aCOO“’ RgaCOO· H
F2 -cox10 Heterocyklo R7aCOO- R2aCOO- r9bcoo- H
F3 -CONHXjo Heterocyklo R7aCOO- R2aCOO— R9aCOO- H
F4 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aCOO- R2aCOO“ R9aCOO- H
F5 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aCOO- R2aCOO- RgaCOO*· H
F6 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až CR alkyl R7aCOO- R2aCOO·“ RsaCOO- H
F7 -COOX10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aC00- R2aCOO- R9aCOO- H
F8 -COX10 Volitelně substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aCOO- RZaCOO- R9aCOO- H
F9 -CONHX10 Volitelně substituovaný Cz až C8 alkenyl R7aCOO- R2aCOO- R9aCOO- H
F10 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aCOO- R2rCOO- RgaCOO^ H
Fll -cox10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aCOO- R2aCOO- R9aCOO- H
F12 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aCOO- R2aCOO- R9eCOO*“ H
G1 -COOXio Heterocyklo R7aCOO- R2a^OO“ OH H
G2 -cox10 Heterocyklo R7aCOO- R2aCOO- OH H
G3 -CONHXio Heterocyklo R7aCOO- R2aCOO- OH H
G4 -COOX10 Volitelně substituovaný C2 až Ce alkyl R7aCOO- R2aCOO- OH H
G5 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aCOO- R2aCOO- OH H
G6 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aCOO- R2aCOO- OH H
-32CZ 298484 B6
G7 -COOXio Volitelné substituovaný C2 až Cs alkenyl R7aCOO- R2aCOO- OH H
G8 -COXíc Volitelně substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aCOO- R2bCOO- OH H
G9 -CONHXlo Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R?aCOO R2aCOO- OH H
G10 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aCOO- R2aCOO- OH H
Gll -COXio Volitelně substituovaný C2 až Cn alkynyl R,aCOO- R2aCOO- OH H
G12 -CONHX1Ď Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl R7bCOO- r2.coo- OH H
H1 -COOXio Heterocyklo R7aCOO- CgHsCOO- OH OH
H2 -COXio Heterocyklo R7aCOO- C6H5COO- OH OH
H3 -CONHXlo Heterocyklo R7aCOO- c6h5coo- OH OH
H4 -COOXic Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aCOO- c6h5coo- OH OH
H5 -COXI0 Volitelně substituovaný C2 až Ce alkyl R7aCOO- c6h5coo- Ol OH
H6 -CONHXlo Volitelně substituovaný C2 až c6 alkyl R7aCOO- C6»5COO- OH OH
H7 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aCOO- C6H5COO- OH OH
H8 -COXio Volitelně substituovaný C2 až Cg alkenyl RjgCOO- C6H5COO- OH OH
H9 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až CB alkenyl R7aCOO- c6h5coo- OH OH
H10 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aCOO- . c6h5coo- OH OH
Hll -COXio Volitelně substituovaný C2 až Co alkynyl R7aCOO- c6h5coo- OH OH
H12 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl R7aCOO- c6h5coo- OH OH
11 -COOXlo . Heterocyklo R7aCOO“ r2bcoo- H OH
12 -COX10 Heterocyklo R7aCOO- R2aCÓÓ- H OH
13 -CONHXoc Heterocyklo R7aCOO- r2bcoo- H OH
14 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Ca alkyl R7aCOO- r2bcoo- H OH
15 -COX1() Volitelně substituovaný C2 až Cg alkyl R^aCOO“ RžaCOO- H OH
16 -CONHXlo Volitelně substituovaný C2 až CB alkyl r7bcoo- r2bcoo- H OH
17 -COOX10 Volitelně substituovaný C2 až Ca alkenyl R7aCOO- RjaCOO— H OH
18 L -COX10 Volitelně substituovaný C2 až CB alkenyl R7aCOO- RzaCOO- H OH
-33CZ 298484 B6
19 -CONHX10 Volitelně substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aCOO- R2aCOO- H OH
110 -COOXit) Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl R7aCOO- R2aCOO- H OH
111 -COXio Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl R7aCOO- R2aCOO- H OH
112 -CONHX-.o Volitelně substituovaný c2 až Ce alkynyl R7aCOO- R2aCOO- H OH
JI -COOX30 Heterocyklo R7aCOO- R2aCOO- OH OH
J2 -COXlo Heterocyklo R7aCOO- R2aCOO- OH OH
J3 -CONHXio Heterocyklo R7aCOO- R2aCOO- OH OH
J4 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Ca alkyl R7aCOO- R2aCOO- OH OH
J5 -COXlo Volitelně substituovaný C2 až CB alkyl R7aCOO- R2aC00- OH OH
J6 -CCNHX10 Volitelně substituovaný C2 až Ce alkyl R7aCOO- R2aCOO- OH OH
J7 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až CB alkenyl R7aCOO- R2aCOO- OH OH
J8 -COXlo Volitelně substituovaný C2 až CB alkenyl R7aCOO— R2aCOO- OH OH
J9 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aCOO~ R2aCOO- OH OH
J10 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Cg alkynyl R7a-COO- R2aCOO— OH OH
Jll -COX10 Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl R7bCOO- OH OH
J12 -CONHX10 Volitelně substituovaný C2 až C3 alkynyl R7aCOO- R2aCOO- OH OH
K1 -COOXio Heterocyklo R7aCOO- R2aCOO- R9aCOO- OH
K2 -COX10 Heterocyklo R7aC00- R2aCOO- R9aCOO- OH
K3 -CONHXío Heterocyklo R7aCOO- R2aCOO- RgaCOO- OH
K4 ' -COOXio VóliCéltíě substituovaný C2 až C8 alkyl R7aCOO- RZaC00- RgaCOO- OH
K5 -COXio Volitelně substituovaný C2 až CB alkyl R7aCOO- R2aCOO- R9aCOO- OH
K6 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až Cg alkyl R7aCOO- RZaCOO- ’ RgaCOO-*· OH
K7 -COOX1(J Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aCOO- R2aCOO— RšaCOO- OH
K8 -COXio Volitelně substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aCOO- R2aCOO- RgaCOO- OH
K9 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aCOO- R2aCOO- RgaCOO- OH
K10 —COOXjo Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl | R7aCOO- RsoCOO- RíJaCOO- OH
-34CZ 298484 B6
Kil -COX-.0 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R?aCOO- RžaCOO- R9aCOO- OH
K12 -CONHX10 Volitelně substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aCOO- R2aCOO- R9aCOO- OH
Příklad 5
Cytotoxicita in vitro měřená pomocí testu tvorby buněčných kolonií 400 buněk (HCT 116 bylo umístěno do 60 mm Petriho misek obsahujících 2,7 ml média (modifikované McCoy médium obsahující 10% bovinní sérum a 100 jednotek/ml penicilinu a lOOg/ml streptomycinu). Tyto buňky byly inkubovány v CO2 inkubátoru při teplotě 37 °C po dobu 5 hodin, aby se uchytily na dně Petriho misek. Sloučeniny identifikované v Příkladu 2 byly čerstvě přidány do média v dese10 tinásobku finální koncentrace k 2,7 ml média v misce. Buňky byly poté inkubovány s léky po dobu 72 hodin při teplotě 37 °C. Na konci inkubace byla média obsahující lék dekantována, misky byly promyty 4 ml Hankova Balance Salt Soloution (HBSS), bylo přidáno 5 ml čerstvého média a misky byly vráceny do inkubátoru ke tvorbě kolonií. Buněčné kolonie byly spočítány za použití počítače kolonií po inkubaci trvající 7 dnů. Bylo vypočteno přežívání buněk a byly urče15 ny hodnoty ID50 (koncentrace léku vedoucí k 50% inhibici tvorby kolonií) pro každou testovanou sloučeninu.
Sloučenina In vitro ID50 (nm) HCT116
Taxol 2,1
Docetaxel 0,6
1351 Méně než 1
1364 Méně než 10
1372 26,1
1386 Méně než 1
1393 Méně než 1
1401 Méně než 1
1418 Méně než 1
1424 Méně než 1
1434 Méně než 10
1447 Méně než 10
1458 Méně než 10
3069 Méně než 1
3082 Méně než 1
3171 Méně než 1
3196 Méně než 10
3232 Méně než 1
3327 Méně než 10
-35 CZ 298484 B6
3388 Méně než 10
34 44 Méně než 1
3479 Méně než 1
3555 Méně než 10
3560 Méně než 1
3611 Méně než 1
3629 Méně než 1
3632 Méně než 1
3708 Méně než 1
3713 Méně než 10
4017 Méně než 10
4044 Méně než 1
4106 Méně než 10
4135 Méně než 1
4175 Méně než 10
4219 29,0
4256 Méně než 1
4283 Méně než 1
4290 Méně než 10
4312 Méně než 1
4388 Méně než 1
4394 Méně než 1
4406 Méně než 1
4446 Méně než 1
4499 Méně než 1
4544 Méně než 10
4600 Méně než 10
4616 Méně než 1
4737 Méně než 1
4757 Méně než 1
6171 Méně než 10
6131 Méně než 1
5989 Méně než 10
6141 Méně než 1
6181 Méně než 1
6040 Méně než 10
6121 Méně než 10
6424 21,7
6212 Méně než 1
6282 Méně než 10
6252 Méně než 1
6343 Méně než 10
6272 Méně než 1
6202 Méně než 1
4454 Méně než 1
4414 Méně než 1
6333 Méně než 1
6686 Méně než 1
6363 Méně než 10
4787 Méně než 10
4828 Méně než 10
4898 Méně než 1
4939 Méně než 1
-36CZ 298484 B6
5020 Méně než 1
5030 Méně než 1
5191 Méně než 10
5202 Méně než 10
5070 Méně než 10
5080 Méně než 1
5121 Méně než 121,1
5131 Méně než 10
Příklad 6
Příprava roztoků pro perorální podání
Roztok 1: Protinádorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna v ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 140 mg sloučeniny na ml roztoku. K roztoku byl za promíchávání přidán stejný objem roztoku Cremophor® EL za vzniku roztoku obsahujícího 70 mg sloučeniny 1393 na ml. Tento roztok byl naředěn za použití 9 váhových dílů solného roztoku za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro podání pacientovi.
Roztok 2: Protinádorová sloučenina 1458 byla rozpuštěna v ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 310 mg sloučeniny na ml roztoku. K roztoku byl za promíchávání přidán stejný objem roztoku Cremophor® EL za vzniku roztoku obsahujícího 155 mg sloučeniny 1458 na ml. Tento roztok byl naředěn za použití 9 váhových dílů solného roztoku za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro podání pacientovi.
Roztok 3: Protinádorová sloučenina 1351 byla rozpuštěna v ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 145 mg sloučeniny na ml roztoku. K roztoku byl za promíchávání přidán stejný objem roztoku Cremophor® EL za vzniku roztoku obsahujícího 72,5 mg sloučeniny 1351 na ml. Tento roztok byl naředěn za použití 9 váhových dílů solného roztoku za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro podání pacientovi.
Roztok 4: Protinádorová sloučenina 4017 byla rozpuštěna v ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 214 mg sloučeniny na ml roztoku. K roztoku byl za promíchávání přidán stejný objem roztoku Cremophor® EL za vzniku roztoku obsahujícího 107 mg sloučeniny 4017 na ml. Tento roztok byl naředěn za použití 9 hmotn. dílů solného roztoku za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro podání pacientovi.
Roztok 5: Protinádorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna ve 100% ethanolu a poté smíšena ze stejným objemem roztoku Cremophor® EL za vzniku roztoku obsahujícího 70 mg sloučeniny 1393 na ml. Tento roztok byl naředěn za použití 9 váhových dílů D%W (vodný roztok obsahující 9 hmotn. dílů dextrózy) nebo 0,9% solného roztoku za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro podání pacientovi.
Příklad 7
Příprava suspenze obsahující sloučeninu 1393 pro perorální podání
Perorální preparát protinádorové sloučeniny 1393 bylo připraveno suspendací 25 mg sloučeniny 1393 ve formě jemného prášku v jednom ml nosiče obsahujícím 1% karboxymethylcelulózu (CMC) v deionizované vodě.
-37CZ 298484 B6
Příklad 8
Příprava tablety obsahující sloučeninu 1393 pro perorální podání
Protinádorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna v methylen chloridu (2 ml) a byl přidán roztok Cremophor® EL (100 mg). Methylen chlorid byl odpařen pod vakuem za vzniku skloviny. Ke sklovině byla přidána mikrokrystalická celulóza (600 mg) a promíchána za vzniku prášku, který může být zpracován za vzniku tablety.
Příklad 9
Příprava emulzí obsahujících sloučeninu 1393 pro parenterální podání
Emulze 1: Protinádorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna ve 100% hmotn. ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 40 mg sloučeniny 1393 na ml roztoku. Roztok byl poté naředěn 19 hmotn. díly preparátu Liposyn® II (20%) za promíchávání za vzniku emulze obsahující 2 mg sloučeniny 1393 na ml parenterálního preparátu.
Emulze 2: Protinádorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna ve 100% ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 40 mg sloučeniny 1393 na ml roztoku. Roztok byl poté naředěn 19 hmotn. díly preparátu Liposyn® III (2%) za promíchávání za vzniku emulze obsahující 2 mg sloučeniny 1393 na ml parenterálního preparátu.
Emulze 3: Protinádorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna ve 100% ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího mg sloučeniny 1393 na ml roztoku. Roztok byl poté naředěn 9 hmotn. díly preparátu Liposyn® III (2%) za promíchávání za vzniku emulze obsahující 4 mg sloučeniny 1393 na ml parenterálního preparátu.
Příklad 10
Příprava roztoků obsahujících sloučeninu 1393 pro parenterální podání
Roztok 1: Protinádorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna ve 100% ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 140 mg sloučeniny 1393 na ml. Roztok byl poté naředěn stejným objemem roztoku Cremophor® EL za promíchávání a poté naředěn 9 hmotn. díly normálního solného roztoku za vzniku roztoku obsahujícího 7 mg sloučeniny 1393 na ml roztoku pro parenterální podání.
Roztok 2: Protinádorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna ve 100% ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 140 mg sloučeniny 1393 na ml. Roztok byl poté naředěn stejným objemem roztoku Cremophor® EL za promíchávání a poté naředěn 4 hmotn. díly normálního solného roztoku za vzniku roztoku obsahujícího 11,7 mg sloučeniny 1393 na ml roztoku pro parenterální podání.
Roztok 3: Protinádorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna ve 100% ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 140 mg sloučeniny 1393 na ml. Roztok byl poté naředěn stejným objemem roztoku Cremophor® EL za promíchávání a poté naředěn 2,33 hmotn. díly normálního solného roztoku za vzniku roztoku obsahujícího 16,2 mg sloučeniny 1393 na ml roztoku pro parenterální podání.
-38CZ 298484 B6
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (202)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Taxan obecného vzorce I kde
    R2 představuje acyloxyskupinu;
    R7 představuje R7aCOO-;
    R7a představuje popřípadě substituovanou jednomocnou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku obsahující uhlíkové atomy v alfa a beta poloze vzhledem k atomu uhlíku nesoucímu substituent R7a; nebo heterocyklylskupinu, kterou je popřípadě substituovaná nasycená nebo nenasycená monocyklická nebo bicyklická aromatická nebo nearomatická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů;
    Rg představuje oxoskupinu, hydroxyskupinu nebo acyloxyskupinu;
    R10 představuje hydroxyskupinu;
    R]4 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu;
    X3 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu zvolenou z alkylskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 20 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 20 atomy uhlíku a heterocyklylskupiny, kterou je nasycená nebo nenasycená monocyklická nebo bicyklická aromatická nebo nearomatická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů;
    X5 představuje -COX10, -COOX10, nebo -CONHX10;
    Xio představuje popřípadě substituovanou jednomocnou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku nebo heterocyklylskupinu, kterou je popřípadě substituovaná nasycená nebo nenasycená monocyklická nebo bicyklická aromatická nebo nearomatická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů; a
    Ac představuje acetylskupinu.
  2. 2. Taxan podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde R7a je substituovaný nebo nesubstituovaný C2_8 alkyl, C2_g alkenyl nebo C2_s alkynyl.
  3. 3. Taxan podle nároku 2 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_g alkynyl.
    -39CZ 298484 B6
  4. 4. Taxan podle nároku 2 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXio a X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Χ]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  5. 5. Taxan podle nároku 2 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXio a X]0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.
  6. 6. Taxan podle nároku 2 obecného vzorce 1, kde R44 je vodík.
  7. 7. Taxan podle nároku 6 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  8. 8. Taxan podle nároku 6 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXio a Χ]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  9. 9. Taxan podle nároku 6 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXio a X]0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.
  10. 10. Taxan podle nároku 2 obecného vzorce 1, kde R2 benzyloxy.
  11. 11. Taxan podle nároku 10 obecného vzorce 1, kde X3 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cj 8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
  12. 12. Taxan podle nároku 10 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXio a X[0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cj_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xjo je substituovaný nebo nesubstituovaný C]_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  13. 13. Taxan podle nároku 10 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXio a X]0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.
  14. 14. Taxan podle nároku 2 obecného vzorce 1, kde Ru je atom vodíku a Rg je oxo.
  15. 15. Taxan podle nároku 14 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci„8 alkyl, C2_8 alkenyl, C2 8 alkynyl.
  16. 16. Taxan podle nároku 10 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXio a X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Χ]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci 8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
  17. 17. Taxan podle nároku 14 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXio a X]0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.
  18. 18. Taxan podle nároku 2 obecného vzorce 1, kde R2 je benzyloxy a R9 je oxo.
  19. 19. Taxan podle nároku 18 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
    -40CZ 298484 B6
  20. 20. Taxan podle nároku 18 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný C|_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  21. 21. Taxan podle nároku 18 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXm a X]0 je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je terc-butyl.
  22. 22. Taxan podle nároku 2 obecného vzorce 1, kde Ru je atom vodíku a R2 je benzyloxy.
  23. 23. Taxan podle nároku 22 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  24. 24. Taxan podle nároku 22 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a Xjo je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2.8 alkynyl.
  25. 25. Taxan podle nároku 22 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je tórc-butyl.
  26. 26. Taxan podle nároku 2 obecného vzorce 1, kde R)4 je atom vodíku, R9 je oxo a R2 je benzyloxy.
  27. 27. Taxan podle nároku 26 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cj_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
  28. 28. Taxan podle nároku 26 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_s alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a Xw je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  29. 29. Taxan podle nároku 26 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX]0 a X]0 je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je fórc-butyl.
  30. 30. Taxan podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde R7a je C2.8 alkyl.
  31. 31. Taxan podle nároku 30 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_g alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  32. 32. Taxan podle nároku 30 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a Χ]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  33. 33. Taxan podle nároku 30 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXjo a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a Xjo je íerc-butyl.
  34. 34. Taxan podle nároku 30 obecného vzorce 1, kde R14 je atom vodíku.
  35. 35. Taxan podle nároku 34 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cb8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
    -41 CZ 298484 B6
  36. 36. Taxan podle nároku 34 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXio a Xw je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_g alkynyl, nebo X5 je -COOXw a Xw je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  37. 37. Taxan podle nároku 34 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXio a Xw je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xjo je terc-butyl.
  38. 38. Taxan podle nároku 30 obecného vzorce 1, kde R2 je benzyloxy.
  39. 39. Taxan podle nároku 38 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_g alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  40. 40. Taxan podle nároku 38 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXio a X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_8 alkyl, C2_g alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX|0 a Xw je substituovaný nebo nesubstituovaný C] 8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  41. 41. Taxan podle nároku 38 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXio a Xw je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.
  42. 42. Taxan podle nároku 30 obecného vzorce 1, kde R14 je atom vodíku a R9 je oxo.
  43. 43. Taxan podle nároku 42 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_g alkenyl nebo C2_g alkynyl.
  44. 44. Taxan podle nároku 42 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXio a Xw je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_g alkenyl nebo C2 8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_g alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  45. 45. Taxan podle nároku 42 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX]0 a Xw je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.
  46. 46. Taxan podle nároku 30 obecného vzorce 1, kde R2 je benzyloxy a R9 je oxo.
  47. 47. Taxan podle nároku 46 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  48. 48. Taxan podle nároku 46 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXio a Xw je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci _8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXW a Xw je substituovaný nebo nesubstituovaný Cl 8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
  49. 49. Taxan podle nároku 46 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXw a Xw je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xw je terc-butyl.
  50. 50. Taxan podle nároku 30 obecného vzorce 1, kde Ru je vodík a R2 je benzyloxy.
  51. 51. Taxan podle nároku 50 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2 g alkynyl.
    -42CZ 298484 B6
  52. 52. Taxan podle nároku 50 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_s alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  53. 53. Taxan podle nároku 50 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je terc-butyl.
  54. 54. Taxan podle nároku 30 obecného vzorce 1, kde R]4 je vodík, R9 je oxo a R2 je benzyloxy.
  55. 55. Taxan podle nároku 54 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_g alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  56. 56. Taxan podle nároku 54 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C;_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a Χ]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný C]_8 alkyl, C2_« alkenyl nebo C2_g alkynyl.
  57. 57. Taxan podle nároku 54 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX]0 a Xw je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a Χ») je Zerc-butyl.
  58. 58. Taxan podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde R7a je ethyl.
  59. 59. Taxan podle nároku 58 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2.8 alkynyl.
  60. 60. Taxan podle nároku 58 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-fuiyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_8 alkyl, C28 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C28 alkynyl.
  61. 61. Taxan podle nároku 58 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je /erc-butyl.
  62. 62. Taxan podle nároku 58 obecného vzorce 1, kde Rl4 je atom vodíku.
  63. 63. Taxan podle nároku 62 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-fuiyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_g alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2-8 alkynyl.
  64. 64. Taxan podle nároku 62 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C| 8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a Χ[0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
  65. 65. Taxan podle nároku 62 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je terc-butyl.
  66. 66. Taxan podle nároku 58 obecného vzorce 1, kde R2 je benzyloxy.
  67. 67. Taxan podle nároku 66 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
    -43CZ 298484 B6
  68. 68. Taxan podle nároku 66 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X[0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_g alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  69. 69. Taxan podle nároku 66 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXl0 a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je íerc-butyl.
  70. 70. Taxan podle nároku 58 obecného vzorce 1, kde R]4 je atom vodíku R9 je oxo.
  71. 71. Taxan podle nároku 70 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  72. 72. Taxan podle nároku 70 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2.8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný C|_8 alkyl, C28 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
  73. 73. Taxan podle nároku 70 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X]0 je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je /erc-butyl.
  74. 74. Taxan podle nároku 58 obecného vzorce 1, kde R2 je benzyloxy a R9 je oxo.
  75. 75. Taxan podle nároku 74 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2.8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  76. 76. Taxan podle nároku 74 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_s alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný C|._8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
  77. 77. Taxan podle nároku 74 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a Xw je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je Zerc-butyl.
  78. 78. Taxan podle nároku 58 obecného vzorce 1, kde R34 je atom vodíku a R2 je benzyloxy.
  79. 79. Taxan podle nároku 78 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  80. 80. Taxan podle nároku 78 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný C, 8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C28 alkynyl.
  81. 81. Taxan podle nároku 78 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX]0 a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXjo a Xjo je íerc-butyl.
  82. 82. Taxan podle nároku 58 obecného vzorce 1, kde R14 je atom vodíku, R9 je oxo a R2 je benzyloxy.
  83. 83. Taxan podle nároku 82 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-fuiyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2„8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
    -44CZ 298484 B6
  84. 84. Taxan podle nároku 82 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX|0 a X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C|_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Χ]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný C] 8 alkyl, C2_s alkenyl nebo C2_s alkynyl.
  85. 85. Taxan podle nároku 82 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXio a Xio je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je terc-butyl.
  86. 86. Taxan podle nároku 82 obecného vzorce 1, kde X5 je -COOXio a Xio je tórc-butyl.
  87. 87. Taxan podle nároku 86 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C|_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2.8 alkynyl.
  88. 88. Taxan podle nároku 86 obecného vzorce 1, kde X3 je furyl nebo thienyl.
  89. 89. Taxan podle nároku 86 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl.
  90. 90. Taxan podle nároku 86 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-thienyl.
  91. 91. Taxan podle nároku 86 obecného vzorce 1, kde X3 je cykloalkyl.
  92. 92. Taxan obecného vzorce 2' kde
    R2 představuje benzoyloxyskupinu;
    R7 představuje R7aCOO-;
    R10 představuje hydroxyskupinu;
    X3 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu zvolenou z alkylskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 20 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 20 atomy uhlíku a heterocyklylskupiny, kterou je nasycená nebo nenasycená monocyklická nebo bicyklická aromatická nebo nearomatická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů;
    X5 představuje -COX]0, -COOX10, nebo -CONHXI0;
    X10 představuje popřípadě substituovanou jednomocnou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku nebo heterocyklylskupinu, kterou je popřípadě substituovaná nasycená nebo nenasycená monocyklická nebo bicyklická aromatická nebo nearomatická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů;
    R7a představuje popřípadě substituovanou jednomocnou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku obsahující uhlíkové atomy v alfa a beta poloze vzhledem k atomu uhlíku nesoucímu
    -45CZ 298484 B6 substituent R7a; nebo heterocyklylskupinu, kterou je popřípadě substituovaná nasycená nebo nenasycená monocyklická nebo bicyklická aromatická nebo nearomatická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů; a
    Ac představuje acetylskupinu.
  93. 93. Taxan podle nároku 92 obecného vzorce 2', kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  94. 94. Taxan podle nároku 93 obecného vzorce 2', kde X5 je -COXio a Χ]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-fuiyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_8 alkyl, C2.„8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
  95. 95. Taxan podle nároku 93 obecného vzorce 2', kde X5 je -COX]0 a Xí0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je fórc-butyl.
  96. 96. Taxan podle nároku 92 obecného vzorce 2', kde X3 je furyl nebo thienyl.
  97. 97. Taxan podle nároku 96 obecného vzorce 2', kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci 8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  98. 98. Taxan podle nároku 96 obecného vzorce 2', kde X5 je -COXio a X]0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je Zerc-butyl.
  99. 99. Taxan podle nároku 93 obecného vzorce 2', kde X3 je cykloalkyl.
  100. 100. Taxan podle nároku 99 obecného vzorce 2', kde X5 je -COXio a X,o je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
  101. 101. Taxan podle nároku 99 obecného vzorce 2', kde X5 je -COX]0 a Xí0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je /erc-butyl.
  102. 102. Taxan podle nároku 93 obecného vzorce 2', kde X3 je izobutenyl.
  103. 103. Taxan podle nároku 102 obecného vzorce 2', kde X5 je -COXio a X)0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci 8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Cj 8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  104. 104. Taxan podle nároku 102 obecného vzorce 2', kde X5 je -COX]0 a X]0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je terc-butyl.
  105. 105. Taxan podle nároku 92 obecného vzorce 2', kde R?a je ethyl nebo propyl.
  106. 106. Taxan podle nároku 105 obecného vzorce 2', kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]„8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
    -46CZ 298484 B6
  107. 107. Taxan podle nároku 106 obecného vzorce 2', kde X5 je -COX10 a X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci 8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Χ]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  108. 108. Taxan podle nároku 106 obecného vzorce 2', kde X5 je -COX]0 a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXI() a Xio je fórc-butyl.
  109. 109. Taxan podle nároku 105 obecného vzorce 2', kde X3 je furyl nebo thienyl.
  110. 110. Taxan podle nároku 109 obecného vzorce 2', kde X5 je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  111. 111. Taxan podle nároku 109 obecného vzorce 2', kde X5 je -COX]0 a Xí0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je terc-butyl.
  112. 112. Taxan podle nároku 105 obecného vzorce 2', kde X3 je cykloalkyl.
  113. 113. Taxan podle nároku 112 obecného vzorce 2', kde X5 je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný C| 8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  114. 114. Taxan podle nároku 112 obecného vzorce 2', kde X5 je -COXio a Xj0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je tórc-butyl.
  115. 115. Taxan podle nároku 105 obecného vzorce 2', kde X3 je izobutenyl.
  116. 116. Taxan podle nároku 115 obecného vzorce 2', kde X5 je -COXio a Χ]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C] 8 alkyl, C2„8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX]0 a Χ)0 je substituovaný nebo nesubstituovaný C]_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
  117. 117. Taxan podle nároku 115 obecného vzorce 2', kde X5 je -COXio a Xioje fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je terc-butyl.
  118. 118. Taxan podle nároku 92 obecného vzorce 2', kde X3 je furyl nebo thienyl, R7a je ethyl a X5 je -COXio a Xio je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X]0 je /erc-butyl.
  119. 119. Taxan podle nároku 92 obecného vzorce 2', kde X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, R7a je ethyl a X5 je-COXjo a Xio je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je /erc-butyl.
  120. 120. Taxan podle nároku 92 obecného vzorce 2', kde X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný thienyl, R7aje ethyl a X5 je -COXio a Xj0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X)0 je terc-butyl.
  121. 121. Taxan podle nároku 92 obecného vzorce 2', kde X3 je izobutenyl, R7a je ethyl a X5 je -COXio a Xio je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X)0 je íerc-butyl.
  122. 122. Taxan podle nároku 92 obecného vzorce 2', kde X3 je alkyl, R7a je ethyl a X5 je -COXio a Xio je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je terc-butyl.
    -47CZ 298484 B6
  123. 123. Taxan podle nároku 92 obecného vzorce 2', kde X3 je 2-furyl nebo 2-thienyl, R7a je ethyl a X5 je -COOXio a Xio je Zerc-butyl.
  124. 124. Taxan podle nároku 92 obecného vzorce 2', kde X3 je 2-furyl, R7a je ethyl a X5 je -COOXio a X10 je /erc-butyl.
  125. 125. Taxan podle nároku 92 obecného vzorce 2', kde X3 je 2-thienyl, R7a je ethyl a X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.
  126. 126. Taxan podle nároku 92 obecného vzorce 2', kde X3 je izobutenyl, X5 je -COOXio a X]0 je terc-butyl.
  127. 127. Taxan podle nároku 92 obecného vzorce 2', kde X3 je cykloalkyl, R7a je ethyl a X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.
  128. 128. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje taxan podle nároku 1 obecného vzorce 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
  129. 129. Farmaceutická kompozice podle nároku 128, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  130. 130. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X5 je -COX]0 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci 8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X10 substituovaný nebo nesubstituovaný C] 8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  131. 131. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X5 je -COX10 a X[0 je fenyl, nebo X5 je -COOX]0 a X]0 je terc-butyl.
  132. 132. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 R7a je ethyl nebo propyl.
  133. 133. Farmaceutická kompozice podle nároku 132, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je 2-fuiyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_8 alkyl, C28 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  134. 134. Farmaceutická kompozice podle nároku 133, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C18 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 g alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xj0 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  135. 135. Farmaceutická kompozice podle nároku 133, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X5 je -COX10 a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X]0 je terc-butyl.
  136. 136. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je furyl nebo thienyl, R7a je ethyl a X5 je-COX]0 a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xjo je terc-butyl.
  137. 137. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, R7a je ethyl a X5 je -COX]0 a X]0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X]0 je terc-butyl.
    -48CZ 298484 B6
  138. 138. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný thienyl, R7a je ethyl a X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Χ!0 je Zerc-butyl.
  139. 139. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je izobutenyl, R7a je ethyl a X5 je -COXio a Xio je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je Zerc-butyl.
  140. 140. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je alkyl, R7a je ethyl a X5 je -COX]0 a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je /erc-butyl.
  141. 141. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je 2-furyl nebo 2-thienyl, R7a je ethyl a X5 je -COOXio a X10 je Zerc-butyl.
  142. 142. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je 2-furyl, R7a je ethyl a X5 je -COOXio a X10 je Zerc-butyl.
  143. 143. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je 2-thienyl, R7a je ethyl a X5 je -COOXio a X10 je Zerc-butyl.
  144. 144. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je izobutenyl, X5 je -COOXio a X10 je Zerc-butyl.
  145. 145. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1, kde X3 je cykloalkyl, R7a je ethyl a X5 je -COOXio a X10 je Zerc-butyl.
  146. 146.Kompozice pro perorální podávání vyznačující se tím, že obsahuje taxan podle nároku 1 obecného vzorce 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
  147. 147. Kompozice podle nároku 146, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 je X3 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_g alkyl, C2 g alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  148. 148. Kompozice podle nároku 146, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 je X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Χ]0 je Zerc-butyl.
  149. 149. Kompozice podle nároku 146, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 R7a je ethyl nebo propyl.
  150. 150. Kompozice podle nároku 149, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
  151. 151. Kompozice podle nároku 150, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X]0 je /erc-butyl.
  152. 152. Kompozice podle nároku 150, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 furyl, thienyl, nebo izobutenyl, R7aje ethyl a X5 je -COXio a X]0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je íerc-butyl.
  153. 153. Kompozice podle nároku 146, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je alkyl, R7a je ethyl a X5 je -COX]0 a Xw je fenyl, nebo X5 je -COOXW a Xw je Zerc-butyl.
    -49CZ 298484 B6
  154. 154. Kompozice podle nároku 152, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je 2-furyl nebo 2-thienyl, R7a je ethyl a X5 je -COOXio a X]0 je ierc-butyl, nebo X5 je -COXio a Xio je fenyl.
  155. 155. Kompozice podle nároku 154, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je 2-furyl, R7aje ethyl, X5 je -COXio a Xio je fenyl.
  156. 156. Kompozice podle nároku 154, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je 2-thienyl, R7a je ethyl, X5 je -COOX]0 a X10 je ierc-butyl.
  157. 157. Kompozice podle nároku 152, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je izobutenyl, R7aje ethyl a X5 je -COX]0 a Xio je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X]0 je ierc-butyl.
  158. 158. Kompozice podle nároku 157, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je izobutenyl, R7a je ethyl, X5 je -COOXio a X,o je ierc-butyl.
  159. 159. Taxan podle nároku 1 obecného vzorce 1 ve formě sloučeniny nebo farmaceutické kompozice pro použití pro perorální podávání za účelem inhibiee nádorového růstu u savce.
  160. 160. Taxan podle nároku 159, kde v obecném vzorci 1 X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C] 8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  161. 161. Taxan podle nároku 160, kde v obecném vzorci 1 X5 je -COXio a Xw je fenyl, nebo X5 je -COOXjo a Xio je ierc-butyl.
  162. 162. Taxan podle nároku 161, kde v obecném vzorci 1 R7a je ethyl nebo propyl.
  163. 163. Taxan podle nároku 162, kde v obecném vzorci 1 X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C| 8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2.8 alkynyl.
  164. 164. Taxan podle nároku 163, kde v obecném vzorci 1 X5 je -COXio a Xio je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je ierc-butyl.
  165. 165. Taxan podle nároku 159, kde v obecném vzorci 1 X3 je furyl, thienyl, nebo izobutenyl, R7a je ethyl a X5 je -COXio a Xio je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Χ]0 je ierc-butyl.
  166. 166. Taxan podle nároku 165, kde v obecném vzorci 1 X3 je alkyl, R7a je ethyl a X5 je -COXio a Xio je fenyl, nebo X5 je -COOX]0 a Xj0 je ierc-butyl.
  167. 167. Taxan podle nároku 165, kde v obecném vzorci 1 X3 je 2-furyl nebo thienyl, R7a je ethyl a X5 je -COOXio a Xio je ierc-butyl, nebo X5 je -COXio a X]0 je fenyl.
  168. 168. Taxan podle nároku 167, kde v obecném vzorci 1 X3 je 2-furyl, R7a je ethyl, X5 je -COX]0 a Xio je fenyl.
  169. 169. Taxan podle nároku 165, kde v obecném vzorci 1 X3 je 2-thienyl, R7a je ethyl, X5 je -COOXio a Xio je ierc-butyl.
  170. 170. Taxan podle nároku 165, kde v obecném vzorci 1 X3 je izobutenyl, R7a je ethyl, X5 je -COXio a Xio je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X)0 je ierc-butyl.
  171. 171. Taxan podle nároku 170, kde v obecném vzorci 1 X3 je izobutenyl, R7a je ethyl, X5 je -COOXio a Xio je ierc-butyl.
    -50CZ 298484 B6
  172. 172. Taxan obecného vzorce 2' podle nároku 92 ve formě sloučeniny nebo farmaceutické kompozice pro použití pro perorální podávání za účelem inhibice nádorového růstu u savce.
  173. 173. Taxan podle nároku 172, kde v obecném vzorci 2' X3 je izobutenyl, furyl nebo thienyl, R7aje ethyl, X5 je -COOXio a X]0 je fenyl, nebo X5 je -COOX|0 a Χ]0 je íerc-butyl.
  174. 174. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje taxan obecného vzorce 2' podle nároku 92 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
  175. 175. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje taxan obecného vzorce 2' podle nároku 96 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
  176. 176. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl, X5 je -COOXio a X]0 je íerc-butyl a X3 je 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, nebo thiazol.
  177. 177. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl nebo propyl, X5 je -COOX10 a Xio je /erc-butyl a X3 je 2-furyl nebo 3-furyl.
  178. 178. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl nebo propyl, X5 je -COOXio a Xjo je terc-butyl nebo izobutyl a X3 je 3-thienyl.
  179. 179. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl nebo propyl, X5 je -COOXio a Xio je izopropyl nebo izobutyl a X3 je 2-thienyl.
  180. 180. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl, X5 je -COOXio a Xio je íerc-butyl a X3 je izopropyl, izobutenyl nebo cyklobutyl.
  181. 181. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl nebo n-propyl, X5 je -COOXio a Xio je terc-butyl nebo izobutyl a X3 je cyklopropyl.
  182. 182. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl, X5 je -COX]0 a X]0 je 2-furyl, 2-thienyl nebo 3-pyridyl a X3 je 2-thienyl.
  183. 183. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je propyl nebo n-propyl, X5 je -COXjo a Xio je 2-furyl nebo 2-thienyl a X3 je 2-thienyl.
  184. 184. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl, izobutyl, izopropyl, n-butyl nebo n-propyl, X5 je -COOXio a X]0 je izobutenyl a X3 je 2-furyl.
  185. 185. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je izopropyl, X5 je -COXio a Xw je trans-propenyl nebo izopropyl a X3 je 2-furyl.
  186. 186. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je propyl, izopropyl, trans-propenyl nebo ethyl, X5 je -COOXio a X]0 je íerc-butyl a X3 je 2-thienyl.
  187. 187. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl, X5 je -COXio a X]0 je n-propyl nebo izopropyl a X3 je 2-furyl.
  188. 188. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl, X5 je -COXio a Xw je fenyl a X3 je 2-furyl nebo 3-thienyl.
  189. 189. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl nebo n-propyl, X5 je -COXio a Xw je trans-propenyl a X3 je 3-furyl nebo 3-thienyl.
    -51 CZ 298484 B6
  190. 190. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je izobutenyl, ethyl nebo propyl, X5 je -COOXio a Xio je izobutyl a X3 je 2-furyl.
  191. 191. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je propyl, X5 je -COOXio a Xio je /erc-butyl a X3 je izobutenyl.
  192. 192. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a ethyl, X5 je -COXw a X10 je izobutenyl, butenyl nebo trans-propenyl a X3 je 2-thienyl.
  193. 193. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl, X5 je -COOXio a X]0 je ethyl a X3 je 2-furyl nebo 2-thienyl.
  194. 194. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl nebo n-propyl, X5 je -COOXio a X10 je izobutyl a X3 je 3-furyl.
  195. 195. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl, X5 je -COXw a Xw je butenyl, fenyl nebo trans-propenyl a X3 je 2-furyl.
  196. 196. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je propyl, X5 je -COXw a Xw je fenyl, trans-propenyl nebo izobutenyl a X3 je 2-thienyl.
  197. 197. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl, izobutenyl, izopropyl, n-butyl nebo n-propyl, X5 je -COXw a X10 je /erc-amyl a X3 je 2-furyl.
  198. 198. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl nebo propyl, X5 je -COOXw a Xw je izobutyl a X3 je izobutenyl.
  199. 199. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7aje ethyl, X5 je -COXw a Xw je 2-furyl nebo 2-thienyl a X3 je 2-furyl.
  200. 200. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je propyl, X5 je -COXW a X]0 je trans-propenyl a X3 je 2-furyl.
  201. 201. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl, X5 je -COXw a Xw je n-propyl a X3 je 2-thienyl.
  202. 202. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je n-propyl, X5 je -COXw a Xw je fenyl a X3 je 2-thienyl.
CZ20013503A 2000-02-02 2001-02-02 Taxan a farmaceutická kompozice s jeho obsahem CZ298484B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17979400P 2000-02-02 2000-02-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013503A3 CZ20013503A3 (cs) 2002-03-13
CZ298484B6 true CZ298484B6 (cs) 2007-10-17

Family

ID=22658029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013503A CZ298484B6 (cs) 2000-02-02 2001-02-02 Taxan a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Country Status (35)

Country Link
US (3) US6610860B2 (cs)
EP (1) EP1183253B8 (cs)
JP (1) JP2003522167A (cs)
KR (1) KR100784161B1 (cs)
CN (1) CN1362955A (cs)
AR (1) AR030188A1 (cs)
AT (1) ATE396188T1 (cs)
AU (1) AU776051B2 (cs)
BG (1) BG65279B1 (cs)
BR (1) BR0104749A (cs)
CA (1) CA2368993C (cs)
CO (1) CO5280224A1 (cs)
CZ (1) CZ298484B6 (cs)
DE (1) DE60134094D1 (cs)
DK (1) DK1183253T3 (cs)
ES (1) ES2307588T3 (cs)
GE (1) GEP20043322B (cs)
HK (1) HK1047938A1 (cs)
HU (1) HUP0200917A3 (cs)
IL (1) IL145641A0 (cs)
MX (1) MXPA01009901A (cs)
MY (1) MY137637A (cs)
NO (1) NO327982B1 (cs)
NZ (1) NZ514409A (cs)
PL (1) PL202668B1 (cs)
PT (1) PT1183253E (cs)
RO (1) RO121777B1 (cs)
RU (1) RU2265017C2 (cs)
SA (1) SA01220045B1 (cs)
SK (1) SK13712001A3 (cs)
TR (1) TR200102856T1 (cs)
TW (1) TWI291873B (cs)
UA (1) UA75573C2 (cs)
WO (1) WO2001057027A1 (cs)
ZA (1) ZA200108060B (cs)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2367661A1 (en) * 2000-02-02 2001-08-09 Robert A. Holton Taxane formulations having improved solubility
AR030188A1 (es) * 2000-02-02 2003-08-13 Univ Florida State Res Found Compuestos de taxano sustituidos con esteres en el c7; composiciones farmaceuticas que los contienen y proceso para tratar un sujeto mamifero que sufre de una condicion que responde a los taxanos
CA2354486A1 (en) * 2001-07-31 2003-01-31 Florida State University Research Foundation, Inc. C7 ester substituted taxanes
KR100819578B1 (ko) * 2001-08-01 2008-04-04 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크 Ｃ７ 에스테르 치환된 탁산
SG125889A1 (en) * 2001-08-01 2006-10-30 Univ Florida State Res Found C7 ester subsituted taxanes
US20030082229A1 (en) * 2001-11-01 2003-05-01 Board Of Regents, The University Of Texas Systems Parenteral chlorambucil for treatment of malignant and autoimmune disease and methods of use
US8012950B2 (en) * 2003-08-29 2011-09-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Method to diagnose and treat degenerative joint disease
DE602004009943T2 (de) 2003-09-25 2008-08-28 Tapestry Pharmaceuticals, Inc., Boulder 9,10-alpha,alpha-oh-taxananaloga und verfahren zu deren herstellung
EP1894921A3 (en) * 2003-09-25 2008-03-12 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. 9, 10-Alpha, Alpha-Oh-Taxane analogs and methods for production thereof
TW200540164A (en) * 2004-03-05 2005-12-16 Univ Florida State Res Found C7 lactyloxy-substituted taxanes
TW200533339A (en) * 2004-03-16 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Therapeutic synergy of anti-cancer compounds
AU2005294214A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-20 Emory University Multifunctional nanoparticles conjugates and their use
PT1805192E (pt) 2004-10-25 2013-01-23 Dekk Tec Inc Sais de mostarda de isofosforamida e análogos da mesma como agentes antitumorais
US20060216767A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Saladax Biomedical Inc. Docetaxel immunoassay
PL217731B1 (pl) 2006-06-01 2014-08-29 Tomasz Byrski Sposób wykrywania genetycznie uwarunkowanej obniżonej odpowiedzi na chemioterapię cytostatykiem taksanowym, zastosowanie mutacji założycielskiej oraz zestawu do wykrywania takiej odpowiedzi
WO2008106621A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Tapestry Pharmaceuticals, Inc Taxane analogs for the treatment of brain cancer
US11786504B2 (en) 2006-09-28 2023-10-17 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. Taxane analogs for the treatment of brain cancer
WO2008121476A1 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. Biologically active taxane analogs and methods of treatment by oral administration
US11873308B2 (en) 2006-11-06 2024-01-16 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. Biologically active taxane analogs and methods of treatment by oral administration
WO2008098138A1 (en) 2007-02-07 2008-08-14 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Synthetic macrocyclic compounds for treating cancer
KR101505415B1 (ko) 2007-04-06 2015-03-25 지오팜 온콜로지 인코포레이티드 이소포스포르아미드 머스타드의 염 및 이의 동족체
TWI454266B (zh) 2008-07-31 2014-10-01 Ziopharm Oncology Inc 異磷酸醯胺芥子之鹽類及其類似物的合成及調配物
CA2753041A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Dekk-Tec, Inc. Complexes of 4-hydroperoxy ifosfamide as anti-tumor agents
WO2010138686A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Mdri-inverse agents
EP2544676B1 (en) 2010-03-10 2018-09-19 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services The use of fenoterol and fenoterol analogues in the treatment of glioblastomas and astrocytomas
WO2012033601A1 (en) 2010-08-20 2012-03-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Thiosemicarbazones with mdr1 - inverse activity
CN103781495A (zh) 2011-07-11 2014-05-07 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 光敏抗体-荧光团缀合物
CA2874655C (en) 2012-05-25 2020-11-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods of regulating cannabinoid receptor activity-related disorders and diseases
EP3054987B1 (en) 2013-10-11 2019-10-09 The United States of America, represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Tem8 antibodies and their use
WO2016022896A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Photo-controlled removal of targets in vitro and in vivo
CA3081436A1 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Western Oncolytics Ltd. Platform oncolytic vector for systemic delivery
WO2019099615A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of copeptin to modulate the immune response and hematopoiesis, and stimulate bone growth
CA3096305A1 (en) 2018-04-10 2019-10-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Combination of near infrared photoimmunotherapy targeting cancer cells and host-immune activation
CA3142833A1 (en) 2019-07-02 2021-01-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies that bind egfrviii and their use
WO2021154705A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Rab13 and net1 antisense oligonucleotides to treat metastatic cancer
JP2024505519A (ja) 2021-01-29 2024-02-06 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ アズ リプリゼンテッド バイ ザ セクレタリー、デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ がんを処置するための近赤外光免疫療法（ｎｉｒ－ｐｉｔ）併用療法
IL308018A (en) 2021-04-30 2023-12-01 Kalivir Immunotherapeutics Inc Oncolytic viruses for different MHC expression
WO2024006965A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cd25-specific antibodies and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5415869A (en) * 1993-11-12 1995-05-16 The Research Foundation Of State University Of New York Taxol formulation
WO1997044063A2 (en) * 1996-05-22 1997-11-27 Neuromedica, Inc. Dha-pharmaceutical agent conjugates
WO1997044027A1 (en) * 1996-05-17 1997-11-27 Merck & Co., Inc. Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases
WO2000001366A1 (en) * 1998-07-01 2000-01-13 Neopharm A method of administering liposomal encapsulated taxane

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5321128A (en) * 1988-09-06 1994-06-14 Kabi Pharmacia Ab Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US4960790A (en) 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
SE463189B (sv) 1989-03-13 1990-10-22 Eston Joensson Preparat avsett att tillfoeras amalgamfyllningar i taender foer att daerigenom hindra eller minska avgaang av kvicksilver eller kvicksilveraanga
US5175315A (en) 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
FR2679230B1 (fr) 1991-07-16 1993-11-19 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives d'analogues du taxol, leur preparation et les compositions qui les contiennent.
US5430160A (en) 1991-09-23 1995-07-04 Florida State University Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides
US5227400A (en) 1991-09-23 1993-07-13 Florida State University Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5721268A (en) 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5283253A (en) 1991-09-23 1994-02-01 Florida State University Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5243045A (en) 1991-09-23 1993-09-07 Florida State University Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5714513A (en) 1991-09-23 1998-02-03 Florida State University C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions
SG46582A1 (en) 1991-09-23 1998-02-20 Univ Florida State 10-Desacetoxytaxol derivatives
US5489601A (en) * 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
ATE195973T1 (de) 1992-01-15 2000-09-15 Squibb & Sons Inc Enzymatische verfahren zur resolution von enantiomeren-mischungen nützlich wie zwischenprodukte zur herstellung von taxanen
US5272171A (en) 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
US5200534A (en) 1992-03-13 1993-04-06 University Of Florida Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol
WO1993021173A1 (en) 1992-04-17 1993-10-28 Abbott Laboratories Taxol derivatives
US5248796A (en) 1992-06-18 1993-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Taxol derivatives
US5319112A (en) 1992-08-18 1994-06-07 Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol
WO1994005282A1 (en) 1992-09-04 1994-03-17 The Scripps Research Institute Water soluble taxol derivatives
CA2100808A1 (en) 1992-10-01 1994-04-02 Vittorio Farina Deoxy paclitaxels
HU222175B1 (hu) 1992-12-23 2003-04-28 Bristol-Myers Squibb Co. Oldalláncot hordozó taxánszármazékok és eljárások előállításukra
IL108443A0 (en) * 1993-01-29 1994-04-12 Univ Florida State C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5703247A (en) 1993-03-11 1997-12-30 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same
PT690711E (pt) * 1993-03-22 2000-11-30 Univ Florida State Taxanos possuindo uma cadeia lateral substituida com amino
ATE209489T1 (de) * 1993-03-22 2001-12-15 Univ Florida State Taxane mit pyridyl-substituierter seitenkette
PT1228759E (pt) * 1993-03-22 2005-04-29 Univ Florida State Composicoes farmaceuticas contendo um taxano possuindo uma cadeia lateral substituida com furilo ou tienilo
EP0982301B1 (en) 1993-06-11 2003-09-10 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Delta 6,7-taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
IL109926A (en) 1993-06-15 2000-02-29 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of taxanes and microorganisms and enzymes utilized therein
TW397866B (en) 1993-07-14 2000-07-11 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
FR2711369B1 (fr) 1993-10-20 1995-11-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
US5414869A (en) * 1993-11-26 1995-05-16 Thomson; Margaret I. Knotless scarf and method of making same
JPH10508022A (ja) * 1994-10-28 1998-08-04 ザ リサーチ ファウンデーション オブ ステート ユニバーシティ オブ ニューヨーク タキソイド誘導体、それらの製造、およびそれらの抗腫瘍薬としての使用
TW354293B (en) 1995-06-06 1999-03-11 Bristol Myers Squibb Co Prodrugs of paclitaxel derivatives
US5780653A (en) 1995-06-07 1998-07-14 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers
CA2231837A1 (en) 1995-09-13 1997-03-20 Florida State University Radiosensitizing taxanes and their pharmaceutical preparations
US5767297A (en) 1997-02-05 1998-06-16 Ensuiko Sugar Refining Co., Ltd. Taxoid derivative and method of producing thereof
FR2745814B1 (fr) * 1996-03-06 1998-04-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IL126856A0 (en) 1996-05-06 1999-09-22 Univ Florida State 1-Deoxy baccatin iii 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof
US6576636B2 (en) 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
JP4172726B2 (ja) * 1996-05-22 2008-10-29 ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド シス―ドコサヘキサエン酸とドセタキセルとの共有複合体を含有する製剤
US5811452A (en) 1997-01-08 1998-09-22 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof
US5912264A (en) 1997-03-03 1999-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels
US7288665B1 (en) 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
DE69729128T2 (de) * 1997-10-08 2005-04-28 Bio Research Corporation Of Yokohama, Yokohama Taxoid-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US6136988A (en) 1998-04-10 2000-10-24 Hauser, Inc. 7-hexanoyltaxol and methods for preparing the same
US5964739A (en) * 1998-06-18 1999-10-12 Champ; Raynido A. Safety disposable needle structure
CA2375343A1 (en) 1999-06-21 2000-12-28 Napro Biotherapeutics, Inc. C-2 hydroxyl protected-n-acyl(2r,3s)-3-phenylisoserine activated esters and methods for production thereof
US6348215B1 (en) * 1999-10-06 2002-02-19 The Research Foundation Of State University Of New York Stabilization of taxane-containing dispersed systems
IL145635A0 (en) 2000-02-02 2002-06-30 Univ Florida State Res Found Taxane formulations having improved solubility
CA2367661A1 (en) * 2000-02-02 2001-08-09 Robert A. Holton Taxane formulations having improved solubility
AR030188A1 (es) * 2000-02-02 2003-08-13 Univ Florida State Res Found Compuestos de taxano sustituidos con esteres en el c7; composiciones farmaceuticas que los contienen y proceso para tratar un sujeto mamifero que sufre de una condicion que responde a los taxanos
IT1319168B1 (it) 2000-03-17 2003-09-26 Indena Spa Derivati di condensazione ad attivita' antitumorale, loro metodo dipreparazione e formulazioni che li contengono.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5415869A (en) * 1993-11-12 1995-05-16 The Research Foundation Of State University Of New York Taxol formulation
WO1997044027A1 (en) * 1996-05-17 1997-11-27 Merck & Co., Inc. Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases
WO1997044063A2 (en) * 1996-05-22 1997-11-27 Neuromedica, Inc. Dha-pharmaceutical agent conjugates
WO2000001366A1 (en) * 1998-07-01 2000-01-13 Neopharm A method of administering liposomal encapsulated taxane

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
(F. Gueritte-Voegelein et al.:" Relationship Between the Structure of Taxol Analogues and Their Antimitotic Activity" J. Med. Chem., vol. 34 (1991), No. 3, str. 992-998,tab. I - slouc 14, tab II- slouc. 25 *
D. Guenard et al.: "Effects of the Hydrophobicity of Taxoids on Their Interaction With Tubulin" Bioorg.med. Chem., vol.8 (2000), No.1, str. 145-156, schema 1, schema 2 - slouc. 5a-12a, 14a-17a *
J.Dubois et al.:Fluorescent and Biotinylated Analogues of Docetaxel: Synthesis and Biological Evaluation" Bioorg.Med.Chem., vol.3 (1995), No.10, str 1357-1368, schema 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
NO327982B1 (no) 2009-11-02
US7186849B2 (en) 2007-03-06
DK1183253T3 (da) 2008-09-22
NO20014759L (no) 2001-11-29
US20070249708A1 (en) 2007-10-25
GEP20043322B (en) 2003-12-10
DE60134094D1 (de) 2008-07-03
HUP0200917A3 (en) 2004-07-28
CZ20013503A3 (cs) 2002-03-13
RU2265017C2 (ru) 2005-11-27
RO121777B1 (ro) 2008-04-30
NO20014759D0 (no) 2001-10-01
TR200102856T1 (tr) 2002-06-21
ATE396188T1 (de) 2008-06-15
HUP0200917A2 (en) 2002-08-28
CO5280224A1 (es) 2003-05-30
KR100784161B1 (ko) 2007-12-12
BG105967A (en) 2002-08-30
SA01220045B1 (ar) 2008-06-07
ES2307588T3 (es) 2008-12-01
US20020013346A1 (en) 2002-01-31
UA75573C2 (en) 2006-05-15
US20040014979A1 (en) 2004-01-22
EP1183253B8 (en) 2009-01-07
JP2003522167A (ja) 2003-07-22
EP1183253B1 (en) 2008-05-21
AR030188A1 (es) 2003-08-13
PT1183253E (pt) 2008-08-04
NZ514409A (en) 2004-03-26
BG65279B1 (bg) 2007-11-30
US6610860B2 (en) 2003-08-26
MY137637A (en) 2009-02-27
KR20010111583A (ko) 2001-12-19
IL145641A0 (en) 2002-06-30
AU3323901A (en) 2001-08-14
CA2368993C (en) 2009-10-20
PL350026A1 (en) 2002-10-21
CA2368993A1 (en) 2001-08-09
ZA200108060B (en) 2003-12-01
PL202668B1 (pl) 2009-07-31
SK13712001A3 (sk) 2002-05-09
CN1362955A (zh) 2002-08-07
BR0104749A (pt) 2001-12-26
HK1047938A1 (zh) 2003-03-14
AU776051B2 (en) 2004-08-26
TWI291873B (en) 2008-01-01
WO2001057027A1 (en) 2001-08-09
EP1183253A1 (en) 2002-03-06
MXPA01009901A (es) 2003-07-28
HU0200917D0 (en) 2002-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ298484B6 (cs) Taxan a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
US20020068755A1 (en) C10 heterosubstituted acetate taxanes
US20050143446A1 (en) C7 heterosubstituted acetate taxane compositions
US7226944B2 (en) Taxanes having a C7 carbonate substituent
US6596737B2 (en) C10 carbamoyloxy substituted taxanes
US20040072872A1 (en) C10 ester substituted taxanes
US6359154B2 (en) C7 carbamoyloxy substituted taxanes
CZ20013430A3 (cs) Taxany substituované v poloze C10 esterovou skupinou

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100202