PL186370B1 - Związki, pochodne kwasu aminobenzoesowego, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie tych związków - Google Patents

Związki, pochodne kwasu aminobenzoesowego, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie tych związków

Info

Publication number
PL186370B1
PL186370B1 PL96325312A PL32531296A PL186370B1 PL 186370 B1 PL186370 B1 PL 186370B1 PL 96325312 A PL96325312 A PL 96325312A PL 32531296 A PL32531296 A PL 32531296A PL 186370 B1 PL186370 B1 PL 186370B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
carbonyl
phenyl
acetyl
acid
Prior art date
Application number
PL96325312A
Other languages
English (en)
Other versions
PL325312A1 (en
Inventor
Peter G Ruminski
Michael Clare
Paul W. Collins
Bipinchandra N. Desai
Richard J. Lindmark
Joseph G. Rico
Thomas E. Rogers
Mark A. Russell
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of PL325312A1 publication Critical patent/PL325312A1/xx
Publication of PL186370B1 publication Critical patent/PL186370B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/24—Derivatives of thiourea containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C335/28—Y being a hetero atom, e.g. thiobiuret
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

1 Z w ia z k i s ta n o w ia c e p o c h o d n e k w a su a m in o b e n z o e s o w e g o o w z o rz e PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest klasa związków o wzorze I
lub jego sole dopuszczone do stosowania w farmacji, w którym A oznacza grupę o wzorze Y1
186 370 w którym
Y1 oznacza grupę o wzorze N-R2, lub atom tlenu albo siarki;
R2 oznacza atom wodoru; grupę cyjanową; nitrową; amidową; alkoksykarbonylową, w której grupa alkoksylowa jest grupą o 1-10 atomach węgla; lub
R2 łącznie z podstawnikiem R7 tworzy pierścień 4,5-dihydroimidazolowy i ewentualnie podstawiony dwoma grupami metylowymi pierścień 1,4,5,6-tetrahydropirymidynowy lub ewentualnie podstawiony fenylem pierścień 1H-imidazolowy lub podstawiony grupą aminową pierścień 1,2,4-triazolu lub pierścień 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-dioksopirymidyny;
R7 (jeśli nie jest brany łącznie z R2) i R8, niezależnie od siebie oznaczają podstawniki, wybrane z grupy obejmującej atom wodoru; grupę alkilową o 1-10 atomach węgla; benzylową; fenyloaminową; alkoksykarbonylową w której grupa alkoksylowa jest grupą o 1-10 atomach węgla; arylową wybraną z grupy obejmującej fenyl, naftyl, 1- oraz 2-fenyloetyl; alkilową o 1-10 atomach węgla podstawioną przez 1-3 podstawniki takie jak grupa karboksylowa, atom fluorowca, grupa alkilowa o 1-10 atomach węgla, grupa sulfonamidowa, fenylowa, lub 2-, 3- lub 4-pirydylowa, benzimidazolilową, grupę o wzorze -SO2-RO w którym R10 oznacza grupę fenylową podstawioną grupą alkilową o 1-10 atomach węgla; lub
NR71 R8 łącznie tworzą pierścień pirolidynowy lub piperydylowy;
R5 oznacza atom wodoru; lub
A oznacza podstawnik o wzorze
w którym Y2 oznacza grupę alkilową o 1-10 atomach węgla; grupę o wzorze -S-R9 lub grupę o wzorze -O-R9, w których gdy Y2 oznacza grupę SR9 to R9 łącznie z R7 tworzy grupę 4,5-dihydrotiazolilową, lub
5,6-dihydro-4H-tiazynylową, gdy Y2 oznacza grupę OR9 to R9 łącznie z R7 tworzy pierścień benzoksazolowy, gdy Y2 oznacza grupę alkilową o 1-10 atomach węgla, to Y2łącznie z R7 i atomem C do którego są przyłączone, tworzą pierścień 3,4-dihydro-2H-pirolu lub 2,3,4,5-tetrahydropirydyny lub 3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepiny,
R51 R7 posiadają wyżej podane znaczenia;
Z1 oznacza atom wodoru lub 1-3 podstawniki wybrane spośród atomu fluorowca; grupy tnUuoroalkilowej, grupy hydroksylowej, karboksylowej, NHCOCF3 NHCOCH3 oraz A stanowiącego grupę -NH-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepinylową;
V oznacza grupę o wzoroe -(NR6)- n k^6<-rwk R6 omac/oi ntom wodmrw tob grupę alki lową o 1-10 atomach węgla;
Y, Y3, Z i Z3 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru; lub Y i Z łącznie tworzą grupę cykloalkilową o 3-8 atomach węgla;
n oznacza liczbę całkowitą 1, t oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1, p oznacza liczbę całkowitą 1,
R oznacza grupę o wzorze X-R3, w którym X oznacza atom tlenu, a R3 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-10 atomach węgla; grupę poi1alk1ioeterową w której grupa alkilowa jest grupą o 1-10 atomach węgla; grupę alkilo-N,N-dialkiloamidową w której grupy alkilowe są grupami o 1-10 atomach węgla; zlwalo1ioksymetylową;
R1 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom wodoru; grupę alkilową o 1-10 atomach węgla; grupę alkinylową o 2-6 atomach węgla; grupę fenylową, naftylową, f|poregylową, grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej grupę furylową, grupę tienylową ewentualnie podstawioną atomem Korowca lub grupą aikilową o 1-10 atomach węgla, grupę pirydylową ewentualnie podstawioną grupą alkilową o 1-10 atomach węgla,
186 370 grupę benzofuranylową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową lub grupą alkilową o 1-10 atomach węgla, grupę izoimidazoliiową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową lub alkoksylową o 1-10 atomach węgla, grupę chinolilową, pirazolinylową, grupę benzodioksolilową ewentualnie podstawioną grupą alkilową o 1-10 atomach węgla, grupę etylenodioksybenzenową, grupę trifluoromśtylową, grupę alkilową o 1-10 atomach węgla podstawioną grupą fenylotiolową, fenylosulfonylową, fenylosulfonamidową, podstawioną dwoma atomami chloru fenyloaminokarbonylową, hydroksylową, karboksylową, alkoksykarbonylową o 1-10 atomach węgla, przy czym grupy fenylowe podstawione są grupą alkilową o 1-10 atomach węgla lub grupą karboksylową, grupę fenylową podstawioną przez 1-4 podstawników wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę trifluoroalkilową, alkilową o 1-10 atomach węgla, alkilotiolową o 1-10 atomach węgla, hydroksylową, nitrową, karboksylową, alkoksylową o 1-10 atomach węgla, alUilorulfonylową o 1-10 atomach węgla, oraz grupę o wzorze
O •C-N
gdzie jeden z podstawników R7 i R8 oznacza grupę alkilową o 1-10 atomach węgla podstawioną grupą hydroksylową a drugi oznacza atom wodoru;
R11 oznacza atom wodoru, oraz ich sole dopuszczalne do stosowania w farmacji. Korzystnie Y1 oznacza grupę o wzorze N-R2, a R2 oznacza grupę cyjanową.
Korzystnie A oznacza grupę o wzorze
-N
Yl
A
N—R w którym Y1 oznacza grupę o wzorze N-R2; R2 łącznie z podstawnikiem R7 tworzy pierścień 4,5-dihydroimidazolowy;
R5 oznacza atom wodoru i R8 atom wodoru; grupę alkilową o 1-10 atomach węgla; benzylową; fenyloaminową; alkoksykarbonylową w której grupa alkoksylowa jest grupą o 110 atomach węgla; arylową wybraną z grupy obejmującej fenyl, naftyl, 1- oraz 2-fśnylośtyl; aikilową o 1-10 atomach węgla podstawioną przez 1-3 podstawniki takie jak grupa karboksylowa, atom fluorowca, grupa alkilowa o 1-10 atomach węgla, grupa sulfonamidowa, fenylowa, lub 2-, 3- lub 4-pirydylowa; benzimidazolilową, grupę o wzorze -SO2-RO w którym Rw oznacza grupę fenylową podstawioną grupą alkilową o 1-10 atomach węgla; NR7 i R8 łącznie tworzą pierścień pirolidynowy lub piperydylowy;
Korzystnie V oznacza grupę o wzorze -N(R6)-, w którym R6 oznacza podstawnik, taki jak atom wodoru i grupa alkilowa o 1-10 atomach węgla; n oznacza 1, t oznacza 0, oraz p oznacza 1.
Korzystnie A oznacza również grupę o wzorze
w którym Y2 oznacza grupę alkilową o 1-10 atomach węgla, grupa o wzorze -S-R9 i o wzorze -O-R9, w których
186 370 gdy Y2 oznacza grupę SR9 to R9 łącznie z R7 tworzy grupę 4,5-dihydrotiazolilową, lub
5,6-dihydro-4H-tiazynylową, gdy γ2 oznacza grupę OR9 to R9 łącznie z R7 tworzy pierścień benzoksazolowy, gdy γ2 oznacza grupę alkilową o 1-10 atomach węgla, to Y2łącznie z R7 i atomem C do którego są przyłączone, tworzą pierścień 3,4-dihydro-2H-pirolu lub 2,3,4,5-tetrahydropirydyny lub 3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepiny.
Korzystnie γ2 oznacza grupę alkilową o 1-10 atomach węgla.
Korzystnie V oznacza grupę o wzorze -N(R6)-, w którym R6 oznacza atom wodoru lub grupę aikilową o 1-10 atomach węgla;
n oznacza 1, t oznacza 0; oraz p oznacza 1.
Przedmiotem wynalazku jest także farmaceutyczna kompozycja, charakteryzująca się tym, ze zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, albo 11, albo 12, albo 13, oraz nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku określonego w zastrz. 1, do wytwarzania środka leczniczego przeznaczonego do zwalczania stanów chorobowych związanych z integryną ανβ3 wybranych spośród takich jak przerzut nowotworu, wzrost guza litego, angiogeneza, osteoporoza, ciekła hiperkalcemia przy złośliwości nowotworu, przemieszczenie komórek mięśni gładkich, restenoza, pierwotnie postępujący gościec stawowy, w organizmach ssaków wymagających takiego leczenia.
Zgodnie z innym aspektem, przedmiotem niniejszego wynalazku jest farmaceutyczna kompozycja zawierająca związki o wzorze I. Takie związki i kompozycje są użyteczne do selektywnego hamowania lub antagonizowania integryny ανβ3 i tym samym zgodnie z innym wcieleniem, przedmiotem mniejszego wynalazku jest sposób selektywnego hamowania lub antagonizowania integryny «JZ. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również zwalczanie lub hamowanie patologicznych zmian związanych z integryną, wymagających takiego leczenia, takich jak osteoporoza, ciekła hiperkalcemia przy złośliwości nowotworu, przerzut nowotworu, choroba Pageta, wzrost stałego nowotworu (neoplazja), angiogeneza, w tym angiogeneza nowotworu, retynopatia, w tym retinopatia cukrzycowa, zapalenie stawów, w tym pierwotnie postępujący gościec stawowy, choroby okołozębowe, łuszczyca, przemieszczenia komórek mięśni gładkich i restenoza u ssaków. Ponadto, wymienione czynniki farmaceutyczne są uzyteczne jako środki przeciwwirusowe i przeciwbakteryjne.
Szczegółowy opis wynalazku.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest klasa związków o wzorze I, jak opisano powyżej.
Korzystnym wcieleniem niniejszego wynalazku jest związek o wzorze II
w którym R3, R7 i R8 mają znaczenie jak podane dla związku o wzorze I.
Innym korzystnym wcieleniem niniejszego wynalazku jest związek o wzorze III
186 370
w którym Y1 oznacza grupę o wzorze -NR2 i R2, łącznie z R7 tworzy ewentualnie podstawiony 4-12-członowy pierścień, wraz z innymi zmianami, jakie opisuje się powyżej dla związku I.
Innym korzystnym wcieleniem niniejszego wynalazku jest związek o wzorze IV
w którym Y2 łącznie z R7 tworzy 4-12 członowy pierścień, wraz ze zmianami, jakie opisuje się powyżej dla związku I.
Innym korzystnym wcieleniem niniejszego wynalazku jest związek o wzorze V
wraz ze zmianami, jakie opisuje się powyżej dla związku I.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również farmaceutyczna kompozycja, zawierająca skuteczną ilość związków o wzorach I-V oraz nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związków określonych wyżej do wytwarzania środków leczniczych przeznaczonych do selektywnego hamowania lub antagonizowania ανβ3 integryn w leczeniu stanów chorobowych takich jak resorpcji kości, chorób okołozębowych, osteoporozy, ciekłej hiperkalcemii przy złośliwości nowotworu, przerzutu nowotworu, choroby Pageta, wzrostu stałego nowotworu (neoplazja), angiogenezy, w tym angiogenezy nowotworu, retinopatii, w tym retinopatii cukrzycowej, zapalenia stawów, w tym pierwotnie postępującego gośćca stawowego, przemieszczania komórek mięśni gładkich i restenozy, za pomocą podawania terapeutycznie skutecznej dawki związku o wzorze I-V w celu zapewnienia hamowania tych schorzeń, łącznie z nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji
186 370
Poniżej przedstawia się listę stosowanych w niniejszym opisie definicji rożnych określeń.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa alkilowa” lub „niższa grupa alkilowa”, oznacza grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającym od 1 do 10 atomów węgla, bardziej korzystnie od 1 do 6 atomów węgla. Przykłady tych grup obejmują grupę metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, n-butylową, izobutylową, lIrz.butylową, IIIrz butylową, pentylową, neopentylową, heksylową, izoheksy lowąi tym podobne.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa alkenylowa” lub „niższa grupa alkenylowa”, oznacza nienasyconą acykliczną grupę węglowodorową zawierającą przynajmniej jedno wiązanie podwójne oraz od 2 do 6 atomów węgla, przy czym podwójne wiązanie węgiel-węgiel może wykazywać geometrię cis lub trans w ugrupowaniu alkenylowym, w odniesieniu do grup podstawiających przy atomach węgla tworzących to wiązanie podwójne. Przykłady tych grup obejmują grupę etenylową, propenylową, butenylową, izobutenylową, pentenylową, heksenylową i tym podobne.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa alkinylowa” lub „niższa grupa alkinylowa”, oznacza acykliczną grupę węglowodorową o jednym lub większej ilości wiązań potrójnych oraz od 2 do 6 atomów węgla.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa cykloalkilowa”, oznacza nasyconą lub częściowo nienasyconą cykliczną grupę węglowodorową zawierającą od 3 do 8 atomów węgla, bardziej korzystnie od 4 do 6 atomów węgla. Przykłady grup cykloalkilowych obejmują grupę cyklopropylową, cyklopropentylową, cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową, 2-cykloheksen-1-ylową i tym podobne
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa arylowa” oznacza układ pierścieni aromatycznych zawierający jeden lub większą ilość pierścieni aromatycznych. Korzystnie grupy arylowe są grupami o jednym, dwóch lub trzech pierścieniach aromatycznych. Określenie obejmuje aromatyczne grupy takie jak, fenylowa, pirydylowa, naftylowa, tiofenowa, furanowa, bifenylowa i tym podobne.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa cyjanowa” oznacza grupę o wzorze -CN.
Określenia „grupa hydroksy” i „grupa hydroksylowa” stosowane w niniejszym opisie, są synonimami i oznaczają grupę o wzorze -OH.
Określenie „niższa grupa alkilenową” lub „grupa alkilenową”, stosowane w niniejszym opisie oznacza dwuwartościową, nasyconą grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 6 atomów węgla.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa alkoksylowa”, oznacza grupę oksylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym o wzorze -OR2°, w którym RM oznacza grupę aikilową, taką jak, podaje się powyżej. Przykłady tych grup obejmują grupę metoksylową, etoksylową, n-propoksylową, n-butoksylową, izopropoksylową, izobutoksylową, IIrz.butoksylową, IIIrz.butoksylowąi tym podobne.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa aryloalkilową” lub „grupa aralkilowa”, oznacza grupę o wzorze -R-R2, w której R^ oznacza grupę arylową, o znaczeniu jakie podaje się powyżej, zaś R- oznacza grupę alkilenową o znaczeniu jakie podaje się powyżej. Przykłady grup aryloalkilowych obejmują grupę benzylową, pirydylometylową, nafiylopropylową, fenetylową i tym podobne.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa nitrowa” oznacza grupę o wzorze -NO2
Stosowane w niniejszym opisie określenie „chlorowco” lub „atom chlorowca” oznacza atom chloru, bromu, fluoru lub jodu.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa chlorowcoalkilową”, oznacza grupę aikilową, taką jak podaje się powyżej, podstawioną jednym lub większą ilością takich samych lub różnych atomów chlorowców, przy jednym lub przy większej ilości atomów węgla. Przykłady grup chlorowcoaikiiowych obejmują grupę ttifluorometylową, dichloroetylową, fluoropropylową i tym podobne
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa karboksylowa” lub „karboksy” oznacza grupę o wzorze -COOH
186 370
Stosowane w niniejszym opisie określenie „estrowa grupa karboksylowa” oznacza grupę o wzorze -COOR^, w którym R“ oznacza atom wodoru, grupę aikilową, aryloalkilową, lub arylową, o znaczeniu jakie podaje się powyżej.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „pochodna grupy karboksylowej” oznacza grupę o wzorze
Y6 —c—y7r23 którym γ6 i γ7 niezależnie od siebie oznaczają atom tlenu, siarki lub azotu, zaś Ra oznacza atom wodoru, grupę aikilową, aryloalkilową łub arylową o znaczeniach jakie podaje się powyżej.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa aminowa” oznacza grupę o wzorze -NR. Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa alkilosulfonylową” lub „alkilosulfon” oznacza grupę o wzorze
w którym R24 oznacza grupę aikilową, o znaczeniu jakie podaje się powyżej.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa alkilotiolowa” oznacza grupę o wzorze -SR24 w którym R oznacza grupę aikilową, o znaczeniu jakie podaje się powyżej.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „kwasowa grupa sulfonowa” oznacza grupę o wzorze |—S—OR25 * il którym R23 oznacza atom wodoru, grupę alkilową lub arylową o znaczeniu jakie podaje się powyżej.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa sulfonamidowa” oznacza grupę o wzorze
w którym R71 R8 posiadają znaczenia jakie podaje się powyżej.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „sprzężona grupa arylowa” oznacza aromatyczny pierścień, taki jak, grupy arylowe oznaczeniu jakie podaje się powyżej, sprzężony z jednym lub większą ilością pierścieni fenylowych. Przykładem określenia „sprzężona grupa arylowa” jest grupa naftylowa
Stosowane w mniejszym opisie określenie „monocykliczną grupa heterocykliczna” lub „monocykliczny heterocykl” oznacza monocykliczny pierścień zawierający 4 do 12 atomów, bardziej korzystnie 5 do 10 atomów, spośród których 1 do 3 atomów jest heteroatomami wybranymi z grupy atomów obejmującej atom tlenu, azotu i siarki, przy czym jeśli występuje w niej dwa lub większa ilość heteroatomów, to przynajmniej jeden z nich jest atomem azotu. Przykłady takich monocyklicznych grup heterocyklicznych obejmują grupę imidazolilową, furanylową, pirydynylową, oksazolilową, piranylową, triazolilową, tiofenylową, pirazolilową, tiazolilową, tiadia;^(^llil^\^^i tym podobne
186 370
Stosowane w niniejszym opisie określenie „sprzężona monocykliczną grupa heterocykliczna” oznacza monocykliczną grupę heterocykliczną o znaczeniu jakie podaje się powyżej, sprzężoną z pierścieniem benzenowym. Przykłady takich sprzężonych monocyklicznych grup heterocyklicznych obejmują grupę benzofuranylową, benzopiranylową, bśnzodiokrolilową, benzotiazolilową, benzotiofenylową, benzimidazolilową i tym podobne.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa metylenodioksylową” oznacza grupę o wzorze
zaś określenie „grupa etylenodioksylowa” oznacza grupę o wzorze
O
Stosowane w niniejszym opisie określenie „4-12-członowa grupa heterocykliczna o dwóch atomach azotu” oznacza grupę o wzorze
w którym m oznacza liczbę 1 lub 2, zaś R'1 oznacza atom wodoru, grupę aikilową, arylową lub aryloalkilową, zaś bardziej korzystnie oznacza pierścień 4-9 członowy i obejmuje pierścienie takie jak grupa imidazolilową.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „5-członowy, ewentualnie podstawiony pierścień heteroaromatyczny” oznacza, na przykład grupę o wzorze lub o wzorze
N-N
H oraz określenie „5-członowy pierścień heteroaromatyczny sprzężony pierścieniem fenylowym” oznacza „5-członowy pierścień heteroaromatyczny” sprzężony z pierścieniem fenylowym Przykładem takich 5-członowych pierścieni hetero-aromatycznych sprzężonych z pierścieniem fenylowym jest grupa benzimidazolilową
186 370
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa bicykloalkilowa” oznacza bicykliczną grupę węglowodorową o 6-12 atomach węgla, nasyconą lub częściowo nienasyconą.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa acylowa” oznacza grupę o wzorze CO-R26, w którym R26 oznacza grupę aikilową, alkenylową, alkinylową, arylową lub aryloalkilową, ewentualnie podstawione, o znaczeniu jakie podaje się powyżej. Przykłady takich grup obejmują grupę acetylową, benzoilową i tym podobne.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa tiolowa” oznacza grupę o wzorze -SH.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa sulfonylowa” oznacza grupę o wzorze
O
I—S—R27 * II w którym R27 oznacza grupę aikilową, arylową lub aryloalkilową, o znaczeniu jakie podaje się powyżej.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa chlorowcoalkilotiolowa” oznacza grupę o wzorze -S-R28, w którym R oznacza grupę chlorowcoalkilową, o znaczeniu jakie podaje się powyżej.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa aryloksylowa” oznacza grupę o wzorze -OR29, w którym R oznacza grupę arylową, o znaczeniu jakie podaje się powyżej.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa acyloaminowa” oznacza grupę o wzorze R’0-CO-NH-, w którym R3° oznacza grupę aikilową, aryloalkilową lub arylową o znaczeniu jakie podaje się powyżej.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa amidowa” oznacza grupę o wzorze CO-NH '
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa alkiloaminowa” oznacza grupę o wzorze -NHR32, w którym R32oznacza grupę aikilową, o znaczeniu jakie podaje się powyżej.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa dialkiloaminowa” oznacza grupę o wzorze -NR^R34, w którym R33 i R34 posiadają, znaczenia takie same lub różne i oznaczają grupy alkilowe, o znaczeniu jakie podaje się powyżej.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa trifluorometylowa” oznacza grupę o wzorze -CF3.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa trifluoroalkoksylowa” oznacza grupę o wzorze F3C-R35-O-, w którym R35 oznacza wiązanie lub grupę alkilenową, o znaczeniu jakie podaje się powyżej.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa alkiloaminosulfonylowa” oznacza grupę o wzorze
K36—N—S Η II
w którym R36 oznacza grupę aikilową, o znaczeniu jakie podaje się powyżej.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa alkilosulfonyloaminowa” oznacza grupę o wzorze
R—S-NH-I II * o
186 370 w którym R36 oznacza grupę aikilową, o znaczeniu jakie podaje się powyżej.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa trifluorometylotiolowa” oznacza grupę o wzorze F3C-S-.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa trifluorometylosulfonylowa” oznacza grupę o wzorze f3C-}4 o
Stosowane w niniejszym opisie określenie „4-12 członowy monocyUliczny lub bicykliczny pierścień zawierający jeden atom azotu” oznacza nasyconą lub częściowo nienasyconą monocyUliczną lub bicykliczną grupę o 4-12 atomach, bardziej korzystnie, grupę o 4-9 atomach, w których jednym jest atom azotu. Takie pierścienie mogą ewentualnie zawierać dodatkowe heteroatomy, takie jak, atom azotu, tlenu lub siarUi. Przykłady takich grup obejmują grupę morfolinylową, piperydynylową, piperazynylową, tiomorfolinylową, pirolidynylową, prolinylową, ozaąyklohepΐenylowąi tym podobne.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa benzylowa” oznacza grupę o wzorze
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa fenetylowa” oznacza grupę o wzorze
Stosowane w niniejszym opisie określenie „4-12 członowy pierścień heterocykliczny zawierający jeden atom azotu oraz zawierający jeden atom siarki lub jeden atom tlenu” oznacza grupę o 4 do 12 atomach, bardziej korzystnie o 4 do 9 atomach, spośród których przynajmniej jeden z atomów jest atomem azotu i przynajmniej jeden z atomów jest atomem tlenu lub siarki. Przykładami tych grup są grupy, takie jak, tiazolilową i jej podobne.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa arylosulfonylową” lub „arylosulfon” oznacza grupę o wzorze
w którym R37 oznacza grupę arylową, o znaczeniu jakie podaje się powyżej.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa alUilosulfotlenUowa” lub „arylosulfotlenUowa” oznacza grupę o wzorze
O
R38— U| w którym R^ oznacza odpowiedio grupę alkilową lub arylową, o znaczeniu jakie podaje się powyżej
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa pochodna kwasu fosfonowego” oznacza grupę o wzorze
186 370
Lor39
ΟΒ?θ w którym R^ i R40 oznacza atom wodoru, grupę aikilową, arylową lub aryloalkilową.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa pochodna kwasu fosfinowego” oznacza grupę o wzorze
O —P—OR41 H w którym R4‘ oznacza atom wodoru, grupę aikilową, arylową lub tryloalkilową, o znaczeniu jakie podaje się powyżej.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa arylotiolowa” oznacza grupę o wzorze -S-R42, w którym R42 oznacza grupę arylową, o znaczeniu jakie podaje się powyżej.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „monocykliczną grupa heterocyklotiolowa” oznacza grupę o wzorze -S-R*3, w którym R43 oznacza monocykliczną grupę heterocykliczną, o znaczeniu jakie podaje się powyżej.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „monocykliczną grupa heterocyklosulfotlenkowa” i „monocykliczną, heterocykliczna grupa sulfonowa” oznacza odpowiednio grupę o wzorze
O
S—R43 i o wzorze
O f—S—R43
I ii o w których R43 oznacza monocykliczną grupę heterocykliczną, o znaczeniu jakie podaje się powyżej.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa alkilokarbonylową” oznacza grupę o wzorze R50-CO-, w którym R50 oznacza grupę aikilową, o znaczeniu jakie podaje się powyżej.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa arylokarbonylowa” oznacza grupę o wzorze R5l-CO-, w którym R51 oznacza grupę arylową, o znaczeniu jakie podaje się powyżej.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa alkoksykarbonylowa” oznacza grupę o wzorze R52-CO-, w którym lv oznacza grupę alkoksylową, o znaczeniu jakie podaje się powyżej
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa arylokrykarbonylowa” oznacza grupę o wzorze R5'-O-CO-, w którym R5'oznacza grupę arylową, o znaczeniu jakie podaje się powyżej.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa chlorowcoalkilokarbonylowa” oznacza grupę o wzorze R53-CO-, w którym R53 oznacza grupę chlorowcoalkilową, o znaczeniu jakie podaje się powyżej.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa chlorowcoalUoUry karbonylowa” oznacza grupę o wzorze R53-O-CO-, w którym R” oznacza grupę chlorowcoalkilową, o znaczeniu jakie podaje się powyżej
186 370
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa alkilotiokarbonylowa” oznacza grupę o wzorze R50-S-CO-, w którym R50 oznacza grupę alkilową o znaczeniu jakie podaje się powyżej.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa aiylotiokarbonylowa” oznacza grupę o wzorze R5I-S-CO-, w którym R51 oznacza grupę arylową o znaczeniu jakie podaje się powyżej.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa acyloksymetoksykarbonylowa” oznacza grupę o wzorze R-O-CH2-O-CO-, w którym R64 oznacza grupę acylową o znaczeniu jakie podaje się powyżej.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa aryloaminowa” oznacza grupę o wzorze R5I-NH-, w którym R51 oznacza grupę arylową o znaczeniu jakie podaje się powyżej.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „polialkiloeter oznacza zwykle stosowane glikole, takie jak, glikol trietylenowy, glikol tetraetylenowy, glikol polietylenowy i tym podobne.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa alkiloamidowa” oznacza grupę o wzorze R50-NH-CO-, w którym R50 oznacza grupę alkilową o znaczeniu jakie podaje się powyżej.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa Ν,Ν-dialkiloamidowa” oznacza grupę o wzorze
N
R-’0/ w którym R’° oznacza takie same lub różne grupy alkilowe, o znaczeniu jakie podaje się powyżej.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa piwaloilooksy mety Iowa” oznacza grupę o wzorze
M(
O
II
C—C-O-CH2Me'
Me
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa acyloksylowa” oznacza grupę o wzorze R55-O-, w którym R55 oznacza grupę acylową o znaczeniu jakie podaje się powyżej.
Określenie „kompozycja” oznacza produkt uzyskany w wyniku zmieszania lub połączenia więcej niz jednego elementu lub składnika.
Określenie „nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji”, stosuje się w mniejszym opisie w odniesieniu do dopuszczonych do stosowania w farmacji substancji, kompozycji lub nośnika, takich jak, ciekły lub stały wypełniacz, rozcieńczalnik, dodatek, rozpuszczalnik lub substancja kapsułkująca, zaangażowana w ochranianiu lub przenoszeniu czynnika chemicznego.
Określenie „terapeutycznie skuteczna ilość” oznacza, że taka ilość leku lub środka farmaceutycznego wywoła taką biologiczną lub medyczną reakcję tkanki, układu lub zwierzęcia, ze będzie dostrzegalna dla badacza lub klinicysty.
Poniżej zestawia się listę skrótów i odpowiednich znaczeń stosowanych zamiennie w niniejszym opisie.
'H-NMR - jądrowy magnetyczny rezonans protonowy,
AcOH - kwas octowy,
BH3-THF - kompleks borowodorku z tetrahydrofuranem,
Bn - grupa benzylowa,
BOC - grupa Illrz butoksykarbonylowa,
ButLi - butylolit,
Cat. - ilość katalityczna,
H2C1, - chlorek metylenu,
CH.CN - acetonitryl,
186 370 ch3j cpąliyc CHN cpąliyu CHNCl cpcliyc CHNS
DCC
DIBAL
DIEA
DMA
DMAP
DMC
DSC
EDCl
Et
Et2O
Et3N
EtOAo
EtOH
FAB MS g
GIHA
GIHA HCl
HPLC
IBCF i-Ps i-Psop
K3CO3
KOH
KSCN
LiOH
MCPBA
Mn
MnOH
MnsCl mg
MgSO4
M1 mL
MS
N,
NcCNBH-,
NcH
NcHCO3
NcOH
Nc2PO4
Nc2SO4
NEt3
NH4HCO3
NH4+HCO?
NMM
NMR
RPHPLC
RT
Pd/C
- jydymntcp,
- cpcliyu ntemnotcmc wnginl/wydós/cyyt,
- cpcliyu nlnmnptąrpc wnginl/wydós/ąyyt/ohlys,
- cpcliyu n^mno^t-oc wnginl/wydór/ąyyt/siąrZą,
- 1, 3-dicγZlohehnzlakosąodiimiyi
- wodored diizobutyloglinowy,
- diizopropyloyeyloaπliya,
- Ν,Ν-dimeiyloacdtamid, r4(N,N-dinlytyloolyinoepiaydyna,
N,N-dimrtylofdi·mnmiy,
- węglan disukccnyiu,
- rhlysywodysnZ 1-(3-dimntalyąmipepsopaly)-3-ntalyZcsbydiimidu,
- grupa etylową
- eter dietylowy,
- trietyloamina,
- octan etylu,
- etanol,
- spnZtsosZopic mcsowc z bombąodowcpinm szabZimi ątymcmi,
- gram (gramy), _ kwas mcta-ąuguiPanohihurawc, ohlysowydysnZ Zwcsa mntc-guąpidkpyhipusywngy, r cn/sokorozdziercza cbromaeogrfUla cieczowa, r chloromrówczior izobutyau, grupa izopropylt)vvr. grupa ίζορΓορνΙοχνίΐ. węglwn pośasytcy, wodorotlenek potasowa/, tiocyjanian potasowy, wcycyoelenpn 1 itoevsa kwas m-chloronadtlenobeśyeoesocy Irbr Zwas m-chloronadbeśyeoeso wa, grupa metyoowa, metanol, chloreZ kwasu metanosulfo no wego, milkiram.
siarczan magnezu.
mililitr, mililitr, spektroskopia masowa, azot, oajcpobysywyclyrnZ sydycyl wodoin^Z sodycyl, wodysownglcp sodowy, wydysytlnpnZ sydocyb fosforao sodycyl, siaroy.an sodyca/, trintyloamma, wydosownglcp cmypywa, mrówoaco cmypocyl,
N-mety lomorfolina, mągpetacima rezypaps jądrocyς cysoZoroydyieir'ya rhsymctygrafic oinoyywc oc ydwsóoyparh fcycrh, tnmpnrątasc poZyjywa, pcllcd oscdyypa oc węgla cZtawewcpam,
186 370
Ph - grupa fenylowa,
Pt/C - platyna osadzona na węglu aktywowanym,
t-BOC - grupa bbbrz.butoksykarbonylowa,
TFA - kwas trifluorooctowy,
THF - tetrahydrofuran,
TMEDA - trimetyloetylenodiamina,
TMS - grupa trimetylosililowa,
Δ - ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej.
Związki o wzorach b-V mogą występować w różnych postaciach izomerycznych i wszystkie takie postacie i-zum^r^czne znajdują sic w zakresie wynalazku. Tautomeryczne postacie są również przedmiotem niniejszego wynalazku, jak również opuszczone do stosowania w farmacji sole takich izomerów i automerów.
W strukturach i wzorach w niniejszym opisie, wiązanie rysowane poprzez wiązanie w pierścieniu oznacza wiązanie z dowolnym pobliskim atomem w pierścieniu.
Określenie „sole dopuszczone do stosowania w farmacji” oznacza sól wytwarzaną za pomocą kontaktowania związku o wzorze b z kwasem, którego anion jest ogólnie odpowiedni do spożywania przez ludzi. Przykłady soli dopuszczonych do stosowania w farmacji obejmują chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, siarczany, fosforany, octany, propioniany, mleczany, maleiniany, jabłczany, bursztyniany, winiany i tym podobne. Wszystkie sole dopuszczone do stosowania w farmacji można wytwarzać konwencjonalnymi sposobami (patrz, Berge i jego współpracownicy, J. Pharm. Sci., 66(1), 1-19 (1977) w celu uzyskania informacji o dodatkowych przykładach soli dopuszczonych do stosowania w farmacji).
W celu zapewnienia selektywnego hamowania lub antagonizmu integryn α ^, związki według niniejszego wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowo, lub za pomocą inhalacji w rozpylaczach, lub miejscowo w jednostkach dawkowania zawierających konwencjonalne, dopuszczone do stosowania w farmacji nośniki, dodatki i środki przenoszące. Określenie „podawanie pozajelitowo” zgodnie z niniejszym opisem obejmuje, na przykład, podawanie podskórnie, dożylnie, domięśniowo, domostkowo, we wlewkach lub dootrzewnowo.
Związki według niniejszego wynalazku podaje się jakąkolwiek odpowiednią drogą, w postaci farmaceutycznej kompozycji przygotowanej dla tej drogi, w dawce skutecznej dla uzyskania zamierzonego leczenia. Terapeutycznie skuteczna dawka związku konieczna dla zapobiegania lub zatrzymania postępu choroby lub dla leczenia stanu medycznego jest łatwo określana przez specjalistów w tej dziedzinie, na podstawie wyników badań przedklinicznycy i klinicznych znanych w naukach medycznych.
Związki według wynalazku mogą służyć do zwalczania stanów chorobowych, za pomocą selektywnego hamowania lub antagonizowania αν-β receptorów na powierzchni komórki, który obejmuje podawanie terapeutycznie skutecznej dawki związku wybranego z klasy związków o wzorach 1-V, przy czym jeden lub większą ilość związków o wzorze b-V podaje się łącznie z jednym lub większą ilością nietoksycznych, dopuszczonych do stosowania w farmacji nośników i/lub rozcieńczalników, i/lub dodatków (łącznie zwanych w niniejszym opisie „nośnikami”) i jeśli jest to pożądane, z innymi aktywnymi składnikami.
Bardziej szczegółowo, związki według wynalazku służą do hamowania receptorów αv-3 na powierzchni komórki, zwłaszcza do hamowania resorpcji kości, leczenia osteoporozy, hamowania ciekłej hiperkalcemii przy złośliwości nowotworu, hamowania przerzutu nowotworu, leczenia choroby Pageta, hamowania wzrostu stałego nowotworu (neoplazja), hamowania angiogenezy, w tym angiogenezy nowotworu, leczenia retinopatii cukrzycowej, hamowania zapalenia stawów, łuszczycy i chorób okołozębowych, oraz hamowanie przemieszczania komórek mięśni gładkich, w tym restenozy.
W oparciu o dobrze znane, standardowe techniki i procedury prowadzenia doświadczeń laboratoryjnych oraz o wiedzę specjalistów, jak również w porównaniu ze związkami znanymi z ich użyteczności, związki o wzorze I można stosować w celu leczenia pacjentów cierpiących na wymienione powyżej patologiczne schorzenia. Każdy specjalista w tej dziedzinie uzna, ze przeprowadzenie wyboru najodpowiedniejszego związku według niniejszego wyna38
186 370 lazku może być dokonane przez specjalistów w zależności od wielu czynników obejmujących wyniki uzyskane standardowymi metodami badawczymi przy użyciu zwierzęcych modeli.
Leczenie pacjenta cierpiącego na jedną z wymienionych chorób obejmuje podawanie pacjentowi takiej ilości związku o wzorze I. która jest terapeutycznie skuteczna w opanowa-niu tego schorzenia lub w przedłużeniu czasu przeżycia pacjenta w porównaniu z przewidy-wanym czasem, w przypadku niestosowania takiego leczenia. Stosowane w niniejszym opisie określenie „hamowanie” choroby oznacza spowolnienie, przerwanie, zatrzymanie lub zahamowanie rozwoju choroby i niekoniecznie oznacza całkowite wyeliminowanie choroby. Przypuszczamy, ze przedłużając czas przeżycia pacjenta uzyskuje się znacznie skuteczniejsze działanie, co wskazuje również na korzystne kontrolowanie przebiegu choroby w pewnym zakresie.
Jak wspomina się powyżej, związki według niniejszego wynalazku można stosować w różnych obszarach biologicznych, profilaktycznych i terapeutycznych. Rozważa się, że związki te są skuteczne w zapobieganiu lub leczeniu różnych chorób i stanów chorobowych, w których odgrywa rolę integryna α νβ_3.
Sposób dawkowania związków i/lub kompozycji zawierających związki, uzależniony jest od wielu czynników, takich jak, rodzaj choroby, wiek, waga, płeć i stan medyczny pacjenta; droga podawania; stan rozwoju choroby; oraz aktywność poszczególnych wybranych związków. Tak więc, sposób dawkowania może się zmieniać w szerokim zakresie. W celu leczenia wymienionych powyżej schorzeń, poziomy dawek mogą się różnić w granicach od około 0,01 mg do około 100 mg na kilogram wagi ciała w ciągu dnia.
Aktywny składnik podawany w iniekcji przygotowuje się jako kompozycje, stosując jako odpowiedni nośnik, na przykład, solankę, dekstrozę lub wodę. Odpowiednie dawkowanie dzienne zwykle waha się od około 0,01 do 10 mg/Ug wagi ciała, podawanych iniekcyjnie w czasie doby w podzielonych dawkach, z zależności od powyżej wymienionych czynników.
W celu podawania ssakom wymagającym takiego leczenia, związki w ilości terapeutycznie skutecznej zwykle łączy się z jednym lub większą ilością odpowiednich dodatków właściwych dla wybranej drogi podawania. Związki można mieszać z laktozą, sacharozą, sproszkowaną skrobią, celulozowymi estrami kwasów alUanowych, alkilowymi estrami celulozy, talkiem, kwasem stearynowym, stearynianem magnezowym, tlenkiem magnezowym, sodowymi i wapniowymi solami kwasu fosforowego i siarkowego, żelatyną, gumą akacjową, alginianem sodowym, poliwinylopirolidonem i/lub alkoholem poliwinylowym i następnie tabletkuje lub kapsułkuje w celu konwencjonalnego podawania. Sposobem alternatywnym, związki rozpuszcza się w wodzie, glikolu polietylenowym, glikolu propylenowym, etanolu, oleju kukurydzianym, oleju z nasion bawełny, oleju z orzeszków ziemnych, oleju sezamowym, alkoholu benzylowym, chlorku sodowym i/lub w różnych buforach. Można stosować inne dodatki i sposoby podawania, szeroko znane w dziedzinie farmacji.
Farmaceutyczne kompozycje użyteczne sposobem według niniejszego wynalazku można poddawać konwencjonalnym farmaceutycznym operacjom, takim jak, wyjaławianie i/lub mogą one obejmować konwencjonalne, farmaceutyczne dodatki, takie jak, środki ochraniające, stabilizujące, środki zwilżające, środki emulgujące, bufory i tym podobne.
Ogólne metody syntezy związków użytecznych według niniejszego wynalazku ilustruje się na schematach I-XXI Przedstawiają one wyjaśnienia, aktualne metody syntezy, oraz różne aspekty niniejszego wynalazku. Poniższe schematy i przykłady zamieszcza się ściśle w celu zilustrowania mniejszego wynalazku. Zrozumiałym jest dla specjalistów, ze można zastosować znane modyfikacje warunków i procesów opisanych na schematach i w przykładach, w celu przeprowadzenia syntezy związków według niniejszego wynalazku.
Jeśli nie zaznacza się inaczej, to wszystkie wyjściowe substancje i wyposażenie są dostępne w handlu.
186 370
Schemat I.
EtOH
-——_^>
HC1 bezwodny
Δ
(A) .2hci
Na schemacie I przedstawia się syntezę pirydylo β-aminokwasu, który można zastosować do wytwarzania związków według niniejszego wynalazku, w których wzorze R1 oznacza grupę pirydylową. Reakcję można modyfikować za pomocą konwencjonalnej metodologii wytwarzania innych aromatycznych, alkilowych lub heterocyklicznych, podstawionych β-aminokwasów, przez zastąpienie pirydylokarboksyaldehydu jakimkolwiek innym odpowiednim aldehydem. Zgodnie ze schematem I, do pirydynokarboksyaldehydu w izopropanolu dodaje się octan amonowy i następnie kwas malonowy. Całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnica zwrotną, otrzymany osad odsącza i przemywa gorącym izopropanolem, po czym suszy i uzyskuje kwas 3amino-3-(3-pirydylo)propionowy. Jego etylowy ester uzyskuje się za pomocą ogrzewania otrzymanego kwasu w nadmiarze etanolu w obecności nadmiaru gazowego chlorowodoru.
Ponadto β-aminokwasy użyteczne zgodnie z niniejszym wynalazkiem są dostępne w modyfikowanej reakcji Knoevenagel'a (H.V. Secor; W.B.J. Edwards: J. Org. Chem., 1979, 44, 3136-40; M. Bellasoued; R. Arous-Chtar; M.J. Gaudemar; J. Organometal. Chem. 1982, 231, 185-9), w reakcji Reformatski'ego z zasadami Schiffa (M. Furukawa; T. Okawara; Y. Noguchi; Y. Terawaki Chem. Pharm. Bull. 1978, 26, 260), w wyniku addycji Michaela do pochodnych akrylowych (S.G. Davies; O. Ichihara: Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 183-6; M. Furukawa; T.R. Okawara; i Y. Terawaki: Chem. Pharm. Bull, 1977, 25, 1319-25). Nowsze metody obejmują zastosowanie reagentów metaloorganicznych sprzężonych z Pd lub Zn (J. Konopelski; K.S. Chu, G.R Negrete: J. Org. Chem., 1991, 56,1355; M.K. Mokhallalati; M.-J. Wu, L N. Prigden· Tetrahedron Lett, 1993, 34, 47-50). co uzupełnia bmdl>^^icj tradycyjne' metody, takie jak, reduktywna iminoliza β-ketoestrów
186 370
Racemiczne beta-alkilo-beta-aminoestry można również konwencjonalnie wytwarzać z odpowiednich beta-laktamów, za pomocą działania bezwodnym gazowym chlorowodorem w etanolu. Beta-laktamy uzyskuje się z odpowiednich alkenów i izocyjanianu chlorosulfonylu (W.A. Szabo: Aldrichimica Acta, 1977, 23 i cytowane w tym artykule odnośniki). Późniejsze sposoby użyteczne są do wytwarzania a i β-podstawionych β-aminokwasów. (M.S. Manhas; D.R. Wagle; J. Chong; A.K. Bose: Heterocycles, 988, 27, 1755). Inna droga prowadząca do α-podstawionych β-Aminokwasów przebiega poprzez redukcję niklem Raneya estrów kwasu cyjanooctowego w temperaturze w zakresie pomiędzy 20 i 80°C i pod ciśnieniem od 20 do 100 atmosfer (E. Testa; L. Fontanella; F. Fava: Fermaco Ed. Sci., 1958, 13, 152; E. Testa; L. Fontanella: Annalen 1959, 625, 95). Liczne dostępne sposoby wytwarzania β-aminokwasów przebiegają za pomocą redukcji hydrazonów keto-kwasów (J. Gootijes; W.Th. Nomte: Rec. Trav. Chem. 1953, 72, 721), oksymów (A. Anziegin; W. Gulewivich: Z. Physiol. Chem., 1926, 158, 32) oraz kwasów nitropropionowych. Oczyszczanie końcowych związków zwykle przeprowadza się przy użyciu wysokorozdzielczej chromatografii cieczowej na odwróconych fazach (RP HPLC) [High Performance Liquid Chromatography Protein and Peptide Chemistry, F. Lottspeich, A. Henscher, K.P. Hupa, wydanie Walter DeGruyter, Nowy Jork, 1981] lub za pomocą krystalizacji.
Schemat II.
t BocNH
CO2H + C1CO2
(l)y—\ o7 n-ch3
DMF
G) (A)+ NMM w DMF
Na schemacie II przedstawia się sposób użyteczny dla wiązania α-aminokwasów z βaminokwasami, uzyskanymi sposobem przedstawionym na schemacie I. Związki takie wykorzystuje się do wiązania z podstawionymi pochodnymi kwasu benzoesowego, co prowadzi do wytwarzania pożądanych związków według niniejszego wynalazku. Sposób ten można modyfikować konwencjonalnymi metodami, w celu związania innych kwasów aminoalkilowych z β-aminoestrami uzyskanymi sposobem opisanym na schemacie I.
Zgodnie ze sposobem przedstawionym na schemacie II, do roztworu IIIrz.Boc-glicyny w dimetyloformamidzie dodaje się N-metylomorfolinę i następnie chloromrówczan izobutylu. W innym naczyniu miesza się podstawiony β-aminoester w dimetyloformamidzie z Nmetylomorfoliną. Obie mieszaniny łączy się i miesza w temperaturze pokojowej w celu uzyskania związku o wzorze β - amino ester t -BocNH jf
Otrzymany produkt odblokowuje się za pomocą chlorowodoru w dioksanie i uzyskuje związek (B)
186 370
Schemat III
H2i<^CO2H
j)DIEA dioksan/H->O Δ 2)HC1
NH
(C)
Na schemacie III przedstawia się sposób wytwarzania kwasu guanidynoeenzośrowego, który można stosować do wiązania z glicylo-e-aminokwasem. Proces ten można przeprowadzać również innymi, odpowiednimi, znanymi specjalistom metodami oprowadzania grupy guanidynowej, na przykład przy użyciu chlorowodorku zirazolokarboksyamidyny (Aldrich). Sposób przedstawiony na schemacie III można modyfikować znanymi sposobami i technikami prowadzącymi do uzyskania alternatywnych związków użytecznych do wiązania z βaminokwasami.
Zgodnie ze schematem III, do azotanu 3,5-dimetyloρirazolo-1-UarboUryamidyny w dioksanie, zawierającym wodę i DIEA, dodaje się kwas 3-aminobenzoesowy. Całość miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, odsącza osad, przemywa i suszy. Następnie osad zawiesza się w wodzie, zakwasza kwasem solnym i oddestylow^e rozpuszczalnik Po usunięciu rozpuszczalnika, pozostałość zawiesza się w eterze, suszy i uzyskuje chlorowodorek kwasu 3-guanldynobśnzoerowego (C).
Schemat IV.
DMF (2) (B), NMMwDMF (C) + C1CO2-
1) LiOH/H2O 2) TFA
186 370
Dalszy ciąg schematu IV
Na schemacie IV przedstawia się sposób użyteczny do wiązania kwasu guanidynobenzoesowego (C) z β-aminoestrową częścią (B) pożądanych związków według niniejszego wynalazku. Sposób ten można modyfikować konwencjonalnymi metodami, znanymi specjalistom.
Zgodnie ze sposobem opisanym na schemacie IV, do kwasu 3-guanidynobenzoesowego (C) (uzyskanego sposobem opisanym na schemacie III) w dimetyloformamidzie i Nmetylo-morfolinie, dodaje się chloromrówczan izobutylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się i porcjami dodaje do niej zawiesinę β-aminoestru (B) (uzyskanego sposobem opisanym na schemacie II) w dimetyloformamidzie i N-metylomorfolinie. Całość miesza się, osad odsącza i przemywa dimetyloformamidem. Dimetyloformamid usuwa się. Otrzymany ester rozpuszcza się w wo-dzie, przemywa eterem, do warstwy wodnej dodaje się wodorotlenek litu i miesza w czasie około 1 godziny. Do roztworu dodaje się kwas trifluorooctowy do pH 5, produkt oczyszcza się za pomocą RP HPLC i uzyskuje pożądany związek (D).
Schemat V
Etap A.
HO2C//XCO2H +R1CHO+NH4+CH3CO2' _►
Δ / C°2H ^OH /—CQ2B?** R2N \ 1 -H2N—<
R HClgaz xRi ,HC1
Δ (E)
Etap B
n-ch3
BOC—N—i -CDMF (2)(E),NMMwDMF i 7n
-NH
R co2r’
186 370
Dalszy ciąg schematu V. Etap B
* * Jeśli R nie oznacza atomu wodoru, alkilowanie przeprowadza się w tym etapie procesu, za pomocą standardowych metod alkilowania w celu uzyskania związku o wzorze xo2r /\ 1
HN R1 «Cl który można stosować zamiast związku (E) w syntetycznych metodach niniejszego wynalazku
Schemat V (ciąg dalszy)
(A2)
OMe
186 370
Schemat V ( ciąg dalszy) Etap C (ciąg dalszy)
HN
R
CO2H v2
Y ,NH
1) dioksaMEO DEEA
RT -wrzenie ÓMe HC1 2)HC1
(A4)
HN
I
R5 co2h
t KSCN H2N 'jYQ^C02iI
Z1 (A5) (A5)+ rL_!
S—
N
co2h
HI (Aó )
IHF (A5)+CH3I -►
S-Me
N.^.CO2H
R5
O.
'Z1 -HI (A7) + HN (A 7)
186 370
Schemat V (ciąg dalszy) etap C ( ciąg dalszy)
(A9)
O
CO2Me
Z1
IMS—N=C=O
j) THF H2· 2) H20/NaOH/dioksan 3) H+
(A 10)
HN
R5 ^CO2Me
I +
Z1
HN
C02Me + RŻŃ=C=s z1
O il c
II
N.
C02Me c ·
NH
186 370
Etap D.
(1K
O N-CH3 (Al-14) +C1CO2DMF ) (F),NMM w DMF
R Z C°2R 1) LiOH/H2O
2) TFA
O
o
R&
N—a— C-·i—C-NH
co2h .TFA
Na schemacie V przedstawia się sposób użyteczny do wytwarzania różnych związków według niniejszego wynalazku. Sposób ten bardziej szczegółowo wyjaśnia się w poniżej w przedstawionych przykładach i na schematach I-IV. Metodę tę można modyfikować sposobami znanymi specjalistom, podstawiając znane reagenty i zmieniając warunki, w celu uzyskania pożądanych związków.
Szczególnie, na schemacie V w etapie C:
w syntezie pośrednich kwasów benzoesowych od (Al) do (A 14), wychodzi się z kwasów aminobenzoesowych o wzorze
które są związkami dostępnymi w handlu lub można je uzyskać w wyniku redukcji odpowiednich kwasów nitrobenzoesowych, które można uzyskać w handlu lub zsyntetyzować za pomocą nitrowania odpowiedniego kwasu benzoesowego, po czym można zredukować je
186 370 do pożądanego kwasu aminobenzoesowego. W takich przypadkach we wszystkich związkach R5 oznacza atom wodoru. Jeśli R5 nie oznacza atomu wodoru, alkilowanie grupy aminowej przeprowadza się sposobami konwencjonalnymi.
Ponadto syntezę związku pośredniego (A2) można również przeprowadzać sposobem zastrzeżonym ogólnie w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3.202.660, wychodząc z odpowiedniego kwasu aminobenzoesowego.
Związek o wzorze >Me stosuje się w syntezie związku pośredniego (A3) i można otrzymywać ze związku o wzorze \Atif
NH
1-4 i związku o wzorze (Me)3OBF4 w chlorku metylenu. Związek o wzorze Yk NH •HC1
OMe stosuje się w syntezie związku pośredniego (A4) i można go uzyskiwać ze związku o wzorze Y2-CN, metanolu (1 równoważnik) i gazowego chlorowodoru (1 równoważnik) w heptanie
Wszystkie pozostałe reagenty na schemacie V są dostępne w handlu lub można je łatwo syntetyzować sposobami znanymi specjalistom.
Wiązanie związków pośrednich ze schematu V z etapu C [od (A1) do (A 14)] ze związkami pośrednimi (F) (ze schematu V etap B) można przeprowadzać przy użyciu odczynników wiążących znanych specjalistom, metodami innymi niż metoda mieszanych bezwodników przedstawiona na schemacie V w etapie D, w celu uzyskania pożądanych produktów.
186 370
Schemat VA
Alternatywna metoda syntezy aldehydów.
Z'1 posioZo znaczenia takie same jak Z1.
Na ząZemoąie VA przedstawia się sposób użyteczny do wytwarzania aldehydów (R1), które nie są dostępne w handlu, a stosuje się je do wytwarzania β-aminokwasów sposobem przedstawionym na schemacie V w etapie A. Takie β-aminokwasy stosuje się następnie w syntezie związków według mniejszego wynalazku, którą przedstawia się na schemacie V w etapach od A do D.
Stosować można również inne, znane specjalistom metody syntezy aldehydów, użytecznych do wytwarzania związków według niniejszego wynalazku.
186 370
Schemat VI (A)
Schemat VI (B)
stosowane w syntezieA( i -M )
186 370
Na schemacie VI(A) przedstawia się alternatywny sposób syntezy związków o wzorze I. Wszystkie reagenty są związkami dostępnymi w handlu lub wytwarza się je metodami znanymi specjalistom.
Syntezę β-aminoestrów opisuje się dla związku (E) na schemacie V w etapie A.
Można stosować alternatywne, dobrze znane specjalistom metody wiązania, wprowadzania grupy guanidynowej lub tworzenia mocznika i tiomocznika.
Na schemacie VI(B) przedstawia się alternatywną syntezę związków według niniejszego wynalazku. Wszystkie reagenty są odczynnikami dostępnymi w handlu lub można je wytwarzać znanymi sposobami.
Schemat VII (A)
NaOHJH2O Cl -► nh2 co2h o°-^25° C
,)H2,Pd/C(łub) SnCl2 H2O;EtOH diea,ch3cn
3)HC1
'0 O
DMF lub DMF/pirydyna 2)R-Amino Ester, ((E) ze schematu V,etap A)K2CO3(aq) lub NMM co2h
C1CO2DMF;NMM 2) β-amino ester ((E) ze schematu V, , , etap A)JDMF,NMM
186 370
Schemat VII(B)
Schematy VII(A) i (B) są podobne do schematów VI(A) i (B) i wprowadzają dodatkowe metody syntezy związków według niniejszego wynalazku. (Schemat VIIB jest bardziej ogólnym schematem niż schemat VIIA). Podobnie joU dla schematu VI, reagenty i warunki nie ograniczają się do tych jakie przedstawia się na schemacie, lecz można je zastąpić alternatywnymi reagentami znanymi specjalistom.
186 370
Schemat VHb
Na schemacie VbH przedstawia się metodę syntezy stosowaną do utworzenia grupy A we wzorze ogólnym b, w którym A oznacza grupę aminotiazolinową lub aminotiazynową. Wszystkie wyjściowe substancje i reagenty są dostępne w handlu lub określa się je w schematach i przykładach niniejszego opisu. Można stosować alternatywne metody wiązania lub alternatywne reagenty i warunki, znane specjalistom w tej dziedzinie wiedzy.
Schemat IX.
Cyjanoquanidyny
186 370
R7 - Bn, pi-rz kład E
R7 - Me, pzryyład F
R7 - H, pirz^kład G
R7 - Et, pzzz'kład H
R7 - Bn, przykład d
R7 - Me , pnrzykłd J
R7 - H , przykład K
R7 - Et, ppry y^lad L
R7 - Bn, R7 - Me, R7- H, R7 - Et. R7 - Me,
R1-Ph,
R' - Ph,
R' - Ph,
R1 II) III) IV) V) - Ph,
R1 - acetyleno,
R - Bn, przykład 132 R - Bn, przykład 133 R - Bn, przykład 134 R - Et, pzryj;Uad 135 R - EEt pzryjkad 110
R7 - Bn, R1 -Ph , przykład 116
R7 - Me, R1 -Ph, przykład H3
R7-H, R' - Ph, przykład 138
R7 - Et, R1 - Ph , przykład H3
R7 - Me, R1 - acetyleno , przykład 144
1) zrΎdynd, N-cyjanoditioiminowęglan dimetylu, 70°C,
II) R7nH2, EtOH, wrzenie,
III) tetrahydrofuran, metanol, woda, wodorotlenek sodowy,
IV) chlorek metylenu, DMAP, trietyloamina, EDCl,
V) 1) tetrahydrofuran, metanol, woda, wodorotlenek sodowy
2) H+.
186 370
Schemat X
Schemat XI
Przykład 147 (4Cl) Przykład 152 (6-Cl)
Przykład 148 (4-C1) Przykład 153 (6-Cl)
NHBoc
Prz.ykład 110(4-00 Przykład 115 (6-CO
Przvkład 149 (4-Cl) Przykład 154 (6-Cl)
186 370
i) N,N'-bis-Boc-tiomocznik, DMF, trietyloamina, HgC^, 0°C, 15 minut, ii) metanol, tetrahydrofuran, woda, wodorotlenek potasowy, iii) chlorek metylenu, tetrahydrofuran, 0°C, 90 minut.
Na schematach bX, X i XI przedstawia się kolejne przykłady syntezy poszczególnych związków według niniejszego wynalazku. Wszystkie wyjściowe substancje i reagenty są dostępne w handlu lub zastrzega się je w niniejszym opisie, można stosować alternatywne sposoby, reagenty i warunki znane specjalistom.
Schemat XH
Dla związków w których (E) jest dostępne w handlu
H2N
CO2Et
HC1
2)
R1 oznacza grupę o wzorze
R7 r8
BOCNH
O2Et
CO2H + C1CO2
i)NMM
DMF 2)hn;
(dostępne w handlu) xr7 \r8 w DMF
BOCNH-
O2Et ,R7 dioksan/HCl
C-N' II O h2n-
XR8 cII
O
CO2Et R7
-ν'
R8 •HC1 ((E) ze schematu V, etap A, gdzie R1 oznacza grupę o wzorze
O
II . —C-N
R7
R8 w którym związek o wzorze
HN , \R* oznacza aminokwas, zaś aminokwas ochroniony jest odpowiednimi grupami ochraniającymi Dodatkowe metody dla innych grup R1 przedstawia się poniżej:
186 370
Schemat XII (ciąg dalszy).
y-CO2Bn
CO2H (dostępny w handlu)
1) B2H6,IHF o°C
2) AcOH/MeOH
BOCNH-
CO2Bn
O
Ly i
MCPBA lub H2O2
BOC-NH'
€O2Bn § Y MCPBA
O lub
H2O2/H2O/CH3CN
(Y4 oznacza grupę alkilową arylową heterocykliczną wszystkie ewentualnie podstawione, jak określa się dla wzoru I)
*gdzie R1 oznacza grupę o wzorze -CH2-S-Y4,
-ch2-so-yj,
-CH.-SO.-Y'
186 370 *Związek ten można stosować dalej jako związek pośredni, taki jak (E) w różnych schematach przytoczo nych dla ilustrowania metod syntezy związków według niniejszego wynalazku.
Schemat XII (ciąg dalszy).
Sposobem podobnym można syntetyzować związki według nigieJspeoo wynalazku, w których R1 oznacza podstawioną grupę aikilową, co przedstawia się poniżej:
70°C
DMAP
DMF +KCN ——a- BOCNH-
O2Bn
N
70¾ DMAP
DMF +Na-O-Y —BOCNH-
O2B11 —Y4
BOCNH-
Ό2Β11 O II
-S-Me
II o
+NH3 +OH
25°C * BOCNH-
O2Bn nh2
C1SO2 -Y DMF,DMAP
BOCNH-
O2Bn
NHSO2—Y4 + HN
K2CO3 'r DMF 7rft
DMAP
BOC
N
O?Bn κ
V dioksan/HCl lO2Bn h2:
R1 HC1
186 370
Schemat XII A
O
Boc utlenianie OBn Swema
-»
O
'Sl
OH
Boc^
O
OBn
H nukleofil e.g MgXRł
O
OBn HCl/dioksan
O
r1 TFA/CH2C12
ÓH
N
H
R ,1
H
OBn
H utlenianie
Swema
O
OBn HCl/dioksan O
H2N
lub
TFA/CH2C12
Bog^
O
OBn
R1
Na schemacie XIIA przedstawia się syntezę ochronionego aldehydu aspartylowego z alkoholu aspartylowego uzyskanego sposobem przedstawionym na schemacie XII, za pomocą utleniania metodą Swerna, następnie poddawania aldehydu reakcji z nukleofilem, na przykład, z handlowo dostępnym odczynnikiem Grignarda lub z odczynnikiem Grignarda uzyskanym standardowymi sposobami, w celu uzyskania C-4, R1 -podstawionej pochodnej alkoholu aspartylowego Pierwszorzędową aminę można otrzymywać za pomocą usuwania grupy BOC w standardowych warunkach kwasowych w celu uzyskania pośrednich βaminokwasów (na przykład, schemat I). BOC ochroniony, C-4 podstawiony alkohol można przekształcać w ketonową pochodną za pomocą drugiej reakcji utleniania metodą Swerna, po czym usuwa się grupę BOC i uzyskuje pożądane pośrednie aminy (na przykład, schemat I).
Schemat XIII.
W celu przeprowadzenia syntezy związków, w których występuje grupa o wzorze
w którym t oznacza liczbę 1, zaś Y1 Z3 obydwa oznaczają atomy wodoru·
186 370
po czym otrzymany związek poddaje się działaniom identycznym jakie podaje się na poprzednich schematach dla związku o wzorze ,H
Schemat XIV.
wiązanie z (H) ze schematu VII(B), przy użyciu DSC/NMM lub IBCF/NMM w DMF lub DSC w DMF jako czynnik wiązący
186 370
Z'1 posiada znaczenia jakie podaje się dla Z1.
Na schemacie XIV przedstawia się syntezę aminohydrokumaryn (patrz J. Rico, Tett. Let., 1994, 35, 6599-6602), które łatwo otwiera się w celu utworzenia podstawnika R1 będącego grupą ortohydroksyfenylową, podstawianą dalej przez Z1
Schemat XIVA
wiązanie z (H) ze schematu VII(B) | przy użyciu aktywacji DSC/NMM | lub I BCF/NMM w DMF
zarówno;
| a) NaOH lub LiOH w dioksanie: H2O lub THF:H2O lub CH3CN:H2O; lub '
I b) esterazą z wątroby prosiąt (PLE), w wodnym buforze; lub
I c) wodny roztwór kwasu
Φ
Z'1 posiada znaczenia takie same jakie podaje się dla Z1
Na schemacie XIVA przedstawia się syntezę estrów aminohydrokumaryny zaminohydrokuma y n ze schematu XIV i następnie wiązanie ze związkami pośrednimi (H) ze schematu
186 370
VII(B) przy pomocy aktywacji (H) DSC/NMM/DMF lub IBCF/NMM/DMF prowadzonej na chlorowodorku estru arninohydrokumaryny z NMM. Z kolei przeprowadza się hydrolizę w standardowych warunkach, stosowanych do wytwarzania pochodnych kwasu karboksylowego.
Schemat XIVB.
I wiązanie do (H) ze schematu VII(B)
I przy użyciu aktywacji DSC/NMM lub IIBCF/NMM w DMF
| NaOH lub LiOH w dioksanie; H2O lub I THF; lub CFI3CN; H2O
Z10 posiada znaczenia takie same jakie podaje się dla Z1.
Na schemacie XIVB przedstawia się syntezę 4-aminohydrotiokumaryny z tiokumaryny. Tiokumaryny łatwo wytwarza się zgodnie z metodą J.A. Panetta i H. Rapoporta, J. Org. Chem., 1982, 47, 2626-2628 oraz metodami podanymi w przytoczonych tam odnośnikach literaturowych Można je przekształcać w pochodne 4-amino-hydrotiokumaryny zgodnie
186 370 a ogóloam sposobnim psyndstąwiopam oc sohnmcoin XIV. Wiąyupin cmipyhndoytiyZumcsnpn do awinaZo pośredoingo (H) an srhnmcta VII(B) myżpc psynpoywcdyić sposobąmi podybpami do yaisąpaoh oc srhnmcoin XIV i XIVA. Hadrolizę do ZąobyZsalytiolywngy psyduZtu łctwo psowcdai się zc pymyon yąscda (oc psaaZłcd, wydooytinpZa sydywngo lab wydysotlnpZu litownge) w awydpiopam soypusyryąlpiZa osgcpirypam.
Srhnmct XVI.
1-3
-3
N NH +ch3jElOH
Δ
NH
HI
Boc bezwodnik
-3 N—Boc
-Me
NEt3
CH>C12
SH i—Me
Nc srhnmąrin XVI psandstcwic się cltnsnątywnn drogę saotnya awinaZów wndłag piPinJsyngo wapąląaZa, w Ztóoaoh A oapcrzu oaZlioypą gsupę gucpidnpywn. Altnspctawpn sncgnota i scbstąpcjn, ziocon spnojąlistym w tej daindzioin myżpc stysywcć acmicst wyminpiopaoh. w onki ozysZcPlc pyżndcparh zwinyZów
186 370
Schemat XVH.
(1)
(2)
186 370
Schemat XVII (ciąg dalszy)
i) C1CO;
DMF
Y O
—CO2R3
R1
No schemacie XVII przedstawia się metody syntezy związków, w których A oznacza 5 lub 6 członowy pierścień cyklicznej guanidyny.
AA do fF może oznaczać atom wodoru lub dodatkowy podstawnik o znaczeniu, joUie podoje się powyżej dla A, będący grupą heterocykliczną z dwoma atomami azotu, pod warunkiem, ze odpowiednio podstawiona diamina jest dostępna w handlu lub można ją łatwo uzyskać za pomocą metod znanych specjalistom.
Schemat XVIII.
rA’·-3 + CH3J
• Hi
Cl—C—X-R ->
NEt
CH2C12
N N—C-X—R44
Y
Ś-Me
-5>RT
X oznacza atom tlenu, siarki lub brak atomu, R44 oznacza grupę aikilową, arylową, chlorowcoolUilową, acyloUsymetylenową
186 370
O CH3CN; RT-► wrzenie
---->O
z1 (schenat XVI)
1) cico2—z
NMM, DMF
2) β-amino ester [(E) ze schematu V, etap A] DMF/NMM
Schemat XIX
O
II >44
NEt3
CH2C12 ,44
O
II
-x_c-N '«θ
Ń-c-x—R'
X oznacza atom tlenu, siarki lub brak atomu, R44 oznacza grupę alkilową, arylową, chlorowcoalkilową, acyloksymetylenową
186 370
A.
+ (2) Cl—C—X-R h2n nh2 o
NaHTTg Riź_x4_N
H
NH
O
-<ł-x,44
X oznacza atom tlenu, siarki lub brak atomu, R44 oznacza grupę aikilową, arylową, chlorowcoaikilową, acyloksymetylenową
186 370
Na schematach XVHb-XX przedstawia się syntezy potencjalnych proleków, w których jeden lub obydwa guanidynowe atomy azotu przekształcone są w potencjalnie labilne pochodne. Takie metody zamieszcza się w celu dokładnego zilustrowania metodologii wytwarzania związków według niniejszego wynalazku. bnne metodologie, reagenty i warunki znane specjalistom, można stosować w celu syntetyzowania związków według niniejszego wynalazku.
Schemat XXI.
A.
O2R3
H2N—(CH2)^-NH—O—R45 n = 2 -4
-->.
ze schematu VbB i odnośnika (1) odnośnik (1) : DE 2.847.766
R45 oznacza atom wodoru, grupę alkilową arylową lub aryloalkilową
B.
H2N—OH ze schematu Vbb i odnośnika (2) odnośnika (2) . Sci. Pharm, (1989), 57(4), 375-80.
H
I—CO2R3
NH
R1
186 370
Na schemacie XXI przedstawia się dalsze ilustrujące przykłady potencjalnych proleków lub aktywnych związków według niniejszego wynalazku.
W szczególności, na schemacie XXI przedstawia się syntezę N-hydroksylowych lub Nalkoksylowych analogów cyklicznych lub acyklicznych związków guanidynow^^.
Cytowane odnośniki przedstawiają syntetyczne szczegóły otrzymywania odpowiednich pochodnych aniliny jakie przykładowo zamieszcza się na schemacie VIB.
Przykład A. Wytwarzanie 3-N-IIIrz.BOC-αm1no-4-hydroksy-(3S)-maślαgp benzylu.
tBOC—NH
p-benzylowy ester kwasu N-IIIrz.BOC-L-asprraginoweoo (75 g, 20 milimoli) rozpuszczono w tetrahydraipranie (30 ml) i w czasie 30 minut w temperaturze 0°C w atmosferze azotu wkraplano do BH3-THF (400 ml, 40 m1limbli). Całość mieszano w czasie 2,5 godzin w temperaturze 0°C, po czym reakcję przerywano za pomocą dodania 10% kwasu octowego w metanolu (50 ml) oddestylowywano rozpuszczalnik Pozostałość rozpuszczano w eterze (200 ml) i przemywano 1 normalnym roztworem kwasu solnego, nasyconym roztworem węglanu potasowego, wodą i suszono nad siarczanem magnezowym. Produkt izolowano za pomocą oddestylowania rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem (temperatura topnienia 56-57°C po krystalizacji z mieszaniny eteru izopropylowego i heksanu). Ή NMR (d^DMSO) δ 1,4 (s, 9H), 2,68 (d, 2H, J=6 Hz), 3,82 (d, 2H, J=5 Hz), 4,01 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,21 (bs, 1H), 7,37 (bs, 5H).
Przykład B. Wytwarzanie 3-am1go-4-(antranilano)-(3S)-maślanp benzylu
3-N-IIIrz BOC-amIno-4-hydroksy-(3S)-maślan benzylu według przykładu A (10 g, 32 milimoli) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (50 ml) i dodano trietyloaminę (4,4 g, 46 milimoli) Dodano bezwodnik izatynowy (5,0 g, 3 milimole) i całość mieszano w czasie 24 godzin w temperaturze 25°C. Reakcję obserwowano za pomocą RP HPLC, po jej zakończeniu dodano wodę i produkt ekstrahowano octanem etylu (100 ml) i suszono nad siarczanem sodowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymano 12 g oleju o barwie żółtej. Do tego oleju dodawano dioksan (20 ml) i następnie dodawano 4 normalny roztwór chlorowodoru w dioksanie (20 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w czasie 4 godzin, dodawano eter i olejową masę wydzielano z roztworu. Eter ponownie dodawano do olejowej masy i dekantowaga Postępowanie takie przeprowadzano dwa razy. Eter dodano do półstałej masy i silnie mieszano całość w czasie 16 godzin. Otrzymane ciało stałe o barwie białej charakteryzują widma MS i NMR potwierdzające proponowaną budowę.
Przykład BB. Wytwarzanie 3-g1troęenPo1ioglicyny.
Glicynę (20 g, 266 milimoli) dodano do wody (200 ml), następnie dodano wodorotlenek potasowy (20 g, 357 milimoli) i oziębiono do temperatury 0°C w łaźni z lodem Do uzyskanego roztworu wk6azlago chlorek 3-mtrobegzo1lu (20 g, 108 m1iimoi1) w auetbn1t6yiu (20
186 370 w czasie 10 minut. Po zakończeniu reakcji (3-4 godziny) dodano stężony kwas solny do uzyskania pH 2, po czym dodano nasycony roztwór wodny chlorku sodowego (75 ml). Produkt sączono, przemywano wodą i suszono na powietrzu (22 g, wydajność 90%). ’H NMR (d6DMSO) δ 3,92 (d, 2H, J=6,1), 7,9 (t, 1H, J=7,9), 8,3 (t, 1H, J=5,6), 1,35 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 9,25 (t, 1H, J=7,2 Hz). MS (FAB) m/e 231,0 (M+Li+).
Analiza elementarna dla wzoru C9H8N2O5: obliczono C - 45,89, H - 4,25 , N - 9,92 znaleziono: C - 45,97, H - 4,44, N - -0,11
Przykład C. Wytwarzanie etylowego estru N-[2-[[(3-nitrofenylo)karbonyio]amino]-1-oksoetylo]- β^Μΐ^.
Węglan N,N'-disukcynimidylu (14 g, 5,5 milimoli) dodano do 3-nitrobenzoiloglicyny (10 g. 4,5 milimoli) według przykładu BB w bezwodnym dimetyloformamidzie (30 ml) i nas-tępnie dodano N.N-dimetyloaminopirydynę (200 mg). Po czasie 1 godziny, wjednej porcji dodano chlorowodorek etylowego estru β-alaniny w 20% wodnym roztworze węglanu potasowego (50 ml) Po zakończeniu reakcji produkt wydzielano za pomocą sączenia (14 g, wydajność 97%).
Ή NMR (d6-DMSO) δ 1,18 (t, 3H, J=7,2 Hz), 2,46 (t, 2H, J=7,0), 3,34 (q, 2H, J,=6,7 Hz, J,=12,6 Hz), 3,87 (d, 2H, J=5,9 Hz), 4,05 (q, 2H, J,=7,4 Hz, J2=14,2 Hz), 7,8 (t, 1H, J=8,0 Hz), 8,1 (t, 1H, J=5,6Hz), 8,35 (m, 2H), 8,71 (s, 1H), 9,22 (bs, 1H). MS (FAB) m/e 324,2 (M+H+).
Analiza elementarna dla wzoru C,1H,1N3O6 · H2O: obliczono: C - 49,26, H - 4,99 , N-12,32 znaleziono- C - 49,42- H 5 5.(1,- N - 12,21
Przykład D. Wytwarzanie 3-[[(cyjanoimino)(metylotio)metylo]amino]benzoesanu metylu
N.
H ,N.
,CO2Me
IMe
Mieszaninę --aminobenzoesanu metylu (6,04 g, 40 milimoli) i N-cyjanoditioiminowęglanu dimetylu (11,96 g, 80 milimoli) w pirydynie (70 ml) mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu, w czasie 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej. Pozostawiono w czasie nocy w temperaturze pokojowej, przy czym z mieszaniny reakcyjnej krystalizował związek tytułowy (6,2 g w dwóch rzutach). Tytułowy związek stosowano w następnych przykładach bez dodatkowego oczyszczania.
Widmem NMR potwierdzono proponowani budowę.
Przykład E. Wytwarzanie --[[(cyjanoΐmino) [(fenyiometyio)amlno]metyio]amino] benzoesanu metylu
,CO2Me
186 370
W czasie mieszania, mieszaninę związku z przykładu D (1,0 g) i benzyloaminy w etanolu (15 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia, w atmosferze azotu w czasie 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej. Pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej i uzyskano ciało stałe o barwie białej, które izolowano za pomocą sączenia (720 mg). Surowy przesącz oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent.octan etylu i heksan w stosunku 1:1) i uzyskiwano tytułowy związek (550 mg) w postaci ciała stałego o barwie białej.
Widmem NMR potwierdzono proponowaną budowę.
Przykład F. Wytwarzanie 3-[[(cyjanoimino)(metyloamino)metylo]amino]benzoesanu metylu.
H /CO2Me
Tytułowy związek wytwarzano sposobem opisanym w przykładzie E, zastępując benzyloaminę równoważną ilością metyloaminy. Tytułowy związek uzyskiwano w postaci ciała stałego o barwie białej (wydajność 55%).
Widmem NMR potwierdzono proponowaną budowę.
Przykład G. Wytwarzanie 3-[[amięo(cyjanoimięo)metylo|amięo]beęzoesanu metylu.
H
N. N .CO2Me
Mieszaninę związku według przykładu D (1,0 g) i wodorotlenku amonowego (2 ml) w etanolu (20 ml) ogrzewano w temperaturze 70°C w zatopionej tubie w czasie 3,5 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i jej objętość zmniejszono do połowy. Pozostawiono w czasie nocy w temperaturze pokojowej i uzyskano ciało stałe o barwie białej, które oddzielono za pomocą sączenia i przemywano metanolem. Otrzymano związek tytułowy w postaci ciała o barwie białej (389 mg).
Widmem NMR potwierdzono proponowaną budowę.
Przykład H. Wytwarzanie 3-[[(cyjanoimino)(etyloamino) metylo]amino]benzoesanu metylu ,N.
H .N.
•C02Me
Reakcję przeprowadzano sposobem opisanym w przykładzie G zastępując wodorotlenek amonowy równoważną ilością etyloaminy. Związek tytułowy uzyskano w postaci ciała stałego o barwie białej (78%).
Widmem NMR potwierdzono proponowaną budowę.
Przykład I. Wytwarzanie kwasu 3-[[(cyjanoimino)(fenylometylo)amino]metylo]amino]benzoesowego.
co2h
186 370
W czasie mieszania do roztworu związku według przykładu E (250 mg) w tetrahydrofurdniś (2 ml) i metanolu (2 ml) dodawano 1 normalny wodorotlenek sodowy (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 2 godzin i oddestylowano z niej rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując osad o barwie białej. Pozostałość zakwaszano za pomocą zawieszania w wodzie z dodatkiem 1 normalnego kwasu solnego. Otrzymane ciało stałe sączono, przemywano eterem dietylowym i suszono uzyskując tytułowy związek (140 mg), który stosowano w następnych przykładach bez dalszego oczyszczania.
Widmem NMR potwierdzono proponowaną budowę.
Przykład J. Wytwarzanie kwasu 5-[[(eyjiαnoimino)(metyloamino)metylo] amino] benzoesowego.
co2h
Tytułowy związek otrzymywano sposobem opisanym w przykładzie I z tą różnicią ze związek według przykładu E zastąpiono równoważną ilością związku według przykładu F. Otrzyma no związek tytułowy w postaci ciała stałego o barwie białej (87%).
Widmem NMR potwierdzono proponowaną budowę.
Przykład K.
Wytwarzanie kwasu 3-[[amino(cy0anoimino)mśtylo]amino]benzośrowego.
H
N. TT ,co2h
ΝΈΕ
Tytułowy związek otrzymywano sposobem opisanym w przykładzie I z tą różnicą, ze związek według przykładu E zastąpiono równoważną ilością związku według przykładu G. Otrzymano związek tytułowy w postaci ciała stałego o barwie białej (92%).
Widmem NMR potwierdzono proponowaną budowę.
Przykład L. Wytwarzanie kwasu 5-[[(cyjanoimino)(etyloammo) metylo]amino] benzoesowego.
Et
Tytułowy związek otrzymywano sposobem opisanym w przykładzie I z tą różnicą, ze związek według przykładu E zastąpiono równoważną ilością związku według przykładu H. Otrzymano związek tytułowy w postaci ciała stałego o barwie białej (81%).
Widmem NMR potwierdzono proponowaną budowę.
Przykład M. Wytwarzanie chlorowodorku kwasu m-guanidynohipurowego.
186 370
Etap A.
Do roztworu glicyny (200 g) i wodorotlenku potasowego (200 g) w wodzie (1000 ml) w temperaturze 0°C wkraplano roztwór chlorku m-nitrobenzoilu (100 g) w acetonitrylu (100 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano w czasie 4 godzin. Dodawano 12 normalny kwas solny do pH < 2. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w czasie nocy w temperaturze pokojowej. Otrzymane ciało stałe sączono i przemywano wodą (dwukrotnie po 250 ml). Suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C bzolowano 100 g kwasu m-nitrohipurowego. Widmami MS, ‘H NMR i analizą elementarną CHN potwierdzono budowę pożądanego związku.
Etap B
Zawiesinę kwasu m-nitrohipurowego (50 g) i 5% Pd/C (5 g) w metanolu (200 ml) poddawano działaniu wodoru pod ciśnieniem 50 psi. Po dwóch godzinach mieszaninę reakcyjną sączono. Otrzymane ciało stałe o barwie szarej przemywano 2% kwasem solnym (dwukrotnie po 250 ml). Otrzymano roztwór o barwie żółtawej, który liofilizowano i otrzymywano chlorowodorek kwasu m-aminohipurowego (30 g).
Etap C.
Mieszaninę chlorowodorku kwasu m-aminohipurowego (10 g) NMM (12 ml) i chlorowodorek 1H-pirazolo-1-karboksyamidyny (8,3 g) w dioksanie (80 ml) i wodzie (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 6 godzin. Przerwano ogrzewanie i mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej. Dodano nasycony roztwór chlorku sodowego (10 ml) i przesączono mieszaninę reakcyjną. Otrzymane ciało stałe przemywano dioksanem (20 ml) i acetonem (20 ml). Ciało stałe o barwie łososiowej rozpuszczono w mieszaninie 1: 1 acetonitrylu i wody i poddano działaniu 20% kwasu solnego (pH < 3) Po liofilizacji otrzymano stały chlorowodorek kwasu m-guanidynohipurowego (10 g).
Widmami MS, 'H NMR i analizą elementarną CHN potwierdzono budowę pożądanego produktu
Przykład N. Wytwarzanie 3-[[(cyjanoimino)[(2-pirydynylometylo)-amino]metylo] amino]benzoesanu metylu.
Tytułowy związek otrzymywano sposobem opisanym w przykładzie E z tą różnicą, ze benzyloaminę zastąpiono równoważną ilością 2-(aminometylo)pirydyny. Otrzymano związek tytułowy w postaci ciała stałego o barwie białej (wydajność 75%).
Widmem NMR potwierdzono proponowaną budowę.
Przykład O. Wytwarzanie kwasu 3-[[(cyjanoimino)[(2-pirydynylometylo) amino] metylo]amino]ben-zoesowego.
co2h
186 370
Tytułowy związek otrzymywano sposobem opisanym w przykładzie I, z tą różnicą ze związek według przykładu E zastąpiono równoważną ilością związku według przykładu N.
Otrzymano związek tytułowy w postaci ciała stałego o barwie białej (wydajność 70%).
Widmem NMR potwierdzono proponowaną budowę.
Przykład P. Wytwarzanie 3-[[(cyjanoimino)[(3-pirydynylometyło)amino]metylo] amino]benzoesanu metylu.
Tytułowy związek otrzymywano sposobem opisanym w przykładzie E z tą różnicą ze benzyloaminę zastąpiono równoważną ilością 3-(aminometylo)pirydyny. Otrzymano związek tytułowy w postaci ciała stałego o barwie białej (wydajność 70%).
Widmem NMR potwierdzono proponowaną budowę.
Przykład Q. Wytwarzanie kwasu 3-[[(cyjanoimino)[(3-pirydynylometylo)amino] metylo]amino]ben-zoesowego.
Tytułowy związek otrzymywano sposobem opisanym w przykładzie I, z tą różnicą ze związek według przykładu E zastąpiono równoważną ilością związku według przykładu P. Otrzymano związek tytułowy w postaci ciała stałego o barwie białej (wydajność 65%).
Widmem NMR potwierdzono proponowaną budowę.
Przykład R Wytwarzanie związku o wzorze
Do mieszanego roztworu kwasu DL-3-amino-3-feny lopropio no wego (16,5 g, 0,1 mola), dioksanu (160 ml), wody (40 ml) i trietyloaminy (25 ml) dodano diwęglan di-IIIrz.butylu (18,6 g, 0,1 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 16 godzin. Następnie oddestylowywano z niej rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano olejowy gęsty produkt, który rozpuszczono w octanie etylu. Otrzymany roztwór przemywano wodą nasyconym roztworem chlorku sodowego i wodą. Oddzielono warstwę organiczną suszono nad siarczanem sodowym i po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskiwano produkt (8,9 g), który stosowano w następnym etapie (przykład S) bez dalszego oczyszczania.
Widmem NMR potwierdzono proponowana budowę.
186 370
Przykład S. Wytwarzanie związku o wzorze
Do mieszanego roztworu związku według przykładu R (8,3 g, 30 milimoli) w dimetyloformamidzie (50 ml), dodano węglan potasowy (10 g) i bromek benzylu (5,7 g, 30 milimoli) Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej w czasie 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (400 ml) i ekstrahowano octanem etylu Organiczną warstwę oddzielono, przemyto wodą, 5% wodorowęglanem sodowym, wodą i suszono nad siarczanem sodowym, po czym oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano surowy ester (8,5 g). Tytułowy związek stosowano w następnym etapie (przykład T) bez dalszego oczyszczania.
Widmem NmR potwierdzono proponowaną budowę.
Przykład T. Wytwarzanie związku o wzorze
Do mieszanego roztworu związku według przykładu S (2,0 g) w chlorku metylenu (20 ml) dodano kwas trifluorooctowy (20 ml) i cołość mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 16 godzin. Z mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik i otrzymano 2,05 g surowego produktu, który stosowano w następnym etapie (przykład U) bez dalszego oczyszczania.
Widmem NMR potwierdzono proponowaną budowę.
Przykład U. Wytwarzanie związku o wzorze
Do mieszonego roztworu N-IIIrz.BOC-glicyny (876 mg, 5 milimoli), chlorku metylenu (20 ml), N-metylomorfoliny (1,01 g) w temperaturze 0°C dodano IBCF (690 mg) i całość mieszano w temperaturze 0°C w czasie 15 minut. Następnie do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 0°C ZoZono produkt według przykładu T (1,845 g). Całość ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano w czasie dalszych 6 godzin. Mieszaninę przemywano wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą, suszono nad siarczanem sodowym i oddestylowy wano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy produkt (2,2 g). Surowy produkt oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii kolumnowej stosując joko eluent miesza186 370 ninę 92.5 ·7 Ό,5 / chloroformu: etanolu: wodorotlenku amonowego i uzyskując tytułowy związek (1,82 g) w postaci oleju.
Widmem NMR potwierdzono proponowaną budowę.
Przykład V. Wytwarzanie związku o wzorze
Do mieszanego roztworu produktu według przykładu U (1,8 g) w chlorku metylenu (20 ml) dodano kwas trifluorooctowy (12 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 16 godzin. Z mieszaniny pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik i uzyskano surowy produkt (1,7 g) w postaci gęstego oleju, który stosuje się w następnym etapie (przykład 132, przykład 133, przykład 134) bez dalszego oczyszczania.
Widmem NMR potwierdzono proponowaną budowę.
Przykład 1 Wytwarzanie soli bis(trójfluorooctanowej) estru etylowego kwasu (±) β- {[2- [ [ [3 - [(aminoiminometylo^mino] fenylo]karbonylo] amino] acetylo] amino} pirydyno-3 propanowego
Etap A
Do 300 ml 3-pirydynokarboksaldehydu w 3 litrach 2-propanolu dodano 297 g octanu amonowego i następnie 398 g kwasu malonowego i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w stanie wrzenia przez 5 godzin. Osad odfiltrowano na gorąco i przemyto go 2 litrami gorącego izopropanolu. Otrzymany osad o barwie białej wysuszono uzyskując 220 g kwasu D,L3-ammo-3-(3-pirydylo)propionowego w postaci osadu o barwie białej.
Widma NMR i spektroskopii masowej odpowiadały żądanemu produktowi.
Etap B.
blość 220 g kwasu D,L-3-am1no-3-(3-pirydyio)propionowego z etapu A zawieszono w 3,6 litrach bezwodnego etanolu i przez mieszaninę reakcyjną przepuszczano gazowy HCl (jedną kolbę - pół funta), mieszając w czasie 40 minut. Reakcja jest lekko egzotermiczna, temperatura wzrasta do 61 °C. Następnie zawiesinę utrzymywano w stanie wrzenia w czasie 4 godzin (po upływie 1 do 1,5 godziny powstawał roztwór). Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury 5°C w łaźni z lodem i mieszano w tej temperaturze przez 1,5 godzin. Otrzymany osad o barwie białej odfiltrowano i dokładnie przemyto eterem. Po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C otrzymano 331, 3 g dwuchlorowodorku DL-3-amino-(3-pirydylo)propionianu etylowego w postaci osadu o barwie białej.
Widma NMR i spektroskopii masowej odpowiadały żądanemu produktowi
186 370
Etap C
Do 220,6 g (0,83 mola) dwuchlorowodorku DL-3-amino-(3-pirydylo) pro-pionianu etylowego z etapu B w 2 litrach bezwodnego tetrahydrofuranu (THF) i 167,2 g (1,65 mola) trójetyloaminy dodano w kilku porcjach, w temperaturze 5-10°C, 225 g (0,826 mola) estru Nt-BOC-glicynowego N-hydrokrysukcynimidu (Sigma). Reakcja nie jest egzotermiczna. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej. Wytrącony osad odfiltrowano i przemyto tetrahydrofuranem. Z przesączu usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem Pozostałość rozpuszczono w 2,3 litrach octanu etylowego, warstwę octanu etylowego przemyto nasyconym roztworem dwuwęglanu sodowego (2 x 900 ml) i wodą (3 x 900 ml), wysuszono nad MgSO4 i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Zawiesinę pozostałości mieszano przez dobę w 2,5 litrach roztworu 10% octanu etylu w heksanie. Osad odfiltrowano, przemyto litrem 10% octanu etylu w heksanie, następnie heksanem i wysuszono uzyskując 233 g estru etylowego kwasu β-{[2-[[(1,1-dimetylośtoUsy) karbonylo]ammo]acetylo]-amino}pirydyno-3-propanowśgo w postaci osadu o barwie białej.
Widma NMR i spektroskopii masowej odpowiadały żądanemu produktowi.
Etap D
Ilość 232 g (0,66 mola) estru etylowego kwasu β-{[2-[[{1,1-dimetyloetokry) karbonylo]amino]acetylo]-amino}pirydyno-3-propanowego (z etapu C) rozpuszczono w litrze ciepłego dioksanu Po schłodzeniu do temperatury pokojowej dodano powoli 1,6 litra 4M roztworu HCl w dioksanie (Aldrich). Po kilku minutach wytrącał się osad o barwie białej. Osad ten przechodził w gęstą, lepką masę. Po 2 godzinach dekantowano rozpuszczalnik, lepką masę mieszano w eterze i eter dekantowano aż do otrzymania osadu o barwie białej. Osad ten wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 224,2 g dwuchlorowodorku estru etylowego kwasu e-[(2-aminoacetylo)-amino]pirydyno-3-propanowego w postaci higroskopijnego osadu o barwie białej.
Widma NMR i spektroskopii masowej odpowiadały żądanemu produktowi.
Etap E.
Do 6 g (0,03 mola) azotanu 3,5-dimśtylopirazolo-1-karboksamidyny (Aldrich) i 3,8 g (0,03 mola) diizopropyloaminy w 20 ml dioksanu i 10 ml wody dodano 2,7 g (0,02 mola) kwasu 5-aminobenzoesowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w stanie wrzenia w czasie 2,5 godziny i następnie przez dobę w temperaturze pokojowej. Powstały osad odfiltrowano, przemyto w mieszaninie dioksan/woda i wysuszono. Następnie osad zawieszono w wodzie i zakwaszono stężonym HCl do momentu powstania roztworu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość dwukrotnie wytrząsano z eterem (dekantując eter). Produkt wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,77 g chlorowodorku kwasu 3-guanidynobenzoesowego w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i NMR odpowiadały żądanej strukturze.
Etap F
Do 0,49 g (0,0023 mola) produktu z etapu E i 0,23 g (0,0023 mola) N-metylomorfoliny w 8 ml bezwodnego dimetyloformamidu (DMF) dodano 0,31 g (0,0023 mola) chloromrówczanu izobutylowego w temperaturze łaźni z lodem. Po 5 minutowym mieszaniu w temperaturze łaźni z lodem dodano w jednej porcji zawiesinę 0,73 g (0,0023 mola) produktu z etapu D i 0,46 g (0,0045 mola) N-metylomorfoliny w 8 ml bezwodnego DMF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, ogrzewając mieszaninę w łaźni wodnej o temperaturze 78°C i wyodrębniono produkt metodą HPLC z odwróconymi fazami. Otrzymano 800 mg soli bis(trójfluorooctanowśJ) estru etylowego kwasu (±)e-{[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino] fenylo]karbonylo]amino] acśtylo]amino}zlrydyno-3-prozanowego w postaci higroskoziJnego osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i NMR odpowiadały żądanej strukturze.
Przykład 2. Wytwarzanie soli bis(trójfluorooctanowej) kwasu (±)e-{[2-[[[3-[(aminolmlnomśtylo)ammo]fenylo]karbonylo]amlno]acśtylo]amino}pirydyno-3-zropanowego
186 370
Do 700 mg (0,001 mola) produktu z przykładu I w 20 ml wody dodano 160 mg (0,0038 mola) LiOH, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę i następnie obniżono wartość pH mieszaniny do około 5 za pomocą kwasu trójfluorooctowego (TFA). Produkt izolowano metodą HPLC z odwróconymi fazami. Otrzymano 640 mg soli bis(trójfluorooctanowej) kwasu (±)P-{[2-[[[3-[(aminoiminometylo) aminojfenylo] karbonylo] amino]acetylo]amino}pirydyno-3-propanowego w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i NMR odpowiadały żądanej strukturze.
Przykład 3. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej estru etylowego kwasu (±)β-{[2[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetyIo]amino}benzenopropanowego.
Powyższy związek wytworzono postępując w sposób podany w przykładzie 1, zastępując 3-pirydynokarboksaldehyd w etapie A równoważną ilością benzaldehydu.
Widma NMR i spektroskopii masowej odpowiadały żądanej strukturze.
Przykład 4. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej kwasu (±^-{[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino}benzenopropanowego.
Do 0,37 g (0,0007 mola) produktu z przykładu 3 w 10 ml wody dodano 80 mg (0,002 mola) LiOH i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Wartość pH obniżono do około 3 za pomocą kwasu trójfluorooctowego i produkt izolowano metodą HPLC z odwróconymi fazami Otrzymano 280 mg soli trójfluorooctanowej kwasu β-{[2-[[[3[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]-amino}benzenopropanowego w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i NMR odpowiadały żądanej strukturze.
186 370
PszaZład 5. Wntwcsząpin soli tsójfluysyyrtcpywnj nstsa ntylywngy Zwcsu (±) β{[2-[[[3-[(aminoiminometylo)ąmipy]fnnyly]Zcrbonylo]amino]acetylo]amino}-1,3-bnPzydiyZsoly-5-psoacpywngy.
Poważsza zwinznZ wytwysaepy postępajno w sposób pydcpa w pszaZłcdzin 1, zcstępajno 3-pirydaPoZcsbyZscldnhnd w ntcpin A oówpywcżpą ilyśoią pipnsypclu (Aldsioh).
Widmc spnZtsysZopii mcsywej i NMR ydpywicdcłn żądcpej stocZtusan.
PszaZład 6. Watwąszcpin soli tsójfiuysyyrtupywej Zwcsu (±)P-{[2-[[[3-[(cmioolmmymntaly}cmino]fnpnlo]Ząrbypklo]cmipo]acetylo]amino}-1,3-bnpaodioZsylo-5psopcpywngy
Do 0,35 g (0,0006 molc) psoduZtu a pszaZłcdu 5 w 40 ml woda i 5 ml CH3CN dydcpy 70 mg (0,0017 molc) LiOH i minsaupipę sncZoyjną minsząpy w tnmpnsctuszn poZonowej psanz godaioę. Wcstość pH ybpiżypy do yZyło 4,5 zc pymorn Zwcsu tsónfluyoyyotywngo i pooduZt izylowcpe m^odn HPLC z odwoóoopami fązcmi. Otszamcpy 280 mg soli tsójfluysyyrtcpywej Zwcsc β-{[2-[[[3-[(cmipylmlpymntkly)cmipy]fenyly]kcrbypaly]aminy]acetylo]-amino}-1,3bnpaodioZsoly-5-psypcpywngy w postcoi oscdu o bcswin bicłnj.
Widmc sanZtrysZypii mąsywej i NMR ydpywiądąła żądąpej stsoZtusan.
Psaa kład 7. Watwcsacoin soli bis (tsójfluysoyotcpywnj) nstsa ntalywngy Zwcsa (±) β-{[2-[[[3-[(aminoimipymntaly)cmlpy]pcftalen-1-nly]Zcsbopalo]cmlpy]crntalo]-cmlpy}plsadaoo-3 -psopąpewngy
(związek racemiczny)
186 370
Etap A.
Do 2,5 g (0,011 mola) 3-nitro-1-naftoesanu metylowego (Aldrich) w 40 ml mieszaniny metanolu i wody (1.1) dodano 1,8 g (4 równoważniki) LiOH. Roztwór mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto w strumieniu azotu. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i roztwór zakwaszono stężonym kwasem solnym. Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymano 2,18 g kwasu 3-nitro-1-gaftoesoweoo w postaci osadu o barwie białej.
Etap B
Ilość 1,77 o (0,008 mola) kwasu 3-nitra-1-naftoesowego rozpuszczono w minimalnej ilości ciepłego metanolu. Dodano 300 mg 10%o palladu na węglu aktywnym i mieszaninę wstrząsano we wstrząsarce Parra pod ciśnieniem wodoru 50 funtów/caP (3,5 ko/cm2 w czasie 5 godzin. Po tym czasie odfiltrowano katalizator przez celit i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem Pozostałość wysuszono otrzymując 1,43 g kwasu 3-amino-0-naftbesowego w postaci osadu o barwie różowej.
Etap C
Do 1,6 g (0,008 mola) azotanu 3,5-dimetylopirαzolo-0-karboksamidyny (Aldrich) i 1,02 g (0,008 mola) d1lzozropyloetyloam1ny w 5 ml dioksanu i 2,5 ml wody dodano 1 g (0,0053 mola) kwasu 3-amino-1-naftoesowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano wstanie wrzenia przez dobę, następnie schłodzono ją do temperatury pokojowej. Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto mieszaniną dioksan/woda i wysuszono. Osad zaw1eszbnb w wodzie i zakwaszono stężonym kwasem solnym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, utrzymując mieszaninę w łaźni wodnej o temperaturze 70°C. Pozostałość mieszano zete-rem 3 razy), dekantując eter, następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 460 mg chlorowodorku kwasu 3-guagidyno-1-naftoesowego w postaci osadu o barwie białej.
Etap D
Do 400 mg (0,0015 mola) chlorowodorku kwasu 3-ouan1dyno-1-naitoesowegb i 150 mg N-metyiomorfailny w 8 ml bezwodnego DMF dodano w temperaturze łaźni z lodem 210 mg chlo6omrówuzαnu izobutylowego. Po 5 minutowym mieszaniu w temperaturze łaźni z lodem dodano w jednej porcji zawiesinę produktu z przykładu 1, etapu D (490 mg, 0,0015 mola), 300 mg N-metylomorfoliny i 6 ml bezwodnego DMF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, utrzymując mieszaninę w łaźni wodnej o temperaturze 78°C. Produkt wyizolowano metodą HPLC z odwróconymi fazami. Otrzymano 410 mg bisKójfluorooctanu) estru etylowego kwasu (±)β-{[2-[[[0-[(am1noiminometylb)αmigo]gaftaien-3-ylo]karbbnylo]amino]aue-tylb]-am1go}zlrydyno-3-propαnowego w postaci osadu o barwie białej.
Widma NMR i spektroskopii masowej odpowiadały żądanej strukturze.
Przykład 8. Wytwarzanie b1s(trójfluoroautanu) kwasu (±)P-{[2-[[[3-[(aminoimigometyio)am1go]naftalen-1-ylo]karbonylo]ammo]acetylo]ammo}z1rydygo-3-zrozanowego
(związek racemiczny)
Do 280 mg (0,0004 mola) produktu z przykładu 7, etap D w 15 ml wody i 2 ml CH3CN dodano 70 mg (0,0016 mola} LiOH. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę, obniżono wartość pH do 5 za pomocą kwasu trÓJiluorooctowegb i produkt izolowano metodą HPLC z odwróconymi fazami. Otrzymano 240 mg ęls(trójfluorooctagu) kwasu (±)β-{[2-[[[0-[(am1no1mlgometylo)am1no]gaitaieg-3-yio]karbogylo]am1no]auetyia]-am1ga}zirydyno-3-zrozαgoweoo w postaci h1o6oskoz1jgeoa osadu o barwie białej.
186 370
Widma spektroskopii masowej i NMR odpowiadały żądanej strukturze.
Przykład 9. Wytwarzanie soli bis(trójiluorooctanowej) estru etylowego kwasu (±)β-{[2-[[[3-[(4,5-dlhydro-1H-imΐdazoi-2-ΐio)amino]fenylo]karbonyio]amino]acetylo]ammo} pirydyno-3 -propanowego
HN.
(R i S)
Etap A.
Do 14, 6 g (0,06 mola) jodowodorku 2-metylotio-2-imΐdazoiiny (Aldrich) i 7,6 g (0,06 mola) diizopropyloetyloaminy w 40 ml dioksanu i 20 ml wody dodano 5,4 g (0,04 mola) kwasu 3-aminobenzoesowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dobę utrzymując ją w stanie wrzenia, następnie roztwór schłodzono w łaźni z lodem. Wytrącony osad odfiltrowano i przemyto go dioksanem. Surowy produkt oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami. Otrzymano 800 mg kwasu 3-(2-ammoimidazolino)-benzoesowego.
Etap B.
Do 400 mg (0,00125 mola) produktu z etapu A i 130 mg (0,00125 mola) Nmetylomorfoliny w 8 ml bezwodnego DMF dodano 170 mg (0,00125 mola) chloromrówczanu izobutylowego. Po 5 minutowym mieszaniu w temperaturze łaźni z lodem dodano w jednej porcji 410 mg (0,00125 mola) produktu z przykładu 1, etap D i 250 mg (0,0025 mola) N-metylomorfoliny w 6 ml bezwodnego DMF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej, następnie usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, utrzymując mieszaninę w łaźni wodnej o temperaturze 79°C. Produkt wyizolowano metodą HPLC z odwróconymi fazami. Otrzymano 600 mg bis(trójfluorooctanu) estru etylowego kwasu (±)β-{[2-[[[3-[(4,5-dihydro-1H-imΐdazol-2-ΐio)amino]-fenyio]karbonylo]ammo] acetylo]-amino} pirydyno-3-propanowego w postaci higroskopijnego osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i NMR odpowiadały żądanej strukturze.
Przykład 10. Wytwarzanie soli bis(trójfluorooctanowej) kwasu (±)β-{[2-[[[3-[(4,5dlhydro-1H-lmΐdazol-2-ΐio)amino]fenyio]karbonylo]ammo]acetyio]-amlno}pΐrydyno-3-propanowego
Do 450 mg (0,00068 mola) produktu z przykładu 9, etap B w 20 ml wody dodano 110 mg (0,0027 mola) LiOH. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę, obniżono wartość pH do 5 za pomocą kwasu trójfluorooctowego i produkt izolowano metodą HPLC z odwróconymi fazami. Otrzymano 250 mg soli bis(trójfluorooctanowej) kwasu (±)β-{[2-[[[3-[(4,5-dlhydro-1H-lmidazol-2-iio)amlno]fenyio]kar·bonyio]ammo]acetylo]-ammo} pirydynoG-propanowego w postaci higroskopijnego osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i NMR odpowiadały żądanej strukturze
186 370
Przykład 11. Wytwarzanie soli bis(trójfluorooctanowej) estru etylowego kwasu (±)P-{[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-ylo)amino]fenylo]Uarbonylo]amino]acetylo]ami no} pirydyno-3 -propano wego
O
(związek racemiczny)
Etap A.
Do 3,67 g (0,0288 mola) 1-aza-2-metoksy-1-cyUloZeptenu (Aldrich) w 20 ml bezwodnego etanolu dodano 5 g (0,0288 mola) chlorowodorku kwasu 3-aminobenzoesowego. Szybko powstawał roztwór. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 4,9 g kwasu 3-(l-aza-2-omino-l-cyklohepteno)-benzoesowego.
Etap B.
Do 0,5 g (0,0019 mola) produktu z etapu A i 0,19 g (0,0019 mola) N-metylomorfoliny w 8 ml bezwodnego DMF dodano w temperaturze łaźni z lodem 0,25 g (0,0019 mola) chloromrówczanu izobutylowego. Po 5 minutowym mieszaniu w temperaturze łaźni z lodem dodano w jednej porcji zawiesinę produktu z przykładu 1, etap D (0,6 g; 0,0019 mola) i 0,38 g (0,0037 mola) N-metylomorfoliny w 7 ml bezwodnego DMF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej, następnie usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, utrzymując mieszaninę w łaźni wodnej o temperaturze 78°C. Produkt wyizolowano metodą HPLC z odwróconymi fazami. Otrzymano 490 mg tytułowego związku.
Widma NMR i spektroskopii masowej odpowiadały żądanej strukturze.
Przykład 12. Wytwarzanie soli biz(trójfluorooątanowej) kwasu (±)β-{[2-[[[3[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-ylo)amino]-fenylo]karbonylo]amino]acetylo]-amino}pirydyno-3-propanowego
Do 400 mg (0,00058 mola) produktu z przykładu 11, etap B w 20 ml wody dodano 80 mg (0.0019 mola) LiOH. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę, obniżono wartość pH do 5 za pomocą kwasu trójfluorooctowego i produkt izolowano metodą HPLC z odwróconymi fazami. Otrzymano 320 mg soli bis(trójfluorooątanowej) kwasu (±)β- {[2- [[[3 - [(3,4,5,6-tetrahydro-2fI-azepin-7-ylo)^nino]fenylo]kia-bonylo]amino]aąetylo]amino}pirydyno-3-propanowego w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i NMR odpowiadały żądanej strukturze.
Przykład 13. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej estru etylowego kwasu (±)p{2 (((3-|((>U5.6-tettal·lydro-2II-axepiiś-7-y lojaimno lka-rbośśro lnmllśoJacctylo|-;-^nlśo}1,3 -benzodioksolo^ -propanowego
186 370
Powyższy związek wytworzono w sposób podany w przykładzie 11, zastępując 3pirydyno-karboksaldehyd z przykładu b, etap A stosowany w etapie B przykładu 11 równoważną ilością piperonalu (Aldrich).
Widma spektroskopii masowej i NMR odpowiadały żądanej strukturze.
Przykład 14. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej kwasu (±)β-{[2-[[[3-[(3,4,5,6tetrahydro-2H-azep1n-7-ylo)am1no]fenyio]karbonyio]amino]acetylo]^i^unino}-1,3-benz.odioksolo-5-propanowego
(związek racemiczny)
Do 0,46 g (0,00091 mola) produktu z przykładu 13 w 10 ml wody i 7,5 ml dioksanu dodano 80 mg (0,0018 mola) LiOH. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, następnie obniżono wartość pH do 5 za pomocą kwasu trójfluorooctowego i produkt izolowano metodą HPLC z odwróconymi fazami. Otrzymano 440 mg kwasu (±)β{[2-[[[3-[(3,4,5,6-tettrayydro-2H-ίjίepin-7-ylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]-ami-no}1,3-benzodioksolo-5-propanowego w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i NMR odpowiadały żądanej strukturze.
Przykład 15. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej kwasu (±)e-{[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-ylo)ammo]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]-amino}benzenopropanowego
Powyższy związek wytworzono w sposób podany w przykładzie 12, zastępując 3pirydynokarboksaldehyd z przykładu 1, etap A równoważną ilością benzaldehydu i dalej stosując produkt w przykładzie 1, etap D, jak podano w przykładzie 11, etap B.
Widma spektroskopii masowej i NMR odpowiadały żądanej strukturze.
186 370
Przykład 16. Wytwarzanie soli bis(trójfluorooctanowej) estru etylowego kwasu ^^-{[-[[^-[O^-dihydro^H-pirol^-ilojaminofenylo^arbony^ammo^cetyloj-amino} pirydyno-3-propanowego
(związek racemiczny)
Powyższy związek wytworzono w sposób podany w przykładzie 11, stosując w etapie A 1-aza-2-metoksy-1-cyklopenten* zamiast 1-aza-2-metoksy-1-cykloheptenu.
Widma spektroskopii masowej i NMR odpowiadały żądanej strukturze.
* 1-Aza-2-metoksy-1-cyklopenten wytworzono następująco, do 2,1 g (0,033 mola) -pirolidynonu w 100 ml chlorku metylenu dodano 10 g tetrafluoroboranu trimetyloksonium (CH3)3OBF- (Aldrich) Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni, następnie dodano nasyconego roztworu NaHCO3 i po wytrząsaniu w rozdzielaczu oddzielono chlorek metylenu i oddestylowano go Po dalszej destylacji pod ciśnieniem atmosferycznym ze zbieraniem frakcji wrzącej w temperaturze około 120°C otrzymano 1 g żądanego produktu
Przykład 17 Wytwarzanie soli bis(trójfluorooctanowej) kwasu β- {[2-[[[3-[(3,4-dihydro 2H-pirol-5-ilo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]-amino}pirydyno-3-propanowego
(związek racemiczny)
Do 380 mg (0,00057 mola) produktu z przykładu 16 w 15 ml wody dodano 100 mg (0,002 mola) LiOH Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, obniżono wartość pH do 5 przez dodanie kwasu trójfluorooctowego i produkt izolowano metodą HPLC z odwróconymi fazami. Otrzymano 150 mg soli bis(trójfluorooctanowej) kwasu β-{[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pirol-5-llo)amino]fenylo]karboęylo]amięo]acetylo]-amino}-pirydyno-3-propanowego w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i NMR odpowiadały żądanej strukturze
Przykład 18 Wytwarzanie soli bis(trójfluorooctanowej) estru etylowego kwasu (±)β-{[1-[[P-[(amięolmlnometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]-1-cyklopropylo]karboęylo] -ammo}-plrydyęo-3-propaęowego
186 370
Powyższy związek wytworzono w sposób podany w przykładzie 1, stosując zamiast Nt-BOC-gllcyno-N-hydroksyrukcynimidu z przykładu 1, etap C, równoważną ilość karboksylanu 1-(N-t-BOC-amino)cyklopropano-N-sukcynimidu (Sigma).
Widma spektroskopii masowej i NMR odpowiadały żądanej strukturze.
Przykład 19. Wytwarzanie soli bis(tróJfluorooctanowśj) kwasu β-{[1-[[[3[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]cykloprop-1-ylo]karbonylo]-amino}pirydyno-3-propanowego
(związek racemiczny)
Do 220 mg (0,00033 mola) produktu z przykładu 18 w 15 ml wody dodano 60 mg (0,0013 mola) LiOH. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, obniżono wartość pH do 3 przez dodanie kwasu trójfluorooctowego i produkt izolowano metodą HPLC z odwróconymi fazami. Otrzymano 170 mg soli els(tróOfluorooctanowśJ) kwasu e-{[1-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]cykloprop-1-ylo]karbonylo]-amino}zlrydyno-3-propanowego w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i NMR odpowiadały żądanej strukturze.
Przykład 20. Wytwarzanie soli eir(tróOfluorooctanoweO) estru etylowego kwasu (±)β-{[2-[[[4-chloro-3-[(3t4t5t6-tśtrahydro-2H-azepin-7-ylo)amino]fśnylo]karbonylo]amlno] acetylo]-ammo} pirydyno-3 -propanowego
(związek racemiczny)
186 370
Powyższy związek wytworzono w sposób podany w przykładzie 11, stosując zamiast chlorowodorku kwasu 3-amino-benzoesowego z przykładu 11, etap A, równoważną dość chlorowodorku kwasu 3-amino-4-chloro-benzoesowego (Aldrich).
Widma spektroskopii masowej i NMR odpowiadały żądanej strukturze.
Przykład 21. Wytwarzanie soli bis(trójfluorooctanowej) kwasu (±)β-{[2-[[[4chioro---[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azeβm-7-yio)amΐno]fenylo]karbonylo]amino]acetyio]amΐno}-pirydyno-3-propanowego
Do 150 mg (0,0002 mola) produktu z przykładu 20 w 15 ml wody dodano 40 mg (0,0008 mola) LiOH. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę, obniżono wartość pH do 3 przez dodanie kwasu trójfluorooctowego i produkt izolowano metodą HPLC z odwróconymi fazami. Otrzymano 100 mg kwasu (i^-^-^^-chloro-3[(3,4,5,6-tetr;ahydro-2H-azepin-7-lo)amino]fenylo]kiarbonylo]ianino]acetylo]amino}pirydyno-3propanowego w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i NMR odpowiadały żądanej strukturze.
Przykład 22. Wytwarzanie soli tris(trójfluorooctanowej) kwasu (±)β-{[2-[[[3,5bis[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-ylo)ammo]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino}pirydyno-3 -propano wego
Powyższy związek wytworzono w sposób podany w przykładzie 12, stosując zamiast chlorowodorku kwasu 3-amino-benzoesowego z przykładu 11, etap A, równoważną ilość (0,3 równoważnika) dwuchlorowodorku kwasu 3,5-diaminobenzoesowego (Fluka).
Widma spektroskopii masowej i NMR odpowiadały żądanej strukturze.
Przykład 23. Wytwarzanie soli bis(trójfluorooctanowej) estru etylowego kwasu (±)β-{[2-[[[3-[(lmmo[(fenylometylo)amin0]metylo]amino]fenylo]karbonyio]amino]acetylo]amino }-pirydyno-3-propanowego
186 370
. 2 TFA
Etap A.
Mieszaninę 5 g (0,025 mola) 1-(karboksyfenylo-2-tiomocznika (Trans World Chemicals) w 75 ml tHf i 3,62 g (0,025 mola) jodku metylu utrzymywano w stanie wrzenia podczas mieszania w czasie 2 godzin Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość mieszano z eterem (3 razy), za każdym razem dekantując eter. Po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 7,8 g jodowodorku N-(3-karboksyfenylo)-Smetyloizotiouroniowego w postaci osadu o barwie żółtej.
Etap B:
Do 1,5 g (0,0044 mola) produktu z etapu A i 0,57 g {0,0044 mola) diizopropyloetyloaminy w 5 ml wody i 5 ml dioksanu dodano 0,48 g (0,0044 mola) benzyloaminy. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w stanie wrzenia w czasie 6 godzin, następnie schłodzono ją do temperatury pokojowej. Wytrącał się osad. Dodano 6 ml dioksanu i zawiesinę mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej. Osad odfiltrowano, przemyto go mieszaniną dioksan/woda, wysuszono, zawieszono w wodzie i zakwaszono stężonym kwasem solnym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość wytrząsano z eterem (3 razy), za każdym razem dekantując eter. Po wysuszeniu otrzymano 800 mg chlorowodorku 1-(3karboksyf'enylo-2-benzyloguanidyny w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i NMR odpowiadały żądanej strukturze.
Etap C Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w przykładzie 1, etap F, stosując zamiast produktu z przykładu 1, etap E w etapie F równoważną ilość produktu z powyższego etapu B.
Widma spektroskopii masowej i NMR odpowiadały żądanej strukturze.
Przy kład 24. Wytwarzanie soli bis(trójfluorooctanowej) kwasu (±)β-{[2-[[[3[(imino[(fenylometylo)amino]metylo]aniino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]-amino}pirydyno-3 -propanowego
Do 330 mg (0,00045 mola) produktu z przykładu 23, etap C w 20 ml wody dodano 80 mg LiOH Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę, obniżono wartość pH do 3 przez dodanie kwasu trójfluorooctowego i produkt izolowano metodą HPLC z odwróconymi fazami. Otrzymano 330 mg soli bis(trójfluorooctanowej) kwasu (±)β-{[2-[[[3186 370 [(lmlno[(fenylometylo)amino]metylo]amlno]fenylo]Uarbonylo]amino]acśtylo]-amino}-zirydynod-propanowego w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i NMR odpowiadały żądanej strukturze.
Przykład 25. Wytwarzanie soli bir(trOJfluorooctanowej) estru etylowego kwasu (±)β-{[2-[[[3-[(lmmofenylometylo)ammo]fenylo]kareonylo]amino]acśtylo]-ammo}pirydyno
-5-zrozanowego
Etap A'
Do 3 g (0,016 mola) chlorowodorku benzimidanu etylu (Fluka) i 2,1 g (0, 016 mo-la) diizozropyloetyloaminy w 15 ml wody w 15 ml dioksanu dodano 2,22 g (0,016 mola) kwasu 3aminobenzoesowego (Aldrich). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dm Powstały osad przefiltrowano, przemyto mieszaniną dioksanu i wody i wysuszono. Osad zawieszono w wodzie i zakwaszono stężonym HCl. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość wytrząsano eterem. Eter zdekantowano a pozostałość wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 700 mg chlorowodorku N-(3UareoUsyfenylo)benzamidyny w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i NMR odpowiadały żądanej strukturze.
Etap B
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w przykładzie 1, etap F, stosując zamiast produktu z przykładu 1, etap E w etapie F równoważną ilość produktu z powyż-szego etapu A.
Widma spektroskopii masowej i NMR odpowiadały żądanej strukturze.
Przykład 26. Wytwarzanie soli eir(trójfluorooctanoweJ) kwasu (±)β-{[2-[[[3[(lminofenylometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]ίamino}-pirydyno-3-propanowśgo
.OH
Do 240 mg (0,0034 mola) produktu z przykładu 25, etap B w 20 ml wody dodano 50 mg LiOH. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 35 minut, obniżono wartość pH do 3 przez dodanie kwasu tróOfluorooctowśgo i produkt izolowano metodą HPLC z odwróconymi fazami. Otrzymano 120 mg soli eis(trOJfluorooctanowśo) kwasu (±)β-{[2-[[[3[(lmlnofenylometylo}amlno]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino}-pirydyno-3-propanowśgo w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i NMR odpowiadały żądanej strukturze
186 370
Przykład 27. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej kwasu β-{[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]-amino}-3,5-dichlorobenzenopropanowego
Powyższy związek wytworzono w sposób opisany w przykładzie 2, stosując zamiast 3pirydynokarboksaldehydu w etapie A przykładu 1 równoważną ilość 3,5-dichlorobenzaldehydu (Aldrich).
Przykład 30. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej kwasu βS-[[2-{ [[3-[(3,4,5,6tetrahydro-2H-azepin-7-ylo)ammo]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino}-4-pentynowego.
Powyższy związek wytworzono w sposób opisany w przykładzie 12, stosując zamiast dwuchlorowodorku DL-3-amino-3-(3-pirydylo)propionianu etylowego w etapie C przykładu 1 i dalej stosowanego w przykładzie I, etap D, jak opisano w przykładzie 11, etap B, równoważną ilość chlorowodorku estru etylowego kwasu 3-(S)-amino-4-pentynowego (J. Med. Chem. 1995, 38, 3378-2394).
Przykład 34 Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej kwasu βS-{[2-[[[3-[[imino-(1pπΌlidyęylo)metylo]ammo]fenylo]karbonylo]ammo]acetylo]amino}-4-pentynowego.
XC=NH
Powyższy związek wytworzono w sposób podany w przykładzie 24, zastępując równoważną ilością pirolidyny benzyloaminę w przykładzie 23, etap B i równoważną ilością chlorowodorku estru etylowego kwasu 3-S-amino-4-pentynowego dwuchlorowodorek estru etylowego kwasu D^G-aminoG-P-pirydylo^ropionowego w przykładzie 1, etap C i stosując je dalej w przykładzie 1, etap D w sposób opisany w przykładzie 23, etap C.
Przykład 35. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej kwasu βS-{[2-[[[3-[(ammolmmometylo)ammo]-2,5,6-trójfluorofenylo]karbonylo]ammo]acetylo]amięo}-4-pentynowego
186 370
Powyższy związek wytworzono w sposób podany w przykładzie 2, zastępując równoważną ilością chlorowodorku estru etylowego kwasu 3-S-am1no-4-zentynowegb dwuuhlbrowodorek estru etylowego kwasu D,L-3-ammo-3-(3-pirydyio)proz1onowego w etapie C przykładu 1 oraz zastępując równoważną ilością kwasu 3-am1no-2,5,6-tróJfiuorbbegpoesoweob kwas S-aminobenzoesowy w przykładzie 1, etap E.
Przykład 36 Wytwarzanie soli trójfluoraoctαgowej kwasu (±)β-{[2-[[[3-[(am1go1mmometylo)amino]fenylo]karbonyło]ammo]αuetyla]amino-3,5-b1s(trójfluorometylo)benzegozrozanowego
Etap A Wytwarzanie estru etylowego kwasu (±)β-{[2-[[[3-[(aminoim1nometylb) amino]fenylo]karbonylo]αmmo]auetylo]ammo-3,5-bis(trójfluorometylo)benzenozrbzanbweoo
Powyższy związek wytworzono w sposób opisany w przykładzie 1, z tym, ze zamiast
3-zirydynokarboksaidehydu w etapie A użyto równoważną ilość 3,5-bis-trójflubrbmetylobenpaldehydu (Aldrich).
Widma NMR i spektroskopii masowej odpowiadały żądanej strukturze.
Etap B. Do 260 mg (0,00039 mola) produktu z powyższego etapu A w 25 ml wody i 10 ml CH3CN dodano 41 mg (0,00098 mola) LiOH. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej, następnie obniżono wartość pH do 3 za pomocą kwasu trójfluorooctowego i produkt izolowano metodą HPLC z odwróconymi fazami, otrzymując po liofilizacji 210 mg tytułowego związku w postaci osadu o barwie białej.
Widma NMR i spektroskopii masowej odpowiadały żądanej strukturze.
Przykład 37. Wytwarzanie soli trójflporooctagoweJ kwasu (£)34(2-(^3-((^^immometylo)ammo]fenyio]karbonylo]ammo]acetylo]amino][1,Γ-b1fegyio]-4-zrozanoweoo
186 370
Powyższy związek wytworzono w sposób opisany w przykładzie 2, z tym, ze zamiast
3- pirydynokarboksaldeyydu użytego w przykładzie 1, etap A zastosowano równoważną ilość
4- bifenylokarboksaldehydu.
Przykład 38. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej estru etylowego kwasu (±)P{[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]-5-(trójfluorometylo)-fenylo]karbonylo]ammo]acetylo] amino]-3,5-bis(trójfluorometylo)-benzenopropanowego
. TFA
Powyższy związek wytworzono w sposób opisany w przykładzie 1, zastępując 3pirydynokarboksaldehyd w etapie A równoważną ilością 3,5-bis-trójfluorometylobenzalde-hydu (Aldrich) i zastępując kwas 3-aminobenzoesowy w etapie E równoważną ilością kwasu 3-amino5-trójfluorometylobenzoesowego [zsyntetyzowanego przez redukcję kwasu 3-nitro-5-trójfluorometylobenzoesowego (Lancaster) w etanolu wobec 10% palladu na węglu, pod ciśnieniem 50 funtów/caP (3,5 kgEnr) wodoru przez 4 godziny] i następnie mieszając wytworzonej mieszaninę reakcyjną z etapu E w stanie wrzenia przez dobę zamiast w czasie 2,5 godzin.
Widma NMR i spektroskopii masowej odpowiadały żądanej strukturze.
Przykład 39. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej kwasu (±)β-{[2-[[[3-[(aminoimmometylo)amino]-5-(trójfluorometylo)fenylo]karbonylo]ammo]acetylo]amino]-3,5-bis{trójfluorometylo)-benzenopropanowego
Do 600 mg (0,00082 mola) produktu z przykładu 38 w 12 ml wody i 12 ml CH3CN dodano 140 mg (0,0033 mola) LiOH. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, następnie obniżono wartość pH do 2,5 za pomocą kwasu trójfluorooctowego i produkt izolowano metodą HPLC z odwróconymi fazami, otrzymując po liofilizacji 520 mg soli trójfluorooctanowej kwasu 4±)β-{[2-[[[3-[(am1noimmometylo)ammo]-5(trójfluorometylo)-fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3,5-bis(trójfluorometylo)benzenopropanowego w postaci osadu o barwie białej.
Widma NMR i spektroskopii masowej odpowiadały żądanej strukturze.
Przykład 40. Wytwarzanie kwasu 3S-{[2-[[[3-[4aminokarbonyloam1no)fenylo]karbonylo]ammo]acetylo]amino]-4-pentynowego
O
186 370
Etap A
Chlorowodorek estru etylowego kwasu 3S-a^ino-4-pentynowego otrzymano w sposób opisany w J. Med. Chem. 1995, 38, 3378-3394.
Etap B.
Na 2 g kwasu m-aminohipurowego w 25 ml 5% wodnego roztworu HCl działano ilością 2 g mocznika i następnie roztwór utrzymywano w stanie wrzenia przez 4 godziny. Kwas m-Nkarbamoiloaminohipurowy oczyszczano metodą RPHPLC, stosując układ CH3CN/woda jako fazę odwróconą, i roztwór liofilizowano otrzymując 1,2 g osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej odpowiadały żądanej strukturze.
Etap C.
Do zawiesiny 1,2 g kwasu m-moczniko-hipurowego w 5 ml DMF i 5 ml pirydyny dodano 1,5 g N,N'-dlsukcynylow'ęgianu. Następnie dodano katalityczną ilość 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny. Po tym czasie dodano roztwór chlorowodorku kwasu 3S-aminopentynowego (0,8 g) i 0,7 g K2CO3 w 5 ml nasyconego wodnego roztworu Nal ICO;. Wytworzoną mieszaninę mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej, po czym rozcieńczono ją do objętości 45 ml mieszaniną CH3CN/woda (1:1) i zakwaszono kwasem trójfluorooctowym (5 ml). Ester oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami, stosując jako fazę odwróconą układ CH3CN/woda. Po liofilizacji odzyskano 125 mg osadu o barwie białej. Na produkt ten działano ilością 20 ml mieszaniny CH3CN/woda (1:1) i następnie zalkalizowano go za pomocą LiOH do wartości pH>12. Po zakończeniu reakcji produkt oczyszczano metodą HPLC z odwróconymi fazami, stosując jako fazę odwróconą układ CH,CN/woda. Otrzymano 60 mg żądanego produktu.
Widma spektroskopii masowej, 'H-NMR i analiza elementarna C, H iN odpowiadały strukturze tego produktu
P r zy k ł ad 41. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej kwasu (±)β-{[2-[[[3[(amlnoiminometylo)amino]fenyio]karbonylo]amino]-acetylo]:anino]naftaleno-1-βropanowego
Etap A
Mieszaninę 8,6 g świeżo destylowanego 1-naftaienokarboksaldehydu, 10,6 g octanu amonowego i 5,7 g kwasu malonowego w 50 ml alkoholu izopropylowego utrzymywano w stanie wrzenia przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano na gorąco i przemyto gorącym alkoholem izopropylowym (2 razy po 50 ml), wodą(125 ml) i izopro-panolem (100 ml) po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymano 4,6 g kwasu βS-aIπin(inaftalcn(o-1-βroβanow'e'go w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR odpowiadały żądanemu produktowi.
Etap B.
Na zawiesinę 4,6 g produktu z etapu A w 100 ml metanolu działano ilością 10 ml 4N HCl w dioksanie. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dobę, następnie usunięto nadmiar rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem Pozostały olej rozpuszczono w mieszaninie CH3CN/woda (1:1) i oczyszczano metodą HPLC z odwróconymi fazami (faza odwrócona CH.CN/woda) Otrzymano 4,6 g βS-ammonaftaleno-1-proplonlanu metylowego w postaci osadu o barwie białej
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR odpowiadały żądanemu produktowi.
186 370
Etcp C
Nc ζ^^^ 1,4 g ohlysowydysZu Zwcsa m-gacpldkpyhlpusywngy w 5 ml DMF i 5 ml pisadaoa daicłcoo ilośoi^ 3 g dlsuZrnPklowęglcpa i Zctclityozną llośoią 4-(N,N-dimntylycmlpo)plsadapk (DMAP). Minszuplpę sncZoajpą mlnsząpy psznz dobę w tnmpnsctasan poZojywej, po ozam do otsaamcpngy soztwysa dydcpe soztwós psoduZtu a ntcpa B (1,7 g) i Nmntalomesfyllpk (0,6 ml) w 2,5 ml DMF i 2,5 ml piskdaPk. Minsząpipę sncZrynpą minsacpy psznz dobę w tnmpnsctuszn pyZojywej. Do ^^ζ^^ dodąpy Zwcsu toójfluysoyotowngy i soaoinńozooo jn do objętośoi 50 ml zc pymyon mlnszupapa CH3CN/wydc (1:1). Roztwós orzaszozopy mntydą RPHPLC, stosujno jcZo fczę ydwróooną oZłcd CH3CN/wydc. Po liyfilizuoji ytozamąpy 1,3 g nstsa mntnlywngo Zwcsu (±)β-{[2-[[[3-[(cmapyimlpymntnlo)umipy] fnpaly] Ząo-bopklo]ąmlpo] contklo]-cmipy]pcltclnno-1-asopąpywngy w pystcrl oscCc o bcswin bictej.
Widmc spnZtsosZopii mcsywej i 'H-NMR odpywicdcłk ż^comu pooduZtowi.
Etcp D
Nc soztwós 0,5 g psydaZta z ntcpu C w 15 ml minsaupipa CH-jCN/wodc (1:1) dzicłcpy wodosytlnpZinm lito (LiOH) do ysiągpaęric wcstyśoi pH minszupipk >12. Psznbing sncZoni mypltosywcρo m^odn HPLC z aZłcdnm CH3CN/wodc jcZo fczą ydwsóropą. Po aąZyńoanpiu hadoyliza yoznsaozcpo psodaZt mntydą HPLC a aZłcdnm CH3CN/wydą jcZo fczą odwoóoypą. Po liofiiiacojl otsaamcpy 0,3 g oscCc o bcswin bicłnj.
Widmc spnZtsesZypll mcsywej, 'H-NMR oscz cocliac nlnmnptcspc C, H iN odpowicdcla żnCconmc psodaZtowi.
Pszaklad 42. Watwcszcpin soli toójflaosyortcpownj Zwcsa (±) 3-[[[3-[(cmiooimipomntalo)cmmo]fnpale]ZcsboPkly]cmipy]-2-yZsopirolidyno-1-psypcpywngy.
H „CO?
h2n/^nh'^~^·
NH
O
NH
. TFA
Etcp A
Nc soztwós 6,2 g N-(tnft-batyZskZcsbypklo)-L-mntiypiPk w 25 ml DMF i 25 ml pisadkPk daląłcpo 9,6 g DSC i Zctclitkrzpą ilyśoin 4-(N,N-dimntklycmi-Po)piIydapa. Po 4 gydzlpcrh dydcpo seatwóo 3,8 g ohlysowydysZa nstsa ntylywngo e-clcoma i 3,5 g K2CO3 w 25 ml pcsaropngo, wodpngy syytwysc NCHCO3. Minszupΐpę snąZryjpn minszcpy psznz dobę w tnmpnsctuszn poZojywej, pcstęppin ydpurywcpo ocdmics syapasz-raclpiZc pod ampinjszypam olśpinplnm i psodaZt yozysarzupy mntodn HPLC z uZłcdnm CH3CN/wodc ncZy fczn ydwsórypą. Otszamcpy 7,0 g nstsa ntnlywngo N-[2-[[(1,1-dimntyiyntyZsn) Zcsby-pklo]cmipo]-4-(mntalotio)-1-oZsabatalo]-β-clcplpn w pystcoi bnabcswpngy olcja. Mniodrn spnZtrosZopii mcsywej pytwlnodaypy, zn ylej tno jnst żndcoam prodaZtnm. Stysowcpo go bna dclszngo ooakszracpic.
Etcp B
Ilość 6,5 g elnja z ntcpu A syzpaszraopo w 25 ml DMF i dydcpy 5,0 ml jodZa mntala. Po apławin oZoło gedalpa dydcpy 0,50 g NcH i pcstęppln dsagn pysoję 0,50 g NcH. Do minszcpipa dodcpo pcstęppln 25 ml woda i 200 ml eotcpa ntala. Wcsstwę ysgcpiozną wntsząscpo a dodctZową ι^^ woda (3 scza 25 ml), ocsaoooam wodoam roztworem NcCl (l x 25 ml) i wnsaszopo ocd NCSO4 Ncdmics rozpuszozcipiZc osioięto pod ampiejszypam rlśpinplnm. Otoaamcpo 4 g zwiazZc o wzyszn:
Ό NH •CO2Et
186 370 w postaci beżowej półstałej masy. Widma spektroskopii masowej były zgodne ze strukturą tego związku. Produkt stosowano bez dalszego oczyszczania.
Etap C
Na roztwór 4 g produktu z etapu B w 50 ml etanolu działano ilością 20 ml mieszaniny 4N HCl/diokson. Nadmiar rozpuszczalnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą HPLC z układem CH3CN/woda jako fazą odwróconą. Dodano 10 ml 20% wodnego roztworu HCl. Po liofilizacji otrzymano 1 g estru etylowego kwasu 3omino-2-oksopirolidyno-1-propanowego w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej były zgodne ze strukturą żądanego produktu.
Etap D.
Na roztwór 0,7 g chlorowodorku kwasu m-guanidynobenzoesowego w 3 ml DMF i 3 ml pirydyny działano ilością 0,8 g N,N'-disukcynylowęglanu i katalityczną ilością 4-(N,Ndimetyloamino)pirydyny Po 3 godzinach dodano roztwór 0,7 g produktu z etapu C w 3 ml wody z równomolową ilością K2COV Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej. Żądany ester izolowano metodą HPLC z układem CH3CN/woda joko fazą odwróconą. Do 100 mg osadu o barwie białej dodano 10 ml wody i zalUalizowano wodorotlenkiem litu (pH>12). Po 2 godzinach żądany produkt izolowano metodą HPLC z układem CH3CN/woda jako fazą odwróconą i roztwór liofilizowano. Otrzymano 75 mg soli trójfluorooctanowej kwasu (±) 3-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]-2oUzopirolidyno-1-propanowego w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej, ‘H-NMR oraz analiza elementarna C, H iN odpowiadały żądanemu produktowi.
Przykład 43. Wytwarzanie chlorowodorku kwasu 3R-{[2-[[[3-[(aminoiminometylo)omino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-4-pentynowego
Etap A
Na 3 g estru etylowego kwasu 3-[N-(tert-Sutoksykarbonylo)amino]pent-4-ynowego (J MeZ. Chem. 1995, 38, 3378-3394) w 60 ml chlorku metylenu działano ilością 30 ml kwasu trójfluorooctowego w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny po czym odparowano nadmiar rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem Otrzymano 3,3 g oleju o barwie żółtej. Metodą spektroskopii masowej potwierdzono, ze olej ten jest żądanym produktem
Etap B.
Na roztwór 3,3 g chlorowodorku kwasu m-guanidynohipurowego w 12 ml DMF i 12 ml pirydyny działano ilością 6,1 g N,N'-disukcynylowęglanu i katalityczną ilością 4-(N,NZimetyloamino)pirydyny. Po 3 godzinach dodano roztwór 3,3 g surowego produktu z etapu A w 12 ml nasyconego wodnego roztworu NOHCO3. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej. Nadmiar rozpuszczalnika odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem Do otrzymanego osadu dodano kwasu trójfluorooctowego i mieszaninę CH3CN/woda (1:1) Produkt izolowano metodą RPHPLC z układem CH3CN/woda jako fazą odwróconą Otrzymano 3 g soli trójfluorooctanowej estru etylowego kwasu 3R-{[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amlno]fenylo]Uarbonylo]amino]aąetylo]amino]propynowego w postaci osadu o barwie białej
Widmo spektroskopii masowej i 'H-NMR odpowiadały żądanemu produktowi.
Etap C.
Ilość 3 g produktu z etapu B rozpuszczono w 50 ml mieszaniny CH3CN/woda (1:1) i traktowano wodorotlenkiem litu (pH>12). Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną zakwaszono Uwosem trójfluorooctowym i izolowano sól z kwasem trójfluorooctowym żądanego produktu
186 370 metodą HPLC z układem CH3CN/woda jako fazą odwróconą. Liofilizowany osad (2,5 g) wytrząsano w 100 ml mieszaniny CH3CN/woda (1:3) i z 50 g żywicy jonowymiennej AG 2-X8 w formie chlorku (BioRad). Mieszaninę przefiltrowano i traktowano ilością 5 ml 20% roztworu HCl. Klarowny roztwór liofilizowano i powtórzono proces oczyszczania z żywicą jonowymienną.
Widma spektroskopii masowej, 'H-NMR i analiza elementarna C, H, N i Cl odpowiadały żądanemu produktowi.
Przykład 44. Wytwarzanie kwasu 3S-[[2-[[[3-[[[(fenylomety-lo)amino]karbonylo] amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-4-pentynowego
Etap A
Do 20 g chlorowodorku kwasu m-aminohipurowego w 100 ml CH3CN dodano 16 ml izocyjanianu benzylu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 400 ml 5% wodnego roztworu HCl, następnie mieszaninę przefiltrowano i przemyto ilością 50 ml wody. Otrzymano 21 g kwasu m-(bśnzylomoczmUo)hipurowego.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR odpowiadały żądanemu produktowi. Nie prowadzono dalszego oczyszczania.
Etap B.
Ester etylowy kwasu 3S-{[2-[[[3-[[(fenylometylo)-amino]karbonylo]amino] fenylo] kareonylo]ammo]acśtylo]amino}-4-pśntynowśgo wytworzono w sposób opisany w przykładzie 40, zastępując kwas m-mocznikohipurowy równoważną ilością kwasu m^benzylomoczniko) hipurowego Żądany ester oczyszczano metodą HPLC z układem CH3CN/ woda jako fazą odwróconą Otrzymano 1,2 g osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR odpowiadały żądanemu estrowi.
Etap C.
Do roztworu 1,0 g estru etylowego kwasu 3S-{[2-[[[3-[[[(fenylometylo)amino] karbonylo]amlno]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino}-4-zentynowśgo w 20 ml układu CH3CN/woda (1:1) dodano KOH do uzyskania pH tego roztworu >12. Po upływie 4 godzin mieszaninę reakcyjną zakwaszono kwasem trójfluorooctowym i dwukrotnie oczyszczano metodą HPLC z układem CH3CN/woda jako fazą odwróconą. Otrzymano 300 mg osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej, 'H-NMR oraz analiza elementarna C, H i N odpowiadały żądanemu produktowi.
Przykład 45 Wytwarzanie chlorowodorku kwasu 3S-{[2-[[[3-[(aminoiminometylo)ammo]fenylo]Uarbonylo]ammo]acśtylo]-amino}-4-pśntynowśgo
Produkt z przykładu 58 (6 g) rozpuszczono w 75 ml układu CH3CN/woda (1:1). Wartość pH roztworu utrzymywano na poziomie powyżej 12 przez dodawanie KOH. Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną zakwaszono kwasem trójfluorooctowym i oczyszczano metodą HPLC z układem CH3CN/woda jako fazą odwróconą. Po liofilizacji odpowiednich frakcji otrzymano 4,2 g soli z kwasem trójfluorooctowym Osad zawieszono w 100 ml układu CH3CN/woda (1.1) i traktowano ilością 50 g żywicy jonowymiennej AG 2-X8 w formie chlorku (BioRad) Mieszaninę przefiltrowano i dodano 5 ml 20% HCl. Po liofilizacji powtó186 370 rzono oczyszczanie żywicą jonowymienną. Otrzymano 3,5 g żądanego produktu w formie chlorowodorku.
Widma spektroskopii masowej, 'H-NMR oraz analiza elementarna C, H, N i Cl odpowiadały żądanemu produktowi.
Przykład 46. Wytwarzanie chlorowodorku kwasu β-{[2-[[[3-[(aminokarbonyloamino)fenylo] karbonylo] amino]acetylo]amino} -pirydyno-3 -propanowego
Ilość 4 g mocznika i 4 g trójfluorooctanu estru etylowego kwasu β-{[2-[[[3-[(amięofeęylo)karbonylo]amino]acetylo]amino}pirydyno-3-propaęowego rozpuszczono w 50 ml 20% wodnego roztworu HCl i mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia przez 6 godzin. Następnie mieszaninę zalkalizowano wodorotlenkiem potasu do wartości pH >12. Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną zakwaszono kwasem trójfluorooctowym i oczyszczano metodą HPLC z układem CH3CN/woda jako fazą odwróconą. Osad o barwie białej rozpuszczono w 100 ml układu CH3CN/woda (1:1) i dalej oczyszczano żywicą jonowymienną w sposób opisany w przykładzie 43, etap C. Po liofilizacji otrzymano 3,2 g żądanego produktu.
Widma spektroskopii masowej, 'H-NMR oraz analiza elementarna C, H, N i Cl odpowiadały żądanemu produktowi.
Przykład 47. Wytwarzanie chlorowodorku kwasu ^^-{[-[[^-[[(fenylometylo) anmlęUkarbo>ęyo janmnojfeny lo]karbony lo)-nmino]acet.ylo]amino} pirydyiio-T-propanowego
Produkt z przykładu 48 (5 g) rozpuszczono w 75 ml układu CH3CN/woda (1:1) i dodawano KOH Dodając KOH utrzymywano wartość pH na poziomie powyżej 12. Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną zakwaszono kwasem trójfluorooctowym i oczyszczano metodą HPLC z układem CH3CN/woda jako fazą odwróconą. Po liofilizacji otrzymano 4,5 g soli z kwasem trójfluorooctowym. Osad zawieszono w 100 ml układu CH3CN/woda (1.1) i traktowano ilością 50 g żywicy jonowymiennej AG 2-X8 w formie chlorku (BioRad). Mieszaninę przefiltrowano i dodano 5 ml 20% HCl. Po liofilizacji powtórzono oczyszczanie żywicą jonowymienną. Otrzymano 4,1 g żądanego produktu w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej, 'H-NMR oraz analiza elementarna C, H, N i Cl odpowiadały żądanemu produktowi
186 370
Przykład 48. Wytwarzanie chlorowodorku estru etylowego kwasu (±)P-{[2-[[[3[[(fenylometylo)amino]karbonylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino}pirydyno-3propanowego
Etap A
Roztwór 5, 6 g kwasu m-nitrohipurowego w 25 ml DMF traktowano ilością 9,6 g N,N'disukcynylowęglanu i katalityczną ilością 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny. Po 5 godzinach dodano roztwór 8 g dwuchlorowodorku estru etylowego kwasu 3-amino-3-(3-pirydylo)propionowego i 2 g K2CO3 w 25 ml nasyconego, wodnego roztworu NaHCOp Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej, dodano 25 ml wody i przefil-trowano. Zebrany osad przemyto ilością 25 ml wody, zawieszono w 25 ml CH3CN i przefil-trowano. Otrzymano 6,5 g estru etylowego kwasu β-{[2-[[[3-nitrofenylo)karbonylo] amino] acetyio]amino]pirydyno-3-propanowego w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej odpowiadały żądanemu produktowi.
Etap B
Zawiesinę 6,5 g produktu z etapu A i 0,6 g 5% palladu na węglu w 50 ml wody i 50 ml etanolu utrzymywano pod ciśnieniem 50 funtów/caP wodoru (3,5 kg/cm2) w czasie 3 godzin. Mieszaninę przefiltrowano przez filtr celitowy i usunięto nadmiar rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem. Na otrzymany olej działano chlorkiem metylenu, po czym ponownie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 5,8 g estru etylowego kwasu β{[2-[[[3-aminofenylo)kabonyło]amino]acetylolamino]pirydyno-3-propanowego w postaci piany o barwie beżowej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR odpowiadały żądanemu produktowi
Etap C.
Do roztworu 1,9 g produktu z etapu B w 5 ml CH3CN dodano 0,8 ml izocyjanianu benzylu. Po godzinie dodano jeszcze 0,1 ml izocyjanianu benzylu dla zakończenia reakcji. Po upływie 15 minut do mieszaniny reakcyjnej dodano 50 ml wody. Powstały lepki olej rozpuszczono w CH-C\ i zakwaszono kwasem trójfluorooctowym Roztwór oczyszczono metodą HPLC z układem CH^N/woda jako fazą odwróconą i następnie go liofilizowano. Uzyskany osad o barwie białej powtórnie oczyszczano metodą HPLC z układem CH3CN/woda jako fazą odwróconą i następnie traktowano ilością 5 ml 20% HCl. Otrzymano 1,3 g żądanego produktu w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej, 'H-NMR oraz analiza elementarna C, H, N i Cl odpowiadały żądanemu produktowi.
Przykład 51. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej estru etylowego kwasu (±)P{[2-[[[3-[(ammoiminometylo)amino]fen.ylo]karbonylo]ammo]acetylo]amino}furano-3propanowego
186 370
Etap A
Zawiesinę 8,6 ml 3-iwranokarboksaldehydu, 15,8 g estru monoetyioweoo kwasu malonowego i 9,6 g octanu amonowego w 200 ml alkoholu izopropylowego utrzymywano w stanie wrzenia w atmosferze azotu. Po 5 godzinach usunięto nadmiar rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, do pół-stałej masy dodano 250 ml wody i zakwaszono ją do wartości pH 2, stosując 12N roztwór HCl. Warstwę vΌdnązrzemyto chlorkiem metylenu (2 x 100 ml), następnie zobojętniono tę warstwę wodną do wartości pH >9 stosując K2CO3. Produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 100 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i usunięto nadmiar rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 5 g estru etylowego kwasu β-am1nofurano-3-zropionowego w postaci oleju o barwie złotej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR odpowiadały żądanemu produktowi.
Etap B.
Roztwór 1,4 g chlorowodorku kwasu m-guanidynohizurowegb w 5 ml DMF i 5 ml pirydyny traktowano ilością 1,9 g N,N'-dispkcygyiowęglanu i katalityczną ilością 4-(N,N-dimetyloanmo)p1rydygy. Po 5 godzinach do roztworu produktu z etapu A (1,2 g) w 1 ml CH3CN dodano 1 ml nasyconego, wodnego roztworu NaHCO3. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej i następnie ouz.yszuzano metodą HPLC zukła-dem Ci LCN/woda jako fazą odwróconą. Liofilizowany osad (1,2 g) wykazywał widma spektroskopii masowej, 'H-NMR oraz analizę elementarną C, H i N odpowiadającą żądanemu zroduktovi.
Przykład 52 Wytwarzanie soli trójfluoraoctagowej kwasu (±)β- {(2-[[[3-[(am1nbimigometyia)αmmo]fenylo]karbonyio]am1go]ruetylo]amino}fUrago-3-zrozanowego
Ilość 0,6 g produktu z przykładu 51 rozpuszczono w 15 ml mieszaniny CH3CN/woda (1 1) i traktowano NaOH do uzyskania wartości pH powyżej 12. Po 4 godzinach zakwaszono mieszaninę reakcyjną kwasem trójfluorooctowym i oczyszczano ją metodą HPLC z układem CH3CN/woda jako fazą odwróconą. Osad otrzymany po liofilizacji (0,3 g) wykazywał widma spektroskopii masowej, 'H-NMR oraz analizę elementarną C, H i N odpowiadającą żądanemu produktowi
Przykład 53. Wytwarzanie soli tróJfluorooutagoweJ kwasu 3-{[2-[[(3-[(am1noimigometyio)αmmo]fenylo]karbonylo]am1no]auetylo]amino}prozanbd1karboksylowego
NH
O
oO ,C
ΌΗ
OH
Etap A
Na 13 g 3-ketoolutaragu dimetylowego w 50 ml metanolu działano ilością 5 g mrówczanu amonowego i 2 g NaCNBH3. Dodano 10 ml wody i odparowano nadmiar rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem. Półstałą pozostałość rozpuszczono w 250 ml 5% wodnego roztworu HCl i przemyto chlorkiem metylenu (2 x 50 ml). Warstwę wodną zanalizowano do wartości pH powyżej 9 za pomocą K2CO3 i następnie ekstrahowano produkt chlorkiem
186 370 metylenu (2 x 75 ml) Warstwy organiczne połączono i wysuszono je nad Na2SO4. Odparowano nadmiar rozpuszczalnika uzyskując 2,5 g (±) 3-aminoglutaranu dimetylowego. Produkt ten rozpuszczono w 50 ml metanolu i traktowano ilością 10 ml 4N HCl w dioksanie. Nadmiar rozpuszczalnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2,7 g chlorowodorku (±) 3-aminoglutaranu dimetylowego.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR odpowiadały żądanemu produktowi.
Etap B
Roztwór 1,5 g chlorowodorku kwasu m-guanidynohipurowego w 4,5 ml DMF i 4,5 ml pirydyny traktowano ilością 1,8 g N,N'-disukcynylowęglanu i katalityczną ilością 4-(N,Ndimetytoammo)pirydyny. Po 2 godzinach do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 1,1 g chlorowodorku 3-aminoglutaranu dimetylowego i 350 μΐ N-rndylomoofoliny w 3ml wody. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej i produkt izolowano metodą HPLC. Otrzymano 1,5 g estru dwumetylowego kwasu 3-{[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amlno]Ornyio]karbonylo]ammo]acetylo]amlno}βropanodikarboksyiowego w postaci osadu o barwie białej
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR odpowiadały żądanemu produktowa.
Etap C.
Produkt z etapu B (750 mg) rozpuszczono w 40 ml mieszaniny CH3CN/woda (1:1) i dodano KOH do uzyskania wartości pH powyżej 12. Po 4 godzinach zakwaszono mieszaninę reakcyjna kwasem trójfluorooctowym i oczyszczono ją metodą HPLC z układem CH3CN/ woda jako fazą odwróconą. Osad uzyskany po liofilizacji (400 mg) wykazywał widma spektroskopii masowej, 'H-NMR oraz analizę elementarną. C, H i N odpowiadającą żądanemu produktowi.
Przykład 54. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej estru monometylowego kwasu 3-{[2-[[[3-[(aminoiminomrtyto)ammo]0enyto]karbonyto]amΐno]acetyto]amΐno}propanodikarboksytowego
Etap A
Roztwór 1,5 g chlorowodorku kwasu m-guanidynohipurowego w 4,5 ml DMF i 4,5 ml pirydyny traktowano ilością 1,8 g N,N'-disukcynylowęglanu i katalityczną ilością 4-(N,Ndimetyloamino)pirydyny. Po 2 godzinach do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 1,1 g chlorowodorku 3-aminoglutaranu dimetylowego i 350 μΐ N-metytomoffoiiny w 3 m 1 wody . Mteszaninę reakcyjną mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej i produkt izolowano metodą HPLC. Otrzymano 1,5 g estru dimetylowego kwasu 3-{[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonyto]amino]acetyto]amino}propanodikarboksytowego w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR odpowiadały żądanemu produktowi.
Etap B.
Ilość 750 mg produktu z etapu A rozpuszczono w 50 ml buforu fosforanowego Na2PO4 (50 mM, pH =8,5) i dodano 200 μΐ esterazy wieprzowej. Właściwą wartość pH utrzymywano dodając LiOH. Po 48 godzinach zakwaszono roztwór kwasem trójfluorooctowym i oczyszczano go metodą HPLC z układem CH3CN/woda jako fazą odwróconą. Osad uzyskany po liofilizacji (175 mg) wykazywał widma spektroskopii masowej, 'H-NMR oraz analizę elementarną C, H i N odpowiadającą żądanemu produktowi.
Przykład 55 Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej kwasu (±)βi{[2-[[[3-[(aminoiminomrtYlo)amlno]frnylo]karbonylo|amlno|acrtylo]amino}furano-2-propanoyrgo
186 370
Etap A.
Zawiesinę 4,8 g 2-furanokarbokraldśhydu, 9,6 g octanu amonowego i 6,6 g estru monoetylowego kwasu malonowego w 50 ml izopropanolu utrzymywano w stanie wrzenia w czasie 6 godzin. Nadmiar rozpuszczalnika odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostały olej traktowano octanem etylu (100 ml) i 5% wodnym roztworem HCl (400 ml). Warstwę wodną przemyto octanem etylowym (100 ml) i następnie zalkalizowano tę warstwę wodną, doprowadzając ją do pH 9 przez dodanie K2CO3. Produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 100 ml). Warstwy organiczne połączono i wysuszono za pomocą Na2CO3 i usunięto nad-miar rozpuszczalnika. Odzyskano 2,5 g e-aminofurano-2-propionianu etylowego w postaci ciemnego oleju
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR odpowiadały żądanemu produktowi. Ten ciemny olej przerabiano dalej tak, jak w przykładzie 53, etap A. Otrzymano 2,7 g chlorowodorku P-aminofurano-2-propionianu etylu.
Etap B
Roztwór 272 mg chlorowodorku kwasu m-guanidynohipurowego w 1 ml DMF i 1 ml pirydyny traktowano ilością 450 mg N,N'-disukcynylowęglanu i katalityczną ilością 4-(N,Ndimetyloamino^irydyny Po 2 godzinach do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 221 mg produktu z etapu A i 111 μ 1 N-metylomorfoliny w 1 ml wody oraz 1 ml CH3CN. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej. Ester etylowy kwasu (±)β-{[2[[[3-[(amlnoiminometylo)amino]fenylo]kareonylo]amino]acetylo]amino]furano-2-zropionowego oczyszczano metodą HPLC z układem CH3CN/woda jako fazą odwróconą i liofilizo-wano. Otrzymano 200 mg osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej tego osadu odpowiadały żądanemu produktowi.
Etap C.
Produkt z etapu B (200 mg) rozpuszczono w 20 ml układu CH3CN/woda (1:1) i dodano LiOH do uzyskania wartości pH powyżej 12. Po 4 godzinach zakwaszono mieszaninę reakcyjną kwasem trójfluorooctowym i oczyszczono ją metodą HPLC z układem CH3CN/woda jako fazą odwróconą. Osad uzyskany po liofilizacji (175 mg) wykazywał widma spektroskopii masowej, 'H-NMR oraz analizę elementarną C, H i N odpowiadające żądanemu produktowi.
Przykład 56. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej kwasu (±)β-{[2-[[[3-[(aminoimmometylojaminofenylo^arbony^amino^cetylo^minojnaftaleno^-propanowego
Etap A.
Zawiesinę 7,8 g 2-naftaldśhydu i 9,6 g octanu amonowego w 50 ml alkoholu izopropylowego utrzymywano w stanie wrzenia w czasie godziny. Dodano 5,2 g kwasu malonowego i mieszaninę nadal utrzymywano w stanie wrzenia przez 3 godziny Po tym czasie przefiltrowano mieszaninę reakcyjną na gorąco i osad przemyto gorącym alkoholem izopropylowym
100
186 370 (50 ml) i następnie CH3CN (100 ml). Osad o barwie białej suszono przez dobę pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 9 g kwasu β-aminoęaftaleęo-2-propioęowego.
Widma spektroskopii masowej i H-NMR odpowiadały żądanemu produktowi.
Etap B.
Zawiesinę 2,5 g produktu z etapu A w 100 ml metanolu traktowano ilością 10 ml 4N HCl w dioksanie i otrzymany roztwór mieszano przez dobę. Nadmiar rozpuszczalnika odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem a półstałą pozostałość oczyszczono metodą HPLC z układem CH-.CN/woda jako fazą odwróconą. Osad rozpuszczono w układzie CH3CN/woda, dodano 5 ml 20% wodnego roztworu HCl i roztwór .liofilizowano otrzymując 1,1 g chlorowodorku estru metylowego kwasu β-amlnonaftaleno-2-propionowego.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR odpowiadały żądanej strukturze.
Etap C
Roztwór 0,7 g kwasu m-guanidynohipurowego w 4 ml DMF i 4 ml pirydyny traktowano ilością 1,1 g N,N'-disukcynylowęglanu i katalityczną ilością 4-(N,N-dimetyloamino) pirydyny. Po 4 godzinach dodano roztwór 0,9 g produktu z etapu B i 0,4 ml N-metylomoi^foliny w 2 ml DMF, 2 ml pirydyny i 1 ml wody. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej po czym zakwaszono ją kwasem trójfluorooctowym. Żądany produkt izolowano metodą HPLC z układem CH3CN/woda jako fazą odwróconą. Po liofilizacji uzyskano 0,7 g osadu, którego widma spektroskopii masowej, 'H-NMR oraz analiza elementarna C, H i N odpowiadały żądanemu produktowi.
Etap D.
Produkt z etapu C (200 mg) rozpuszczono w 20 ml układu CH,CN/woda (1:1) i dodano KOH do uzyskania wartości pH powyżej 12. Po 4 godzinach zakwaszono mieszaninę reakcyjną kwasem trójfluorooctowym i oczyszczono ją metodą HPLC z układem CH3CN/woda jako fazą odwróconą. Osad uzyskany po liofilizacji (175 mg) wykazywał widma spektroskopii masowej, 'H-NMR oraz analizę elementarną C, H i N odpowiadającą żądanemu produktowi.
Przykład 57. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej estru metylowego kwasu (±)β{[2-[[[3-[(amięoilnięometylo)amlno]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]ammo}tiofeno-3-propanowego
Etap A.
Do roztworu 11,2 g 3-tiofenokarboksaldehydu w 100 ml izopropanolu dodano 20 g octanu amonowego. Otrzymaną mieszaninę ogrzano i dodano 10,4 g kwasu malonowego. Mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia przez 4 godziny i następnie przefiltrowano ją na gorąco. Osad przemyto gorącym izopropanolem (2 x 50 ml) i suszono go przez dobę pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymano 8 g kwasu P-aminotiofeno-3propionowego.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR odpowiadały żądanemu produktowi.
Etap B
Zawiesinę 5 g produktu z etapu A w 100 ml metanolu traktowano ilością 10 ml 4N HCl w dioksanie Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dobę. Nadmiar rozpuszczalnika odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem Otrzymano 7,8 g chlorowodorku estru metylowego kwasu β-ammotlofeno-3-propionowego w postaci piany o barwie żółtej.
Widma spektroskopii masowej i ‘H-NMR odpowiadały żądanej strukturze.
Etap C
Roztwór 2.7 g chlorowodorku kwasu m-guamdynohipurowego w 10 ml DMF i 10 ml pirydyny traktowano ilością 4,5 g N^-disukcynylowęglanu i katalityczną ilością 4-(N,N186 370
101 dimetyloamino)pirydyny. Po 4 godzinach dodano roztwór 2,2 g produktu z etapu Bi 1,3 ml N-metylomorfoliny w 5 ml DMF i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 50 ml mieszaniny CHjCN/woda (1:1) i mieszaninę reakcyjną zakwaszono kwasem trójfluorooctowym. Żądany produkt izolowano metodą HPLC z układem CHjCN/woda jako fazą odwróconą. Po liofilizacji uzyskano 2,2 g osadu, którego widma spektroskopii masowej, 'H-NMR oraz analiza elementarna C, H iN odpowiadały żądanemu produktowi.
Przykład 58. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej estru etylowego kwasu 3S-{[2[[[3-[(aminoiminometylo}amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino}-4-pentynowego
. TFA
Roztwór 2,7 g chlorowodorku kwasu m-guanidynohipurowego w 10 ml DMF i 10 ml pirydyny traktowano ilością 4,5 g Nf^-disukcynylowęglanu i katalityczną ilością 4-(N,Ndimetyloamino)pirydyny Po 4 godzinach dodano roztwór 1,8 g chlorowodorku estru etylowego kwasu 3S-amino-4-pentynowego i 1,1 ml N-metylomorfoliny w 5 ml DMF i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 50 ml mieszaniny CHjCN/woda (1.1) i mieszaninę reakcyjną zakwaszono kwasem trójfluorooctowym. Żądany produkt izolowano metoda HPLC z układem CH,CN/woda jako fazą odwróconą. Po liofilizacji uzyskano 2,6 g osadu, którego widma spektroskopii masowej, 'H-NMR oraz analiza elementarną C, H i N odpowiadały żądanemu produktowi.
Przykład 59 Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej kwasu (±)β-{[2-[[[3[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino}tiofeno-3-propanowego
. TFA blość 750 mg produktu z przykładu 57 rozpuszczono w 20 ml mieszaniny CHsCN/woda (1.1) i dodano KOH w ilości potrzebnej do uzyskania wartości pH >12. Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną zakwaszono kwasem trójfluorooctowym i oczyszczano metodą HPLC z układem CHjCN/woda jako fazą odwróconą. Po liofilizacji uzyskano 500 mg osadu, którego widma spektroskopii masowej, 'H-NMR oraz analiza elementarna C, H i N odpowiadały żądanemu produktowi.
Przykład 60 Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej kwasu (±) 2-{3-[[2-[[[3[(aminoiminometylo)ammo]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-4-karboksybutylo]sulfonylo}benzoesowego ?
. TFA
102
186 370
Etop A. No roztwór 1 g kwasu 2-[(3-amino-4-karboksybutylo)tio] benzoesowego (wytworzonego według opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5.409.939) w 50 ml metanolu działano przez dobę ilością 10 ml 4N HCl w dioksanie. Nadmiar rozpuszczalnika odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,9 g żądanego produktu. Widmo masowe białego osadu tego estru metylowego kwasu 2-[{3-amino-4-(metoUsykarbonylo)butylo] tio]benzoezowego odpowiadało założonej strukturze.
Etap B
Roztwór 0,8 g chlorowodorku kwasu m-guanidynohipurowego w 3 ml DMF i 3 ml pirydyny traktowano ilością 1,2 g N^-disukcynylowęglanu i katalityczną ilością 4-(N,Ndimetyloamino)pirydyny. Po 2 godzinach dodano roztwór 1 g produktu z etapu A i 0,3 ml Nmetylomorfoliny w DMF (3 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszono przez dobę w temperaturze pokojowej Następnie dodawano KOH oż do uzyskania pH ponad 12. Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną zakwaszono i oczyszczano metodą HPLC z układem CH3CN/woda jako fazą odwróconą Po liofilizacji uzyskano 750 mg osadu soli trójfluorooctanowej kwasu (±) 2-{3[[2-[[[3-(ominoiminometylo)omino]fenylo]Uorbonylo]amino]acetylo]amino]-4-korboksybutylo] tio {bbnzoesowego.
Widma spektroskopii masowej, ‘H-NMR oraz analiza elementarna C, H i N odpowiadały żądanemu produktowi.
Etap C
No roztwór 320 mg produktu z etapu B w 50 ml mieszaniny CH3CN/woda (1:1) działano ilością 340 mg kwasu m-chloronodbenzoesowego. Mieszaninę reakcyjną mieszono przez dobę w temperaturze pokojowej i następnie oczyszczano metodą HPLC z układem CH3CN/woZa joko fazą odwróconą. Po liofilizacji otrzymano 300 mg osadu, którego widma spektroskopii masowej, ‘H-NMR oraz onolizo zawartości C, H iN odpowiadały żądanemu produktowi.
Przykład 61. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej Uwosu ^^-{^-[[^-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]Uarbonylo]amino]acetylo]amino}tiofeno-2-propanowego
Etap A.
No roztwór 0,5 g kwasu 3-amino-3-(2-tienylo)propionowego (wytworzonego według etapu A przykładu LVII z użyciem równoważnika molowego 2btiofeno-karboUzaldehydu) w 50 ml metanolu działano 10 ml 4N HCl w dioksanie. Po 6 godzinach usunięto nadmiar rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując woskowaty osad. Po dalszej obróbce z eterem dietylowym i CH3CN otrzymano 370 mg estru metylowego Uwasu β-ominotiofeno2-propanowego w postaci osadu o barwie białej.
Widma sjoeUtroskopii mosowej i 'H-NMR odpowiadoły żądanemu produktowi.
Etap B.
Roztwór 0,4 g chlorowodorku Uwasu m-guonidynohipurowego w 1,5 ml DMF i 1,5 ml pirydyny traktowano ilością 0,6 g N,N'-dlzukcynylowęglanu i katalityczną ilością 4-(N,Ndimetyloamino)pirydyny Po 3 godzinach dodano roztwór 0,3 g produktu z etapu A i 220 μΐ N-metylomorfoliny w 1,5 ml DMF i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej Ester izolowano metodą HPLC z układem CH3CN/woda jako fazą odwróconą i liofilizowano. Otrzymany osod o barwie białej w mieszaninie CH3CN/woda (1.4), traktowano KOH do uzyskania wartości pH powyżej 12. Po 4 godzinach mieszaninę zakwaszono Uwosem trójfluorooctowym i oczyszczono metodą HPLC z układem CH.CN/ wo-Za
186 370
103 jako fazą odwróconą. Po liofilizacji uzyskano 300 mg osadu, którego widma spektroskopii masowej, 'H-NMR oraz analiza elementarna C, H i N odpowiadały żądanemu produktowi.
Przykład 62. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej estru metylowego kwasu (±) 2-{[3-[2-[[[3-[(aminoΐminometyio)amino]fenylo]karbonyio]amlno]acetylo]ammo]-4-karboksybutylo] -tio] benzoesowego ?
.TFA
Roztwór 0,8 g chlorowodorku kwasu m-guanidynohipurowego w 3 ml DMF i 3 ml pirydyny traktowano ilością 1,2 g N,N'-disukcynylowęglanu i katalityczną ilością 4-(N,Ndimetyloaminojpirydyny. Po 2 godzinach dodano roztwór 1 g 2-{[3-amino-4-(metoksykarbonyio)butyio]tio}brnzoesanu metylu (wytworzonego w sposób ujawniony w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5.409.939) i 0,3 ml N-metylomorfoliny w 3 ml DMF i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej. Następnie dodano KOH do uzyskania wartości pH powyżej 12. Po 2 godzinach mieszaninę zakwaszono i oczyszczano metodą HPLC z układem CH3CN/woda jako fazą odwróconą. Po liofilizacji uzyskano 250 mg osadu, którego widma spektroskopii masowej, 'H-NMR oraz analiza elementarna C, H i N odpowiadały żądanemu produktowi.
Przykład 63. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej estru metylowego kwasu (±) 3-{[2-[[[3-[(amlnoiminometylo)amΐno]0enyioJkarbonylo]amino]acrtylo]amino}-5-[(4-mrtylofenyio)tio]βrntanowrgo
Etap A.
Na roztwór 1,0 g kwasu 3-amΐno-5-[{4-mrtylo0enyio)tΐo]prntanowrgo (wytworzonego w sposób ujawniony w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5.409.939) w 50 ml metanolu działano ilością 10 ml roztworu 4N HCl w dioksanie. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej, po czym usunięto nadmiar rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,1 g estru metylowego kwasu 3-amino-5-[(4metyioOenylo)tio]pentanowego w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR odpowiadały żądanemu produktowi.
Etap B
Roztwór 0,6 g chlorowodorku kwasu m-guanidynohipurowego w 2 ml DMF i 2 ml pirydyny traktowano ilością 0,7 g NN-disukcynylowęglanu i katalityczną ilością 4-(N,Ndimetyloamino)pirydyny. Po godzinie dodano roztwór 0,6 g produktu z etapu A w 1,5 ml nasyconego, wodnego roztworu NaHCO3 i 1,5 ml acetonitrylu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę zakwaszono kwasem trójfluorooctowym i tytułowy związek wyizolowano metodą HPLC Otrzymano 0,6 g związku w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR odpowiadały żądanemu produktowi.
104
186 370
Przykład 64. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej estru metylowego kwasu (±) 3-{[2-[[[3-[(amino1m1nometylo)am1go]fenyio]kαrbonylo]amino]auetyio]am1no}-4-[[(4-metylo-fegyio)sulfogyio]am1no]butanowego
Etap A.
Mieszaninę 15,8 g dimetylbacetalu aminoacetaldehydu, 19,1 g chlorku z-toluenosulfanyiu i 10,1 g trójetyloaminy w 200 ml chlorku metylenu mieszano przez 2 godziny, następnie na tę mieszaninę działano 5% wodnym roztworem HCl (50 ml) i eterem dietylowym (200 ml). Rozdzielono warstwy i warstwę organiczną przemyto ilością 50 ml 5% wodnego roztworu HCl i 50 ml wody i wysuszono nad Na2SO4. Nadmiar rozpuszczalnika odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 30 g żądanego acetalu o wzorze:
—O
potwierdzonym widmami spektroskopii masowej i 'H-NMR.
Etap B.
Mieszaninę 10 g acetalu z etapu A, 70 ml acetonitrylu i 15 ml wodnego roztworu HCl utrzymywano w temperaturze 50 C przez 10 minut. Dodano eteru dietylowego i ekstrahowano żądany aldehyd. Aldehyd ten użyto bez dalszego oczyszczania Identyczność tego związku o wzorze:
JL- XI potwierdzono metodą spektroskopii masowej.
Etap C.
Na mieszaninę 2,3 g d1apooctagp etylu i 2, 5 g SnCl2 w 75 ml chlorku metylenu działano ilością 5 g aldehydu z etapu B. Po 2 godzinach dodano wodnego roztworu HCl i eteru dietylowego. Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono ją nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 5 g surowego β-keto-estru o wzorze:
SO2 potwierdzonym analizą widm spektroskopii masowej i 'H-NMR. Produkt ten użyto bez dalszego oczyszczania.
Etap D
Mieszano 12 g β-keto-estru z etapu C, 100 ml metanolu, 30 g kwaśnego węglanu amonowego (H4N+ HCO2) i 1,3 g NaCNBH_3. Po 24 godzinach usunięto nadmiar rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem. Na wytworzoną pół-stałą masę działano chlorkiem metylenu i ekstrahowano żądany produkt wodnym roztworem HCl. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 6 g surowego p-amino-estru o wzorze:
186 370
105 η2ν co2ch3 so2
ΝΚ
potwierdzonym metodami spektroskopii masowej i 1 H-NMR.
Etap E.
Roztwór 337 mg chlorowodorku kwasu m-guanidynohipurowego w 1 ml DMF i 1 ml pirydyny traktowano ilością 0,4 g N,N'-disukcynylowęglanu i katalityczną ilością 4-(N,Ndimetyloamino)pirydyny. Po 2 godzinach dodano roztwór 322 mg produktu z etapu D i 220 pi N-metylomorfoliny w 1 ml DMF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej, następnie zakwaszono ją kwasem trójfluorooctowym i tytułowy związek wyizolowano metodą HPLC z układem CH3CN/woda jako fazą odwróconą. Otrzymano 250 mg związku w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej, analiza C, H i N oraz 'H-NMR odpowiadały żądanemu produktowi.
Przykład 65. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej kwasu 3-{[2-[[[3-[(aminoimięometylo)ammo]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amięo]-4-[[(4-metylofeęylo)sul-fonylo] aminobutanowego
Na roztwór 180 mg produktu z przykładu 64 w 4 ml mieszaniny CH3CN/woda (1:1) działano ilością 100 mg LiOH. Po 2 godzinach mieszaninę zakwaszono kwasem trójfluorooctowym i oczyszczono metodą HPLC z układem CH3CN/woda jako fazą odwróconą. Wyizolowano 100 mg tytułowego związku w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej, Ή-NMR oraz analiza C, H i N odpowiadały żądanemu produktowi.
Przykład 66. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej kwasu (±) 3-{[2-[[[3-[(aminoiminometylo)ammo]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino}-5-[(4-metylofenylo)tio]pentanowego
. TFA
Na roztwór 180 mg produktu z przykładu 63 w 4 ml mieszaniny CH3CN/woda (1:1) działano ilością 100 mg LiOH. Po 2 godzinach mieszaninę zakwaszono kwasem trójfluorooctowym i oczyszczono metodą HPLC z układem CH3CN/woda jako fazą odwróconą. Wyizolowano 100 mg soli trójfluorooctanowej kwasu 3-{[2-[[[3-[(ammoiminometylo}amino] feęylo]karboęylo]amlno]acetylo]amino}-5-[(4-metylofenylo)tio]pentanowego w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej, 'H-NMR oraz analiza elementarna C, H iN odpowiadały żądanemu produktowi
106
186 370
Prza kl ad 67. Wntwcoaupin soli tsójflaosyyrtąpywej Zwcsa (±) 3-{[2-[[[3[(cmipyiaśipymntylo)cmipy]fnpyly]Zcobypnly]cmapy]urntyly]cmapy}-5-[(4-mntklyfnpnly)sulfopaiy]pnptcpowngo
Nc soztwós 200 mg psyduZta z pszaZłcdu 63 w 4 ml minsacpipa CH3CN/wydc (1:1) daicłcoo llośoią 460 mg Zwcsu m-rhlyoypcdbnpaynsywngy. Minszupipę sncZryjną minszcpy aozny dobę w tnmpnsctusyn pyZqjowej i pcstęppin dydcpy 200 mg LiOH. Po 2 gydaapcoh minsacplpę recZoyjpn auZwcszypy Zwcsnm tsójflaosoyrtowym i yrzysarzupy mntodą HPLC z aZłcdnm CH3CN/wodc ncZy fczą ydwsóoopą Wkizylywcpy 180 mg soli tsójflaysyootcpywnj Zwcsa 3 - {[2- [[[3 - [(cmipyimipymntaly)ąmapo]fnPklo]ZąsbyPkly]cmipy] contaly]cy^ipy} -5 - [(4mntalofnpaly)salfonaly]pnptcpywngo w postcoi oscCc o bcowin bicłnj.
Widmc spnktrysZypli mcsywej, Ή-NMR osca ąpcllzu nlnmnptcopc C, H iN odpowicdcła żnCconma poodaZtywl.
P s a a k ł a d 68. Wntwurzcpin soli toójfluysoyrtcpowej Zwcsu 3S-{[2-[[[3-[(cmipyimipomntaly)cmπśo]fnpalo]Zcobypaly]umipy]crntylo]cmipy}-4-(fepalotiy)batCpywngo
Etcp A.
Zcwinsioę 3,9 g nstsu fnpklomntklowngy Zwcsa 3S-{[(1,1-dimntalyntoZsa) Zcsbypalo]cmipe}-4-(mntylosalfopaiy)-yZsa]butcpowngy (wytwyszypngo w sposób ajcwpiypk w opisię pctnptownm Stcoów Znndpyraypkzh AmnsaZi os 5.409.939), 1,1 ml tiofnoola i 1,4 g K7CO3 w 20 ml DMF minszupy w tnmpnoctuszn pyZyjywej psznz dobę. Ncstępoin do minsacoioa sncZryjpnj dodcpy yotcpa ntalu i wcsstwę ysgcpiozną psanmato wodn (2 x 25 ml) i pcsaoopam soztwysnm NcCl (25 ml). Wnstwę ysgcpiraną wksuszypy ocd Nc2SO4 i ocdmics oozpaszrząlpiZc odpcsywcpy pod ampiejszypkm riśpinpinm. Otozymcpo 4,5 g złotego yleju. Olnj tno oezpasaraopy w 100 ml ohlosZc mntylnpu i dydcpy 20 ml Zwcsa tsójflaosyootywngy. Po 4 godaiocoh osioięto pcdmics syzpuszrzulpiZc pod ampiejszypam riśpinpinm i psyduZt orzaszoacpo mntodn HPLC z aZłcdnm CH^N/wodc ncZy fczą ydwsóoopą Waiaolowcpo 1,2 g soli nstm fnpalomntklowngy Zwcsu 3S-cmipo-4-(fnpalytiy)bctcpywngo a Zwcsnm tsójfluysyootowam w postcm oscCc o bcswin bicłnj.
Widmc spnZtoosZopil mcsywnj i 'H-NMR ydpywicdcłk żnCconma psodaZtowi.
Etcp B.
Reztwós 273 mg ohlysywydysZa Zwcsu m-gccpidkpyhipasywngo i 110 pl Nmntalomesfollpa w 1 ml DMF tscZtowcpo ilośrin 120 pl ohlosZu piwcloila. Po 30 mipatcrh dodcpo roztwós 208 mg prodaZtu a ntcpu A, 110 p l N-mntalymysfylipa i Zctclitkrzną ilość 4(N,N-dimntaiecmipy)plsadapa w 1 ml DMF. Po 4 gydzipcoh wyizylowcpo w postcm bictego oscCc 200 mg nstsa fnpalymntklewngy Zwcsa 3S-{[2-[[[3-[(cmlpylmipomntalo)cmipy]fnpalo]Zcobopalo]cmiPo]coetaly]cmipo}-4-(fnpalytie)butąpowngy mntoda HPLC z uZłcdnm CH-.CN/wodc jcZo fcan odwsóoypn.
Widmc sanZtsosZypii mcsywnj i 'H-NMR odpowicdcła żndconma prodcZtowi
186 370
107
Etap C.
Na roztwór 200 mg produktu z etapu B w 4 ml roztworu CH3CN/woda (1:1) działano KOH do uzyskania wartości pH roztworu powyżej 12. Po 2 godzinach zakwaszono mieszaninę reakcyjną kwasem trójfluorooctowym i wyizolowano produkt metodą HPLC z układem CH3CN/woda jako fazą odwróconą. Otrzymano 100 mg soli trójfluorooctanowej kwasu 3S-{ [2[[ [3 - [(aminoiminomśtylo)amino]fśnylo]karbonylo]amino]acetylo]amino } -4-(fenylotlo)butanowśgo w postaci o}-0-(fenylotio)butanowego w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej, Ή-NMR oraz analiza elementarna C, H i N odpowiadały żądanemu produktowi.
Przykład 69. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej kwasu 3S-{[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino}-0-pentynowśgo
Etap A.
Roztwór 2,7 g chlorowodorku kwasu m-guanidynohipurowego w 10 ml DMF traktowano ilością 1,3 ml chlorku piwaloilu. Po 30 minutach dodano roztwór 1,8 g monochlorowodorku kwasu 3S-amlno-4-pśntynowego, 1,5 ml N-metylomorfoliny i katalityczną ilość 4(N,N-dlmśtyloamino)pirydyny w 10 ml DMF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej. Wyizolowano w postaci białego osadu 1,5 g soli trójtluorocictanowej estru etylowego kwasu 3S-{[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]-fenylo]karbonylo] amino] acetylo] amino}-4-pentynowego metodą HPLC z układem CH-jCN/wodajako fazą odwróconą.
Widma spektroskopii masowej odpowiadały żądanemu produktowi.
Etap B
Na loztwór 1,5 g produktu z etapu A w 75 ml roztworu CH,CN/woda (1:1) działano KOH do uzyskania wartości pH roztworu powyżej 12. Po 2 godzinach zakwaszono mieszaninę reakcyjną kwasem trójfluorooctowym i oczyszczano produkt metodą HPLC z układem CH3CN/woda jako fazą odwróconą. Otrzymano 1,2 g tytułowego związku w postaci liofilizowanego osadu.
Widma spektroskopii masowej, 'H-NMR oraz analiza elementarna C, H i N odpowiadały żądanemu produktowi.
Przykład 70 Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej kwasu 3R-{[2-[[[3-[(aminolminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acśtylo]amino}-4-pentynowego
Etap A.
Zawiesinę 0,8 g chlorowodorku kwasu m-guanidynohipurowego i 0,3 ml N-metylomorfoliny w 2,5 ml DMF traktowano ilością 0,4 ml chlorku piwaloilu Po 30 minutach dodano roztwór 0,4 g estru kwasu 3R-amino-4-zentynowego, 0,3 ml N-metylomorfoliny i katalityczną ilość 0-(N,N-dimśtyloamino)pirydyny w 2,5 ml DMF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej. Wyizolowano w postaci białego osadu 0,5 g soli trójfluorooctanowej estru etylowego kwasu 3R-{[2-[[[3-[{aminoiminometylo)amino]108
186 370 fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino}-4-pentynowego metodą HPLC z układem CH3CN/ /woda jako fazą odwróconą.
Widma spektroskopii masowej odpowiadały żądanemu produktowi.
Etap B.
Na roztwór 0,5 g produktu z etapu A w 75 ml roztworu CHjCN/woda (1:1) działano KOH do uzyskania wartości pH mieszaniny >12. Po 2 godzinach zakwaszono mieszaninę reakcyjną kwasem trójfluorooctowym i oczyszczano produkt metodą HPLC z układem CH3CN/woda jako fazą odwróconą. Otrzymano 250 mg tytułowego związku w postaci liofilizowanego osadu.
Widma spektroskopii masowej, 'H-NMR oraz analiza elementarna C, H i N odpowiadały żądanemu produktowi.
Przykład 71. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej kwasu 2-{[3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-2-(karboksymetylo)etylo] sulfonylo} -benzoesowego
O
Na roztwór 120 mg związku z przykładu 72 w 10 ml metanolu działano ilością 100 mg kwasu m-chlorobenzoesowego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej. Produkt oczyszczono metodą HPLC z układem CH3CN/woda jako fazą odwróconą Wyizolowano tytułowy związek w ilości 100 mg w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej, H-NMR oraz analiza elementarna C, H, N i Cl odpowiadały żądanemu produktowi.
Przykład 72. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej kwasu 2-{[2S-[[2-[[[3-[(aminoimmometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-2-4karboksymetylo)etylo]tio} benzoesowego
Etap A.
Na roztwór 6,2 g produktu z przykładu A w 40 ml chlorku metylenu w temperaturze 0°C działano trój etyloaminą (4,25 ml) i chlorkiem metylosulfonylu (2,3 ml). Po 3 godzinach wyizolowano ester fenylometylowy kwasu 3S-{[(1,1-dimetyloetoksy)kar-bonylo]amino}-4[(metylosulfonylo)-oksy]butanowego przez ekstrakcję z użyciem octanu etylowego i eteru dietylowego. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO„ i usunięto nadmiar rozpuszczalnika. Otrzymano 8,8 g estru fenylometylowego kwasu 3S-{[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo] ammo}-4-[(metylosulfonylo)oksy]butanowego. Na zawiesinę otrzy-manego produktu, K2CO3 (3,0 g) i katalitycznych ilości eteru koronowego 18-6, 4-(N,\-d1metyloamino)pirydyny i wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego w 10 ml DMF działano ilością 3,8 ml tiosalicylanu metylu Po 2 godzinach ekstrahowano produkt octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszo186 370
109 no nad Na2SO4 i odparowano nadmiar rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej (10,2 g) rozpuszczono w 50 ml chlorku metylenu i działano ilością 20 ml kwasu trójfluorooctowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej, usunięto nadmiar rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostały olej rozpuszczono w mieszaninie CH3CN/woda (1:1) i zalkalizowano wodorotlenkiem sodu do wartości pH>12. Po 2 godzinach zakwaszono mieszaninę reakcyjną za pomocą kwasu trójfluorooctowego i izolowano produkt metodą HPLC z układem CH3CN/woda jako fazą odwróconą. Dodano 2 ml 20% HCl i produkt liofilizowano. Otrzymano 0,9 g osadu o barwie żółtej. Wyniki spektroskopii masowej potwierdziły obecność chlorowodorku kwasu 2-[(2-amino-3karboksypropylo)tio]benzoesowego.
Etap B
Na roztwór 41,1 g kwasu 3-aminobenzorsowrgo w 300 ml dioksanu działano ilością 100 g soli -,5-dlmetylo-(βirazolo-1-karboksamΐdyny) z kwasem azotowym, 90 ml diizopropyloetyloaminy i 100 ml wody. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w stanie wrzenia przez 3 godziny, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez dobę. Osad odfiltrowano i przemyto dioksanem (150 ml) i układem dioksan/woda (1:1) (250 ml). Następnie osad zawieszono w eterze dietylowym (400 ml) i w acetonitrylu (100 ml) i działano mieszaniną 4N HCl/dioksan (100 ml) i 20% HCl (1 ml). Po 48 godzinach mieszaninę reakcyjną przefiltrowano i wysuszono. Otrzymano 34,1 g kwasu 3-[(aminoiminomrtylo)-amino]brnzoesowrgo w postaci osadu o zapachu lawendy. Wyniki spektroskopii masowej potwierdziły identyczność żądanego produktu.
Etap C.
Na roztwór 0,9 g kwasu 2-[(2S-ammo-4-karboksybutylo)tio]benzoesowego i 1,5 ml diizopropyloetyloaminy w 5 ml DMF działano ilością 1,1 g estru 2,5-dioksopirolidyn-1ylowego N-[1,1-dimetyiortoksy)karbonyio]glΐcyny i katalityczną ilością 4-(N,Ndimetyloamino) pirydyny. Po godzinie dodano 5 ml metanolu i 10 ml 4N HCl w dioksanie. Po 18 godzinach wyizolowano 2-{[2S-[(2-aminoacetylo)amino]-3-(metoksykarbonylo)propylo^enzoesan metylu metodą HPLC z układem CH3CN/woda jako fazą odwróconą. Otrzymano 1,0 g żądanego produktu w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej odpowiadały strukturze żądanego produktu.
Etap D
Na roztwór 200 mg produktu z etapu C i 130 μΐ N-metylomorfoliny w 1 ml DMF działano chloromrówczanem izobutylowym (152 μ.1). Po 2 minutach mieszaninę reakcyjną traktowano roztworem produktu z etapu B (330 mg), N-metylomorfoliną (260 fal) i katalityczną ilością 4-(N,N-dimrtyloamino)pΐrydyny w 1 ml DMF. Po 2 godzinach do mieszaniny dodano wody i zaikalΐzowano ją za pomocą NaOH do wartości pH powyżej 12. Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną zakwaszono kwasem trójfluorooctowym i izolowano produkt metodą HPLC z układem CH3CN/woda jako fazą odwróconą. Otrzymano 200 mg tytułowego związku w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej, 'H-NMR oraz analiza elementarna C, H, N i S odpowiadały żądanemu produktowi.
Przykład 79. Wytwarzanie soli bis(trójfluorooctanowej) estru etylowego kwasu (±)β-[[2-[[[3-[(aminoimlnometylo)amΐno]frnylo]kabonylo]metyloamino]acetylo]amino]βirydyno-3 -propanowego
Etap A.
Do kolby o pojemności 200 ml wyposażonej w mieszadło powleczone teflonem dodano 3,80 g (0,019 mola) N-t-BOC-sarkozyny w 70 ml suchego DMF, następnie dodano N110
186 370 metylomorfolinę (NMM, 2,1 ml; 1,92 g; 0,019 mola) i wytworzoną mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C w łaźni soli z lodem. Po kilku minutach dodano chloromrówczan izobutylowy (IBCF, 95%; 2,74 g; 2,6 ml; 0,019 mola). Po około 5 minutach dodano roztwór 5,0 g (0,019 mola) dwuchlorowodorku 3-amino-3-piryd-3-ylo-propionianu etylu i 3,84 g (0,038 mola) Nmetylomorfoliny w 40 ml DMF i mieszaninę pozostawiono do przereagowania w temperaturze 05°C do następnego dnia. Substancje lotne usunięto na wyparce rotacyjnej w temperaturze 60°C. Otrzymano półstałą masę, którą rozprowadzono w octanie etylu i rozcieńczonym kwasie solnym (pH=2). Do warstwy wodnej dodano 200 ml octanu etylu i doprowadzono pH warstwy wodnej do około 7 przez dodanie stałego dwuwęglanu sodu. Następnie wartość pH doprowadzono do 8 przez dodanie rozcieńczonego wodnego roztworu NaOH. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną przemyto octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i usunięto substancje lotne uzyskując gęsty olej.
Widma spektroskopii masowej tego oleju były zgodne z żądaną strukturą.
Etap B
Produkt z etapu A rozpuszczono w 20 ml dioksanu i przeniesiono do kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło powleczone teflonem i połączonej z płuczką z olejem mineralnym. Dodano 4N HCl w dioksanie (około 30 ml). Po upływie około godziny podłączono niskie ciśnienie w celu usunięcia nadmiaru gazowego HCl po czym zatężono mieszaninę reakcyjną na wyparce rotacyjnej. Nadmiar HCl odpędzono w czasie drugiego odparowania z dioksanu, otrzymując pianę o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR odpowiadały żądanemu produktowi w formie dwuchlorowodorku.
Etap C.
Tytułowy związek otrzymano przez sprzęganie kwasu 5-guanidynobśnzo-śrowśgo z produktem z etapu B, stosując zasadniczo takie same warunki i procedurę jakie są opisane w etapie A. Tak więc. do 1,5 g (7,0 milimoli) chlorowodorku kwasu 3-guanidynobenzoesowego (Aldrich) rozpuszczonego w 70 ml DMF dodano równoważną ilość N-metylomorfoliny (0,77 ml; 7,0 milimoli) i mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C. Dodano równoważnik chloromrówczanu izobutylowego (0,91 ml; 7 milimoli) i po kilku minutach roztwór 1,1 ]Ό\\™^αζηϋί3 estru sukozyno-piiydylo-aminokwasu wytwOrzonego w etapie B (2,4 g dwuchlorowodorku) i 0,78 ml N-metylomorfoliny wokoło 50 ml DMF i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej do następnego dnia. Usunięto substancje lotne i izolowano produkt metodą zleparatywnśj HPLC z odwróconymi fazami, stosując gradient od 99:1 do 45:55 wody i 0,05% kwasu trójfluorooctowego: acetonitrylu i 0,05% kwasu trójfluorooctowego w czasie 60 minut przy szybkości przepływu 80 ml/minutę. Frakcje żądanego produktu połączono i liofilizowano otrzymując 0,96 g tytuło-wego związku w postaci puszystego osadu.
Widma spektroskopii masowej i NMR odpowiadały żądanemu produktowi.
Przykład 80. Wytwarzanie soli bir(trójfluorooctanowej) kwasu (±)β-[[2-[[[3[(aminoimlnomśtylo)amino]fenylo]karbonylo]mśtyloamino]acśtylo]amino}zlrydyno-3-prozanowego
Produkt otrzymany w przykładzie 79 (0,33 g) rozpuszczono w 20 ml wody i ustawiono pH na wartość 11 przez dodanie rozcieńczonego wodnego roztworu LiOH. Po upływie około godziny ester ulegał prawie całkowicie hydrolizie, co wykazano analitycznie, metodą HPLC na kolumnie C-18 Żądany produkt, sól bis(trójfluorooctanową) kwasu (i^-^-^-Kaminoimlnomśtylo)amlno]fśnylo]karbonylo]metyloamino]acśtylo]amlno]plrydyno-3-propanowego wyizolowano metodą zrezaratywnej HPLC na kolumnie C-18, stosując w zasadzie takie same
186 370
111 warunki, jakie opisano w przykładzie 79, etap C i roztwór liofilizowano. Otrzymano 0,19 g produktu, którego widma protonowego NMR, spektroskopii masowej FAB i analizy elementarnej C, H i N odpowiadały strukturze żądanego produktu.
Przykład 81. Wytwarzanie soli bis(trójfluorooctanowej) estru etylowego kwasu β[[2-[[[3-[4aminoimmometylo)ammo]-fenylo]karbonylo]ijnino]-1-oksopropylo]amino] pirydyno-3 -propanowego
Etap A.
KS-N-t-BOC-alaninę (2,0 g, 0,0106 mola) sprzęgano z dwuchlorowodorkiem estru etylowego kwasu 3-amino-3-pirydylo-propionowego (3,2 g) w sposób podany w przykładzie 79, etap A. Produkt otrzymany w ilości 3,42 g (wydajność izolacji 88%) wykazywał widma spektroskopii masowej i NMR odpowiadające żądanemu produktowi z bloku-jącą grupąN-Boc.
Etap B
Ochronną grupę Boc odszczepiono z produktu z etapu A postępując w sposób podany w przykładzie 79, etap B. Otrzymano 3,5 g dwuchlorowodorku w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i NMR odpowiadały żądanemu estrowi aminokwasu.
Etap C. Wytwarzanie soli bis(trójfluorooctanowej) estru etylowego kwasu β-{[2-[[[3[(ami-noiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]-1-oksopropylo]amino}pirydyno-3-propanowego blość 1,6 g estru aminokwasu otrzymanego w etapie B sprzęgano z ilością 0,75 g (3,5 milimoli) kwasu 3-guanidynobenzoesowego stosując warunki opisane w przykładzie 79, etap C. Po liofilizacji otrzymano 1,8 g (2,7 milimoli, 79% wydajność izolacji) soli bis (trójfluorooctanowej) w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i protonowego NMR odpowiadały żądanemu produktowi.
Przykład 82. Wytwarzanie soli bis(trójfluorooctanowej) kwasu β-[[2-[[[3-[4aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]-1-oksopropylo];amnoipirydyno-3-propanowego
Produkt z przykładu 81 w ilości 0,5 g hydrolizowano do kwasu w sposób opisany w przykładzie 80. Wyizolowano żądany produkt w formie di-trójfluorooctanu metodą preparatywnej HPLC na kolumnie C-18, stosując w zasadzie takie same warunki jakie podano w przykładzie 79, etap C i roztwór liofilizowano. Otrzymano 0,45 g związku, którego widma NMR i spektroskopii masowej FAB odpowiadały żądanemu produktowi.
Przykład 83. Wytwarzanie soli bis4trójfluorooctanowej) kwasu (±)β-{[2-[[[3[(ammoiminometylo)amino]-4-metylofenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino}pirydyno-3propanowego
O
CO2H
112
186 370
Etap A
N-t-BOC-glicynę sprzęgano z 5,0 g (0,019 mola) dwuchlorowodorku kwasu 3-amino-3(3-pirydylo)propionowego w sposób opisany w przykładzie 79, etap A. Po dalszym przerobie otrzymano 6,0 g (90%) oleju o barwie żółtej.
Widma masowe tego oleju odpowiadały żądanemu związkowi.
Etap B.
Usunięto grupę ochronną BOC przez rozpuszczenie produktu z etapu A (5,9 g) w około 20 ml dioksanu i kwasu trójfluorooctowego i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do przereagowania na kilka minut, do czasu zaniku wydzielania się gazu. Substancje lotne usunięto na wyparce rotacyjnej Pozostały olej wykazywał widma spektroskopii masowej i NMR odpowiadające żądanemu produktowi.
Etap C
Aminoester wytworzony w etapie B sprzęgano z kwasem 4-metylo-3-nitrobenzoeso-wym w sposób opisany w przykładzie 79, etap C. Otrzymany olej oczyszczano metodą preparatywnej RPHPLC na kolumnie C-18. Żądany produkt sprzężenia, w ilości 1,76 g, był amorficznym osadem, którego widma NMR i spektroskopii masowej odpowiadały żądanemu produktowi.
Etap D
Redukowano grupę nitrową obecną w związku z etapu C do aniliny w następujący sposób. Ilość 1,75 g produktu z etapu C przeniesiono do naczynia ciśnieniowego Fischera-Portera o pojemności 6 uncji wyposażonego w manometr oraz w zawory wlotowy i wylotowy. Wyjściowy związek rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym, dodano 3% pallad na węglu (około 1 g) i naczynie szczelnie zamknięto. Po trzech cyklach: próżnia-azot, do naczynia wprowadzono wodór pod ciśnieniem 55 funtów/cal (3,87 kg/cm) i pozos-tawiono mieszaninę reakcyjną do przereagowania przez dobę w temperaturze pokojowej. Następnie odfiltrowano katalizator przez celit i zatężono bezbarwny roztwór do konsystencji lepkiego oleju o barwie żółtej (2,0 g).
Widma spektroskopii masowej tego oleju odpowiadały żądanej pochodnej anilinowej.
Etap E
Anilinę (1,0 g, 2,12 milimoli) z etapu D poddano reakcji guanylowania w następującej procedurze. Anilinę tę rozpuszczono w około 50 ml acetonitrylu i dodano 0,342 g (2,3 milimoli) chlorowodorku 1H-pirazolo-1-karboksamidyny w wodzie oraz 0,64 g (0,92 ml, 6,4 milimoli) trójetyloaminy i roztwór utrzymywano w stanie wrzenia. Po dobowym ogrzewaniu usunięto substancje lotne na wyparce rotacyjnej i pozostałą półstałą masę oczyszczano oczyszczano metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami. Po liofilizacji otrzymano 0,3 g żądanego guanidowanego produktu, którego widma NMR i spektroskopii masowej odpowiadały żądanej strukturze.
Etap F.
Guanidyno-ester otrzymany w etapie E hydrolizowano do kwasu przez rozpuszczenie 0,3 g estru w 20 ml wody i ustawiono pH na wartość 11 przez dodanie rozcieńczonego roztworu LiOH Po upływie około godziny zachodziła całkowita konwersja do kwasu, co potwierdzono metodą analitycznej RPHPLC i oczyszczano tytułowy związek metodą preparatywnej HPLC. Roztwór liofilizowano, otrzymując sól, di-trójfluorooctan, w postaci osadu o barwie białej (0,19 g), którego widma NMR i spektroskopii masowej odpowiadały żądanej strukturze.
P r zy k ł ad 84. Wytwarzanie soli bis(trójfluorooctanowej) kwasu β-{[2-[[[3[(amięo-4-metylofenylo)karbonylo]amino]acetylo]amięo}pirydyno-3-propaęowego
186 370
113
Anilino-ester otrzymany w przykładzie 83, etap D, hydrolizowano do kwasu i oczyszczano w warunkach podobnych do tych jakie stosowano w przykładzie 83, etap F. Otrzymano żądany anilino-kwas, kwas P-{[2-[[[3-[(amino-4-metylofenylo)karbonylo]amino]acetyło]amino}pirydyno-3-propanowy w formie di-trójfluorooctanu.
Widma NMR i spektroskopii masowej odpowiadały żądanemu produktowi.
Przykład 85. Wytwarzanie soli bis(trójfluorooctanowej) kwasu (±)P-{[2-[[[3-[(aminoimmometylo)amino]metylo]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino}pirydyno-3-propanowego
Etap A.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 200 ml umieszczono 7,0 g (0,0476 mola) kwasu 3-cyjanobenzoesowego i rozpuszczono go w 50 ml mieszaniny DMF:pirydyna. Do tego roztworu dodano 14,6 g (0,0571 mola) disukcynylowęglanu i katalityczną ilość 4-(N,Ndimetyloamino)pirydyny. Po zaniku wydzielania się gazu dodano 9,6 g (0,057 mola) estru tbutylowego glicyny i pozostawiono mieszaninę na dobę do przereagowania. Następnie dodano 10 ml trójetyloaminy i mieszaninę mieszano przez kilka minut. Usunięto substancje lotne na wyparce rotacyjnej i pozostałość przerabiano przez rozpuszczenie surowej mieszaniny reakcyjnej w wodzie i w octanie etylu. Zakwaszono warstwę wodną rozcieńczonym kwasem solnym, rozdzielono warstwy i warstwę wodną odrzucono. Warstwę organiczną przemyto nasyconym, wodnym roztworem dwuwęglanu sodu, wysuszono nad Na2SO4 i zatęzono, otrzymując 11,1 g produktu, którego widma spektroskopii masowej odpowiadały żądanemu, sprzężonemu produktowi.
Etap B
Cyjano-t-butylo-ester wytworzony w etapie A poddano redukcji do odpowiedniej pochodnej benzyloaminowej w podobny sposób jak w przykładzie 82, etap D. Tak więc, 10,0 g (0,0681 mola) cyjano-t-butyloestru rozpuszczono w około 70 ml kwasu octowego, ogrzewając i następnie schłodzono. Dodano 0,5 g 3% palladu na węglu aktywnym jako katalizatora i mieszaninę reakcyjną przeniesiono do naczynia Fischera-Portera pojemności 6 uncji i wprowadzono wodór pod ciśnieniem 55 funtów/cal2 (3,87 kg/cm2). Wodór dodawano w sposób ciągły, az do zaniku jego poboru. Katalizator odfiltrowano przez celit odparowano rozpuszczalnik, uzyskując surowy benzyloamino-t-butyloester, którego widmo masowe odpowiadało żądanemu związkowi.
Etap C
Z produktu wytworzonego w etapie B usunięto grupę BOC w podobny sposób jak w przykładzie 83, etap B, uzyskując benzyloaminokwas, którego widmo masowe odpowiadało żądanemu związkowi.
Etap D.
Aminokwas (9,0 g, 0,03 mola) wytworzony w etapie C rozpuszczono w mieszaninie acetonitrylu i wody (około 1:1) i dodano nadmiar trójetyloaminy. Po kilku minutach usunięto substancje lotne uzyskując surową sól z trój ety loaminą. Substancję tę powtórnie rozpuszczono w 200 ml mieszaniny acetonitryl/woda, dodano 4,3 g (0,03 mola) chlorowodorku 1Hpirazyno-l-karboksamidyny, mieszaninę reakcyjną doprowadzono do stanu wrzenia i utrzymywano w stanie wrzenia przez dobę. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęzono do konsystencji półstałej masy, którą rozpuszczono w 20 ml wody i doprowadzono pH do wartości około 7 przez dodanie stałego dwuwęglanu sodu. Odfiltrowano powstały osad. Widma spektroskopii masowej i NMR odpowiadały jonowi dwubiegunowemu. Ten produkt przeprowadzono w chlorowodorek, działając na ten jon dwubiegunowy wodą i dodając kwasu solnego do uzyskania wartości pH 2 Następnie roztwór liofilizowano, otrzymując chlorowodorek
114
186 370
Etop E.
Guanidyno-kwas wytworzono przez hydrolizę 0,47 g produktu otrzymanego w etapie D, postępując w sposób podany w przykładzie 83, etap F. Po liofilizacji otrzymano 0,41 g osadu produktu w formie soli, ditrójfluorooctanu, którego NMR i widmo masowe odpowiadoły żądanemu związkowi.
Etop F
Wytworzony w etapie E guanidyno-kwas sprzęgano z kwasem 3-amino-3-(3-pirydylo) propionowym, stosując procedurę z etapu A. Po oczyszczaniu metodą preparaty wnej HPLC z odwróconymi fazami otrzymano 1,66 g osadu, którego NMR i widma masowe odpowiadały żądanemu związkowi.
Przykład 86. Wytwarzanie kwasu 3Sb{[2b[[[3-[(aminoiminometylo) amino] fenylo]karbonrlo]amino]aąetylo]amino}-4-ZydroUsybutanowego
Etop A. Wytwarzanie estru benzylowego Uwosu 3-N-t-Boą-amino-4-hydroksy-masłowego
Rozpuszczono 10,0 milimoli estru α-benzylowego kwasu N-t-Boc-asparaginowego w 10 ml THF i roztwór ten wkroplono w czasie 30 minut do utrzymywanego w atmosferze azotu, w temperaturze 0°C, 20 ml (20,0 milimoli) roztworu BHrTHF. Mieszaninę mieszono w temperaturze 0°C przez dodatkowe 1-2 godziny, następnie dodano 10 ml 10%o roztworu kwasu octowego w metanolu i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i poddano ekstrakcji 1N kwasem solnym, wodą i 1M roztworem kwaśnego węglanu amonowego. Po wysuszeniu nad MgSO4 odzyskano produkt przez usunięcie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem.
Widma mosowe odpowiadały żądanemu związkowi.
Etop B. Wytwarzanie N-t-Boą-3-amino-2,3-dihydro-5-okso-3S-furanu
Ilość 20 g (64 milimole) estru benzylowego kwasu 3-N-t-Boc-omino-4bhydroksymasłowego mieszono w 200 ml dichlorometanu w temperaturze 25°C w czasie 16 godzin w obecności katalitycznej ilości kwasu kamforosulfonowego. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy materiał oczyszczono metodą szybkiej flash chromatografii na złożu zelu krzemionkowego (22 cm x 6 cm zelu Silicagel Merck 60), prowadząc eluowonie gradientem heksanu i octanu etylu (90:10 Zo 70.30) z szybkością przepływu 200 ml/minutę. Wyizolowano 5,4 g czystego N-t-Boc-3-aminolaktonu w postaci osadu o borwie białej.
Widmo masowe tego osadu odpowiadało żądanemu związkowi.
Etop C. Wytwarzanie chlorowodorku 3-amino-2,3-dihyZro-5-okso-3S-furanu
Rozpuszczono 5,0 g (25 milimoli) 3-N-t-Boc-aminoloUtonu wyizolowanego w etapie B w 20 ml 4N HCl w dioksanie. Po 45 minutach mieszania w temperaturze 25°C dodano 10 ml roztworu 4N HCl w dioksanie i po godzinie mieszania w temperaturze 25°C odpędzono nadmiar HCl pod zmniejszonym ciśnieniem. Z otrzymanego roztworu wypadały kryształy podczas stonio Ten krystaliczny osad o barwie białej odfiltrowano i wysuszono uzyskując 2,9 g produktu Ή-NMR (DMSO-iy δ 2,55 (dd, 1H, J1=18,3 Hz, J2=2,5 Hz), 3,0 (dd, 1H, Jl=8,5 Hz, J2= 18,3 Hz), 4,1 (m, 1H), 4,35 (dd, 1H, Jl=10,5 Hz, J2=2,7 Hz), 4,5 (dd, 1H, Jl=10,5 Hz, J2=6,5 Hz), MS (FAB) 102,1 (M+H+).
Etop D
Sprzęgano chlorowodorek 3-amlno-2,3-dlhydro-5-okzo-3S-furonu z chlorowo-dorkiem Uwasu meta-guanidyno-hipurowego (GIHA) postępując w następujący sposób. Do 1,6 g (5,9 milimoli) GIHA w około 30 ml DMF dodono równoważnik (0,59 g, 0,64 ml, 5, 82 milimoli) N-metylomorfoliny i mieszaninę mieszono przez kilka minut do czasu wytrącenia się osadu. Następnie miezzoślnę oziębiono do temperatury 0°C, dodano równoważnik (1,49 g, 5,82 mi186 370
115 limole) disukcynylowęglanu i katalityczną ilość 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny i prowadzono reakcję jeszcze co najmniej 0,5 godziny. Po zasadniczym zakończeniu aktywacji, do mieszaniny reakcyjnej dodano 0,8 g (5,82 milimoli) chlorowodorku 3-amino-5-okso-3S-furanu i następnie równoważnik (0,59 g, 0,64 ml, 5,82 milimoli) N-metylomorfoliny i pozo-stawiono mieszaninę do całkowitego przereagowania (1-16 godzin). Usunięto substancje lotne na próżniowej wyparce rotacyjnej w temperaturze 60°C i pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości mieszaniny: woda/acetonitryl (stosując minimalną ilość acrtomtryiu do rozpuszczenia). Odczyn roztworu doprowadzono do wartości pH około 3 przez dodanie czystego kwasu trójfluorooctowego. Żądany, sprzężony produkt wyizolowano metodą preparatywnej RPHPLC. Po liofilizacji otrzymano sól, monotrójfluorooctan w postaci higroskopijnego osadu (0,54 g).
Etap E
Tytułowy związek otrzymano przez rozpuszczenie produktu z etapu D (0,54 g) w 20 ml wody. Odczyn roztworu doprowadzono do wartości pH około 11 przez dodanie rozcieńczonego wodnego roztworu NaOH. Po zakończeniu reakcji, co potwierdzono metodą RPHPLC, liofilizowano roztwór o końcowym pH około 8. Identyczność produktu potwierdzono metodami protonowego rezonansu magnetycznego i spektroskopii masowej.
Przykład 87. Wytwarzanie soli trójfluorooctanu sodu z solą sodową kwasu (±)β{[2-[[[--[(amlnoiminometylo)amlno]fenylo]karbonylo]amino]acetyio]ammo}-2-hydroksybenzenopropanowego
Sprzęgano 2,0 g (0,010 mola) chlorowodorku 3-aminohydrokumaryny (wytworzonej według przepisu podanego przez J. Rico wTett. Let. 1994, 35, 6599-6602) z ilością 1,50 g (0,0041 mola) kwasu meta-guanidyno-hipurowego, postępując w sposób zasadniczo podobny do opisanego w przykładzie 86, etap D. Po oczyszczeniu metodą preparatywnej RPHPLC i liofilizacji otrzymano żądany produkt (1,50 g) w postaci mieszaniny kumaryny i soli hydroksykwasu z kwasem trójfluorooctowym w postaci proszku o barwie jasnożółtej. Zasadniczo całkowitą konwersję do żądanego fenolo-kwasu uzyskano przez rozpuszczenie oczyszczonej mieszaniny w wodzie, doprowadzenie wartości pH do 7 - 8 rozcieńczonym, wodnym roztworem NaOH i przez liofilizację. Widma masowe i protonowego rezonansu magnetycznego odpowiadały formie fenolo-kwasu (karboksylanowej) cząsteczki (w postaci soli sodowej trój fluorooctanu).
Przykład 88. Wytwarzanie trójfluorooctanu kwasu (±)β-{[2-[[[3-[(amlnoimmometylo)ammo]frnylo]karbonylo]amino]acetylo]amino}-2ihydroksy-5metylobenzenopropanowego
3-Amino-6-mrtylohydrokumarynę, wytworzoną w sposób podany w odnośniku cytowanym w przykładzie 87, sprzęgano z kwasem meta-guanidyno-hipurowym, stosując ilości,
116
186 370 warunki i sposób oczyszczania podobne jak w przykładzie 87. Otrzymano 0,76 g osadu o barwie beżowej.
Widma NMR i spektroskopii masowej odpowiadały żądanemu produktowi (w postaci soli sodowej kwasu trójfluorooctowego),
Przykład 89. Wytwarzanie trójfluorooctanu kwasu (±) 3-{[2-[[[3-[{aminoiminometylo)amin.o]fenylo]karbonylo]alnino]acetylo]amino}-4-[42-yydroksyetylo)amino]-4-oksobutanowego
. TFA
Etap A.
blość 2,50 g (7,7 milimoli) estru α-benzylowego kwasu N-t-Boc-asparaginowego rozpuszczono w 70 ml mieszaniny DMF/pirydyna (1:1) i dodano 2,2 g (8,5 milimoli) disukcynylowęglanu, łącznie z katalityczną ilością 4-(^,N-dimetyloamino)pirydyny. Po zaprzestaniu wydzielania się gazu (około godziny) dodano 0,52 g (8,3 milimoli) etanoloaminy w 20 ml pirydyny i pozostawiono do przereagowania w temperaturze pokojowej do następnego dnia. Usunięto substancje lotne uzyskując olej o barwie złocistej. Uzyskany produkt rozdzielono pomiędzy warstwy octanu etylu i wodnego roztworu HCl. Warstwę organiczną przemyto nasyconym, wodnym roztworem dwuwęglanu sodu i wodą, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i usunięto substancje lotne uzyskując 2,64 g zdocistego oleju.
Widma NMR i spektroskopii masowej odpowiadały żądanemu chronionemu amidowi.
Etap B.
blość 2,3 g surowego produktu z etapu A odbenzylowano stosując procedury standardowe. Tak więc, produkt z etapu A rozpuszczono w około 70 ml kwasu octowego, przeniesiono do naczynia ciśnieniowego Fischera-Portera i dodano 1 g 3% palladu na węglu aktywnym Stosowano ciśnienie wodoru 54 funtów/caP (3,8 kg/cm2) Mieszaninę reakcyjną energicznie mieszano, uzupełniając wodór w miarę potrzeby. Po zaprzestaniu pobierania wodoru (po około godzinie) odfiltrowano katalizator na filtrze celitowym i usunięto substancje lotne. Otrzymano 1,73 g bezbarwnego oleju.
Widma protonowego NMR i spektroskopii masowej odpowiadały żądanemu odbenzylowanemu produktowi.
186 370
117
Etcp C.
HCl
Surowa psodaZt otszkmcpk w ntcpin B sozpaszozypy w 20 ml diyZscpa i podozcs nonsgiozpngy minsacpic dydcpo 40 ml 4N HCl w diyZscpln. RncZoję prowcdzypy do oacsa aupiZu wadainlcoic się gczu (yZoły 15 mioct). Usunięto sabstcpojn loton i poaostcła ałyoisty olnj mconsowcpo z ntnsnm dlntylywnm.
Widmc psotypowngo NMR i spnZtrosZypll mąsywnj odpowicdcły ż^comu NodbloZowcpnma cmlpyZwcsowl.
Etcp D.
Psowcdaype spszęgcpin 1,0 g (4,7 milimolc) psodaZtu z ntcpu C z 1,5 g (4,11 milimyll) Zwcsa mntc-gacpldapy-hipurowngy, postępcjno w sposób pydybpk do opiscpngy w psaaZłcdain 86, ntcp D. Sarown minsacoioę po sncZoji spsaęgcplc zctężypy do Zypskstnpojl gęstego olnja, rozpaszozepy w mlnsacplpln wydc:contopitsal i yozysarzupy mntydą psnpcsctnwpnj RPHPLC. Po llyflllaccji otszamcpy 0,44 g tsójfiuoroyotupu Zwcsu (±) 3-{[2-[[[3-[(cmiooimlrply^ntaiy)cmipo|feloaio|Zcobypakl]cmipy]crntaiy|amino}-4-((2-hadsoZsan'taiy) cmipo]-4oZsybctcpowngy.
Widmc psotepywngy NMR i spnZtrosZepll mcsewnj odpowicdcła żndconma prodcZtowi.
Pszaklad 94 Watwąszupin mypowydzicpu bis(tsónίlayroootcpa) 2-cmipobnpyonscrnc 2S-{[2-[[[3-[(cmipyimipomntaly)cmipy]fnPklo’|karbonylo]amipy]crntkly]cmipy}-3-ZcsboZsapropkiowngo
O ro
NHj
Etcp A. Watwcsacoin nstsa bnpyylywngo Zwcsu 3-N-t-BOC-cmipo-4-hkdroZsa-(3S)mcsłewngo
Ilość 75 g (20 milimoH) nstsu β-bnpzylowngo Zwcsa N-t-BOC-L-cspcscgipowngy (Sigmc) sozpasaoaopy w 30 ml THF i wZooplopy w tnmpnsctasan 0°C, w ctmysfnozn czota, w ozcsin 30 mioat do 400 ml (40 milimoli) ZymplnZsa BH3-THF. Minsacomę snUZryjpą minszcpy w tnmpnsctasan 0°C w ozcsin 2,5 gydaipa i pcstęppin dodcpy do plnj 50 ml soztwosa 10% Zwcsa ootowngo w mntcoolu i odpcsowcoo rozpasarzulplZ. Pozostałość roapaszoaooo w 200 ml ntnsu i psanmato 1N roztworem HCl, pcsarepkm roztworem węglcpa potcsu, wodn i wasaszopo ocd MgSO4. PsodaZt izolowcoo psznz ascpinrin sozpuszozcloiZc pod ampiejsaeoam olśplnplnm. Tnmpnsctasc toppinpic psoduZta: 56-57°C (po Zokstclizcoji z aZłcdu ntns iaoaropalowk/hnZscp). 'H NMR (d6-DMSO): δ 1,4 (s, 9H), 2,68 (d, 2H, J=6 Ha), 3,82 (d, 2H, J=5 Ha), 4,01 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,21 (bs, 1H), 7,37 (bs, 5H).
Etcp B Watwcszcoin nstsa bnpzklowngo Zwcsu 3-cmipo-4-(cptscpilcpo)-(3S)mcsłowngo
Ilość 10 g (32 milimoln) nstsa bnpynlowngo Zwcsa 3-N-t-BOC-couoo-4-hadroZsa-(3S)mcsłowngo rozpasaraopo w 50 ml DMF i dodcoo 4,4 g (46 milimoli) tsójntalocmma. Ncstęppin dodcpo 5,0 g (3 milimoln) bnzwodplZc isctooowngo i soztwós minszcoo w ozcsin 24 godzm w tnmpnrataszn 25°C Po acZońoanpla recZcjl (mepitorowcpnj mntodn RPHPLC) dodcoo
118
186 370 wody, ekstrahowano produkt ilością 100 ml octanu etylowego i ekstrakt wysuszono nad Na2SO4 Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 12 g żółtego oleju. Do tego oleju dodano 20 ml dioksanu i następnie 20 ml 4N HCl w dioksanie i pozostawiono mieszaninę do przereagowania na 4 godziny. Po tym czasie dodano eteru i olejową masę oddzielono od roztworu. Powtórnie dodano eteru do olejowej masy i zdekantowano go. Te operację powtórzono dwa razy. Do półstałej masy dodano eteru i energicznie mieszano przez 16 godzin. Zebrano osad o barwie białej, wykazujący widma spektroskopii masowej i 'H-NMR zgodne z zaproponowaną strukturą
Etap C.
Do 1,0 g (0,5 milimola) kwasu meta-guanidyno-hipurowego w 20 ml suchego DMF dodano 1,4 g (0,5 milimola) N,N'-disuUcynylowęglanu (DSC) i następnie 100 mg dimetyloaminozirydyny. Po godzinie dodano w jednej porcji 0,7 g (0,5 milimola) estru benzylowego kwasu 3-amino-4-(antranilano)-(3S)-masłowego w 5,0 ml mieszaniny DMF/N-metylomorfolina (1 1). Produkt oczyszczano metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl, otrzymując 1,0 g osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Etap D.
Ester benzylowy z etapu C poddano uwodornieniu gazowym wodorem wobec katalizatora palladowego na węglu (500 mg, 5%) w czasie 4 godzin. Po zakończeniu reakcji produkt oczyszczano metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl, otrzymując 1,0 g osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 95. Wytwarzanie trójfluorooctanu kwasu β-[[2-[[[5-[(aminolminomśtylo)ammo]fenylo]karbonylo]amlno]acetylo]amino]-1,0-benzodloksyno-6-zrozanowego
H2O
Etap A
Do 10 g l.,0-benzodioksano-6-karboksaldśhydu (Aldrich) w 205 ml izopropanolu dodano 12,5 g octanu amonowego i następnie 6,0 g kwasu malonowego. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w stanie wrzenia podczas mieszania przez 5 godzin, następnie przefiltrowano ją na gorąco i przemyto ilością 100 ml gorącego izopropanolu. Uzyskany osad o barwie białej wysuszono otrzymując 6,3 g kwasu DL-3-amino-3-(l,0-bśnzodioksano) pro-pionowego w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Etap B.
Ilość 6 g kwasu DL-3-amino-3-(1,4-benzodioksano)propionowśgo z etapu A zawieszono w 250 ml bezwodnego etanolu i 20 ml chlorku acetylu i zawiesinę utrzymywano w stanie wrzenia w czasie 4 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną schłodzono do 25°C i odi-parowano rozpuszczalnik pod zmn’^^jj^L^^lon^jn ciśnieniem. PozosUdy osad przemyyo 5(0 ml eteru etylowego Otrzymano 6,5 g estru etylowego kwasu DL-3-amino-3-( 1,0-benzodioksano)zroplonowego w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Etap C
Do 1,0 g (0.5 milimola) kwasu meta-guanidynohipurowego w 20 ml suchego DMF dodano 1,4 g (0,5 milimola) N,N'-dlrukcynylowęglanu i następnie 100 mg Simetyloaminoziry186 370
119 dyny. Po godzinie dodano w jednej porcji 0,7 g (0,5 milimola) produktu z etapu B w 5,0 ml układu DMF/N-metylomorfolina (1:1). Po zakończeniu reakcji produkt oczyszczano metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl. Otrzymano 1,1 g osadu o barw ie białej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Etap D
Ilość 500 mg adduktu estru etylowego kwasu DL-3-amino-3-(1,4-benzodiok-sano) propionowego (produkt z etapu C) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1) i następnie dodano 100 mg wodorotlenku litu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperatu-rze 25°C, śledząc przebieg reakcji metodą HPLC. Po zakończeniu hydrolizy (1-2 godziny) dodano kwasu trójfluorooctowego do osiągnięcia pH 2. Produkt oczyszczano metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl. Otrzymano 255 mg osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 96. Wytwarzanie estru etylowego N-{2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amlno]acetylo}-β-alanlny
HN O
Do 1,0 g (0,5 milimola) kwasu meta-guanidyno-hipurowego w 20 ml suchego DMF dodano
1,4 g (0,5 milimola) N,N'-disukcynylowęglanu i następnie 100 mg dimetyloaminopirydyny. Po godzinie dodano w jednej porcji 0,7 g (0,5 milimola) chlorowodorku estru etylowego β-alaniny w 5,0 ml układu DMF/N-metylomorfolina (11), Produkt oczyszczano metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl. Otrzymano 1,1 g osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą..
Przykład 97. Wytwarzanie N-{2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amlno]acetylo}-β-alaniny •ΛΜ
OH
Ilość 500 mg związku z przykładu 96 rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1) i następnie dodano 200 mg lltu. Mieszaninę reakcyjną, mieszano w temperaturze 25°C, śledząc przebieg reakcji metodą HPLC. Po zakończeniu hydrolizy (1-2 godziny) dodano kwasu trójfluorooctowego do osiągnięcia pH 2. Produkt oczyszczano metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl. Otrzymano 375 mg osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
P i z y k ł a d 98. Wytwarzanie bis(trójfluorooctanu) estru etylowego kwasu (±)β-{[2[[[3-[(ammoimmometylo)ammo]fenylo]karbonylo]amięo]acetylo]amino}-chinollno-3-βroβanowego
H2O 2 TFA
120
186 370
Etap A.
Do 10 g 3-chinolinokarboksaldehydu (Aldrich) w 205 ml izopropanolu dodano 12,5 g octanu amonowego i następnie 6,0 g kwasu malonowego. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w stanie wrzenia podczas mieszania przez 5 godzin, następnie przefiltrowano ją na gorąco i przemyto ilością 100 ml gorącego izopropanolu. Uzyskany osad o barwie białej wysuszono, otrzymując 6,3 g kwasu DL-3-amino-3-(3-chinolino)propionowego w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i ‘H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Etap B.
Ilość 6 g kwasu DL-3-amino-3-(3-chinolino)propionowego z etapu A zawieszono w 250 ml bezwodnego etanolu i 20 ml chlorku acetylu i zawiesinę utrzymywano w stanie wrzenia w czasie 4 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną schłodzono do 25°C i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały osad przemyto ilością 50 ml eteru etylowego. Otrzymano 6,5 g estru etylowego kwasu DL-3-amino-3-(3-chinolino)propionowego w postaci osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i ‘H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Etap C
Do 1,4 g (0,5 milimola) Ν,Ν'-disukcynylowęglanu dodano 1,0 g (0,5 milimola) kwasu meta-guanidyno-hipurowego w 20 ml suchego DMF i następnie 100 mg dimetyloaminopirydyny. Po godzinie dodano w jednej porcji 1,2 g (0,5 milimola) estru etylowego kwasu DL-3amino-3-(3-chinolino)propionowego w 5,0 ml układu DMF/N-metylomorfolina (1:1). Produkt oczyszczano metodą chromatografii z odwróconymi fazami, w układzie: woda/ace-tonitryl. Otrzymano 1,2 g osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i ‘H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 99. Wytwarzanie bis(trójfluorooctanu) kwasu (3-{[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino}chinolino-3-propanowego
O
I
TFA H2O
Ilość 600 mg związku z przykładu 98 rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1) i następnie dodano 100 mg wodorotlenku litu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C, śledząc przebieg reakcji metodą HPLC. Po zakończeniu hydrolizy (1-2 godziny) dodano kwasu trójfluorooctowego do osiągnięcia pH 2. Produkt oczyszczano metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl. Otrzymano 470 mg osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i Ή-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 100. Wytwarzanie trójfluorooctanu estru etylowego kwasu β-([2-[[[3-[(4,5dihydrotiazol-2-ilo)ammo]fenylo]karbonylo]amino]acety lojamino } piry dyno-3 -propanowego
. TFA
186 370
121
Etap A. Wytwarzanie 3-nitrobenzoiloglicyny
NH TOjH
Do 200 ml wody dodano 20 g (266 milimoli) glicyny, następnie dodano 20 g (357 milimoli) wodorotlenku potasu i mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C w łaźni z lodem. Do tego roztworu wkroplono w czasie 10 minut roztwór 20 g ('08 milimoli) chlorku 3nitrobenzoilu (Aldrich) w 20 ml acetonitrylu. Po zakończeniu reakcji (3-4 godziny) dodano stężonego kwasu solnego do osiągnięcia pH 1 i następnie dodano 75 ml nasyconego wodnego roztworu NaCl. Produkt przefiltrowano, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 22 g produktu (90% wydajności). 'H NMR (d(i-DMSO): δ 3,92 (d, 2H, J=6,1), 7,9 (t, 1H, J=7,9), 8,3 (t, 1H, J=5,6), 8,35 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 9,25 (t, 1H, J=7,2 Hz). MS (FAB) m/e 231,0 (M+Li+).
Analiza elementama:dla wzoru C9HgN2O5
Wyliczono: C 45,89, H4,25, N 9,99%
Otrzymano: C 45,97, H4,44, N 10,11%.
EtapB.
W naczyniu Parra rozpuszczono 4 g 3-nitrobjnzoiloglicyny wytworzonej w powyższym etapie A, w 60 ml etanolu, dodano 500 mg 5% palladu na węglu i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 50 funtów/cal2 (3,5 kg/cm2) w aparacie Parra w czasie 1,5 godziny Po zakończeniu reakcji odfiltrowano katalizator palladowy przez filtr celitowy, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono próbkę pod zmniejszonym ciśnieniem.
Etap C.
Do surowej aniliny z etapu B dodano 5 ml acetonitrylu i 7 g 2-4metylotio)-2-tiazoliny i mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia przez 6 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując osad. Dodano eteru dietylowego i odfiltro-wano osad. Otrzymano 4,6 g osadu o barwie beżowej.
Etap D
Do 1,0 g {0,5 milimola) 2-{metylotio)-2-tiazoliny w 20 ml suchego DMF dodano 1,4 g (0,5 milimola} NN-disukcynylowęglanu i następnie 100 mg dimetyloaminopirydyny. Po godzinie dodano w jednej porcji 1,2 g (0,5 milimola) estru etylowego kwasu DL-3-amino-3(3-pirydylo)propionowego w 5,0 ml układu DMF/N-metylomorfolina (1:1). Produkt oczyszczano metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl. Otrzymano 520 mg osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR potwierdzały zaproponowaną strukturę.
Przykład 101. Wytwarzanie trójfluorooctanu kwasu β- {[2-[[[3-[(4,5-dihydrotiazol2-ilo)amino] fenylo]karbonylo]amino] acetylo]amino} pirydyno-3 -propanowego
IIość 600 mg związku z przykładu 100 rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1) i następnie dodano 100 mg wodorotlenku litu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C, śledząc przebieg reakcji metodą HPLC. Po zakończeniu hydrolizy (1-2 godziny) dodano kwasu trójfluorooctowego do osiągnięcia pH 2. Produkt oczyszczano metodą chro122
186 370 matografn z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl. Otrzymano 470 mg osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i ‘H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą. Przykład 102. Wytwarzanie estru etylowego N-{2-[[[3-[(fenylometylo)amino]karbonylo]ammo]fenylo]karbonylo]amino]-acetyio}-β-alanmy
W naczyniu Parra umieszczono 2 g (0,62 milimola) (3-nΐtrobrnzoiloglicyio)-3amidopropionianu etylu (przykład 100, etap A) w 60 ml bezwodnego etanolu, dodano 500 mg 5% palladu na węglu i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 50 funtów/caP (3,5 kg/cm2) w aparacie Parra w czasie 1,5 godziny. Po zakończeniu reakcji odfiltrowano katalizator palladowy przez filtr celitowy, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono próbkę pod zmniejszonym ciśnieniem. Do surowej aniliny dodano 5 ml acetonitrylu i 700 mg (0,75 milimola) izocyjanianu benzylu. Roztwór przekształcał się w osad. Dodano eteru dietylowego i osad odfiltrowano otrzymując 2,6 g (99% wydajności) benzylomocznika w postaci osadu o barwie łososiowej. Produkt ten (1 g) oczyszczono metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl otrzymując osad o barwie białej. ‘H NMR (d6-DMSO): δ 1,17 (t, 3H, J=7,3 Hz), 2,48 (t, 2H, J=7,1 Hz), 3,45 (q, 2H, J,=6,8 Hz, J,= 13,2 Hz), 3,80 (d, 2H, J=6,9 Hz), 4,06 (q, 2H, J,=7,5 Hz, J, = 13,4 Hz) , 4,31 (d, 2H, J=7,5 Hz), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,8 (t, 1H, J=8,0 Hz), 7,85 (bs, 1H), 8,1 (t, 1H, J=5,6 Hz), 8,35 (m, 2H), 8,71 (s, 1H), 8,78 (bs, 1H), 9,22 (bs, 1H). MS (FAB) m/e 427,3 (M+H+)
Analiza elementarna: dla wzoru C22H26N4O5 x 1,5 H2O
Wyliczono: C 58,28- H 5,74, N 12,36%
Otrzymano: C 58,48 - H 5,57, N 12,25%.
Przykład 103. Wytwarzanie kwasu 3-{[2-[[[3-[[[{frnyiomrtylo) amino]karbonylo] ammo]frnylo]karbonylo]amlno]acetylo]amΐno}-βropanowrgo
ilość 400 mg (0,094 milimola) związku z przykładu 102 rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1) i następnie dodano 100 mg (0,4 milimola) wodorotlenku litu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C, śledząc przebieg reakcji metodą HPLC. Po zakończeniu hydrolizy (1-2 godziny) dodano kwasu trójfluorooctowego do osiągnięcia pH 2. Produkt oczyszczano metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl. Otrzymano 265 mg osadu o barwie białej. 'H NMR (d6-DMSO): δ 2,48 (t, 2FI, J=7,l Hz), 3,45 (q, 2H, J,=6,8 Hz, J2=13,2 Hz), 3,80 (d, 2H, J=6,9 Hz), 4,31 (d, 2H, J=7,5 Hz), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,8 (t, 1H, J=8,0 Hz), 7,85 (bs, 1H), 8,1 (t, 1H, J=5,6 Hz), 8,35 (m, 2H), 8,71 (s, 1H), 8,78 (bs, 1H), 9,22 (bs, 1H). MS (FAB) m/e 405,6 (M+H+).
Analiza elementarna dla wzoru C20H22N4O5 x 0,5 H2O wyliczono: C 59,00 H 5,39 N -1,75% otrzymano: C 58,29 H51- N 11,63%.
Przykład 104. Wytwarzanie estru etylowego kwasu β-{[2-[[3-nltrofenylo)karbonylo]ammo]acetylo]amlno}-βlrydyno-3-βroβanowrgo
186 370
123
Postępowano w sposób opisany w przykładzie 100, zastępując chlorowodorek estru etylowego β-alaniny równoważną ilością DL-3-amino-3-pirydylo-propionianu etylu. Do 10 g. (4,5 milimoli) 3-nitrobenzoilo-glicyny w 30 ml suchego DMF dodano 14 g (5,5 milimoli) N^-disukcynylowęglanu i następnie 200 mg dimetyloaminopirydyny. Po godzinie dodano w jednej porcji 13 g (4,6 milimoli) dwuchlorowodorku DL-3-amino-3-(3-pirydylo)-propionianu etylu w 50 ml 20% wodnego roztworu węglanu potasu. Po zakończeniu reakcji zebrano przez odfiltrowanie 11,5 g produktu (80% wydajności).
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR tego produktu były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 105. Wytwarzanie trójfluorooctanu estru etylowego kwasu p-{[2-[[[3[[[(fenylometylo)amlno]karbonylo]amino]fenylo]Uarbonylo]amino]aąetylo]amino}-pirydynOb 3-propanowego
W naczyniu Porra umieszczono 2 g (0,62 milimola) DL-(3-nitrobenzoiloglicylo)-3amido-3-pirydylopropionianu etylu z przykładu 104 w 60 ml bezwodnego etanolu, dodano 500 mg 5% palladu no węglu i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 50 funtów/caP (3,5 kg/cm2) w aparacie Parra w czasie 1,5 godziny. Po zakończeniu reakcji odfiltrowano katalizator palladowy przez filtr celitowy, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono próbkę pod zmniejszonym ciśnieniem. Do surowej aniliny dodano 5 ml acetonitrylu i 700 mg (0,75 milimola) izocyjanianu benzylu. Z roztworu wytrącał się osad. Dodano eteru dietylowego i osad odfiltrowano. Produkt oczyszczono metodą chromatografii z odwróconymi fozami w układzie wodo/acetonitryl. Uzyskano 1,5 g do osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 106. Wytwarzanie Uwasu (±)β-{[2b[[[3-[[[(fenylometylo)amino] Uarbonylo]amino]fenylo]Uarbonylo]amino]acetylo]amino}-pirydyno-3-propanowego
Ilość 400 mg (0,094 milimola) związku z przykładu 105 rozpuszczono w układzie wodo/acetonitryl (1 ·1) i następnie dodano 100 mg (0,4 milimolo) wodorotlenku litu Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C, śledząc przebieg reakcji metodą HPLC. Po zakończeniu hydrolizy (1-2 godziny) dodano Uwasu trójfluorooctowego do osiągnięcia pH 2 Pro124
186 370 dukt oczyszczano metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl. Otrzymano 200 mg osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą. Przykład 107. Wytwarzanie estru etylowego kwasu β-{[2-[[[3-[[(fśnyloamino)kareonylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acśtylo]amino}-pirydyno-3-propanowśgo
W naczyniu Parra umieszczono 2 g (0,64 milimola) DL-(3-nitrobśnzoiłoglicylo)-3amido-3-(3-pirydylo)propionianu etylu w 60 ml bezwodnego etanolu, dodano 500 mg 5% palladu na węglu i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 50 funtów/caP (3,5 kg/cm2) w aparacie Parra w czasie 1,5 godziny. Po zakończeniu reakcji odfiltrowano katalizator palladowy przez filtr celkowy, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono próbkę pod zmniejszonym ciśnieniem. Do surowej aniliny dodano 5 ml acetonitrylu i 600 mg (0,75 milimola) izocyjanianu fenylu. Roztwór przekształcał się w osad. Dodano eteru dietylowego i osad odfiltrowano. Produkt oczyszczono metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl. Uzyskano 1,1 g osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 108. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowśO kwasu β^Ρ-Π^-^^^^amlno)karbonylo]amino]fenylo]karbonylo]ammo]acśtylo]ammo}-pirydyno-3-propanowśgo
Ilość 500 mg (0,095 milimola) związku z przykładu 107 rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1) i następnie dodano 100 mg (0,4 milimola) wodorotlenku litu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C, śledząc przebieg reakcji metodą HPLC. Po zakończeniu hydrolizy (1-2 godziny) dodano kwasu tróOfluorooctowśgo do osiągnięcia pH 2. Produkt oczyszczano metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl. Otrzymano 350 mg osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i Ή-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 109. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej estru etylowego kwasu p-{[2[[[3-(aminokarbonyloamino)fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino}-pirydyno-3-propanowego
CO2Et
186 370
125
W naczyniu Parra, do 60 ml bezwodnego etanolu dodano 2 g (0,62 milimola) DL-(3mtrobenzoiloglicylo)-3-amido-3-(3-pirydylo)propionianu etylu i 500 mg 5% palladu na węglu, po czym mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 50 funtów/cal (3,5 kg/cm) w aparacie Parra w czasie 1,5 godziny. Po zakończeniu reakcji odfiltrowano katalizator palladowy przez filtr celitowy, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono próbkę pod zmniejszonym ciśnieniem. Do surowej aniliny dodano 75 ml 20% roztworu kwasu solnego i następnie 2 g mocznika. Roztwór utrzymywano w stanie wrzenia przez 15 godzin. Po zakończeniu reakcji (15 godzin), produkt oczyszczono metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl i liofilizowano. Uzyskano 1,2 g osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 110 Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej kwasu P-{[2-[[[3-[(aminokarboęyloamlno)fenylo]karbonylo]amięo]acetylo]amino}-plrydyno-3-βropaęowego
Ilość 500 mg (0,095 milimola) związku z przykładu 109 rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1.1) i następnie dodano 100 mg (0,4 milimola) wodorotlenku litu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C, śledząc przebieg reakcji metodą HPLC. Po zakończeniu hydrolizy (1-2 godziny) dodano kwasu trójfluorooctowego do osiągnięcia pH 2. Produkt oczyszczano metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl i liofilizowano. Otrzymano 350 mg osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 111 Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej estru etylowego kwasu β-{[2[[[3-[[[[(4-metylofenylo)sulfonylo]amino]karbonylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo] amino}-pirydyno-3-propanowego
W naczyniu Parra, do 60 ml bezwodnego etanolu dodano 2 g (0,64 milimola) DL-(3ęltrobeęzoilogllcylo)-3-amido-3-{3-pirydylo)proβioęianu etylu i 500 mg 5% palladu na węglu, po czym mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 50 funtów/cal (3,5 kg/cm) w aparacie Parra w czasie 1,5 godziny. Po zakończeniu reakcji odfiltrowano katalizator palladowy przez
126
186 370
Przykład 112. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej kwasu β-{[2-[[[3-[[[[(4metylofenyło)sulfonylo]amino]karbonylo]amino]fenyło]karbonylo]amino]acetylo]amino}-pirydyno-3 -propanowego
Ilość 500 mg (0,095 milimola) związku z przykładu 111 rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1.1) i następnie dodano 100 mg (0,4 milimola) wodorotlenku litu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C, śledząc przebieg reakcji metodą HPLC. Po zakończeniu hydrolizy (1-2 godziny) dodano kwasu trójfluorooctowego do osiągnięcia pH 2. Produkt oczyszczano metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl i liofilizowano. Otrzymano 350 mg osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 113. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej estru etylowego kwasu β -{[2[[[3-[(aminotiooksometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino}-pirydyno-3-propanowego
W naczyniu Parra, do 60 ml bezwodnego etanolu dodano 2 g (0,64 milimola) DL-(3nitrobenzoiloglicylo)-3-amido-3-(3-pirydylo)propionianu etylu i 500 mg 5% palladu na węglu, po czym mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 50 fhntów/cal2 (3,5 kg/cm2) w aparacie Parra w czasie 1,5 godziny. Po zakończeniu reakcji odfiltrowano katalizator palladowy przez filtr celitowy, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono próbkę pod zmniejszonym ciśnieniem. Do surowej aniliny dodano 5 ml acetonitrylu i 600 mg (0,75 milimola) izocyjanianu benzoilu. Po zakończeniu reakcji odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem Do pozostałego oleju dodano 50 ml metanolu i następnie 2 g węglanu potasu i mieszano mieszaninę reakcyjną do czasu zakończenia reakcji hydrolizy. Produkt oczyszczono metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl i liofilizowano Uzyskano 980 mg osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i Ή-NMR potwierdziły z zaproponowaną strukturą.
Przykład 114. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej kwasu β-{[2-[[[3-[(3τηίηοήοoksometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino}-pirydyno-3-propanowego
186 370
127
Ilość 500 mg (0,095 milimola) związku z przykładu 113 rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1) i następnie dodano 100 mg (0,4 milimola) wodorotlenku litu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C, śledząc przebieg reakcji metodą HPLC. Po zakończeniu hydrolizy (1-2 godziny) dodano kwasu trójfluorooctowego do osiągnięcia pH 2. Produkt oczyszczano metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl i liofilizowano. Otrzymano 350 mg osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i ‘H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 115. Wytwarzanie DL-(3-nitrobenzoiloglicylo)-3-amidofśnylopropionianu etylu
Do 10 g (4,5 milimoli) 3-nitroeenzoilo-gllcyny w 30 ml suchego DMF dodano 14 g (5,5 milimoli} N,N'-disukcynylowęglanu i następnie 200 mg dimetyloammopirydyny. Po godzinie dodano w jednej porcji 12 g (4,6 milimoli) chlorowodorku DL-3-amino-3fenyloprozlonianu etylu w 50 ml 20% wodnego roztworu węglanu potasu. Po zakończeniu reakcji produkt zebrano przez filtrację. Otrzymano 12 g (87% wydajności) produktu, którego widma spektroskopii masowej i ‘H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 116. Wytwarzanie estru etylowego kwasu β-{[2-[[[3-[(aminotiooUrometylo}amino]fenylo]kareonylo]amlno]acśtylo]amino}-bśnzenopropanowego
W naczyniu Parra, do 60 ml bezwodnego etanolu dodano 2 g (0,64 milimola) związku z przykładu 115 i 500 mg 5% palladu na węglu, po czym mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 50 funtów/cal·2 (3,5 kg/cm2) w aparacie Parra w czasie 1,5 godziny. Po zakończeniu reakcji odfiltrowano katalizator palladowy przez filtr celitowy, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono próbkę pod zmniejszonym ciśnieniem. Do surowej aniliny dodano 5 ml acetonitrylu i 600 mg (0,75 milimola) izotiocyjanianu benzoilu. Po zakończeniu reakcji odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem Do pozostałego oleju dodano 50 ml metanolu i następnie 2 g węglanu potasu i mieszano mieszaninę reakcyjną do czasu zakończenia reakcji hydrolizy. Produkt oczyszczono metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl i liofilizowano Uzyskano 980 mg osadu o barwie białej
128
186 370
Widma spektroskopii masowej i NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 117. Wytwarzanie kwasu β-{[2-[[[3-[(amlnotiooksometylo)amino>]fenylo^arbony^ammo^cety^ammoj-benzenopropanowego
Ilość 500 mg (0,095 milimola) produktu z przykładu 116 rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1) i następnie dodano 100 mg (0,4 milimola) wodorotlenku litu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C, śledząc przebieg reakcji metodą HPLC. Po zakończeniu hydrolizy (1-2 godziny) dodano kwasu trójfluorooctowego do osiągnięcia pH 2. Produkt oczyszczano metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl i liofilizowano Otrzymano 350 mg osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 118. Wytwarzanie estru etylowego kwasu β-{[2-[[[3-[[[(fenyiometylo)ammo]karbonylo]amino]fenylo]karbonyio]amΐno]acrtyio]amlno}-benzenopropanowrgo
W naczyniu Parra, do 60 ml bezwodnego etanolu dodano 2 g (0,62 milimola) DL-(3nltrobenzoilogllcylo)-3-amido-3-frnyioβropionlanu etylu i 500 mg 5% palladu na węglu, po czym mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 50 funtów/caP (3,5 2 kg/cm2) w aparacie Parra w czasie 1,5 godziny. Po zakończeniu reakcji odfiltrowano katalizator palladowy przez filtr celkowy, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono próbkę pod zmniejszonym ciśnieniem. Do surowej aniliny dodano 5 ml acetonitrylu i 700 mg (0,75 milimola) izocyjanianu benzylu. Roztwór przekształcał się w osad. Dodano eteru dietylowego i produkt odfiltrowano. Produkt ten oczyszczono metodą chromatografii z odwróconymi fazami w u-kładzie woda/acetonitryl i liofilizowano. Uzyskano 1,5 g osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 119. Wytwarzanie kwasu β-{[2-[[[3-[[[(fenylometylo)ammo]karbonylo] amlno]fenylo]karbonylo]ammo]acetyio]amino}-benzrnopropanowego
Ilość 400 mg (0,094 milimola) związku z przykładu 118 rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1 1) i następnie dodano 100 mg (0,4 milimola) wodorotlenku litu Mieszaninę
186 370
129 reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C, śledząc przebieg reakcji metodą HPLC. Po zakończeniu hydrolizy (1-2 godziny) dodano kwasu trójfluorooctowego do osiągnięcia pH 2. Produkt oczyszczano metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl i liofilizowano. Otrzymano 200 mg osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i Ή-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą Przykład 120. Wytwarzanie estru etylowego kwasu P-{[2-[[(3-nitrofenylo) karbonylo]amino]acetylo]amino}-l,3-benzodioksolo-5-propanowego
Do 10 g (4,5 milimoli) 3-nitrobenzoilo-glicyny w 30 ml suchego DMF dodano 14 g (5,5 milimoli) N,N' -disukcynylowęglanu i następnie 200 mg dimetyloaminopirydyny. Po godzinie dodano w jednej porcji 7 g (4,6 milimoli) chlorowodorku DL-3-amino-3-piperynalopropionianu etylu w 50 ml 20% wodnego roztworu węglanu potasu. Po zakończeniu reakcji produkt zebrano przez filtrację. Otrzymano 14 g (97% wydajności) produktu, którego widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą
Przykład 121. Wytwarzanie estru etylowego kwasu 3-{[2-[[[3-[[[(fenylometylo) amino]karbonylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino}-l,3-benzodioksolo-5-propanowego
W naczyniu Parra, do 60 ml bezwodnego etanolu dodano 2 g (0,62 milimola) związku z przykładu 120 i 500 mg 5% palladu na węglu, po czym mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 50 funtów/cal2 (3,5 kg/cm2) w aparacie Parra w czasie 1,5 godziny. Po zakończeniu reakcji odfiltrowano katalizator palladowy przez filtr celitowy, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono próbkę pod zmniejszonym ciśnieniem. Do surowej aniliny dodano 5 ml acetonitrylu i 700 mg (0,75 milimola) izocyjanianu benzylu. Roztwór przekształcał się w osad. Dodano eteru dietylowego i produkt odfiltrowano. Produkt ten oczyszczono metodą chromatografu z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl i liofilizowano. Uzyskano 1,5 g osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą
Przykład 122. Wytwarzanie kwasu |3-{[2-[[[3-[[[(fenylometylo)amino] karbonyloJamino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino}-l,3-benzodioksolo-5-propanowego
130
186 370
Ilość 400 mg (0,094 milimolc) zwinaZa z poayZłcdu 121 soapuszoaooo w aZłcdyin wodc/contooltsal (1:1) i pcstęppin dodcpo 100 mg (0,4 milimolc) wodysotlnpZc litu. Minszupipę oncZoajpn minszcoo w tnmpnsctasyn 25°C, ślndzno psznbing recZoji mOdn HPLC. Po acZoń^1110 hadroUza (1-2 godzipn) dodcpy Zwcsu tsójfluoroootowngo do osiągpięric pH 2. PsodcZt ooaasaraupo mntodn rhoomctogocfπ y odwsórypami fczcmi w uZłcdain wodc/contopitskl i iiofiiiyowcpo. Otszamcpo 200 mg oscdu o bcswin bicłnj.
Widmc spnZtsosZopii mcsowej i 'H-NMR bała zgodon z aupsypopowcną stoaZtusą.
PszaZład 123. Watwcsząpan nstsa ntylowngo Zwcsa β-{[2-[[[3-3-[[(fnpalocm1po) Zcsbośaio|clyipofepaio]kalbonγlo]luyino]aceΐylo]aryino}-1,3-bnpyodioZsolo-5-psoacpowngo
W pcrykma Pcssc, do 60 ml bnzwydpngo ntculu dodcpo 2 g (0,62 milimolc) DL-(3mtsobnpaoilogllOklo)-3-cmido-3-pipnokdkPclopsopiopicpa ntalu i 500 mg 5% pcllcdu oc węgle, po oaam minszcomę awodoopicpo pod riśpinpinm 50 feptów/rcl2 (3,5 Zg/om2) w cpąscrin Pcssc w racsin 1,5 godaioa. Po aąZońrynpie sncZoji odfϊltoywcpo Zctciizutos pcllcdowa psanz filts rniZowk, asap1nte soypasyraulpiZ pod ympiejsaopkm oiśpinpinm i wasoszono psóbZę pod ζ^^ζ^^ riśpinp1nm. Do susownj cpiiipn dodcpy 5 ml contooit^la i 700 mg (0,75 milimolc) laorkncpicpa ί^^ο. Roztwós psznZsytcłocł się w oscd. Dodcpo ntnso dintkiowngo i aoodaZt odfiitsowcpo. ProduZt tm oransyryopo mntodn ohsomctogocfii y odwoóoopami fcacml w cZłcdyin wodc/crntopltsai i lioflliyowcpo. UaasZcoo 1,5 g oscda o bcswin bictej.
Widmc spnZtsosZopii mcsownj i 'H-NMR bała zgodon a aupsopopowcną stsuZtusn.
Pszaklad 124. Watwcszupin Zwcsu β-{[2-[[[3-3-[[(fnpnlocmipo) Zcsbopklo]cmipe]fnpalo]Zcrbopalo]cmino]acetylo]amino}-1,3-bnpzodioZsolo-5-psopcpewngo
186 370
131 blość 400 mg (0,094 milimola) związku z przykładu 123 rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1.1) i następnie dodano 100 mg (0,4 milimola) wodorotlenku litu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C, śledząc przebieg reakcji metodą HPLC. Po zakończeniu hydrolizy (1-2 godziny) dodano kwasu trójfluorooctowego do osiągnięcia pH 2. Produkt oczyszczano metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl i liofilizowano. Otrzymano 200 mg osadu o barwie białej. Widma spektroskopii masowej i 'NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 126. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej kwasu β-{[2-[[[3-[[[[4aminosulfonylo)fenylometylo]amino]karbonylo]ammo]fenylo]karbonylo]amino]acetylojamino}-pirydyno-3 -propanowego
Etap A.
Do 6 g wodzianu chlorowodorku 4-4aminometylo)-benzenosulfonam1du w acetonitrylu dodano 5 g 3-etoksykarbonylo-fenyloizocyjanianu (Lancaster) i 5 ml trójetyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę, po czym odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałej stałej masy dodano wody i odfiltrowano 10,2 g osadu.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Etap B.
blość 10 g związku z etapu A rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1) i następnie dodano 4 g wodorotlenku litu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C, śledząc przebieg reakcji metodą HPLC. Po zakończeniu hydrolizy (4-6 godzin) dodano 10% wodnego roztworu kwasu solnego do osiągnięcia pH 2. Produkt oczyszczano przez filtrację. Otrzymano 7 g osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Etap C.
Do kwasu karboksylowego-mocznika 4-(aminometylo)benzenosulfonamidu i 1 g (0,5 milimola) 3-etoksykarbonylofenyloizocyjanianu [schemat V(A13)] w 20 ml suchego dimetyloformamidu dodano 1,4 g (0,5 milimola) KN-disukcynyiowęglanu i następnie 100 mg dimetyioaminopirydyny Po godzinie dodano w jednej porcji 2,2 g (0,5 milimola) związku z przykładu 1, etap C w 5,0 ml układu DMF/N-metylomorfolina (1:1). Po zakończeniu reakcji produkt oczyszczano metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl i liofilizowano Otrzymano 1,2 g osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i Ή-MMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Etap D
IIość 600 mg związku z etapu C rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1) i następnie dodano 100 mg wodorotlenku litu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C, śledząc przebieg reakcji metodą HPLC. Po zakończeniu hydrolizy (1-2 godziny) dodano kwasu trójfluorooctowego do osiągnięcia pH 2. Produkt oczyszczano metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl i liofilizowano Otrzymano 500 mg osadu o barwie białej
132
186 370
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą. Przykład 127. Wytwarzanie soli bis-(trójfluorooctanowej) kwasu β-{[2-[[[3-[[[(3βlrydyęylometylo)amięo]karbonylo]amlno]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino}-pirydyno-3 -propanowego
PI
Etap A.
Do 6 g 3-βirydyęometyloamlny (Aldrich) w acetonitrylu dodano 5 g 3-etoksykarbonylofenyloizocyjanianu (Lancaster) i 5 ml trójetyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę, po czym odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałej stałej masy dodano wody i odfiltrowano 12 g osadu.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą
Etap B.
Ilość 10 g związku z etapu A rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1) i następnie dodano 4 g wodorotlenku litu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C, śledząc przebieg reakcji metodą HPLC. Po zakończeniu hydrolizy (4-6 godzin) dodano 10% wodnego roztworu kwasu solnego do osiągnięcia pH 2. Produkt oczyszczano przez filtrację. Otrzymano 5,6 g osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Etap C
Do kwasu karboksylowego-mocznika 3-pirydynometyloaminy (Aldrich) i 1 g (0,5 milimola) 3-etoksykarboęylofenylolzocyJanlanu [schemat V(A‘3)] w 20 ml suchego dimetyloformamidu dodano 1,4 g (0,5 milimola) N,N'-disukcynylowęglanu i następnie 100 mg dimetyloaminopirydyny. Po godzinie dodano w jednej porcji 2,2 g (0,5 milimola) związku z przykładu 1, etap C w 5,0 ml układu DMF/N-metylomorfolina (1:1). Po zakończeniu reakcji produkt oczyszczano metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl i liofilizowano. Otrzymano 1,1 g osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Etap D.
Ilość 500 mg związku z etapu C rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1) i następnie dodano 100 mg wodorotlenku litu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C, śledząc przebieg reakcji metodą HPLC. Po zakończeniu hydrolizy (1-2 godziny) dodano kwasu trójfluorooctowego do osiągnięcia pH 2. Produkt oczyszczano metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl i liofilizowano Otrzymano 430 mg osadu o barwie białej
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 129 Wytwarzanie soli trój fluorooctanowej kwasu e-{[2-[[[3-[[[(2-karboksyetylo)ammo]karboęylo]amięo]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino}-βirydyno-3propanowego
186 370
133
ΗΟ-
TFA
Etap A
W naczyniu Parra, rozpuszczono 1,5 g związku z przykładu 104 w 60 ml etanolu dodano 500 mg 5% palladu na węglu i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 50 funtów/caP (3,5 kg/cm2) w aparacie Parra w czasie 1,5 godziny. Następnie odfiltrowano katalizator palladowy przez filtr celitowy, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono próbkę pod zmniejszonym ciśnieniem.
Etap B.
Do surowej aniliny z etapu A dodano 5 ml acetonitrylu i 800 mg izocyOanianoproziomanu etylu (Aldrich) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałego osadu dodano eteru dietylowego i osad odfiltrowano Osad o barwie beżowej oczyszczano metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl i liofilizowano. Otrzymano 500 mg osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Etap C.
Ilość 500 mg związku z etapu B rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1) i następnie dodano 100 mg wodorotlenku litu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C, śledząc przebieg reakcji metodą HPLC. Po zakończeniu hydrolizy (1-2 godziny) dodano kwasu trójfluorooctowego do osiągnięcia pH 2. Produkt oczyszczano metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl i liofilizowano. Otrzymano 220 mg osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 130. Wytwarzanie soli trój fluorooctanowej kwasu β-{[2-[[[3-[[[(2^^loetylo)amino]karbonylo]amino]fśnylo]karbonylo]amino]acśtylo]amino}-pirydyno-3-propanowego
Etap A.
Do 6 g chlorowodorku fenyloetyloaminy (Aldrich) w acetonitrylu dodano 5 g 3śtokryUarbonylofenyloiZocyjanianu (Lancaster) i 5 ml trójetyloaminy i mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do suchej
134
186 370 pozostałości dodano wody i odfiltrowano osad. Otrzymano 11 g produktu, którego widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Etap B.
Ilość 10 g związku z etapu A rozpuszczono w układzie woda/aueton1tryl (1:1) i następnie dodano 4 g wodorotlenku litu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C, śledząc przebieg reakcji metodą HPLC. Po zakończeniu hydrolizy (4-6 godzin) dodano 10% wodnego roztworu HCl do osiągnięcia pH 2. Produkt oczyszczano przez filtrację. Otrzymano 5, 6 o osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Etap C.
Do kwasu karboksylowego-mocznika fenyloetyloaminy i 1 o (0,5 milimola) 3etoksykaręonylofegylo1zocyjag1anp [schemat V(A13)] w 20 ml suchego dimetyloformamidu dodano 1,4 g (0,5 milimola) N,N'-d1sukuygyibwęglagp i następnie 100 mg d1metyloαmigbz1rydyny. Po godzinie dodano w jednej porcji 2,2 g (0,5 milimola) związku z przykładu 1, etap C, w 5,0 ml układu DMF/N-metylomorfolina (1:1). Po zakończeniu reakcji produkt oczyszczano metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/aceton1tryi i roztwór liofilizowano. Otrzymano 1,0 g osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i ‘H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Etap D
Ilość 800 mg związku z etapu C rozpuszczono w układzie wodα/aueton1tryl (1:1) i następnie dodano 100 mg wodorotlenku litu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C, śledząc przebieg reakcji metodą HPLC. Po zakończenia hydrolizy (1-2 godziny) dodano kwasu t6ójfluorobctowego do osiągnięcia pH 2. Produkt oczyszczano metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl i roztwór liofilizowano. Otrzymano 633 mg osadu o barwie białej. Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 131. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej kwasu e-{[2-[[[3-[[[(1-naftalenylomelylo)amlgo]karbonylo]am1no]fenylo]kαrbonylo]ammo]auetylo]ammo}-pilydyno-3zropagoweoo
Etap A
Do 5 o 1-gaftalenometyloam1ny (Aldrich) w acetonitrylu dodano 5 g 3-etoksykaręonylofegy loizocyjanianu (Lancaster) i 5 ml trójetyloaminy i mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do suchej pozostałości dodano wody i odfiltrowano osad. Otrzymano 9 g produktu, którego widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Etap B.
Ilość 8 g związku z etapu A rozpuszczono w układzie woda/aueton1tryl (1:1) i następnie dodano 3 g wodorotlenku litu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C, śledząc przebieg reakcji metodą HPLC. Po zakończeniu hydrolizy (4-6 godzin) dodano 10% wodnego roztworu HCl do osiągnięcia pH 2. Produkt oczyszczano przez filtrację Otrzymano 5,6 g osadu o barwie białej
186 370
135
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Etap C.
Do kwasu karboksylowego-mocznika 0-naftaienometyloamlny i 1 g (0,5 milimola) 3etoksykarbonylofenyloizocyjanianu [schemat V(A13)] w 20 ml suchego dimetyloformamidu dodano 1,4 g (0,5 milimola) NN-disukcynylowęglanu i następnie 100 mg dimetyloaminopirydyny. Po godzinie dodano w jednej porcji 2,2 g (0,5 milimola) związku z przykładu 1, etap C, w 5,0 ml układu DME/N-metylomorfolina (1:1). Po zakończeniu reakcji produkt oczyszczano metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl i roztwór liofilizowano. Otrzymano 1,0 g osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną. strukturą.
Etap D.
Ilość 600 mg związku z etapu C rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1) i następnie dodano 100 mg wodorotlenku litu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C, śledząc przebieg reakcji metodą HPLC. Po zakończeniu hydrolizy (1-2 godziny) dodano kwasu trójfluorooctowego do osiągnięcia pH 2. Produkt oczyszczano metodą chromatografii z odwróconymi fazami w układzie woda/acetonitryl i roztwór liofilizowano. Otrzymano 410 mg osadu o barwie białej.
Widma spektroskopii masowej i 'H-NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 132. Wytwarzanie estru fenylometylowego kwasu β-{[2-[[[3-[[(cyjanoΐminojfenylometyloammo] mrtyio]amino]fenylo]karbonylo]amlno]acrtyio]amino}benzenoβropanowego
Do mieszanego roztworu 140 mg (0,52 milimola) produktu z przykładu I w 25 ml chlorku metylenu, utrzymywanego w temperaturze 0°C dodano 0,5 ml trójetyloaminu, 10 mg 4-(N,\-(^dim^^tyloamino)pirydyny 95 mg chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminoβroβyio)-3rtylokarbodiimidu (EDCl) i 215 mg (0,52 mΐlimoia) związku z przykładu V Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut, pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano jeszcze 16 godzin. Następnie zatężono mieszaninę reakcyjną pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość w postaci olejowej żywicy rozpuszczono w octanie etylu, otrzymany roztwór przemyto wodą, nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3 i na końcu wodą, oddzielono warstwę organiczną, wysuszono ją nad Na2SO4 i odparowano rozpuszczalnik. Surowy produkt oczyszczano dalej metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując do eluowania octan etylu. Usunięto nadmiar rozpuszczalnika uzyskując 80 mg tytułowego związku w postaci przezroczystego oleju.
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą
Przykład 133. Wytwarzanie estru fenylometylowego kwasu β-{[2-[[[3-[[(cyjanoimlno)mrtyloamino]mrtylo]amlno]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino}benzenoβroβanowrgo
136
186 370
Do mieszanego roztworu 90 ml (0,41 milimola) produktu z przykładu J w 25 ml chlorku metylenu utrzymywanego w temperaturze 0°C dodano 0,5 ml trójetyloaminy, 10 mg 4(N,Ndlmetyloamlno)zirydyny, 95 mg chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDCl) i 215 mg 0,52 milimola) związku z przykładu V. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut, pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano jeszcze 16 godzin. Następnie zatężono mieszaninę reakcyjną pod zmniejszonym ciśnieniem Pozostałość w postaci olejowej żywicy rozpuszczono w octanie etylu, otrzymany roztwór przemyto wodą, nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3 i na końcu wodą, oddzielono wartwę organiczną, wysuszono ją nad Na2SO4 i odparowano rozpuszczalnik Surowy produkt oczyszczano dalej metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując do eluowania octan etylu. Usunięto nadmiar rozpuszczalnika uzyskując 80 mg tytułowego związku w postaci przezroczystego oleju.
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 134. Wytwarzanie estru fenylometylowego kwasu β-{[2-[[[3-[[(cyjanolmmo)(amino)metylo]amlno]fenylo]Uarbonylo]-ammo]acetylo]ammo]benzśnoplΌpanowego
Do mieszanego roztworu 212 mg (1,0 milimol) produktu z przykładu K w 25 ml chlorku metylenu utrzymywanego w temperaturze 0°C, dodano 0,5 ml trójetyloaminy, 10 mg 4(N,N-dlmśtyloamino)pirydyny, 95 mg EDCl i 215 mg (0,52 milimola) związku z przykładu V Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut, pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano jeszcze 16 godzin. Następnie zatężono mieszaninę reakcyjną pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość w postaci olejowej żywicy rozpuszczono w octanie etylu, otrzymany roztwór przemyto wodą, nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3 i następnie wodą, oddzielono warstwę organiczną, wysuszono ją nad Na2SO4 i odparowano rozpuszczalnik. Surowy produkt oczyszczano dalej metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując do eluowania octan etylu. Usunięto nadmiar rozpuszczalnika uzyskując 285 mg tytułowego związku w postaci przezroczystego oleju.
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 135. Wytwarzanie estru etylowego kwasu β-{[2-[[[3-[[(cyjanoimino)(mśtyloammo)metylo]ammo]fenylo]kareonylo]amino]acetylo]amino}benzśnoplΌpanowśgo
Do mieszanego roztworu 464 mg (2,0 milimoli) produktu z przykładu L, 728 mg (2,0 milimoli) DL-β-[(2-amino-1-oksoetylo)amino]fenylo-3-propionianu etylu [wytworzonego w sposób opisany w przykładzie 1, etapy B, C i D, zamieniając kwas DL-3-amino-3-(3Zirydylo)proplonowy na równoważną ilość kwasu DL-3-amino-3-(3-fenylo)propionowego], 2,0 ml trójetyloaminy i 20 mg 0-(N,N-dimśtyloamino)plrydyny w 15 ml chlorku metylenu, utrzymywanego w temperaturze 0°C dodano 191 mg chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminozropylo)-3-śtyloUareodiimidu (EDCl) Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut, pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano jeszcze 16
186 370
137 godzin. Następnie zatężono mieszaninę reakcyjną pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość w postaci oleistej żywicy rozpuszczono w octanie etylu, otrzymany roztwór przemyto wodą, nasyconym, wodnym roztworem \aHCO- i wodą, oddzielono warstwę organiczną, wysuszono ją nad Na2SO4 i odparowano rozpuszczalnik. Surowy produkt oczyszczano dalej metodą HPLC z odwróconymi fazami na kolumnie C18, stosując do eluowania układ 0,5% kwasu trójfluorooctowego-woda/acetonitryl. Uzyskano 280 mg tytułowego związku w postaci osadu o barwie białej.
Analiza elementarna:Dla wzoru C44 LsKJ-L x 0,3 H2O wyliczono: C 61,34 Η,,Β , N 11,,8% otrzymano. C 61,17 H 6,26, N
Widma NMR odpowiadały proponowanej strukturze.
Przykład 136. Wytwarzanie kwasu β-{[2-[[[3-[[4cyjano1mino)-[(fenylometylo)amlnojmjtylo]amlno]fenylo]karbonylo]ammo]acjtylo]ammo}benzenopropanowego
Do mieszanego roztworu 88 mg związku z przykładu 132 w 2 ml metanolu i 2 ml THF dodano 2 ml 1N wodorotlenku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w wodzie. Odczyn otrzymanego roztworu doprowadzono do pH 4 1N roztworem kwasu solnego i odfiltrowano wytrącony osad. Filtrat przemyto wodą i eterem dietylowym. Otrzymano 62 mg tytułowego związku w postaci osadu o barwie białej.
Analiza elementarna: Dla wzoru C>7H26N6O4 x 0,5 H2O x 0,25 Et2O wyliczono: C 63,93 H 5,65' N 15,97% ' otrzymano: C 63,96 H 5,73 N 15,81%.
Widma NMR odpowiadały proponowanej strukturze.
Przykład 137. Wytwarzanie kwasu P-{[2-[[[3-[[(cyjanoimino)-[(metylo-amino) metylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo] amino}benzenopropanowego
Do mieszanego roztworu 240 mg związku z przykładu 133 w 3 ml metanolu i 3 ml THF dodano 3 ml 1N wodorotlenku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w wodzie. Odczyn otrzymanego roztworu doprowadzono do pH 4 1N roztworem kwasu solnego i prowadzono ekstrakcję octanem etylu z metanolem. Ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do konsystencji przezroczystej żywicy. Surowy produkt oczyszczano dalej metodą HPLC z odwróconymi fazami na kolumnie C18, stosując do eluowania układ 0,5% kwasu trójfluorooctowego-woda/acetonitryl i roztwór liofilizowano. Otrzymano 88 mg tytułowego związku w postaci osadu o barwie białej
138
186 370
Analiza elementarna: Dla wzoru x 0,55 TFA wyliczono: C 54,71 H 4,68 N-1,32% otrzymano: C 54,92 H470O N 16,93%.
Widma NMR odpowiadały proponowanej strukturze.
Przykład 138. Wytwarzanie kwasu β-{[2-[[[2-[[amΐno(cyjanoΐmi-no)(metyio)amlno]fenylo]karbonylo]amlno]acetylo]ammo}benzrnopropanowrgo
Do mieszanego roztworu 285 mg związku z przykładu 134 w 3 ml metanolu i 3 ml THF dodano 3 ml 1N wodorotlenku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w wodzie. Odczyn otrzymanego roztworu doprowadzono do pH 4 1N roztworem kwasu solnego i prowadzono ekstrakcję octanem etylu z metanolem. Ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO, i odparowano do konsystencji białawego osadu. Surowy produkt oczyszczano dalej metodą HPLC z odwróconymi fazami na kolumnie C18, stosując do eluowania układ 0,5% kwasu trójfluorooctowego-woda/acetonitryl i roztwór liofilizowano. Otrzymano 65 mg tytułowego związku w postaci osadu o barwie białej.
Analiza elementarna: Dla wzoru C20H20N6O4 x 1,25 H2O x 0,3 MeOH wyliczono C H 5,42 N 11,00% otrzymano: C 55700 H 5,01 N 11,69%.
Widma NMR odpowiadały proponowanej strukturze.
Przykład 139. Wytwarzanie kwasu β-{[2-[[[2-[[(cyjanoimino)(metyloamino)metylo)amin)i]fenylo]karbonylo]amlnojacetylo]amino}brnz,rnoβroβanowego
Do mieszanego roztworu 285 mg związku z przykładu 135 w 3 ml metanolu i 3 ml THF dodano 3 ml 1N wodorotlenku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w wodzie. Odczyn otrzymanego roztworu doprowadzono do pH 4 1N roztworem kwasu solnego i prowadzono ekstrakcję octanem etylu z metanolem. Ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do konsystencji białawego osadu. Surowy produkt oczyszczano dalej metodą HPLC z odwróconymi fazami na kolumnie C18, stosując do eluowania układ 0,5% kwasu trojfluorooctowego-woda/acetonitryl i roztwór liofilizowano. Otrzymano 180 mg tytułowego związku w postaci osadu o barwie białej.
Analiza elementarna: Dla wzoru C22H24O4 x 0,35 H2O wyliczono C 59,68 H 5,62 N 18,98% otrzymano: C 59,80 H 5,61 N 18,59%.
Widma NMR odpowiadały proponowanej strukturze.
Przykład 140 Wytwarzanie estru etylowego kwasu 2S-{[2-[[[2-[[(cyjanolmmo) (metyloamino)mrtylo]amino]frnylo]karbonylo]amlno]acetylo]amino}-4-βentynowego
186 370
139
Do mieszanego roztworu 436 mg (2,0 milimoli) produktu z przykładu J, 624 mg (2,0 milimoli) estru etylowego kwasu DL-β-[(2-amino-1-oksoetylo)amino]-4-pentynowego [wytworzonego w sposób opisany w przykładzie 1, etapy B, C i D, zamieniając Uwos DL-3amino-3-(3-pirydylo)propionowy na równoważną ilość estru etylowego kwasu 3S-amino-4pentynowego (J. Med. Chem. 1995, 38, 3378)], 2,0 ml trójetyloaminy i 20 mg 4-(N,Ndimetyloamino)pirydyny w 20 ml chlorku metylenu, utrzymywanego w temperaturze 0°C Zodono 382 mg (2,0 milimoli) chlorowodorku l-(3bdimetyloaminopropylo)b3betylokarboZnmidu (EDCl). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut, pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszono jeszcze 16 godzin. Następnie zotężono mieszaninę reakcyjną pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość w postaci olejowej żywicy rozpuszczono w octanie etylu, otrzymany roztwór przemyto wodą, nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3 i wodą, oddzielono warstwę organiczną, wysuszono ją nod Na2SO4 i odparowano rozpuszczalnik. Surowy produkt oczyszczono dalej metodą RPHPLC, na kolumnie C18, stosując do eluowania układ 0,5% kwasu trójfluorooctowego-wodo/acetonitryl. Po liofilizacji roztworu uzyskano 280 mg tytułowego związku w postaci osadu o barwie białej.
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Analiza elementarna: Dla wzoru C^H^N/O x 0,45 TFa wyliczono: C 50,99 H 4,41 N 19,93% otrzymano- C5^‘^^ H 4,70 N 19,72%.
Przykład 141. Wytwarzanie kwasu 3S-{[2-[[[3-[[(cyjanoimino)(metyloamino)metylo]omino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino}-4-pentynowego
Do mieszonego roztworu 280 mg związku z przykładu 140 w 3 ml metanolu i 3 ml THF Zodono 3 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszono w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po tym czasie mieszaninę odparowano o pozostałość rozpuszczono w wodzie Odczyn powstałego roztworu doprowadzono do pH 4 1N kwasem solnym i prowadzono ekstrakcję octanem etylu i metanolem. Ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono nod Na2SO4 i odparowano do pozostałości białawego osadu. Surowy produkt oczyszczono dalej metodą HPLC z odwróconymi fozomi na kolumnie C18, stosując do eluowania uUłod 0,5% kwosu trójfluorooctowego-woda/acetonitryl i roztwór liofilizowano. Otrzymano 122 mg tytułowego związku w postaci osadu o barwie białej.
Analiza elementarna. Dla wzoru CpH^N^ x 0,45 TFA wyliczono C 50,99 H4,41 N 19,93% otrzymano C 51,28 H 4,70 N 19,72%.
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 143. Wytwarzanie trójfluorooctanu estru etylowego kwasu β-{[2-[[[3[[(cyianolmino)[2-pirydynylometylo]ammo]metylo]amino]fenylo]karbonylo]amlno]acetylo] omino }-benzenoproponowego
140
186 370
H2O . TFA
Tytułowy związek zsyntetyzowano postępując w sposób opisany w przykładzie 135, z tym, ze związek z przykładu L zastąpiono równoważną ilością związku z przykładu O. Uzyskano tytułowy związek.
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Analiza elementarna: Dla wzoru C28H9N7O4 x 1 TFA x 1 H2O wyliczono: C 54,63 H 4,89 NI 4,86% otrzymano: C 54,28 H 4,58 N 14,63%.
Przykład 188. Wytwarzanie bis(trójfluorooctanu) kwasu e-{[2-[[[3-[[(cyjanolmmo)[2-pirydyęylometylo)amino]metylo]amlno]fenylo]karboęylo]amlno]acetylo]amino}benzenopropanowego
Tytułowy związek zsyntetyzowano postępując w sposób opisany w przykładzie 136, z tym, ze związek z przykładu 132 zastąpiono równoważną ilością związku z przykładu 143. Uzyskano tytułowy związek w postaci osadu o barwie białej.
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Analiza elementarna: Dla wzoru C26H25N7O4 x 2 TFA x 1 H2O wyliczono: C 48,33 H 3,92 N 11,11% otrzymano. C 48,21 H 3,59 N 1149%
Przykład 145. Wytwarzanie trójfluorooctanu estru etylowego kwasu β-{[2-[[[3[[(cyjanoimmo)[3-pirydynylometylo)amino]metylo]amino]feęylo]karbonylo]amino]acetylo] amino} -benzenopropanowego
Tytułowy związek zsyntetyzowano postępując w sposób opisany w przykładzie 135, z tym. ze związek z przykładu L zastąpiono równoważną ilością związku z przykładu Q. Uzyskano tytułowy związek w postaci osadu o barwie białej
186 370
141
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Analiza elementarna: Dla wzoru C28H29N7O4 x 1 TFA x 1 H2O wyliczono: C 54,63 H 4,89 N 14,86% otrzymano. C 54,24 H 4,85
Przykład 146. Wytwarzanie bis (t6ÓJfluorbOCtanu) kwasu e-{[2-[[[3-[[(cyjanoimIgo)[3-p1rydynyiometylo)am1no]metyio]ammo]fenylo]karęonyio]amigo]acetylb]ammo}ęenzegoprozagowego
Tytułowy związek zsyntetyzowano postępując w sposób opisany w przykładzie 136, z tym, ze związek z przykładu ‘32 zastąpiono równoważną ilością związku z przykładu 145. Uzyskano tytułowy związek w postaci osadu o barwie białej.
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą..
Analiza elementarna: Dla wzoru C26H25N7O4 x 2TFA x 0,25 H2O wyliczono: C 49,22 H 3,79 N 13,39% otrzymano: C 49,50 H 4,05 N 15,64%.
Przykład 147. Wytwarzanie estru etylowego kwasu e-{|2-[[3-ammo-4-chlorofeny^karbonylo] amino] acety^am^ } -benpenop6ozanowego
Tytułowy związek zsyntetypbwαgo postępując w sposób opisany w przykładzie 135, z tym, ze związek z przykładu L zastąpiono równoważną ilością kwasu 3-am1no-4-uhloroben-zoesowego. Uzy skano tytułowy związek z wydajnością 93,5% w postaci osadu o barwie brunatnej.
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 148. Wytwarzanie estru etylowego kwasu β-{[2-[[[4^ΜΜΌ-3-[[[[( 1,1dimetyloetoksy)karbonylo]amino][[( 1,1-d1metyloetoksy)karbonylo]immo]metylo]ammo]fegylb] karbonylo]am1go]acetylo]ammo} ęenpenozropαgoweoo
Do mieszanego roztworu 400 mg (1,13 milimola) produktu z przykładu 147, 311 mg (1,13 milimoli) N^-bIs-BOC-tiomocznika (Edwin J. Iwanowicz i wsp , Synthetic Communiuatlogs, 23(10), 1993, 1443-1445), 6 ml DMF i 0,6 ml trójetyloaminy dodano w temperaturze 0-5°C 360 mg H^k Mieszaninę mieszano w temperaturze 0-5°C przez 15 minut i pozosta142
186 370 wiooo jn do ogsacpic do tnmpnsctasa poZonowej. Minsycpipę ^^ζ^ w tnmpnsctaoyn poZojownj psznz 2 godyipa, pcstęppin soyoinńoyopo jn 50 ml ootcoa ntnlowngo i psznfiltsowcoo psanz onllt pod ampiejsyopkm riśpinpinm. Filtsct aątężopo pod ampiejszopkm o1śp1npinm do pozostałość w postcoi olejownj żawioa, Ztósn ooyksyozupo mntodą sznbZiej flcsh rhsomctogscfii oc Zolamoin ZoanmiopZowej, stosajno 100% ootcp ntalu jcZo nlunot. Otszamcoo 254 mg tatałowngo zwinaZa w postcoi oscdu o bcow·in bictej.
Widmc NMR bała zgodun y aupryponowcną stouZtasn.
Apclizc nlnmnptcrpc· Dlc wyom C^H^^Og x 1,5 HfO wnllrzopo: C 55,31 H 6,44 N 11,44% otszamcoo: C 55,17 H 6,50 N 1(),56%.
PszaZład 149. Wktwcozupin toójfleysyootupu nstsa ntalowngo Zwcsa e-{[2-[[[3-[(cmipolmipomntklo)cmipo]-4-ohlooofnPkte)ZcrboPklo]cmipy]contklo]cmipo}bnpynpopsopcpowngo
Do minsycpngo soztwosa 420 mg zwiąaZu z pszaZłcdu 148 w 5 ml ohlosZc mnt^lnoa dodcpo w tnmpnsctuszn 0°C 9 ml Zwcsa tsónfluosoortowngo. Minszupipę ogszupo do tnmpnsctasa peZejewnj i ^«52™ w tnmpnsctuszn poZojownj psanz półtosnń godyipk. Mlnsycplpę actężopo pod zmpiejsaopam ćśminpinm, uaksZująo sesowy psodaZt. PsodaZt tm dclnj ooaasaozcoo mntedą HPLC a odwsóoopkmi fczcmi, oc Zolumpin C18, stosujno do ćeowcpic uZłcd 0,5% Zwcsa tsojflaosoootowngo-wodc/contopitonl i roztwós liofiliaowcpo. Otszamcoo 68 mg tatułownge zwinaZa w postcoi oscdu o bcswin bicłnj.
Apcllac ntemnlśtcspc: Dlc waosa C21H24N5O4C1 x 1,0 TFA x 0,45 H,O wkllraopo C 44,63 H 4,60 NI 2,33% ' otsaamcpo: C 48,28 H4,16 N 10,l0%.
PszaZład 150. Watwcsycmn Zwcsu β-{[3-[[[(cmipoimipomntkio)cmipo]-0-rhlorofnoalo)ZcoboPklo]cmipo]-ąrntalo]cmipo}bnpznpypropcpowngy
Tatułowa a.wiaanZ wktwosyopo postępujno w sposób opiscpk w psaaZłcdzin 136, a tam, an zwinanZ z psaaZłcdc 132 zcstąplopo sówoowcżon ilośoin zwiazZc a pszaZłcdu 149. UaasZcpo tatałowa awinanZ w postać oscdu o bcswin bictej.
Widmc NMR bała agodon z acproaopowaoą stsuZtusn.
Apcliac nlnmnptcspc: Dlc wzosa CkH20N5O4C1 x 1,5 TFA wyiloaopo: C 4477 H 3,68 N 11,89% otozamcpo: C 4474 H 3,80 N 11/13%.
PszaZład 152. Watwcszupin nstsa mntnlywngo Zwcsa β-{[3-[[(5-cmlpo-2-rhlorofepalo)ZcsboPklo]cmipo]contalo]cmlpo}bnpznpopropcpowngo
186 370
143
Tytułowy związek wytworzono postępując w sposób opisany w przykładzie 135, z tym, ze związek z przykładu L zastąpiono równoważną ilością kwasu 3-amino-6-cylorobenzoesowego. Uzyskano tytułowy związek w postaci osadu o barwie jasno-brunatnej.
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 153. Wytwarzanie estru metylowego kwasu β-{[2-[[[2-chloro-5-[[[[(1,1dimetyloetoksy)karbonylo] amino] [1,1 -dimetyloetoksy)karbonylo]imino]metylo]amino]fenylo]karbonylo]amino] acetylo]amino} benzenopropanowego
Tytułowy związek wytworzono postępując w sposób opisany w przykładzie 148, z tym, ze związek z przykładu 146 zastąpiono równoważną ilością związku z przykładu 152. Uzyskano tytułowy związek w postaci osadu o barwie białej.
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 154. Wytwarzanie kwasu iW{|2-[||2-dhorio5-([]0,1-dimetyloetoksy) karbonylo]ammo][(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]imino]metylo]amino]fenylo]karbonylo]amino] acetylo] amino} benzenopropanowego
Tytułowy związek wytworzono postępując w sposób opisany w przykładzie 136, z tym, ze związek z przykładu 132 zastąpiono równoważną ilością związku z przykładu 153. Uzyskano tytułowy związek w postaci osadu o barwie białej.
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 155. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej kwasu β-{[2-[[[5-[4amino1m1nometylo)amino]-2-cylorofenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino}benzenopropanowjgo
144
186 370
Tytułowy związek wytworzono postępując w sposób opisany w przykładzie 150, z tym, ze związek z przykładu 149 zastąpiono równoważną ilością związku z przykładu 154. Uzyskano tytułowy związek w postaci osadu o barwie białej.
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Analiza elementarna: Dla wzoru Ci9H20N5O4Cl x 1 TFA x 0,25 H2O wyliczono: C 47,02 H 4,04 NI ‘,06% otrzymano· C 47,17 H 3,85 N 11,72%.
Przykład 156. Stosując przepisy postępowania podane w niniejszym ujawnieniu, wychodząc z odpowiednich reagentów, wytworzono następujące związki;
R3 Y1 R7
Et lub H O N-Bu
Et lub H 0 i-Pr
Et lub H 0 t-Bu
Et lub H 0 n-Pr
Et lub H 0
Et lub H 0
Et lub H 0 cykloheksyl
Et lub H 0 cykloheksylometyl
Et lub H 0 €
Et lub H s O
186 370
145
Et lub H S cykloheksylometyl
Et lub H S 3 -pirydyl
Et lub H 0 0 i
Et lub H S 0 B
β ya
Et lub H S Cl 0 1 i
3©
Et lub H 0 Si
Χλ
Et lub H 0
Et lub H 0 QVy
1
H
Et lub H 0
Et lub H 0 0
Et lub H O
146
186 370
186 370
147
148
186 370
186 370
149
Przykład AA. Wytwarzanie związku o wzorze:
so2nh2
Powyższy związek zsyntetyzowano w sposób opisany w przykładzie E, zastępując benzyloaminę p-am1nometylobj'nzj'nosulto)na.midj'm. Związek ten otrzymano w postaci osadu o barwie białej.
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład AB. Wytwarzanie związku o wzorze
Powyższy związek zsyntetyzowano w sposób opisany w przykładzie 1, zastępując związek z przykładu E związkiem z przykładu R. Związek ten otrzymano w postaci osadu o barwie białej Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład AC. Wytwarzanie związku o wzorze:
150
186 370
Powyższy związek zsyntetyzowano w sposób opisany w przykładzie 140, zastępując związek z przykładu J N-t-BOC-glicyną i zastępując ester etylowy kwasu DL β-[(2-amino-1oksoetylo)amino]-4-pentynowego estrem etylowym kwasu DL-3-amino-3-(3,5-dlchlorotenylo)proplonowśgo. Związek ten otrzymano w postaci oleistej żywicy.
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład Ad. Wytwarzanie związku o wzorze:
Powyższy związek zsyntetyzowano w sposób opisany w przykładzie 161, zastępując związek z przykładu 159 związkiem z przykładu AC. Związek ten otrzymano w postaci oleistej żywicy.
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 157. Wytwarzanie estru etylowego kwasu 3S-{[2-[[[3-[[[[(4-(aminorulfonylo)fenylometylo]amino](cyJanoimmo)mśtylo]amino]fenylo]Uarbonylo]amino]acśtylo]
Powyższy związek zsyntetyzowano w sposób opisany w przykładzie 140, zastępując związek z przykładu J związkiem z przykładu AA. Związek ten otrzymano w postaci oleistej żywicy
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 158. Wytwarzanie monowodzianu soli tróOfluorooctanowśO kwasu 3S{[2-[[[3-[[[[(4-(ammosulfonylo)fenylomśtylo]ammo](cy0anoimmo)mśtylo]ammo]fśnylo]karbonylo]amino] acetylo^mino} -4-pentynowego
SO2NH2
186 370
151
Powyższy związek zsyntetyzowano postępując w sposób opisany w przykładzie 141, zastępując związek z przykładu 140 związkiem z przykładu 157. Surowy produkt oczyszczano metodą RPHPLC na kolumnie C18, stosując do eluowania układ: 0,5% kwas trójfluorooctowy-woda/acetonitryl i roztwór liofilizowano. Tytułowy związek wyodrębniono w postaci osadu o barwie białej.
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą
Analiza elementarna: Dla wzoru C23H3N7O6S x 1,25 TFA wyliczono: C H 3,86 N U,29% otrzymano. C 44,85 H 4,00 N
Przykład 159. Wytwarzanie estru etylowego kwasu e-fP-^P-^aminoKcyjanoimino)metylo]amięo]fenylo]karbonylo]ammo]acetylo]amino}-3,5-dichlorobenzenoproβanowego
Tytułowy związek zsyntetyzowano w sposób opisany w przykładzie 140, zastępując związek z przykładu J związkiem z przykładu K i zastępując DL-e^P-amino-ł-oksoetylo) ammo]-4-pentynonian etylu związkiem z przykładu AD. Związek ten otrzymano w postaci oleistej żywicy
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturąPrzykład 160. Wytwarzanie kwasu e-{[2-[[[3-[[amino(cyjanoimino)metylo]amięo]feęylo]karbonylo]amlno]acetylo]amięo}-3,5-dlchlorobenzenoβroβanowego
Tytułowy związek zsyntetyzowano postępując w sposób opisany w przykładzie 141, zastępując związek z przykładu 140 związkiem z przykładu 159. Surowy produkt oczyszczano metodą RPHPLC na kolumnie C18, stosując do eluowania układ: 0,5% kwas trójfluorooctowy-woda/acetonitryl i roztwór liofilizowano. Tytułowy związek wyodrębniono w postaci osadu o barwie białej.
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 161. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej estru etylowego kwasu p-{2[[[3- [amięo(ammokarbonylo)immo]metylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino}3,5-dichlorobenzenopropanowego
152
186 370
Do mieszanego roztworu 2,65 g związku z przykładu 159 w 120 ml chlorku metylenu dodano 60 ml kwasu trójfluorooctowego i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez godzinę Następnie mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostał surowy produkt, z którego po krystalizacji z eteru otrzymano 2,02 g tytułowego związku w postaci osadu o barwie białej.
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Analiza elementarna: Dla wzoru C21H22\5O4Cl- x 1,05 TFA wyliczono 0 43,,3 H 3,79 N 10,98% otrzymano: C 44,18 H 3,81 N 10,64%.
Przykład 162. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej kwasu e-{[2-[[[3-[[amino (aminokarbonylo)imino]metylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acjtylo]amino}-3,5-dichlorobenzenopropanowego
Tytułowy związek zsyntetyzowano postępując w sposób opisany w przykładzie 141, zastępując związek z przykładu 140 związkiem z przykładu 161. Związek ten otrzymano w postaci osadu o barwie białej. ’
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Analiza elementarna: Dla wzoru x 1,25 TFA wyliczono: C 42,37 H 3,36 N 13,18% otrzymano: C 42,48 H 3,46 N 12,96%.
Przykład AE. Wytwarzanie związku o wzorze:
Tytułowy związek zsyntetyzowano postępując w sposób opisany w przykładzie 141, zastępując związek z przykładu 140 związkiem z przykładu AC. Związek ten otrzymano w postaci osadu o barwie białej.
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład AF. Wytwarzanie związku o wzorze:
Cl
186 370
153
Do mieszanego roztworu 954 mg (33 milimoli) związku z przykładu AE, 10 ml DMF, 1 g węglanu potasu i 129 mg jodku sodu dodano 363 mg (3 milimole) 2-chloro-N,Ndimetyloacetamidu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując oleistą żywicę, która po krystalizacji z eteru dietylowego dawała biały osad związku AF (610 mg).
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład AG. Wytwarzanie związku o wzorze:
Tytułowy związek zsyntetyzowano postępując w sposób opisany w przykładzie 161, zastępując związek z przykładu 159 związkiem z przykładu AF. Związek ten otrzymano w postaci oleistej żywicy.
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 163. Wytwarzanie estru [(dimetyloamino)karbonylojmetylowego kwasu P-{[2-[[[3-[(aminoiminometylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino}-3,5-dichlorobenzenopropanowego
Tytułowy związek zsyntetyzowano postępując w sposób opisany w przykładzie 132, zastępując związek z przykładu I kwasem m-guanidynobenzoesowym i zastępując związek z przykładu V związkiem z przykładu AG. Związek ten otrzymano w postaci osadu o barwie białej.
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Analiza elementarna: Dla wzoru C23H26N6O3C12 x 1,3 TFA wyliczono· C 44,85 H4,01 N 12,28% otrzymano. C 44,51 H 3,88 N 12,38%.
Przykład AH. Wytwarzanie związku o wzorze:
/CO2Et
Do mieszanego roztworu 11,1 g siarczanu 2-metylo-2-tiopseudomocznika w 150 ml chlorku metylenu dodano 8 ml chloromrówczanu etylu i 150 ml nasyconego roztworu dwuwęglanu sodu, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 18 godzin Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i zatęzo154
186 278 no pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surową oleistą żywicę. Z żywicy tej otrzymano po oczyszczeniu metodą szybkiej flash chromatografii 9,8 g powyższego związku w postaci osadu o barwie białej.
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 164 Wytwarzanie związku o wzorze:
Tytułowy związek zsyntetyzowano postępując w sposób opisany w przykładzie 140, zastępując związek z przykładu J 2-aminobenzoiiogłicynąi zastępując ester etylowy kwasu DLβ-[(2-amnno-1-oksoetylo)amino]-4-prntynowrgo estrem tertbutylowym kwasu 2-amΐno-3{2.,5-dichlorofenylo)propΐonowego. Związek ten otrzymano w postaci oleistej żywicy.
Widmo nMr było zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 165. Wytwarzanie estru 1,1-dimetyioetylowrgo kwasu 3,5-dΐchioro-β{[2-[[l3-i[[(etoksskkarbnnto)amino)](etoksytkiabonyto)iroino]metylo]amino]fenylo]karbonylo] amino] acetylo]amino } benzenopropanowego
Do mieszanego roztworu 250 mg związku z przykładu AH w 2 ml DMF i 150 ml trójetyloaminy dodano 150 mg związku z przykładu 164, mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C i mieszano w tej temperaturze w czasie 5 minut. Następnie, na mieszaninę działano ilością 50 mg HgCl, i mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując oleistą żywicę. Po dalszym oczyszczaniu metodą szybkiej flash chromatografii kolumnowej uzyskano również oleistą żywicę.
Widmo NMR było zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład 166. Wytwarzanie kwasu 2,5-dichioro-β-{[2-[[[3-[[[(etoksykarbonylo)ammo][(rtoksykarbonylo)imino]mrtylo]amino]fenylo]karbonylo]amlno]acrtylo]amΐno]benzenopropanowego
Tytułowy związek zsyntetyzowano postępując w sposób opisany w przykładzie 160, zastępując związek z przykładu 159 związkiem z przykładu 165. Związek ten otrzymano w postaci osadu o barwie białej.
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą
186 370
155
Analiza elementarna: Dla wzoru C^H^NjOgCh x 0,5 H2O x 0,25 TFA wyliczono. C 4831 H 4,49 N 11,0%/o otrzymano C48,55 H-4^^1 N 10,84%.
Przykład Al. Wytwarzanie związku o wzorze:
H2N.
CL
CO2Me
HCl
Do mieszanej zawiesiny 25,0 g (3 57 milimoli) kwasu 3-amino-4-chlorobenzoesowego w 300 ml metanolu, utrzymywanej w temperaturze 0°C, wprowadzano gazowy chlorowodór do wysycenia tego metanolowego roztworu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0 - 5°C w czasie 30 minut, pozwolono na ogrzanie do temperatury pokojowej i następnie mieszano przez dalsze 4 dni. Po tym czasie mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskany osad o barwie białej macerowano z eterem dietylowym. Otrzymano 26,2 g związku w postaci osadu o barwie białej.
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład AJ. Wytwarzanie związku o wzorze:
BOC HN
BOC'
Do roztworu 24,8 g (90 milimoli) bis-t-BOC-tiomocznika i 20 g (90 milimoli) 3-amino4-chlorobjnzoesanu metylu w 120 ml dimetyloformamidu i 45 ml trójetyloaminy, utrzymywanego w temperaturze 0°C dodano 30,1 g 4111 milimoli) HgCl2. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w temperaturze 0°C, pozwolono na ogrzanie do temperatury pokojowej i następnie mieszano przez dalsze 2 godziny. Po tym czasie rozcieńczono mieszaninę reakcyjną ilością 600 ml octanu etylowego i przefiltrowano powstałą zawiesinę pod zmniejszonym ciśnieniem. Filtrat zatężono. Pozostałość w postaci oleistej żywicy oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie układem: octan etylu/heptan (20'80). Otrzymano 8,6 g powyższego związku w postaci osadu o barwie białej.
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład AK. Wytwarzanie związku o wzorze:
BOC
Produkt z etapu Al rozpuszczono w 3 ml metanolu i w temperaturze pokojowej dodano 14 ml 1M NaOH Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, następnie zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i przemyto eterem Warstwę wodna zakwaszono HN kwasem solnym do osiągnięcia wartości pH 3 Powstawał osad o barwie białej. Osad ten odfiltrowano i przemyto wodą i eterem i wysuszono Otrzymano 1,2 g osadu o barwie białej.
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
156
186 370
Przykład AL. Wytwarzanie związku o wzorze:
HCl
Do roztworu 550 mg (1,33 milimoli) produktu z etapu AJ w 4 ml chlorku metylenu dodano w temperaturze 0°C 1 ml kwasu trójfluorooctowego. Po zakończeniu dodawania usunięto łaźnię z lodem i mieszaninę reakcyjną mieszono w temperaturze pokojowej przez 2 godziny Następnie mieszaninę te zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości w postaci bezbarwnego oleju dodano 2 ml roztworu 4N HCl w dioksanie. Wytrącał się biały osod. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 280 mg żądanego produktu w postaci osadu o barwie białej.
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Przykład ‘67. Wytwarzanie estru etylowego kwasu β-{[2-[[[3-[(ominoiminometylo)ommo]-4-ąZlorofenylo]korbonylo]omino]ocetylo]omino}-3,5-diąZlorobenzenoproponowego
Roztwór 500 mg związku z przykładu AL i 400 mg 1-metylopiperydyny w 20 ml DMF schłodzono do temperatury 0°C i w atmosferze azotu dodano 274 mg chloromrówczonu izobutylowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 minut i dodano roztwór 866 mg związku z przykładu AD w 2 ml DMF. Następnie mieszaninę pozostawiono do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej i mieszono w temperaturze pokojowej przez ‘6 godzin. Do roztworu ZoZano wody i prowadzono ekstrakcję octanem etylu. EUstrOkty organiczne przemyto wodą, wysuszono nod No2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą RPHPLC i liofilizowano Otrzymano 329 mg żądanego produktu w postaci oleistej żywicy.
Analizo elementarna: Dla wzoru C2iH22N5O4Cl^3 x 1 TFA x 0,5 H2O wyliczono- C 43,31 H 3779 N 10,98% otrzymano: C 4^,18 H3,81 N 10,64%.
Przykład 168. Wytwarzanie soli trójfluorooctanowej Uwosu β-{[2-[[[3-[(ominoiminometylo)amino]-4-chlorofenylo]karbonylo]omino]acetylo]omino}-3,5-dichlorobenzenopioponowego
CO2H
ClCl
186 370
157
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w przykładzie 141, zastępując związek z przykładu 140 związkiem z przykładu 167. Związek ten otrzymano w postaci osadu o barwie białej
Widma NMR były zgodne z zaproponowaną strukturą.
Analiza elementarna: Dla wzoru C4HιaNcO,Ci, x 1 TFA wyliczono.
otrzymano
Przykład
Wytwarzanie
C 41,98 C4^,M
169
Η3Ί9 H 330
N 11,66% N 11118%.
I
H
Związek tytułowy wytworzono według procedury opisanej w przykładzie 140, zastępując związek z przykładu J związkiem z przykładu K. Związek tytułowy otrzymano jako oleistą żywicę
NMR był zgodny z proponowaną strukturą.
Analiza dla C,1H2ON6O4, 0,6 TFA:
Obliczono: C,,50,93 ; H, 4,59; N, 18,56.
Znaleziono: C , 50,69; H,4,71; N, 18,32.
Przykład 170 Wytwarzanie 3S-[[2-[[[3-[[amino-[(;aninokarbonylo)1m1nb]metylo] amma]fenylo]-karbonyio]ammo]acetyio]ammo]-4-zegtymagu etylu
H
Związek tytułowy wytworzono według procedury opisanej w przykładzie 161, zastępując związek z przykładu ‘59 związkiem z przykładu 169. Związek tytułowy otrzymano jako oleistą żywicę
NMR był zgodny z proponowaną strukturą.
Przykład 171. Wytwarzanie hydratu tr1fluarooutagu kwasu 3S-[[2-[[[3-[[amino [(amigokaręonylo)lm1no]metylo]ammo]fenylo]karbogylo]am1no]acetylo]ammo]-4-pegtynowego.
H
Związek tytułowy wytworzono według procedury opisanej w przykładzie 141, zastępując związek z przykładu 140 związkiem z przykładu 170 Związek tytułowy otrzymano jako białą substancję stalą
158
186 370
NMR był zgodny z proponowaną strukturą.
Przykład 172. Wytwarzanie 3S-[[2-[[[3-[(aminoimmometylo)ammo]-4-chlorofenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-0-pentynianu etylu
Związek tytułowy wytworzono według procedury opisanej w przykładzie 167, zastępując związek z przykładu AD przez DL S-[(2-amino-1-oUsoetylo)amino]-0-pentynian etylu. Związek tytułowy otrzymano jako oleistą żywicę.
NMR był zgodny z proponowaną strukturą.
Przykład 173. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomśtylo)-amino]-4-chlorofśnyl o]karbonylo] -amino] acetylo] -amino] -4-pentynowego
Związek tytułowy wytworzono według procedury opisanej w przykładzie 141, zastępując związek z przykładu 140 związkiem z przykładu 172. Związek tytułowy otrzymano jako białą substancję stałą
MMR był zgodny z proponowaną strukturą.
Analiza dla Cl5H16N5O4Cl, 1 TFA, 0,5 H2O:
Obliczono. C, 41,77; H, 3,71; N,1 4,33
Znaleziono: C, 41,84; H, 3,64; N, B,94.
Przykład 174. Wytwarzanie trifluorooctanu (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomśtylo) amino]fśnylo]Uarbonylo]ammo]acśtylo]amino]-3,4-dlchlorobśnzśnoproplomanu etylu,
Etap A
Chlorowodorek DL 3-amlno-3-(3,4-dichlorotenylo)-prozionianu etylu wytworzono według przykładu 1, Etapy A i B, podstawiając równoważną ilość 3,4 dichlorobenzaldehydu (Aldrich) zamiast 3-zlrydynoUarbokraldehydu w przykładzie 1. Etap A.
186 370
159
Etap B
Do chlorowodorku kwasu m-guanidynohippurowego (przykład M) (400 mg, 0,0015 mol) i N-metylomorfoliny (150 mg, 0,0015 mol) w bezwodnym DMF (6 ml) dodano, w temperaturze łaźni lodowej, chloromrówczan izobutylu, (200 mg, 0,0015 mol). Po mieszaniu przez 5 min, zawiesinę produktu z etapu A powyżej (chlorowodorek DL-3-amino-3-(3,4dichlorofenylo)propionianu etylu (—0 mg, 0,0015 mol) i N-metylomorfolinę (150 mg, 0,0015 mol) w bezwodnym DMF (6 ml) dodano w jednej porcji w temperaturze łaźni lodowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią w łaźni wodnej 78°C i produkt wyodrębniono metodą RPHPLC uzyskując związek tytułowy (520 mg) jako białą substancję stałą
MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład '75. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu (±) e-[P-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3,4-dichlorobenzenopropanowego.
co2h
Cl ci
TFA
Do produktu z przykładu 174 (420 mg, 0,0007 mol) w H2O (8 ml) i CH3CN (8 ml) dodano LiOH (118 mg, 0,003 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 h. pH obniżono do ~3 stosując TFA i produkt wyodrębniono metodą RPHPLC uzyskując związek tytułowy (390 mg) (po liofilizacji) jako białą substancję stałą
MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład 176. Wytwarzanie trifluorooctanu (±) e-[P-([[3-((aminoimino-metylo) amino]-5-(trlfluorometylo)-karboęylo]ammo]acetylo]amino]3,4-dichlorobenzenoβroβionianu etylu.
TFA
Powyższy związek wytworzono według metodologii z przykładu 38, podstawiając równoważną ilość 3,5-dichlorobenzaldehydu (Aldrich) zamiast 3,5-bis-trifluorometylbenzaldehydu.
MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład 177. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu (±) P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]-5-(trifluorometylo)fenylo]-karbonylo]amino]acetylo]amino]3,5-dichlorobenzenopropanowego.
160
186 370
ο
Cl co2h
Cl
Do produktu z przykładu 176 (620 mg, 0,88094 mol) w H2O (10 ml) i CH3CN (10 ml) dodano LiOH (157 mg, 0,0025 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h. pH obniżono do stosując TFA i produkt wyodrębniono metodą RPHPLC uzyskując związek tytułowy (560 mg po liofilizacji) jako białą substancje stałą.
MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład 178. Wytwarzanie trifluorooctanu (±) e-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylo)amino]fenyio]karbonyio]amΐno]acrtylo]amino]3,5-bΐs(trifiuoromrtyio)benzenopropionianu etylu.
Powyższy związek wytworzono według metodologii z przykładu 9, podstawiając równoważną ilość 2,5-bis-trifluorometylbrnzaldehydu (Aldrich) w miejsce 3-pirydynokarboksaldehydu w przykładzie 1. Etap A z przykładu 9, etap B.
MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład 179. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu (±) e-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-1Hlmidazol-2-ylo)amłoo]fenylo)-karbonyio]a.mmo]acetylo]ammo]-2,5-bΐS(trifluorometylo)benzenopropanowego
Do produktu z przykładu 178 (360 mg, 8,8805 mol) w H,O (8 ml) i CH3CN (8 ml) dodano LiOH (88 mg, 0,8821 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 h pH obniżono do stosując TFA i produkt wyodrębniono metodą RPHPLC uzyskując związek tytułowy (288 mg po liofilizacji) jako białą substancję stałą. MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
186 370
161
Przykład 180 Wytwarzanie trifluorooctanu (±) β-[[2-[[[3-[4aminoiminometylo)ammo]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-2,5dimetylbenzenopropionianu etylu.
CO2Et
CUj
TFA
Powyższy związek wytworzono według metodologii z przykładu 174, podstawiając równoważną ilość 2,0-dimetylbenzaldehydu (Aldrich) zamiast 3,4-dichlorobenzaldehydu w przykładzie 174, Etap A.
MS i NMR były zgodne z żądana strukturą.
Przykład 181. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu (±) e^P-PP-KaminoiminometylojaminoJfenylojkarbonylo^mino^cetylo^mino^P-dimetylbenzenopropanowego.
TFA
Do produktu z przykładu 180 (710 mg, 0,0013 mol) w H2O (10 ml) i CHCN (10 ml) dodano LiOH (215 mg, 0,005 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 h. pH obniżono do ~3 stosując TFA i produkt wyodrębniono metodą rPhPLC uzyskując związek tytułowy (600 mg po liofilizacji) jako białą substancję stałą.
MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład 182. Wytwarzanie trifluorooctanu (±) 4[P-[[P·[(ajninoiInmometylo) amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3-chlorobenzenopropiomanu etylu.
TFA
Powyższy związek wytworzono według metodologii z przykładu 174, podstawiając równoważną ilość 3-chlorobenzaldjhydu (Aldrich) zamiast 3,4-dichlorobenzaldehydu w przykładzie 174, Etap A
MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład 183. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu (±) β-[[2-[[[3-[(am1noim1nomjtylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]ammo)-3-chlorobenzenopropanowego
162
186 370
TFA
Do produktu z przykładu 182 (720 mg, 6,6613 mol) w H2O (15 ml) i CH3CN (10 ml) dodano LiOH (880 mg, 0,02 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h. pH obniżono do 2 stopując TFA i produkt wyodrębniono metodą RPHPLC uzyskując związek tytułowy (550 mg po liofilizacji; jako białą substancję stałą.
MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład 184. Wytwarzanie trifluorooctanu (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomśtylo) amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3-bromobśnzenopropionianu etylu.
TFA
Powyższy związek wytworzono według metodologii z przykładu 174, podstawiając równoważną ilość 3-bromobenzaldśhydu (Aldrich) zamiast 3,0-dlchloroeenzaldśhydu w przykładzie 174, Etap A.
MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład 185. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu (±) β-[[2-[[[5-[(aminoiminomśtylo)amino] fenylo]Uareonylo]amino]acśtylo]amlno]-5-bromobenzen.opropanowego.
TFA
Do produktu z przykładu '84 (1,0 mg, 0,00165 mol) w H2O (15 ml) i CH3CN (10 ml) dodano LiOH (210 mg, 0,005 mol) Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 h pH obniżono do ~2,5 stosując TFA i produkt wyodrębniono metodą RPHPLC uzyskując związek tytułowy (460 mg po liofilizacji) jako białą substancję stałą
MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład 186. Wytwarzanie trifluorooctanu (±) e^P-Pp-^aminoiminometylo) amino]fenylo]Uareonylo]amino]acśtylo]amino]-4-bromobenzenopropionlanu etylu.
186 370
163
Powyższy związek wytworzono według metodologii z przykładu 174, podstawiając równoważną ilość 4-bromobenzaidrhydu (Aldrich) zamiast 3,4- dichlorobenzaldehydu w przykładzie 174, Etap A.
MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład 187 Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu (±) β-[[2-([[3-[(amΐnoiminomrtylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetyio]amlno]-4-bromobrnzrnoβroβanowego.
Do produktu z przykładu 186 (1,3 mg, 0,8022 mol) w (15 ml) i CH,CN (15 ml) dodano LiOH (290 mg, 0,0069 mol).
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h. pH obniżono do
2,5 stosując TFA i produkt wyodrębniono metodą RPHPLC uzyskując związek tytułowy (1,1 g po liofilizacji) jako białą substancję stałą.
MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład 188. Wytwarzanie trifluorooctanu (±) β-[[2-[[[3-[(2,4,5,6-trtrahydro-2Hazepm-7-ylo)ammo)fenylo)karbonyio)ammo]acetylo)amino]-2,5-dlchlorobrnzrnoβropiomanu etylu o
TFA
Powyższy związek wytworzono według metodologii z przykładu 11, podstawiając równoważną ilość 2,5-dlchlorobrnzaldrhydu (Aldrich) zamiast 3-pirydynokarboksaldehydu, w przykładzie 1, Etap A z przykładu 11, Etap B.
MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
164
186 370
PszaZład 189. Watwcsycpin tsiflaosoortcpe Zwcsa (±) e-[(2-[[[3-[(3,4,5,6-tntschadoo-3H-czepin-7-ylo)iuyiIśo]fenylo]Zcrbypklo]cmipy]czntylo]-cmipy]-3,5-dirhlosobnpznpyasopcpowngo.
TFA
Do psodaZtu z pszaZłcda 188 (370 mg, 0,00057 mol) w H2O (20 ml) i CH3CN (15 ml) dedcpe LiOH (192 mg, 0,0046 mol). Minsaąpipę sncZryjpn ^^ζ^ w tnmpnsctuszn poZojewnj psanz 3 h pH ybpiżopo do ~2,5 stosujno TFA i psoduZt wkodsębplopo mntodą RPHPLC uyasZujnr awinanZ tatułowa (280 mg po liofilizuoni) jcZo bicłn substcpcję stcłą
MS i NMR bała agodrin z żnCcnn stroZtusą.
P s z a k ł a d 190. Watwcsaupln tsifluosoortcpu (±) β-[[2-[[[3-[(0,5-dihad^o-1Himldazol-2-ylo)amino]fenylo)karbonyly)cmipo)-crntnlo]cmipo)-3,5-diohlosobnπznpopsopieplcpa ntalu.
TFA
Powyższa awiganZ wktwosaooo wndłag mntodologil a pszaZłcda 9, podstcwiąjno sówpowcżpą ilość 3,5-diohlosobnoaaldnhadu (Aldsioh) acmicst 3-alsndkPoZcsboZscldnhkdc w psaaZłcdzin 1, Etcp A a pszaZłcda 9, Etcp B.
MS i NMR bała zgodon z żndcną stoaZtasą.
PszaZład 191. Watwąrycpln tolfluosoootąpu Zwcsa (±) P-[2-[[[3-[(4,5-dihydro-1HlmiCcao]-2-ylo)amino]fenylo]Zcrbopalo]cmlpo]crntylo]cmlpo]-3,5-diohlosobnpynpopsopcpowngo.
TFA
186 370
165
Do produktu z przykładu 190 (200 mg, 0,00032 mol) w H2O (10 ml) i CH3CN (10 ml) dodano LiOH (54 mg, 0,0013 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 h. pH obniżono do ~2,5 stosując TFA i produkt wyodrębniono metodą RPHPLC uzyskując produkt tytułowy (190 mg po liofilizacji) jako białą substancję stałą. MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład 192. Wytwarzanie trifluorooctanu (±) P-[[2-[[[3-[(aminoiminometyło) amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3,5-dimetylbenzenopropionianu etylu.
o
TFA
Powyższy związek wytworzono według metodologii z przykładu 174, podstawiając równoważną ilość 3,5-dimetylbenzaldehydu (Lancaster) zamiast 3,4-dichlorobenzaldehyd w przykładzie 174, Etap A. MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład 193. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu (±) P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3,5-dimetylbenzenopropanowego.
h2n ]
TFA
Do produktu z przykładu 192 (730 mg, 0,0013 mol) w H2O (10 ml) i CH3CN (10 ml) dodano LiOH (221 mg, 0,005 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h. pH obniżono do ~2,5 stosując TFA i produkt wyodrębniono metodą RPHPLC uzyskując związek tytułowy (570 mg po liofilizacji) jako białą substancję stałą.
MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład 194. Wytwarzanie tiifluorooctanu (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]-acetylo]amino]-3,5-dimetoksybenzenopropionianu etylu.
TFA
166
186 370
Powyższy związek wytworzono według metodologii z przykładu 174, podstawiając równoważną ilość 3,5-dimetoUsybenzoldehydu (Aldrich) zamiast 3,4-diąhlorobenzoldehydu w przykładzie 174, Etop A.
MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład 195. Wytwarzanie trifluorooctonu Uwosu (±) β-[[2-[[[3-[(ominoiminometrlo)-omlśo]teśrlo]Uorbonylo]-omino]bOąetylo]omino)-3,5-dimetoUsybenz.enoprΌponowego.
TFA
Do produktu z przykładu 194 (800 mg, 0,00014 mol) w H2O (20 ml) i CH3CN (8 ml) dodono LiOH (230 mg, 0,0055 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszono w temperaturze pokojowej przez 1,5 h. pH obniżono do ~3 stosując TFA i produkt wyodrębniono metodą RPHPLC uzyskując związek tytułowy (670 mg po liofilizacji) joUo białą substancję stałą.
MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład 196. Wytwarzanie trifluorooctonu (±) βb[[8-[[[3-[(ominoiminometylo)ommo]fenylo]Uorbonylo]omino]oąetylo]omino]-3,5-diąhlorobenzenopropionionu(8,2-dimetylo-1 -oUzopropoUzy)metylu.
TFA
Etop A
Kwos DL-3-omino-3-(3,5-diąhlorofenylo)propionowy wytworzono według metodologii z przykładu 1, etop A, podstawiając równoważną ilość 3,0-diąhlorobenzoldehydu (Aldrich) zamiast 3-piryZynoUorboksoldehydu w przykładzie 1, Etop A. MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą
Etop B
Do produktu z etapu A (3,0 g, 0,0128 mol) w dioksanie (25 ml) i w H2O (13 ml) dodono, w temperaturze łaźni lodowej, NoOH (0,52 g, 0,013 mol) w H20 (13 ml). Po mieszaniu w temperaturze łoźni lodowej przez 10 min. Bezwodnik BOC (3,0 g„ 0,014 mol) dodono w temperaturze łoźni lodowej. Mieszaninę reakcyjną następnie mieszono przez 2 h w temperaturze pokojowej Po tym jak dioksan usunięto pod próżnią, wodny roztwór ochłodzono w łaźni lodowej i pH obniżono do 2,5 stosując KHSO4 po nałożeniu warstwy octanu etylu. Warstwę octanu etylu oddzielono i warstwę wodną wyekstrahowano jeszcze dwukrotnie octanem etylu Połączone warstwy octanu etylu przemyto H,O (3x), osuszono nod MgSO„ i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią Pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w układzie 5% octanu etylu/hekson przez noc uzyskując białą substancję stałą Poddano to sączeniu, przemyto układem 10% octanu etylu/heksan i osuszono uzyskując kwos N-BOC-DL-3-omino-3-(3,5dichlorofenylo^piopionowy (2,9 g) jako białą substancję stałą.
186 370
167
Etap C
Do produktu z etapu B (2,5 g, 0,6625 mol) w acetonie (30 ml) i H2O (5 ml) dodano KOH (87%) (0,5 g, 6,6625 mol). Do tego dodano piwalan chlorometylu (1,3 g, 6,6680 mol) (Aldrich), a następnie Nal (190 mg).
Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze wrzenia. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią- Pozostałość rozpuszczono w eterze. Eter przemyto nasyconym NaHCO, (2x), w H2O (3x), osuszono nad MgSO4, i usunięto pod próżnią uzyskując N-BOC-DL-3amino-3-(3,5-dichlorofenylo)propionian piwaloiloksymetylu (2,92 g) jako białą substancję stałą. MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Etap D
Do produktu z etapu C (2,92 g, 0,0065 mol) dodano nadmiar 4M HCl w dioksanie (Aldlich). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny 2x stosując eter naftowy/eter izopropylowy (50:50) i 1x stosując eter naftowy (rozpuszczalniki kazdorazowo dekantowano) Uzyskaną substancję stałą osuszono pod próżnią uzyskując chlorowodorek DL5-amino-3-(3,5-dichlorofenylo)propionianu piwaloiloksymetylu (2,0 g) jako białą substancję stałą MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Etap E
Związek tytułowy wytworzono według metodologii z przykładu 120, etap B, podstawiając równoważną ilość produktu z etapu D powyżej zamiast produktu z przykładu 174, Etap A w przykładzie 174, Etap B. Związek tytułowy wyodrębniono jako białą substancję stałą. MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą·
Przykład 197 Wytwarzanie (±) 3,5-dichloro-β-[[2-[[[3[(cyjanoimmo)(mśtyloamlno)lnetylo]ammo]fenylo]-Uareonylo]amino]acśtylo]amino]benzenopropionlanu etylu
Etap A
Chlorowodorek (3-[(2-πninoaccśylo)aInin<o](3,5-dichłoro feny lo)-3 propionianu etylu wytworzono według metodologii z przykładu 1, Etapy A-D, podstawiając równoważną ilość jp-dichlorobenzaldehydu zamiast 3-plrydynoUareokraldehydu w przykładnie 1, Etap A.
MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Etap B
Do produktu z etapu A powyżej (1,1 g/ 6,6631 mol), dodano produkt z przykładu J (680 mg, 0,0031 mol), DMAP (38 mg, 6,66631 mol), trietyloaminę (320 mg, 0,663l mol) i chlorek metylenu (12 ml), w temperaturze łaźni lodowej, EDCI (600 mg, 0,0031 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze łaźni lodowej przez 15 min, a następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnia, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Octan etylu przemyto nasyconym NaHCO, (1x), H2O (2x), osuszono nad MgSO4, a następnie usunięto pod próżnią. Uzyskaną substancję stałą przeprowadzono w stan zawiesiny w układzie octan etylu:eter izopropylowy (1:3) przez 1 h. Uzyskaną substancję stalą odsączono, przemyto eterem izopropylowym i osuszono pod próżnią uzyskując związek tytułowy (1,35 g) jako białą substancję stałą.
Przykład 198 Wytwarzanie kwasu (±) 3,5-dichloro-e-[[2-[[[3-[(cyjanoimino)(metyloammo)mśtylo]amino]fśnylo]-Uarbonylo]amlno]acśtylo]amino]benzśnopropanowego.
168
186 370
Do produktu z przykładu 197, Etap B (1,18 g, 0.0023 mol) w H2O (15 ml) i CH3CN (15 ml) dodano LiOH (240 mg, 0,0057 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 li. pH obniżono do ~3 stosując TFA i produkt wyodrębniono metodą RPHPLC uzyskując związek tytułowy (1,02 g po liofilizacji) jako białą substancję stałą.
MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład 199. Wytwarzanie trifluorooctanu (±) 3,5-dichloro-P-[[2-[[[3[(1,4,5,6tetrahydropirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]-karbonylo]amino]acetylo]amino]benzenopropionianu etylu
TFA
Etap A
Do produktu z przykładu 23, Etap A (10,1 g, 0,03 mol) w DMF (15 ml) dodano 1,3diaminopropan (2,3 g, 0,031 mol), trietyloaminę (3,9 g, 0,03 mol) i DMAP (420 mg). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 140-150°C przez 4,5 h (gęsty osad). Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, dodano H2O (30 ml) dodano i po mieszaniu przez 15 min, osad odsączono i przemyto H2O Osad ten przeprowadzono w stan zawiesiny w IfO i zakwaszono stężonym HCl, otrzymano roztwór. Po odliofilizowaniu rozpuszczalnika, pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny 2x eterem izopropylowym (kazdorazowo dekantowanym). Po suszeniu pod próżnią uzyskano 4,0 g chlorowodorku kwasu 3-42-amino-1,4,5,6-tetrayydropirymidynejbenzoesowego jako białą substancję stałą
MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Etap B
Do produktu z etapu A powyżej (884 mg, 0,0035 mol) i NMM (350 mg, 0,0035 mol) w bezwodnym DMF (6 ml) dodano, w temperaturze łaźni lodowej, chloromrówczan izobutylu (470 mg, 0,0035 mol). Po mieszaniu przez 5 min, dodano w temperaturze łaźni lodowej zawiesinę produktu z przykładu 197, Etap A (1,07 g, 0,003 mol) i NMM (300 mg, 0,003 mol) w bezwodnym DMF (6 ml). Roztwór mieszano przez noc w temperaturę pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i produkt wyodrębniono by RPHpLC uzyskując związek tytułowy (820 mg po liofilizacji) jako białą substancję stałą.
MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
186 370
169
Przykład 200. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu (±) 3,5-dichloro-e-[[2-[[[3[ (1,4,
5,6-tetrahydropΐrymidyn-2-ylo)amino]fenyio]karbonylo]-amino]acrtylo]amino]benzrnoβropanowego
TFA
Do produktu z przykładu 199, Etap B (780 mg, 8,8012 mol) w H2O (10 ml) i CH,CN (10 ml) dodano LiOH (830 mg, 8,085 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 h pH obniżono do 2,5 stosując TFA i produkt wyodrębniono metodą RPHPLC uzyskując związek tytułowy (560 mg po liofilizacji) jako białą substancję stałą.
MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład 201. Wytwarzanie kwasu (±) β-[[2-[[[3-[[[(ammokarbonylo)-imΐno)mrtyloamlno)mrtyio)amlno)feny lo)karbony lo)amdno)acety lo)amino)-3,5 -dichlorobenzenopropanowego.
Do produktu z przykładu 198 (300 mg, 0,0806 mol) w CH3CN (10 ml) i H2O (25 ml) dodano TFA (6 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 tyg. Piodukt wyodrębniono metodą RPHPLC uzyskując związek tytułowy (290 mg po liofilizacji) jako białą substancję stałą
MS i NMR był zgodny z żądaną strukturą
Przykład 202. Wytwarzanie trifluorooctanu (±) e-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pirol5-ylo)ammo]fenyl]karbonyio]ammo]acrtylo]amino]-3,5-dichlorobenzenopropiomanu etylu.
TFA
170
186 370
Powyższy związek wytworzono według metodologii z przykładu 16, podstawiając równoważną ilość 3,5-dIchlorobenzaldehydu (Aldrich) przez 3-z1rydygokarboksyaldehyd w przykładzie 1 Etap A, który użyto, by zsyntetyzować produkt z przykładu 1. Etap D, użyty w przykładzie 11, Etap B.
MS i NMR były zgodne z żądaną struktura.
Przykład 203. Wytwarzanie tr1fluorboutanu kwasu (±) e-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2HZl6ol-5-ylo)am1go]fegyl]karbonylb]ammo]acetylo]ammo]-3,5-d1uhlorobenzegozropαgowego.
TFA
Do produktu 7 przykładu 202 (1,27 o, 0,002 mol) w H2O (15 ml) i CH3CN (15 ml) dodano LiOH (345 mg, 0,0082 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 h. pH obniżono do 2,1 stosując TFA i produkt wyodrębniono metodą RPHPLC uzyskując związek tytułowy (80 mg po liofilizacji) jako białą substancję stałą. MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Przy kład 204. Wytwarzanie tr1flubrooctanu (±) 3,5-dichioro-β-([2-[[3[(2,3,4,5-tetrαhydrozl6ydyn-6-ylo)am1no]fenyi]kαrbonylo]am1no]acetylo]amino]benzenozrop1onianu etylu.
TFA
Etap A
Do O-metylowalerolakt1mp (Oakwood) (6,9 o, 0,061 mol) w CH3CN (75 ml) dodano chlorowodorek kwasu 3-aminobenzoesowegb (Aldrich) (10 g, 0,0576 mol). Po krótkim ogrzewaniu, by utworzyć roztwór, mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej Uzyskany osad odsączono, przemyto CH3CN i osuszono pod próżnią uzyskując chlorowodorek kwasu 3-(1-aza-2-am1no-0-cyklbhekseno)ęenzoesowego (12,2 o) jako białą substancję stałą. MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Etap B
Związek tytułowy wytworzono według metodologii z przykładu 199, podstawiając równoważną ilość produktu z etapu A powyżej, zamiast produktu z przykładu 199, Etap A w przykładzie 199, Etap B. MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
186 370
171
Przykład 205. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu (±) 3, 5-dichloro-4-[[2-[[[3[42,3,4,5-tetrayydropπ·ydyn-6-ylo)ammo]fenyl]-karbonylo]amino]acetylo]amino]benzenopropanowego.
Do produktu z przykładu 204, Etap B (890 mg, 0,0014 mol) w H2O (20 ml) i CH3CN (20 ml) dodano LiOH (236 mg, 0,0056 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h. pH obniżono do ~3 stosując TFA i produkt wyodrębniono metodą RPHPLC uzyskując związek tytułowy (320 mg po liofilizacji) jako białą substancję stałą.
MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład 206 Wytwarzanie kwasu (±) P-[[2-[[[3-[(ammotioksometylo)-amino]fenylo]karbonylo]amino]acjtylo]amino]-3,5-dichlorobjnzenopropanowego.
Powyższy związek wytworzono według metodologii z przykładu 198, podstawiając równoważną ilość 1-(3-karboksyfenylo)-2-tiomocznika (Transworld) zamiast produktu z przykładu J w przykładzie 197, Etap B. MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład 207. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu (±) P^P-ftP-Kaminoijminometylo)ammo]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3,4-dibromobenzenopropanowego.
TFA
Powyższy związek wytworzono według metodologii z przykładu 175, podstawiając równoważną ilość 3,4-dibromobenzaldehyd (Lancaster) zamiast 3,4-dichloro-benzaldeyydu w przykładzie 174, Etap A MS i NMR były zgodne z żądana strukturą.
172
186 370
Przykład 208. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu (±) β-[[2-[[[2-[(amlnoimlnometylo)ammo)fenylo)karbonylo)amino)acrtylo]ammo]-3-fluoro-5(trifluorometylo)benzrnoβropanowrgo.
TFA
Powyższy związek wytworzono według metodologii z przykładu 175, podstawiając równoważną ilość 2-fluoro-5-trifluorometylobenzaldehydu (Lancaster) zamiast 3,4dichlorobenzaldehydu w przykładzie 174, Etap A. MS i NMr były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład 209. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu (±) e-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3-bromo-5-fluorobenzrnopropanowego.
TFA
Etap A
Do 1-fiuoro-2,5-dibromobenzrnu (Lancaster) (10 g, 0),0394 mol) w bezwodnym eterze etylowym (50 ml), w kolbie osuszonej płomieniem w atmosferze N2 i w -78°C dodano kroplami 1,6 m butylolitu w heksanie (Aldrich), utrzymując temperaturę poniżej -78°C podczas dodawania Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez dodatkowe 50 min. Mieszaninę reakcyjną powoli ogrzano do -30°^ a następnie dodano kroplami bezwodny DMF (3,6 g, 0,049 mol) z taką prędkością, by utrzymać temperaturę poniżej -20°C Po zakończeniu dodawania, temperaturę powoli podwyższono do 0°C w ciągu godziny, następnie mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną powoli wlano do zimnego 10% wodnego roztworu HCl (80 ml). Po mieszaniu przez 15 min, warstwę eterową oddzielono i eter przemyto w H2O (4x), osuszono nad MgSO, i usunięto pod próżnią uzyskując 2-bromo-5-fluorobenzaldehyd (8,16 g) jako brunatną ciecz.
MS i NMR były zgodne z żądanym, produktem.
Etap B
Związek tytułowy wytworzono według metodologii z przykładu 175, podstawiając równoważną ilość 2-bromo-5-fiuorobenzaldehydu (Etap A powyżej) zamiast 2,4-dlchlorobenzaldehydu w przykładzie 174, Etap A. MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład 210. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu (±) β-[[2-[[[2-((aminolminomrtylo)ammo)fenylo)karbonylo)amlno)acetylo)amlno]-2,5-dlbromobenzenoproβanowrgo
186 370
173 ο
TFA
Etap A
Do 5,5-dibromobenzylobromUu (Lancaster) (20 g, 0,061 mol) w H2O (27 ml) i lodowatego kwasu octowego (27 ml) dodano heksametylenotetraminę (Aldrich). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 h. Następnie dodano stężony HCl (22 ml) i ogrzewanie w temperaturze wrzenia kontynuowano przez 30 min. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną wlano do H2O (230 ml) i mieszano przez 10 min. Uzyskany osad odsączono, przemyto H2O i osuszono uzyskując 3,5-dibromobenzaldehyd (11,45 g) jako białą substancję stałą. MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Etap B
Związek tytułowy wytworzono według metodologii z przykładu 175, podstawiając równoważną ilość 3,5-dibromobenząldehydu (Etap A powyżej) zamiast 3,4-dlchlorobśnzaldehydu w przykładzie 120, Etap A. MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład 211. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu (±) 3,5-dibromo-e-((2-(([3[(1,0,5,6-tetrahydrozlrymidyn-2-ylo)ammo]fenylo]-Uarbonylo]amino]acśtylo]ammo]bśnzśnozrozanowego
TFA
Etap A
Chlorowodorek e-((2-aminoacetylo)amino](3,5-dibromofenylo)-3-propionianu etylu wytworzono według metodologii z przykładu 1, Etapy A-D, podstawiając równoważną ilość 3,5-dleromoeenzaldśhyd (Przykład 210, Etap A) zamiast 3-pirydynokarbokryaldehydu w przykładzie ', Etap A. MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Etap B
Związek tytułowy wytworzono według metodologii z przykładu 200, podstawiając równowazną ilość produktu z przykładu 211, Etap A (powyżej) zamiast produktu z przykładu 197, Etap A w przykładzie 199, Etap B. MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład 212 Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu (±) β-[[2-[[[3-[(amlnoimlnomśtylo)ammo]fenylo]Uarbonylo]amino]acśtylo]amino]-3-bromo-5-metylobenzśnozropanowego
174
186 370
Etap A ο
Do 5-bromo-m-ksylenu (24,03 g, 0,13 mol) w benzenie (125 ml) dodano nadtlenek benzoilu (3,04 g, 0,013 mol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w 250 molowej kolbie okrągłodennej Przez 15 min dodano porcjami N-bromosukcynimid (18,15 g, 0,10 mol) Po 2 h, ogrzewanie przerwano i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Wytrącone substancje stałe usunięto przez sączenie i przesącz zatęzono. Pozostałość rozpuszczono w heksanie i dodatkowe substancje stałe usunięto przez sączenie. Przesącz przepuszczono przez małą podkładkę żelu krzemionkowego i przesącz zatęzono. Uzyskany żółty olej rozcierano z MeOH nad lodem uzyskując bromek 3-bromo-5metylobenzylu (7,34 g)jako białą substancję stałą.
MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Etap B
Do bromku 3-bromo-5-metylobenzylu (Etap A powyżej) (5,49 g, 20 mmol) w lodowatym kwasie octowym (9,0 ml) i H,0 (9 ml) dodano heksametylenotetraminę (4,50 g, 32 mmol)i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia przez 2 h.
Dodano stężony HCl (7,0 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez dodatkowe 15 mm Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono H2O (75 ml) i wyekstrahowano eterem (150 ml). Warstwę eterową przemyto H2O (3 x 25 ml), 10% NaHCO3 (2 x 50 ml) i osuszono nad MgSO4. Eter usunięto pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym wymywając heksanem i układem 10% Et,O/heksan uzyskując 3-bromo-5-metylobenzaldehyd (2,80 g) jako jasnozółty olej, który zestalił się w wyniku stania.
MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Etap C
Związek tytułowy wytworzono według metodologii z przykładu 175 podstawiając równoważną ilość 3-bromo-5-metylobenzaldehydu (Etap B powyżej) zamiast 3,4-dichlorobenzaldehydu w przykładzie 174, Etap A.
MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład 213. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu (±) 3-[[2-[[[3-[(ammo-iminometylo)amino]-5-(trifluorometylo)fenylo]karbonylo]amino]-acetylo]amino]-3,5-dibromobenzenopropanowego,
NH o
Br
F
TFA
186 370
175
Powyższy związek wytworzono według metodologii z przykładu 39, podstawiając równoważną ilość 3,5-dibromobenzaldehydu (Przykład 210, Etap A) zamiast 3,5-bis-trifluorometylobenzaldehydu w przykładzie 38.
MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład 214. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu (±) e-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino)fenylo)karbonylo]amino)acjtylo)am1no)-3-bromo-5-chlorobenzenopropanowego
HjN.
TFA
Do 1-chloro-3,5-d1bromobjnzenu (Esprit) (20 g, 0,074 mol) w bezwodnym eterze etylowym (150 ml) w kolbie osuszonej w płomieniu w atmosferze N2 w -78°C dodano kroplami
1,6 m binykOliti w heksanie, utrzymujic tt^rmpcira^i^n^ię ροηϊζ^ -78°C, a następnie ogrzźaao do 30°C. Dodano kroplami bezwodny DMF (6,8 g, 0,092 mol), utrzymując temperaturę poniżej 20°C Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną powoli ogrzano do 0°C, a następnie mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano powoli do ochłodzonego 10% wodnego roztworu HCl (160 ml). Po mieszaniu przez 15 min, eter oddzielono, przemyto H2O (4X), osuszono nad MgSO4 i usunięto pod próżnią uzyskując 3bromo-5-cylorobenzaldehyd (13 g) jako białą substancję stałą.
MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą
Etap B
Związek tytułowy wytworzono według metodologii z przykładu 175, podstawiając równoważną ilość 3-bromo-5-chlorobenzaldehydu (Etap A powyżej) zamiast 3,4-dichlorobenzaldehyd w przykładzie 174, Etap A. MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład 215. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu (±) 3-bromo-5-chloro-4-[[2[[[3-[(1,4,5,6-tetra-hydropirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]karbonylo‘]amino]acetylo]amino]benzenopropanowego.
n
TFA
Chlorowodorek p-[(2-aminoacetylo)amino](3-bromo-5-chlorofenylo)-3-propionianu etylu wytworzono według metodologii z przykładu 1, Etapy A-D, podstawiając równoważną ilość 3bromo-5-cylorobenzaldehyd (przykład 214, Etap A) zamiast 3-pirydynokarboksyaldehydu w przykładzie 1, Etap A.
MS i NMR były zgodne z żądana strukturą
176
186 370
Etap B
Związek tytułowy wytworzono według metodologii z przykładu 200, podstawiając równoważną ilość produktu z etapu A (powyżej) zamiast produktu z przykładu 197, Etap A w przykładzie 199, Etap B.
MS i NMR były zgodne z żądana strukturą.
Przykład 216. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu (±) e-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)-ammo]-5-(trifluorometylo)fenyio]karbonylo]amina]-acetylo]ammo]-3-bromo-5-uhlorobenzegozropanaweoo.
Powyższy związek wytworzono według metodologii z przykładu 39, podstawiając równoważną ilość 3-b6omo-5-chlorbbenzaldehyd (przykład 214, Etap A) zamiast 3,5-bistrlfluorametylobegzaldehydu w przykładzie 38. MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład 217. Wytwarzanie tr1fluorooutanu 3,5-d1chioro-β-[(2-[[[3[(1,4,5,6tetrahydrazlrymldyg-2-ylo)am1no]-fenylo]karęonylo]am1no]acetylo]am1no]begzenoprop1onianu (±) [2-[2-[2-(2-hyd6oksyetoksy)etoksy]etoksy]etylu],
Do produktu z przykładu 200 (200 mg, 0,00033 mol) w DMA (1,5 ml) dodano karbonyldiimidazol (67 mg, 0,00041 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h. Następnie dodano tetraetylenoglikol (214 mg, 0,0011 mol) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w 60°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i produkt wyodrębniono metodą RPHPLC uzyskując związek tytułowy (120 mg po liofilizacji) jako h1oroskopiJną białą substancję stałą. MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład 218. Wytwarzanie trifluorooctanu β-[[2-[[[3-[(ammo1m1nometyla)am1go]fegyla]karęogyloJamino]acetylo]ammo]-3,5-d1uhlorobenzegopropion1anu (±) [2-[2-[2-(2hydroksyetoksy)etoksy]etoksy)etylu]
186 370
177
TFA
Powyższy związek wytworzono według metodologii z przykładu 217, podstawiając równoważną ilość produktu z przykładu 27 zamiast produktu z przykładu 200. MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład 219. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3-bromo-5-jodobenzenopropanowego.
o
TFA
Etap A
Do kolby okrągłodennej 250 ml dodano metanol (40 ml), a następnie 60 ml roztworu nasyconego bezwodnym kwasem solnym. Następnie dodano kwas 3-bromo-5-jodobenzoesowy (Aldrich) (5,02 g, 0,015 mol) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 h Mieszaninę reakcyjną wlano do ochłodzonego nasyconego roztworu NaHCO3 (700 ml) Mieszaninę wyekstrahowano 3x chlorkiem metylenu (100 ml,). Warstwy organiczne połączono, osuszono nad MgSO4 i zatęzono pod próżnią uzyskując 5-bromo-3-jodobenzoesan metylu (5,08 g) jako różową substancję stałą T.t.= 55-57°C. MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą
Etap B
Do 5-bromo-3-jodobenzoesanu metylu (Etap A powyżej) (5,01 g, 0,015 mol) w bezwodnym chlorku metylenu (100 ml) w -78°C, dodano kroplami w ciągu dwóch min wodorek diizobutyloglinu (5,50 ml, 0,03 mol). Mieszaninę mieszano przez 1 h. a następnie pozostawiono do ogrzania do 0°C. Roztwór reakcji wlano do 600 ml ochłodzonego 3N HCl i wyekstrahowano 3x chlorkiem metylenu (150 ml). Warstwy organiczne połączono, osuszono nad MgSO4 i zatęzono pod próżnią uzyskując alkohol 5-bromo-3-jodobenzylowy (4,54 g) jako białą substancję stałą T t. = 110-112°C. MS i NMR były zgodne z żądaną strukturą.
Etap C
Alkohol 5-bromo-3-jodobenzylowy (3,01 g, 9,6 mmol) w kolbie okrągłodennej 50 ml mieszano magnetycznie i rozcieńczono 15 ml bezwodnego chlorku metylenu uzyskując mętny roztwór Kolbę reakcyjną następnie zakorkowano i korek z przegrodami zabezpieczono drutem
Bezwodny chlorek metylenu (15 ml) dodano do oddzielnej kolby okrągłodennej 100 ml, wyposażonej w „zimny palec”. Dwutlenek azotu (1,72 g, 18,7 mmol) skondensowano do roztworu chlorku metylenu w -20°C
Roztwór alkoholu benzylowego ochłodzono do 0°C, a roztwór dwutlenku azotu/chlorku metylenu przeniesiono poprzez kaniulę do kolby reakcyjnej w statycznej atmosferze azotu
178
186 370
Roztwóo sncZoajoa ^^ζ^ mcgpntkoypln w 0°C psznz 15 mm po aąZońoanpia psanposznplc soztwosa dwetlnpZa czota. Roztwós sncZrajpa w tnmpnsctasyn poZojownj psanz 18 h
Kolbę sncZrknpą odpowintsyopy do wyoingu i pcdmlcs dwatlnpZu czotu asepinto stsuminoinm czota. Roztwós sncZokjPk pąstęppin z^ężom oc wkpcoon sotcoajpnj i pooowoin psanpsowcdyope w stco auwinsipn w 30 ml ntnsu. Roztwós ntnsowa psanmato 200 ml 10% wodosowęglcpa soda w soydainlcoae 500 ml. UyasZcoa wodpk soztwós wynZstschowcpo toznZootpin 150 ml ntnsu. Wcsstwa osgąpirypn połnoyooo, osasyypo sicsozupnm sodu, poansąoaooo i aątężopo pod psóżoin uzasZujno 2,89 g żółtej sabstcpoji stcłnj. PsoduZt wyodsębmopo stosajno ohOomctogscfię tapu „flcsh” uzasZujno 5-bromo-3--odobnoyaldnhad jcZo bicłn sabstcpcję stcłn. MS i NMR bała zgodm z żądcpn stsaZtasn.
Etcp D
ZwinznZ tatułowa wytwosaypy wndług mntodologii z poynZłcdu 175, podstcwicjno IΌWPOwczpn ilość 5-bromo-3-jodybnpycldnhada (Etcp C, poważaj) acmicst 3,4-dirhlosobnoacldnhada w pszaZłcdzin 174, Etcp A. MS i NMR bała zgodm z ż^dn stsuZtusn.
P s z y k ł a d 220. Wktwcsycpin tslfluosoeotcpa 3,5-diohloso-e-[[2-[[[3[(1,4,5,6tntochadroploamidkP-2-alo)amipo)fnpnly)ZcoboPklo)cmipo]contylo]cmipy]bnpznpopsopioplcpa (±) [3-[2-(3-hadsoZsantoZsa)ntoZsk)ntyZsk]ntkla]
Powyższa zwinznZ wytwosyopo wndłag mntodologii z pszaZłcde 217, podstcwiąjąr sówoowcżon ilość tslntalnpogliZola zc tntscntalnongliZol. MS i NMR bała zgodm a ż^dn stoaZtasą
Psaa kład 222. Wytwąsacpin Zwcsa (±) β-[[2-[[[3-[(ąmipolmipomntalo)cmipo]fnoalo] Zcsbopalo] cmmo] crntklo] umipy] -3-hkdsoZsk-4-mntoZsabnpanpopsopcpowngo.
ChlosowodosnZ (RS)-4-cmipo-7-mntoZsk hkdsoZamcskPa (1,26 g, 5,5 mmol), wytwooyopo a 7-mntoZsaZamcsaoa (Aldsirh) wndłag J. Rioo, Tntt. Lnt., 1994, 35, 6599-6602, spsyęgpięto z GIHA (1,50 g, 5,5 mmol) stosajno acscdpaoyo psoondasę i stosaoZi ilośolywn z pszaZłcda 86, Etcp D Ooyasyracpln stosujno psnpcratywpą RPHPLC dcło żndcoa psoduZt jcZo mlnsaąpipę hadooZemcsapa (^μ) i fnpoZsk-Zwcsu soli TFA jcZo jcsoożółta psosznZ po liofilizcoji (1,25 gm). Zcscdpirzo pnłpn poynmicpę do żndcongo fnoolo-Zwcsu możm ytozamcć psznz soypasaranpln oraasaraopnj minszcoioa w wodzin, dopsowcdyąjnr pH do 7-8 soyrlnńoaopam wodpkm ooat\cysnm NcOH do slwinodanpic Zomplntpyśol sncZoji zc pomeen HPLC i llofiliyająo (0,5 gm) MS i NMR bała zgodm z ż^con pestcoin Zwcsa fnpoloZcsboZsalywngo rząstnraZi.
186 370
179
Przykład 223. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu (±) β-[[2-[[[3-[(amΐnoΐmΐnomrtyio)amlno]fenylo]karbonylo]amino]acrtylo]amlno]-5-hydroksy-4-mrtoksy-benzofuran-6propanowego
Chlorowodorek (RS)-4-ammo-8-metoksy-hydroβSoraienu (2,2 gm, 8,1 mmol), wytworzony z 8-mrtoksyβsoralrnu według J. Rico, Tett. Let., 1994, 35, 6599-6602, sprzęgnięto z GIHA (2,0 g, 7,3 mmol) stosując zasadniczo procedurę i stosunki ilościowe z przykładu 86, Etap D Produkt wyodrębniono jako żądany fenolo-kwas stosując preparatywna RPHPLC. NMR i MS były zgodne z żądaną strukturą.
Przykład 224. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu (±) e-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonyio]ammo]acetyio]ammo)-9H-fluoreno-2-propanowrgo
Etap A
Kwas (±) e-amino-9H-fluoreno-2-propanowy
2-Fluoreno-karboksaldehyd (5,0 gm, 26 mmol, Aldrich) połączono z kwasem malonowym (3,25 gm, 31 mmol), octanem amonu (2,4 gm, 31 mmol), i alkoholem izopropylowym (70 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Po ochłodzeniu wytraconą substancję stałą zebrano przez sączenie i osuszono. NMR i MS były zgodne z proponowaną strukturą
Etap B (i) (3-amino-9H-fluorrne-2-proβionΐan etylu.
Produkt z etapu A rozpuszczono w absolutnym EtOH, dodano suchy gazowy HCl do nasycenia i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc Części lotne usunięto i uzyskaną substancję półstałą podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę wodną zalkalizowano przez dodanie 2,5 N NaOH i wyekstrahowano EtOAc (2 x 200 ml). Warstwę organiczną osuszono (bezwodny NaSO,) i dodawano suchy gazowy HCl do zaprzestania wytrącania. Części lotne usunięto do otrzymania półstałej pozostałości, którą rozcierano z eterem dietylowym otrzymując substancję stałą, którą zebrano przez sączenie. NMR i MS były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap C
Związek tytułowy wytworzono w następujący sposób GIHA (0,41 gm, 1,5 mmol) sprzęgnięto z produktem etapu B (0,42 gm, 1,5 mmol) powyżej stosując zasadniczo procedurę z przykładu 86, Etap D. Do wyodrębnienia estru etylowego związku tytułowego użyto prepatatywnej RPHPLC Produkt ten (280 mg) poddano hydrolizie do kwasu przez działanie na
180
186 370 wodny roztwór dioksanu (1:1) nadmiarem LiOH, zakwaszając TFA i oczyszczając produkt metodą RPHPLC. Po liofilizacji otrzymano białą bezpostaciową substancję stałą (250 mg).
NMR i MS były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 225. Wytwarzanie monohydratu trifluorooctanu kwasu (±) P-[[2-[[[3[(aminoiminometylo)amino]-fenylo]kareonylo]-amino]-acetylo]amino]-5,5-dlchloro-2-hydroksybenzśnopropanowego
Etap A
Powyższy związek wytworzono przez poddanie reakcji 3,5-dichlorosalicylaldehydu (10,0 g, 52,4 mmol, Aldrich), kwasu malonowego i octanu amonu w alkoholu izopropylowym stosując zasadniczo tę sama procedurę i stosunki ilościowe z przykładu 224, Etap A. NMR i MS były zgodne z żądanym półproduktem.
Etap B
GHIA (1,0 g, 3,7 mmol) i produkt etapu A (1,1 g, 4,4 mmol) sprzężono stosując zasadniczo tę sama procedurę i stosunki ilościowe jak w przykładzie 86, Etap D. Żądany produkt wyodrębniono stosując C-18 RPHPLC i odpowiednie frakcje połączono i liofilizowano uzyskując związek tytułowy (0,42 g). NMR i MS były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 226. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu (±) e-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-2-hydrokry-5-nitroeen-zenopropanowego
Chlorowodorek (RS)-4-amino-6-nitro-hydrokumaryny (1,1 g, 4,4 mmol), wytworzony z 6-nitrokumaryny (Aldrich) według: J. Rico, Tett. Let., 1994, 35, 6599-6602, sprzęgnięto z GIHA (1,0 g, 3,7 mmol) stosując zasadniczo procedurę i stosunki ilościowe z przykładu 86, Etap D. Oczyszczanie stosując preparatywną RPHPLC dało żądany produkt jako mieszaninę hydrokumaryn (lakton) i fenoksy-kwasu soli TFA jako proszek po liofilizacji. Zasadniczo pełną przemianę do żądanego fenolo-kwasu otrzymano przez rozpuszczenie oczyszczonej mieszaniny w wodzie, doprowadzając pH do 7-8 rozcieńczonym wodnym NaOH do momentu stwierdzenia zupełności reakcji za pomocą HPLC, i liofilizowano. MS i NMR były zgodne z żądaną postacią cząsteczki - kwasu fenolo-karboksylowego.
186 370
181
Przykład 227. Wytwarzanie monohydratu trifluorooctanu kwasu (±) β-[[2-[[[3[(aminoiminometylo)ammo]fenylo]-karbonylo]amino]acetylo]ammo]-3,5-dibromo-2-hydroksybenzenopropanowego.
Etap A
Powyższy chlorowodorek estru beta-aminokwasu wytworzono zasadniczo według metodologii z przykładu 1, Etapy A i B, podstawiając 3,5-dibromosalicylaldehyd (20,0 g, 0,0715 mol, Aldrich) za 3-p1rydynokarboksaldeyyd w etapie A i utrzymując stałe stosunki ilościowe. NMR i MS były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap B
Monohydrat trifluorooctanu (±) P^P-Pp-Kaminoiminometylojaminofenylo^arbonylo]amino)acetylo]amino]-3,5-dibromo-2-hydroksybenzenopropionianu etylu.
GHIA (1,0 g, 3,7 mmol) i produkt etapu A (1,78 g, 4,4 mmol) sprzężono stosując zasadniczo tę samą procedurę i stosunki ilościowe jak w przykładzie 86, Etap D. Żądany produkt wyodrębniono stosując C-18 RPHPLC i odpowiednie frakcje połączono i liofilizowano uzyskując monohydrat trifluorooctanu (±) e-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino)-fenylo]karbonylo)-amino)acetylo]amino]-3,5-dibromo-2-hydroksybenzenopropionianu etylu (0,52
g) NMR i MS były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap C
182
186 370
Produkt otrzymany w etapie B poddano przemianie do kwasu stosując zasadniczo procedurę i warunki z przykładu 6, jednakże rozpuszczalnik hydrolizy stanowił układ dioksan:woda Oczyszczanie stosując preparatywne C-18 RPHPLC dało sól TFA (300 mg). NMR i MS były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 228. Wytwarzanie monohydratu trifluorooctanu kwasu (±) β-[[2-[[[3[(ammolmlnometylo)-amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-5-bromo-9-hydroksybenzenopropanowego.
Związek tytułowy wytworzono stosując zasadniczo procedurę i stosunki ilościowe z przykładu 298, podstawiając 5-bromosalicylaldehyd za 3,5-dichlorosalicylaldehyd i otrzymując ester etylowy związku tytułowego. Po hydrolizie estru otrzymano kwas-fenol (0,3 g po liofilizacji). NMR i MS były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 229. Wytwarzanie monohydratu trifluorooctanu kwasu (±) β-[[2-[[[3-[(amięolmlnometylo)amlęoffeęylofkarbonylo)aminofacetylo]amlęo]cykloheksanpIΌβanowego.
Etap A
Do roztworu chlorowodorku (R,S)-3-amino-3-fenyl propionianu etylu (1,7 g) rozpuszczonego w absolutnym EtOH (70 ml) dodano 5% Pt na węglu i mieszaninę reakcyjną przeniesiono do naczynia ciśnieniowego. Po odpowietrzeniu, naczynie reakcyjne poddano działaniu wysokiego ciśnienia stosując wodór (54 psig) i reakcję pozostawiono do pełnego przebiegu
Części lotne usunięto i produkt użyto bez dalszego oczyszczania.
NMR i MS były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap B
Chlorowodorek (R,S) 3-amino-3-cykloheksylβropioęlanu etylu i GIHA sprzężono stosując zasadniczo tę samą procedurę i stosunki ilościowe jak w przykładzie 86, Etap D. Monohydrat trifluorooctanu kwasu etylo-(±) β-[[2-[[(3-[(aminolminometylo)-amino]fenylo]karbonylo]-ammo]acetylo)ammo]-cykloheksaęopropaęowego wyodrębniono stosując C-18 RPHPLC i liofilizowano uzyskując biały bezpostaciowy proszek. Monohydrat trifluorooctanu kwasu etylo-(±) β-[[2-[[[3[(ammoimmometylo)ammo]fenylo]-karbonylo)amino]acetylo)amino]cykloheksanopropaLnowego poddano hydrolizie stosując procedurę z przykładu 224, Etap C uzyskując związek tytułowy (0,5 g)
NMR i MS były zgodne z proponowaną strukturą.
186 370
183
Przykład 230. Wytwarzanie monohydratu trifluorooctanu (±) p-[[2-[[[3-[(ammolmlnometylo)ammo]fenylo]karbonylo]ammo]acśtylo]amino]-3,5-dichloro-2-hydroUsyeenzśnozrozlonianu etylu.
Etap A
Chlorowodorek (RS)-4-amino-6,8-dichlorokumaryny wytworzono według procedury z przykładu 233, Etapy A i B podstawiając 3,5-dichloro-salicylaldehyd za j-bromo^-chlorsalicylaldehyd w przykładzie 233, Etap A. Powyższy chlorowodorek estru etylowego beta aminokwasu wytworzono przez rozpuszczenie chlorowodorku (RS)-4-amino-6,8-dichlorohydrokumaryny (8,0 g, 0,0207 mol) w absolutnym EtOH (30 ml) i dodanie 4 N HCl w dioksanie (10 ml) oraz mieszanie mieszaniny reakcyjnej w temperaturze pokojowej przez 2,5 h. Nadmiar HCl usunięto stosując wyparkę rotacyjną (zimna) i mieszaninę reakcyjną zatężono do substancji stałej (50°C). Na substancję stalą podziałano EtOAc (25 ml) i Et2O (10 ml) i mieszano uzyskując białą substancję stałą, którą wyodrębniono przez sączenie (5,84 g). MS i NMR były zgodne z żądanym chlorowodorkiem estru etylowego beta-aminokwasu.
Etap B
Do roztworu GIHA HCl (3,4 g, 0,0124 mol) rozpuszczonego w dimetylacetamidzie (40 ml) dodano N-metylomorfoline NMM (1,36 ml, 6,0120 mol) i roztwór ochłodzono do 0-5°C łagodnie mieszając. Dodano chloromrówczan izobutylu (1/61 ml, 6,6120 mol) i reakcję pozostawiono do pełnego przebiegu na około 10 min. W tym momencie dodano do mieszaniny reakcyjnej roztwór produktu etapu A (3,90 g, 0,0124 mol) i NMM (1,36 ml) w DMA (20 ml) i pozostawiono przez noc do sprzęgnięcia. Części lotne usunięto i mieszaninę reakcyjną powtórnie rozpuszczono w układzie acetonitrykwoda i doprowadzono do pH około 2 przez dodanie TFA. Żądany produkt wyodrębniono stosując preparaty-wną C-18 RPHPLC i liofilizowano otrzymując sól TFA (2,61 g).
NMR i MS były zgodne ze strukturą związku tytułowego.
Przykład 231. Wytwarzanie monohydratu trifluorooctanu kwasu (±) P-[[2[[[3[(ammolmlnomśtylo)amino]fenylo]kareonylo]amino]-acetylo]amino]5-cłlloro-2-hydroksybenzenozrozanowśgo.
184
186 370
Powyższy związek wytworzono stosując zasadniczo procedurę i stosunki ilościowe z przykładu 224 i podstawiając 5-clllorosalicyialdehyd za 3,5-dichiorosalΐcylaldehyd. Po końcowej hydrolizie estru otrzymano kwas-fenol (0,3 g po liofilizacji). NMR i MS były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 23,. Wytwarzanie monohydratu trifluorooctanu kwasu (±) 2,5-dlchioro2-hydroksy-β-[3-[[2-[[[3-[(2,4,5,6-trtrahydro-2H-azeβin-5-ylo)-amΐno]fenylo]karbonylo] amino] acetylo] amino] -benzenopropanowego.
Etap A
Do kwasu m-aminohippurowego (2,0 g, 8,7 mmol) w acetonitrylu (50 ml) dodano 1aza-2-metoksy-1-cykloheptan (1,2 g, 9,5 mmol) (Aldrich). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do zajścia reakcji w temperaturze pokojowej przez okres weekendu Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość rozcierano z eterem dietylowym uzyskując substancję stałą (1,6 g), która była zasadniczo czystym kwasem 3-(1-aza-2-amino-1-cyklohrβtano)-hiβpurowym według analiz RPHPLC, MS i NMR.
Etap B
Produkt otrzymany w etapie A, kwas 3-(1-aza-2-amino-1-cykioheptano)-hΐpβurowy (1,0 g,
3,2 mmol) sprzęgnięto ze związkiem wytworzonym w przykładzie 230, Etap A (1,0 g, 3,2 mmol), stosując zasadniczo warunki i procedurę z przykładu 230, Etap B i podstawiając kwas 3(1aza-2-amino-1-cykioheβtano)-hlpβurowy za GIHA. Oczyszczanie stosując C-18 RPHPLC dało ester etylowy związku tytułowego (0,5 g).
NMR i MS były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap C
Produkt wytworzony w etapie B g), rozpuszczono w układzie dioksan-woda (1:1, 30 ml) i pH doprowadzono do około 11 przez dodanie LiOH (NaOH może być dowolnie podstawiony za LiOH). Po pełnej hydrolizie do kwasu (oznaczonej przez analityczne RPHPLC) mieszaninę reakcyjną zakwaszono do około pH 2-3 przez dodanie TFA i żądany związek wyodrębniono stosując preparatywne C-18 RPHPLC.
NMR i MS były zgodne ze strukturą związku tytułowego.
Przykład 233. Wytwarzanie monohydratu trifluorooctanu kwasu (±) β-[ [2-[[[3|(aIOlIK)lloiluooel_vk))amiIlo]krnyk)jkarbonylo]amino]acetylo]amlno]2-bromo-5-chloro-2-hydroksybezenepropanowego.
186 370
185
Roztwór 3-bromo-5-uhiorosai1cylaldehydu (11,0 g, 0,047 mol) i trietylaminy (5,6 ml) rozpuszczonej w bezwodniku octowym (14,0 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 h. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i części lotne usunięto pod próżnią. Uzyskaną substancję stałą podzielono między EtOAc i wodny roztwór wodorowęglanu sodu i warstwy oddzielono. Warstwę wodną ponownie wyekstrahowano EtOAc, a warstwy organiczne połączono, osuszono (Na2SO4) i części lotne usunięto pod próżnią otrzymując substancję stałą (13,5 g). NMR i MS były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap B
Produkt otrzymany w etapie A (10,0 g, 0,039 mol) poddano przemianie w chlorowodorek (RS)-4-ammo-6-uhlbro-8-ęromo-hydrokumaryny (5,1 g, 18,5 mmol) według J. Rico, Tett. Let., 1994, 35, 6599-6602 z następującą modyfikacją: produkt addycji otrzymany przez addycję b1s-tr1metylos1i1lam1dp litu do kumaryny z etapu A szybko ochłodzono przez dodanie jednego równoważnika HOAc w 0°C przed wykonaniem reakcji.
Etap C
Produkt etapu B (4,0 g, 0,013 mol) sprzęgnięto z GHIA HCl (3,3 g, 0,012 mol) stosując zasadniczo procedurę z przykładu 230 lecz podstawiając związek otrzymany w etapie B za związek z przykładu 30, Etap A, uzyskując, po oczyszczeniu za pomocą C-‘8 RPHPLC i hydrolizie odpowiedniej frakcji według procedury z przykładu 232, Etap C, żądany związek (Sól TFA) po liofilizacji jako puszysty, biały proszek (4,8 g).
NMR i MS były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 234. Wytwarzanie monohydratu b1s(tr1flub6ooctanu) kwasu (±) 5-amIno^-[[2- j |3-[[ynn1no)mίno^netyIo)aInigbJleny lo]karbor^y]oJarnilro]accty lo]an^ino]-2-hyd6a>ksyęegzegoz6opagowego.
Produkt z przykładu 226 (0,5 g) rozpuszczono w Ac(0'11:! 12) (2:1, 60 ml) i dodano 3% Pd na węglu (0.5 g. Aldrich) Mieszaninę reakcyjną poddano działaniu wysokiego ciśnienia
186
186 370 przy użyciu wodoru (20 psig) i pozostawiono do przereagowania mieszając intensywnie przez 2 h. Katalizator usunięto przez sączenie i mieszaninę zatężono do gęstego oleju. Olej rozpuszczono w wodzie i żądany związek wyodrębniono stosując C-18 RPHPLC.
NMR i MS były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 235. Wytwarzanie monohydratu bis(trifluorooctanu) kwasu (±) β-[[2[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo)karbonylo)amino]acetylo]amino]-5-bromopirydyno3-propanowego.
Etap A
Do roztworu kwasu 5-bromonikotynowego (20,0 g, 0,10 mol), O,N-dimetylhydroksylaminy (9,8 g, 0,1 mol) i chlorowodorku l-etylo-3-(3-dimetylaminopropyło)karbodi-imidu w DMF (200 ml) dodano 1-hydroksytriazol (200 ml 0,5 M roztworu w DMF, 0,10 mol) i trietylaminę (19,7 ml, 0,14 mol) i mieszaninę reakcyjną mieszano intensywnie przez 18 h. Części lotne usunięto pod próżnią w 60°C do otrzymania gęstej masy. Mieszaninę reakcyjną podzielono między octan etylu (300 ml) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu, warstwy rozdzielono i warstwę wodną ponownie wyekstrahowano EtOAc. Warstwy organiczne połączono, osuszono (Na2SO4) i zatęzono do otrzymania ciemnożółtego oleju (21,4 g).
NMR i MS były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap B
Br
Roztwór produktu etapu A (12,9 g, 0,053 mol) w THF (300 ml) ochłodzono do 0°C i LAH w THF (53 ml 1,0 M roztworu wyjściowego, Aldrich) dodano przez strzykawkę. Po 0,5 h dodano KHSO4 (19,6 g, 0,13 mol, w 100 ml wody). Po kilku min dodano rozcieńczony wodny roztwór HCl (50 ml) i warstwę organiczną oddzielono, osuszono (Na2SO4) i części lotne usunięto otrzymując żółty olej zestalający się w wyniku stania. Substancję stalą oczyszczono przez sublimację uzyskując związek tytułowy jako białą substancję stałą (7,8 g).
NMR i MS były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap C
186 370
187
Powyższy chlorowodorek estru beta-aminokwasu wytworzono zasadniczo według metodologii z przykładu 1, Etapy A i B podstawiając związek etapu B (6,24 g, 0,034 mol) za pirydynokarboksaldehyd w etapie A i utrzymując stałe stosunki ilościowe Produkt wyodrębniono jako di-sól TFA stosując C-18 RPHPLC.
NMR i MS były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap D
Produkt etapu C sprzężono z GIHA HCl (0,5 g, 1,8 mmol) stosując zasadniczo procedurę z przykładu 230, Etap B i podstawiając produkt etapu C powyżej (i odpowiednio dwa równoważniki NMM) za produkt z przykładu 230, Etap A. Ester etylowy produktu wyodrębniono jako sól di-TFA stosując C-18 RPPIPLC.
NMR i MS były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap E
Hydrolizę produktu etapu D (200 mg) do odpowiedniego kwasu wykonano stosując zasadniczo procedurę z przykładu 232, Etap C. Produkt wyodrębniono jako sól di-Sól TFA stosując C-18 RPHPLC i liofilizowano otrzymując związek tytułowy jako białą substancję stałą (150 mg). NMR i MS były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład -236. Wytwarzanie monohydratu trifluorooctanu kwasu (±) 3-bromo-5chloro-2-yydroksy-β[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2-ylo)amino)fenylolkarbonylo)-
Do roztworu 1-43-karboksyfenylo)-2-t1omoczn1ka (14,0 g, 71,3 mmol) w EtOH (absolutny, 140 mL) dodano jodometan (10,2 g) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2,5 h. Części lotne usunięto pod próżnią w 60°C otrzymując żółty olej. Podziałano na niego t-butylometyloeterem i części lotne usunięto otrzymując żółtą piankę zestalającą się po ochłodzeniu. NMR i MS były zgodne z proponowaną strukturą
188
186 370
Etap B
OH
Do produktu z etapu A (5,0 g, 0,015 mol) rozpuszczonego w DMA (50 mL) dodano katalityczną ilość DMAP i 1,3-diaminopropan (1,2 g, 0,016 mol) i roztwór ogrzewano w 100°C przez 48 h. Części lotne usunięto do pozostawienia gęstego oleju, na który podziałano kolejno EtOAc, Et2O i MeOH (50 mL) otrzymując substancję stałą, którą wyodrębniono przez sączenie. Produkt ten przeprowadzono w stan zawiesiny w 4 N HCl w dioksanie i mieszano przez szereg h. Uzyskaną substancję stalą odsączono, przemyto Et2O i osuszono (800 mg).
NMR i MS były zgodne z proponowaną strukturą jako sól HCl.
Etap C
Do roztworu chlorowodorku (RS)-4-amino-6-chloro-8-bromohydrokumaryny (2,6 g) wytworzonej w przykładzie 233, Etap B, rozpuszczonej w THF (50 mL) dodano trietylaminę (1,0 mL) i ester N-t-Boc-gllcyna-N-hydrokryrukcynimid (2,0 g, Sigma) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do całkowitego przereagowania. Części lotne usunięto i pozostałość podzielono między EtOAc i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto rozcieńczonym wodnym roztworem HCl, nasycono wodorowęglanem sodu i osuszono (Na2SO4) i zatężono do ciemnej piany (5,2 g). Produkt ten użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap D
Grupę zabezpieczającą BOC usunięto przez rozpuszczenie mieszaniny reakcyjnej otrzymanej w etapie C w dioksanie (20 mL) i do intensywnie mieszanego roztworu dodano HCl (4 N w dioksanie, Aldrich). Po zakończeniu wydzielania gazu (około 0,5 h) części lotne usunięto otrzymując ciemną pozostałość, która rozcierano z eterem dietylowym otrzymując po sączeniu, żółtą substancję stalą (2,46 g) NMR i MS były zgodne z proponowaną strukturą jako chlorowodorek
186 370
189
Etap E
Produkt z etapu D (1,4 g) i produkt z etapu B (1,0 g) sprzężono stosując zasadniczo procedurę z przykładu 230, Etap B. Po zakończeniu reakcji sprzęgania części lotne usunięto z nieoczyszczonej mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę reakcyjną kolejno ponownie rozpuszczono w układzie dioksan:woda i pH doprowadzono do około 11 przez dodanie wodnego roztworu NaOH pH utrzymywano powyżej 10 do zaobserwowania zupełności hydrolizy stosując analityczny RPHPLC W tym momencie pH doprowadzono do 2-3 przez dodanie TFA i żądany produkt wyodrębniono stosując preparatywne C-13 RPHPLC (0,35 g po liofilizacji). NMR i MS były zgodne z proponowaną strukturą jako sól TFA.
Przykład 237. Wytwarzanie monohydratu trifluorooctanu kwasu (±) 3,5-dichloro9-hydroksy-β-[[2[ [ [?3-['(1,8,5.3)-tetrahydroβlrymidyę-2^.vi(>);nnięoffeęyΊofkarboęylofamino] acetylo]ammo]beęzeęoβropanowego
Powyższy związek (350 mg) wytworzono stosując zasadniczo warunki i procedury z przykładu 236, lecz podstawiając chlorowodorek (RS)-4-amino-6,8-dichloro-hydrokumaryny wytworzony z odpowiedniego salicylaldehydu według procedury w przykładzie 233, Etapy A i B, za chlorowodorek (RS)-4-amino-6-bromo-8-chlorohydrokumaryny w etapie E. NMR i MS były zgodne z proponowaną strukturajako sól TFA.
Przy kład 238. Wytwarzanie monohydratu trifluorooctanu kwasu (±) 3,5-dichloroβ-[[9-[[[3-[(4,5-dihydro-1H-βirolldyn-9-ylo)amino]feęylo]karbonylo]ammo]acetylo]amino]-hydroksybenzenopropanowego.
Etap A
Powyższy związek wytworzono według procedury z przykładu 236, Etapy A i B podstawiając etylenodiaminę (ł,9-diamlnoetaę) za 1,3-diaminopropan w etapie B
190
186 370
Etap B
Żądany produkt końcowy (300 mg) wytworzono przez sprzężenie produktu etapu A z chlorowodorkiem powyższego związku (wytworzony w przykładzie 237) według procedury sprzęgania z przykładu 237.
NMR i MS były zgodne z proponowaną strukturą jako sól TFA.
Przykład 239. Wytwarzanie monohydratu trifluorooctanu kwasu (±) 3-bromo-5chloro-β-[[2-[[[2-[(4,5-dihydro-1H-piroiidyn-2-ylo}amino]fenylo]karbonylo]amlno]acetylo] amino]-2-hydroksybenzrnoproβanowego.
Powyższy związek wytworzono według procedury z przykładu 238 podstawiając produkt z przykładu 238, Etap A za produkt z przykładu 237, Etap B.
NMR i MS były zgodne z proponowaną strukturąjako sól TFA.
Przykład 240. Wytwarzanie kwasu 3,5-dlchloro-β-[[2-[([2-[[[(etoksykarbonylo) ammo]tloksometylo]ammo]fenylo]karbonylo]ammo]acetylo]ammo]-benzrnoproβanowego,
Etap A. Ester tert-butylowy kwasu 2-amino-3-(3, 5-dichiorofenylo)βroβionowego.
Mieszaninę 13,5 g i-bromo-2,5-dichlorobrnzenu (Aldrich, g), akrylanu tert-butylu (Aldrich, 11.1 mL), trietylaminy (8,4 mL), Pd^Ac), (0,12 g), tris-p-tolilofosfiny (0,9 g) i acetomtolu (20 mL) wytworzono w stalowej bombie w atmosferze azotu. Naczynie uszczel186 370
191 niono i ogrzewano w 120°C przez 16 h. Do ochłodzonej mieszaniny reakcyjnej dodano chloroform (40 mL) i mieszaninę wyekstrahowano eterem i wodą. Fazę organiczną przemyto wodą, osuszono nad MOSO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość szybko przesączono przez żel krzemionkowy stosując układ 8% octanu etylu w heksanie jako eluent, uzyskując ‘3 g gęstej cieczy. Mieszaninę tego produktu (12,6 g) tert-butanolu (35 mL) i amoniaku (40 mL) w stalowej bombie ogrzewano w 80°C przez 25 h (ciśnienie, w temperaturze pokojowej wynosiło 130 psi, w 80°C, 500 psi). Po ochłodzeniu i odpowietrzeniu, zawartość zatężono pod próżnią. Pozostałość wyekstrahowano octanem etylu (100 mL) i dodano zimny rozcieńczony kwas solny (1N, 100 mL). Fazę wodną zanalizowano stałym K2CO3 i wyekstrahowano eterem i chlorku metylenu Fazę organiczną osuszono nad K2CO3 i zatężono pod próżnią otrzymując powyższy związek (11 g) jako gęstą, czerwonawo-brązową ciecz.
Etap B o
Do poddawanego mieszaniu roztworu chlorku 3-n1trobenzo1lp (7 g, Aldrich) w CH2C112 w -78°C dodano chlorowodorek estru metylowego glicyny (5 g, Aldrich), a następnie trietylaminę (20 mL). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej przez 16 h. Części lotne usunięto i pozostałość wyekstrahowano octanem etylu i wodą. Fazę organiczną przemyto wodą, osuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość mieszano w tetrahydrofpran1e (50 mL) i wodnym roztworze wodorotlenku litu (50 mL, IM) przez 15 min Części lotne usunięto i na pozostałość podziałano kwasem solnym (50 mL, 3M) i wyekstrahowano octanem etylu i wodą. Fazę organiczną przemyto wodą, osuszono nad MOSO4 i zatężbgo pod próżnią. Do poddawanego mieszaniu roztworu pozostałości (2,24 g) w tetrahydrofuranie (15 mL) w -78°C dodano kolejno 4-metylbmorfolinę (1,1 mL, .Aldrich) i uhloromrówczan izobutylu (1,3 mL, Aldrich). Po 30 min dodano ester tert-butylowy kwasu 3αmmo-3-(3,5-dlchlorofenylo)zroz1onowego (2,91 g, wytworzono w etapie A ). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej przez 2 h. Części lotne usunięto i pozostałość wyekstrahowano octanem etylu i wodą. Fazę O6gag1upgą przemyto wodą, osuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Roztwór pozostałości w tetrahydrofuranie i etanolu (1:1, 30 mL) wytrząsano w urządzeniu do uwodorniania Parra z 3% Pd/C (0,5 g) pod ciśnieniem wodoru 5 psi przez 5 h. Mieszaninę odsączono i przesącz zatężono uzyskując powyższy związek jako gęstą żywicę Próbkę tę użyto bez dalszego oczyszczania.
Etap C
Mieszaninę związku z etapu B (1,2 o) i 1pot1ouyjan1anu etoksykarbonylu (Aldrich, 0,3 μ!) w toluenie (5 mL) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 min. Mieszaninę zatężono i pozostałość poddano chromatografii na zelu krzemionkowym otrzymując ester t-buty-lowy związku tytułowego (0,78 g) jako białą substancję stałą. Roztwór estru t-butylowego (0,3 o) w kwasie trifluorooctowym (4 mL) pozostawiono w 23°C przez 16 h. Części lotne usunięto i pozostałość oczyszczono metodą HPLC otrzymując związek tytułowy jako białą substancję stałą.
C,2 fN/LS · 0,5 H,O
Obliczono· C, 48,01; H, 4,21; N, 10,18; S, 5,83
Znaleziono· C, 47,61; H, 4,11, N, 9,94; S, 5,83
Przykład 241. Wytwarzanie monohydratu trifluorooctanu kwasu 3,5-d1uhloro-β[[2-[[[3-[[[(eΐoksykarbonylo)amlno]-1mmometylo]ammo]-fenylo]karbogylo]am1no]auetylo] rmlgaJęegzegopropagowego
192
186 370
Etap A oso
Mieszaninę karbaminianu tert-butylu (Lancaster, 5 g) i izotiocyjanianu etoksykarbonylu (AldEch, 5 mL) w toluenie (15 mL) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 h. Roztwór pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej przez 16 h Wytraconą substancję stałą odsączono i przemyto heksanem i otrzymując powyższy związek 45,5 g) jako białą substancję stałą.
Etap B
Do poddawanego mieszaniu roztworu związku wytworzonego w przykładzie 240, Etap B (1,3 g) i produktu etapu A (0,7 g) w DMF (7 ml) at -15°C dodano, kolejno, chlorek rtęciowy (0,77 g) i trietylamine (0,8 mL). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej przez 1 h i kontynuowano mieszanie jeszcze przez 1 h. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przesączono przez celit Przesącz przemyto wodą, osuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią Pozostałość oczyszczono chromatograficznie otrzymując powyższy związek jako białą substancję stałą.
Etap C
Roztwór produktu etapu B (0,5 g) w kwasie trifluorooctowym (10 mL) pozostawiono w 23°C przez 2 h. Części lotne usunięto i pozostałość oczyszczono metodą HPLC otrzymując związek tytułowy jako białą substancję stałą
C22H23N5O6Cl2 L25CFFCOOH · 0,5 H2O
Obliczono C, 42,96; H, 3^ N, 10,23; C,, 11,,5
Znaleziono· C, 44,221 H, 3,49; N, 10,20; d, ΙΌ^
Przykład 242. Wytwarzanie kwasu e-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo] karbonylo]amino]acetylo]amino][1,r-bifenylo]-3-propanowego
CO H
186 370
193
Etap A
Mieszaninę 9,64 g (41,4 mmol) 3-bromobifenylu, 5,8 ml (4,2 g, 41 mmol) trietylaminy, 6,73 g (52,6 mmol) akrylami t-butylu, 624 mg (2,05 mmol) of tri-p-tolilofosfiny i 83 mg octanu palladu w 15 ml dimetyloformamidu mieszano przez noc w 110° w łaźni olejowej. Po ochłodzeniu, mieszaninę podzielono miedzy octan etylu i wodę i warstwę wodnąjeszcze wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatęzono. Wykonanie chromatografii pozostałości na zełu krzemionkowym stosując mieszaniny dichlorometanu i heksanu jako eluenty dało powyższy związek, 10,5 g, jako bardzo bladozółty olej.
Ή NMR(CDC13) 7,77-7,36 (m, 9H), 7,69 (d, J=15 Hz, 1H), 6,47 (d, J=15 Hz, 1H), 1,58 (s, 9H).
Etap B
COO-t-Bu
Mieszaninę 10,5 g (37,5 mmol) produktu etapu A, 50 ml ciekłego amoniaku, 5,2 g kwasu octowego, i 80 ml t-butanolu ogrzewano w 100°C przez 18 h. Po ochłodzeniu, mieszaninę zatęzono i podzielono między octan etylu i wodny roztwór wodorowęglanem sodu. Warstwę wodnąjeszcze wyekstrahowano octanem etylu, połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką osuszono nad siarczanem sodu, przesączono, i odparowano Wykonanie chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym stosując octan etylu, a następnie 10% metanol - 1% wodorotlenek amonu - 89% octanu etylu jako eluenty dało powyższy związek, 4,75 g, jako bezbarwny olej.
Analiza dla C19H73NO, 1/8H2O (C.cz. 299,65)
Obliczono. Ć, 76,16, H, 7,74; N; 4,67
Znaleziono: C, 76,29; H, 7,57; N, 4,66
Etap C (3-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)aminoJfenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino] [1,1 '-bifenylo]-3propionian 1,1 -dimetyletylu
Do roztworu 1,00 g (3,66 mmol) związku z przykładu M w 20 ml suchego dimetyloformamidu poddawanego mieszaniu w łaźni lodowej w atmosferze argonu dodano 467 μΐ (3,84 mmol) N-metylopiperydyny, wytwarzając białą substancję stałą. Po mieszaniu przez 15 min, 500 μΐ (3,84 mmol) dodano kroplami chloromrówczanu izobutylu i mieszano w sposób ciągły przez około 20 min, uzyskując jednorodny roztwór. Dodano roztwór 1,09 g (3,66 mmol) produktu etapu B w 5 ml dimetyloformamidu i mieszaninę mieszano przez noc w tem194
186 370 peraturze pokojowej. Mieszaninę zatęzono otrzymując 2,88 g pomarańczowego oleju. Preparaty wne HPLC z odwróconymi fazami 1,50 g nieoczyszczonej mieszaniny przy użyciu gradientu 90% do 50% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego-acetonitryl, a następnie odparowanie odpowiedniej frakcji dało powyższy związek, 800 mg, jako białą substancję stałą.
Ή NMR (CDC13-DMSO) 8,93 (br s, IH), 8,56 (t, IH), 8,22 (d, IH), 7,81-7,12 (m, 13H), 5,46 (dd, IH), 4,12 (t, 2H), 2,88 (dd, IH), 2,77 (dd, IH), 1,31 (s, 9H).
Etap D.
Do roztworu 800 mg produktu etapu C w 10 ml dichlorometanu dodano 10 ml kwasu trifluorooctowego i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po zatęzeniu, preparatywne HPLC z odwróconymi fazami przy użyciu mieszanin wodnego roztworu kwasu trifluorooctowego-acetonitrylu jako eluenta dało, po odparowaniu odpowiednich frakcji, powyższy związek (250 mg) czystą białą substancję stałą.
Analiza dla C35H,6N5O4 CFCOOH 1/2H2O (C.cz. 581,53):
Obliczono: Ć, 55,77; H, 4,33; N, 12,04
Znaleziono- C, 55,81; H, 4,57; N, 11,68
Przykład 243. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino][pirymidyno-5-propanowego.
TFA
Etap A
Mieszaninę 5,00 g (31,1 mmol) 5-bromopirymidyny, 3,14 g (31,1 mmol) trietylaminy, 5,06 g (39,5 mmol) akrylanu t-butylu, 475 mg of tri-o-tolilfosfmy, i 63 mg octanu palladu w 11 ml acetonitrylu mieszano w temperaturze wrzenia w atmosferze argonu przez 8 h. Po ochłodzeniu, mieszaninę podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę wodną wyekstrahowano jeszcze octanem etylu, połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano. Wykonanie chromatografu pozostałości na żelu krzemionkowym stosując gradient 30-50% octanu etyluheksan dało powyższy związek, 0,99 g, jako białą krystaliczną substancję stalą.
Ή NMR (CDC13) 9,19 (s, IH), 8,86 (s, 2H), 7,53 (d, J=15 Hz, IH), 6,54 (d, J=15Hz, IH), 1,55 (s, 9H).
Etap B
u
NH
CO-t-Bu
186 250
195
Roztwór 1,28 g (6,21 mmol) produktu Etapu A w 12 ml benzylaminy mieszano w łaźni olejowej 78-88° przez noc. Po ochłodzeniu, nadmiar benzylaminy odparowano. Wykonanie chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym stosując 50% octanu etylu - heksan jako eluent dało powyższy związek, 1,32 g, jako bezbarwny olej.
Ή NMR (CDCl3 9,18 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 7,21 (m, 5H), 4,14 (t, 1H), 3,68 (d, 1H), 2,99 (d, 1H), 2,73 (dd, 1H), 2,57 (dd, 1H), 1,41 (s, 9H).
Etap C
Do roztworu 1,33 g (4,25 mmol) produktu etapu B w 50 ml układu 4:1 etanol - cykloheksen dodano 10% palladu na węglu. Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze wrzenia w atmosferze argonu, dodano 35 mg p-toluenosulfonianu pirydyniowego, i ogrzewanie w temperaturze wrzenia kontynuowano jeszcze przez 8 h. Po ochłodzeniu, mieszaninę odsączono przez podkładkę filtrującą i przesącz zatężono. Pozostałość odsączono przez zel krzemionkowy stosując układ 10% metanol - octanu etylu jako eluent otrzymując powyższy związek (852 mg) jako woskowatą substancję stałą.
Ή NMR (CDCl3 9,26 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 4,46 (dd, 1H), 2,64 (m, 2H), 1,81 (br s, 1H), 1,43 (s, 9H).
Etap D
Do roztworu 1,04 g (3,82 mmol) kwasu m-guanidynohippurowego w 8 ml suchego dimetyloformamidu poddawanego mieszaniu w łaźni lodowej w atmosferze argonu dodano kroplami 398 mg (4,01 mmol) N-metylopiperydynę, wytwarzając białą substancję stałą. Mieszaninę mieszano przez 10 min, i następnie dodano 1,03 g (4,01 mmol) węglanu disukcynimidylu jako substancję stałą. Po mieszaniu przez 1,5 h, otrzymano klarowny, jednorodny roztwór, do którego dodano roztwór 852 mg (3,82 mmol) produktu etapu C Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej, mieszaninę odparowano do suchości. HPLC z odwróconymi fazami mieszaniny przy użyciu mieszanin wodnego roztworu kwas trifluorooctowy- acetonitryl, a następnie odparowanie odpowiednich frakcji dało powyższy związek (230 mg) jako białą substancję stałą
Ή NMR (CDC^-DMSO) 10,58 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 8,57 (t, 1H), 8,49 (d, 1H), 5,79-7,11 (m, 4H), 5,36 (dd, 1H), 4,07 (t, 2H), 2,90 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H), 1,35 (s, 9H).
Etap E
220 mg produktu etapu D rozpuszczono w 20 ml układu 1:1 dichlorometan - kwas trifluorooctowy, 1 uzyskaną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu, HPLC z odwróconymi fazami mieszaniny przy użyciu mieszaniny wodnego roztworu kwasu tufluorooctowego-acetonitrylu, a następnie odparowanie odpowiednich frakcji dało powyższy związek (183 mg) jako białą substancję stałą
196
186 370
Analiza dla CnN^NA CFCOOH 1/2H2O (C.cz. 508,41):
Obliczono C, 44,89; H, 3,97.
Znaleziono. C, —,75; H, 4,16.
Przykład 984. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu β-[[2-[[[3-[(amlnoimlnometylo)amięo]fenylo]karboęylo]amlno]acetylo]amlno]-3-metyltiofeno-9-propanowego.
Etap A
COOt-Bu
CH.
Mieszaninę 10,0 g (56,5 mmol) -bromoO-metyltiofenu, 10,5 ml (9,18 g, 71,8 mmol) akrylami t-butylu, 15,7 ml (11,4 g, 113 mmol) trietylaminy, 857 mg tri-o-tolilfosfiny, i 113 mg octanu palladu w '20 ml acetonitrylu mieszano w temperaturze wrzenia w atmosferze argonu przez 8 h. Po ochłodzeniu, mieszaninę podzielono octanem etylu i wodę, warstwę wodnąjeszcze wyekstrahowano octanem etylu, połączone ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem sodu, przesączono, i odparowano otrzymując powyższy związek (12,7 g) jako ciemnoczerwony olej.
Ή NMR (CDCty) 7,78 (d, J=15 Hz, 1H), 7,24 (d, J=6 Hz, 1H), 6,87 (d, J=6 Hz, 1H), 6,13 (d, J= 15 Hz, 1H), 2,36 (S, 3H), 1,56 (s, 9H).
Etap B
COOt-Bu
8,00 g (35,7 mmol) produktu etapu et poddapo reancj i z amoniakiem sposobem z przykładu 989, Etap B. Wykonanie chromatografii nlzoczyszczonzgo produktu na zelu krzzmloękowym przy użyciu 50% octanu etylu - heksan jako eluenta dało powyższy związek (1,78 g) jako czerwonawy olej krystalizujący w wyniku stania.
Ή NMR (CDCl3) 7,11 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,72 (m, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,23 (sr S, 2H), 2,21 (S, 3H), 1,44 (s, 9H)
Etap C β-[[2-[[[3-[(amlnoiminometylo)amino]feęylo]karbznylo]amino]acztylo]amięo]-3mztyl-tizfzno-9-βroβioęian 1,1 -dimetyletylu
TFA
186 370
197
Do roztworu 1,13 g (4,15 mmol) kwosu m-guanidynohippurowego w 20 ml suchego dimetyloformamidu miezzojąą w łoźni lodowej w atmosferze argonu dodono kroplami 530 pl (432 mg, 4,36 mmol) N-metylopiperyZyny, wytwarzając białą substancję stałą. Do tej mieszaniny dodono 1,12 g (4,36 mmol) węglanu disukcynimidylu jako substancję stałą i uzyskaną mieszaninę mieszono przez 30 min, wytwarzając klarowny roztwór. Dodono roztwór 1,00 g (-4,15 mmol) produktu etapu B w 8 ml dimetyloformamidu dodano, mieszaninę mieszono przez noc w temperaturze pokojowej. Odparowanie części lotnych dało 3,8 g pozostałości. HPLC z odwróconymi fozomi 1,5 g mieszaniny przy użyciu mieszaniny wodnego roztworu Uwosu trifluorooctowego- acetonitrylu, o następnie odparowanie odpowiednich frakcji dało powyższy związek (171 mg) joko białawą substancję stałą, którą zidentyfikowano przez przemianę do kwasu jak opisano w etapie D.
Etop D.
Roztwór 167 mg produktu etapu C w 15 ml układu 1: 1 dichlorometan - Uwos trifluorooctowy mieszono przez noc w temperaturze pokojowej. HPLC z odwróconymi fozomi pozostałości wykonane przy użyciu mieszaniny wodnego roztworu kwasu trifluorooctowegoocetonitrylu, o następnie odparowanie odpowiednich frakcji dało powyższy związek (103 mg) joko białą substancję stałą.
Analizo dla C^N^S CF3COOH (C.cz. 517,48):
Obliczono: C, 46,42; H, 4,29, N, 51/,^3
Znaleziono: C, 46,88; H, 4,52; N, 11714
Przy kład 245. Wytwarzanie trifluorooctonu Uwosu (±) β-[[2-[[[3-[(ominoiminometylo)omino]-fenylo]korbonylo]-omino]ocetylo]omino]-3-(metylotio)-benzenoproponowego
. TFA . 1/4 h2q
Etap A. 3-[3-(Metylotio)fenylo]-2E-propenion 1,1-dimetyletylu
Roztwór octanu palladu (110 mg, 0,00049 mol), 3-bromotioonizolu (10 g, 0,05 mol), akrylanu t- butylu (7,7 g, 0,06 mol), tri-poro-tolllofozfiny (0,76 g, 0,0025 mol) i trietylominy (5,1 g, 0,05 mol) w 20 ml DMF ogrzewano w 120°C przez 20 h. Substancję stałą usunięto przez sączenie i przemyto CH2Cl2 Przesącz zatężono do oleistej substancji stałej. Dodono octan etylu i substancję stałą usunięto przez sączenie. Przesącz zatężono do uzyskania oleju Produkt oczyszczono poprzez wykonanie chromatografii no żelu krzemionkowym. Strukturę potwierdzono przez NMR
198
186 370
Analiza obliczona dla Cl4HnO2S (250,36):
Obliczono: C, 66J6; H, 7,25
Znaleziono: C, 67,33; H , 7,24
Etap B. Monochlorowodorek (±) β-amino-3-[3-(metylotio)-fenylo]zropanoanu 1,1dimetyletylu.
Na produkt z etapu A (10 g, 0,04 mol) podziałano t-BuOH nasyconym amoniakiem i 1 ml kwasu octowego w 110°C i przy 900 psi w wytrząsarce Parra przez 78 h. Mieszaninę odsączono i zatężono do otrzymania ciemnego oleju. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii na żelu krzemionkowym. Na roztwór wolnej zasady w 100 ml EtOAc podziałano 7N HCl w dioksanie. Osad odsączono, przemyto EtOAc i osuszono. Strukturę powierdzono przez NMR
Analiza obliczona dla Ci4H22NO2SC1, 0,1 w H2O (303,85 + 0,1 m H2O):
Obliczono· C, 55,01, H, 7,52; N, 4,58
Znaleziono- C, 54,89; H, 7,36; N,, ^4^1
Etap C. Trifluorooctan (±) β-[[2-[[[3-[(aminoimlnomśtylo)-amino]fenylo]karbonylo] amino] acśtylo]amlno]-3-(metylotio)-fenylpropanoanu 1,1-dimśtylśtylu.
N-metylopiperydynę (0,69 g, 0,002 mol) dodano do związku z przykładu M (0,91 g, 0,00334 mol) w 20 ml DMF at 0°C. Wytrącono białą substancję stałą. Po 10 min dodano IBCF (0,47 g, 0,00351 mol). Po 15 min (wszystko w roztworze) dodano roztwór produktu z etapu B (1,01 g, 0,00330 mol) w 6 ml DMF. Łaźnię lodową usunięto i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 h. Roztwór zatężono otrzymując pomarańczowy syrop Produkt oczyszczono wykonując HPLC z odwróconymi fazami. [CH3CN/H2O (0,06% TFA)]. Strukturę potwierdzono przez NMR.
Analiza obliczona dla C24H3,N5O4S . TFA, 1/2 H2O (608.64):
Obliczono: C, 5 5'3^ 3' H, 5,47; N, 11,:51
Znaleziono C, 551446 H, 5,67; N, 11,^1
Etap D
186 370
199
Produkt z etapu C (0,50 g) w 10 ml CH2Cl/TFA (1:1) mieszano przez 24 h w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu do jasnożółtego oleju, produkt oczyszczono wykonując HPLC z odwróconymi fazami (CH.CN/Hd), 0,06% TFA) Strukturę potwierdzono przez NMR.
Analiza obliczona dla ('Oi^NdOjS . TFA, 1/4 H2O (548,03)
Obliczono: C, 48,22; 11,4,11 ; N, 12,78.
Znaleziono: C, 48,19; H, 4,66; N, 11,80.
Przykład 246. Wytwarzanie bis(trifluorooctanu) kwasu (±) e-ftż-flP-Kaminoiminomjtylo)-ammo]fjnylo]karbonylo]amino]-acetylo]amino]-6-metylopirydyno-2-propanowego.
(+/-)
TFA
Etap A. 3-(6-Metylo-2-pirydynylo)-2E-propanoan 1,1 -dimetyletylu
Roztwór O-metylo^-pirydynokarboksaldehydu (9,0 g, 0,074 mol) i (t-butylkarbonylmetyleno)-trifenylfosforanu (28.0 g, 0,074 mol) w 150 ml toluenu ogrzewano w 85-90°C przez 5 h i mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 h. Białą substancję stałą usunięto przez sączenie i przesącz zatężono. Dodanie 1:1 toluenu/heksanu (100 ml) wytrąciło więcej białej substancji stałej, którą usunięto przez odsączenie. Przesącz zatężono do uzyskania oleju. Produkt oczyszczono poprzez wykonanie chromatografii na żelu krzemionkowym. Strukturę potwierdzono przez NMR.
Analiza obi dla Cl3H,7NO2 'N19,2919
Obliczono: C,^,l ; Η,,,»!' N, 6,39
Znaleziono C, 70,84; H, 7,81' N, 6,32
Etap B (±) 6-Metylo-e-[[(fenyloksykarbonylo)metylo]amino]-pirydyno-2-propanoan ;,1-dimetyietyiu
(+/-)
200
186 370
Roatwóo prodaZtu a ntcpu A (5,0 g, 0,0228 mol) w bnozalcmmin (48,9 g, 0,456 mol) ogsanwcpo w 80°C psanz 6 h, c pcstęppin w 100°C psznz 20 h. Roztwós ogsanwąpo w 115°C psznz 3 h, c ocstępmn zctęzopo do uzasZcoic olnju. PsoduZt ooaksyoaopo popsynz wyZopcpln rhromctogscfli oc żnlu ZsynmiopZowym. StroZt^sę potwinsdaooo psznz NMR.
Apclizc obl dlc C20H76N2O2 :
Oblioyooo· C, 73,59; H, 8,03; N, 8,58
Zpclnaiopo: C, 73,12; H, 8,14; N, 8,41
Etcp C. (±) β-cmipo-6-mntklopioadkPO-2-aropcpocp 1,1-dimetaintalc
Nc psodaZt a ntcpu B (5,7 g, 0,017 mol) w 3A- EtOH (100 ml) pydyicłąpo psznz 48 h Zctclitkrapc ilośoią 4% Pd/C psza 5 psi i tnmpnsctuszn poZojownj. Po poynsnoznpiu, psynsąra actężooo do uzasZcoic oleja. PsoduZt yoyksyryopo psanz wnZopcpin ohromctygsąfn oc żnlu ZoanmiopZywkm. StsuZtcsę potwinsdzopo psanz NMR.
Aocliac obl. dlc C,3H2ON2O2, 0,3m H2O (343,63):
Oblioaooo: C, 64,35; H, 8,60; N, 1175
Ζη^ωη: C, 64,15; H, 8,38; N, 11016
Etcp D
Psanz pcstępająrn snZwnpoję snckcji opiscmn w PszaZłcdzin 245, Etcpa C i D, i psanz podstcwinoin (±) β-cmipo-6-mntalopisndkPO-2-propcpocpa 1J(diryetayetnlo zc (±) β-cmioo3- (mntalotio) fnpalpropcpocp 11-diΓye^^;alntalo wntwosaopo zwinznZ tatułowa. StsaZtusę potwlnsdyopo pszna NMR.
Aoclizc obl. dlc C23H24N6O8F6 (626,47):
Obllryopo. C, 44^ H, 3,86; N, 11,44
Ζη^ώη: C, 44,12; H, 3,70; N, 11,36
Pszaklad 247. Watwcoycpin bis(trifleoroortcpu) Zwcsu β-[[2-[[[3-[(cmlpolmipomntylo)cmiPo]fnpalo]Zcsbopalo]cmlpo]ąontylo]ąmmo]-3-(mntalosulfopalo)bnpynpopropcpowngo
CO-H
186 370
201
Etap A. Metylo-2-bromofrnylosulfon
Br
SO2Me
Roztwór Oksone® (90,8 g, 0,15 mol) w 250 ml H2O dodano do poddawanego mieszaniu roztworu 2-bromotioanizolu (15 g, 0,8729 mol) w 250 ml MeOH i 200 ml acetonu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 h. Roztwór zatężono by usunąć MeOH i aceton. Dodano wodę (400 ml) i produkt wyekstrahowano do EtOAc. EtOAc osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono otrzymując substancję stałą. Strukturę potwierdzono przez NMR.
Etap B
(+/-)
Przez następującą sekwencję reakcji opisaną w przykładzie 245, Etapy A-D i przez podstawienie metylo-2-bromofrnylosulfonu za 3-bromotioanizol wytworzono związek tytułowy.
Analiza obi. dla ^H-NAS, 2TFA (689,55):
Obliczono: ; H, 3,65; N, 10,16; S, 4,65
Znaleziono: 0,4,,91 ; H, 3,74; N, 10,45; S, 5,15
Przykład 249. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu β-[[2-[[[3-[(ammoΐminomrtylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amlno]-2,5-dirtoksybrnzenoβropanowego.
Etap A
Do 2,5-dlhydroksybenzaldrhydu (10 g) w DMF (100 ml) dodano K2CO3 (20 g) i jodek etylu (20 g) Mieszaninę mieszano przez 3 dni w 25°C Dodano wodę (250 ml) i produkt wyekstrahowano do octanu etylu Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką
202
186 370 i osuszono nad Na2SO2 otrzymując J^-dietoksyfenylkarboksaldehyd (12 g) jako ciemny olej Materiał ten użyto tak jak otrzymano w następnym etapie.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap B
Do 5,5-dletoksyfenylkarboUraldehydu (Etap A ) (10 g) w etanolu (70 ml) dodano octan amonu (12,5 g), a następnie wodoromalonian etylu (6,0 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia przez 5 h. Roztwór ochłodzono, i etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem Dodano wodny roztwór HCl (100 ml) i mieszaninę podzielono octanem etylu. Warstwę organiczną odrzucono, a warstwę kwasową zalkalizowano stałym K2CO,. Uzyskaną mieszaninę podzielono między chlorek metylenu (150 ml), rozdzielono i osuszono nad Na2SO4 Rozpuszczalnik odparowano otrzymując DL 3-amino-3-(3,5-dietokryfśnylo) propionian etylu jako olej Dodano eter (100 ml), a następnie HCl w dioksanie (20 ml, 4N) i mieszano intensywnie przez 1 h. Sól HCl zebrano przez sączenie (6,3 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap C
Węglan N,N'-dirukcynlmldylu (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) dodano do związku z przykładu M (1,0 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodano dimetylaminopirydynę (100 mg). Po 20 min, dodano chlorowodorek DL 3-amino-3-(3,5-dietokryfenylo) propionianu etylu (1,1 g, 0,5 mmol), a następnie NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą (1,1 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną .strukturą.
Etap D
EtO
OEt
186 370
203
Addukt DL 3-am1go-3-(3,5-d1etoksyfegylo)i^ra^zicιn1ag etylu (500 mg) wytworzony w etapie C rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg) Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po całkowitym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas tr1fiuorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując 255 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 250. Wytwarzanie tr1fluarooctαgu kwasu e-[[2-[[[3-[(ammoimInometylo)aminolfegylo]karęonylo]am1go]-acetylo]am1no]-4-bromot1ofego-2-zropanowego.
Etap A
Do 3-ęromatlofeno-5-karęoksaldehydu (Aldrich) (10 g) w etanolu (70 ml) dodano octan amonu (2,5 równoważnika), a następnie wbdoromalon1ag etylu (1,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia przez 5 h. Roztwór ochłodzono i etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodny roztwór HCl (100 ml) i mieszaninę podzielono octanem etylu Warstwę organiczną odrzucono, a warstwę kwasową zalkalizowano stałym K2CO3. Uzyskaną mieszaninę podzielono chlorkiem metylenu (150 ml), rozdzielono i osuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik odparowano otrzymując DL 3-amIno-3-(3-bromotIofeno) prop1og1ag etylu jako olej Dodano eter (100 ml) , a następnie HCl w dioksanie (20 ml, 4N) i mieszano intensywnie przez 1 h. Sól HCl zebrano przez sączenie (6,3 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap B
TFA
Węglan N,N'-dlsukuyn1m1dylu (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) dodano do związku H w schemacie VII (1,0 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodano dlmetylαmlgozl6ydygę (100 mg). Po 20 min dodano chlorowodorek DL 3-amino-3-(3blΌmotlofeno)zlΌZlog1agu etylu (1,1 g, 0,5 mmol), a następnie NMM (2,0 ml) Po całkowi204
186 370 tym zajściu reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą (1,1 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowana strukturą.
Etap C
Addukt DL 3-amΐno-3-(2-bromotΐofrno) propionian etylu wytworzony w etapie B (500 mg) rozpuszczono w układzie woda/acrtonΐtryi (1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po zajściu pełnej hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując 255 mg związku tytułowego jako białą substancję stała.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 251. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu e-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]-:fenfei^^lo]^arbonylo]^ino]aeetylo]a^ino]-5-chlorotiofeno-2 propanowego.
Etap A
Do 2-chlorotiofeno-5-karboksaidrhydu (Aldrich) (10 g) w etanolu (70 ml) dodano octan amonu (2,5 równoważnika), a następnie wodoromalonian etylu (1,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia przez 5 h. Roztwór ochłodzono, i etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodny roztwór HCl (100 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną odrzucono, a warstwę kwasową zalkalizowano stałym K2CO3. Uzyskaną mieszaninę podzielono chlorkiem metylenu (150 ml), rozdzielono i osuszono nad Na2SO,. Rozpuszczalnik odparowano otrzymując DL 3-amino-2-(2ehlorotiofrno)βroplonlan etylu jako olej. Dodano eter (100 ml), a następnie HCl w dioksanie (20 ml, 4N) i mieszano intensywnie przez 1 h. Sól HCl zebrano przez sączenie (6,3 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
186 370
205
Etap B
Węglan N,N'-disukcynimidylu (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) dodano do związku z przykładu M (1.0 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), następnie dodano dimetylaminopirydynę (100 mg). Po 20 min dodano chlorowodorek DL 3-ammo-3-(2-chlorotlofzno) propionianu etylu (1,1 g, 0,5 mmol), a następnie NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z od wróconymi fazami (woea/acztonltryl) uzyskując białą substancję stalą (1,1 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap C
Addukt DL 3-amlnz-3-(2-chlorotiofenz)βroβlonianu etylu wytworzony w etapie B (500 mg) rozpuszczono w układzie woea/acetznltryl (1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po pełnym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując 255 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 52. Wytwarzanie trifluorzoctaęu kwasu (3-[[9-[[[3-[(aminolminometylz)amlno]fznylo)kar-bonylo)amino)acetylo)amino]-lH-βirazzl-3-βropanowzgo
TFA
206
186 370
Etap A
CO2Et
Do 3-pyrazolokarboksaldehydu (Maybridge) (10 g) w etanolu (70 ml) dodano octan amonu (2,5 równoważnika), a następnie wodoromalonian etylu (1,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia przez 5 h. Roztwór ochłodzono, i etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodny roztwór HCl (100 ml) i mieszaninę podzielono octanem etylu. Warstwę organiczną odrzucono, a warstwę kwasową zalkalizowano stałym K2CO,. Uzyskaną mieszaninę podzielono chlorkiem metylenu (150 ml), rozdzielono i osuszono nad \a2SO4. Rozpuszczalnik odparowano otrzymując DL 3-amino-3-(3pirazoi)propionian etylu jako olej. Dodano eter (100 ml), a następnie dodano HCl w dioksanie (20 ml, 4N) i mieszano intensywnie przez 1 h. Sól HCl zebrano przez sączenie (6,3 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap B
TFA
Węglan N,\'-disukcynimidylu (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) dodano do związku H w schemacie VII (1,0 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodano dimetylaminopirydynę (100 mg). Po 20 min dodano chlorowodorek DL 3-amino-3-(3pirazol)propionianu etylu (1,1 g, 0,5 mmol), a następnie NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą (1,1 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap C
TFA
Addukt DL 3-amino-3-(3-pirazolo)propionian etylu wytworzony w etapie B (500 mg) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg) Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPLC Po zajściu pełnej hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2 Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując 255 mg
186 370
207 związku tytułowego jako białą substancję stałą. MS i H-NMR były zgodne z propo-nowaną strukturą.
Przykład 253. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu β-[[2-[[[3-[(aminoiminomśtylo)amino]fenylo]kar-bonylo]amino]acetylo]amino]-5-mśtylotiofenś-2-propanowego
Etap A
Do 5-methytlofeno-2-karboksaldśhydu (Lancaster) (10 g) w etanolu (70 ml) dodano octan amonu (2,5 równoważnika), a następnie wodoromalonian etylu (1,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia przez 5 h. Roztwór ochłodzono, i etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodny roztwór HCl (100 ml) i mieszaninę podzielono octanem etylu. Warstwę organiczną odrzucono, a warstwę kwasową zalkalizowano stałym K2CO;. Uzyskaną mieszaninę podzielono chlorkiem metylenu (150 ml), rozdzielono i osuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik odparowano otrzymując DL 3-amino-3(5-mśthytiofeno)propionian etylu jako olej. Dodano eter (100 ml), a następnie HCl w dioksanie (20 ml, 4N) i mieszano intensywnie przez 1 h. Sól HCl zebrano przez sączenie (6,3 g). MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap B
Węglan N,N'-diruUcynimidylu (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) dodano do związku z przykładu M (1,0 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodano dimetylaminopirydynę (100 mg). Po 20 min dodano chlorowodorek DL 3-amino-3-(5-methytiofeno) zrozlonianu etylu (1,1 g, 0,5 mmol), a następnie NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z od wróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą (1,1 g). MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
208
186 370
Etap C NH2 /NH r
Addukt DL 3-omino-3-(5-methytiofeno)propionion etylu wytworzony w etapie B (500 mg) rozpuszczono w układzie wodo/acetonitryl (1:1), o następnie dodono wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszono w 25°C i monitorowano zo pomocą HPLC. Po całkowitym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodono kwos triHuorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fozomi (wodo/acetonitryl) uzyskując 855 mg związku tytułowego joUo białą substancję stałą. MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą
Przykład 254. Wytwarzanie trifluorooctonu kwosu β-[[2-[[[3b[(ominoiminometyb lo)ommo]fenylo]korSonylo]omino]oąetylo]omino]-8,3,5-trichlorobenzenoproponowego
Etop A
Do 2,3,5-triąZlorobenzoldehydu (Loncoster) (10 g) w etanolu (70 ml) dodono octon amonu (2,5 równoważnika), o następnie wodoromolonion etylu (1,1 równowożniUo). Mieszaninę reakcyjną mieszono w temperaturze wrzenia przez 5 h. Roztwór ochłodzono, i etonol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodono wodny roztwór HCl (100 ml) i mieszaninę podzielono octanem etylu. Warstwę organiczną odrzucono, o warstwę kwasową zolkolizowono stałym K2CO3. Uzyskaną mieszaninę podzielono chlorkiem metylenu (150 ml), rozdzielono i osuszono nod No2SO4 Rozpuszczalnik odparowano otrzymując DL 3-omino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)propionion etylu joUo olej (6,3 g)
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą
186 370
209
Etap B
TFA
Cl
Cl
Węglan N,N'-disuacynimidylu (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) dodano do związku z przykładu M (1,0 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodano dimetylaminopirydynę (100 mg). Po 20 min dodano DL 3-amino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)propionian etylu (1,1 g, 0,5 mmol), a następnie NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/aceto-nitryl) uzyskując białą substancję stałą (1,1 g). MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap C
Addukt DL 3-amlno-3-(2,3,5-trichlorofenylo)propiznian etylu wytworzony w etapie B (500 mg) rozpuszczono w układzie woda/acztoęitryl (1:1), a następnie dodano wzdzrztleęek litu (100 mg) Mieszaninę reakcyjną mieszano w 5°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po pełnym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH - 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetznitryl) uzyskując 255 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą. MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 255. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu β-[[2-[[[3-[(amlnoiminzmetylo)amlęz]fenylz]aarbonylo]amino]acztylo]amino]-9(karboksymetoksy)-bznzznoproβanowego
210
186 370
Etap A
Do kwasu 2-fbrmylofegoksyoctbweoo(F1sher) (10 g) w etanolu (70 ml) dodano octan amonu (2,5 równoważnika), a następnie wodoromalog1αg etylu (1,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia przez 5 h. Roztwór odsączono otrzymując DL 3-amIno-3-(kwas 2-forrnylofenoksyocttawy)prop1og1ag etylu jako substancję stałą (6,3 g) MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap B
Węglan N,N'-d1spkuyg1m1dylu (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) dodano do związku z przykładu M (1,0 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodano dimetyloaminopirydynę (100 mg). Po 20 min dodano DL 3-amigo-3-(kwas 2-formylofegoksyoctowy) zroz1on1an etylu (1,1 o, 0,5 mmol), a następnie NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą (1,1 g). MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą..
Etap C
Addukt DL 3-amino-3-(kwas 2-formylo-fenoksyoctowy)zrop1on1ag etylu wytworzony w etapie B (500 mg) rozpuszczono w układzie wodr/aueton1tryl (1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po zajściu pełnej hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2 Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetog1tryl) uzyskując 255 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą. MS i HNMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Przy kład 256 Wytwarzanie tr1fluorooutαnu kwasu β-[[2-[[[3-[(am1no1m1gometylo)amlga]fegyla]karęonylo]amino]acetylo]amino]-4-metoksy-1,3-benPbd1oksblo-6-zropanoweoo
186 370
211
Etap A
OMe 'o-7
Do 2-mrtoksyplβrrinalu (Fisher) (10 g) w etanolu (70 ml) dodano octan amonu (2,5 równoważnika), a następnie wodoromalonian etylu (1,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia przez 5 h. Roztwór ochłodzono i etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodny roztwór HCl (100 ml) i mieszaninę podzielono octanem etylu. Warstwę organiczną odrzucono, a warstwę kwasową zalkalizowano stałym K2CO3. Uzyskaną mieszaninę podzielono chlorkiem metylenu (150 ml), rozdzielono i osuszono nad Na2SO,. Rozpuszczalnik odparowano otrzymując DL 3-amino-3-(2-mr'toksy-plβerlnalo)βroβio-nian etylu jako olej (6,3 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą
Etap B
Węglan N,N'-disukcynimidylu (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) dodano do związku z przykładu M (1,0 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodano dimetyloaminopirydynę (100 mg). Po 20 min dodano DL 3-amino-3-(i2-metoksypiperinal)propionian etylu (1,1 g, 0,5 mmol), a następnie NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą (1,1 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą
212
186 370
Etcp C
AdduZt DL 3-cmipo-3-(2-mntoZsn pipnoipcly)psopiopicp ntalu wytwoszopa w ntcpin B (500 mg) ooypusaoyopo w uZłcdain wodc/contypitsyl ((1:1)), c pcstęppin Codcpo wydosotlnpnZ litc (100 mg). Minsycoioę sncZoyjpą minsycpo w25°C i mopitosowcpo zc pomyoą HPLC. Po rcłZowitam zcjśoiu hadsoliaa (1-2 h) dodcpo Zwcs tsifluoooortowk do uyksZcpic pH = 2. PsodcZt ooaasyraopo psanz wkZopcpin rhoomctogscf’π z odwsóoooami fczcmi (wydc/contopitokl) ozasZująr 255 mg zwirnzZu tatałowngo jcZo bicłn substcooję stcłn- MS i H-NMR bała zgodom z psypypowann stsaZtarą.
PszaZład 257. Watwcsycpin tsifluosoyotcpu Zwcsu β-[[2-[[[3-[(cmipoimipomntaie)cmipe)-l:enylo)Zcobopalo]cmino)acetylo]cmipo)-5-bsomo-2-mntoZsabnpynpopsopcnowngo
Etcp A
Do 3-bromo-6-mntoZsabnpyąldnhadu (Aldoirh) (10 g) w «^Ιο (70 ml) dodcpo ootcp cmoou (2,5 sówpywcżpiZc), c pcstępmn wodosomąlypicp ntala (1,1 oówpocą/.plZa). Minszcplpę sncZrajpą mlnsyąpo w tnmpnscteozn woynpic psznz 5 h. Roytwóo oohłodaopo i ntcool uscoięto pod ympinjsyopkm oiśplnpinm. Dodcpo wodpa soztwós HCl (100 ml) i mlnsyąpipę podainlooo ootcpnm ntala. Wcsstwę osgąpiryną odszeropo, c wcsstwę Zwcsową zclZcliaowcpo stcłam K2CO3. UzysZcon minsaąpipę podzinlooo rhlosZinm mntalnpu (150 ml), soydainlopo i esasyepo ocd NC2SO4 RoapasaoyclplZ odpcsowąpy ytsaamająr DL 3-cmmo-3-(3-bsomo-6mntoZsafnpalo)poopiopicp ntalu jcZo olnj (6,3 g).
MS i H-NMR bała zgodm a psopopowcpn stsaZtasn.
186 370
213
Etap B
Węglan N,N'-disukcynimidylu (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) dodano do związku z przykładu M (1,0 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dimetyloaminopirydynę (100 mg). Po 20 min dodano DL 3-amino-3-(3-bromo-6-metoksyfenylo)propionian etylu (1,1 g, 0,5 mmol), a następnie NMM (2,0 ml) Po całkowitym zajściu reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą(1,1 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap C
Addukt DL 3-amino-3-(3-eromo-6-metokryfśnylo)propionlan etylu wytworzony w etapie B (500 mg) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl ((1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPLC Po pełnym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/ acetonitryl) uzyskując 255 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 258. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo) -ammo]fśnylo]Uarbonylo]amino]acetylo]amino]-6-chloro-1,3-bśnzodioksolo-5-propanowego
TFA
214
186 370
Etap A
Do 6-cyloropiperinalu (Lancaster) (10 g) w etanolu (70 ml) dodano octan amonu (2,5 równoważnika), a następnie wodoromalonian etylu (1,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia przez 5 h. Roztwór ochłodzono i etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodny roztwór HCl (100 ml) i mieszaninę podzielono octanem etylu. Warstwę organiczną odrzucono, a warstwę kwasową zalkalizowano stałym K2CO, Uzyskaną mieszaninę podzielono chlorkiem metylenu (150 ml), rozdzielono i osuszono nad \a2SO4. Rozpuszczalnik odparowano otrzymując DL 3-amino-3-46-chloropiperinylo)propionian etylu jako olej (6,3 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap B
Węglan N,N'-disukcynimidylu (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) dodano do związku z przykładu M (1,0 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodano dimetyloaminopirydynę (100 mg). Po 20 min dodano DL 3-amino-3-(3-chloropiperinylo)propionian etylu (1,1 g, 0,5 mmol), a następnie NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą (1,1 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap C h2n
Addukt DL 3-amino-3-(6-chloropiperinylo)propionian etylu wytworzony w etapie B (500 mg) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg) Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po
186 370
215 całkowitym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodono Uwos trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fozomi (woZo/ocetonitryl) uzyskując 855 mg związku tytułowego joUo białą substancję stołą. MS i HNMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 259. Wytwarzanie trifluorooctonu kwosu βb[[2-[[[3-[(ominoimlnometylo) ominojfenylo^orbonylolomino^cety^ominoj-benzofuron^-proponowego
Etop A
Do 2-benzofuronokorbokzoldehydu (Lancaster) (10 g) w etanolu (70 ml) dodono octan amonu (2,5 równoważnika), o następnie wodoromolonion etylu (1,1 równowożniko). Mieszaninę reakcyjną mieszono w temperaturze wrzenia przez 5 h. Roztwór ochłodzono i etonol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodono wodny roztwór HCl (100 ml) i mieszaninę podzielono octanem etylu. Warstwę organiczną odrzucono, o warstwę kwasową zolkolizowono stołym K2CO3. Uzyskaną mieszaninę podzielono chlorkiem metylenu (150 ml), rozdzielono i osuszono nod NO2SO4. Rozpuszczalnik odparowano otrzymując DL 3-amino-3-(8benzofuronylo)propionion etylu jako olej (6,3 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etop B
Węglan N,Nl-dizukcynlmidylu (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) dodano do związku z przykładu M (1,0 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodono dimetyloominopiryZynę (100 mg). Po 20 min Zodono DL 3bamino-3-(8-benzofuronylo)propionlan etylu (1,1 g, 0,5 mmol), o potem NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (1-16 h) pro216
186 370 dukt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałłtfl^ g).
mS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap C
Addukt DL 3-amino-3-(2-ben.7.ofuranylo)propionia^i etylu wytworzony w etapie B (500 mg) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po całkowitym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono poprzez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetoni-tryl) uzyskując 255 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą
Przykład 260. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu β--[2--[[3-[(aminoΐmΐnomrtylo) ammo)frnylo]karbonylo]amlno]acetylo]a.mino]-3(karboksymetoksy)benzenoβroβanowego
Etap A
Do kwasu 3-formylfenoksyoctowego (Fisher) (10 g) w etanolu (70 ml) dodano octan amonu (2,5 równoważnika), a następnie wodoromalonian etylu (1,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia przez 5 h. Roztwór odsączono otrzymując DL 3-amino-3-(kwas 2-formylofenoksyoctowy)propionlan etylu jako olej (6,3 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
186 370
217
Etap B
TFA
Węglan N,N'-disukcynimidylu (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) dodano do związku z przykładu M (1,0 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodano dimetyloaminopirydynę (100 mg). Po 20 min dodano DL J-amino-J^kwas 3-formylofśnoUsyoctowy)propionian etylu (1,1 g, 0,5 mmol), a następnie NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą (1,1 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap C
Addukt DL 3-amino-3-(kwas 3-formylofśnoksyoctowy)propionian etylu wytworzony w etapie B (500 mg) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po całkowitym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując 255 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 261. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomśtylo) ammo]fenylo]Uareonylo]amino]acetylo]amino]-0,0,4-trlfluorobutanowśgo
TFA
218
186 370
Etap A hci.h2n '''-γ' ^~CO2Et
Do kwasu 3-amino-4,4,4-trifluoromasłowego (Lancaster) (2 g) w etanolu (70 ml) dodano HCl w dioksanie (20 ml, 4n) i mieszano intensywnie przez 16 h. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Sól HCl zebrano jako substancję stałą (2,3 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap B
TFA
Węglan N,N'-disuacyęimidylu (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) dodano do związku z przykładu M (1,0 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodano dimetyloaminopirydynę (100 mg). Po 20 min dodano DL 3-amino-3-(4,8,4-trlfluoro)proβionian etylu (1,1 g, 0,5 mmol), a następnie NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą (1,1 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap C
TFA
Addukt DL 3-amięo-3-(4,4,4-trlfluoro)βroβionian etylu wytworzony w etapie B (500 mg) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po zajściu pełnej hydrolizy(1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy 25 do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acztonitryl) uzyskując 255 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 262. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu (±) β-[2-[[[3-[(aminoimięomztylo)amlęz]fZęylo]aarboęylo]amino]acztylo]ammo]-3-bromo-4,5-dimetoksybennenoβropanowzgo
186 370
219
Etap A
ο \
ch3
CO2Et
Br
OMe
OMe
Do 3-bromo-4,5-d1metoksybenzaldeyydu (Aldrich) (10 g) w etanolu (70 ml) dodano octan amonu (2,5 równoważnika), a następnie wodoromalonian etylu (1,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia przez 5 h. Roztwór ochłodzono i etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodny roztwór HCl (100 ml) i mieszaninę podzielono octanem etylu. Warstwę organiczną odrzucono, a warstwę kwasową zalkalizowano stałym KjCO,. Uzyskaną mieszaninę podzielono chlorkiem metylenu (150 ml), rozdzielono i osuszono nad \a2SO4. Rozpuszczalnik odparowano otrzymując DL 3-amino-3(3-bromo-4,5-dimetoksyfenylo)propionian etylu jako olej (6,3 g). MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap B
Węglan \,\'-disukcynimidylu (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) dodano do związku z przykładu M (1,0 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodano dimetyloaminopirydynę (100 mg). Po 20 min dodano DL 3-am1no-3-(2-bromo-4,5-dimetoksyfjnylo)propionian etylu (1,1 g, 0,5 mmol), a następnie NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą (1,1 g)
220
186 370
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą. Etap C
Addukt DL 3-amlno-3-(3-bromo-4,5-dimrtoksyfenylo)proβionian etylu wytworzony w etapie B (500 mg) rozpuszczono w układzie woda/acrtonitryi (1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPLC Po całkowitym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując 255 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap A. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu 3-[[2-[[[3-[(amlnoiminomrtylo)amino]fenyl o]karibonylo]ammo]acrtylo]amlno]-4-metyloβentanowrgo
TFA
Etap A h2n
CO2Et l-Pr
DL 3-ammo-3-(izoβropyio)propΐonian etylu wytworzono sposobem z przykładu 53, etap A podstawiając izopropyloacetooctan (10 g) za dimetylo-3-ketoglutaran.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą Etap B
TFA
186 370
221
Węglan N,N'-disukcynimidylu (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) dodano do związku z przykładu M (1,0 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodano dimetyloaminopirydynę (100 mg). Po 20 min dodano DL 3-amino-3-(izopropylo)propioman etylu (1,1 g, 0,5 mmol), a następnie NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą(l,l g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap C H.K
NH
CO
CO
NH
NH .NH i-Pr
Addukt DL 3-amino-3-(izopropylo)propionian etylu wytworzony w etapie B (500 mg) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjna mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po całkowitym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując 255 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą
Przykład 264. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu J^P-^P-Kaminoiminometylo) amlno]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amlno)pentanowśgo
Etap A
DL 5-amlno-3-(3-śtylo)propionlan etylu wytworzono sposobem z przykładu 53. Etap A, podstawiając etyloacetooctan (10 g) za dimetylo-J-ketoglutaran.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap B
CO2Et
TFA
222
186 370
Węglan Ν,Ν'-disukcynimidylu (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) dodano do związku z przykładu M (1,0 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodano dimetyloammoz1rydynę (100 mg). Po 20 min dodano DL 3-amino-3-(etylo)prozion1an etylu (1,1 o, 0,5 mmol), a następnie NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą (1,1 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap C
NH
CO
-NH
NH
CO co2h
Et
TFA
Addukt DL 3-amino-3-(etylb)zrbz1og1an etylu wytworzony w etapie B (500 mg) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C, i monitorowano za pomocą HPLC. Po całkowitym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetomtryl) uzyskując 255 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 265. Wytwarzanie triflpbrooctanu kwasu β-[[2-[[[3-[(αmigoimmometylo) amigo]fegylo]karbonylo]ammo]auetylo]ammo]-5-bromo-3-chloro-2-hydlΌksybenzenopropanowego
Etap A
Chlorowodorek DL-3-ęlbmo-5-chloro-2-hydroksyaminokumaryny wytworzono według Schematu XIV Metodę G. Casiraghi, et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 p,318, 1978, zastosowano do wytwarzania aldehydu 4-brbmo-2-chlorosal1cylowego, a 6-bromo-8-chloro-kumrrynę wytworzono metodą wg: Vogel, The Textbobk of Practical Organic Chemistry, 6 wyd.,
186 370
223
s. 1040. Aminokumarynę wytworzono sposobem cytowanym w przykładzie 87 przy użyciu 7chloro-5-bromo kumaryny (7 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap B
TFA
Węglan N,\-disukcynimidylu (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) dodano do związku z przykładu M (1,0 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodano dimetyloaminopirydynę (100 mg) Po 20 min dodano chlorowodorek DL-3-bromo-5-cyloro-2-hydroksyaminokumaryny (1,1 g, 0.5 mmol), a następnie NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (wodaj/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą(ł,l g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap C
TFA
Addukt DL 3-bromo-5-cy|oro-2-hydroksyaminolakton wytworzony w etapie B (500 mg) rozpuszczony w układzie woda/acetonitryl powoli utworzył (2-hydroksykwas), co dało w wyniku 255 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą po oczyszczaniu przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami i liofilizacji jako sól TFA.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Przy kład 266. Wytwarzanie (bis^nfluorooctanu kwasu P-^-ftP-ft^-pirydynylometylo)ammo]karbonylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]ammo]pirydyno-3-propanowego.
224
186 370
2. TFA
Etap A o2n
CO£
Ester tert-butylowy glicyny (20 g, 119 mmol) dodano do wody (200 ml), a następnie dodano węglan potasu (20 g, 180 mmol) i ochłodzono do 0°C w łaźni lodowej. Do tego roztworu dodono kroplami chlorek 3-nitrobenzoilu (20 g, 108 mmol) w acetonitrylu (20 ml) przez okres 10 min. Po całkowitym zajściu reakcji (3-4 h) dodano stężony kwas solny do pH=3, o następnie nasycony wodny roztwór NaCl (75 ml). Produkt odsączono, przemyto wodą i osuszono no powietrzu (22 g, 90% wydajność).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etop B o
(3-Nitrobenzollo)gliąynlon tert-butylu (1,0 g) dodano do etanolu absolutnego (60 ml) w naczyniu Parra Dodano pallad na węglu 5% (1 mg) i mieszaninę poddano wodorolizie przy 50 psi w aparacie Porra przez okres 2,5 h. Po całkowitym zajściu reakcji katalizator palladowy usunięto przez sączenie przez zatyczkę z celitu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i próbkę osuszono pod próżnią. Do nieoczyszczonego estru tert-butylowego aniliny dodono dimetyloformamid (25 ml), a następnie trietyloominę (1,5 równoważnika) i ochłodzono do 0°C Dodono ąZloromrówązan fenylu (6,5 g, 1,1 równoważnika) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 h. Dodano wodę i substancję stałą odsączono otrzymując ester tertbutylowy fenylokorbominionu jako białą substancję stałą(12,5 g, 99% wydajność).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etop C o
N
186 370
225
Dimetyloformamid (25 ml) dodano do estru tert-butylowego fenylokarbaminianu z etapu B, a następnie dodano 4-pirydylor^ietyloaminą (1,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną przez 2 h ogrzewano w 70°C mieszając i mieszano w 25°C przez 12 h. Dodano wodę i mieszaninę podzielono octanem etylu, rozdzielono, przemyto solanką i osuszono nad Na2SO, otrzymując olej (6 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap D
Związek z etapu C (6 g) rozpuszczono w dioksanie (25 ml). Do tego roztworu dodano HCl w dioksanie (20 ml, 4N). Roztwór mieszano przez 12 h i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie dodano eter. Substancję stałą odsączono i osuszono w piecu próżniowym przez 12 h.
Etap E
2. TFA
Węglan N,N'-disukcynimidylu (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) dodano do związku wytworzonego w etapie D (1,0 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodano dimetyloaminopirydynę (100 mg). Po 20 min dodano chlorowodorek DL 3-amino-3pirydylopropiomanu etylu (1,1 g, 0,5 mmol), a następnie NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą (1,1 g). MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap F
co2h
226
186 370
AdduZt DL 3-cmlpo-3-piokdklopsopiopicp ntalu wytwosyopk w ntcpin E (500 mg) sozpusyoaope w uZłcdzin wodc/contooltsal (1:1), c pcstęppin dodąpo wodosytlnpnZ litu (100 mg). Minsycpipę onckcyjpą Μηδ^Μ w25°C i mopitooywcpo zc pomoon HPLC. Po ocłZowitam zcjśću hadsoliza (1-2 h) dodcpo Zwcs tolfluoooootowk do uzksZcpic pH = 2. PsoduZt oryasyozooo psznz waZoocoin rhoomctogscfii z odwoóropkmi fczcmi (wodc/crntopitskl) uzasZujno 255 mg zwinaZa tatułowngy jcZo bicłn substcpoję stCłn.
MS i H-NMR bała zgodon a psopopowcpn stocZtasn.
Pszaklad 267. Watwcsacpin toifleoooortcpu Zwcsu 3,5-diohloso-β-[[3-[[[3-[[[(4pisadapalmetylo)amipo]kcsbopalo]cmipo]fnpnlo]Zcsbopalo]cmlpo]contnlo]cmipo]bnpanpopsopcoowngo
TFA
Etcp A
TFA
Węglu N,N'-dlsaZokpimldala (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) dodcoo do zwinzZu watwosaopngo w ntcpin B, PsaaZłcd 268 (1,0 g, 0,4 mmol) w saoham dimntklyfosmcmidain (6 ml), c pcstęppin dodcpo dimntklocmlpopisadapę (100 mg). Po 20 mio dodcoo ohlosowodosnZ DL 3-ąmlpo-3-(l,3-diohlosofnPklo)psopiopicpu ^^ο (1,1 g, 0,5 mmol), c pcstęppin NMM (2,0 ml) Po rcłZowltam acjśoia oncZojl (1-16 h) psodaZt oozksyoaopo psanz wyZopcpin ohromctogscfil z odwsóoopami fczcmi (wodą^ąontopitsnl) uzasZujno bicłn substcpoję stcłn (1,0 g).
MS i H-NMR bała zgodon a psopooowcon stsuZtusą.
186 370
227
TFA
Addukt DL 3-amino-3-(1,3-dichlorofzęylo)βroβionian etylu wytworzony w etapie A (500 mg) rozpuszczono w układzie woda/acetznltryl (1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po całkowitym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (wzda?acztonitryl) uzyskując 315 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturąPrzykład 268. Wytwarzanie (bis)trifluorooctanu kwasu β-[[2-[[[3-[[[(9-βirydynylmetyloUamlno]aarbonylo]amino]fznylo]karboęylo]ammo]acztylo]amino]βirydyno-3-βropanowego
Dimetyloformamid (25 ml) dodano do estru tert-butylowego fznylzaarbaminianu z przykładu 266, Etap B, a następnie dodano 9-βlrydylometyloamięę (1,1 równoważnika) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 70°C mieszając przez 2 h oraz mieszano w 25°C przez 1 -2 h Dodano wodę i mieszaninę podzielono octanem etylu, rozdzielono, przemyto solanką i osuszono nad Na2SO4 otrzymując olej (6 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap B
HCl.
co
NH ,CO2H
Związek wytworzony w etapie A (6 g) rozpuszczono w dioksanie (25 ml). Do tego roztworu dodano HCl w dioksanie (20 ml, 4N) Roztwór mieszano przez 1-2 h. Rozpuszczał228
186 370 nik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie dodano eter. Substancję stałą odsączono i osuszono w piecu próżniowym przez 12 h.
Etap C
. TFA
Węglan N,N'-diruUcynimidylu (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) dodano do związku wytworzonego w etapie B (1,0 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodano dimetyloaminopirydynę (100 mg). Po 20 min dodano chlorowodorek DL 5-amino-3ZlrydylozIΌpiomanu etylu (1,1 g, 0,5 mmol), a następnie NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą (1,1 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap D
Addukt DL 3-amino-3-pirydylozropionian etylu wytworzony w etapie C (500 mg) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPLC Po całkowitym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując 550 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Przy kład 269. Wytwarzanie monohydratu kwasu 3,5-dichloiO-e-[[2-[[[3-[[[(fenylmśtylo)amino]kareonylo]amlno]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]benzśnopropanowśgo
Ph
186 370
229
Etap A h2n
co2(3-Nitrobenzoilo)glicynian tert-butylu (10 g) dodano do etanolu absolutnego (60 ml) w naczyniu Parra Dodano pallad na węglu 5% (1 mg) i mieszaninę poddano wodorolizie przez okres 2,5 h przy 50 psi w aparacie Parra. Po całkowitym zajściu reakcji katalizator palladowy usunięto przez sączenie przez zatyczkę z celitu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i próbkę osuszono pod próżnią.
Etap B o Λ
Acetonitryl (50 ml) dodano do nieoczyszczonej aniliny (10 g) wytworzonej w etapie A, a następnie dodano izocyjanian benzylu (7,0 g). Roztwór ogrzewano w 70°C przez 2 h, i usunięto rozpuszczalnik Dodano eter dietylowy i substancję stałą odsączono otrzymując ester tert-butylowy benzylomocznika jako łososiową substancję stałą(12,6 g).
Etap C
Ph
Ί
HN, /0
NH
co2h
Związek wytworzony w etapie B (6 g) rozpuszczono w dioksanie (25 ml). Do tego roztworu dodano HCl w dioksanie (20 ml, 2\). Roztwór mieszano przez 12 h i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie dodano eter. Substancję stałą odsączono i osuszono w piecu próżniowym przez 12 h.
Etap D
Ph
Ί
230
186 370
Węglan N,N'-disukcymmidyiu (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) dodano do związku wytworzonego w etapie C (1,0 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodano dimetyloaminopirydynę (100 mg). Po 20 min dodano chlorowodorek DL 3-ammo-3-(i,3dΐchlorofenyio)βroβΐonlanu etylu (1,1 g, 0,5 mmol), a następnie NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acrtonΐtryi) uzyskując białą substancję stałą (1,2 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap E
Ph ^NH n
Addukt DL 3-amΐno-3-(1,3-dΐch]orofenyio)proβΐonΐan etylu wytworzony w etapie D (500 mg) rozpuszczono w układzie woda/acrtonitryi (1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po całkowitym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując 250 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR był zgodny z proponowaną strukturą.
Przykład 270. Wytwarzanie monohydratu kwasu 3-chioro-β-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyio)amino]karbonyio]amlno]frnyio]karbonyio]amino]acetyio]amlno]-benzrnoβroβamowego
Ph
Etap A
Ί
186 370
231
Węglan N,N'-dizukcynimidylu (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) dodano do związku wytworzonego w etapie C, Przykład 269 (1,0 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodano dimetyloaminopirydynę (100 mg). Po 20 min dodano chloro wodorek DL 3-amino-3-(3-ąhlorofenylo)propionionu etylu (1,1 g, 0,5 mmol), a potem NMM (2,0 ml). Po pełnym zajściu reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fozomi (woda/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą (0,9 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap B
Addukt DL 3-amino-3-(3-chlorofenylo)propionion etylu wytworzony w etapie A (500 mg) rozpuszczono w układzie wodo/acetonitryl (1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano zo pomocą HPLC. Po całkowitym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (wodo/acetonitryl) uzyskując 350 mg związku tytułowego joUo białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 271. Wytwarzanie tritluorooctonu kwasu β-[[2b[[[3-[[[(1bfenyletylo)omino]karbonylo)amino)fenylo]Uorbonylo]omino]acetylo]amino]pirydyno-3-propanowego
Etop A
Dimetyloformamid (25 ml) dodano do estru tert-butylowego fenyloUarbaminianu z etapu B z przykładu 266, a następnie dodano α-metylobenzyloominę (1,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 70°C mieszając przez 2 h i mieszano w przez 1-2 h. Dodono wodę, mieszaninę podzielono między octan etylu, rozdzielono, przemyto solanką i osuszono nod No2SO4, otrzymując olej (6 g). MS i H-NMr były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap B
co
NH co2h
Związek wytworzony w etapie A (6 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml) Do tego roztworu dodono TFA (20 ml). Roztwór mieszano przez 12 h Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, o następnie dodono eter. Substancję stałą odsączono i osuszono w piecu próżniowym przez 1 -2 h.
232
186 370
Etap C
Węglan N,N,-disuUcynimidylu (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) dodano do związku wytworzonego w etapie B (1,0 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodano dimetyloaminopirydynę (100 mg). Po 20 min, dodano chlorowodorek DL 3-amino-5pirydylzropionianu etylu (1,1 g, 0,5 mmol), a następnie NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/ acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą (1,0 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap D
Addukt DL 3-amino-3-pirydylopropionian etylu wytworzony w etapie C (500 mg) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po całkowitym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując 150 mg związku tytułowego jako białą substancję .stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 272. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu e-[[2-[[[3-[[[[(lH-benzimidazol-2-ylo)metylo)amino]karbonylo]ammo]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3,5-dichlorobenzenopropanowego
186 370
233
Etap A
Dimetyloformamid (25 ml) dodano do estru tert-butylowego fenylokarbaminianu z etapu B z przykładu 266, a następnie dodano 2-aminometylobenzimidazole (Aldrich) (1,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 2 h do 70°C mieszając i mieszano w 25°C przez 1-2 h Dodano wodę i mieszaninę podzielono octanem etylu, rozdzielono, przemyto solanką i osuszono nad Na2SO4 otrzymując olej (6 g).
MS i H-NMR był zgodny z proponowaną strukturą.
Etap B
Związek wytworzony w etapie A (6 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml). Do tej mieszaniny dodano TFA (20 ml). Mieszaninę mieszano przez 1-2 h. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie dodano eter. Substancję stałą odsączono i osuszono w piecu próżniowym przez 1-2 h.
Etap C
Węglan Ν,Ν'-disukcynimidylu (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) dodano do związku wytworzonego w etapie B (1,0 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodano dimetyloammopirydynę (100 mg). Po 20 min dodano chlorowodorek DL 3-amino-3-(l,3 dichlorofenylo)propiomanu etylu (1,1 g, 0,5 mmol), a następnie NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwró234
186 370 conymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą (0,8 g). MS i HNMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap D
Addukt DL 3-amino-3-4 1,3-dichlorofenylo)propionian etylu wytworzony w etapie C (500 mg) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po całkowitym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując 125 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 273. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu β-[[2-[[[3-[[[[43,5-dichlorofenylo)mjtylo]amino]karbonylo]amino]fenylo]karbonylo]am1no]acetylo]am1no]piry-dyno-3propanowego
Dimetyloformamid (25 ml) dodano do estru tert-butylowego fenylokarbaminianu z etapu B z przykładu 266, a następnie dodano 3,0-d1chlorobenzyloaminę (Lancaster) (1,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 2 h w 70°C mieszając i mieszano w 25°C przez 1-2 h. Dodano wodę i mieszaninę podzielono octanem etylu, rozdzielono, przemyto solanką i osuszono nad Na2SO4 otrzymując olej (6 g).
MS i H-NMR był zgodny z proponowaną strukturą.
Etap B
co 'NH c°2H
Związek wytworzony w etapie A (6 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml). Do tej mieszaniny dodano TFA (20 ml, 4N). Mieszaninę mieszano przez 1-2 h. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie dodano eter Substancję stałą odsączono i osuszono w piecu próżniowym przez 1 -2 h.
186 370
235
Etap C
Węglan N,N'-disukcynimidylu (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) dodano do związku wytworzonego w etapie B (1,0 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodano dimetyloaminopirydynę (100 mg). Po 20 min dodano chlorowodorek DL 3-amino-3(pirydylo)propionianu etylu (1,1 g, 0,5 mmol), a następnie NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acztonltryl) uzyskując białą substancję stałą (0,8 g).
MS i H-NMR był zgodny z proponowaną strukturą.
Etap D
Addukt DL 3-ammo-3-(pirydylo)propionian etylu wytworzony w etapie C (500 mg) rozpuszczono w układzie woda/acztonitryl (1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po zajściu pełnej hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acztonltryl) uzyskując 125 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 274. Wytwarzanie kwasu 3-[[2-[[[3-[[[[(3,5-dichlorofenylo)metylo] amino]karbonylo]amino] fznylo]karbznylo]amino]acetylo]amino]butanowego
Dimetyloformamid (25 ml) dodano do estru tert-butylowego fenylokarbaminianu z etapu B z przykładu 266, a następnie dodano 3,5-dichlorobzęzylzamlne (Lancaster) (1,1 równoważnika) Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 70°C mieszając przez 2 h i mieszano
236
186 370 w 25°C przez 1-2 h. Dodano wodę i mieszaninę podzielono octanem etylu, rozdzielono, przemyto solanką i osuszono nad Na2SO4 otrzymując olej (6 g).
MS i H-NMR był zgodny z proponowaną strukturą.
Etap B
Związek wytworzony w etapie A (6 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml). Do tej mieszaniny dodano TFA (20 ml). Mieszaninę mieszano przez 1-2 h. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie dodano eter. Substancję stałą odsączono i osuszono w piecu próżniowym przez 1-2 h.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap C
Węglan N,N'-disukcynimidylu (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) dodano do związku wytworzonego w etapie B (1,0 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodano dimetyloaminopirydynę (100 mg). Po 20 min dodano DL 3-amino-3-(metylo)propionian etylu (Aldrich) (1,1 g, 0,5 mmol), a następnie dodano NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografu z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą (0,8 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap D
Addukt DL 3-amlno-3(metyio)propionian etylu wytworzony w etapie C (588 mg) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPLC Po całkowitym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując 125 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 275. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu e-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3,5-bis(i-mrtyl-5-etoksy)benzenoproβanowego
186 370
237
Etcp A
Do 3,5-dihadsoZsabnpzcldnhkdu (10 g) w ąrntopin (100 ml) dodcpo K2CO3 (20 g) i jodnZ laopropale (20 g). Minsyupipę ogsanwcoo w tnmpnsctusan wsznoic i minsycpo psznz 2 doi. Dodcoo wodę (250 ml) i psoduZt wynZstsąhowąpo do ootcpu ntalu. Wcsstwę oogcpiozpn oddainlooo, psznmato wodą solcpką i osuszom ocd Nc2SO4 otsanmunno 3,5-dliyopoopklyZskfnoalZcsboZscldnhad (12 g) jcZo olnmpa olnj. Mctnsicł tm użato bna ζ^μ w pcstęppkm ntcpin.
MS i H-NMR bała zgodon a psopopowcpn .stsuZtusą.
Etcp B
Do 3,5-dπyopsopkloZskfnpalZcsboZscldnhkdu (Etcp A) (10 g) w «ηπΙο (70 ml) dodcoo ootąp cmoou (12,5 g), c pcstęppln dodcpe wodosomclopicp etylu (6,0 g). Minsyąpipę sncZrajon minsyąpo w tnmpnsctuszn wsznoic psznz 5 h. Minsaąpipę orhłodyopo i ^απί esupięto pod ymoinjsyooam riśplnpinm. Dodąpo wodpk soztwós HCl (100 ml) i minsaąpapę podyinlopo yrtconm ntylc, wcsstwę osgcpiozpn odsyaoooo, c wcsstwę Zwcsown aclZcliyowupo stcłam K2CO3. UaasZcnn minsacpipę podyinlopo ohlosZ-inm mntylnou (150 ml), soydainlooo i osusyypo ocd Nc2SO4. RoypusaraclmiZ odpcsowąpo otszamujno DL 3-ąmipo-3-(3,5-diizopropklfnPklo)psoplopląp ntalu jcZo olej. Dodcpy ntns (100 ml), u ocstępoin HCl w dioZscpin (20 ml, 4N) i minsacoo iptnpsawpin psznz 1 h Sól HCl znbscoo psznz snranρin (4,3 g).
MS i H-NMR bała zgodm a psopopowcpą stsuZtusn.
Etcp C
238
186 370
Węglan N,N-dlrukcynimidylu (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) dodano do związku z przykładu M (1,0 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodano dimetyloaminopirydynę (100 mg). Po 20 min dodano chlorowodorek DL 3-amino-3-(3,5-diizopropyloksyfenylo)zropionianu etylu (1,1 g, 0,5 mmol), a następnie dodano NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą (0,8 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap D
Addukt DL 3-amino-3-(3,5-diizopropyloUsyfśnylo)propionian etylu wytworzony w etapie C (500 mg) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po całkowitym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując 625 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Przy kład 276. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu p-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)ammo]fśnylo]kar-bonylo]amino]acetylo]ammo]-3,5-dibromo-0-hydrokrybenzenoprozanowego
OH
Etap A
Do 0-hydroksy-3,5-dibromobśnzaldśhydu (Aldrich) (10 g) w etanolu (70 ml) dodano octan amonu (2,5 równoważnika), a następnie dodano wodoromalonian etylu (1,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia przez 5 h. Mieszaninę ochłodzono i etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodny roztwór HCl (100 ml) i mieszaninę podzielono octanem etylu. Warstwę organiczną odrzucono i warstwę kwasową zalkalizowano stałym K2CO;. Uzyskaną mieszaninę podzielono chlorkiem metylenu (150 ml), rozdzielono i osuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik odparowano otrzymując DL 3-amino-3(0-hydroUsy-3,5-dibromofenylo)-propionian etylu jako substancję stałą i zebrano przez sączenie (1,3 g).
MS i NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
186 370
239
Etap B
Węglan N,N,-dispkuyn1m1dylu (DSC) (1,0 o, 0,4 mmol) dodano do związku z przykładu M (1,0 o, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodano dimetyloaminop1rydygę (100 mg). Po 20 min dodano chlorowodorek DL 3-amino-3-(4-hydroksy-3,5d1brombfenylo)zroz1on1agu etylu (1,1 g, 0,5 mmol), a następnie dodano NMM (2,0 ml). Po zajściu pełnej reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą (89 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap C
Addukt DL 3-amino-3-(4-hydroksy-3,5-d1bromofegylo)propion1an etylu wytworzony w etapie B (500 mg) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po pełnym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując 425 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z zrozogbwagą strukturą.
Przykład 277. Wytwarzanie tr1fluorooutanu kwasu e-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)ammo]fenylo]kar-bonylo]ammo]acetylo]am1no]-3,5-dichloro-4-hydroksybenzenoprozanowego
Etap A
ci
Cl
OH
Do 4-hydroksy-3,5-d1chloloęenzaldehydu (Aldrich) (10 g) w etanolu (70 ml) dodano octan amonu (2,5 równoważnika), a następnie dodano wodoroma^^ etylu (1,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjna mieszano w temperaturze wrzenia przez 5 h. Mieszaninę ochło240
186 370 dzono i etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodny roztwór HCl (100 ml) i mieszaninę podzielono octanem etylu. Warstwę organiczną odrzucono i warstwę kwasową zalkalizowano stałym KjCO,. Uzyskaną mieszaninę podzielono chlorkiem metylenu (150 ml), rozdzielono i osuszono nad NaNO,. Rozpuszczalnik odparowano otrzymując DL 3-amino-3(4-hydroksy-3,5-dicylorofenylo)propionian etylu jako substancję stałą (2,5 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap B
Węglan NdM-disukcynimidylu (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) dodano do związku z przykładu M (1,0 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodano dimetyloaminopirydynę (100 mg). Po 20 min dodano chlorowodorek DL am1no-3-(2-hydroksy-3,5dicylorofenylo)propionian etylu (1,1 g, 0,5 mmol), a następnie dodano NMM (2,0 ml). Po zajściu pełnej reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą (0,9 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap C
Addukt DL amino-3-42-hydroksy-3,5-dlcylorofenylo)propionian etylu wytworzony w etapie B (500 mg) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (11), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po całkowitym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując 325 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą..
Przykład 278. Wytwarzanie bis(trifluorooctanu) kwasu β-[[2-[[[3-[45,6-dihydro2H-tiazyn-2-ylo)ami-no]-fenylo]karbonylo]amino]acetylo]am1no]pirydyno-3-propanowego
Etap A
co2h
CO2Et
186 370
241
Związek wytworzony w przykładzie 104 (2,0 g) dodano do etanolu absolutnego (60 ml) w naczyniu Parra. Dodano pallad no węglu 5% (500 mg) i mieszaninę poddano wodorolizie przy 50 psi w aparacie Parra przez okres 2,5 h. Po całkowitym zajściu reakcji katalizator palladowy usunięto przez sączenie przez zatyczkę z celitu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i próbkę osuszono pod próżnią.
Etap B
TFA
NH
CO2Et
Związek wytworzony w etapie A dodono do acetonitrylu (20 ml), o następnie dodano 2metylotiodihydro-1,3-tiazynę (2,0 g) [wytworzoną według J. Chem. Soc. Perkin Transoction, 1943, p, 243-245] i ogrzewano przez 4 h. Po całkowitym zajściu reakcji dodano wodę i produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą (1,3 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap C
Addukt DL 3-ominOb3(pirydylo)propionion etylu - tiozyna wytworzony w etapie B (700 mg) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1), o następnie dodano wodorotlenku litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po całkowitym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodono kwos trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (wodO/acetonitryl) uzyskując 520 mg związku tytułowego jako białą substancję stalłą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 279. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu e-[[2-[[[5-[(aminoiminometylo)ommo]-2-Zydro-ksyfenylo]korbonylo]ommo]acetylo]ammo]-3,5- dichlorobenzenopropanowego
Etop A
λ //
242
186 370
Kwas ammzsallcylowy (10 g), K2CO3 (10 g) i di-tert-butoksywęglan (12 g) umieszczono w kolbie zawierającej układ woda/acztonltryl (100 ml, (1:1)). Przebieg reakcji monitorowano metodą RPHPLC. Po całkowitym zajściu reakcji dodano rozcieńczony wodny roztwór HCl (pH =4), produkt oddzielono z mieszaniny i przesączono uzyskując czerwonopiwną substancję stałą (15 g). Związek osuszono w piecu w 70°C przez 16 h.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap B
CONH -CO,Et _ 0K
Węglan N,N'-disuacynimldylu (DSC) (2,0 g, 0,8 mmol) dodano do związku N-Boc wytworzonego w etapie A (2,0 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (4 ml), a następnie dodano dimztyloamlnopirydynę (100 mg). Po 20 min dodano chlorowodorek glicynia^u etylu (2,1 g, 0,9 mmol), a następnie dodano DIEA (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (2
h) - produkt wyekstrahowano octanem etylu (100 ml), przemyto wodnym roztworem HCl, solanką i osuszono nad Na2SO-otrzymujac ciemny olej (2,5 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap C
OH
BocNH
CONH co2h
Addukt glicyman etylu N-Boc benzamid wytworzony w etapie B (2,9) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (200 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po całkowitym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas solny do uzyskania pH = 4. Produkt wyekstrahowano octanem etylu (100 ml), przemyto wodnym roztworem HCl, solanką i osuszono nad Na2SO- otrzymując ciemny olej Olej intensywnie mieszano z eterem uzyskując po sączeniu substancję stałą (1,9 g) i osuszono w piecu próżniowym przez 16 h.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap D
ci
Węglan N,N'-disukcynimidylu (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) dodano do związku glicynowego wytworzonego w etapie C (1,0 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodano dimetyloaminopirydynę (100 mg). Po 20 min dodano chlorowodorek DL 3-amino-3-(3,5-eichlorofznylo)propionianu etylu (1,1 g, 0,5 mmol), a następnie NMM (2,0 ml) Po całkowitym zajściu reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acztonitryl) uzyskując białą substancję stałą (0,9 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
186 370
243
Etap E
HCl
H,N
,CO
OH
HN,
Związek wytworzony w etapie D (6 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml). Do tej mieszaniny dodano HCl/dioksan (20 ml, 4N). Mieszaninę mieszano przez 1-2 h. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie dodano eter. Rozpuszczalnik ponownie usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą (0,8 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap F
Anilinę z etapu E rozpuszczono w acetonitrylu (20 ml). Do tej mieszaniny dodano chlorowodorek pirazolokarboksamidyny (2 g), a następnie dodano DIEA. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 h. Po całkowitym zajściu reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą (0,9 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap G
Addukt DL 3-amΐno-3-(3,5-dΐchiorofenyio)βropΐonΐan etylu wytworzony w etapie F (500 mg) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po całkowitym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując 125 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą
Przykład 280. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu e-[[2-[[[3-[[(fenoksyamino)karbonylo]amΐno]fe-nylo]karbonylo]amino]acrtyio]amlno]βirydyno-3-βropanowego
TFA
244
186 370
Etap A
Ph
O
NH
CO2Et
Do chlorowodorku O-fenylohydroksyloaminy (Fluka) (4 g) w acetonitrylu dodano fenyloizocyjanian 3-śtokryUarbonylu (Lancaster) (5 g) i NMM (1 równowazn.). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 h w 70°C. Po całkowitym zajściu reakcji rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując stałą masę. Dodano wodę i substancję stałą o barwie piwnej przesączono (7,5 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap B
Ph 'o
NH
Związek wytworzony w etapie A (7 g) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1.1), a następnie dodano wodorotlenek litu (4 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po całkowitym zajściu hydrolizy (4-6 h) dodano 10% wodny roztwór HCl do uzyskania pH = 2. Produkt odsączono otrzymując białą substancję stałą (7 g), którą osuszono w piecu próżniowym w 70°C przez 16 h.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap C
Ph
O
I
TFA
NH
CO,Et
Węglan N,N'-disukcynimidylu (DSC) (1,4 g, 0,5 mmol) dodano do związku: kwas karbokrylowy-mocznlU O-fenylohydroksyloaminy wytworzonego w etapie B i fenyloizocyjanianu 3-śtokryUarbonylu [ (A‘3) w schemacie V] (1,0 g, 0,5 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (20 ml), a następnie dodano dimetyloaminopirydynę (100 mg). Po 1 h dodano chlorowodorek gly-DL-etylo-3-amlno-3-(pirydylo)prozionianu (2,2 g, 0,7 mmol) w DMF/NMM (1:1) (5,0 ml) w jednej porcji.
186 370
245
Po całkowitym zajściu reakcji produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą (0,8 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap D
Związek wytworzony w etapie C (300 mg) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po całkowitym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografu z odwróconymi fazami (wodlacetonitryl) uzyskując 500 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 281. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu 3-[[2-[[[3-[[[(fenyloamino)amino]karbonylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-pirydyno-3-propanowego
Etap A
Do chlorowodorku fenylohydrazyny (Aldrich) (3,5 g) w acetonitrylu dodano fenyloizocyjanian 3-etoksykarbonylu (Lancaster) (5 g) i NMM (1 równoważnik). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 h w 70°C. Po całkowitym zajściu reakcji rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując stałą masę. Dodano wodę i substancję stałą barwy piwnej przesączono (8,7 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap B
Ph —NH-HN
NH co2h
Związek wytworzony w etapie A (5-9) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1 1), a następnie dodano wodorotlenku sodu (3 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po pełnym zajściu hydrolizy (4-6 h) dodano 10% wodny roztwór
246
186 370
HCl do czysZcmu pH = 4. PsoduZt odsąoyopo otsyamująr żółtn substcpoję stcłn (3,2 g) i osuξζ^ w pinou psóżpiownm w 70°C psznz 16 h.
MS i H-NMR bała agodon a psypopowąpn stsaktarą.
Etcp C
Węglu N,N'-disuZokPimidkle (DSC) (500 mg, 0,5 mmol) dodąpo do ywlnyZe watwosaopngo w ntcpin B i fnpklolaookjąplcpe 3-ntoZskZąobopala (1,0 g, 0,5 mmol) w saoham dimntalofosmcmidain (20 ml), c pąstęppin dodcoo dimntyloaminopiradnpę (100 mg). Po 1 h dodcpo w jndoej posoji rhlosowodyonZ glionpo-DL-ntkla 3-cmipo-3-(pisydaly)-psopiopicpu (1,0 g, 0,7 mmol) w DMF/NMM (1:1) (5,0 ml). Po rcłZowitkm zujśću sncZoji psoduZt ooyasaraepo psznz wyZopcpin rhoymątogscfii z odwsóropami fczcmi (wydą/crntopitsnl) azasZannr bicłn substcooję stcłn (0,8 g).
MS i H-NMR bała zgodm a psypopowcpn stsoZtorą.
Etcp D
ZwinznZ wktwosaopk w ntcpin C (300 mg) soapaszoaopo w uZłcdzin wodą/crntopltsal (1 ·1), c pcstęapin dodcoo wodorotlnpnZ lita (100 mg). Minsząpipę snąZrajpn minszcoo w25°C i mopitosowcpe zc pomoon HPLC. Po rcłZowitam zcjśća hadsoliza (1-2 h) dodcoo Zwcs tslflaosoyotown do uyasZcpią pH = 2. PsoduZt ooaasaryopo psznz wyZopcpin rhsomctogscfli z odwoóropkmi fczcmi (wodC/uontopitsnl) uzasZajno 500 mg zwinzZu tatułowngo jcZo bicłn substcpojn stcłn
MS i H-NMR bała agodon z psypopowupn stsuZtusn.
P s a a k ł a d 282 Wytwąrycpin toifloosoootcpu Zwcsa β-[[2-[||3-[(5-cmipo-(,3,0-tolcyol-3-klo)-ąmlpo]fnPklo]ZcsboPklo]cmipo]cr:etylo]cmipo]-3,5-dirhlosobnpaepypsopcpowngo.
Etcp A
Do woda (200 ml) dodcpo glizkpę (20 g, 266 mmol), c ocstępoin wodosotlnonZ potcsu (20 g, 357 mmol) i minsaąoioę orhłodyopo do 0°C w łcźol lodowej. Do tnj mlnsaąpipa dodcwcoo Zroplcmi rhloonZ 3-pltoobnpyoilu (Aldsioh) (20 g, 108 mmol) w contooitsalc (20 ml) psznz 10 mlo. Po rąłZowitam aujśoiu recZoji (3-4 h) dedcpo stężooa Zwcs solpa do pH=l,
186 370
247 a następnie dodano nasycony wodny roztwór NaCl (75 ml). Produkt odsączono, przemyto wodą i osuszono na powietrzu (22 g, 90% wydajność).
Etap B
Węglan \,N'-d1sukcynimidylu (DSC) (1,5 g, 0,7 mmol) dodano do związku wytworzonego w etapie A (1,0 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodano dimetylaminopirydynę (100 mg). Po 20 min dodano chlorowodorek DL 3-amino-3-(3,5dichloroofenylo)propionianu etylu (1,1 g, 0,5 mmol), a potem NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (1-16 h) produkt wyodrębniono przez dodanie wody/wodnego roztworu HCl (5 ml) i sączenie produktu, uzyskując białą substancję stałą (0,9 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap C
Związek wytworzony w etapie B poddano warunkom opisanym w Tetrahedron Letters, vol. 25, 1984, 839-842 dla redukcji grupy nitro. Redukcję wykonano uprzednio na 2 g nitrozwiązku.
Etap D
N-CN
Do związku wytworzonego w etapie C (2 g) dodano izopropanol (20 ml), a następnie difenoksycyjanaminę (1 g) (Aldrich). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 h w70°C. Po całkowitym zajściu reakcji rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując stałą masę. Dodano eter i substancję stałą barwy piwnej przesączono (3,2 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap E
TFA
248
186 370
Do związku wytworzonego w etapie D (1 g) dodano' etanol (10 ml), a następnie hydrazynę (1,5 ml) (Aldrich). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 h w25°C. Po całkowitym zajściu reakcji rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując stałą masę. Po całkowitym zajściu reakcji (1 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą (0,7 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap F
Związek wytworzony w etapie E (300 mg) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1T), a następnie dodano wodorotlenek litu (188 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po całkowitym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryi) uzyskując 430 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 283. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu β-[[2-[[[3-[( 1,2,3,4-tetrahydro2,4-dioksoβirymidyn-6-ylo)amino]frnyio]karbonyio]amΐno]acetylo]-amino]βΐrydyno-3-propanowego
Etap A
Do rtoksyrtanolu (4 ml) dodano kwas 3-amΐnobenzorsowy (4 g), a następnie 6chlorouracyl (4 g) i ogrzano do 125°C przez 3-4 h. Produkt odsączono, przemyto eterem i osuszono na powietrzu (4,5 g) otrzymując substancję stałą barwy piwnej.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap B
Węglan N,N'-disukcynimidylu (DSC) (2 g, 0,7 mmol) dodano do związku wytworzonego w etapie A (2,0 g. 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodano dimetylaminopirydynę (100 mg). Po 20 min dodano chlorowodorek tert-butyło-glicyny (1,1 g, 0,5 mmol), a następnie dodano DIEA (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (2-3 h) produkt
186 370
249 wyodrębniono przy użyciu ekstrakcji octanem etylu, przemyto wodnym roztworem HCl, nasyconym K2CO,, solanką i osuszono nad Na2SO4 uzyskując żółty olej (3 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap C
.NH ,co2h
Związek wytworzony w etapie B (2 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml). Do tej mieszaniny dodano TFA (20 ml) Mieszaninę mieszano przez 12 h. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie dodano eter. Substancję stałą (1,8 g) odsączono i osuszono pod próżnią przez 1-2 h.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap D
TFA
Węglan N,N'-disukcynimidylu (DSC) (1,5 g, 0,7 mmol) dodano do związku wytworzonego w etapie C z przykładu 283 (1,0 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodano dimetylaminopirydynę (100 mg). Po 20 min, dodano chlorowodorek DL 5-amino-3-(3-pirydylo)propionianu etylu (1,1 g, 0,5 mmol), a następnie NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą (0,9 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap E
Związek wytworzony w etapie D (300 mg) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po całkowitym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonltryl)·uzysUujac 430 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną .strukturą.
Przykład 284. Wytwarzanie kwasu 5,5-dichloro-e-[[2-[[[3-[[1,2,3,4 tśtrahydro-2,4dloUrozπ·ymlSyn-6-ylo)amino]fenylo]Uareonylo]amino]acetylo]amino]bśnzenopr0pan0weg0 o
Cl
250
186 370
Etap A
Węglan Ν,Ν'-disukcynimidylu (DSC) (0,6 g) dodano do związku z etapu C z przykładu 283 (0,6 9) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodano dimetylaminopirydynę (100 mg). Po 20 min dodano chlorowodorek DL 3-amino-3-(3,5-dichlorofenylo)propionianu etylu (1,1 9, 0,5 mmol), a następnie dodano NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą (0,9 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap B
Związek wytworzony w etapie A (200 mg) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (11), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPhC. Po całkowitym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując 105 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 285. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu 3,5-dichloro-P-[[2-[[[3-[[imino (lpiperidinylo)metylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]benzenopropanowego
o
TFA
Etap A
o
TFA
186 370
251
Powyższy związek wytworzono według metodologii z przykładu 24, podstawiając jeden równoważnik piperydyny za benzylaminę w przykładzie 23, Etap B i równoważną ilość chlorowodorku DL 3-amino-3-43,5-dichlorofenylo)propionianu etylu za dicylorowodorek DL 3amino-3-(3-pirydylo)propionianu etylu w przykładzie 1, Etap C i ponadto użyty w przykładzie 1, Etap D jak opisano w przykładzie 23, Etap C.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap B
Związek wytworzony w etapie A (200 mg) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1.1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po całkowitym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując 105 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 286 Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu P-[[2-[[[3-[[benzoksazol-2-ylo) amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]pirydyno-3-propanowego
Etap A
Związek wytworzony w przykładzie 104 (2,0 g) dodano do etanolu absolutnego (60 ml) w naczyniu Parra. Dodano pallad na węglu 5% (500 mg) i mieszaninę poddano wodorolizie przy 50 psi w aparacie Parra przez okres 2,5 h. Po całkowitym zajściu reakcji katalizator palladowy usunięto przez sączenie przez zatyczkę z celitu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i próbkę osuszono pod próżnią.
Etap B
NH.
r
TFA
CO2Et
Związek wytworzony w etapie A rozpuszczono w DMF (20 ml). Do tej mieszaniny dodano 2-chlorobenzoksazol (Aldrich) (2 g) i K2CO, (4 g). Mieszaninę ogrzewano w 70°C do zużycia aniliny. Po całkowitym zajściu reakcji, produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografu z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując 215 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą
Etap C
Związek wytworzony w etapie B (200 mg) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1.1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po pełnym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując 185 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą
252
186 370
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 287. Wytwarzanie triflporooutanp kwasu p-[[2-[[[3-[[5-fenyl-1H-imidazol-2-ylo)am1no]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amigo]p1rydyno-3-prozanowego
Etap A
NH NH
Ph-
TFA
HCl ,H2N
N ^CO —nh v ·
NH γ'
co2h „CO2Et
Związek wytworzony w przykładzie M, Etap B (5 g) dodano do etanolu (100 ml), a następnie dodano suchy HCl w dioksanie (10 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 h. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując ester etylowy (5,6 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap B
NH
CO
NH ,CO2Et
Ph
Do produktu etapu A (3 o) dodano acetonitryl (50 ml), a następnie bromoauetofenon (2,7 g) i DIEA (2 ml). Mieszaninę ogrzewano przez 2 h i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyodrębniono przy użyciu ekstrakcji octanem etylu i osuszono nad Na2SO4 otrzymując u1emnouzer\vogą substancję stałą (5 g)
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap C
Związek wytworzony w etapie B (2 g) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1 · 1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po całkowitym zajściu hydrolizy (‘-2 h) dodano wodny roztwór HCl do uzyskania pH = 7 Produkt odsączono i osuszono w piecu uzyskując 2,6 o substancji stałej koloru piwnego.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
186 370
253
Etap D
Ph
Węglan N,N'-disuacynimidylu (DSC) (0,3 g, 0,7 mmol) dodano do związku wytworzonego w etapie C (0,5 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (5 ml), a następnie dodano elmetylammopirydynę (100 mg). Po 20 min, chlorowodorku DL 3-amięo-3-(3-βlrydy-lo) propiomanu etylu (1,1 g, 0,5 mmol), a następnie dodano NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą (0,9 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap E
Związek wytworzony w etapie D (250 mg) rozpuszczono w układzie woda/acztonltryl (1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po całkowitym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acztonitryl) uzyskując 110 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 288 Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu 3-[[2-[[[3-[(aminoimięzmetylo)amięo]fenylo]karbonylo]ammo]acetylo]amlno]-5-[(3,5-dlchlorzfenylo)amino]-5-oksoβentanowego
Etap A
Mieszaninę kwasu β-aminoglutarowego (Sigma) (5-9) i bezwodnika kwasu trifluorooctowego (Sigma) (20 ml) mieszano przez 1-2 h w 25°C. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem pozostawiając olej. Do oleju dodano eter (50 ml) i produkt przesączono (5 g)
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
254
186 370
Etap B
Mieszaninę DMF (20 ml) produktu z etapu A i 3,5 dichioroanΐlΐny (6 g) mieszano przez 16 h. Po całkowitym zajściu reakcji dodano wodny roztwór HCl (100 ml) i octan etylu (100 ml) i mieszaninę wytrząsano i rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto solanką i osuszono nad Na2SO4 otrzymując amid kwasu (4 g).
MS i H-NMr były zgodne z proponowaną strukturą
Etap C
Grupę trifluorooctanową produktu etapu B usunięto przez ogrzewanie związku wytworzonego w etapie B z rozcieńczonym wodorotlenkiem amonu (10 ml w 50 ml wody). Po całkowitym zajściu reakcji, mieszaninę zakwaszono 10% HCl i produkt (2,5 g) odsączono.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap D
Związek wytworzony w etapie C (2 g) dodano do etanolu (100 ml), a następnie dodano suchy HCl w dioksanie (10 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 h. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując ester etylowy (1,9 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap E
Węglan N,N-disukcynimidylu (DSC) (0,6 g, 0,7 mmol) dodano do związku wytworzonego w przykładzie M, Etap A (0,6 g, 0,4 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (5 ml), a następnie dodano dimetylaminopirydynę (100 mg). Po 20 min dodano związek wytworzony w etapie D z przykładu 288 (0,7 g, 0,5 mmol), a następnie dodano NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (1-16 h) produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując białą substancję stałą (0,51 g).
186 370
255
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap F
Związek wytworzony w etapie E (250 mg) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po całkowitym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując 110 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 289. Wytwarzanie bi^trifluorooctanu) kwasu 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amlno]-5-karbokryfenylo]Uarbonylo]amino]acetylo]amino]pirydyno-3-prozanowego
TFA
Etap A
NH co
CO;
Węglan N,N'-disukcynimidylu (DSC) (6,5 g) dodano do wodoro-5-nitroizoftalanu metylu (5 g) w suchym dimetyloformamidzie (10 ml), a następnie dodano dimetylaminopirydynę (200 mg). Po 20 min dodano tert-butylo-P-glicynę (2,6 g), a następnie NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (4 h) produkt wyodrębniono przy użyciu ekstrakcji octanem etylu i osuszono nad Na2SO4 uzyskując białą substancję stałą (5,1 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap B
Związek wytworzony w etapie A (5 g) rozpuszczono w dioksanie (50 ml). Do tej mieszaniny dodano suchy HCl (20 ml, 4N) Mieszaninę mieszano przez 1-2 h. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie dodano eter i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą odsączono uzyskując białą substancję stałą (4
g) i osuszono w piecu próżniowym.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
256
186 370
Etap C
N,N-węglon disukcynimidylu (DSC) (2 g) dodono do związku wytworzonego w etapie B (2 g) w suchym dimetyloformamidzie (10 ml), o następnie dodano dimetylominopirydynę (200 mg). Po 20 min dodono chlorowodorek DL 3-omino-3-(3-pirydylo)propionianu etylu (‘,6 g), o następnie dodano NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (4 h) produkt wyodrębniono przy użyciu ekstrakcji octanem etylu i osuszono nad NO2SO4 uzyskując olej (3 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etop D
Związek wytworzony w etapie C poddano warunkom opisanym w Tetrahedron Letters, vol 25, 1984, 839-842, by zredukować grupę nitrową. Redukcję wykonano na 2 g nitrozwiązUu otrzymując 1 g produktu.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą
Etop E
TFA
Związek wytworzony w etapie D poddano guanidocji według metody w przykładzie M no skalę 1 g i oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (wodo/ocetonitryl) uzyskując 110 mg związku tytułowego joko białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etop F
Związek wytworzony w etapie E (100 mg) rozpuszczono w układzie wodo/acetonitryl (1 1), -i następm dodano wodorotlenek litu (100 mg) . Mieszaninę reakcyjną mieszoino w25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po zajściu pełnej hydrolizy (1-2 h) dodono kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fozomi (woZa/ocetonitryl) uzyskując 110 mg związku tytułowego jako biołą substancję stałą MS i H-NMR były zgodne z proponowaną struUtuią
186 370
257
P r zy k ł ad 290. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu e-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amlno]-5-karboksyfrnyio]karbonyio]aLmlno]acetyio]amino]-3,5-dichlorobrnzrnoβropanowego.
Etap A o,n
CO2Me
Węglan N,N-disukcynimidyhi (DSC) (65 g) dodano do metyl wodoro 5-nitroizoftalanu (5 g) w suchym dimetyloformamidzie (10 ml), a następnie dodano dimetylaminopirydynę (200 mg) Po 20 min dodano tert-butylo-e-glicynę (2,6 g), a następnie dodano NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (4 h) produkt wyodrębniono przy użyciu ekstrakcji octanem etylu i osuszono nad Na2SO, uzyskując białą substancję stałą (5,1 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap B
Związek wytworzony w etapie A (5 g) rozpuszczono w dioksanie (50 ml). Do tej mieszaniny dodano suchy HCl (20 ml, 4N). Mieszaninę mieszano przez 12 h. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie dodano eter i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem Substancję stałą odsączono uzyskując białą substancję stałą (4
g) i osuszono w piecu próżniowym.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą
Etap C
TFA
258
186 370
Węglan N,\'-disukcymmidylu (DSC) (2 g) dodano do związku wytworzonego w etapie B (2 g) w suchym dimetyloformamidzie (10 ml), a następnie dodano dimetylaminopirydynę (200 mg). Po 20 min dodano chlorowodorek DL 3-amino-3-43,5-dichlorofenylo)propionianu etylu (1,6 g), a następnie NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (4 h) produkt wyodrębniono przy użyciu ekstrakcji octanem etylu i osuszono nad Na2SO4 uzyskując olej (3 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap D
Związek wytworzony w etapie C poddano warunkom opisanym w Tetrahedron Letters, t. 25, 1984, 839-842, by zredukować grupę nitrową. Redukcję wykonano na 2 g nitrozwiązku otrzymując 1 g produktu.
Etap E
TFA
Związek wytworzony w etapie D poddano guanidacji według metod w przykładzie M w skali 1 g i oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując 110 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap F
TFA
Związek wytworzony w etapie E (100 mg) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1 1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i momtoiowano za pomocą HPLC. Po pełnym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2 Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografu
186 370
259 z odwróconymi fazami (woda/acztonitryl) uzyskując 25 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 291. Wytwarzanie bls(trifluzrooctanu) kwasu β-[[-[[[3,5-bisKaminoimmometylz)amlno]fenylo]aarbznylo]a.mmo]acztylo]amino]-3,5-dichlorobenzenoβrzβanowego
Etap A
Do wody (200 ml) dodano glicynę (20 g, 266 mmol), a następnie wodorotlenek potasu (20 g, 357 mmol) i ochłodzono do 0°C w łaźni lodowej. Do tej mieszaniny dodano kroplami przez 10 min chlorek 3,5-einitrobenzoilu (20 g, 108 mmol) w acetonitrylu (20 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (3-4 h), dodano stężony kwas solny do pH=1. Produkt odsączono, przemyto wodą i osuszono na powietrzu (20 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap B
Węglan N,N'-disukcynimidylu (DSC) (1,2 g) dodano do związku wytworzonego w etapie A (2 g) w suchym dimetyloformamidzie (10 ml), a następnie dodano dimztyloaminzβirydynę (200 mg). Po 20 min, dodano chlorowodorek DL 3-amino-3-(3,5 dichlorofznylz)βrzpionianu etylu (1,2
g), a następnie NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (4 h) produkt wyodrębniono przy użyciu ekstrakcji octanem etylu i osuszono nad Na2SO4 uzyskując żółty olej (2,1 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap C
Cl
CO2Et
Cl
260
186 370
Związek wytworzony w etapie B poddano warunkom opisanym w: Tetrahedron Letters, tom 25, 1984, 839-842, by zredukować grupę nitro. Redukcję wykonano na 2,5 g nitrozwiązku otrzymując 2,1 g pochodnej 5,5-dianilinowej. MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą
Etap D o
TFA
Związek wytworzony w etapie C poddano guanidacji według metody z przykładu M w skali 2 g (przy użyciu 4 g czynnika guanidującego) i oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując 800 mg białej substancji stałej.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą
Etap E
Związek wytworzony w etapie D (500 mg) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po całkowitym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując 450 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 292. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]-5(tnfluoroacetylo)ammo]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3,5-dichlorobenzenopropanowego
Etap A
186 370
261
Mlnsacplpę Zwcsu 5-cmlpy-3 -pltsobnpaonsowngo (Ląpocstns) (3 g) i bnzwodplZą tsifluosoootowngo (Sigmc) (20 ml) w rhlosZo metalnou minszcoo psznz 2 doi w 25°C. RozpuszraclplZ asaoięto pod zmpinjsaopkm olśpinpinm poyostcwacjąo olej. Do oleju dodcpo wodę (50 ml) i psodaZt psynsnraopo (4,5 g). Ncstępoin psoduZt ososzooo w pinou w 70°C psznz 16 h
MS i H-NMR bała zgodon z propopowcną stsuZtesą.
Etcp B
o
Węglco N,N'-diseZoapimidalu (DSC) (3 g) dodcpy do ywiąyZo wntwosaypngo w ntcpin A (2,7 g) w suoham dimetalofosmcmidaln (4 ml) , c pcstęppin dodcpo dimntylocmipypisndkpę (200 mg) Po 20 mirn dodcoo ohlysowodosnZ tnst-butal gliokpn (2,7 g), c pcstęppln NMM (2,0 ml). Po rąłZowitam yąjśoio sncZoji (4 h) psoduZt wyodsębplopo psaa ażaoiu nZstscZoji ortcimm ntalu i osuszom rncC Nc2SO4ezasZojno żółta olnj (3,3 g).
MS i H-NMR bała zgodom a psopopowcpą stsoZtusą.
Etcp C
ZwląynZ wytwosyopa w ntcpin B (3 g) soyposaozypo w rhlosZo mntalnpu (50 ml). Do tej minsycpipk dodcpy TFA (20 ml). Minsycpipę ^^ζαπ psznz 12 h. RoaposaozclpiZ usuoięto pod ampinjsaopkm olśplnmlnm, c ocstępoin dodcpo ntns. Sobstąprję stula (2,7 g) odsnraope i osasaopo w pinou psóżPlowkm psanz 1-2 h.
MS i H-NMR bała zgodom z psepopowąną
Etcp D
Węglco N,N' -disaZoaplmidalo (DSC) (1,5 g) dodcpo do psodaZtu ntcpu C (1,2 g) w scoham dlmetalofosmcmldzln (10 ml), c ocstępoin dodcpo dimntylocmlpopiskdapę (200 mg). Po 20 mlo dodcpe ohlysowodosnZ DL 3-cmipo-3-(3,5 diohlosofnpalo)proplypicpo ntalu (1,7
g), c pcstęppin NMM (2,0 ml). Po ocłZowitam zcjśom sncZoji (4 h) prodaZt w^Odsęboiooo psza czada nZstscZoji ootconm ntalu i osuszom ocd Nc2SO4 azasZojnr żółta olej (2,1 g).
MS i H-NMR bała zgodm a psepopowcpą stsaZtasn
262
186 370
Etap E
Związek wytworzony w etapie D poddano warunkom opisanym w: Tetrahedron Letters, t 25, 1984, 839-842, by zredukować grupę nitrową. Redukcję wykonano na 1,8 g nitrozwiązku otrzymując 1,8 g pochodnej 3-anilinowej.
Ms i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap F
TFA
Związek wytworzony w etapie E poddano guanidacji według metody z przykładu M w skali 1,5 g (przy użyciu 3 g czynnika guanidującego) i oczyszczono wykonując chromatografię z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) i uzyskując 750 mg powyższego związku jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap G
Związek wytworzony w etapie F (500 mg) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg)· Mieszaninę reakcyjną mieszano w25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po całkowitym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując 300 mg związku tytułowego jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 293. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu β-[[2-[[[3-4acetyloamino)-5-[(amino1mmometylo)amlno]fjnylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3,5-dlcylorobenzjnopropanowego
TFA
186 370
263
Etop A
Mieszaninę Uwosu 5-amino-3-nitrobenzoezowego (Lancaster) (5 g) i bezwodnika octowego (Sigma) (10 ml) w chlorku metylenu mieszono przez 2 dni w 25°C. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem pozostawiając olej. Do oleju dodano wodę (50 ml) i produkt odsączono (4,5 g). Następnie produkt osuszono w piecu w 70°C przez 16 h.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap B
Węglan N,N'-dlsuUąynimidylu (DSC) (3 g) dodano do związku wytworzonego w etapie A (3 g) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), a następnie dodono dimetyloaminopirydynę (200 mg). Po 20 min dodano chlorowodorek tert-butyl glicyny (2,1 g), o następnie NMM (2,0 ml) Po całkowitym zajściu reakcji (4 h) produkt wyodrębniono przy użyciu ekstrakcji do octanu etylu i osuszono nod No2SO4 uzyskując żółty olej (3,3 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etop C
NH co2h
Związek wytworzony w etapie B (3 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml). Do tej mieszaniny dodano TFA (10 ml). Mieszaninę mieszano przez 12 h. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie dodano eter. Substancję stałą (3 g) przesączono i osuszono w piecu próżniowym przez 1 -2 h.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etop D
Węglan \,N'-ZisuUcynimiZylu (DSC) (1,5 g) dodono do produktu z etapu C (1,2 g) w suchym dimetyloformamidzie (10 ml), o następnie dodono dimetyloaminopirydynę (200 mg) Po 20 min Zodono chlorowodorek DL 3-omino-3-(3,5 Zichlorofenylo)/propionianu etylu (1,7 g),
264
186 370 a następnie NMM (2,0 ml). Po całkowitym zajściu reakcji (4 h) produkt wyodrębniono przy użyciu ekstrakcji octanem etylu i osuszono nad Na2SO, uzyskując substancję stałą koloru piwnego (2 g).
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap E
Związek wytworzony w etapie D poddano warunkom opisano w: Tetrahedron Letters, t. 25, 1984, 839-842, by zredukować grupę nitrową. Redukcję wykonano na 1,5 g nitrozwiązku otrzymując 1,5 g pochodnej 3-anilmowej.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap F
TFA
Związek wytworzony w etapie E poddano guanidacji według metody z przykładu M w skali 1,4 g (przy użyciu 2 g czynnika guanidującego) i oczyszczono przez wykonanie chromatografii z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) uzyskując 750 mg powyższego związku jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą.
Etap G
Związek wytworzony w etapie F (300 mg) rozpuszczono w układzie woda/acetonitryl (1:1), a następnie dodano wodorotlenek litu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w25°C i monitorowano za pomocą HPLC. Po pełnym zajściu hydrolizy (1-2 h) dodano kwas trifluorooctowy do uzyskania pH = 2. Produkt oczyszczono wykonując chromatografię z odwróconymi fazami (woda/acetonitryl) i uzyskując 200) mg związku tytułowego jako białą substancję stałą.
MS i H-NMR były zgodne z proponowaną strukturą
P i z y k ł a d y 294-296
Etap A
ci
Cl
186 570
265
Do 2 1 trójszyjnśj kolby oUrągłodśnnej wyposażonej w mieszadło mechaniczne dodano kwas β-ammo-3,5-dichlorobśnzśnopropanowy (52,78 g, 0,2255 mol). Kwas e-amino-3,5-dichloroben-zenopropanowy rozpuszczono w 900 ml acetonu i 300 ml wody i dodano węglan sodu (3,0 równ., 71,70 g, 0,6765 mol) pH = 10. Węglan FMOC rukcynimlddju (Sigma Chemical Co., 1,0 równ , 76,06 g, 0,2255 mol) rozpuszczono w 600 ml acetonu i dodano powoli do zasadowego roztworu wodnego przez lejek do dodawania w ciągu 45 min. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 h w temperaturze pokojowej. Analiza HPLC (Waters, C,, odwrócona faza, kolumna 25 cm, 50-90% acetonitrylu w wodzie przez 30 min) wykazała, ze kwas P-amino-3,5-dichlorobenzśnozrozanowy został zużyty. Aceton usunięto z mieszaniny reakcyjnej pod próżnią. Zasadową fazę wodną zakwaszono do pH = 3 przy użyciu 3,0 N kwasu solnego. W 2 1 rozdzielaczu warstwę kwasową przemyto 1 1 octanu etylu, warstwę wodną usunięto, a warstwę organiczną przemyto (2 x 250 ml woda, 2 x 250 ml nasycony chlorek sodu). Warstwę organiczną osuszono (siarczan magnezu), przesączono i zatężono pod próżnią do 300 ml. Dodano eter naftowy (300 ml) i wytrącono białą kłaczkowatą substancję stałą. Po 24 h suszenia na powietrzu, wyodrębniono 38,49 g jako pierwszy rzut (38% wydajność) Roztwór macierzysty zachowano dla przyszłego użytku.
NMR (DMSO) : 2,62-2,72 (m, 2H), 0,15-4,32 (m, 1H), 2,21-7,40 (m, 5H), 7,45 (s, 1H), 7,60-7,70 (m, 2H), 7,85 (d, J=7 Hz, 2H), 7,99 (d, J=7 Hz, 1H). MS (FAB) m/e (natężenie względne) 456,2 (20), 179 (100).
Etap B
Żywicę Wang (25,0 g, 28,0 mmol) umieszczono w 1 1 trójszyjnej kolbie okragłodśnnśO wyposażonej w mieszadło podwieszane i dopływ azotu. Żywicę spęczniono przy użyciu 250 ml chlorku metylenu przez 15 min, a następnie odprowadzono. Aminokwas zabezpieczony FMOC wytworzony w etapie A (25,66 g, 56,0 mmol) aktywowano w oddzielnej 500 ml kolbie okrągłodśnneO przez rozpuszczenie w chlorku metylenu/dimetyloformamidzie (4:1, 125 ml) i dodanie diizopropylkarbodiimidu (DIC, 8,77 ml, 56,0 mmol) poprzez strzykawkę; następnie dodano dimetyloaminopirydynę (DMAP, 0,342 g, 2,8 mmol). Roztwór mieszano w25°C przez 15 min, a następnie dodano do wstępnie spęcznionej żywicy Wang. Zawiesinę mieszano przez 2 h w 25°C. Mieszaninę reakcyjną odprowadzono i przemyto metanolem (3 x 250 ml), chlorkiem metylenu (3 x 250 ml) i eterem dietylowym (3 x 250 ml). Żywicę następnie spęczniono w 250 ml chlorku metylenu i odprowadzono. Aktywowany produkt etapu A (12,83 g, 28,0 mmol, DIC, 4,36 ml, 28,0 mmol, DMAP, 0,170 g, 1,4 mmol w 100 ml chlorku metylenu/dimetyloformamidzie 4:1) dodano do spęcznionej żywicy. Zawiesinę mieszano w 25°C przez 1 h . Zywćęę odpoowddoooo i pzśnmy0otuk pzprśsnmo.
Analiza elementarna obliczona dla materiału związanego z żywicą;
Obliczono C, 81,31; H, 6,30; N, 1,05; Cł, 5,33.
Znaleziono. C, 79.03, H, 6,37; N, 1,16; CC 074
266
186 370
Etap C
NH-FMOC
Produkt etapu B (28,0 mmol) wstępnie spęczn^^ w 1 1 trójszyjnej kolbie okrągłodennej (wyposażonej w mieszadło podwieszane i dopływ azotu) przy użyciu 250 ml chlorku metylenu przez 15 min. Rozpuszczalnik odprowadzono i dodano roztworu 20% pizerydygy/d1metyloformαmldu (125 ml) i zawiesinę mieszano w25°C przez 2 h. Żywicę odprowadzono i przemyto dimetyloformamidem (3 x 100 ml), metanolem (3 x 100 ml), chlorkiem metylenu (3 x 100 ml) i eterem dietylowym (3 x 100 ml). Żywicę osuszono przy użyciu instalacji próżni przez 1 h. Aktywowany roztwór EMCC-glicyny (20,81 g, 70,0 mmol, DIC, 10,95 ml, 70,0 mmol, DMAP, 0,85 g, 7,0 mmol w 150 ml chlorku metylenp/d1metyloformamidu, 41) dodano do wstępnie spęcznionej żywicy poprzez strzykawkę i mieszano w 25°C przez 2 h Żywicę odprowadzono i przemyto (chlorkiem metylenu, metanolem i eterem dietylowym, każdorazowo 3 x 100 ml). Żywicę wstępnie szęcznlono stosując 250 ml chlorku metylenu przez 15 min, odprowadzono i do spęczniej żywicy dodano roztwór aktywowanej FMOC-olicyny (10,45 g, 35,0 mmol, DIC, 5,42 ml, 35,0 mmol, DMAP, 0,42 g,
3,5 mmol w 100 ml chlorku metylenu/dimetyloformamidzie 4:1) poprzez strzykawkę. Zawiesinę mieszano w 25°C przez 1 h. Żywicę odprowadzono i przemyto (chlorkiem metylenu, metanolem, eterem dietylowym, kazdorazowo 3 x 100 ml). Żywicę osuszono pod próżnią przez 1 h. Próba Kaisera (Kaiser, E., „Color Test for Detection of Free Terminal Amino Groups in Solid-Phase Synthesis of Peptides”. Anal. Biochem. 1970, 34, 595-598) wskazała, ze sprzęganie było pełne.
Etap D
W 500 ml kolbie wyposażonej w mieszadło magnetyczne, kwas 3-amino-benzoesowy (Aldrich, 10,0 o, 50,8 mmol) rozpuszczono w 50 ml dioksanu i 133 ml 10°% węglanu sodu. Poddawany mieszaniu roztwór ochłodzono do 0°C (lód/woda) i roztwór uhloromrówczanu fluorenylmetylp (13,78 g, 53,3 mmol, w 50 ml dioksanu) dodawano kroplami przez 15 min. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 25°C przez noc. Analiza HPLC (jak opisano wcześniej) wykazała, ze substrat został zużyty. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 500 ml wody i natychmiast wytrącił się biały osad. Substancję stałą zebrano, przemyto 10% kwasem cytrynowym i osuszono pod próżnią. Wyodrębniono 15,23 g, (83,4% wydajność) białej kłaczkowatej substancji stałej. NMR (DMSO)· 4,18-4,25 (m, 3H), 7,25-7,41 (m, 6H), 7,62-7,72 (m, 3H), 7.897,90 (m, 3H). MS(fAB): jon produktu M+H zaobserwowano przy m/z 360.
186 370
267
20,0 g produktu etapu C (22,4 mmol) wstępnie spęczniono w 500 ml chlorku metylenu przez 30 min Rozpuszczalnik odprowadzono i dodano 250 ml 20% piperydyny/dinetyloformamidu i mieszano w 25°C przez 40 min. Żywice odprowadzono i przemyto dimetyloformamidem, metanolem, chlorkiem metylenu i eterem dietylowym (kazdorazowo 3 x 150 ml rozpuszczalnika). Próba Kaisera wykazała pełne odbezpieczenie. Żywicę osuszono przy użyciu instalacji próżni przez 45 min. Następnie żywicę wstępnie spęczniono przy użyciu 250 ml chlorku metylenu, odprowadzono i aktywowany produkt etapu D (13,54 g, 35,5 mmol, DIC, 5,55 ml, 35,5 mmol, DMAP, 0,88 g, 7,2 mmol, w 100 ml chlorku mztylenu/dimetyloformamidu 4 ·1) dodano do wstępnie sβęcznionzj żywicy. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 h w 25°C. Żywicę odprowadzono i przemyto jak uprzednio opisano. Próba Kaisera wykazała, ze reakcja nie była pełna. Reakcję sprzęgania powtórzono, żywicę odprowadzono i przemyto. Powtórzona próba Kaisera wykazała, że reakcja sprzęgania była pełna. Małą porcję żywicy FMOC odbezpieczono (30 min stosując 20% piperydyny/dimetyloformamidu), anas-tępnie żywicę odłączono (1 h stosując 95% kwas trlfluorzzctowy /wodę) dla analizy NMR.
NMR (DMSO): (m, 2H), 3,88 (d, J=7 Hz, 2H) , 5,06-5,20 (m, 1H), 7,32-7,69 (m, 4H), 7,54 (t, J=8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,83 (d, J=8 Hz, 1H), 8,57 (d, J=9 Hz, 1H), 8,87 (t, J=9 Hz, 1H).
Etap F
Żywicę z etapu E (2,0 g, 2,0 mmol) w 100 ml kolbie oaragłzdznnzj, wstępnie spęcznionej stosując 20 ml dimetyloformamidu, odprowadzono, a następnie poddano działaniu 20 ml 20% piperydyny/dimetyloformamidu przez 40 min w25°C. Żywicę odsączono i przemyto dimetyloformamidem, metanolem, chlorkiem metylenu i eterem dietylowym (3x10 ml, kazeorazowo). Próba Kaisera nie dała wyniku i etap odbezpieczenia i przemywanie powtórzono Ponowna próba Kaisera wciąż nie dała wyniku i materiał użyto „takim jaki jest”. 2,0 g żywicy podzielono na dwie porcje 1,0 g i umieszczono w 2 gramowych fiolkach szklanych. Dodano dimetyloformamid (4,0 ml/fiolka), a następnie izotiocyjanian metylu g, 20 mmol).
Fiolki szczelnie zamknięto i ogrzano do 80°C przez 4 h. Żywicę odsączono i przemyto dimetyloformamidem metanolem, chlorkiem metylenu i eterem Metylowym (3x10 ml, kazdorazowo) Żywicę osuszono pod próżnią.
268
186 370
Etap G
N=C=NŻywicę - produkt z etapu F przeniesiono do 100 ml naczynia reakcyjnego ze spiekiem. Żywicę spęczniono chlorkiem metylenu (3x10 ml) i odprowadzono. W oddzielnej fiolce rozpuszczono jodek 2-chloro-1-metylopirydyniowy (Aldrich, 0,405 g, 1,58 mmol) w 5 ml dimetyloformamidu/chlorku metylenu 4:1 i dodano do wstępnie spęcznionej żywicy, a następnie dodano trietyloaminę (0,221 ml, 3,17 mmol). Zawiesinę reakcyjną, mieszano przez 8 h w 25°C. Żywicę odprowadzono i przemyto dimetyloformamidem i chlorkiem metylenu (3 x 10 ml kazdorazowo) Żywicę osuszono pod próżnią.
Etap H
Żywicę - produkt etapu G (0,666 g, 0,7 mmol) przeniesiono do 15 ml naczynia ze spiekiem i utworzono zawiesinę w 3,5 ml dimetyloformamidu/chlorku metylenu (1:1). Do zawiesiny żywicy dodano metyloaminę (2,0 M w tetrahydrofuranie, 4,4 ml, 8,8 mmol) i mieszano w25°C przez 16 h Żywicę odprowadzono i przemyto dimetyloformamidem, metanolem, chlorkiem metylenu i eterem dietylowym (3 x 10 ml, kazdorazowo). Żywicę osuszono pod próżnią przez 1 h.
Etap I
Żywicę - produkt z etapu G (0,666 g, 0,7 mmol) przeniesiono do 15 ml naczynia ze spiekiem i utworzono zawiesinę w 3,5 ml dimetyloformamidu/chlorku metylenu (1:1). Do zawiesiny żywicy dodano etyloaminę (2,0 M w tetrahydrofuranie, 4,4 ml, 8,8 mmol) i mieszano w 25°C przez 16 h. Żywicę odprowadzono i przemyto dimetyloformamidem, me186 370
269 tanolem, chlorkiem metylenu i eterem dietylowym (3x10 ml, kazdorazowo). Żywicę osuszono pod próżnią przez 1 h.
Etap J
Żywicę - produkt etapu G (0,666 g, 0,7 mmol) przeniesiono do 15 ml naczynia ze spiekiem i utworzono zawiesinę w 3,5 ml dimetyloformamidu/chlorku metylenu (1:1). Do zawiesiny żywicy dodano izopropyloaminę (0,749 ml, 8,8 mmol) i mieszano w 25°C przez 16 h. Żywicę odprowadzono i przemyto dimetyloformamidem, metanolem, chlorkiem metylenu i eterem dietylowym (3x10 ml, każdorazowo). Żywicę osuszono pod próżnią przez 1 h.
Przykład 294. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu (±) 3,5-dichloro-e-[[2-([[3([ (metyloamino - (mrtyloimino)mrtylo]amlno]fenylo]-karbonylo]amino]acrtylo]amlno]brnzrnopropanowego
Na żywicę - produkt etapu H podziałano przez 1 h 2,5 ml układu 95% kwas trifluorooctowy/woda w 25°C. Przesącz zebrano. Żywice przemyto 2 x 1 ml układu 50% kwas trifluorooctowy/chlorek metylenu i zebrano przesącz. Żywicę przemyto jeszcze raz 1 ml chlorku metylenu Wszystkie przesączę zebrano do wytarowanej 2 gramowej fiolki i zatężono w atmosferze przepływającego azotu. Dodano toluen (1 ml), by pomóc w usunięciu nadmiaru kwasu trifluorooctowego i próbkę zatężono ponownie w atmosferze azotu. Na koniec dodano chlorek metylenu (1 ml) i próbkę powtórnie zatężono otrzymując 198,3 mg złocistego oleju. HPLC (jak opisano wcześniej, 220 nM) wykazała główny pik (czystość 91%).
NMR (DMSO). 2,72 (d, j=7 Hz, 2H), 2,79 (s, 6H). 3,87 (d, j=7 Hz, 2H), 5,11-9,20 (m, 1H), 7,30-7,58 (m, 5H), 5,70-7,80 (m, 4H), 8,55 (d, j = 3 Hz, 1H), 8,76 (t, j=3Hz, 1H), 9,39 (s, 1H). MS(ES) jon produktu zaobserwowany przy m/z 480.
Przykład 295
Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu (±) 3,5-dichloro-β-[[2-[[[3-[[(rtyloammo)(mrtyloimmo)metylo)ammo]frnylo]karbonylo]-amlno)acrtylo)ammo)-benzenopropanowrgo
270
186 370
Na żywicę - produkt etapu I podziałano 2,5 ml układu 95% kwas trifluorooctowy /woda przez 1 h w 25°C. Przesącz zebrano; Żywice przemyto 2 x 1 ml układu 50% kwas trifluorooctowy/chlorek metylenu i przesącz zebrano. Żywicę przemyto jeszcze raz 1 ml chlorku metylenu. Wszystkie przesączę zebrano w wytorowonej 2 gromowej fiolce i zatężono w atmosferze przepływającego azotu. Dodano toluen (1 ml), by pomoc w usunięciu nadmiaru Uwasu trifluorooctowego i próbkę zatężono ponownie w atmosferze azotu. Na koniec dodono chlorek metylenu (1 ml) i próbkę powtórnie zatężono otrzymując 261,2 mg złocistego oleju. HPLC (jak opisano wcześniej, 220 nM) wykazało główny piU (czystość 94%).
NMR. (DMSO): 1,11 (t, j=7 Hz, 3H), 2,72 (d, J=7 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 3,25-3,60 (m, 2H), 3,87 (d, j=7 Hz, 2H), 5,02-5,80 (m, 1H), 7,30-7,58 (m, 5H), 7,70-7,85 (m, 4H), 8,55 (d, j=8 Hz, 1H), 8-76 (t, j=3 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H). MS(ES): jon produktu zaobserwowano przy m/z 494.
Przykład 296. Wytwarzanie trifluorooctonu kwosu (±) 3,5-dichloro-e-([2-[[[3([[(1-metyletylo)amino)-(metyloimino)metylo]-omino)fenylo)-karbonylo]amino]ocetylo)amino] benzenoproponowego.
No żywicę - produkt etapu J podziałano 2,5 ml układu 95% kwas triiluorooctowy /woda przez 1 h w85°C. Przesącz zebrano. Żywicę przemyto 2 x 1 ml układu 50% kwas trifluorooctowy /chlorek metylenu i zebrano przesącz. Żywicę przemyto jeszcze raz 1 ml chlorku metylenu. Wszystkie przesączę zebrano w wytorowonej 2 gramowej fiolce i zatężono w atmosferze przepływającego azotu. Dodano toluen (1 ml), by pomóc w usunięciu nadmiaru kwasu trifluorooctowego i próbkę zatężono ponownie w atmosferze azotu. Na koniec dodano chlorek metylenu (1 ml) i próbkę powtórnie zatężono otrzymując 330,3 mg złocistego oleju. HPLC (jok opisano wcześniej, 220 nM) wykazało główny pik (czystość 89%).
NMR (DMSO): 1,15 (d, j=7 Hz, 6H), 2,72 (d, j=7 Hz, 2H), 2,79 (d, j=7 Hz, 3H), 3,793,92 (m, 3H), 5,05-5,20 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 5H), 7,60-7,78 (m, 4H), 8,55 (d, j=8 Hz, 1H), 8,76 (t,j=3 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H). MS(ES): jon produktu zaobserwowano przy m/z 508.
Przykłady 297-299
186 370
271
Do 50 ml Zolba oZsągłodnπρęj wkposcZopnj w minsacdło mcgpntaozpn dodcpo Zwcs 3-cmlpo-3-(4-fluosy-fnpalo)psopiopowy (0,300 g, 1,64 mmol). Kwcs psypiopowy soypusyoyopo w 1 ml crntopa i 6 md woda i dydcpo węglco sodo (0,53 g, 4,92 mmol). pH=10. Węglco FMOC sekcytpayłddtu (Sigmc Chnmioul Co., 0,553 g, 1,64 mmol} soypuszoyopo w 6 ml ι^^ο i dodcpo powoli w oingu 20 mlo do acscdowego ooztwyoa wodpngy psznz lejnZ do dodcwcpic. Minsacpipę sncZryjpn Μηδ^Μ psznz 16 h w tnmpnsctuoyn pyZojowej. Apcliyą HPLC (Wctnss, C18, odwsóropc fczc, Zolempc 25 om, 50-90% contoρitryl w wodzin psznz 30 mm) waZczcłc, zn substsct zostcł zużata. Aontop osopaęto z minsycpipn sncZrknpej pod psóżoin. Zcscdywą fczę wydpą yąZwąsyypo do pH=3 psza eżarie 3,0 N Zwcso solongo. W ^ζdainlcozo 50 ml, wcsstwę Zwcsown psznmato 15 ml ootupu ntalu, wcsstwę wydpąl c wcsstwę osgcpiozpn psznmato (2 x 30 ml wodc, 2 x 30 ml pcskropk ohlorcZ sodu). Wcsstwę osgcoiozon osuszom (sicsryąp mcgonzo ), psynsnryopo i aątężopo pod poóZpan. Dydcpy ntns πιΙtowa (10 ml) i wytsnoopo bicłn ZłcozZowctn sobstcpcję stcłn. Po 24 h sasznpic oc powintszo, waoCsębpiopo 0,582 g jcZo pinswsza szot (87,5% wydajpość). Roz^wos mąrinsynstn ycrhowcoo dlc pszasyłngo użatZu.
NMR (DMSO): 3,55-3,75 (m, 2H), 0,10-0,30 (m, 3H), 4,85-4,95 (m, 1H), 7,12 (t, j = 8 Hz, 2H), 7,20-7,03 (m, 5H), 7,64 (d, j=Hz, 2H), 7,82-7,94 (m, 3H). MS (FAB): jOT psodoZtu M+Li yobsnowowcpa psza m/a 412.
Etcp B
Zawioę Wcog (0,60 g, 0,36 mmol) ο^^ζ^^ w 100 ml Zolbin oZongłodnppej. Zawioę spęrypiopo stosajno 8 ml ohlosZu mntalnpa psznz 15 mio, c pcstęppin ydpoowądyypo. AmipoZwcs ycbnaplnryopk FMOC z ntcpa A (0,365 g, 0,9 mmol) cZtawowcoo w yddylnlpnj 25 ml Zolbin oZongłodnppnn psznz ooypusyranpin w ohlosZu mntalnpe/dlmntklofyr·mcmldyln (4:1, 19 ml) i dodcpln dllaopsopklZcsbodilmlda (DIC, 0,Μ1 ml, 0,90 mmol) popszny stsayZcwZę; pcstęppln dodcoo dlmntnlocmipopiskdapę (DMAP, 22 mg, 0,18 mmol). Roztwós minsz;ioo w 25°C psznz 15 mm, c ocstępoin dodcoo do wstępoin spęozpiopej żawioa Wcog. Zcwlnsioę ^ηΞ^^ psanz 2 h w 25°C. Mlnsyąplpn snc^^^aj^n ydpsywądzypy i psynmaty mntcoolnm (3x10 ml), rhlosZlnm mntalnou (3x10 ml) i ntnsnm dintalowam (3x10 ml). Ba zcpnwplć ocłZowita psznbing sncZoji, snZwnpcję spszęgcplc powtósyopy. Po sesynple pod psóżoin żkwlrę spęraplopo stosajno 8 ml ohlosZa mntalnou i odpsowcdyopy; pcstęppln dydcpo 8 ml aZłcdu 20% plpnsadapk/dmntylofor·mcmidu i acwlnsmę minszcoo psanz 30 mlo. Zawioę odpoowcdyopo i psanmato jcZ opiscoo cpsandple. Zawioę osuszooo pod psózpin psznz 1 h.
Apcllyą nlemnotcmc obliryopc dlc mątnslcła zwlnzcongo a żawlrn:
Obllraopo: C ,88,23 ; H ,7,36 ; N, 0,76; F, 1,03
Zpclnaiopo· C, ,8713, 11,7,31, N, 0,79; F, 1,06.
272
186 370
Etap C
NH-C NH,
Żywicę - produkt z etapu B spęczniono stosując 8 ml chlorku metylenu, a następnie odprowadzono. Aktywowany roztwór FMOC-glicyny (0,267 g, 0,90 mmol, DIC, 0,140 ml, 0,90 mmol, DMAP, 22 mg, 0,18 mmol w 10 ml chlorku metylenu/dimetyloformamidzie, 4:1) dodano do wstępnie spęcznionej żywicy poprzez strzykawkę i mieszano w 25°C przez 2 h. Żywicę odprowadzono i przemyto (chlorkiem metylenu, metanolem i eterem dietylowym, kazdorazowo 3x10 ml). Żywicę wstępnie spęczniono stosując 20 ml chlorku metylenu przez 15 min, odprowadzono i powtórzono reakcję sprzęgania, by zapewnić całkowity przebieg reakcji. Próba Kaisera (Kaiser, E., „Color Test for Detection of Free Terminal Amino Groupos in the Solid-Phase Synthesis of Peptides. Anal. Biochem. 1970, 34, 595-598) wykazała pełne sprzęganie. Następnie żywicę przeprowadzono w stan zawiesiny w 8 ml układu 20% pipery-dyny/ imetyloformamidu przez 30 min, odprowadzono i przemyto dimetyloformamidem, metanolem, chlorkiem metylenu i eterem dietylowym (kazdorazowo 3 x 10 ml). Żywicę osuszono pod próżnią przez 1 h.
Etap D
CO2H NH-FMOC
W 500 ml kolbie okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne, kwas 3-amino-benzoesowy (Aldrich, 10,0 g, 50,8 mmol) rozpuszczono w 50 ml dioksanu i 133 ml 10% węglanu sodu. Poddawany mieszaniu roztwór ochłodzono do 0°C (lód/woda) i dodano kroplami przez 15 min roztwór chloromrówczanu fluorenylmetylu (13,78 g, 53,3 mmol, w 50 ml dioksanu). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 25°C przez noc. Analiza HPLC (jak opisano wcześniej) wykazała, ze substrat został zużyty. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 500 ml wody i natychmiast utworzył się biały osad. Substancję stałą zebrano, przemyto 10% kwasem cytrynowym i osuszono pod próżnią. Wyodrębniono 15,23 g (83,4% wydajność) białej klaczkowatej substancji stałej.
NMR (DMSO): 2,18-4,25 (m, 3H), 7,25-7,41 (m, 6H), 7,62-7,72 (m, 3H), 7,80-7,90 (m, 3H). MS (FAB): jon produktu M+H zaobserwowano przy m/z 360.
Etap E o
-c.
U
-FMOC
F
186 370
273
Żywicę - produkt z etapu C następnie wstępnie szęczgiono stosując 10 ml chlorku metylenu, odprowadzono i dodano aktywowany produkt etapu D (0,343 g, 0,90 mmol, DIC, 0,141 ml, 0,90 mmol, DMAP, 22 mg, 0,18 mmol, w 5 ml chlorku metylenu/dimetyloformamidu 4:1) do wstępnie sj^ęcznionej żywicy. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 h w 25°C. Żywicę odprowadzono i przemyto jak opisano uprzednio. Próba Kaisera wykazała, ze reakcja nie była zupełna. Reakcję sprzęgania powtórzono, żywicę odprowadzono i przemyto. Powtórzona próba Kaisera wykazała, że reakcja sprzęgania była pełna. Żywicę osuszono pod próżnią przez 1 h.
Etap F
Żywicę - produkt etapu E umieszczono w 100 ml kolbie okrągłodennej, wstępnie spęczn1ogo stosując 10 ml dimetyloformamidu, odprowadzono, a następnie poddano działaniu 20 ml 20% piperydyny/dimetyloformamidu przez 10 min w25°C. Żywicę odprowadzono i procedurę powtórzono. Żywicę odsączono i przemyto dimetyloformamidem, metanolem, chlorkiem metylenu i eterem dietylowym (3x10 ml, kazdorazowo). Próba Kaisera wykazała, ze etap odbezpieczenia przebiegł w pełni. Żywicę umieszczono w szklanej 2 gramowej fiolce z dimetyloformamidem (8,0 ml), a następnie izotiocyjanianem metylu (0,526 g, 7,2 mmol). Fiolkę szczelnie zamknięto i ogrzano do 80°C przez 4 h. Żywicę odsączono i przemyto dimetyloformamidem, metanolem, chlorkiem metylenu i eterem dietylowym (3 x 10 ml, kazdorazowo). Żywicę osuszono pod próżnią.
Analiza elementarna obliczona dla materiału związanego z żywicą.
Obliczono: C, 83,56; H, 6,46; N,2‘19; F, 1,03; S,1,35.
Znaleziono: C, 82,32; H, 6,67 ; N, 2,53; F,1,02 ; S , 1,44.
Etap G
Żywicę - produkt etapu F (100 mg, 0,06 mmol) przeniesiono do 2 gramowej szklanej fiolki. Żywice spęczniono stosując chlorek metylenu (3x1 ml) i odprowadzono. W oddzielnej fiolce, rozpuszczono jodek 2-uhloro-1-metylopirydyn1owy (Aldrich, 18,4 mg, 0,072 mmol) w 3 ml dimetyloformamidu/chlorku metylenu 4:1 i dodano do wstępnie spęczniej żywicy, a następnie dodano trietyloaminę (20,1 pl, 0,144 mmol). Zawiesinę reakcyjną mieszano przez 16 h w 25°C. Żywicę odprowadzono i przemyto dimetyloformamidem, metanolem, chlorkiem metylenu i eterem dietylowym (3x4 ml, każdorazowo) . Żywicę osuszono pod próżnią przez 3 h Na żywicę podziałano 95% kwasem trifluorooctowym (1,5 mi) przez 1 h. Żywicę odsączono i przemyto 50% kwasem trifluorooc-^t^^^i^^hlorkiem metylenu (2 x 1,0 ml), a następnie chlorkiem metylenu (1 x 1,0 ml). Przesączę połączono i osuszono pod próżnią w wytarowanych 2 gramowych fiolkach szklanych.
Przykład 297. Wytwarzanie tr1iluoraoutagu kwasu (±) e-[[2-[[[3-[[(etyloamino) (metylo1m1no)metyloammo]fegylo]karbonylo]αm1go]auetylo]&nino]-4-fluolΌbenzenoprozanowego
274
186 370
Wyodrębniono 28,1 mg złocistego oleju. NMR (DMSO): 1,13 (t, J=7 Hz, 3H), 2,652,75 (m, 2H), 2,76-2,85 (m, 3H), 3,25 (t, J=3 Hz, 2H), 3,88-3,95 (m, 2H), 5,18-5,21 (m, 1H), 7,13 (t, J=8 Hz, 2H), 7,30-7,48 (m, 3H), 7,52 (t, J=8 Hz, 1H), 7,65-5,85 (m, 3H), 8,49 (d, J=8 Hz, 1H), 8,71 (t, J=8 Hz, 1H) 9,40 (s, 1H). HPLC (jak opisano wcześniej, 220 nM): czystość 90,15%. MS (ES) jon produktu zaobserwowany przy m/z 444.
Przykład 298. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu (±) 4-fluoro-e-[[2-[[[3-[[[( 1-metylrtylo)amino](metyiolmino)mrtylo]amino]fenylo]karbonyio]amΐno]acrtylo]amino]benzenopropanowego
Wyodrębniono 44,9 mg złocistego oleju. NMR (DMSO): 1,16 (d, J=7 Hz, 6H), 2,61 2,70 (m, 2H), 2,72-2,80 (m, 3H), 3,75-3,98 (m, 3H), 5,18-5,21 (m, 1H), 7,11 (t. J=8 Hz, 2H), 7,25-7,37 (m, 3H), 7,49 (t, J=8 Hz, 1H), 7,59-5,82 (m, 3H), 8,49 (d, J=8 Hz, 1H), 8,70 (t, J=3 Hz, 1H) 9,40 (s, 1h). HPLC (jak opisano wcześniej, 220 nM) czystość 98%. Ms (ES): jon produktu zaobserwowany przy m/z 458.
Przykład 299. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu (±) 4-fluoro-e-[[2-[[[3-[[[(4-pirydynylmrtyio)amlno](metylolmino)mrtylo]amino]frnylo]karbonyio|amino]acetylo]ammo] benzenopropanowego
F
186 370
275
Wyodrębniono 31,6 mg złocistego oleju.
NMR (DMSO): 2,60-2,72 (m, 2H), 2,81-2,89 (d, J=7 Hz, 3H), 3,80-3,95 (m, 2H), 4,61-4,80 (bS, 2H), 5,10-5,21 (m, IH), 7,01-7,22 (m, 4H), 7,29-7,44 (m, 3H), 7,50 (t, J=8 Hz, IH), 7,65-7,85 (m, 3H), 8,40-8,50 (d, J=8 Hz, IH), 8,70-8,85 (m, 3H), 9,73 (s, IH). HPLC (jak opisano wcześniej, 220 nM). czystość 98%. MS(ES): jon produktu zaobserwowany przy m/z 507.
Poniższe związki wytworzono według analogicznych metod syntetycznych w fazie stałej jak opisane w przykładach 294-299.
o R4
Przykład Ri r2 R3 r4 R-5
300 Cl H Cl -H \=O OZ \
301 Cl H Cl -H V cf3
302 Cl H Cl -H ‘0, N J TFA
303 Cl H Cl -H TFA u
304 Cl H Cl -H TFA
305 Cl H Cl -H TFA
306 Cl H Cl -H -ch2ch3
276
186 370
Przykład R1 R2 R3 R4 R5
307 Cl H Cl -H -CH2CH2CH3
308 Cl H Cl -H ’χχ.
309 Cl H Cl -H TFA U.ty u
310 Cl H Cl -H > V 0
311 Cl H Cl -H wO
312 Cl H Cl -H
313 Cl H Cl -H ¥
314 Cl H Cl -H
315 Cl H Cl -H ch3
316 Cl H Cl -H \r“ Cl
317 Cl H Cl -H
318 Cl H Cl -H
186 370
277
Przykład Ri R2 R3 R4 R5
319 Cl H Cl -H Y,.
320 Cl H Cl -CH3 MO
321 Cl H Cl -CH3 i I TFA
322 Cl H Cl -CH3 AA i II TFA
323 Cl H Cl -CH3
324 Cl H Cl -CH3 X? 5 \—HN
325 Cl H Cl -CH3 i--/Ά\ TFA > HN
326 Cl H Cl -CH3 -CH2(CF2)2CF3
327 Cl H Cl -CH3 CF Y
328 Cl H Cl -CH3 O
329 Cl H Cl -CH3
330 Cl H Cl -CH3 kAh
278
186 370
Przykład Ri R2 R3 R4 R5
331 Cl H Cl -CH3 rY
332 Cl H Cl -CH3 -C-N
333 Cl H Cl -CH3 Y
334 Cl H Cl -CH3 TFA
335 Cl H Cl -CH3
336 Cl H Cl -CH3 o \
337 Cl H Cl -CH3 F
338 Cl H Cl -CH3 |-OH
339 Cl H Cl -CH3 /CH3 > O
Przykład 361. Otrzymywanie trifluorΌoątanu (±) 3,5-diąhloro-β-[[8-[[[3-[(1,4,5,6-tetrohydro-5,5-dlmetylopίrymldyn-8-ylo)omino]fenylo]korbonylo]amino]acetylo]amino]benzenopropionianu etylu
Etop A
Do zawiesiny 1-(3-korSoksyfenylo)-2-tiomoczniko (otrzymanego według Przykładu 236, Etop A) (10,00 g, 0,051 mol) w etanolu (100 ml) dodono jodometanu (3,5 ml) i ogrzewano w temperaturze 70°C w atmosferze azotu w ciągu 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztarto z eterem zawierającym 10% EtOAc (2 x 100 ml) i sklarowaną ciecz zdeUantowono. Uzyskane ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu 2 godzin, rozpuszczono w DMF (75 ml) i wkroplono do roztworu 2,2-dimetylo-1,3-proponodiaminy (42 g, 0,41 mol) w DMF (20 ml) wciągu 1 godziny Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C w atmosferze azotu w ciągu 16 godzin z jednoczesnym wychwytywaniem metylomerkaptanu w 5% roztworze podchlorynu sodowego. DMF oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie (50 ml) i przemyto eterem dietylowym (3 x 25 ml). Po powstaniu białego osadu,
186 370
279 fazę wodną zakwaszono 2N HCl do pH 4,0. Przesączono, przemyto wodą i eterem oraz osuszono z wytworzeniem żądanego produktu, 8,0 g (63%) w postaci białego proszku.
'H-NMR i MS były zgodne z budową związku.
Etap B
Do zawiesiny chlorowodorku według Etapu A (1,0 g, 0,0835 mol) w DMF (15 ml), dodano N-metylomorfoliny (0,46 ml) i ochłodzono do temperatury -10°C w łaźni z lodem i solą. Tę mieszaninę reakcyjną potraktowano następnie chloromrówczanem izobutylu (0,45 ml), mieszano w temperaturze -10°C w ciągu 30 minut i roztwór aminy wytworzono dodając N-metylomorfoliny (0,46 ml) do roztworu chlorowodorku glicyniami t-butylu (0,6 g) w DMF (5 ml) w temperaturze 0°C. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -10°C w ciągu 1 godziny i w temperaturze pokojowej wciągu ‘6 godzin w atmosferze argonu. DMF oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość potraktowano 5% wodorowęglanem sodowym (25 ml) i EtOAc (25 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Otrzymano biały osad Osad przesączono, przemyto wodą (2 x 20 ml) i EtOAc (2 x 20 ml) i osuszono z wytworzeniem żądanego związku, 0,58 g (46%).
'NMR i MS były zgodne z budową związku.
Etap C
Produkt według Etapu B (0,6 g, 0,8817 mol) zawieszono w dioksanie (2,0 ml) i potraktowano 4N HCl w dioksanie (0,9 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem dietylowym, przesączono i pozostałość przemyto eterem dietylowym (3 x 20 ml). Uzyskane jasnożółte ciało stałe osuszono wdesykatorze nad pastylkami NaOH i użyto jako takie w następnym etapie bez oczyszczania.
Etap D
Do zawiesiny chlorowodorku otrzymanego według Etapu C w DMF (10 ml) dodano N-metylomorfoliny (0,21 ml) i ochłodzono do -10°C w łaźni z lodem i solą. Te mieszaninę reakcyjną potraktowano następnie chloromrówczanem izobutylu (0,24 ml), mieszano w temperaturze -10°C w ciągu 30 minut i roztwór aminy wytworzono dodając N-metylomorfoliny (0,46 ml) do roztworu DL-3-amlno-3-(2,5-dichlorofrnylo)βroβiomanu etylu (otrzymanego według Przykładu 1, Etapy A iB z zastosowaniem 3,5-dlchlorobenzaldrhydu zamiast 3-pirydy280
186 370 nokarboksyaldehydu) (0,6 g, 0,002 mol) w DMF (5 ml) w temperaturze 0°C. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -10°C wciągu 1 godziny i w temperaturze pokojowej wciągu 16 godzin w atmosferze argonu. DMF oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztarto z eterem (2 x 25 ml) i sklarowaną ciecz zdekantowano. Nierozpuszczalną pozostałość oczyszczono metodą HPLC na fazie odwróconej z zastosowaniem 30 minutowego gradientu 5-70% CH3CN w wodzie przy szybkości przepływu 70 ml/minutę. Odpowiednie frakcje połączono i liofilizowano z wytworzeniem pożądanej soli TFA, w postaci jasnożółtego proszku 'H NMR i MS były zgodne z budową związku.
Przykład 362. Otrzymywanie trifluorooctanu kwasu (±) 3,5-dichloro-2-hydroksy-e[[2-[[[3-K1,0,5,6-tśtrahydro-5,5-dŁmeltylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]Uarbonylo]amino]acśtylo]ammo]benzśnoprozionowego
Powyższy związek otrzymany na drodze sprzęgania produktu według Etapu C w Przykładzie 361 z produktem według Przykładu 040, Etap A, jak to opisano w Przykładzie 561. Żądany produkt wydzielono metodą HPLC na fazie odwróconej z zastosowaniem 30 minutowego gradientu 5-70% CH3CN w wodzie przy szybkości przepływu 70 ml/minutę. Odpowiednie frakcje połączono i liofilizowąno z wytworzeniem pożądanej soli TFA.
'H-NMR i MS były zgodne z budową związku.
Przykład 363 Otrzymywanie trifluorooctąnu kwasu e-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amlno]fenylo]Uąreonylo]ammo]ącśtylo]ąmino]-4-fluoroeenzenopropionowego
Etap A
Mieszaninę bromku 0-fluorofśnylu (10,0 g, 6,052 mol), akrylanu t-butylu (9,52 g, 0,070 mol), octanu palladu (0,13 g, 0,00057 mol), tri-p-tolilofosfmy (0,87 g, 0,0029 mol) i trietyloaminy (5,78 g, 0,057 mol) w 30 ml DMF ogrzewano w temperaturze 120°C wciągu ‘6 godzin. Mieszaninę ochłodzono i potraktowano 500 ml wody. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml) i warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Przesącz zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan, 1:9) z wytworzeniem 10,13 g produktu w postaci żółtego oleju (80%)
Widmo NMR było zgodne z zaproponowaną budową.
Analiza dla ChHhFO/
Obliczone C-70.25; Η-ό,,Ο.
Znalezione. 0-69.77; H-7,08.
186 370
281
Etap B
Produkt według Etapu A (8,7 g, 0,039 mol) potraktowano t-butanolem nasyconym amoniakiem i 3 ml kwasem octowego w temperaturze 110°C i 900 psi w aparacie Parra w ciągu 48 godzin. Mieszaninę przesączono i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 200 ml zimnego 1N HCl i ekstrahowano octanem etylu. Fazę wodną zalkalizowano następnie węglanem potasowym i ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 200 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką, suszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Przesącz zatężono z wytworzeniem 4,23 g żółtego oleju (41%). Przyporządkowanie strukturalne potwierdziło widmo NMR.
Etap C
Do roztworu związku według Przykładu M (1,0 g, 8,0037 mol) w 10 ml DMF dodano szybko N-metylopiperydyny (0,42 g, 8,0037 mol) . Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 20 minut, następnie potraktowano chloromrówczanem izobutylu w temperaturze 0°C Po upływie 15 minut, dodano roztworu produktu według Etapu B w 3 ml DMF. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Dimetyloformamid usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą HPLC na fazie odwróconej [acetonitryl/woda (zawierający 0,5% TFA)] z wytworzeniem 0,97 g jasnożółtego ciała stałego (44%):
Analiza dla. C23H27N5O4F · 1,0 H2O · 1,0 TFA:
Obliczone C-50,93; Η-5.30)ι Ν-Π188.
Znalezione C-50,61; NN1^^7.
Etap D
Do zawiesiny produktu według Etapu C w 10 ml chlorku metylenu w temperaturze 0°C dodano 6 ml TFA. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono metodą HPLC na fazie odwróconej [acetonitryl/woda (zawierający 0,5% TFA)] z wytworzeniem 8,79 g tytułowego związku w postaci białego ciała stałego (75%):
Analiza, dla: Cl9H70N5O4F · 1,5 TFA
Obliczone: C-46,16; H-3,79; Νχ--1,22.
Znalezione- C-45,86; H.-3.681 N- 11,22.
Przy kład 364. Otrzymywanie (±) tris (trifluorooctanu) kwasu e-[[2-[[[3-[(aminolminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]1H-imidazoie-2-βroplonowrgo
Etap A
Roztwór 2-lmldazoiokarbosyaldrhydu (6,0 g, 0,063 mol) i fosforanu (t-butylokarbonylometyleno)trifenylu (29,4 g, 0,078 mol) w 150 ml tetrahydrofuranu ogrzewano w temperaturze 55°C przez noc. Klarowny roztwór ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan, 8:2) z wytworzeniem 9,1 g produktu (1:1 mieszanina E/Z) w postaci białego ciała stałego (79%):
Analiza dla Ci0H,1N2O2
Obliczone C-61,84; H-7,27; N-14,42.
Znalezione. C-61,92; H-7,39; N-14,21.
Etap B
Do zawiesiny wstępnie ogrzanego wodorku sodowego (0,62 g, 0,026 mol) w 40 ml suchego dimetyloformamidu dodano powoli produkt według Etapu A. Po upływie 30 minut dodano chlorek 2-(trimetylosililo)etoksymetylu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin Dodano wodę i fazę wodną ekstrahowano octanem etylu
282
186 370
Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i przesączono Przesącz zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan, 1:1) z wytworzeniem 3,54 g izomeru E w postaci bezbarwnego oleju i 2,66 g izomeru Z w postaci białego ciała stałego (73%).
Analiza, dla C|6H28N2O3Si
Obliczone. C-59,22; H-8,70 ; N-8,63.
Znalezione C-58,94; H-9122; N-8,53.
Etap C
Do roztworu N-beęzylo(trlmztylosililo)aminy (2,16 g, 0,012 mol) w 30 ml suchego tetrahyerofuranu w temperaturze -78°C dodano powoli n-butylolit (0,012 mol). Po upływie 30 minut dodano roztwór produktu według Etapu B (2,6 g, 0,008 mol) w 15 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze· przez 2,5 godziny. Reakcję zatrzymano następnie dodając roztwór kwasu octowego w tztrahydrofuranlz, po czym dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego do pH 9. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu i warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Przesącz zatężono i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan, 6:4) z wytworzeniem 1,96 g produktu w postaci klarownego oleju (60%).
Analiza dla C3H37N3O3Si
Obliczone. C-64,00; ^8,64; N-9,73.
Znalezione: C-63.72: H-8,85 ; N-9,73.
Etap D
Do roztworu produktu według Etapu C (5,4 g, 0,0125 mol) i formamidu amoniowego (7,89 g, 0,125 mol) w 150 ml metanolu dodano Pd/C (170 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze wrzenia w ciągu 3 godzin. Katalizator przesączono przez celit i przesącz zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 400 ml wody, nasycono węglanem potasowym i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Przesącz zatężono z wytworzeniem 3,9 g produktu w postaci bezbarwnego oleju (91%).
Widmo NMR wskazało, ze związek był wystarczająco czysty do następnego Etapu.
Etap E
Powyższy związek zsyntztynowano w takich samych warunkach jak to opisano w Etapie C Przykładu 363. Surowy produkt oczyszczono metodą HPLC na fazie odwróconej [acetonitryl/woda (zawierający 0,5% TFA)] z wytworzeniem 1,5 g produktu w postaci żółtego ciała stałego (60%)
Analiza, dla. C^HmNOjSi · 2,5 TFA
Obliczone: H-5,19; Ν-11,61.
Znalezione· C--4,24; H-5,14; N-11,91.
Etap F
Tytułowy związek otrzymano z produktu według Etapu E postępując według procedury opisanej w Etapie D Przykładu 363. Surowy produkt oczyszczono metodą HPLC na fazie odwróconej [acetonitryl/woda (zawierający 0,5% TFA)) z wytworzeniem 0,35 g tytułowego związku w postaci żółtego ciała stałego (24%):
186 370
283
Analiza dla C|6H,1N7O4 · 3,0 TFA
Obliczone: C--6,93; H--,,0; N-13,70.
Znalezione: C--7,76; H-2,95; N-14,22.
Przykład 365. Otrzymywanie trifluorooctanu kwasu (ij-e^P-nP-Kaminoiminometylo)am1go]fegylo)karbonylo]am1go]auetylo]am1go]2,3,5,6-tetraflporobenpenoproz1onoweoo
H HJ1 ,N. V NH o y T rT 0 F © /L i Y F F ©o2h
Powyższy związek wytworzono postępując według schematu reakcji opisanych
w Przykładzie 364 Etap A i Etap C do Etapu F. Budowę potwierdziło widmo NMR.
Analiza dla: C,1H|7N5O4F4 ·'5 TFA
Obliczone: C-42,18; H-2,98; N-11,18.
Znalezione: C-42,24; H-3,07; N-11,12.
Przykład 366. Otrzymywanie monohydratu trifluorooutagu kwasu e-[[2-[[[3-[(amIgo1mJ.nometylo)am1no]fegylo]krrbogylo]αm1no]acetyla]amigo]-5-bromot1bfeno-2-zroziogbwego
Roztwór produktu estru t-butylowego powyższego związku (wytworzonego metodami analogicznymi do tutaj opisanych) (1,0 g, 1,91 mmol) i kwasu trifluorooctoweoo (14,8 g, 10,0 ml, 13,0 mmol) w dichlorometanie (:25 ml) mieszano w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano w ciągu 6 godzin Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą HPLC (acetonitryl, woda, kwas trifluorooctowy) z wytworzeniem czystego tytułowego związku (0,43 g, 38%) w postaci białego ciała stałego.
Analiza dla: CI7H,8N5O4SBr · CF3COOH · H2O
Obliczone. C-38,01‘ H-3,53; N-11,67; S-524.
Znalezione: C-38,07; H--,23; N-11,48; S-4,99.
Przykład 367. Otrzymywanie tr1fluolooctanu kwasu (±) 3,5-d1chloro-β-[(2-[[[3-[(1,
425,6-tetrahydro-5,5-d1metylop1rym1dyn-2-ylo)-am1nb]fenylo]karbogylo]am1no]auetylo] αmma]ęenzegoprop1onbwego
284
186 370
Ester etylowy wytworzony według Przykładu 361, Etap D (0,22 g) hydrolizowano do kwasu za pomocą 1 M LiOH, (1,8 ml) w acetonitrylu (0,2 ml), a następnie zakwaszono i oczyszczono metodą HPLC na fazie odwróconej z wytworzeniem 0,18 g kwasu w postaci żółtego proszku.
Ή NMR i MS były zgodne z budową związku.
Przykład 368. Otrzymywanie trifluorooctanu kwasu (±) J-bromoA-dichloro^-hydrokry-β-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tśtrahydro-5,5-dimśtylopirymidyn-2-ylo)ammo]fśnylo]karbonylo] amino^cetylo^mino^enzenopropionowego
Powyższy związek wytworzono na drodze sprzęgania kwasu otrzymanego według Przykładu 361, Etap C (0,6 g) z produktem według Przykładu 233, Etap B (0,5 g) zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 361. Żądany produkt wydzielono metodą HPLC na fazie odwróconej z wytworzeniem 0,38 g powyższego związku w postaci jasnożó^ego proszku.
'H NMR i MS były zgodne z budową związku.
Przykład 370. Synteza soli litowej kwasu β-[[2-[[[3-[(amlnolminomśtylo)amino] fśnylo)karbonylo]amlno]acetylo]amino]-2-merkaptoeśnzenopropionowśgo
Etap A
Synteza tiocynamonianu S-fenylu: roztwór chlorku cynamoilu (14,6 g, 87,68 mmol) w dichlorometanie (100 ml) dodano do roztworu tiofenolu (9,55 g, 86,68 mmol) i pirydyny (7 ml) w dichlorometanie (150 ml) w łaźni wody z lodem. Po upływie 18 godzin w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną przemyto rozcieńczonym kwasem solnym (100 ml, 1N), solanką (100 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono z wytworzeniem 19,0 g (91%) żądanego tioestru w postaci krystalicznego ciała stałego.
Etap B
Synteza tiokumaryny: mieszaninę tiocynamonianu S-fenylu g, 58,25 mmol) i chlorku glinu (39 g) mieszano i ogrzewano w temperaturze 85°C w ciągu 3 godzin. Gorącą mieszaninę reakcyjną wylano ostrożnie na lód, następnie ekstrahowano octanem etylu (3 x 300 ml), przemyto solanką (200 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono Pozostałość krystalizowano z heksanu/octanu etylu z wytworzeniem 5,2 g (52%) żądanego produktu w postaci żółtych kryształów.
Etap C
Synteza chlorowodorku 4-amlno-3,0-dihydrotiokumaryny: hekrametylodlsllazan litowy (10,22 ml, 1 N, 10,22 mmol) dodano powoli do roztworu tiokumaryny (1,41 g, 8,52 mmol) w tetrahydrofuranie (20 ml) w temperaturze -78°Ο. Po upływie 45 minut, mieszaninę reakcyjną podgrzano do temperatury 0°C, następnie dolano lodowatego kwasu octowego (0,511 g). Po upływie 10 minut mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu (100 ml)
186 370
285 i wodorowęglan sodowy (100 ml). Warstwę organiczną osuszono (MgSO4) i zatężono. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w eterze (100 ml) i dodano dioksanu/HCl (20 ml, 4 N). Uzyskany osad przesączono i ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem (0,Ó0 g, 27%) żądanego produktu w postaci żółtego proszku.
Etap D
Roztwór kwasu m-guanidynohipurowego (0,506 g, 1,855 mmol) w dimetyloformamidzie (5 ml) i N-metylomorfolinie (0,187 g, 1,855 mmol) ochłodzono do temperatury 0°C i mieszano w ciągu 15 minut W trzech porcjach dodano chloromrówczanu izobutylu (0,253 g, 1,855 mmol). Po upływie 10 minut, dodano jednorazowo chlorowodorku 4-amino-3,2-dihydrotiokumaryny (0,404 g, 1,855 mmol), a następnie N-metylomorfoliny (0,187 g, 1,855 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano wciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie/wodzie (1:1, 5 ml) i poddano chromatografii (faza odwrócona, 95:5 woda· acetonitryl wciągu 60 minut do 30:70 woda: acetonitryl zawierający 0,1% TFA). Eluenty liofilizowano z wytworzeniem 0,300 g tytułowego związku w postaci jasnożółtego proszku.
Protonowy NMR i MS były zgodne z pożądanym produktem.
Przykład 371. Otrzymywanie soli dilitowej kwasu (±) β-[2-[[[3-[4aminoiminometylo)amino]feny'lo]karbonylo]amino]acetylo]ammo]-5-chloro-2-merkaptobenzenopropionowego
Etap A
Synteza tiocynamonianu S^-chlorofenylu)· roztwór chlorku cynamoilu (26,0 g, 156,3 mmol) w dichlorometanie (100 ml) dodano do roztworu tiofenolu (22,6 g, 156,3 mmol) i pirydyny (12,6 ml) w dichlorometanie (200 ml) w łaźni wody z lodem. Po upływie 18 godzin w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną przemyto rozcieńczonym kwasem solnym (100 ml, 1N), solanką (100 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono z wytworzeniem 41,0 g (96%) żądanego tioestru w postaci krystalicznego ciała stałego.
Etap B
Synteza 6-chlorotiokumaryny: sproszkowaną mieszaninę tiocynamonianu S-(4-chlorofenylu) (19,4 g) i chlorku glinu (52 g) mieszano i ogrzewano w temperaturze 125°C w ciągu 3 godzin. Gorącą mieszaninę reakcyjną wylano ostrożnie na lód/wodę, następnie ekstrahowano octanem etylu (3x300 ml), przemyto solanką (200 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość roztarto z heksanem/octanem etylu z wytworzeniem 2,0 g (14%) żądanego pro-duktu w postaci żółtych kryształów.
Etap C
Synteza chlorowodorku 2-amino-6-cyloro-3,2-dihydrotiokumaryny: heksametylodisilazan litowy (6,4 ml, 1N, 6,4 mmol) dodano powoli do roztworu 6-chlorotiokumaryny (1,05 g, 5,345 mmol) w tetrahydrofuranie (20 ml) w temperaturze -78°C. Po upływie 45 minut, mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 0°C, następnie dodano lodowatego kwasu octowego (0,321 g). Po upływie 10 minut, mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu (100 ml) i wodorowęglan sodu (100 ml). Warstwę organiczną osuszono (MgSO4) i zatężono. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w eterze (100 ml) i dodano dioksanu/HCl (20 ml, 4 N). Uzyskany osad odsączono i ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem (0,80 g, 60%) żądanego produktu w postaci żółtego proszku
286
186 370
Etcp D
Roztwós Zwcsu m-gacpidkpohapusowngo (0,548 g, 2,0 mmol) w dlmntylofosmcmadyln (5 ml) i N-mntklomoofollpin (0,220 ml, 2,0 mmol) oohłodyopo do tnmpnsctcoa 0°C i minsacpo w rlągu 15 mimit. W tsznoh posojcoh dodcoo rhlosymoówoaąpu iyobutalu (0,260 ml, 2,0 mmol). Po apławin 10 mioat dydcpo jndposczowo ohlosowodosZe 0-cmipo-6-ohloso-3,4-dihkdsotieZamcsapa (0,50 g, 2,0 mmol), c pcstęppin N-mntylomysfolipn (0,220 ml, 2,0 mmol). Minszcplpę sncZcyjną minsycpo w riągu 18 godzio w tnmpnscteoyn poZojownj. Minsyąpipę sncZoajpą actęzopo i pozostałość sozpusyrzopo w tntschadsofascpln/wodyin (1:1, 5 ml) i pod-dcpy ohsomctogscfii (fczu odwoóoopc, 95:5 wodc: contopitsal w oingu 60 miput do 30:70 wodc: contopitskl zcwinscjnoa 0,1% TFA). Blamta yclZcliyowcpy wodpam soztwosnm wodorotlnpZa litowego i pcstęppln llofilizowcoo z wytwosynpinm 0,300 g tatułowego zwinzZu wpos-lcoi jcspożółtngo psosaZu.
MS i NMR bała zgodm a a.ąpfopopowcpą budown.
PszaZład 372
Ncstępcjnon zwinzZi otszamcoo agodoin z mntodaZn oplsci-in w PsyaZłcdcrh 370-371.
X = SH; R R = Cl; R, r4=h
X = SH; R, R2 = F; R, R4=H
X = SH; R, R2 = Mn; R.3, R4=H
X = SH, R, R2= CF3; R3, R4=H
X = SH; R, R2= Bs; R, R4=H
X = SH; R = H, R2= F; R, R4=H
X = SH; R = H, R2 = Bs; R,, R4=H
X = SH; R| = H, R2= CF3; R, R4=H
X = SH; R = H, R2= CH3; R, R4=H
oscz powyższe zwinzZi, w Ztósaoh R3 i R4 scznm oypcoyajn (C^h lub (C^^. P a z y 4 ł a d 374
Poważsza zwinznZ otsykmcpo oc dsodzn sncZoji zwinzZu wntwosaopngo wndług PszaZłcda 233, Etcp B, z Zwcsu 3-gucpidkPo-5-tsiflaosomntalyhipusowngo (wytwosyopngo agodoin z poorndurn wndłag PszaZłcdu 38) stosujno w istorin psoposojn i asorndasę wndług PsaaZłcda N Etcp 3 i a acstosowcolnm ohlosowodosZa Zwcsu 3-gucoiCaoo-5-tslfluosomntalohiparowngo acmicst rhlosowodosZc GIHA. Zndcoa psodaZt wadzlnlc się mntodn C-18 RPHPLC
186 370
287
Przykład 375
Powyższy związek otrzymano stosując procedurę według Przykładu 374 i z zastosowaniem chlorowodorku (RS)-4-amino-6,8-dichlorohydrokumaryny wytworzonego według Przykładu 237 zamiast związku według Przykładu 233, Etap B. Żądany produkt wydziela się metodą C-18 RPHPLC.
Przykład 376
Powyższy związek otrzymuje się stosując procedurę według Przykładu 374 i z zastosowaniem chlorowodorku (RS)-4-amIno-6-chlorohydrokumaryny wytworzonego według Przykładu 231 zamiast związku według Przykładu 233, Etap B. żądany produkt wydziela się metodą C-18 RPHPLC.
Przykład 377
Powyższy związek otrzymano stosując procedurę według Przykładu 374 i z zastosowaniem związku wytworzono według Przykładu 227 zamiast związku według Przykładu 233, Etap B. Żądany produkt wydziela się metodą C-18 RPHPLC.
Przykład 378
288
186 370
Powyższy związek otrzymano stosując procedurę według Przykładu 374 i z zastosowaniem chlorowodorku (RS)-4-amino-67nitrohydrokumaryny wytworzonego według Przykładu 226 zamiast związku wytworzonego według Przykładu 233, Etap B. Żądany produkt wydziela się metodą C-18 RPHPLC.
Przykład 379
Powyższy związek otrzymano z produktu według Przykładu 378 stosując warunki według Przykładu 234. Żądany produkt wydziela się metodą C-18 RPHPLC.
Przykład 380
Powyższy związek otrzymano stosując procedurę według Przykładu 320 i z zastosowaniem związku wytworzonego według Przykładu 235, Etapy A-C i dwóch równoważników NMM w etapie sprzęgania zamiast związku wytworzonego według Przykładu 233, Etap B i jednego równoważnika NMM. Żądany produkt wydziela się metodą C-18 RPHPLC.
Przykład 381
Powyższy związek otrzymano stosując procedurę według Przykładu 374 i z zastosowaniem chloiowodorku (RS)-4-amino-6-metylohydrokumaryny (wytworzonego według Przykładu 88) zamiast związku wytworzonego według Przykładu 233, Etap B. Żądany produkt wydziela się metodą C-18 RPHPLC.
Przykład 382
186 370
289
Powyższy związek otrzymano stosując procedurę według Przykładu 374 i z zastosowaniem chlorowodorku (RS)-4-aminohydrokumoryny (wytworzonego według Przykładu 87) zamiast związku wytworzonego według Przykładu 233, Etap B. Żądany produkt wydziela się metodą C-18 RPHPLC
Przykład 383
Powyższy związek otrzymano stosując procedurę według Przykładu 374 i z zastosowaniem chlorowodorku (RS)-4-amino-7-metoksyhydrokumaryny (wytworzonego według Przykładu 222) zamiast związku wytworzonego według Przykładu 233, Etap B. Żądany produkt wydziela się metodą C-18 RPHPLC.
Przykład 384
Powyższy związek otrzymano stosując procedurę według Przykładu 374 i z zastosowaniem chlorowodorku (RS)-4-amino-8-metoksyhydropsoraienu (wytworzonego według Przykładu 223) zamiast związku wytworzonego według Przykładu 233, Etap B. Żądany produkt wydziela się metodą C-18 RPHPLC
Przykład 385
290
186 370
Etap A
Otrzymywanie
Powyższy związek otrzymano z 7,8-mrtyirnodΐoksy-kumaryny (która może być wytworzona z 7,8-dlhydroksy-chromrn-2-onu zgodnie z P. Castino, J.C. Rodriguez-Ubis i F. Rodriguez, Synthesis, 10, 839-840 (1986)) stosując procedurę według Przykładu 233, Etapy A i B.
Etap B
Związek według powyższego Przykładu otrzymano stosując procedurę według Przykładu 374, z zastosowaniem chlorowodorku produktu według Etapu A zamiast związku wytworzonego według Przykładu 233, Etap B. Żądany produkt wydziela się metodą C-18 RPHPLC.
Przykład 386
Etap A
Otrzymywanie
Powyższy związek otrzymano z 6,7-metylrnodioksy-kumaryny [która może być wytworzona z 6,7-dihydroksy-chromrn-2-onu zgodnie z Spaeth, i in., Chem. Ber., 70, 702 (1937)] stosując procedurę według Przykładu 233, Etapy A i B.
Etap B
Związek według powyższego Przykładu otrzymano stosując procedurę według Przykładu 374 i z zastosowaniem chlorowodorku produktu według Etapu A zamiast związku wytworzonego według Przykładu 233, Etap B. Żądany produkt wydziela się metodą C-‘8 RPHPLC.
186 370
291
Przykład 387
Etap A
Otrzymywanie
Powyższy związek otrzymano z 5,6- metylenodioksy-kumaryny [wytworzonej z 5,6dihydroksychromen-2-onu zgodnie z P. Castillo, J.C. Rodriguez-Ubis i F. Rodriguez, Synthesis 10, 839-840 (1986)] stosując procedurę według Przykładu 233, Etapy A i B.
Etap B
Związek według powyższego Przykładu otrzymano stosując procedurę według Przykładu 374, z zastosowaniem chlorowodorku produktu według Etapu A zamiast związku wytworzonego według Przykładu 233, Etap B. Żądany produkt wydziela się metodą C-18 RPHPLC.
Przykład 388
292
186 370
EtapA
Otrzymywanie
Powyższy związek można wytworzyć na drodze reakcji eskuliny (Aldnch, w zasadzie pozbawionej wody hydratαcyjnśO dzięki przechowywaniu w eUryUαtorze próżniowym, P2O5 zgodnie w istocie z procedura opisaną przez S. Kato i in., Bull. Chem. Soc. Jap., 54, 6, 1981, 1895-1896, dla konwersji α-D-glukopiranozydu fenylu do 2,3,4,6-tśtra-O-bśnzylo-α -D-glukopiranozydu fenylu i z zastosowaniem odpowiednich ilości molowych reagentów w celu osiągnięcia całkowitej konwersji eskuliny do powyższego związku. Żądany produkt można wydzielić standardową metodą chromatografii na żelu krzemionkowym lub metodą prśpąratywnśj C-18 RPHPLC.
Etap B
Powyższy związek otrzymano stosując procedurę według Przykładu 235, Etap B z zastosowaniem produktu według Etapu A zamiast produktu według Przykładu 233, Etap A.
Etap C
OBz
BzO186 370
293
Powyższy związek otrzymano stosując procedurę według Przykładu 374, z zastosowaniem chlorowodorku produktu według Etapu B zamiast związku wytworzonego według Przykładu 233, Etap B. Żądany produkt wydziela się metodą C-18 RPHPLC.
Etap D
Powyższy związek otrzymano biorąc produkt według Etapu C, rozpuszczając go w odpowiednim rozpuszczalniku (np. wodny roztwór etanolu), umieszczając go w ciśnieniowej butli Fischera-Portera zaopatrzonej w zawór wlotowy i wylotowy, manometr i zawór bezpieczeństwa i usuwając grupy benzylowe standardową metodą katalitycznej hydrogenolizy: 5% Pd na katalizatorze węglowym w atmosferze wodoru aż do całkowitego w zasadzie zakończenia reakcji debznzylowania. Żądany produkt wydziela się metodą C-18 RPHPLC.
Przykład 389
Etap A
Otrzymywanie
Powyższy związek otrzymano stosując w istocie procedurę według Przykładu 235, Etapy A-C.
Etap B
Związek według powyższego Przykładu otrzymano stosując w istocie procedurę według Przykładu 235, Etapy D i E i wydziela się metodą preparatywnej C-18 RPHpLC.
294
186 370
Przykład 390 o
Etap A
Otrzymywanie 2-chloro-2-Jodofenolu
OH
Cl
Powyższy związek otrzymano zgodnie z procedurą według K.J. Edgar i S.N. Falling, J. Org. Chem., 55, 16, 1990, 5287-5291.
Etap B
Otrzymywanie aldehydu 5-chloro-3-jodosalicylowego
4-chloro-2-jodofenol wytworzony według Etapu A przekształcono w aldehyd salicylowystosując procedurę według G Casiraghi i in., J.C.S. Perkin I, 1978, 318-321.
Etap C
Otrzymywanie 6-chloro-8 -j odokumaryny o
Cl
Aldehyd 0-cyloro-3-jodosalicylowy przekształca się w odpowiednią pochodną kumaryny, 6-chloro-8-jodokumarynę, stosując w istocie procedurę według Przykładu 233, Etap A i z zastosowaniem aldehydu 5-chloro-3-jodo-salicylowego zamiast aldehydu 3-bromo-5-cylorosalicylowego Żądany produkt można wydzielić standardową metodą chromatografii na żelu krzemionkowym lub przez destylację.
186 370
295
Etap D
Otrzymywanie (R,S)-4-amino-6-chioro-8-jodo-hydrokumaryny
Powyższy związek otrzymano stosując w istocie procedurę według Przykładu 233, Etap B i z zastosowaniem produktu według Etapu C zamiast aldehydu 3-bromo-5-chlorosaiicylowego z wytworzeniem produktu w postaci czystego zasadniczo chlorowodorku.
Etap E
Związek według powyższego Przykładu otrzymano stosując procedurę według Przykładu 274 i z zastosowaniem produktu według Etapu D zamiast związku wytworzonego według Przykładu 233, Etap B. Żądany produkt wydziela się metodą C-18 RPHPLC.
Powyższy związek otrzymano stosując w istocie procedurę według Przykładu 86, Etap D, z zastosowaniem chlorowodorku kwasu 3-guanidyno-5-trifluorometylohiβurowrgo zamiast chlorowodorku GIHA. Żądany produkt wydziela się metodą C-18 RPHPLC.
Etap A
Otrzymywanie
296
186 370
Powyższy związek otrzymano stosując w istocie procedurę według Przykładu 235, Etap A, z zastosowaniem estru t-butylowego kwasu BOC-L-asparaginowego (Fluka) zamiast kwasu 5bromonikotynowego
Etap B
Otrzymywanie
Powyższy związek otrzymano zasadniczo zgodnie z procedurą według M.R. Angelastro i in., J. Med Chem., 1*994, 37, 4538-4550, z zastosowaniem produktu według Etapu A zamiast odnośnego związku 2ίΤΠπι , J-dimetyloetykowego kwasu (S)-[l-[metoksymetyloammo]kąrbonyloJ-2-metylozropylo]karbtnnnowego} i odblokowanie zgodnie w zasadzie z procedurą stosowaną do otrzymywania odnośnego związku 3, z wytworzeniem powyższego związku w postaci chlorowodorku.
Etap C
Związek według powyższego Przykładu otrzymano stosując w istocie procedurę według Przykładu 85, Etap A, z zastosowaniem produktu według Etapu B zamiast estru t-butylowego glicyny i z zastosowaniem chlorowodorku kwasu 3-guanidyno-5-trifluorometylohipurowego zamiast chlorowodorku GIHA. Żądany produkt można otrzymać metodą C-18 RPHPLC.
Przykład 393
Etap A
Otrzymywanie estru benzylowego kwasu 3-N-t-BOC'-ąmino70-hydroUsj'-(3S)-marłowśgo Ester β-benzylowy kwasu N-t-BOC-L-ąsząraginowego (10,0 mmol) rozpuszczono w 10 ml
THF i wkroplono w ciągu 30 minut do roztworu (temperatura 0°C) BH,-THF (20 ml, 20,0 mmoli) w atmosferze argonu. Mieszaninę mieszano w ciągu dodatkowych 1 -2 godzin w temperaturze 0°C, reakcję zatrzymano wkrązlaOac 10% kwas octowy w metanolu i rozpuszczalnik odparowano. Oleistą pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i ekstrahowano 1N HCl, wodą i 1 M NH4HCO,. Warstwę octanu etylu osuszono (Na2SO2) i części lotne odparowano z wytworzeniem oleju, który krystalizowano z lzozrozanolu/hekranu (temperatura topnienia 56-57°C):
Ή NMR, CDCl,, δ, 1,45 (s, 9H), 2,65 (d, 2H), 3,68 (d, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,35 (m, 5H).
186 370
297
Etap B
Otrzymywanie
Ester benzylowy kwasu 3-N-t-BOC-amino-4-hydroksymasłowego wytworzony według Etapu A utleniono do odpowiedniego aldehydu stosując następujące warunki utleniania (Swern) chlorek oksolilu (6,40 g, 20,72 mmola) rozpuszczono w suchym CH2Cl2 (25 ml) w atmosferze argonu i ochłodzono do temperatury -63 °C z zastosowaniem łaźni suchy lóZ/chloroform. Suchy DMSO (g, 41,4 mmola) rozpuszczony w CH2Cl (12 ml) wkroplono w ciągu 15 minut. Alkohol (6,40 g, 20,7 mmola) rozpuszczony w chlorku metylenu (50 ml) dodano następnie w ciągu 10 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszono jeszcze w ciągu dodatkowych 10 minut i w ciągu 15 minut dodano Et3N (11,6 ml, 82,9 mmola, 4,0 równoważniki) wCH2Cl2 (25 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano wciągu 15 minut i reakcję zatrzymano dodając wody (31 ml). Uzyskaną zawiesinę wylano do heksanów (250 ml) i warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem KHSO4. Warstwę wodną ekstrahowano eterem dietylowym i połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym NaHCO3, osuszono (Na2SO4) odparowano z wytworzeniem 5,8 g josnożółtego oleju będącego głównie pożądanym aldehydem. Mołą część oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (heksan octan etylu, żel krzemionkowy Merck 60):
'H NMR (300 MHz), CDCl,, δ, 1,46 (s, 9H), 29)5 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 5,13 ^«,. 2H), 5,62 (m, 1H), 7,38 (m, 5H), 9,65 (s, 1H), MS(FAB+) 314,3 (M+L1).
Etop C
Otrzymywanie estru benzylowego kwasu 3-N-t-BOC-amino-4-hydroUsy-4-fenylo-(3S)mosłowego
Do roztworu aldehydu (5,0 g, 15 mmolo) wytworzonego według Etapu B w eterze dietylowym (150 ml) wkroplono w temperaturze -40°C (łaźnia acetonitryl/suchy lód) 3,0 M roztwór bromku fenylomognezowego w eterze dietylowym (10,8 ml, 32,6 mmolo, 2 równoważniki). Uzyskaną mieszaninę mieszano wciągu 15 minut i ogrzano do temperatury pokojowej. Po upływie Uilku minut mieszaninę wylano do 1 M K2HPO4. Warstwę wodną ekstrahowano ponownie eterem, połączone warstwy eterowe przemyto wodnym NoHCO3, osuszono (No2SO4) i odparowano uzyskując olej, (5,66 g), który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania:
Ή NMR (300 MHz), CDCl3, δ, 1,4 (ms, 9H), 2,65 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 5,15 (m, 2H). 7,4 (m, 10H); MS(FAB+) 392,4 (M+LI+).
Etop D
Otrzymywanie 2-fenylo-3-N-t-BOC-omino-5-okso-3S-furanu
HyZroksy - ester - produktu według Etapu C (5,31 g, 13,8 mmola) rozpuszczono w benzenie (100 ml), dodono katalityczną ilość Uwosu Uomforosulfonowego. roztwór ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia (Deon-Stork) w ciągu 5 godzin i rozpuszczalnik usunięto. Konwersjo do loktonu wyniosła 50% i dlatego reakcję wznowiono ogrzewając pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia wciągu kolejnych 6 godzin. Rozpuszczalnik usunięto i uzyskany olej rozpuszczono w octanie etylu. Warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem nasyconego NaHCO3, osuszono (Na2SO4) i odparowano z wyt-worzeniem mieszaniny pożądanych dloztereomeryąznyąZ loktonów w postaci lepkiego oleju w stosunku
1 i alkoholu benzylowego.
298
186 370 'H NMR (300 MHz), CDCP, δ, 1,35, 1,20 (s, 2:1, 9H), 2,75 (m, 2H), 4,5, 4,75 (m, 2:1,
1H), 4,7 (s, 2H), 5,1 (m, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,35 (m, 10H); MS(FAB+) 284,6 (M+Li+).
Etap E
Otrzymywanie chlorowodorku 2-fenylo-3-amino-5-okso-3S-furanu
Lakton (0,94 g, 3,4 mmola) wytworzony według Etapu D traktowano 4N HCl w dioksanie (20 ml) w temperaturze pokojowej aż do zaniku wydzielania gazu. Nadmiar HCl usunięto przez odparowanie i pożądany aminolakton wydzielono w postaci białego krystalicznego ciała stałego, które osuszono (0,48 g, 66%):
Ή NMR (300 MHz), d6 DMSO, δ, 3,05 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,4 (s, 5H),
8,2 (bs, 3H); MS ( FAB+) 178 (M+H+).
Etap F
Otrzymywanie
Powyższy związek otrzymano stosując w istocie procedurę według Przykładu 374, z zastosowaniem produktu według Etapu E zamiast związku wytworzonego według Przykładu 233, Etap B. Żądany produkt wydziela się metodą C-18 RPHPLC.
Przykład 394
186 370
299
Powyższy związek otrzymano powtarzając w zasadzie procedurę według Przykładu 393, z zastosowaniem bromku 4-fluorofenylomagnrzowrgo zamiast bromku fenylomagnezowego według Etapu C
Przykład 395
Powyższy związek otrzymano powtarzając w zasadzie procedurę według Przykładu 393, z zastosowaniem bromku 4-chlorofenylomagnrzowrgo zamiast bromku fenylomagnezowego według Etapu C.
Przykład 396
Powyższy związek otrzymano powtarzając w zasadzie procedurę według Przykładu 393, z zastosowaniem bromku 4-bromofenylomagnezowrgo zamiast bromku fenylomagnezowego według Etapu C.
Przykład 397
Powyższy związek otrzymano powtarzając w zasadzie procedurę według Przykładu 393, z zastosowaniem bromku winylomagnezowego zamiast bromku fenylomagnezowego według Etapu C.
300
186 370
Powyższy związek otrzymano powtarzając w zasadzie procedurę według Przykładu 393, z zastosowaniem bromku etinylomagnezowego zamiast bromku fznylomagnzzowzgo według Etapu C.
Przykład 399
Powyższy związek otrzymano powtarzając w zasadzie procedurę według Przykładu 393, z zastosowaniem bromku allilomagnenowzgo zamiast bromku fenylomagnezowzgo według Etapu C
Przykład 400
Powyższy związek otrzymano powtarzając zasadniczo procedurę według Przykładu 393, z zastosowaniem bromku cyalopentylzmagnzzowego zamiast bromku fenylomagnzzowzgo według Etapu C
Przykład 401
186 370
301
Powyższy związek otrzymano powtarzając w zasadzie procedurę według Przykładu 393, z zastosowaniem fenylzetlnylomagnezowego bromku zamiast bromku feęylomagnzzzwego według Etapu C.
Powyższy związek otrzymano powtarzając w zasadzie procedurę według Przykładu 393, z zastosowaniem bromku metylomagnezowego zamiast bromku fznylomagnezowego według Etapu C.
Przykład 403
Powyższy związek otrzymano powtarzając zasadniczo procedurę według Przykładu 393, z zastosowaniem bromku isopropylomagnzzowzgo zamiast bromku fznylomagnezowzgo według Etapu C.
Przykład 404
Etap A
Otrzymywanie 8-bromomagnezo-1,2-(metyleęodioksy)beęzenu
MgBr
Do 1,74 g (0,072 mola) świeżo zmielonego magnezu w 100 ml suchego THF w okrągłzezęęeJ kolbie (250 ml) waroploęo 13,1 g (0,062 mola) 8-bromo-1,9-(metyleęo-dloksy) benzenu w 50 ml suchego THF Mieszaninę reakcyjną sonikowano podczas wkraplania i temp302
186 370 eraturę mieszaniny reakcyjnej utrzymywano poniżej 50°C stosując łaźnię wodną. Po zakończeniu reakcji mieszaninę przesączono i użyto w następnym etapie.
Etap B
Powyższy związek otrzymano powtarzając w zasadzie procedurę według Przykładu 393, z zastosowaniem odczynnika Grignarda według Etapu A zamiast bromku fenylomagnezowego według Przykładu 392, Etap C.
Przykład 405
Etap A
Otrzymywanie
Powyższy związek otrzymano zgodnie z procedurą według Przykładu 55, Etap A, z zastosowaniem 2-formylobenzoesanu metylu zamiast 2-furanokarboksyaldehydu.
Etap B
Otrzymywanie
Powyższy związek otrzymano zgodnie z procedurą według Przykładu 55, Etapy B i C z zastosowaniem produktu według Etapu A zamiast produktu według Przykładu 55, Etap A.
186 370
303
Przykład 406
Etap A
Otrzymywanie
Produkt według Przykładu 393, Etap C utlenia się do powyższego ketonu stosując procedurę według Przykładu 393, Etap B.
Etap B
Otrzymywanie
Powyższy produkt otrzymano stosując procedurę według Przykładu 393, Etap E przy użyciu produktu według powyższego Etapu A.
Etap C
Otrzymywanie
HjN
HN
H
O
'N'
H
304
186 370
Przykładowy związek otrzymano stosując w istocie procedurę według Przykładu 374, z zastosowaniem produktu według Etapu B zamiast związku wytworzonego według Przykładu 233, Etap B Żądany produkt otrzymano na drodze konwersji estru benzylowego do odpowiedniego kwasu karboksylowego przez hydrolizę stosując w istocie procedurę według Przykładu 4 i oddzielając pożądany produkt metodą C-18 RPHPLC.
Przykłady 407-414
Stosując procedurę według Przykładu 406, z zastosowaniem odpowiednio zabezpieczonych alkoholi aspartylowych wytworzonych według Przykładów 394-403 zamiast alkoholu aspartylowego według Przykładu 406, Etap A, wytworzono następujące reprezentatywne związki:
Przykład 407 o
cl
Przykład 408
Br
Przykład 409
Przykład 410
ch3
186 370
305
Przykład 411
Przykład 412
Przykład 413
Przykład 414
Przykład 415
Otrzymywanie
306
186 370
Etap A
Do produktu według Przykładu 23, Etap A, w DMF, dodano z nadmiarem 1,3-diamino2-hydrokrypropanu i katalityczną ilość DMAP i roztwór ogrzewano aż do osiągnięcia całkowitej w zasadzie konwersji wyjściowej soli S7mśtyloizotiouroniowś0. Żądany produkt można wydzielić wytrącając jon amfoteryczny lub metodą preparatywnej C-18 RPHPLC (pokrewne metody opisano w patencie USA nr 2899426). Po wysuszeniu w celu usunięcia wody, powstaje chlorowodorek podczas mieszania jonu amfoterycznego z nadmiarem 4 N HCl w dioksanie (Aldrich) Chlorowodorek odsączono.
Etap B
Powyższy związek otrzymano stosując w istocie procedurę według Przykładu 233, z zastosowaniem produktu według Etapu A zamiast chlorowodorku GHIA według Przykładu 233, Etap C.
Przykłady 416-439
Stosując zasadniczo procedurę według Przykładu 415, z zastosowaniem odpowiedniego chlorowodorku aminy zamiast (RS)-4-amino-6-chloro78-bromo-hydrokumaryny można wytworzyć następujące związki:
Przykład 416
O
Przykład 417
Przykład 418
O
186 370
307
Przykład 419
Przykład 420
Przykład 421
Przykład 422
Przykład 423
OCH,
-N
O
HO· 'Ν'
H
308
186 370
Przykład 424
Przykład 425
Przykład 427
Przykład 428 o
ΌΗ
H
186 370
309
Przykład 429 o
Przykład 430
Przykład 431
Przykład 432
Przykład 433 o
310
186 370
Przykład 434
Przykład 437
Przykład 438
o )—θ Bz
BzD·
OBz
186 370
311
Przykład 439
Przykład 440
Etap A
Powyższy związek otrzymano stosując procedurę według Przykładu 233, Etapy A i B, z zastosowaniem aldehydu 3,5-dichlorosalicylowego zamiast aldehydu 3-bromo-5-chlorosalicylowego według Etapu A.
NMR i MS były zgodne z zaproponowaną budową (chlorowodorek).
Etap B
Powyższy związek otrzymano przez poddanie działaniu produktu według Etapu A suchego gazowego HCl w metanolu w odpowiednim reaktorze, utrzymując energiczne mieszanie Po zakończeniu reakcji, nadmiar HCl usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i roz-twór zatężono do suchej masy Surowy produkt stosuje się w następnym etapie. Alternatywnie, produkt
312
186 370 można wydzielić metodą C-18 RPHPLC i liofilizować z wytworzeniem zasadniczo czystej substancji.
Etap C
Powyższy związek otrzymano biorąc produkt według Etapu B i rozpuszczając w DMF. Do mieszanego roztworu dodano równomolową ilość diwęglanu di-t-butylu jak i trietyloaminy z katalityczną ilością DMAP. Po zakończeniu reakcji, substancje lotne usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt rozdziela się pomiędzy rozcieńczony wodny roztwór kwasu solnego i octan etylu. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy (Na2SO4) i zatęża z wytworzeniem głównie powyższego związku, który można stosować w następnym etapie bez dalszego oczyszczenia Alternatywnie, produkt można wydzielić metodą C-,8 RPHPLC i liofilizować z wytworzeniem zasadniczo czystej substancji.
Etap D
Powyższy związek otrzymano dodając w obojętnej atmosferze równoważnik bezwodnika octowego lub chlorku acetylu i równoważnik trietyloaminy do mieszanego roztworu produktu według Etapu C w DMF. Po zakończeniu reakcji substancje lotne usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poreakcyjną rozdziela się pomiędzy rozcieńczony wodny roztwór kwasu solnego i octan etylu. Warstwę organiczną przemywa się wodnym wodorowęglanem sodowym, suszy Na2SO41 zatęża z wytworzeniem głównie powyższego związku, który można stosować w następnym etapie bez dalszego oczyszczenia. Alternatywnie, produkt można wydzielić metodą C-18 RPHPLC i liofilizować z wytworzeniem zasadniczo czystej substancji.
Etap E
Cl
186 370
313
Powyższy związek otrzymano działając na produkt według Etapu D za pomocą 4N HCl w dioksanie, energicznie mieszając. Zaraz po zakończeniu wydzielania się gazu, nadmiar gazowego HCl usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszaninę reakcyjną zatężono w temperaturze poniżej około 40°C. Produkt rozciera się z eterem dietylowym z wytworze-niem głównie żądanego produktu. Alternatywnie, produkt można wydzielić metodą C-18 RPHPLC i liofilizować z wytworzeniem zasadniczo czystej substancji.
Etap F
Powyższy związek otrzymano zgodnie z procedurą według Przykładu 230, Etap B, z zastosowaniem produktu według Etapu E zamiast produktu według Przykładu 230, Etap A.
Powyższy związek otrzymano działając na związek według Przykładu 225 w mieszaninie z DMF przy użyciu dwóch równoważników N-metylomorfoliny i jednego równoważnika bezwodnika, octowego lub chlorku acetylu. Po zakończeniu reakcji żądany produkt można wydzielić metodą C-18 RPHPLC i przez liofilizację.
Powyższy związek otrzymano działając na związek według Przykładu 225 w mieszaninie z DMF przy użyciu dwóch równoważników N-metylomorfoliny i jednego równoważnika bezwodnika kwasu benzoesowego lub chlorku benzoilu. Po zakończeniu reakcji pożądany produkt można wydzielić metodą C-18 RPHPLC i przez liofilizację.
Przykłady 443-452
Stosując zasadniczo procedurę według Przykładu 230, Etap B, z zastosowaniem odpowiedniej aminy zamiast produktu według Przykładu 230, Etap A, można wytworzyć następujące związki
314
186 370
Przykład
Przykład
Przykład 447
186 370
315
Przykład
Przykład 449
Przykład 450
Przykład 451
.cf2cf3
Przykład 452
316
186 370
Przykłady 453-460
Stosując procedurę według Przykładu 393, z zastosowaniem odpowiedniego chlorowodorku aminy zamiast produktu według Etapu E w Etapie F i z zastosowaniem chlorowodorku GIHA zamiast kwasu 3-guanidyno-5-trifluorometyiohiβurowrgo według Etapu F można otrzymać następujące związki:
Przykład 453
Przykład 454
Przykład 455
HN
HjN
O 'Ν'
H
ΌΗ .OH
Przykład 457
186 370
317
Przykład 458
O
Przykład
Przykład
459
Przykład 461
Stosując procedurę według Przykładu 406, z zastosowaniem odpowiednio zabezpieczonego alkoholu aspartylowego wytworzonego według Przykładów 394-403 zamiast alkoholu aspartylowego według Przykładu 406, Etap A, z zastosowaniem chlorowodorku-GIHA zamiast kwasu 3-guamdyno-5-trifluorometylohipurowjgo według Przykładu 393 Etap F, można otrzymać następujące związki:
318
186 370
Przykład 462
Przykład 463
Przykład 465
186 370
319
PszaZłud 466
PszaZłcd 468
PszaZłud 469
O
PsaaZłcd 470 Otsykmkwcpin
320
186 370
Etap A
Do 3,4,0,6-tetrahydro-2-p1rymidynotiolu (Aldrich) (5,0g, 0,043 mola) i trietyloaminy (8,7 g, 0,086 mola) w CRUl, (50 ml) wkroplono w temperaturze łaźni lodowej, chloroim-ówczan fenylu [(Aldrich) 13,5 g, 0,086 mola)]. Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie przez noc w temperaturze pokojowej. Osad przesączono i przemyto CH^Cl,. Przesącz CH2Cl, przęmyto H2O (3x), osuszono nad MgS(04 i CH2Cl, usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z 50% EtOAc/heksan z wytworzeniem 9,03 g 3,4,5,6-tetrayydro-2-pirymidynotiono-N,N'-difenylokarbaminianu w postaci żółtego ciała stałego.
MS i NMR są zgodne z żądaną budową.
Etap B
Do produktu według Przykładu 282, Etap C (200 mg, w 0,00042 mola), produktu według powyższego Etapu A (150 mg, 0,00042 mola) i trietyloaminy (142 mg, 0,0014 mola) w 3 ml DMF dodano 250 mg (0,00046 mola) HgCl, w temperaturze łaźni lodowej Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze łaźni lodowej wciągu 1/2 godziny i w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Dodano jeszcze 100 mg HgCl, i mieszano przez noc w tempera-turze 60°C. Dodano nadmiar octanu etylu i zawiesinę przesączono przez celit. Przesącz przemyto H2O (3x), przepuszczono przez złoże żelu krzemionkowego i produkt wydzielono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z wytworzeniem powyższego związku (110 mg) w postaci białego ciała stałego.
MS i NMR były zgodne z żądaną budową.
Przykład 471
Otrzymywanie
Etap A
Do 3,2,5,6-tetrahydro-2-pirym1dynotiolu (Aldrich) (10 g, 0,086 mola) w absolutnym alkoholu (75 ml) dodano jodek metylu (12,2 g, 0,086 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość osuszono z wytworzeniem jodowodorku 3,2,5,6tetrahydro^-metylotiopirymidyny (22 g) w postaci białego ciała stałego.
MS i NMR były zgodne z żądaną budową.
Etap B
Do produktu według powyższego Etapu A (5,16 g, 0,02 mola) i trietyloaminy (4,1 g, 0,04 mola) wCHjCl, (25 ml) wkroplono chloromrówczanu fenylu (Aldrich) (3,13 g, 0,02 mola) w temperaturze łaźni lodowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie przez noc w temperaturze pokojowej. Osad przesączono i przemyto CH2C12. CH2Cl, z przesączu wymyto H2O (3x), osuszono nad Na2SO4 i usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworze-niem 3,2,5,6tetrayydro-2-mjtylotiopirym1dyno-N-fenylokarbamin1anu (4,8 g) w postaci białego ciała stałego.
MS i NMR są zgodne z żądaną budową.
Etap C
Do produktu według powyższego Etapu B (2 g, 0,008 mola) w CH,CN (12 ml) dodano produkt według Przykładu M, Etap B (1,84 g, 0,008 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc i produkt wydzielono metodą
186 370
321
RPHPLC z wytworzeniem kwasu 3,4,5,6-tetrahydro-N-fenylokarbamylo-2-pirymidyno-maminohipurowowego .TFA (1 g) w postaci białego ciała stałego.
Etap D
Powyższy związek wytworzono zgodnie ze sposobem według Przykładu 174, z zastosowaniem równoważnej ilości 3,5-dichlorobenzaldehydu zamiast 3,4-dichłorobenzaldehydu według Przykładu 174, Etap A i z zastosowaniem równoważnej ilość produktu według powyższego Etapu C zamiast chlorowodorku kwasu m-guanidynohipurowego według Przykładu 174, Etap B.
MS i NMR były zgodne z żądaną budową.
Przykład 472
Otrzymywanie
Etap A
Do j odo wodorku 2-metylotio-2-imidazoliny. (Aldrich) (10 g, 0,041 mola) i trietyloaminy (4,14 g, 0,041 mola) wCH2C12 (50 ml) dodano bezwodnik BOC (Aldrich) (8,94 g, 0,041 mola) w temperaturze łaźni lodowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. CH2C12 przemyto H2O (3 x), osuszono nad MgSO4 przemyto H2O (3 x), osuszono nad MgSO4 i CH2C12 usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem N-BOC-2-metylotio-2nnidazoliny (8,1 g) w postaci klarownej cieczy, która po odstaniu przechodzi w białe ciało stałe.
MS i NMR były zgodne z żądaną budową.
EtapB
Do produktu według powyższego Etapu A (2,7 g, 0,0124 mola) w CH3CN (6 ml) dodano kwas 3-amino-5-trifluoro-metylobenzoesowy (zsyntetyzowany na drodze katalitycznego uwodornienia (Pd/C) kwasu 3-nitro-5-trifluorobenzoesowego (Lancaster) a następnie działania HCl) (3 g, 0,0124 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 35-40°C w ciągu 10 dni. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej ciało stałe przesączono, przemyto CPI3CN i osuszono z wytworzeniem chlorowodorku kwasu 3-(N-BOC-4,5-dihydroimidazol-2ylo) amino-5-trifluorometylobenzoesowego (3,2 g) w postaci białego ciała stałego.
MS i NMR były zgodne z żądaną budową.
Etap C
Powyższy związek wytworzono zgodnie ze sposobem według Przykładu 200, z zastosowaniem równoważnej ilości produktu według powyższego Etapu B zamiast produktu według Etapu A według Przykładu 199, Etap B i dodatkowo poddając pośredni ester etylowy. N-BOC pochodną działaniu TFA w ciągu 1 godziny w celu usunięcia grupy zabezpieczającej BOC.
MS i NMR były zgodne z żądaną budową.
Przykład 473
Otrzymywanie
F
322
186 370
Etap A
Do chlorowodorku kwasu 3-amino-5-trifluorometylohiβurowzgo [wytworzonego zgodnie z Przykładem M, Etapy A i B z zastosowaniem chlorku 3-nltro-5-trlfluzrometylobenzoilu otrzymanego z kwasu 3-nitro-5-trifluzrzmztylobenzoesowego (Lancaster) i chlorku tionylu zamiast chlorku M-nitrobennoilu według Przykładu M, Etap A] (3 g, 0,01 mola) w CH3CN (5 ml) dodano produkt według Przykładu 879, Etap A (2,2 g, 0,01 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 35°C przez 3 dni, a następnie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po oziębieniu, CH3CN ndekantowano, pozostałość zawieszono kilkakrotnie w eterze (eter dekantowanz) i następnie osuszono z wytworzeniem chlorowodorku kwasu 3-(4,5-dihydro-lH-imidanol-9-ylz)ammo-5-trifluorometylohiβurowego (2,5 g) w postaci białego ciała stałego.
MS i NMR były zgodne z żądaną budową.
Etap B
Powyższy związek wytworzono zgodnie ze sposobem według Przykładu 210, z zastosowaniem równoważnej ilości produktu według powyższego Etapu A zamiast chlorowodorku kwasu m-guanidynohlpurowowzgo według Przykładu 174, Etap B.
MS i NMR były zgodne z żądaną budową.
Przykład 474
Otrzymywanie
Etap A
Do Jzdowodorau 9-mztylztlo-2-imldanoliny (Aldrich). (10 g, 0,041 mola) i trietyloaminy (8,3 g, 0,0082 mola) wCH2Cl (50 ml,) wkroplono chloromrówczan etylu (Aldrich) (4,5 g, 0,041 mola) w temperaturze łaźni lodowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Osad przesączono i przemyto CH2Cl. CH2Cl wymyto z przesączu za pomocą H2O (3x), osuszono nad MgSO.. i usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 2-mztylotlo2-lmidanolmo-N-etylokarbaminianu (7,1 g) w postaci żółtego oleju.
MS i NMR były zgodne z żądaną budową.
Etap B
Do produktu według powyższego Etapu A (5,73 g, 0,0305 mola) w CH3CN (12 ml) dodano chlzrowodzrau kwasu m-amlnzhiβurowowzgo (Przykład M, Etap B) (7,02 g, 0,0305 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie w temperaturze 50°C w ciągu 6 godzin i w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Po zziębizniu do temperatury pokojowej mieszano przez noc. Osad odsączono, przemyto CH3CN i osuszono z wytworzeniem chlorowodorku kwasu 3-(8,5-dihyero-N-ztylokarbaminianoimieazol-9-ylo) aminzhiβurzwowegz (9,6 g) w postaci białego ciała stałego.
MS i NMR były zgodne z żądaną budową.
Etap C
Powyższy związek otrzymano zgodnie ze sposobem według Przykładu 174, z zastosowaniem równoważnej ilości produktu według powyższego Etapu B zamiast kwasu m-aminohipurowego według Przykładu 174, Etap B i równoważnej ilości produktu według Przykładu 230, Etap A zamiast produktu według Przykładu 174, Etap A według Przykładu 174, Etap B.
MS i NMR były zgodne z żądaną budową.
186 370
323
Przykład 475 Otrzymywanie
Powyższy związek otrzymano zgodnie ze sposobem według Przykładu 474, z zastosowaniem równoważnej ilości chloromrówczanu fenylu (Aldrich) zamiast chloromrówczanu etylu według Przykładu 474, Etap A i ogrzewając mieszaninę reakcyjną w temperaturze 70°C przez 8 godzin, następnie w temperaturze pokojowej przez 2 dni, według Przykładu 474, Etap B.
MS i NMR były zgodne z żądaną budową.
Stosując metody, odczynniki i warunki przedstawione przykładowo na schematach i w przykładach niniejszego wynalazku (lub syntezę odczynników z dostępnych, gotowych substancji wyjściowych, z zastosowaniem znanych metod), syntetyzowano następujące związki.
Przykład 476
Przykład 477
Przykład 478
324
186 370
PsaaZłcd 479
Przykład 480
Przykład 481
Przykład 482
I
186 370
325
Przykład 483
Przykład 484
Przykład 485
Przykład 486
326
186 370
Przykład
Przykład 488
Przykład 489
Przykład 490
Przykład 491
186 370
327
PszaZłud 492
PszaZłud 495
PszaZłcd 496
328
186 370
Przykład 497
Przykład 498
Przykład 499
Przy kład 500
Cl
Przykład
186 370
329
Przykład 502
Przykład 504
Przykład 505
Przykład 506
330
186 370
PszaZłcC 507
PszaZłcd 508
PszaZłcd 509
Cl
PszaZłcd 510
PszaZład 511
186 370
331
Przykład 512
Przykład 513
Przykład 514
Przykład 515
Przykład 516
Br
332
186 370
Przykład 517
Przykłady
NH
Nr przykładu A B c D E F
518 OH Cl Cl Br H H
519 OH Cl Cl OH H H
520 OH Cl Cl no2 H H
521 OH Cl Cl I H H
522 OH Cl Cl Cl H H
523 OH Cl Cl Cl H Cl
524 OH Cl Cl OMe H H
525 OH Cl Cl H cf3 H
526 OH Cl Cl H OH H
527 OH Cl Cl H OMe H
528 OH Cl Cl H Cl H
529 OH Cl Cl H Cl Cl
530 OH Cl Cl H Br H
531 OH Cl Cl Cl OH H
186 370
333
Nr przykładu A B C D E F
532 OH Cl Cl Br OH H
533 OH Cl Cl I OH H
534 OH Br Cl Br H H
535 OH Br Cl OH H H
536 OH Br Cl no2 H H
537 OH Br Cl I H H
538 OH Br Cl Cl H H
539 OH Br Cl Cl H Cl
540 OH Br Cl OMe H H
541 OH Br Cl H cf3 H
542 OH Br Cl H OH H
543 OH Br Cl H OMe H
544 OH Br Cl H Cl H
545 OH Br Cl H Cl Cl
546 OH Br Cl H Br H
547 OH Br Cl Cl OH H
548 OH Br Cl Br OH H
549 OH Br Cl I OH H
550 OH I Cl Br H H
551 OH I Cl OH H H
552 OH I Cl NO2 H H
553 OH I Cl I H H
554 OH I Cl Cl H H
555 OH I Cl Cl H Cl
556 OH I Cl OMe H H
334
186 370
Nr przykładu A B C D E F
557 OH I Cl H cf3 H
558 OH I Cl H OH H
559 OH I Cl H OMe H
560 OH I Cl H Cl H
561 OH I Cl H Cl Cl
562 OH I Cl H Br H
563 OH I Cl cf3 H H
564 OH I Cl Cl OH H
565 OH I Cl Br OH H
566 OH I Cl I OH H
567 H Br Cl Br H H
568 H Br Cl OH H H
569 H Br Cl no2 H H
570 H Br Cl I H H
571 H Br Cl Cl H H
572 H Br Cl Cl H Cl
573 H Br Cl OMe H H
574 H Br Cl H cf3 H
575 H Br Cl H OH H
576 H Br Cl H OMe H
577 H Br Cl H Cl H
578 H Br Cl H Cl Cl
579 H Br Cl H Br H
580 H Br Cl Cl OH H
581 H Br Cl Br OH H
582 H Br Cl I OH H
186 370
335
Nr przykładu A B C D E F
583 H Br Br Br H H
584 H Br Br OH H H
585 H Br Br no2 H H
586 H Br Br I H H
587 H Br Br Cl H H
588 H Br Br Cl H Cl
589 H Br Br OMe H H
590 H Br Br H cf3 H
591 H Br Br H oh H
592 H Br Br H OMe H
593 H Br Br H Cl H
594 H Br Br H Cl Cl
595 H Br Br H Br H
596 H Br Br Cl OH H
597 H Br Br Br OH H
598 H Br Br I OH H
599 H Br I Br H H
600 H Br I OH H H
601 H Br I no2 H H
602 H Br I I H H
603 H Br I Cl H H
604 H Br I Cl H Cl
605 H Br I OMe H H
606 H Br I H CF3 H
607 H Br I H OH H
608 H Br I H OMe H
336
186 370
Nr przykładu A B c D E F
609 H Br I H Cl H
610 H Br I H Cl Cl
611 H Br I H Br H
612 H Br I Cl OH H
613 H Br I Br OH H
614 H Br I I OH H
615 H I I Br H H
616 H I I OH H H
617 H I I no2 H H
618 H I I I H H
619 H I I Cl H H
620 H I I Cl H Cl
621 H I I OMe H H
622 H I I H cf3 H
623 H I I H OH H
624 H I I H OMe H
625 H I I H Cl H
626 H I I H Cl Cl
627 H I I H Br H
628 H I I Cl OH H
629 H I I Br OH H
630 H I I I OH H
631 H Cl Cl Br H H
632 H Cl Cl OH H H
633 H Cl Cl no2 H H
634 H Cl Cl I H H
186 370
337
Nr przykładu A B c D E F
635 H Cl Cl Cl H H
636 H Cl Cl Cl H Cl
637 H Cl Cl OMe H H
638 H Cl Cl H cf3 H
639 H Cl Cl H OH H
640 H Cl Cl H OMe H
641 H Cl Cl H Cl H
642 H Cl Cl H Cl Cl
643 H Cl Cl H Br H
644 H Cl Cl Cl OH H
645 H Cl Cl Br OH H
646 H Cl Cl I OH H
Nr przykładu A B c D E F
647 OH Cl Cl Br H H
648 OH Cl Cl OH H H
649 OH Cl Cl no2 H H
650 OH Cl Cl I H H
651 OH Cl Cl Cl H H
652 OH Cl Cl Cl H Cl
338
186 370
Nr przykładu A B C D E F
653 OH Cl Cl OMe H H
654 OH Cl Cl H CF3 H
655 OH Cl Cl H OH H
656 OH Cl Cl H OMe H
657 OH Cl Cl H Cl H
658 OH Cl Cl H Cl Cl
659 OH Cl Cl H Br H
660 OH Cl Cl Cl OH H
661 OH Cl Cl Br OH H
662 OH Cl Cl I OH H
663 OH Br Cl Br H H
664 OH Br Cl OH H H
665 OH Br Cl no2 H H
666 OH Br Cl I H H
667 OH Br Cl Cl H H
668 OH Br Cl Cl H Cl
669 OH Br Cl OMe H H
670 OH Br Cl H CF3 H
671 OH Br Cl H OH H
672 OH Br Cl H OMe H
673 OH Br Cl H Cl H
674 OH Br Cl H Cl Cl
675 OH Br Cl H Br H
676 OH Br Cl Cl OH H
677 OH Br Cl Br OH H
678 OH Br Cl I OH H
186 370
339
Nr przykładu A B c D E F
679 OH I Cl Br H H
680 OH I Cl OH H H
681 OH I Cl no2 H H
682 OH I Cl I H H
683 OH I Cl Cl H H
684 OH I Cl Cl H Cl
685 OH I Cl OMe H H
686 OH I Cl H cf3 H
687 OH I Cl H OH H
688 OH I Cl H OMe H
689 OH I Cl H Cl H
690 OH I Cl H Cl Cl
691 OH I Cl H Br H
692 OH I Cl Cl OH H
693 OH I Cl Br OH H
694 OH I Cl I OH H
695 H Cl Cl Br H H
696 H Cl Cl OH H H
697 H Cl Cl no2 H H
698 H Cl Cl I H H
699 H Cl Cl Cl H H
700 H Cl Cl Cl H Cl
701 H Cl Cl OMe H H
702 H Cl Cl H CF3 H
703 H Cl Cl H OH H
704 H Cl Cl H OMe H
540
186 570
Nr przykładu A B C D E F
705 H Cl Cl H Cl H
706 H Cl Cl H Cl Cl
707 H Cl Cl H Br H
708 H Cl Cl Cl OH H
709 H Cl Cl Br OH H
710 H Cl Cl I OH H
711 H Br Cl Br H H
712 H Br Cl OH H H
713 H Br Cl no2 H H
714 H Br Cl I H H
715 H Br Cl Cl H H
716 H Br Cl Cl H Cl
717 H Br Cl OMe H , H
718 H Br Cl H CF3 H
719 H Br Cl H OH H
720 H Br Cl H OMe H
721 H Br Cl H Cl H
722 H Br Cl H Cl Cl
723 H Br Cl H Br H
724 H Br Cl Cl OH H
725 H Br Cl Br OH H
726 H Br Cl I OH H
727 H Br Br Br H H
728 H Br Br OH H H
729 H Br Br NO2 H H
730 H Br Br I H H
186 370
341
Nr przykładu A B C D E F
731 H Br Br Cl H H
732 H Br Br Cl H Cl
733 H Br Br OMe H H
734 H Br Br H cf3 H
735 H Br Br H OH H
736 H Br Br H OMe H
737 H Br Br H Cl H
738 H Br Br H Cl Cl
739 H Br Br H Br H
740 H Br Br Cl OH H
741 H Br Br Br OH H
742 H Br Br I OH H
743 H Br I Br H H
744 H Br I OH H H
745 H Br I no2 H H
746 H Br I I H H
747 H Br I Cl H H
748 H Br I Cl H Cl
749 H Br I OMe H H
750 H Br I H CF3 H
751 H Br I H OH H
752 H Br I H OMe H
753 H Br I H Cl H
754 K Br I H Cl Cl
755 H Br I H Br H
756 H Br I Cl OH H
342
186 370
Nr przykładu A B C D E F
757 H Br I Br OH H
758 H Br I I OH H
759 H I I Br H H
760 H I I OH H H
761 H I I no2 H H
762 H I I I H H
763 H I I Cl H H
764 H I I Cl H Cl
765 H I I OMe H H
766 H I I H CF3 H
767 H I I H OH H
768 H I I H OMe H
769 H I I H Cl H
770 H I I H Cl Cl
771 H I I H Br H
772 H I I Cl OH H
773 H I I Br OH H
774 H I I I OH H
Nr przykładu A B
775
OH Cl
Cl Br H
186 258
242
Nr przykładu A B C D E F
776 OH Cl Cl OH H H
777 OH Cl Cl NO2 H H
778 OH Cl Cl I H H
779 OH Cl Cl Cl H H
780 OH Cl Cl Cl H Cl
781 OH Cl Cl OMe H H
782 OH Cl Cl H cf3 H
783 OH Cl Cl H OH H
784 OH Cl Cl H OMe H
785 OH Cl Cl H Cl H
786 OH Cl Cl H Cl Cl
787 OH Cl Cl H Br H
788 OH Cl Cl Cl OH H
789 OH Cl Cl Br OH H
790 OH Cl Cl I OH H
791 OH Br Cl Br H H
792 OH Br Cl OH H H
793 OH Br Cl NO2 H H
794 OH Br Cl I H H
795 OH Br Cl Cl H H
796 OH Br Cl Cl H Cl
797 OH Br Cl OMe H H
798 OH Br Cl H cf3 H
799 OH Br Cl H OH H
800 OH Br Cl H OMe H
801 OH Br Cl H Cl H
344
186 370
Nr przykładu A B c D E F
802 OH Br Cl H Cl Cl
803 OH Br Cl H Br H
804 OH Br Cl Cl OH H
805 OH Br Cl Br OH H
806 OH Br Cl I OH H
807 OH I Cl Br H H
808 OH I Cl OH H H
809 OH I Cl no2 H H
810 OH I Cl I H H
811 OH I Cl Cl H H
812 OH I Cl Cl H Cl
813 OH I Cl OMe H H
814 OH I Cl H cf3 H
815 OH I Cl H OH H
816 OH I Cl H OMe H
817 OH I Cl H Cl H
818 OH I Cl H Cl Cl
819 OH I Cl H Br H
820 OH I Cl Cl OH H
821 OH I Cl Br OH H
822 OH I Cl I OH H
823 H Cl Cl Br H H
824 H Cl Cl H H H
825 H Cl Cl no2 H H
826 H Cl Cl I H H
186 370
345
Nr przykładu A B C D E F
827 H Cl Cl Cl H H
828 H Cl Cl Cl H Cl
829 H Cl Cl OMe H H
830 H Cl Cl H CF3 H
831 H Cl Cl H OH H
832 H Cl Cl H OMe H
833 H Cl Cl H Cl H
834 H Cl Cl H Cl Cl
835 H Cl Cl H Br H
836 H Cl Cl Cl OH H
837 H Cl Cl Br OH H
838 H Cl Cl I OH H
839 H Br Cl Br H H
840 H Br Cl OH H H
841 H Br Cl no2 H H
842 H Br Cl I H H
843 H Br Cl Cl H H
845 H Br Cl Cl H Cl
846 H Br Cl OMe H H
847 H Br Cl H CF3 H
848 H Br Cl H OH H
849 H Br Cl H OMe H
850 H Br Cl H Cl H
851 H Br Cl H Cl Cl
852 H Br Cl H Br H
853 H Br Cl Cl OH H
346
186 370
Nr przykładu A B C D E F
854 H Br Cl Br OH H
855 H Br Cl I OH H
856 H Br Br Br H H
857 H Br Br OH H H
858 H Br Br no2 H H
859 H Br Br I H H
860 H Br Br Cl H H
861 H Br Br Cl H Cl
862 H Br Br OMe H H
863 H Br Br H cf3 H
864 H Br Br H OH H
865 H Br Br H OMe H
866 H Br Br H Cl H
867 H Br Br H Cl Cl
868 H Br Br H Br H
869 H Br Br Cl OH H
870 H Br Br Br OH H
871 H Br Br I OH H
872 H Br I Br H H
873 H Br I OH H H
874 H Br I NO2 H H
875 H Br I I H H
876 H Br I Cl H H
877 H Br I Cl H Cl
878 H Br I OMe H H
879 H Br I H CF, H
186 370
347
Nr przykładu A B C D E F
880 H Br I H OH H
881 H Br I H OMe H
882 H Br I H Cl H
883 H Br I H Cl Cl
884 H Br I H Br H
885 H Br I Cl OH H
886 H Br I Br OH H
887 H Br I I OH H
888 H I I Br H H
889 H I I OH H H
890 H I I NO2 H H
891 H I I I H H
892 H I I Cl H H
893 H I I Cl H Cl
894 H I I OMe H H
895 H I I H cf3 H
896 H I I H OH H
897 H I I H OMe H
898 H I I H Cl H
899 H I I H Cl Cl
900 H I I H Br H
901 H I I Cl OH H
902 H I I Br OH H
903 H I I I OH H
348
186 370
Nr przykładu A B c D E F
904 H cf3 Br Br H H
905 H cf3 Br OH H H
906 H cf3 Br no2 H H
907 H cf3 Br I H H
908 H cf3 Br Cl H H
909 H cf3 Br Cl H Cl
910 H cf3 Br OMe H H
911 H cf3 Br H cf3 H
912 H cf3 Br H OH H
913 H cf3 Br H OMe H
914 H cf3 Br H Cl H
915 H cf3 Br H Cl Cl
916 H cf3 Br H Br H
917 H cf3 Br cf3 H H
918 H cf3 Br H H H
919 H cf3 Br Cl OH H
920 H cf3 Br Br OH H
921 H cf3 Br I OH H
186 258
349
Nr przykładu A B C D E F
922 H CF3 Br Br H H
923 H CF3 Br OH H H
924 H CF3 Br NO2 H H
925 H CF3 Br I H H
926 H CF3 Br Cl H H
927 H CF3 Br Cl H Cl
928 H CF3 Br OMe H H
929 H CF3 Br H CF3 H
930 H CF3 Br H OH H
931 H CF3 Br H OMe H
932 H CF3 Br H Cl H
933 H CF3 Br H Cl Cl
934 H CF3 Br H Br H
935 H CF3 Br CF3 H H
936 H CF3 Br H H H
937 H CF3 Br Cl OR H
938 H CF3 Br Br OH H
939 H CF3 Br I OH H
350
186 370
Nr przykładu A B c D E F
940 H CF3 Br Br H H
941 H CF3 Br OH H H
942 H CF3 Br no2 H H
943 H CF3 Br I H H
944 H CF3 Br Cl H H
945 H CF3 Br Cl H Cl
946 H CF3 Br OMe H H
947 H CF3 Br H CF3 H
948 H CF3 Br H OH H
949 H CF3 Br H OMe H
950 H CF3 Br H Cl H
951 H CF3 Br H Cl Cl
952 H CF3 Br H Br H
953 H CF3 Br CF3 H H
954 H CF3 Br H H H
955 H CF3 Br Cl OH H
956 H CF3 Br Br OH H
957 H CF3 Br I OH H
186 370
351
NH
Nr przykładu A B c D E F
958 H CF3 I Br H H
959 H CF3 I OH H H
960 H CF3 I NO2 H H
961 H CF3 I I H H
962 H CF3 I Cl H H
963 H CF3 I Cl H Cl
964 H CF3 I OMe H H
965 H CF3 I H CF3 H
966 H CF3 I H OH H
967 H CF3 I H OMe H
968 H CF3 I H Cl H
969 H CF3 I H Cl Cl
970 H CF3 I H Br H
971 H CF3 I CF3 H H
972 H CF3 I H H H
973 H CF3 I Cl OH H
974 H CF3 I Br OH H
975 H CF3 I I OH H
352
186 370
Nr przykładu A B c D E F
976 H CF3 I Br H H
977 H CF3 I OH H H
978 H CF3 I no2 H H
979 H CF3 I I H H
980 H CF3 I Cl H H
981 H CF3 I Cl H Cl
982 H CF3 I OMe H H
983 H CF3 I H CF3 H
984 H CF3 I H OH H
985 H CF3 I H OMe H
986 H CF3 I H Cl H
987 H CF3 I H Cl Cl
988 H CF3 I H Br H
989 H CF3 I CF3 H H
990 H CF3 I H H H
991 H CF3 I Cl OH H
992 H CF3 I Br OH H
993 H CF3 I I OH H
186 370
353
/— N O 1 H H 1 —N W V D 3 ,-CO2H A
\ NH- Ύ O
p c /—B
Nr przykładu A B c D E F
994 H cf3 I Br H H
995 H cf3 X OH H H
996 H cf3 I no2 H H
997 H cf3 I I H H
998 H cf3 I Cl H H
999 H cf3 I Cl H Cl
1000 H cf3 I OMe H H
1001 H cf3 I H cf3 H
1002 H cf3 I H OH H
1003 H cf3 I H OMe H
1004 H cf3 I H Cl H
1005 H cf3 I H Cl Cl
1006 H cf3 I H Br H
1007 H cf3 I cf3 H H
1008 H cf3 I H H H
1009 H cf3 I Cl OH H
1010 H cf3 I Br OH H
1011 H cf3 I I OH H
354
186 370
Aktywność związków niniejszego wynalazku badano w następujących próbach. Wyniki badań przedstawiono w tabeli 1.
Próba adhezji witronektyny.
Materiały.
Ludzki receptor witronzktyny (ανΑ;) oczyszczono z ludzkiego łożyska, jak opisano w literaturze [Pytela i jego współpracownicy, Methods in Ennymzlogy, 144:475-489 (1987)]. Ludzką witronektynę oczyszczono ze świeżego mrożznzgz osocza, jak opisano w literaturze [Yatohgz i jego współpracownicy, Cell Structure and Function, 13:281-292 (1988)]. Biotynizowaną ludzką witronzatynę przygotowano sprzęgając NHS-biotynę z Pierce Chemical Company (Rockford, IL), z oczyszczoną witronektyną, jak opisano w literaturze [Charo i jego współpracownicy, J. Biol. Chem., 266(3): 1415-ł89ł (1991)]. Bufor do próby, tabletki substratu OPD, oraz RIA jakości BSA otrzymano z Sigma (St. Louis, MO). Przeciwciała antybiotyny otrzymano z Calbiochem (La Jolla, CA). Płytki Linbro do mlkrooznaczzń otrzymano z Flow Labs (McLean, VA). Odczynnik ADP otrzymano z Sigma (St. Louis, MO).
Metody
Próby z receptorem w fazie stałej.
Opis ten całkowicie odpowiada poprzednim znanym z literatury [Niiya i jego współpracownicy, Blood, 70:475-483 (1987)]. Oczyszczony ludzki receptor (ανβ3) witronzatyny rozcieńczono z roztworu podstawowego do 1,0 pg/ml w buforowanym za pomocą Tris roztworze soli, zawierającym 1.0 mM Ca++, Mg++ i Mn++, o wartości pH 7.4 (TBS+++). Rozcieńczony receptor niezwłocznie przenoszono na płytki Linbro do mikrooznaczeń o pojemności 100 pl/rowek (100 ng receptora/rowek). Płytki zamykano i inkubowano przez całą noc w temperaturze 4° C w celu umożliwienia związania się receptora z rowkami. Wszystkie pozostałe etapy przeprowadzano w temperaturze pokojowej. Próbne płytki opróżniano i dodawano 200 μΐ 1'% RIA o czystości BSA w TBS (TBS+7BSA) na eksponowane powierzchnie plastikowe. Następnie po 2 godzinach inkubacji, badane płytki zmywano TBS+++, używając 96-dołkowegz urządzenia do mycia płytek. Logarytmiczne seryjne rozcieńczenia związku badanego i prób kontrolnych sporządzono rozpoczynając od rozcieńczenia podstawowego mM i używając 2nM blotymzzwanzj witronektyny w TBS++7BSA jako rozcieńczalnika. To wstępne mieszanie znaczonych ligandów z badanymi (lub kontrolnymi) ligandami i następne przeniesienie 50 fil do opisywanych płytek wykonywano przy zastosowaniu urządzenia CETUS Propette; końcowe stężenie znaczonych ligandów wynosiło 1nM, zaś najwyższe stężenie związku badanego wynosiło 1.0 x 10- M. Konkurencyjne działanie prowadzono w czasie dwóch godzin, po czym wszystkie rowki myto w urządzeniu do mycia, tak jak poprzednio. Podobnie oczyszczoną pzroksydanę chrzanową znaczoną kozimi przeciwciałami antybiotyny rozcieńczano 1:3000 w TBS++7BSA i dodawano w ilości 125 μ l do każdego rowka. Po 30 minutach, płytki myto i inkubowano z substratem 0PD/H2O w 100 mM/l buforu cytryęianowegz, o wartości pH 5,0. Płytki odczytywano przy użyciu czytnika płytek do mlkrooznacnoń, przy długości fali 450 nm, kiedy maksymalnie związane rowki kontrolne osiągną absorbancję około 1.0, końcowe A^ wykorzystywano do analizy., Dane analizowano z wykorzystaniem programu makro napisanego dla programu EXCEL™. Średnią, odchylenie standardowe i %CV określono dla dwóch powtórzeń stężeń. Średnie wartości A^ normalizowano dla średniej z czterech maksymalnie związanych rowków kontrolnych (bez dodatku środka kompetytywnzgo)(B-MAX). Znormalizowane wartości poddano algorytmowi dopasowującemu cztero parametrową krzywą [Rzebard i jego współpracownicy, Int. Atomic Energy Agency, Wiedeń, strona 469 (1977)], wytyczoną na skali βółlzgarytmicznzJ. Obliczone stężenie, odpowiadające hamowaniu 50% maksymalnego związania biotinlzowanzj witronzatyny (IC50 i odpowiadające R, przedstawiono dla tych związków, które wykazywały hamowanie większe niż 50% przy najwyższym badanym stężeniu; inaczej IC50 przedstawiono jako wyższe niż najwyższe badane stężenie. Kwas P-[[2-[[5-[(aminoiminometylo)amino]-1-oasopentylo]amino]-1-oksoztylo] amięo]-3-plrydynoproβionzwy [USSN 08/375,338, Przykład 1], będący silnym antagonistą ανβ3 (IC50 w zakresie 3-10 nM), dodawano do każdej płytki, jako pozytywną próbę kontrolną
186 370
300
Próbo z oczyszczonym receptorem Ilb/IIIo
Materiały
Ludzki receptor fibrynogenu (αnbb) oczyszczono z przestarzałych płytek krwi. (Pytela, R., PiersąhbaąZer, M.D., Argroyes, S., Suzuki, S., i Rousłahti, E. „Arginine-Głycine-Aspartic acid adhesion receptors”, Methods in Enzymology 144 (1987):475-489). Ludzką witronektynę oczyszczono ze świeżej mrożonej plazmy jok opisuje Yatohgo, T., Izumi, M., KasZiwagi, H., oraz Hoyashi, M., „Novel purification of vitronectin from human plosma by heporin affinity ąllromatography,” Cell Structure and Function 13(1988): 281-292. Biotynizowaną ludzką witronektynę przygotowywano sprzęgając NHS-biotynę z Pierce Chemical Company (RocUford, IL), z oczyszczoną witroneUtyną sposobem jaki opisano w literaturze. (Choro, I.F., Nannizzi, L., Phillips, D.R., Hsu, M.A., SąarborougZ, R.M., „Inhibition of fibrinogen binZing to GP IIb/IIIa by a GP IIIo peptide”, J. Biol. Chem. 266 (3) (1991) : 1415-1421.) Bufor do próby, tabletki zubztratu OPD, oraz RiA joUości BSA otrzymano z Sigmo (St. Louis, MO). Przeciwciała anty-biotyny otrzymano z Calbiochem (La Jollo, CA). Płytki Linbro do mikrooznac-zeń otrzymano z Flow Labs (McLeon, VA). Odczynnik ADP otrzymano z Sigma (St. Louis, MO).
Metody
Próby z receptorem w fazie stałej.
Próbę przeprowadzano zgodnie z opisem przedstawionym przez Niiya, K., Hodson, E., Bader, R., Ειι^^οΜ, V, Koziol, J.A., Plow, E.F. oraz Ruggeri, Z.M., „Increased surface expression of the membrone glycoprotein llb/IIIa complex induced by platelet octivation: Relationzhips to the binding of fibrinogen and platelet oggregation”, Blood 70 (1987) :474-483.
Oczyszczony ludzki receptor fibrynogenu (α,ι,β3) rozcieńczono z roztworu podstawowego do 1,0 pg/ml w buforowanym zo pomocą Tris roztworze soli, zawierającym 1,0 mM Co++, Mg++ Mn++, o wartości pH 7,4 (TBS+++). Rozcieńczony receptor niezwłocznie przenoszono na płytki Linbro do mikrooznoczeń o pojemności 100 pl/rowek (100 ng receptoro/rowek). Płytki zamykano i inUubowano przez całą noc w temperaturze 4°C w celu umożliwienia związania się receptora z rowkami. Wszystkie pozostałe etapy przeprowadzono w temperaturze pokojowej. Próbne płytki opróżniono i dodawano 200 pl 1% RIA o czystości BSA w TBS + ' (TBS++7BSA) na eksponowane powierzchnie plastikowe. Następnie po 2 godzinach inkubacji, badane płytki zmywano TBS+++ używając 96-dołkowego urządzenia do mycia płytek. Logarytmiczne seryjne rozcieńczenia związku badanego i prób kontrolnych sporządzono rozpoczynając od rozcieńczenia podstawowego 2mM i używając 2 nM biotynizowanej witronektyny w TBS++7BSA joko rozcieńczalnika. To wstępne mieszanie znaczonych ligondów z badanymi (lub kontrolnymi) ligondomi i następne przeniesienie 50 pl do opisywanych płytek wykonywano przy zastosowaniu urządzenia CETUS Propette; końcowe stężenie znaczonych ligandów wynosiło 1 nM, zaś najwyższe stężenie związku badanego wynosiło 1,0 x 10‘4 M. Konkurencyjne działanie prowadzono w czasie dwóch godzin, po czym wszystkie rowki myto w urządzeniu do mycia, toU joU poprzednio. Podobnie oczyszczoną peroksydozę chrzanową znaczoną kozimi przeciwciałami ontybiotyny rozcieńczono 1:3000 w TBS+7+BSA i dodawano w ilości 125 pl do każdego rowka. Po 30 minutach, płytki myto i inUubowano z substratem 0DD/H2O2 w 100 mM/l buforu cytrynianowego o wartości pH 5,0. Płytki odczytywano przy użyciu czytnika płytek do miUrooznaczeń, przy długości fali 450 nm, Uiedy maksymalnie związane rowki kontrolne osiągną absorbancję około 1,0, końcowe A450 wykorzystywano do analizy. Dane analizowano z wykorzystaniem programu makro napisanego dla programu EXCEL™. Średnią, odchylenie standardowe i % CV określono dla dwóch powtórzeń stężeń. Średnie wartości A^ normalizowano dla średniej z czterech maksymalnie związanych rowków kontrolnych (bez dodatku środka kompetytywnego)(B-MAX). Znormalizowane wartości poddano algorytmowi dopasowującemu cztero parametrową krzywą [Rodbard i jego współpracownicy, Int. Atomic Energy Agency, Wiedeń, strona 469 (1977)], wytyczoną no skali półlogarytmicznej. Obliczone stężenie, odpowiadające hamowaniu 50% maksymalnego związania biotinizowonej witronektyny (IC50) i odpowiadające R2, przedstawiono dla tych związków, które wykazywały hamowanie większe niż 50% przy najwyższym badanym stężeniu; inaczej IC50 przedstawiono jako wyższe niż najwyższe badane stężenie Kwos β-[[8-[[5-[(ominoiminometylo)-amino]-1-oUsopentylo]amlno]-1-oksoetylo]
556
186 570 amlno]-3-pirydyno-prozionowy [USSN 08/325,338, Przykład 1], będący silnym antagonistą ανβ3 (IC50 w zakresie 3-10 nM), dodawano do każdej płytki, jako pozytywną próbę kontrolną
Próby z ludzką plazmą bogatopłytkową
Zdrowych niezazywających aspiryny dawców wybrano z grupy ochotników. Zbiór plazmy bogatopłytkowej i następujące później próby agregacji płytek wywołane ADP wykonywano według opisu u Zucker, M.B., „Platelet Aggregation Measured by the Photometric Method”, Methods in Enzymology 169(1989): Ή-Β;. Standardowym sposobem nakłuwano żyłę za pomocą urządzenia do pobierania krwi (αng.buttśrfly) i pobierano 45 ml pełnej krwi do strzykawki o pojemności 60 ml zawierającej 5 ml 3,8% roztworu cytrynianu trójsodowego. Po następującym później wymieszaniu w strzykawce, antykoagulującą pełną krew przenoszono do stożkowatej polietylenowej probówki o pojemności 50 ml. Krew odwirowywano w temperaturze pokojowej w czasie 12 minut przy prędkości obrotowej 200 xg do momentu oddzielenia komórek niepłytkowych. Plazmę bogatopłytkową przenoszono do probówki polietylenowej i przetrzymywano w temperaturze pokojowej przed użyciem. Plazmę uwolnioną od płytek otrzymywano z drugiego odwirowywania krwi przy prędkości obrotowej 2000 xg w czasie 15 minut. Liczba płytek krwi wynosiła zwykle 300.000 do 500.000 w mikrolitrze. Plazmę bogatopłytkową (0,45 ml) rozlewano równocześnie do silikonowych kiuwet i wstrząsano (Π00 rpm) w temperaturze 31°C w czasie 1 minuty, przed dodaniem 50 μΐ wcześniej rozcieńczonego związku badanego. Po 1 minucie mieszania, inicjowano agregację przez dodatek 50 μΐ 200 μM roztworu ADP. Agregację rejestrowano w czasie 3 minut na dwukanałowym agregometrze typu Payton (Payton Scientific, Buffalo, NY). Procentowe wartości hamowania maksymalnej reakcji i (próba kontrolna z solanką) dla serii rozcieńczeń badanych związków, stosowano do określenia krzywej odpowiedzi na dawkę. Wszystkie związki badano w dwóch powtórzeniach i stężenie półmaksymalnego hamowania (IC50) obliczono graficznie z krzywej odpowiedzi na dawkę dla tych związków, które wykazywały 50% lub większe hamowanie przy najwyższym badanym stężeniu; inaczej IC50, przedstawiono jako wyższe niż najwyższe badane stężenie.
Próby adhezji komórek czerniaka M21.
W próbie tej przeprowadzono badanie adhezji zależnej od α pe komórek ludzkiego czerniaka M21 do ludzkiego fibrynogenu, którym pokryto plastikowe płytki do hodowli tkankowych.
Fibrynogen oczyszczono z ludzkiej plazmy. Fibrynektynę i plazminogen usuwano z preparatu za pomocą przepuszczania próbki, odpowiednio przez żywice żelatynowo-sefarozowe 4B i lizynowo-sefarozowe 4b. Fibrynogen rozcieńczono do stężenia 10 μg/ml w buforze ochronnym (20 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, pH 7,4). Do każdego rowka 96-dołkowej płytki do mikrooznaczeń Immulon 2 dodawano 100 μΐ rozcieńczonego fibrynogenu i umożliwiano powleczenie inkubując całą noc w temperaturze 4°C. Płytki blokowano 1% BSA (Mller/βentśx; KanUąUeś, IL) w buforze adhezyjnym (Hanfs buforowany roztwór soli pozbawiony Ca lub Mg** [HBSS--], 50 mM Hepes, 1 mg/mk BSA, pH 7,4) w czasie 1 godziny w temperaturze 37°C.
Komórki ludzkiego czerniaka M21 sprowadzono od Dr. J. Smith z La Jolla Cancer Research Institute. Komórki M21 zebrano z hodowli w butelkach do hodowli tkankowych za pomocą zmycia z użyciem HBSS-- i dodania roztworu do rozdziału komórek (Sigma) oraz inkubacji w czasie 5 minut w temperaturze 37°C. Zebrane komórki oczyszczono 3-krotnie za pomocą adhezyjnego buforu do prób zawierającego 200 μM Mn''. Komórki liczono i sporządzano z nich zawiesinę o gęstości 2 x 106 /ml w adhezyjnym buforze do prób zawierającym 200 μM Mn. Komórki M2, preinkubowano z antagonistami ανβ3 w czasie 30 minut w temperaturze pokojowej. Po preinkubacji, roztwory zawierające mieszaninę komórek i antagonistów dodawano do każdego rowka płytki do mikrooznaczeń i umożliwiano związanie w czasie 30 minut w temperaturze 37°C.
Po adhezji, płytki dokładnie myto 3-krotnie za pomocą 200 μΐ buforu do mycia (50 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, pH 7,4) używając końcówek do pipet o dużej średnicy. Płytki zgrubnie osuszano bibułą do sucha i dodawano 100 μΐ buforu lizującego komórki (50 mM cytrynianu sodu, pH 5,0, 0,5% Triton Χ-100, 0,3 mg/ml fosforanu p-nitrofenylu [Sigma] do każdego rowka. Płytki inkubowano w czasie 60 minut w temperaturze 37°C i w celu zatrzymania reakcji dodawano 50 μΐ 1 normalnego roztworu NaOH. Absorbuj rowków odczytywano przy długości fali 4,2 nM używając automatycznego czytnika płytek.
186 370
357
Tabela 1
Przykład AvB3 IC50 (nM) IIb-IIIa IC50 (nM) Komórki czerniaka M21 IC50(rM!) Ludzki PRP (UM)
1 76.9 8350 >200
2 0.54 51.2 0.25 200
3 498 72900 3050
4 3.17 473 3.3 >200
5 227 3150
6 1.04 15.9 80
8 0.69 9.83 0.28 73.3
10 0.92 54.4 1.82 >200
12 1.1 595 9.32 >200
14 1.62 139 5.42 >200
15 10.2 3830 202 >200
17 2.66 137 3.64 >200
19 303 72000
21 2.44 1910 >200
22 1.37 280 >200
24 0.91 58.6 12.7 >200
26 14.2 809 >200
27 1.53 178 >200
30 1.75 424 320 >200
34 94.3 269 >200
35 57.1 6.21 69.5
36 14.6 1580 143 >200
Etap B
358
186 370
Przykład AvB3 IC50 (nM) IIb-IIIa IC50 (nM) Komórki czerniaka M21 IC50(rM) Ludzki PRP (pM)
37 0.88 13.9 >20.0
39 12.2 1540 >20.0
40 10 (3 834 >200
41 12.1 830 >200
42 124 9800
43 28.3 1640 188 >200
44 0.33 998 >20.0
45 0.69 39.5 2.54 167
46 5.34 1680 147 > 200
47 0.86 4270 1.18 > 200
51 9730 >100000
52 3.62 139 11.7 > 200
53 54.6 930 > 200
54 10.7 175 > 200
55 4.77 117 > 200
56 3.12 65.3 6.87 > 200
57 1340 15300
58 162 5740
59 2.35 172 24.3 > 200
60 (B) 1.21 72.7 > 200
60 (C) 0.73 16.4 0.74 > 200
61 1.76 192 228 > 200
62 1.42 28.4 > 200
65 9.7 170 13.8 > 200
186 370
359
Przykład AvB3 IIb-IIIa Komórki Ludzki PRP
IC50 IC50 czerniaka (pM)
(nM) (nM) M21 IC50(iM)
66 1.44 73.7 2.51 > 100
67 2.05 92.3 4.08 > 200
68 5.48 125 > 200
69 0.92 33.6 0.95 > 200
70 63 3240 924 > 200
71 20.4 202 1040 > 200
72 1.21 152 > 200
80 9.49 4.35 30
82 334 353
83 3.39 97.7 11 > 200
84 2800 246
85 6.65 8.07
86 8.79 246 > 200
87 6.35 732 > 200
88 8.44 945 52.3 > 200
89 1240 9830
94 1.16 101 1 > 200
95 1.43 25.4 > 200
96 1810 5400
97 26.9 1170 163
98 146 500
99 0.38 1.89 0.49 57.5
100 8560 > 100000
101 1680 65700
360
186 258
Przykład AvB3 IC50 (nM) IIb-IIIa IC50 (nM) Komórki czerniaka M21 IC50(nM) Ludzki PRP (μΜ)
103 16.6 19100 > 20.0
106 0.79 3140 0.81 > 200
107 6400 18700
108 25.2 4870 > 200
109 575 > 100000
110 4.5 1860 177 > 200
112 284 6340
113 276 100000
114 3.26 2940 200 > 200
116 15500 > 100000
117 60.1 20100 > 200
119 3.61 11100 90.4 > 20.0
121 2840 > 100000
122 0.79 420 > 20.0
123 11800 85500
124 22 317 > 20.0
126 2.48 2010 > 200
127 0.51 461 > 200
129 68.9 9460 > 200
13 0 47 2690 > 200
131 3.82 1760 > 20.0
135 50700 > 100000
136 54.4 14200 > 20.0
186 570
561
Przykład AvB3 IIb-IIIa Komórki Ludzki PRP
IC50 IC50 czerniaka (μΜ)
(nM) (nM) M21 IC50(nM)
137 16.2 6500 > 200
138 36.9 5820 > 200
139 23.8 16100 > 200
140 4590 > 100000
141 3.09 125 > 200
143 6700 > 100000
144 55.3 5830 > 200
145 2720 > 100000
146 14.3 879 > 200
150 5.74 631 > 200
155 5.05 81.1 > 200
158 10.1 547
160 25.6 10400
162 4.62 1340 > 200
166 13000 45900
168 2.29 269
171 0.35 83.2
173 0.5 17.4
175 2.12 205
177 0.58 137 > 20.0
179 2.72 927
181 132 22800
183 1.58 258
185 1.47 166
186 370
Przykład AvB3 IC50 (nM) IIb-IIIa IC50 (nM) Komórki czerniaka M21 IC50(nM) Ludzki PRP (mm)
187 1.31 264
189 4.03 1980
191 0.49 70.3 > 20.0
193 2.56 209 > 20.0
195 1.09 98
198 114 37800
200 0.48 1100 > 200
201 58.1 10800
203 3.56 650
205 1.68 1240
206 78.5 22000
207 0.9 148
208 1.15 277
209 0.83 140
210 2.62 343
211 0.47 607
212 1.93 306
213 2.93 334
214 2.35 454
215 0.41 656
216 1 326
217 74.8 78900
219 2.29 253
221 70.5 23.7 > 200
186 370
363
Przykład AvB3 IC50 (nM) IIb-IIIa IC50 (nM) Komórki czerniaka M21 IC50(rM) Ludzki PRP (pM)
222 2.02 112 > 200
223 4.36 293 > 200
224 0.71 25.9
225 2.76 471 > 20.0
226 7.07 2910 > 200
227 14.1 2640 > 200
228 3.36 583 > 200
229 39.1 10600
231 2.99 424
232 19.1 12100 > 200
233 3.31 647 > 200
234 89.3 830
235 0.54 29.9
236 0.53 1250
237 0.57 1950
238 0.92 646
239 0.83 673
240 49400 76400
241 557 17200
242 2.28 533
243 0.35 23.6
244 17.6 4560
245 0.96 134
246 7.24 802
T
364
186 370
Przykład. AvB3 IC50 (rM) IIb-IIIa IC50 (nM) Komórki czerniaka M21 IC50(rM) Ludzki PRP (μΜ)
247 1.24 417
248 12300 21000
249 5.31 244
251(B) 3.49 280
251(C) 0.76 124
252 1.52 213
253 0.84 109
254 16.5 6910
255 28.4 6050
256 0.58 22
257 49.2 4660
259 0.81 86.7
260 0.74 65.3
261 6.47 4710
262 1.24 172
263 4.19 2760
264 2.18 574
265 6.19 706
266 0.77 1810
267 131 43900
268 0.67 7430
269 209 25400
270 5.51 9160
271 29.9 4610
186 370
365
Przykład AvB3 IIb-IIIa Komórki Ludzki PRP
IC50 IC50 czerniaka (HM)
(nM) (nM) M21 IC50(nM)
272 893 8210
273 12.9 4160
274 31.1 21200
275 6.98 1200
276 1.25 111
277 1.41 198
278 0.45 150
279 7.12 637
281 4.16 11500
282 864 9770
284 195 18400
285 229 3170
286 413 8090
287 49.7 41.1
288 8.62 1060
289 0.9 621
290 1.62 1020
291 1.24 37.4
292 3.55 337
294 173 1990
295 144 4560
296 404 9450
297 89.8 3920
298 252 5560
366
186 370
Przykład AvB3 IC50 (nM) IIb-IIIa IC50 (nM) Komórki czerniaka M21 IC50(rM)) Ludzki PRP (μΜ)
299 109 927
362 0.84 7260
363 2.12 509
364 3.58 223
365 16.9 8470
366 0.44 91.3
367 0.35 1540
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (33)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związki stanowiące pochodne kwasu aminobenzoesowego o wzorze lub jego sole dopuszczone do stosowania w farmacji, w którym A oznacza grupę o wzorze
    -N
    N—R w którym
    Y1 oznacza grupę o wzorze N-R2, lub atom tlenu albo siarki;
    R2 oznacza atom wodoru; grupę cyjanową; nitrową; amidową; alkoksykarbonylową. w której grupa alkoksylowa jest grupą o 1-10 atomach węgla; lub
    R2 łącznie z podstawnikiem R7 tworzy pierścień 4,5-dihydroimidazolowy i ewentualnie podstawiony dwoma grupami metylowymi, pierścień 1,4,5,6-tetrahydropirymidynowy lub ewentualnie podstawiony fenylem pierścień lH-imidazolowy lub podstawiony grupą ammowąpierścień 1,2,4-triazolu lub pierścień 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-dioksopirymidyny,
    R7 (jeśli nie jest brany łącznie z R2) i R8, niezależnie od siebie oznaczają podstawniki, wybrane z grupy obejmującej atom wodoru; grupę alkilową o 1-10 atomach węgla; benzylową; fenyloaminową; alkoksykarbonylową w której grupa alkoksylowa jest grupą o 1-10 atomach węgla; arylową wybraną z grupy obejmującej fenyl, naftyl, 1- oraz 2-fenyloetyl; alkilową o 1-10 atomach węgla podstawioną przez 1-3 podstawniki takie jak grupa karboksylowa, atom fluorowca, grupa alkilowa o 1-10 atomach węgla, grupa sulfonamidowa, fenylowa, lub 2-, 3- lub 4-pirydylowa, benzimidazobiową. grupę o wzorze -SO2-R10, w którym R10 oznacza grupę fenylową podstawioną grupą alkilową o 1-10 atomach węgla; lub
    NR7 i R8 łącznie tworzą pierścień pirolidynowy lub piperydylowy,
    R5 oznacza atom wodoru; lub
    A oznacza podstawnik o wzorze
    -N NR R5
    186 370 w którym Y2 oznacza grupę alkilową o 1-10 atomach węgla; grupę o wzorze -S-R9 lub grupę o wzorze -O-R9, w których gdy Y2 oznacza grupę SR9 to R9 łącznie z R7 tworzy grupę
    4,5-dihydrotiazolilową lub 5,6-dihydro-4H-tiazynylową, gdy Y2 oznacza grupę OR9 to R9 łącznie z R7 tworzy pierścień benzoksazolowy, gdy Y2 oznacza grupę aikilową o 1-10 atomach węgla, to γ2 łącznie z R7 i atomem C do którego jest przyłączone, tworzą pierścień 3,4-dihydro-2H-pirolu lub 2,3,4,5-tetrahydropirydyny lub 3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepiny,
    R51 R7 posiadają wyżej podane znaczenia;
    Z' oznacza atom wodoru lub 1-3 podstawniki wybrane spośród atomu fluorowca; grupy trifluoroalkilowej, hydroksylowej, karboksylowej , NHCOCF3, NHCOCH3 oraz A stanowiącego grupę -NH-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepinylową
    V oznacza grupę o wzorze -(NR6)- w którym R6 oznacza atom wodoru lub grupę aikilową o 1-10 atomach węgla;
    Y, Y3, Z i Z3 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru; lub Y i Z łącznie tworzą grupę cykloalkilową o 3-8 atomach węgla, n oznacza liczbę całkowitą 1, t oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1 p oznacza liczbę całkowitą 1,
    R oznacza grupę o wzorze X-R3, w którym X oznacza atom tlenu, a R3 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-10 atomach węgla, grupę polialkiloeterową w której grupa alkilowa jest grupą o 1-10 atomach węgla; grupę alkilo-N,N-dialkiloamidową w której grupy alkilowe są grupami o 1-10 atomach węgla; piwaloiloksymetylową;
    R1 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową o 1-10 atomach węgla, grupę alkinylową o 2-6 atomach węgla; grupę fenylową, naftylową niiort^ir^'ll^r^wą grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej grupę furylową, grupę tienylową ewentualnie podstawioną atomem fluorowca lub grupą alkilową o 1-10 atomach węgla, grupę pirydylową ewentualnie podstawioną grupą alkilową o 1-10 atomach węgla, grupę benzofuranylową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową lub aikilową o 1-10 atomach węgla, grupę izoimidazolilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową lub alkoksylową o 1-10 atomach węgla, grupę chinolilową, pirazolinylową, benzodioksolilową ewentualnie podstawioną grupą alkilową o 1-10 atomach węgla, grupę etylenodioksybenzenową, trifluorometylową, alkilową o 1-10 atomach węgla podstawioną grupą fenylotiolową, fenylosulfonylową fenylosulfonamidową, fenyloaminokarbonylową podstawioną dwoma atomami chloru, hydroksylową, karboksylową, alkoksykarbonylową o 1-10 atomach węgla, przy czym grupy fenylowe podstawione są grupą alkilową o 1-10 atomach węgla lub grupą karboksylową, grupę fenylową podstawioną przez 1-4 podstawników wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę trifluoroalkilowa, alkilową o 1-10 atomach węgla, alkilotiolową o 1-10 atomach węgla, hydroksylową, nitrową karboksylową, alkoksylową o 1-10 atomach węgla, alkilosulfonylową o 1-10 atomach węgla, i grupę o wzorze gdzie jeden z podstawników R7 i R8 oznacza grupę alkilową 1-10 atomach węgla podstawioną grupą hydroksylową, a drugi oznacza atom wodoru;
    R oznacza atom wodoru, oraz ich sole dopuszczalne do stosowania w farmacji.
  2. 2. Związek według zastrz. 1 wybrany spośród poniższych (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]pirydyno-3-propionian etylu, kwas (±)P-[[2-[[[3-[(aminoimmometylo)ammo]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino pirydyno-3-propionowy;
    186 370 (±)P-[[2-[[[3-[(ammoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]benzenopropionian etylu, kwas (-±)(L|[2--[(3-|(aininoiimnometylo)anunoofenyk)]karbonylo]amino]ćicetylo|amino| benzenopropionowy;
    (±)e-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]ammo]-1,3benzodioksolo-5-propionian etylu;
    kwas (±)P-[[2-[[[3-[(aminoimmometylo)ammo]fenylo]karbonyio]amino]acetylo]amino]1,3-benzodioksolo-5-propionowy;
    (±)β-[[ 1-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]kiarbonylo]atnino]-1-cyklopropylo]karbonylo]amino]pirydyno-3-propionian etylu;
    kwas a±)iP-||l-|||.3-[yaminoimir^))mel^ylυ)amino|lenylo|karbonylo|amino]cyklopropylo1 ]karbonylo]amino]pirydyno-3-propionowy; .
    (±)P-[[2-[[[3-[[imino[(fenylcmetylo)amino]metylo]ammo]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]pirydyno-3-propionian etylu;
    kwas (±)P-[[2-[[[3-[[imino[(fenylometylo)amino]metylo]ammo]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]pirydyno-3-propionowy;
    kwas β-[[2-[[[3-[aaminoiminometyio)amino]fenylo]karbonyio]amino]acetylo]ammo]3,5-dichlorobenzenopropionowy;
    kwas 3S-[[2-[[[--(aminokarbonyloamino)fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]pirydyno-4-pentynowy, ester etylowy kwasu 3S-[[2-[[[3-(aminokarbonyloammo)-fenylo]karbonyio]amino]acetylo]amino]pirydyno-4-pentynowego;
    kwas e-S-[[2-[[[3-[(aminoimmometylo)amino]-2,5,6-trifluorofenylo]karbonylo]amino] acetylo]amino]-4-pentynowy, kwas (±)β-[[2-[[[3-[(amlnolmlnometylo)amlno]fenylo]karbonyio]amlno]acetylo]amlno] -3,5-blsatrifluorometylo)benzenopropionowy;
    etylowy ester kwasu (±)e-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]ammo]-3,5-bis-(trifluorometylo)benzenopropionowego;
    a±)β-[[2-[[[3-[aammolmlnometylo)amlno]-5-(trlfluorometylo)fenylo]karbonylo]amino] acetyio]amino]--,5-bisatrifluorometylo)benzenopropionian etylu, kwas (±) e-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]-5-(tri-fluorometylo)fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amlno]-3,5-bis-atπfiuorometyio)benzenopropionowy;
    kwas (±)β-[[2-[[[3-[aamlnolmmometylo)amino]fenylo]karbonylo]amlno]acetylo]amino]naftaleno-1 -propionowy, (±)e-[[2-[[[--[(aminoimmometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amIno]naftaleno-1-propionian metylu;
    kwas (±) 3-[[[3-[aaminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]-2-oksoplrolldyno-1 -propionowy;
    kwas 3R-[[2-[[[3-[aammoimmometylo)amlno]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]aminoJ4-pentynowy, ester etylowy kwasu 3R-[[2-[[[3-[aammolmlnometylo)amino]fenylo]karbonylo]amlno] acetylo]amIno]-4-pentynowego;
    kwas 3S-[[2-[[[3-[[[(fenylometylo)amino]karbonylo]amino]fenylo]karbonyio]ammo]acetylo]amino]-4-pentynowy, ester etylowy kwasu 3S-[[2-[[[3-[[[(fenylometylo)amino]karbonylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-4-pentynowego, kwas 3S-[[2-[[[3-[aammoimlnometyio)amlno]fenyio]karbonylo]amino]acetylo]amino]4-pentynowy, kwas β-[[2-[[[3-aamlnokarbonyloamino)fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]pirydyno-3-propionowy, e-[[2-[[[3-(aminokarbonyloamino)fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]pirydyno-3propionian etylu,
    186 370 kwas (±)P-[[2-[[[3-[[[(fenylometylo)amino]karbonylo]amino]fenylo]karbonylo]amino] acetylo]amino]pirydyno-3-propionowy, (±)P-[[2-[[[3-[[[(fenyIometylo)amino]karbonylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo] amino]pirydyno-3-propionian etylu;
    (±)(3-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]furano-2-propionian etylu;
    .....kwas (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino] furano-3-propionowy;
    kwas 3 - [[2- [[[3 - [(aminoiminometylo)ammo]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]pentanodiowy, bismetylowy ester kwasu 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)-amino]fenylo]karbonylo] am ino] acety lo]amino]pentanodio wego;
    (±) monoester metylowy kwasu 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylojamino]pentanodiowego;
    kwas (±)β- [ [2- [ [[3 - [(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino] amino]acetylo]amino]furano-2-propionowy;
    (±)p-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]furano-2-propionian etylu, kwas (±)3-[[2-[[[3-[(ammoirninometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]naftaleno-2-propionowy;
    (±)3[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]tiofeno -3-propionian metylu;
    etylowy ester kwasu 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino] amino]acetylo]amino]-4-pentynowego;
    kwas (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo] amino]acetylo] amino] tiofeno-3-propionowy;
    kwas (±) 2-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo] ammo]-4-karboksybutylo]tio]-benzoesowy;
    kwas (±) 2-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo] amino]-4-karboksybutylo]sulfonylo]benzoesowy;
    kwas (±){3-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]tiofeno-2-propionowy, (±) 2-[[3-[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]4-karboksybuty lo]tio] benzoesan metylu;
    (±) 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-5[(4-metylofenylo)tio]pentanian metylu;
    (±) 3-[[2-[[[3-[(ammoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-4[[(4-metylofenylo)sulfonylo)-amino]butanian metylu;
    kwas 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-4[[(4-metylofenylo)sulfonylo)-amino]butanowy;
    kwas (±) 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-5-[(4-metylofenylo)tio]pentanowy;
    kwas (±) 3-[[2-[[[3-[(ammoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-5-[(4-metylofenylo)sulfonylo]pentanowy;
    kwas 3S-[[2-[[[3-[(aminoimmometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]4-(fenylotio)butanowy;
    kwas 3R-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]4-pentynowy, ester etylowy kwasu 3R-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino] acetylo]amino]-4-pentynowego;
    kwas 2-[[2S-[[2-[[[3-[(aminoimmometylo)ammo]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-2-(karboksymetylo)etylo]-sulfonylo]benzoesowy;
    186 370 kwas 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]4-pentynowy, ester etylowy kwasu 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino] acetylo]amino]-4-pentynowego;
    kwas 2-[[2S-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-2-(karboksymetylo)etylo]tio]-benzoesowy;
    (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]metyloamino]acetylo]amino]pirydyno-3-propionian etylu;
    kwas (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]metyloamino]acetylo]ammo]pirydyno-3-propionowy;
    (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]kia1:x>nylo]amino]-1-oksopropylo]amino]pirydyno-3-propionian etylu;
    kwas (±)β-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]-1 -oksopropylo]amino]pirydyno-3-propionowy;
    kwas (±)p-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]-4-metylo-fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]pirydyno-3-propionowy;
    kwas (±)e-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]metylo]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]pirydyno-3-propionowy;
    kwas 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]4-hydroksybutanowy;
    kwas (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-2-hydroksybenzenopropionowy;
    kwas (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino] -2-hydroksy- 5 -metylobenzenopropionowy;
    kwas (±) β- [ [2- [[ [3 - [(aminoiminometylo)amino] fenylo]karbonyio] amino]acetylo] amino]-1,4-benzodioksyno-6-propionowy;
    (±)e-[[2-[[[3-[(^imii^oi^inometylo)amino]fenylo]^arbonylo]amino]acetylo]a^nino]chinolino-3-propionian etylu;
    kwas e-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]chinohno-3-propionowy;
    etylowy ester N-[2-[[[3-[[[(fenylometylo)amino]karbonylo]amino]fenylo]karbonylo] amino]acetylo]-P-alaniny, kwas 3-[[2-[[[3-[[f(fenylometylo)amino]karbonylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]propionowy;
    (±)e-[[2-[[[3-[[[(fenylometylo)amino]karbonylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]pirydyno-3-propionian etylu;
    kwas (±)e-[[2-[[[3-[[[(fenylometylo)amino]karbonylo]amino]fenylo]karbonylo]amino] acetylo]amino]pirydyno-3-propionowy;
    e-[[2-[[[3-[[(fenyloamino)karbonylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]pirydyno-3-propionian etylu;
    kwas e-[[2-[[[3-[[(fenyloammo)karbonylo]amino]feny-lo]karbonylo]amino]acetylo]amino]pirydyno-3-propionowy, e-[[2-[[[3-(aminokarbonyloamino)fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]pirydyno-3propionian etylu;
    kwas e-[[2-[[[3-(aminokarbonyloamino)fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]pirydy-no-3-propionowy;
    e-[[2-[[[3-[[[[(4-metylofenylo)sulfonylo]amino]karbonylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]pirydyno-3-propionian etylu, kwas e-[[2-[[[3-[[[[(4-metylofenylo)sulfonylo]amino]karbonylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]pirydyno-3-propionowy;
    e-[[2-[[[3-[(aminotiooksometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]pirydyno-3-propionian etylu;
    186 370 kwas e-[[2-[[[3-[(aminotiooksometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino] pirydyno-3 -propionowy;
    e-[[2-[[[3-[(aminotiooksometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]benzenopropionian etylu;
    kwas e-[[2-[[[3-[(aminotiooksometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino] benzenopropionowy;
    e-[[2-[[[3-[[[(fenylometylo)amino]karbonylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo] aminojbenzenopropionian etylu;
    kwas P-[[2-[[[3-[[[(fenylometylo)amino]karbonylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]benzenopropionowy;
    e-[[2-[[[3-[[[(fenylometylo)ammo]karbonylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo] amino]-1,3-benzodioksolo-5-propionian etylu;
    kwas e-[[2-[[[3-[[[(fenylometylo)amino]karbonylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-1,3-benzodioksolo-5-propionowy;
    P-[[2-[[[3-3-[[(fenyloamino)karbonylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]l,3-benzodioksolo-5-propionian etylu, kwas e-[[2-[[[3-3-[[(fenyloamino)karbonylo]amino]fenylo]kabonylo]amino]acetylo]amino]-1,3-benzodioksolo-5-propionowy;
    kwas e-[[2-[[[3-[[[[(4-aminosulfonylo)fenylometylo]amino]karbonylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]pirydyno-3-propionowy, kwas |3-[[2-[[[3-[[[(3-pirydynylometylo)amino]karbonylo]amino]fenylo]karbonylo]amino] acetylo]amino]pirydyno-3-propionowy;
    kwas e-[[2-[[[3-[[[(2-karboksyetylo)amino]karbonylo]amino]fenylo]karbonylo]amino] acetylo] amino]pirydyno-3 -propi onowy;
    kwas P-[[2-[[[3-[[[(2-fenyloetylo)aminoJkarbonylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]pirydyno-3-propionowy;
    e-[[2-[[[3-[(ammoimmometylo)amino]-4-chlorofenylo)-karbonylo]amino]acetylo]amino]benzenopropionian etylu;
    kwas e-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]-4-chlorofenylo)karbonylo]amino]acetylo] ammo]benzenopropionowy;
    kwas e-[[2-[[[5-[(aminoiminometylo)amino]-2-chlorofenylo]karbonylo]amino]acetylo] amino] benzenopropionowy;
    P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3,5dichlorobenzenopropionian [(dimetyloamino)karbonylo]metylu;
  3. 3,5-dichloro-P-[[2-[[[3-[[[(etoksykarbonylo)amino][(etoksykarbonylo)imino]metylo] amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]benzenopropionian 1,1 -dimetyloetylu;
    kwas 3,5-dichloro-e-[[2-[[[3-[[[(etoksykarbonylo)amino][(etoksykarbonylo)imino]metylo]amino]fenylo]karbonylo]-amino]acetylo]amino]benzenopropionowy;
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]-4-chlorofenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3,5-dichlorobenzenopropionian etylu, kwas e-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]-4-chlorofenylo]karbonylo]amino]acetylo] amino]-3,5-dichlorobenzenopropionowy;
    ester etylowy kwasu 3S-[[2-[[[3-[[amino[(aminokarbonylo)imino]metylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-4-pentynowego, kwas 3S-[[2-[[[3-[[amino[(aminokarbonylo)imino]metylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-4-pentynowy;
    ester etylowy kwasu 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)-amino]-4-chlorofenylo]karbonylo] amino] acetylo] amino]-4-pentynowego;
    kwas 3 S-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]-4-chlorofenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-4-pentynowy;
    (±) P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3,4dichlorobenzenopropionian etylu;
    kwas (±)e-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo] amino]-3,4-dichlorobenzenopropionowy;
    186 370 (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]-5-(trifluorometylo)karbonylo]amino]acetylo] amino]-3,4-dichlorobenzenopropionian etylu;
    kwas (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]-5-(trifluorometylo)fenylo]karbonylo] amino]acetylo]amino]-3,5-dichlorobenzenopropionowy;
    (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo] amino]acetylo]amino]-2,5dimetylobenzenopropionian etylu;
    kwas (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]2.5 -dimetylobenzenopropiono wy;
    (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3chlorobenzenopropionian etylu;
    kwas (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo] amino]acetylo] amino] -3-chlorobenzenopropionowy;
    (±)P'L[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3bromobenzenopropioman etylu;
    kwas (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]3 -bromobenzenopropionowy;
    (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]ammo]acetylo]amino]-4bromobenzenopropionian etylu;
    kwas (±)p-[[2-[[[3-[(aminoiminometyło)amino]fenylo]karbonylo] amino]acetylo] amino] -4-bromobenzenopropionowy;
    (±) β- [[2- [[[3 - [(aminoiminometylo)amino]feny lo]karbony lojamino] acetylo] amino] -3,5 dimetylobenzenopropionian etylu;
    kwas (±^-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenyloJkarbonylo] amino] acetylo] amino] -3,5-dimetylobenzenopropionowy, (±^-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3,5dichlorobenzenopropionian (2,2-dimetylo-1 -oksopropoksy)metylu;
    kwas (±)P-[[2-[[[3-[[[(aminokarbonylo)imino)metyloamino)metylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3,5-dichlorobenzenopropionowy;
    kwas (±^-[[2-[[[3-[(aminotiooksometylo)amino]fenyloJkarbonylo]amino]acetylo]amino] -3,5-dichlorobenzenopropionowy;
    kwas (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]3,4-dibromobenzenopropionowy;
    kwas (±)p-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]feny]o]karbonylo]amino]acetylo]amino]3-fluoro-5-(trifluorometylo)benzenopropionowy;
    kwas (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]3 -bromo- 5 -fl uorobenzenopropiono wy;
    kwas (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]3.5 -dibromobenzenopropiono wy;
    kwas (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]3-bromo-5-metylobenzenopropionowy;
    kwas (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]-5-(trifluorometylo)fenylo]karbonylo] amino]acetylo]amino]-3,5-dibromobenzenopropionowy;
    kwas (±^-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo] amino]acetylo] amino] -3-bromo-5-chlorobenzenopropionowy;
    kwas (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]-5-(trifluorometylo)fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3-bromo-5-chlorobenzenopropionowy;
    (±)(3-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3,5dichlorobenzenopropionian [2-[2-[2-(2-hydroksyetoksy)etoksy]etoksy]etylu];
    kwas (±)f3-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]3 -bromo-5-j odobenzenopropionowy;
    kwas (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-9H-fluoreno-2-propionowy, (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-9Hfluoreno-2-propionian etylu,
    186 370 kwas (±)P-[[2-[[[3-[(aminoimmometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]3,5 -dichloro-2 -hy droksybenzenopropiono wy;
    kwas (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo] amino]-2-hydroksy-5-nitrobenzenopropionowy;
    kwas (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]3,5 -dibromo-2-hy droksybenzenopropiono wy;
    (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3,5dibromo-2-hydroksybenzenopropionowy;
    kwas (±)p-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]5- bromo-2-hydroksybenzenopropionowy;
    (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-5bromo-2-hydroksybenzenopropionionian etylu, (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3,5dichloro-2-hydroksybenzenopropionian etylu;
    kwas (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-5-chloro-2-hydroksybenzenopropionowy;
    kwas (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino] -3 -bromo- 5 -chloro-2 -hydroksybenzenopropionowy;
    kwas (±) 5-amino-P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetyło] amino] -2 -hy droksybenzenopropiono wy;
    kwas 3,5-dichloro-3-[[2-[[[3-[[[(etoksykarbonylo)amino]tiooksometylo]amino]fenylo] karbonylo]amino]acetylo]amino]benzenopropionowy;
    kwas 3,5-dichłoro-3-[[2-[[[3-[[[(etoksykarbonylo)amino]immometylo]arnino]fenylo]karbony lo] am ino] acety 1 o] ami no] benzenopropionowy;
    kwas p-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)ammo]fenylo]karbonylo]ammo]acetylo]amino]3-metylotiofeno-2-propionowy;
    P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)ammo]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3-metylotiofeno-2-propionian 1,1-dimetyloetylu, kwas (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]arnino]3-(metylotio)benzenopropionowy;
    (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3-(metylotio)benzenopropioman 1,1 -dimetyloetylu;
    kwas (±)p-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]aniino]acetylo]amino]6- metylopirydyno-2-propionowy;
    kwas P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]3- (metylosulfonylo)benzenopropionowy;
    kwas P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]4- bromotiofeno-2-propionowy,
    P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-4-bromotiofeno-2-propionowy;
    kwas P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]5- ehlorotiofeno-2-propionowy,
    P-[[2-[[[3-[(ammoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-5-chlorotiofeno-2-propionian etylu;
    kwas P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]1 H-pirazolo-3-propionowy;
    P-[[2-[[[3-[(ammoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-lH-pirazolo-3-propionian etylu;
    kwas p-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]5-metylotiofeno-2-propionowy;
    p-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-5-metylotiofeno-2-propionian etylu;
    kwas P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]2,3,5-tnchlorobenzenopropionowy;
    186 370 e-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-2,3,5trichlorobenzenopropionian etylu;
    kwas e-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenyio]karbonylo]ammo]acetylo]amino]2- (karboksymetoksy)benzenopropionowy;
    β-[[2-[[[3-[(aminoimmometylo)amino]fenylo]karbonylo]ammo]acetyio]amino]-2-(karboksymetoksy)benzenopropionian etylu;
    kwas β-[[2-[[[3-[(amlnoimlnometylo)amino]fenyio]karbonylo]amino]acetyio]amlno]4- metoksy-1,3-benzodioksolo-6-propionowy;
    kwas β-[[2-[[[3-[(aminoiminometyio)amino]fenyio]karbonylo]amino]acetylo]amino]benzofurano-2-propionowy;
    β-[[2-[[[3-[(aminolmmometylo)amino]fenyio]karbonylo]amino]acetyio]amino]benzofurano-2-propionian etylu; · kwas β-[[2-[[[3-[(ammolmmometylo)amino]fenyio]karbonyio]amlno]acetylo]amino]3- (karboksymetoksy)benzenopropionowy;
    e^P-h^-Kaminoiminometylo^minofenylo^arbony^aminojacety^amincyjGdkarboksymetoksy)benzenopropionian etylu;
    kwas 3-[[2-[[[3-[(amlnoiminometylo)amino]fenylo]karbonyio]amlno]acetyio]amino]4,4,4-trifluorobutanowy;
    ester estylowy kwasu 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)ammo]fenylo]karbonylo]amino] acetylo]amino]-4,4,4-trifluorobutanowego;
    kwas 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenyio]karbonyio]ammo]acetylo]amino]-4mety l opentanowy;
    3-[[2-[[[3-[(ammoimmometylo)ammo]fenylo]karbonyio]ammo]acetyio]amlno]-4-metylopentanian etylu;
    kwas 3-[[2-[[[3-[(ammolmmometylo)ammo]fenyio]fenyio]karbonyio]amino]acetyio]amlno]pentanowy;
    3-[[2-[[[3-[(aminoimmometyio)amlno]fenyio]fenylo]karbonyio]amino]acetylo]amino] pentanian etylu, kwas β-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)ammo]fenylo]karbonyio]ammo]acetylo]ammo]5- bromo-3-chioro-2-hydroksybenzenopropionowy;
    kwas e-[[2-[[[3-[[[(4-pirydynylometylo)amino]karbonylo]amino]fenylo]karbonylo]amino] acetylo] amino]pirydyno-3-propionowy;
    ^[^[[(-[[[(-pirydynylometylojamino^arbonylo^minofenylo^arbonylo^minofccetylo^minoJpirydynoG-propionian etylu;
    kwas 3,5-dichioro-β-[[2-[[[3-[[[(4-plrydynyiometyio)amino]karbonylo]amino]fenyio] karbonylojaminojacetylojaminojbenzenopropionowy;
    3.5- dichloiO-e-[[2-[[[3-[[[(4-pirydynylometylo)ammo]karbonylo]ammo]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]benzenopropionian etylu;
    kwas β-[[2-[[[3-[[((2-^pi^dynylometylo)amino]karbonylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]pirydyno-3-propionowy;
    e-[[2-[[[3-[[[(2-pirydynylometylo)ammo]karbonylo]ammo]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]pirydyno-3-propionian etylu;
    kwas 3,5-dlchioro-β-[[2-[[[3-[[[(fenylometylo)amino]karbonyio]amino]fenylo]karbonylo^mino^cetylo^mino^enzenopropionowy;
    3.5- dlchioro-β-[[2-[[[3-[[[(fenylometylo)amlno]karbonylo]amino]fenyio]karbonylo]amlno^cetylo^mino^enzenopropionian etylu;
    kwas 3-chloro-β-[[2-[[[3-[[[(fenyiometyio)amlno]karbonyio]amlno]fenylo]karbonylo] amino^cetylo^mino^enzenopropionowy;
    3-chioro-β-[[2-[[[3-[[[(fenyiometyio)amlno]karbonylo]amlno]fenyio]karbonylo]amlno] acetylojaminojbenzenopropionian etylu;
    kwas β-[[2-[[[3-[[[(1-fenyioetylo)amlno]karbonylo]amino]fenyio]karbonyio]amlno]acetylo]ammo]pirydyno-3-propionowy,
    186 370 β-[[2-[[[3-[[[(1-fenyioetyio)amino]karbonyloamino]fenylo]karbonyio]ammo]acetyio] amino]pirydyno-3-propionian etylu;
    kwas β-[[2-[[[3-[[[[(iH-benzimidazolilo-2)metyio)amino]kaIbonylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3,5-dichlorobenzenopropionowy;
    e-[[2-[[[3-[[[K1H-benzimidazolilo-2)metylo)amino]ka^bonylo]amino]fenylo]karbonylo] amino]acetylo]amlno]-3,5-dichiorobenzenopropionian etylu;
    kwas β-[[2-[[[3-[[[[a3,5-dichlorofenylo)metylo)amino]karbonyio]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]pirydyno-3-propionowy, e-[[2-[[[3-[[[[(3,5-dichlorofenylo)metylo]amino]karbonylo]amino]fenylo]karbonylo] amino]acetylo]amino]pirydyno---propionian etylu;
    kwas 3-[[2-[[[3-[[[[(3,5-dichlorofenylo)metylo]amino]karbonylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]butanowy;
    ester etylowy kwasu 3-[[2-[[[3-[[[[(3,5-dichlorofenylo)metylo]amino]karbonylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]butanowego;
    kwas β-[[2-[[[3 - [(aminoiminometyio)amino]fenylo] karbonylo]amino] acetylo] amino] 3.5- dibromo-4-hydroksybenzenopropionowy;
    β-[[2-[[[3-[aamlnoiminometylo)]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3,5dibromo-4-hydroksybenzenopropionian etylu;
    kwas β-[[2-[[[3-[(aminoiminometyio)amino]fenyio]karbonyio]amino]acetylo]amlno]3.5- dichloro-4-hydroksybenzenopropionowy;
    β-[[2-[[[3-[(aminoimlnometylo)]amino]fenyio]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3,5dlchioro-4-hydroksybenzenopropionlan etylu;
    kwas β-[[2-[[[5-[(aminoiminometyio)ammo]-2-hydroksyfenylo]karbonylo]amino]acetylo]anllno]-3,5-dichiolΌbenzenoprΌpionowy;
    β-[[2-[[[5-[(amlnoimlnometyio)]amino]-2-hydroksyfenylo]karbonylo]amino]acetyio] amino]-- ,5-di chlorobenzenopropionian etylu;
    ester etylowy kwasu 3-[[2-[[[3-[(aminolminometylo)amino]fenylo]karbonyio]amino] acetylo]amino]-5-[a3,5-dlchlorofenylo)amino]-5-oksopentanowego, kwas β-[[2-[[[3-[(aminoimmometylo)amino]-5-karboksyfenylo]karbonyio]amino]acetylo]amino]pirydyno-3-propionowy, e-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]-5-karboksyfenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]pirydyno-3-propionian etylu, kwas e-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]-5-karboksyfenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3,5-dichlorobenzenopropionowy;
    e-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]-5-karboksyfenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3,5 -dichlorobenzenopropionian etylu;
    kwas e-[[2-[[[3,5-bis[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3,5-dichlorobenzenopropionowy;
    e-[[2-[[[3,5-bis[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-,5-dichlorobenzenopropionian etylu;
    kwas β-[[2-[[[3-[aaminoiminometyio)amino]-5-atriίluoroacetylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3,5-dichlorobenzenopropionowy;
    e-[[2-[[[3-[(ammoimmometylo)amino]-5-(trifluoroacetylo)amino]fenylo]ka.rbonylo]amino]acetylo]amino]-3,5-dichlorobenzenopropionian etylu;
    kwas e-[[2-[[[3-(acetyloamino)-5-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3,5-dichlorobenzenopropionowy;
    e-[[2-[[[3-(acetyloamino)-5-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acety-lo]amino]-3,5-dichlorobenzenopropionian etylu;
    kwas (±) 3,5-dichloro-e-[[2-[[[3-[[(metyloamino)(metyloimino)metylo]amino]fenylo] karbonylo]ammo]acetylo]amino]benzenopropionowy;
    kwas (±) 3,5-dichloro-β-[[2-[[[3-[[aetyloamino)(metyloimino)metylo]amino]fenylo] karbonylo]amino]acetylo]amino]benzenopropionowy,
    186 370 kwas (±) 3,5-dichloro-3-[[2-[[[3-[[[(l-metyloetylo)amino](metyloimino)metylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]benzenopropionowy;
    kwas (±)3-[[2-[[[3-[[(etyloamino)(metyloimino)metylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-4-fluorobenzenopropionowy;
    kwas (±) 4-fluoro-P-[[2-[[[3-[[[(4-pirydynylometylo)amino](metyloimino)metylo]amino] fenylo] karbonylo] amino] acetylo] amino]benzenopropionowy;
    kwas p-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]4- fluorobenzenopropionowy;
    kwas (±) β- [ [2- [ [ [3 - [(aminoiminomety lo)amino] feny lo]karbony lo]amino] acety łojami no]-lH-imidazolo-2-propionowy;
    kwas (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-2,3,4,6-tetrafluorobenzenopropionowy;
    kwas p-[[2-[[[3-[(ammoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]5- bromotiofeno-2-propionowy;
    kwas P-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]2-merkaptobenzenopropionowy;
    kwas (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-5-chloro-2-merkaptobenzenopropionowy.
    3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, ze Y1 oznacza grupę o wzorze N-R2, a R2 oznacza grupę cyjanową.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, ze wybrany jest z grupy związków obejmującej kwas P-[[2-[[[3-[[(cyjanoimino)[(fenylometylo)amino]metylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]benzenopropionowy;
    kwas |3-[[2-[[[3-[[(cyjanoimino)(metyloamino)metylo]amino]fenylo]karbonylo]amino] acetylo]amino]benzenopropionowy;
    kwas [3-[[2-[[[3-[[amino(cyjanoimino)metylo]aminofenylojkarbonylo]amino]acetylo]aminojbenzenopropionowy;
    kwas P-[[2-[[[3-[[(cyjanoimino)(etyloamino)metylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]benzenopropionowy;
    ester etylowy kwasu 3S-[[2-[[[3-[[(cyjanoimino)(metyloamino)metylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-4-pentynowego;
    kwas 3S-[[2-[[[3-[[(cyjanoimino)(metyloamino)metylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]ammo]-4-pentynowy;
    P-[[2-[[[3-[[(cyjanoimino)[2-pirydynylometylo)amino]metylo]amino]fenylo] karbonylo] ammo]acetylo]amino]benze-nopropionian etylu;
    kwas P-[[2-[[[3-[[(cyjanoimino)[(2-pirydynylometylo)amino]metylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]benzenopropionowy;
    (3-[[2-[[[3-[[(cyjanoimino)[3-pirydynylometylo)amino]metylo]amino]fenylo]karbonylo] amino]acetylo]amino]benzeno-propionian etylu;
    kwas 3-[[2-[[[3-[[(cyjanoimino)[3-pirydynylometylo)amino]metylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]benzenopropionowy;
    ester etylowy kwasu 3S-[[2-[[[3-[[[[(4-(aminosulfonylo)fenylometylo]amino](cyjanoimino)metylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-4-pentynowego;
    kwas 3S-[[2-[[[3-[[[[(4-(aminosulfonylo)fenylometylo]-amino](cyjanoimino)metylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-4-pentynowy;
    P-[[2-[[[3-[[amino(cyjanoimino)metylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3,5-dichlorobenzenopropioman etylu;
    kwas 3-[[2-[[[3-[[amino(cyjanoimino)metylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo] amino]-3,5-dichlorobenzenopropionowy;
    (±) 3,5-dichloro-3-[[2-[[[3-[(cyjanoimmo)(metyloamino)metylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]be-nzenopropionian etylu;
    186 370 kwas (±) 3,5-dichloro-e-[[2-[[[3-[(cyjanoiminoXmetyloammo)metylo]amino]fenylo] karbonylojamino|acctylo)amino)benzenopropionowy; oraz ester etylowy kwasu 3-[[2-[[[3-[[amino(cyjanoimino)metylo]amino]fenylo]karbonylo] amino] acetylo] amino] -4-pentynowego.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że A oznacza grupę o wzorze
    Y1 w którym γ1 oznacza grupę o wzorze N-R2, R2 łącznie z podstawnikiem R7 tworzy pierścień 4,5-dihydroimidazolowy;
    R3 oznacza atom wodoru i R8 atom wodoru; grupę alkilową o 1-10 atomach węgla; benzylową; fenyloaminową; alkoksykarbonylową w której grupa alkoksylowa jest grupą o 110 atomach węgla, arylową wybraną z grupy obejmującej fenyl, naftyl, 1- oraz 2-fenyloetyl aikilową o 1-10 atomach węgla podstawioną przez 1-3 podstawniki takie jak grupa karboksylowa, atom fluorowca, grupa alkilowa o 1-10 atomach węgla, grupa sulfonamidowa, fenylowa, lub 2-, 3- lub 4-pirydylowa; benzimidazolilową, grupę o wzorze -SO2-R10, w którym R'1 oznacza grupę fenylową podstawioną grupą alkilową o 1-10 atomach węgla; NR71 R8 łącznie tworzą pierścień pirolidynowy lub piperydylowy.
  6. 6. Związek według zastrz. 5, znamienny tym, ze V oznacza grupę o wzorze -N(R6)-, w którym R6 oznacza podstawnik, taki jak, atom wodoru i grupa alkilowa o 1-10 atomach węgla; n oznacza 1; t oznacza 0, oraz p oznacza 1.
  7. 7. Związek według zastrz 1, wybrany spośród związków takich jak (±)β-[[2-[[[3-[(4,5-dlhydro-1H-im1dazoliio-2)amino]fenyio]karbonylo]amino] acetylo] amino]pirydyno-3-propioman etylu;
    kwas (±)p-[[2-[[[3-[(4,5-di^^<^.r<^^ 1 H-imidazoi1lo-2)amino]fenylo]karbonyio]ammo] acetylo]ammo]pirydyno-3-propionowy;
    (±)e-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-1H-imidazolilo-2)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo] ammoJ-3,5-bis(trifluorometylo)benzenopropionian etylu;
    kwas ((±)β-— [2-J|[3--liiiy tircol1I-iimdax.ollio-22ća'nino ]feny lo]karboriylo]aimino] acctyio)amino]-3,5-bis(triίluorometylo)benzcnoplΌpionow’y;
    (±)e-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-1H-imidazolilo-2)aminojfenylo]karbonylo]amino]acetylo] amino]-3,5-dichlorobenzenopropionian etylu;
    kwas (()β-iί2-l[[3--{4,5-dihydrcol1I-iimciaz.olik)-22ίa^^ ino-fe'ny li-Jl<arbol^ yto ]aini no] acetyio]ammo]-3,5-dichlotΌbenzenopropionowy;
    (±) 3,5-dlchioro-β-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrayydropirymidynylo-2)am1no]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]benzenopropionian etylu;
    kwas (±) 3,5-d1chioro-β-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrayydroplrymidynylo-2)amino]fenylo]karbonyio]amino]acetyio]amino]benzenopropionowy;
    kwas (±) 3,5-dlbromo-β-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrayydropirymidynylo-2)ammo]fenyio]karbonylo]amino]acetylo]amino]benzenopropionowy;
    kwas (±) 3-bromo-5-chloro-β-([2-[[[3-[( 1,4,5,6-tetrahydropirymidynylo-2)ammo]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]^mi^o]benz^e^opi^opion^owy;
    (±) 3,5-d1cyloro-β-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrayydropirymidynylo-2)ammo]fenyio]karbonylo]ammo]acetylo]amino]benzenopropionian [2-[2-[2-(2-hydroksyetoksy)etoksy]etoksy]etylu]; kwas (±) 3-bromo-5-cyloro-2-yydroksy-β-[[2-[([3-[(1,4,5,6-tetrayydropirym1dynyio-2) ammo]fenyio]karbonylo]ammo]acetyio]ammo]benzenoprop1onowy;
    (±) 3-bromo-5-cyioro-2-yydroksy-β-([2-[[[3-[( 1,4,5,6-tetrayydropirymldynylo-2)amino] fenyio]karbonylo]ammo]acetyio]am1no]benzenoprop1onian etylu;
    186 370 kwas (±) 3,5-dichloro-2-hydroksy-e-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropirymidynylo-2)amino] fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]benzenopropionowy;
    kwas (±) 3,5-dichloro-e-||2-[|[3-[(4.5-^iliydr(^)-1H-pirolidynylo-2)amino|icnylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-2-hydroksybenzenopropionowy;
    kwas (±) 3-bromo-5-chloro-e-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-1H-pirolidynylo-2)amino]fenylo] karbonylo]amino]acetylo]amino]-2-hydroksybenzenopropionowy;
    kwas e-[[2-[[[3-[[5-fenylo-1H-imidazolilo-2)amino]fenylo]karb)onylo]amino]acetylo] amino]pirydyno-3-propionowy;
    P-[[2-[[[3-[[5-:fei^;ylo-1H-imidazolilo-2)ammo]fenylo]karbonylo]^m^ino]^cetylo]amino] pirydyno-3-propionian etylu;
    kwas (±) 3,5-dichloro-P-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydro-5,5-dimetylopirymidynylo-2)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]benzenopropionowy;
    (±) 3,5-dichloro-2-hydroksy-P-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydro-5,5-dimetylopirymidynylo2)ammo]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]benzenopropionian etylu;
    kwas (±) 3-bromo-5-chloro-2-hydroksy-P-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydro-5,5-dimetylopirymidynylo-2)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]benzenopropionowy; oraz (±) 3-bromo-5-chloro-2-hydroksy-e-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydro-5,5-dimetylopirymidynylo-2)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]benzenopropionian etylu.
  8. 8. Związek o wzorze według zastrz. 1, znamienny tym, ze A oznacza grupę o wzorze w którym Y2 oznacza grupę aikilową o 1-10 atomach węgła, grupa o wzorze -S-R9 i o wzorze -O-R9, w których gdy γ2 oznacza grupę SR9 to R9 łącznie z R7 tworzy grupę 4,5-dihydrotiazolilową, lub
    5,6-dihydro-4H-tiazynylową, gdy γ2 oznacza grupę OR9 to R9 łącznie z R7 tworzy pierścień benzoksazolowy, gdy γ2 oznacza grupę alkilową o 1-10 atomach węgla, to γ2 łącznie zR7 i atomem C do którego są przyłączone, tworzą pierścień 3,4-dihydro-2H-pirolu lub 2,3,4,5-tetrahydropirydyny lub 3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepiny.
  9. 9. Związek według zastrg. 8, wybrany spośród poruzszych związków (±)P-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepinylo-7)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]ommo]plryZyno-3-propionian etylu;
    kwas (±)β-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrohyZro-2H-ozepinylo-7)omino]fenylo]korbonylo]omino]oąetrlo]ommo]pirydyno-3-propionowy;
    (±)β-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrohyZro-2H-ozepinylo-7)omino]fenylo]Uorbonylo]omino]ocetylo]omlno]-1,3-SenzoZloUsolo-5-proplonian etylu;
    Uwos (±)β-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrohyZro-2H-ozepinylo-7)omino]fenylo]Uorbonylo]omino]aąetylo]amlno]-1,3-benzodloUsolo-5-proplonowy;
    Uwos (±)β-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetroZydro-2H-ozeplnylo-7)omlno]fenylo]Uorbonylo]omiśo]oąetylo]amlśo]benzenopropionowy;
    (±)β-[[2-[[[3-[(3,4-diZyZro-2H-plrolllo-5)omino]fenylo]Uorbonylo]omlno]oąetylo]omlśo]piryZrśo-3-proplomon etylu;
    Uwos β-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-plrohlo-5)omlno]fenylo]Uorbonylo]omlno]ocetrlo] omino]pirrdyno-3-proplonowy, (±)β-[[2-f[f4-ąZloro-3-[(3,4,5,6-tetroZyZro-2H-ozepmylo-7)omino]fenylo]korbonylo]omlśo]oąetylo]amino]plryZyno-3-propionion etylu;
    Uwos (±)β-[[2-[[[4-cZloro-3-[(3,4,5,6-tetrohydro-2H-ozeplnylo-7)omlno]fenylo]UorSolśrlo]olnlśo]acetylo]omlno]plrrdyśo-3-propionowy;
    186 370 kwas (±)p-[[2-[[[3,5-bis-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepinylo-7)amino]fenylo]karbonylo] amino]acetylo]amino]pirydyno-3-propionowy;
    kwas eS-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepinylo-7)iunino]fenylo]karbonylo]amino] acetylo]amino]-4-pentynowy;
    (±)e-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepinylo-7)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-3,5-dichlorobenzenopropionian etylu;
    kwas (±)p-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepinylo-7)amino]fenylo]karbonylo] amino] acetylo]amino]-3,5-dichlorobenzenopropionowy;
    (±)p-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pirolilo-5)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino] -3,5-dichlorobenzenopropionian etylu;
    kwas (±)P-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pirolilo-5)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino] -3,5 -dichlorobenzenopropionowy;
    (±) 3,5-dichloro-P-[[2-[[[3-[(2,3,4,5-tetrahydropirydynylo-6)amino]fenylo]karbonylo] amino]acetylo]amino]benzenopropionian etylu;
    kwas (±) 3,5-dichloro-P-[[2-[[[3-[(2,3,4,5-tetrahydropirydynylo-6)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]benzenopropionowy;
    kwas (±) 3,5-dichkHO-2-hydrc)ksy-e-[[2-[[p-[(3.4,5.64etTahydro-2i l-az,epinylo-7)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]benzenopropionowy; oraz (±) 3,5-dichloro-2-hydroksy-e-[[2-[I[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepinylo-7)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]benzenopropionian etylu.
  10. 10 Związek według zastrz. 8, znamienny tym, ze Y2 oznacza grupę alkilową o 1-10 atomach węgla.
  11. 11. Związek według zastrz 10, znamienny tym, ze V oznacza grupę o wzorze -N(R6)-, w którym R6 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-10 atomach węgla; n oznacza 1; t oznacza 0, oraz p oznacza 1.
  12. 12. Związek według zastrz. 11, znamienny tym, ze wybrany jest spośród poniższych (±)β-[[2-[ [j3-('iiniiu^).fenyll^)metyl(^))amino|fenyk)|l^ć»rbon^dli|inniiK)]a^^ietylo|amino|pirydyno-3-propionian etylu;
    kwas eS-[[2-|’[[3-[[imino(1-pirohdynylo)metylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]-4-pentynowy;
    kwas (±)e-[[2-[[[3-[(iminofenylometylo]amino]fenylo]karbonylo] amino]acetylo] amino] pirydyno-3 -propionowy;
    kwas 3,5-dichloro-e-[[2-[[[3-[^^mii^(o(1-piperydyi^;yl(o)^^itylo]amino]fenylo]karbonylo] amino]acetylo]amino]benzenopropionowy; oraz
    3,5-dichloro-e-[[2-[[[3-[[imino(1-piperydynylo)metylo]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]benzenopropionian etylu.
  13. 13 Związek weziug wesłrz. 11, zn amienny tym, zewybzeny jest sy ośró d porizs zych e-[[2-[[[3-((4,5-dihydrotiazolilo-2)amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]ammo]pirydyno-3-propionian etylu;
    kwas e-[[2-[[[3-[(4,5-dihydrotiazolilo-2)]amino]fenylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]pirydyno-3 -propionowy;
    kwas β-[[2-[[[3-[[eśnzoUrazolilo-2)]amino]fśnylo]karbonylo]amino]acetylo]amino]pirydyno-3-propionowy, β-[[2-[[[3-[[eśnzoksazołilo-2)]ammo]fśnylo]Uarbonylo]amino]acetylo] amino]pirydyno-3-propionian etylu;
    kwas β-[[2-[[[3-[(5,6-dihydro-4H-tiazynylo-2)amino]fenylo]kareonylo]amino]acśtylo] ammo]zirydyno-3-prozionowy; oraz β-[[2-[[[3-[(5,6-dihydro-4H-tiazynylo-2)]amino]fenylo]karbonylo]amino]acśtylo]amlno]pirydyno-3-propionian etylu.
  14. 14. Związek według zastrz. 1 o wzorze
    186 370
    Ο
    Cl
    186 370
    Η(
    186 370
    Η<
    186 370
    186 370
    186 370
    14 Farmaceutyczna kompozycja, zawierająca substancję; ca^nną i nośnik dopuszczalny do stzszwcoic w fcsmcoji, znamienna tym, an jcZo scbstcoojn ozypoti acwinsc tnscanctnoaoin sZctnoann ilość zwi;izZu yZsnślzongo w acstsa. 1.
  15. 15. Farmaceutyczna komprzyya, zawieraj ąwi substcncjb t^cormąż noOmk dopuszczalna do stosowcoic w fcsmconi, znamienna tym, an jcZo scbstcoonn oanppn zuwinsu tnscpnctnoypin sZctnoann ilość awinyZ'a yZsnślypngo w acstsa. 2.
  16. 16 Ccsmuonatyoapc kompo^oną acwinsąjnoc sabstcponn oaaonn i pyŚpiZ Cyausaoaulpn do stosowcoic w fcsmcoji, znamienna tym, an jcZo sabstąponn oanppn acwinsc tnsupnatnoypin sZatnrapn ilość awiąaZa oZrnślopngo w acstsa. 3.
  17. 17. Fcsmcrnatnrapc Zompyanrją, 2^»^ sabstcoojn oanppn i oośoiZ dopusaraulpn do stoso^om w fcsmccji, znamienna tym, an jcZo sabstąpcjn oanppn aąwinrc tnrcpnatnoypin sZatnoaon ilość awinaZa oZrnślopngy w acstsa. 4.
  18. 18 Fcrmcrnatnrypc Zympyanoną, yąwinscjnoc sabs^^ oanonn i pyŚpiZ dypusaraąlpn do stosowcoic w fcsmcoji, znamienna tym, an jcZo sabstąpcjn rayppn acwinsc tnrcpnatnoapin sZatnoa^on ilość awinaZa oZrnślopngo w acstsa 5.
  19. 19. Cąrmcrnatkoapc Zomayakrnc, acwinrąjnrc s^s^o^ę oaaonn i pyśpiZ dypusaraclpk do stoso^om w fcsmcoji, znamienna tym, an jcZo sabstąpcjn oyappą aąwinsc tnrcpnutyoapin sZatnrapn ilość awinaZa yZsnślopngo w zcsna. 6.
  20. 20. Ccrmconatarapc Zomayaarjc, acwinscjnoc sabstcpojn rakppn i pyśpiZ dypusaoyąlpa do stoso^om w fcsmcoji, znamienna tym, an jcZo substcpojn raappn auwinsc tnrcpnutnoypin sZatnoann ilość ywinyZa ykrnślypngo w acstsa. 7.
  21. 21. Fąrmconatarypc Zympoyarjc, acwinrcjnoc substcoejn oaaoon i pyŚpiZ dypusaraclpa do stoso^om w fcsmcoji, znamienna tym, żn jcZo s^s^oj oaappn acwinra tnscanutnoapin sZatnrapn ilość awinaZa yZrnślypngy w acstsa. 8.
  22. 22. Cąrmconutaoapc Zymayaaojc, acwinscjnoc s^skoj oayoon i pyśpiZ dypusyzaclpk do stoso^om w fcsmceji, znamienna tym, an jcZo substcpojn oayppn auwinsc tnrcanutnrypin sZatn^on ilość ywinyZa yZrnślopngo w zcsti'z. 9.
  23. 23. Ccrmąonutaoypc Zymaoakrjc, auwinrajnoc s^s^o^ę oykppą i oośoiZ dypusaoaclpk do stosowcoic w fcsmcoji, znamienna tym, an jcZo substcpojn ^onn aąwinsc tnrcanutkoypin sZctnrapą ilość awiąysa ykrnślopngy w acstsa. 10.
  24. 24. Cąsmconatkrypc Zymayakrną, auwinsająrc substcpojn oakonn i pyŚpiZ dyausyryąlpa do stoso^om w fcsmcoji, znamienna tym, an jcZo substcpojn raapnn aąwinsc tnscpnutkoapin sZctnrapą ilość awiąaZa yZsnślopngy w acstsa. 11.
  25. 25 Cąsmconutkrzpc Zomayzarnc, aąwinrcjnoc substcpojn oaaoon i pyśpiZ dypusyzząlpk do stosowąpic w Ι^^ΐ, znamienna tym, an jcZo substąprnn oa\'ppą zcwinsą tnscpnutkrypin sZutnrapą ilość związZu yZsnślopngy w acstsa. 12.
  26. 26. Ccsmconutarypc Zymaoakojc, zcwinsająrc sabs^^ ranppą i pyśpiZ dypuszzząlpk do stosowcpią w fcsmcrji, znamienna tym, an jcZo substcponn ozkppą acwinsc tnscpnutkozpin sZutnrapn ilość zwinaZu oZsnślopngo w acstsa. 13.
  27. 27. Ząstysywcpin zwinyZa yZsnślopngy w zcstsz. 1, w onbi wntwcsyąpic śsydZą lnozoirangz asanzpąozopngy do zwcloacpic stcoów ^osobow^h ywiąyupaoh a iptngrypą c^b wybscpaoh spośród tcZioh jcZ p^nsiat powytwyru, wasost guzą litego, cpgiognpnzą, ystnypysyzc, oinZłc hiansZclonmic psaa złyśliwośoi powztwysa, psanminszoanoin ZomósnZ mi^oi głcdZkh, snstnpozc, pinswotoin postnpująoa goś^no stcwowa, w ysgcpizmcoh sscZów wamcgcjnoaoh tcZingo lnoanoic.
  28. 28. Ząstysywcpin zwinyZa yZsnślypngy w zcste. 2, do wytwąrzupic śsydZą lnrypiozngy psanapcoaopngo do awclozcoic stcoów ohosobzwnoh awinząpkoh a ioingraon ąbj, wybrao^h spośsód tcZkh jcZ psanszat powytwysc, wzsost gazc litngo, cpgiygnpnzą, ystnypysyzc, rinZłc hipnrZclrnmią psza złośliwość pywotwosa, psznminsaoynpin ZomóreZ mięśoi głcdZirh, snstnpoac. pinswotoin pystnpajnoa gośoino stcwow^, w yrgcpiamcoh sscZów wymcgcjąrkoh tcZingo lnoanoic.
  29. 29 Ząstysowąpin zwiazZa yZsnślopngo w acstsa. 4, do wktwąracpią środZc lnoapirzngo psznzpcozopngy do awclrzcpic stcoów ^osobow^h zwinaąpkrh z iptngrypą ą b3, wabscoaoh spośsód tąZirh jcZ psynszat pywytwosc, wasost gazc litngo, cogiognonac, ostnypysyzc, rinZłc
    186 370 hiperkalcemia przy złośliwości nowotworu, przemieszczenie komórek mięśni gładkich, restenoza, pierwotnie postępujący gościec stawowy, w organizmach ssaków wymagających takiego leczenia.
  30. 30. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 7, do wytwarzania środka leczniczego przeznaczonego do zwalczania stanów chorobowych związanych z integryną a^b, wybranych spośród takich jak przerzut nowotworu, wzrost guza litego, angiogeneza, osteoporoza, ciekła hiperkalcemia przy złośliwości nowotworu, przemieszczenie komórek mięśni gładkich, restenoza, pierwotnie postępujący gościec stawowy, w organizmach ssaków wymagających takiego leczenia.
  31. 31. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 9, do wytwarzania środka leczniczego przeznaczonego do zwalczania stanów chorobowych związanych z integryną avbs, wybranych spośród takich jak przerzut nowotworu, wzrost guza litego, angiogeneza, osteoporoza, ciekła hiperkalcemia przy złośliwości nowotworu, przemieszczenie komórek mięśni gładkich, restenoza, pierwotnie postępujący gościec stawowy, w organizmach ssaków wymagających takiego leczenia.
  32. 32. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 11, do wytwarzania środka leczniczego przeznaczonego do zwalczania stanów chorobowych związanych z integryną a.vb,,, wybranych spośród takich jak przerzut nowotworu, wzrost guza litego, angiogeneza, osteoporoza, ciekła hiperkalcemia przy złośliwości nowotworu, przemieszczenie komórek mięśni gładkich, restenoza, pierwotnie postępujący gościec stawowy, w organizmach ssaków wymagających takiego leczenia.
  33. 33. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 12, do wytwarzania środka leczniczego przeznaczonego do zwalczania stanów chorobowych związanych z integryną aJb, wybranych spośród takich jak przerzut nowotworu, wzrost guza litego, angiogeneza, osteoporoza, ciekła hiperkalcemia przy złośliwości nowotworu, przemieszczenie komórek mięśni gładkich, restenoza, pierwotnie postępujący gościec stawowy, w organizmach ssaków wymagających takiego leczenia.
    Niniejszy wynalazek dotyczy czynników farmaceutycznych (związków), które sąuzyteczne jako antagoniści ανββ integryny i jako takie są użyteczne w farmaceutycznych kompozycjach i sposobach zwalczania schorzeń wywołanych przez α^, za pomocą hamowania lub antagonizowania αintegryn.
    Integryny są grupą glikoprotein z powierzchni komórki, które pośredniczą w przylepianiu się komórek i tym samym są użytecznymi pośrednikami w oddziaływaniach przy zrastaniu komórek, zachodzących w czasie różnych procesów biologicznych. Integryny są heterodimerami złożonymi z niekowalentnie powiązanych α i β polipeptydowych podjednostek. Zidentyfikowano jedenaście różnych podjednostek a i sześć różnych podjednostek β. Różne podjednostki a można łączyć z różnymi podjednostkami β w celu utworzenia odrębnych integryn.
    Integryną określana jako α(znana również jako receptor witronektyny) jest integryną, która odgrywa rolę w różnych schorzeniach lub stanach chorobowych obejmujących przerzut nowotworu, wzrost stałego nowotworu (neoplasja), osteoporoza, choroba Pageta, ciekła hiperkalcemia przy złośliwości nowotworu, angiogeneza, w tym angiogeneza nowotworu, retinopatia, zapalenie stawów, w tym pierwotnie postępujący gościec stawowy, choroby okołozębowe, łuszczyca i przemieszczenia komórek mięśni gładkich (na przykład, restenoza). Ponadto stwierdzono, ze środki takie są skuteczne jako czynniki przeciwwirusowe, przeciwgrzybowe i przeciwbakteryjne. Tak więc związki, które selektywnie hamują działanie lub antagonizują α νβ3, będą korzystnymi czynnikami do zwalczania takich schorzeń.
    Stwierdzono, ze αββ integryny i inne αν zawierają integryny związane z makromolekularnymi integrynami zawierającymi ugrupowania Arg-Gly-Asp (RGD) Związki zawierające sekwencję RGD naśladują ligandy zewnątrzkomórkowej matrycy, tym samym wiążą się z ieceptorami powierzchni komórki. Jednak, znanym jest również fakt, ze peptydy RGD
    186 370 zwykle nie są selektywne w odniesieniu do RGD integryn. Na przykład, większość peptydów RGD, które wiążą się z αν-3 również wiąże się z α^β ανβ, i «nb-r Antagonizm płytek «„^3 (znanych również jako receptory fibrynogenu) znany jest ze zdolności do blokowania agregacji płytek u ludzi. W celu unikania ubocznych efektów, gdy leczy się schorzenia lub stany chorobowe związane z integryną αν-3, korzystnie rozwija się związki, będące selektywnymi antagonistami α ν.(β, jakie przeciwdziałają α, ι,|β.
    Inwazja komórek nowotworowych zachodzi w procesie trzy-etapowym: 1) przyłączenie komórek nowotworowych do zewnątrz-komórkowej matrycy; 2) proteolityczne rozpuszczanie matrycy; oraz 3) przechodzenie komórek przez rozpuszczoną barierę. Proces ten może zachodzić powtórnie i może powodować metastazę w miejscach odległych od pierwotnego nowotworu.
    Seftor i współpracownicy (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, tom 89 (1992) 1557-1561) stwierdzili, ze α,-3 integryną odgrywa biologiczną rolę w inwazji komórek czerniaka.
    Montgomery i jego współpracownicy (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, tom 91 (1994) 8856-60) dowiedli, ze αv-3 integryną odtworzona na komórkach czerniaka ludzkiego pomaga w przeżyciu, ochraniając komórki przed apoptozą. Pośredniczenie w metastatycznej drodze komórek nowotworu, przez zakłócenie αββ-, integrynowego, adhezyjnego receptora komórkowego, do zatrzymania metastazy nowotworu jest zjawiskiem korzystnym.
    Brooks i jego współpracownicy (Cell, tom 79 (1994) 1157-1164) stwierdzili, ze antagoniści αv-3 wykazują terapeutyczne zalety, gdyż zwalczają neoplazję (hamowanie wzrostu stałego nowotworu) ponieważ ogólnoustrojowe podawanie antagonistów αv-3 powoduje dramatyczną regresję różnych histologicznie odległych nowotworów ludzkich.
    Adhezyjny receptor integryny αidentyfikuje się jako znacznik angiogenicznycy naczyń krwionośnych u kurcząt i ludzi i dlatego taki receptor odgrywa kry tyczną rolę w rozwoju naczyń krwionośnych i tworzeniu się nowych naczyń. Rozwój naczyń krwionośnych charakteryzuje inwazja, migracja i proliferacja mięśni gładkich i komórek śródbłonka. Antagoniści αββ hamują ten proces przez wybiórcze promowanie apoptozy komórek podczas tworzenia się nowych naczyń. Wzrost nowych naczyń krwionośnych lub rozwój naczyń krwionośnych także przyczynia się do powstania stanów patologicznych, takich jak, retynopatia cukrzycowa (Adonis i jego współpracownicy, Amer. J. Ophthal., tom 118, (1994) 445-450) i gościec przewlekły postępujący (Peacock i jego współpracownicy, J. Exp. Med., tom 175, (1992) 1135-1138). Dlatego antagoniści αν(β mogą być użyteczni w terapii stanów chorobowych związanych z tworzeniem się nowych naczyń (Brooks i jego współpracownicy. Science, tom 264,(1994), 569-571).
    Stwierdzono, że powierzchniowy receptor komórkowy αν-β jest głównym czynnikiem scalającym osteoklasty, odpowiedzialnym za przytwierdzanie do kości. Osteoklasty powodują resorpcję kości. Gdy taka aktywność resorbowania kości przewyższa aktywność formowania kości, wówczas występuje osteoporoza (utrata kości), która prowadzi do zwiększonej liczby złamań kości, niewydolność ruchową oraz zwiększa śmiertelność. Antagoniści αν-β są silnymi inhibitorami aktywności osteoklastów, zarówno in vitro (Sato i jego współpracownicy, J. Cell Biol., tom 111 (1990) 1713-1723) jak i in vivo (Fisher i jego współpracownicy, Endocrinology, tom 132 (1993), 1411-1413). Antagonizm α^-β prowadzi do zmniejszenia resorpcji kości i tym samym, przywraca normalną równowagę między aktywnością formowania i resorbowania kości Tak więc, korzystnie podaje się antagonistów αν-3 osteoklastów, które są skutecznymi inhibitorami resorpcji kości i tym samym są użyteczne w leczeniu lub zapobieganiu osteoporozie.
    Rola czynnika scalającego a^ w migracji komórki mięśni gładkich także czyni go środkiem terapeutycznym dla zapobiegania lub hamowania rozrostu błon wewnętrznych naczyń, co jest główną przyczyną nawrotu zwężenia po zabiegach naczyniowych (Choi i jego współpracownicy, J. Vase. Surg. tom 19(1) (1994) 125-34). Zapobieganie lub hamowanie rozrostu błon wewnętrznych naczyń środkami farmaceutycznymi w celu zapobiegania lub hamowania nawrotu zwężenia może dać korzystne wyniki.
    White (Current Biology, tom 3(9) (1993) 596-599) stwierdził, ze adenowirus wykorzystuje αν-3 do wejścia do komórek żywiciela. Czynnik scalający wydaje się być wymagany w celu endocytozy cząstki wirusa i może być wymagany w celu wniknięcia genomu wiruso24
    186 370 wego do cytoplazmy komórki żywiciela. Takie związki, które hamują αββ mogą stać się użytecznymi środkami przeciwwirusowymi.
    W europejskim opisie patentowym numer EP-A 0.445.796 zastrzega się kwas octowy i jego pochodne o ogólnym wzorze H2N(NΉ)-C-X-CO-ZCH(Ql)COOQ-, w którym X może oznaczać grupę p-fenylenową. Takie związki mogą działać jako antagoniści fibrynogenowego receptora IIb/IIIa.
    W europejskim opisie patentowym numer EP-A 0.643.072 przedstawia się pochodne kwasu 2-piperazynowego podstawione grupami p-amidynowymi lub aminoetylofenylenowymi, użyteczne po podaniu doustnie jako środki przeciwzakrzepowe.
    W światowym opisie patentowym numer WO 94/18981 zastrzega się związki o wzorach od (1) do (3)
    O R2 R6
    II I5 l
    Q -(CH2)—a—AB—C-N-R—C—R
    R4 R1 (l)
    O R? R6
    Q -(CH2)n-a-AB—C-R—C-R8 ω
    które są użyteczne jako antagoniści receptora fibrynogenu. Skrócony opis wynalazku.
PL96325312A 1995-08-30 1996-08-27 Związki, pochodne kwasu aminobenzoesowego, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie tych związków PL186370B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US327795P 1995-08-30 1995-08-30
PCT/US1996/013500 WO1997008145A1 (en) 1995-08-30 1996-08-27 Meta-guanidine, urea, thiourea or azacyclic amino benzoic acid derivatives as integrin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL325312A1 PL325312A1 (en) 1998-07-20
PL186370B1 true PL186370B1 (pl) 2003-12-31

Family

ID=21705046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96325312A PL186370B1 (pl) 1995-08-30 1996-08-27 Związki, pochodne kwasu aminobenzoesowego, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie tych związków

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6028223A (pl)
EP (1) EP0850221B1 (pl)
JP (1) JPH11510814A (pl)
KR (1) KR100481285B1 (pl)
CN (1) CN1085980C (pl)
AT (1) ATE203234T1 (pl)
AU (1) AU702487B2 (pl)
BR (1) BR9610422A (pl)
CA (1) CA2230209A1 (pl)
CZ (1) CZ293323B6 (pl)
DE (1) DE69613985T2 (pl)
DK (1) DK0850221T3 (pl)
ES (1) ES2161373T3 (pl)
GR (1) GR3036751T3 (pl)
IL (1) IL123164A (pl)
MX (1) MX9801716A (pl)
NO (1) NO311671B1 (pl)
NZ (1) NZ318926A (pl)
PL (1) PL186370B1 (pl)
PT (1) PT850221E (pl)
RO (2) RO118289B1 (pl)
RU (1) RU2196769C2 (pl)
WO (1) WO1997008145A1 (pl)
ZA (1) ZA967379B (pl)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5952306A (en) * 1996-01-16 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
GB9723789D0 (en) * 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6066740A (en) * 1997-11-25 2000-05-23 The Procter & Gamble Company Process for making 2-amino-2-imidazoline, guanidine and 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives
DE69829215T2 (de) * 1997-12-23 2005-07-21 Aventis Pharma Ltd., West Malling Substituierte beta-alaninen
US6001855A (en) * 1998-01-02 1999-12-14 Hoffman-La Roche Inc. Thiazole derivatives
US6197794B1 (en) 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6329372B1 (en) * 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
ZA991105B (en) 1998-03-04 2000-02-11 Searle & Co Synthesis of chiral beta-amino acids.
ZA994406B (en) * 1998-03-04 2000-02-11 Searle & Co Meta-azacyclic amino benzoic acid and derivatives thereof.
US6172256B1 (en) * 1998-03-04 2001-01-09 G.D. Searle & Co. Chiral-β-amino acid compounds and derivatives thereof
US6372719B1 (en) 1998-03-04 2002-04-16 Jay Cunningham ανβ3 integrin antagonists in combination with chemotherapeutic agents
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
US6537520B1 (en) 1998-03-31 2003-03-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders
HUP0101468A2 (hu) 1998-03-31 2001-08-28 Du Pont Pharmaceuticals Company Angiogenetikus rendellenességek leképzésére alkalmas szerek
US6548663B1 (en) 1998-03-31 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Benzodiazepine vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6524553B2 (en) 1998-03-31 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Quinolone vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
ATE542797T1 (de) 1998-04-09 2012-02-15 Meiji Seika Pharma Co Ltd Aminopiperidinderivate als integrin alpha v beta 3 antagonisten
US6689754B1 (en) 1998-04-10 2004-02-10 G. D. Searle & Co. Heterocyclic glycyl β-alanine derivatives
AU765294B2 (en) * 1998-04-10 2003-09-11 G.D. Searle & Co. Heterocyclic glycyl beta-alanine derivatives as vitronectin antagonists
WO1999052879A1 (en) * 1998-04-14 1999-10-21 American Home Products Corporation Acylresorcinol derivatives as selective vitronectin receptor inhibitors
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9916374D0 (en) 1998-07-23 1999-09-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1133484A2 (en) * 1998-07-23 2001-09-19 AstraZeneca AB Heterocyclic derivatives and their use as integrin inhibitors
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6569402B1 (en) 1998-12-18 2003-05-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
BR9917079A (pt) 1998-12-18 2001-10-30 Du Pont Pharm Co Compostos antagonistas de receptor devitronectina, kit, composição metalofarmacêuticade diagnóstico ou terapêutica, composição deagente de contraste para ultra-som, composiçãoradiofarmacêutica terapêutica, composiçãofarmacêutica de diagnóstico, método detratamento da artrite reumatóide, do cancêr e darestenose em um paciente, método de formação deimagem da angiogênese terapêutica, do câncer, denovos vasos sanguìneos, da arteriosclerose, darestenose, da isquemia e da lesão por reperfusãodo miocárdio em um paciente
US6511649B1 (en) 1998-12-18 2003-01-28 Thomas D. Harris Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
PT1140203E (pt) * 1998-12-18 2007-08-30 Bristol Myers Squibb Pharma Co Medicamentos antagonistas do receptor da vitronectina
US6794518B1 (en) 1998-12-18 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
AU2371400A (en) 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
CZ20012321A3 (cs) 1998-12-23 2002-10-16 G. D. Searle & Co. Léčivo s obsahem inhibitoru cyklooxygenázy-2 a inhibitoru matricové metaloproteinázy pro kombinační terapii při léčení neoplasie
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6291503B1 (en) 1999-01-15 2001-09-18 Bayer Aktiengesellschaft β-phenylalanine derivatives as integrin antagonists
KR20010110750A (ko) * 1999-04-12 2001-12-13 앤드류 앵뉴 인테그린 길항제로서의 치환된 비사이클릭 헤테로아릴화합물
GB9908355D0 (en) * 1999-04-12 1999-06-09 Rhone Poulenc Rorer Ltd Chemical compounds
US6586187B1 (en) 1999-04-14 2003-07-01 Wyeth Methods for solid phase combinatorial synthesis of integrin inhibitors
AR023480A1 (es) * 1999-04-14 2002-09-04 American Home Prod Metodos para la sintesis combinatoria en fase solida de inhibidores de integrina
CZ20013846A3 (cs) * 1999-04-28 2002-06-12 Basf Aktiengesellschaft Antagonité receptorů integrinu
CA2372840C (en) 1999-05-05 2008-07-22 Aventis Pharma Limited Substituted bicyclic compounds
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
CA2378860A1 (en) 1999-07-21 2001-02-01 American Home Products Corporation Bicyclic antagonists selective for the .alpha.v.beta.3 integrin
AU6316900A (en) 1999-08-05 2001-03-05 Meiji Seika Kaisha Ltd. Omega-amino-alpha-hydroxycarboxylic acid derivatives having integrin alphavbeta3antagonism
EP1214293A1 (en) * 1999-09-08 2002-06-19 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
ES2244474T3 (es) 1999-09-29 2005-12-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Isonipecotamida para el tratamiento de trastornos mediados por integrina.
CA2386821A1 (en) * 1999-10-08 2001-04-19 Kazuyuki Fujishima 3-aminopiperidine derivatives as integrin .alpha.v.beta.3 antagonists
US6849639B2 (en) * 1999-12-14 2005-02-01 Amgen Inc. Integrin inhibitors and their methods of use
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
ATE375330T1 (de) 2000-04-17 2007-10-15 Ucb Pharma Sa Enamin-derivate als zell-adhäsionsmoleküle
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
JP2004502762A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 セルテック　アール　アンド　ディ　リミテッド 二環性ヘテロ芳香環を含有するインテグリンアンタゴニストとしてのスクエア酸誘導体
AU2001275724A1 (en) 2000-08-02 2002-02-13 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6720327B2 (en) * 2000-09-27 2004-04-13 Pharmacia Corporation Lactone integrin antagonists
US20020072500A1 (en) * 2000-09-27 2002-06-13 Thomas Rogers Hydroxy acid integrin antagonists
AU2002241724A1 (en) 2000-12-20 2002-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Diamines as modulators of chemokine receptor activity
JP2004532187A (ja) 2001-01-25 2004-10-21 ギルフォード ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッド 三置換カルボサイクリックサイクロフィリン結合化合物とその用途
ITTO20010110A1 (it) 2001-02-08 2002-08-08 Rotta Research Lab Nuovi derivati benzamidinici dotati di attivita' anti-infiammatoria ed immunosoppressiva.
IL156827A0 (en) 2001-02-20 2004-02-08 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Azoles as malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
US7709510B2 (en) 2001-02-20 2010-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
DE60208186T2 (de) 2001-04-09 2006-08-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Research Inc. Chinazolin- und chinazolinähnliche verbindungen zur behandlung von integrin-vermittelten erkrankungen
US20040019206A1 (en) * 2001-09-27 2004-01-29 Peter Ruminiski Lactone integrin antagonists
JP4750360B2 (ja) 2001-10-22 2011-08-17 ザ スクリプス リサーチ インスティチュート 抗体ターゲッティング化合物
TW200307671A (en) * 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) * 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
CA2510050A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corporation The r-isomer of beta amino acid compounds as integrin receptor antagonists derivatives
WO2005011670A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
ES2309563T3 (es) 2003-08-01 2008-12-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Compuestos de piperidina utiles como inhibidores de malonil coenzima a descarboxilasa.
ATE407673T1 (de) 2003-08-01 2008-09-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Azol-verbindungen auf cyanoguanidin-basis als malonyl-coa decarboxylase-hemmer
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
WO2007048127A2 (en) * 2005-10-20 2007-04-26 The Scripps Research Institute Fc labeling for immunostaining and immunotargeting
US20100210604A1 (en) * 2007-06-13 2010-08-19 Meythaler Jay M Zwitterion solution for low-volume therapeutic delivery
WO2008157288A2 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Wayne State University Board Of Governors A baclofen solution for low-volume therapeutic delivery
US9345739B2 (en) 2007-11-08 2016-05-24 The General Hospital Corporation Methods and compositions for the treatment of proteinuric diseases
EP2222636B1 (en) 2007-12-21 2013-04-10 Ligand Pharmaceuticals Inc. Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof
JP5315710B2 (ja) * 2008-02-07 2013-10-16 セントラル硝子株式会社 １−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンの製造方法
SI2373172T1 (sl) 2008-12-03 2013-12-31 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitorji HCV NS5A
JP2012517447A (ja) 2009-02-10 2012-08-02 ザ スクリプス リサーチ インスティチュート 化学的にプログラムされたワクチン接種法
US8633322B2 (en) 2009-10-29 2014-01-21 Janssen Pharmaceutica Nv Alkynyl derivatives useful as DPP-1 inhibitors
CN102211994B (zh) * 2010-04-06 2014-09-17 上海药明康德新药开发有限公司 3-(2-溴苯基)丙酸的工业化合成方法
US8716226B2 (en) 2012-07-18 2014-05-06 Saint Louis University 3,5 phenyl-substituted beta amino acid derivatives as integrin antagonists
IN2015DN00099A (pl) * 2012-07-18 2015-05-29 Univ Saint Louis
AU2013307688A1 (en) * 2012-08-29 2015-04-09 Merck Patent Gmbh Ddr2 inhibitors for the treatment of osteoarthritis
JP6433001B2 (ja) * 2013-08-07 2018-12-05 アローヘッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 腫瘍細胞へのＲＮＡｉトリガーのインビボ送達のためのポリ結合体
EP3041856A1 (en) * 2013-09-06 2016-07-13 Sandoz AG Synthesis of peptide epoxy ketones
KR20160147007A (ko) 2014-05-30 2016-12-21 화이자 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체
CN104326937B (zh) * 2014-09-03 2016-08-24 天津市肿瘤研究所 抗肿瘤化合物及其医药用途
CN105820093A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种n-苄基-5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途
CN108779077A (zh) 2015-12-30 2018-11-09 圣路易斯大学 作为pan整合素拮抗剂的间位氮杂环氨基苯甲酸衍生物
WO2021044413A1 (en) * 2019-09-03 2021-03-11 Salzman Group Ltd. Atp-regulated potassium channel openers comprising guanidine and uses thereof
KR102334997B1 (ko) * 2019-11-27 2021-12-03 한국화학연구원 보풀 속 식물 추출물을 유효성분으로 포함하는 구강질환 또는 골질환의 예방 또는 치료용 조성물
MX2022014200A (es) 2020-05-14 2022-12-07 Ube Corp Derivado de 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-amina.
CN116744912A (zh) * 2021-01-11 2023-09-12 苏州华明道康生物医药有限公司 取代的水杨酰胺化合物及其用途
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US445796A (en) * 1891-02-03 Half to moses g
JPS6193163A (ja) * 1984-10-12 1986-05-12 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Ｎ−ベンゾイル−ｎ′−フエニルウレア系化合物、それらの製造方法並びにそれらを含有する抗癌剤
IL90337A0 (en) * 1988-05-24 1989-12-15 Pfizer Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents
US4874864A (en) * 1988-05-24 1989-10-17 Pfizer Inc. Benzamide protease inhibitors
US5256812A (en) * 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
CA2037153A1 (en) * 1990-03-09 1991-09-10 Leo Alig Acetic acid derivatives
DE4007611C1 (pl) * 1990-03-09 1991-05-16 Deutsche Forschungsanstalt Fuer Luft- Und Raumfahrt Ev, 5300 Bonn, De
US5273982A (en) 1990-03-09 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Acetic acid derivatives
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
AU8868991A (en) * 1990-11-15 1992-06-11 Pentapharm Ag Meta-substituted phenyl alanine derivatives
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB9105771D0 (en) * 1991-03-19 1991-05-01 Cancer Res Inst Royal Anti-cancer compounds
WO1993008823A1 (en) * 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
GB9205907D0 (en) * 1992-03-18 1992-04-29 Cancer Res Inst Royal Anti-cancer compounds
DE4301747A1 (de) 1993-01-23 1994-07-28 Cassella Ag Substituierte Aminoverbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
CA2155123A1 (en) * 1993-02-22 1994-09-01 David Alan Claremon Fibrinogen receptor antagonists
DE4309867A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Cassella Ag Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4310632A1 (de) * 1993-04-01 1994-10-06 Merck Patent Gmbh Lineare Adhäsionsinhibitoren
HUT70045A (en) * 1993-06-17 1995-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd 2-piperazinone derivatives parmaceutical compositions containing them and process for producing them
KR100308839B1 (ko) * 1993-09-09 2002-10-04 메렐 파마슈티칼스 인크. 디플루오로 스타톤 항바이러스성 유사체
DE4336758A1 (de) * 1993-10-28 1995-05-04 Merck Patent Gmbh Lineare Adhäsionsinhibitoren
DE4338944A1 (de) 1993-11-15 1995-05-18 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US5981478A (en) * 1993-11-24 1999-11-09 La Jolla Cancer Research Foundation Integrin-binding peptides
ES2147210T3 (es) * 1993-12-03 2000-09-01 Hoffmann La Roche Derivados de acido acetico como medicamentos.
US5753230A (en) 1994-03-18 1998-05-19 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis
US5770565A (en) * 1994-04-13 1998-06-23 La Jolla Cancer Research Center Peptides for reducing or inhibiting bone resorption
DE69528829T2 (de) * 1994-05-27 2003-08-07 Merck & Co Inc Präparate zur hemmung der durch osteoklasten vermittelten knochenresorption
JPH10504807A (ja) * 1994-06-29 1998-05-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ビトロネクチン受容体拮抗剤
PL318199A1 (en) * 1994-06-29 1997-05-26 Smithkline Beecham Corp Antagonists of vitronectin receptors
WO1996026190A1 (en) * 1995-02-22 1996-08-29 Smithkline Beecham Corporation Integrin receptor antagonists
US5681820A (en) * 1995-05-16 1997-10-28 G. D. Searle & Co. Guanidinoalkyl glycine β-amino acids useful for inhibiting tumor metastasis
US6013651A (en) * 1995-08-30 2000-01-11 G. D. Searle & Co. Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof
US6100423A (en) * 1995-08-30 2000-08-08 G. D. Searle & Co. Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
DK0891325T3 (da) * 1996-03-29 2002-05-21 Searle & Co Para-substituerede phenylpropansyrederivater som integrinantagonister
EP0889877B1 (en) * 1996-03-29 2001-08-29 G.D. Searle & Co. META-SUBSTITUTED PHENYLENE DERIVATIVES AND THEIR USE AS ALPHAvBETA3 INTEGRIN ANTAGONISTS OR INHIBITORS
US6372719B1 (en) * 1998-03-04 2002-04-16 Jay Cunningham ανβ3 integrin antagonists in combination with chemotherapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
NZ318926A (en) 1999-04-29
NO980817L (no) 1998-04-24
EP0850221B1 (en) 2001-07-18
NO980817D0 (no) 1998-02-26
CZ34198A3 (cs) 1998-09-16
PL325312A1 (en) 1998-07-20
ZA967379B (en) 1998-03-30
US6831199B1 (en) 2004-12-14
CN1085980C (zh) 2002-06-05
JPH11510814A (ja) 1999-09-21
CA2230209A1 (en) 1997-03-06
CN1201454A (zh) 1998-12-09
KR19990063584A (ko) 1999-07-26
GR3036751T3 (en) 2001-12-31
DK0850221T3 (da) 2001-09-24
MX9801716A (es) 1998-05-31
AU7103996A (en) 1997-03-19
BR9610422A (pt) 1999-07-13
WO1997008145A1 (en) 1997-03-06
KR100481285B1 (ko) 2005-08-08
RU2196769C2 (ru) 2003-01-20
US6028223A (en) 2000-02-22
PT850221E (pt) 2001-11-30
ATE203234T1 (de) 2001-08-15
DE69613985D1 (de) 2001-08-23
RO118289B1 (ro) 2003-04-30
CZ293323B6 (cs) 2004-04-14
RO118290B1 (ro) 2003-04-30
DE69613985T2 (de) 2002-06-13
AU702487B2 (en) 1999-02-25
IL123164A0 (en) 1998-09-24
ES2161373T3 (es) 2001-12-01
NO311671B1 (no) 2002-01-02
IL123164A (en) 2001-03-19
EP0850221A1 (en) 1998-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL186370B1 (pl) Związki, pochodne kwasu aminobenzoesowego, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie tych związków
CA2250586C (en) Meta-substituted phenylene sulphonamide derivatives
US5773644A (en) Cyclopropyl alkanoic acid derivatives
EP0891325B1 (en) Para-substituted phenylpropanoic acid derivatives as integrin antagonists
AU753230B2 (en) Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof being integrin antagonists
CA2250464A1 (en) Meta-substituted phenylene derivatives and their use as alphavbeta3 integrin antagonists or inhibitors
CA2250690A1 (en) Cinnamic acid derivatives and their use as integrin antagonists
WO1999052896A1 (en) Heterocyclic glycyl beta-alanine derivatives as vitronectin antagonists
NZ259872A (en) Amino acid derivatives and pharmaceutical compositions
US6013651A (en) Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof
US6689754B1 (en) Heterocyclic glycyl β-alanine derivatives
MXPA00009967A (en) Heterocyclic glycyl beta-alanine derivatives as vitronectin antagonists
CZ20003218A3 (cs) Deriváty meta-azacyklické aminobenzoové kyseliny a jejich deriváty, které jsou antagonisty integrinu

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050827