CN105560236B - 一种含有银杏内酯b和非肽类凝血酶抑制剂的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含银杏内酯B的药物组合物，它含有银杏内酯B和非肽类凝血酶抑制剂。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。本发明组合物中，银杏内酯B与非肽类凝血酶抑制剂可以发挥协同增效作用，抗凝血的效果优良，副作用小，临床应用前景优良。本发明药物组合物配方新颖、组分简单、作用机制明确、且疗效显著、不易产生耐受性，可实现工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种含银杏内酯B的药物组合物。
背景技术
达比加群酯是最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(DTIs)，化学名称：β-丙氨酸,N-[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨基甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-嘧啶-,乙酯,甲磺酸盐。化学分子式：C34H41N7O5CH4O3S，用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞(SEE)：先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞；左心室射血分数<40％；伴有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级≥2级；年龄≥75岁；年龄≥65岁，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血压。
临床研究表明，应用达比加群酯有不良反应，最常见的不良反应是出血，其他主要是胃肠反面的副作用，包括消化不良、恶心、上腹部疼痛、消化道出血及腹泻等，还有导致心肌梗死的可能性。
在一项关于达比加群酯在房颤患者中预防卒中和SEE的效果的关键研究中，共计12,042例患者接受达比加群酯治疗。其中6,059例患者接受达比加群酯每次150mg、每日两次的治疗，5,983例患者接受每次110mg、每日两次的治疗。共有22％接受卒中或SEE预防的房颤患者(最长治疗时间达3年)出现不良反应。最常报告的不良反应是出血，大约16.5％接受卒中和SEE预防治疗的房颤患者发生不同程度的出血。虽然临床试验中发生频率很低，但大出血或严重出血仍有可能发生，任何位置的出血有可能会导致残疾、危及生命或致命性结果。
因此，如何在保证治疗效果的情况下，减少达比加群酯的使用以降低副作用亟待解决。
银杏内酯B是从天然药物银杏叶中提取的活性成分，其副作用小，活性强，是迄今发现的最强的血小板活化因子拮抗剂，可以用于抗凝血，但是价格高，临床使用的成本太高。
发明内容
本发明的目的在于克服非肽类凝血酶抑制剂如达比加群酯在单用于抗凝血产生的副作用而研制出的一种具有协同作用的新的药物组合物。
本发明提供了一种含银杏内酯B的药物组合物，其特征在于：它含有银杏内酯B和凝血酶抑制剂。
其中，所述的凝血酶抑制剂为非肽类凝血酶抑制剂。所述的非肽类凝血酶抑制剂为达比加群酯。
优选地，所述原料的重量配比为：银杏内酯B1-20份和达比加群酯50-500份。进一步优选地，所述原料的重量配比为：银杏内酯B5-15份和达比加群酯100-400份。更进一步优选地，所述各原料的重量配比为：银杏内酯B8-12份和达比加群酯150-300份。再进一步优选地，银杏内酯B10份和达比加群酯200份。
本发明还提供了一种制备前述的药物组合物的方法，它包括以下步骤：
S1：按组份及重量比称取原料银杏内酯B和凝血酶抑制剂；
S2：将原料混合后，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的药物制剂。
其中，所述的药学上可接受的辅料包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、蔗糖、滑石粉、糊精、环糊精、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、葡萄糖、葡甲胺、硬脂酸镁、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、纤维植物油、苯甲酸钠、水杨酸钠、盐酸、枸橼酸、枸橼酸纳、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、明胶、卵磷脂、维生素C中的一种或是几种。
其中，所述的药物制剂包括：片剂、胶囊剂、软胶囊、口服液、颗粒剂、丸剂、滴丸剂、散剂、膏剂、丹剂、注射剂、栓剂、贴剂、滴剂、喷雾剂、霜剂、混悬剂、酊剂、乳剂、水针剂、粉针剂、靶向制剂、缓释制剂、控释制剂。
本发明还提供了前所述的药物组合物在制备抗凝血药物中的用途。
本发明还提供了银杏内酯B与凝血酶抑制剂联合用药在制备抗凝血药物中的应用。
其中，所述的凝血酶抑制剂为非肽类凝血酶抑制剂。所述的非肽类凝血酶抑制剂为达比加群酯。
优选地，所述原料的重量配比为：银杏内酯B1-20份和达比加群酯50-500份。进一步优选地，所述原料的重量配比为：银杏内酯B5-15份和达比加群酯100-400份。更进一步优选地，所述各原料的重量配比为：银杏内酯B8-12份和达比加群酯150-300份。再进一步优选地，银杏内酯B10份和达比加群酯200份。
本发明提供的药物组合物，因其中含有银杏内酯B和达比加群酯活性成分，可以通过不同的作用机制抗凝血，银杏内酯B能显著促进达比加群酯的抗凝血功能两者具有协同增效的作用，临床使用可以减少凝血酶抑制剂药量、增加药效，降低成本，减少副作用，为临床研究提供了更好的选择。
本发明药物组合物配方新颖、组分简单、作用机制明确、且疗效显著、不易产生耐受性，可实现工业化大生产。
本发明将银杏内酯B与达比加群酯联合使用，二者可以发挥协同增效作用，抑制血小板聚集、抗凝血的效果优良，临床应用时可以降低达比加群酯的用量，进而减少其大量使用带来的副作用，还可以降低银杏内酯B的使用量，降低成本，临床应用前景优良。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所述的银杏内酯B单体化合物，可以通过购买市售产品得到，或通过将银杏内酯在现有方法上进行分离纯化制得；达比加群酯亦可通过购买市售产品得到，亦或通过现有方法合成而得。经检验，所有单体化合物均与相应对照品结构相符，且经HPLC检测其纯度均在95％以上。
实施例1
银杏内酯B10份
达比加群酯200份
药学上可接受的常规辅料
将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成丸剂。
实施例2
银杏内酯B5份
达比加群酯400份
药学上可接受的常规辅料
将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成胶囊剂或软胶囊剂。
实施例3
银杏内酯B20份
达比加群酯50份
药学上可接受的常规辅料
将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成片剂。
实施例4
银杏内酯B15份
达比加群酯100份
药学上可接受的常规辅料
将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成口服液。
实施例5
银杏内酯B10份
达比加群酯300份
药学上可接受的常规辅料
将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成滴丸剂。
实施例6
银杏内酯B12份
达比加群酯150份
药学上可接受的常规辅料
将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成喷雾剂。
实施例7
银杏内酯B1份
达比加群酯500份
药学上可接受的常规辅料
将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成水针剂或粉针剂。
实施例8
银杏内酯B10份
达比加群酯200份
药学上可接受的常规辅料
将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成缓释制剂或控释制剂。
实施例9
银杏内酯B10份
达比加群酯200份
药学上可接受的常规辅料
将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成靶向制剂。
实施例10
银杏内酯B10份
达比加群酯200份
药学上可接受的常规辅料
将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成颗粒剂或混悬剂。
以下用试验例的方式来说明本发明的有益效果：
试验例1 银杏内酯B与非肽类凝血酶抑制剂组合物抑制家兔血小板聚集作用实验研究
1材料与方法
1.1实验动物
日本大耳白兔128只，体重(2.0±0.2)kg，雌雄各半，由重庆医科大学实验动物中心提供[动物合格证号：XCXK(渝)20020001]。
1.2实验药物
银杏内酯B(自制)、达比加群酯(自制)，组合物1(银杏内酯B：达比加群酯＝10:200)、组合物2(银杏内酯B:达比加群酯＝1:50)、组合物3(银杏内酯B:达比加群酯＝1:500)、组合物4(银杏内酯B:达比加群酯＝20:50)、组合物5(银杏内酯B:达比加群酯＝20:500)、组合物6(银杏内酯B:达比加群酯＝5:100)、组合物7(银杏内酯B:达比加群酯＝5:400)、组合物8(银杏内酯B:达比加群酯＝15:100)、组合物9(银杏内酯B：达比加群酯＝15:400)、组合物10(银杏内酯B:达比加群酯＝8:150)、组合物11(银杏内酯B:达比加群酯＝8:300)、组合物12(银杏内酯B:达比加群酯＝12:150)、组合物13(银杏内酯B：达比加群酯＝12:300)。
1.3试剂和仪器
血小板活化因子(PAF)(cayman，批号：011219)溶解在PH为7.6的含0.25％小牛血清蛋白的Tris－NaCl溶液中，终浓度为3.6nmoL/L；枸橼酸钠(北京中杉金桥生物技术公司，批号：20130117)蒸馏水配成3.8％的浓度；兔β-血小板球蛋白(β-TG)ELISA试剂盒(FOCUS，批号：20130224)，兔血小板因子4(PF-4)ELISA试剂盒(FOCUS，批号：20130301)。TYXN－96多功能智能血液凝聚仪(上海通用技术研究所研制)；扫描电子显微镜S-3000N(日本日立公司)；ELX-800酶标仪(美国宝特公司)。
1.4分组及给药方法
日本大耳白兔128只，随机分为16组，每组8只：(1)生理盐水组，(2)银杏内酯B组，(3)达比加群酯组，(4)组合物1组，(5)组合物2组，(6)组合物3组，(7)组合物4组，(8)组合物5组，(9)组合物6组，(10)组合物7组，(11)组合物8组，(12)组合物9组，(13)组合物10组，(14)组合物11组，(15)组合物12组，(16)组合物13组。各组均按临床使用途径、给药次数给药，连用7天。各组给药量如下表：
| 组别 | 给药剂量 | 每日给药次数 |
| 生理盐水 | 2ml | 1 |
| 银杏内酯B | 5.0mg/kg | 1 |
| 达比加群酯组 | 5.0mg/kg | 1 |
| 组合物1组 | 5.0mg/kg | 1 |
| 组合物2组 | 5.0mg/kg | 1 |
| 组合物3组 | 5.0mg/kg | 1 |
| 组合物4组 | 5.0mg/kg | 1 |
| 组合物5组 | 5.0mg/kg | 1 |
| 组合物6组 | 5.0mg/kg | 1 |
| 组合物7组 | 5.0mg/kg | 1 |
| 组合物8组 | 5.0mg/kg | 1 |
| 组合物9组 | 5.0mg/kg | 1 |
| 组合物10组 | 5.0mg/kg | 1 |
| 组合物11组 | 5.0mg/kg | 1 |
| 组合物12组 | 5.0mg/kg | 1 |
| 组合物13组 | 5.0mg/kg | 1 |
1.5检测血小板聚集率
给药7d后，每只动物心脏取血10.5mL，分出1.5mL血浆取血清，其余9mL血浆用3.8％枸橼酸钠1:9抗凝，800r/min离心10min，取上清得富血小板血浆(PRP)，分出100μLPRP用于电镜检查，其余PRP用于血小板聚集率的检测；剩余部分3000r/min速度离心15min，取贫血小板血浆(PPP)。用PPP调节PRP，使PRP血小板数目在360×109/L。测定并记录在10μLPAF诱导剂诱导下1min、5min及最大血小板聚集率。
1.6血小板电镜观察
将分离出的100μLPRP置于硅化EP管中，加入1μL的PAF诱导血小板的聚集，作用15min后，将PRP置于铺有Formar膜的铜网样品托上，37℃孵育10min，超纯水冲洗，3％戊二醛固定5min，再用超纯水冲洗干净，待铜网上的标本自然干燥后，在其表面镀一层20nm的金膜，电子显微镜S-3000N扫描观察细胞形态，观察100个血小板，计算各型血小板所占比例。电镜下血小板分型包括：(1)圆形：呈圆形或椭圆形。体积小，中央致密，核心大，周边透明带低窄。(2)树形：从中央致密区发出单个或多个足突，细长或片状，有时有分枝。(3)展平形：中央有致密核心，***透明带较宽，周边光滑或有小的突起。(4)聚集形：常由数个至几十个血小板组成，聚集体大小不等，其中可见血小板相互连接，有的完整融合成一体，外周部血小板足突明显。
1.7血清中PF-4和β-TG含量水平的测定
向1.5mL血浆中加入1μL的PAF，诱导PF-4和β-TG的释放，血浆于4℃静置4h，取200μL血清，进行检测。具体操作按照试剂盒说明书进行，酶标仪读取结果数据。
1.8统计学处理
实验结果用均数±标准差表示，用SPSS18.0软件进行统计分析，采用两样本均数比较的t检验对各组血小板聚集率、血小板形态百分数及PF-4和β-TG含量进行统计学分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1血小板聚集实验结果
实验结果如表1所示：表1PAF诱导的血小板聚集作用(n＝8)
与生理盐水组比较，**p<0.01，*p<0.05
在PAF诱导下，银杏内酯B组、银杏内酯B+达比加群酯各组的最大血小板聚集率与生理盐水组相比，均发生显著性性差异(p<0.01，p＜0.05)，说明本发明各组合物均可以有效抗凝血，各组血小板聚集抑制率均显著提高，而达比加群酯单体组与生理盐水组相比并未产生很明显的变化，说明银杏内酯B与达比加群酯产生了协同作用。
组合物的各个组中，组合物1的效果最佳，因此，本发明银杏内酯B与达比加群酯的配比优选为10：200，在此配比下，组合物中银杏内酯B用量少，达比加群酯的用量多，其聚集抑制率却远远高于组合物同等剂量的达比加群酯，且与组合物同等剂量的银杏内酯B的聚集抑制率相当，说明在此配比范围内，银杏内酯B与达比加群酯的协同增效作用非常显著。
2.2血小板电镜检测结果
结果如表2所示：
表2加入PAF后各组血小板形态比较(n＝8)
与生理盐水组比较，**p<0.01，*p<0.05
在2000倍的扫描电镜下主要观察到四种血小板形态：圆形、树形、展平形和聚集形。在PAF诱导下，银杏内酯B、银杏内酯B+达比加群酯各组血小板大小较一致，表面光滑，聚集型血小板较少见，说明本发明各组合物均可以有效抗凝血。而生理盐水组血小板发生强烈激活，血小板粘附力增强，可见到红细胞粘附在血小板上；血小板形态不规律、体积增大、伸出呈芽孢状突出的伪足、聚集形血小板数量增多。达比加群酯单体组血小板大小不一，表面有伪足，聚集形血小板较多，说明银杏内酯B对达比加群酯产生了协同作用。
组合物的各个组中，组合物1的效果最佳，因此，本发明银杏内酯B与达比加群酯的配比优选为10：200，在此配比下，组合物中银杏内酯B用量少，达比加群酯的用量多，其聚集型血小板却远远少于组合物同等剂量的达比加群酯和银杏内酯B，银杏内酯B与达比加群酯的协同增效作用非常显著。2.3血小板PF-4和β-TG检测结果
结果如表3所示：
表3血小板PF-4和β-TG检测结果(n＝8)
与生理盐水组比较，**p<0.01，*p<0.05
PF-4和β-TG水平降低，说明血小板释放功能受到抑制。
与生理盐水组相比，银杏内酯B、银杏内酯B+达比加群酯各组PF-4和β-TG水平均显著降低(p<0.01，p<0.05)，说明本发明各组合物均可以有效抗凝血；而达比加群酯组并没有显著降低，说明银杏内酯B对达比加群酯具有协同作用。
组合物的各个组中，组合物1的效果最佳，因此，本发明银杏内酯B与达比加群酯的配比优选为10：200，在此配比下，组合物中银杏内酯B用量少，达比加群酯的用量多，其PF-4、β-TG水平却远远低于组合物同等剂量的达比加群酯，且与组合物同等剂量的银杏内酯B的PF-4、β-TG水平相当，银杏内酯B与达比加群酯的协同增效作用非常显著。
综上，本发明将银杏内酯B与达比加群酯联合使用，可以发挥协同增效作用，本发明银杏内酯B与达比加群酯组成的药物组合物，可以有效抑制血小板聚集、抗凝血，效果优良，临床应用前景优良。
Claims (6)
1.一种含银杏内酯B的药物组合物，其特征在于：它是由银杏内酯B和达比加群酯组成；所述银杏内酯B与达比加群酯的重量配比为：银杏内酯B8-12份和达比加群酯200-300份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述银杏内酯B与达比加群酯的重量配比为：
银杏内酯B10份和达比加群酯200份。
3.一种制备权利要求1或2所述的药物组合物的方法，它包括以下步骤：
S1：按组份及重量比称取原料银杏内酯B和达比加群酯；
S2：将原料混合后，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的药物制剂。
4.权利要求1或2所述的药物组合物在制备抗凝血药物中的用途。
5.银杏内酯B与达比加群酯在制备抗凝血的联合用药物中的应用；所述银杏内酯B与达比加群酯的重量配比为：银杏内酯B8-12份和达比加群酯200-300份。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述银杏内酯B与达比加群酯的重量配比为：
银杏内酯B10份和达比加群酯200份。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 610000 Wenjiang, Sichuan Province, Chengdu Strait science and Technology Development Zone Development Zone Applicant after: CHENGDU BAIYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. Address before: 611130, Sichuan Wenjiang District, Chengdu Province, Chengdu Strait science and technology production area development zone Applicant before: Chengdu Baiyu Technology Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
| COR | Change of bibliographic data | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: The invention relates to a pharmaceutical composition containing Ginkgolide B and non peptide thrombin inhibitor and a preparation method and application thereof Effective date of registration: 20220316 Granted publication date: 20190315 Pledgee: Bank of Guiyang Limited by Share Ltd. Chengdu branch Pledgor: CHENGDU BAIYU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2022980002594 |