ES2350031T3 - Procedimiento para la preparación de derivados de ácido trans-4-amino-1-ciclohexanocarboxílico. - Google Patents

Procedimiento para la preparación de derivados de ácido trans-4-amino-1-ciclohexanocarboxílico. Download PDF

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Yasuyuki Kawanishi
Munenori Matsuura
Masaaki Uenaka
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Shionogi and Co Ltd
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula: donde R 1 y R 2 son cada uno independientemente un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula: donde cada símbolo se define como antes, con una base en un disolvente aprótico seleccionado entre acetona, tetrahidrofurano, acetato de etilo, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos y éteres.

Description

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de ácido trans-4-amino1-ciclohexanocarboxílico que son útiles como intermedios de medicamentos tales como antagonistas del receptor
5 NPYY5 y similares.
Los derivados de ácido trans-4-amino-1
ciclohexanocarboxílico son útiles como intermedios de
medicamentos etc. Por ejemplo, el ácido trans-4-(2
10 metilpropano-2-sulfonilamino)ciclohexanocarboxílico y similares se describen como intermedios de antagonistas del receptor NPYY5 en la siguiente Publicación de Patente
1. No obstante, el rendimiento de aislamiento del isómero trans es sólo de 40% mediante el procedimiento descrito 15 en la literatura debido a que el isómero cis no se isomeriza sin problemas al isómero ni siquiera si se hace reaccionar durante muchas horas. Por lo tanto, el procedimiento no es necesariamente satisfactorio como procedimiento para la producción masiva del isómero
20 trans.
Se ha deseado el desarrollo de un procedimiento conveniente para la preparación de ácido trans-4-amino-1ciclohexanocarboxílico con el fin de producir masivamente
25 diferentes isómeros trans de derivados amínicos y/o derivados carboxilados a partir de ácido 4-amino-1ciclohexanocarboxílico. Publicación de Patente WO 01/37826
30 Un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento eficaz para la preparación de derivados de ácido trans-4-amino-1-ciclohexanocarboxílico.
Como resultado de diferentes estudios de 35 isómerización de ácido cis-4-amino-1ciclohexanocarboxílico al isómero trans, los autores de la presente invención encontraron que la velocidad de isomerización y el rendimiento de aislamiento aumentan notablemente utilizando un disolvente específico o un
5 disolvente de cristalización, o introduciendo un sustituyente específico en un grupo amino, y se completó la siguiente invención.
1. (1) Un procedimiento para la preparación de un 10 compuesto de fórmula:
imagen1
donde R1 y R2 son cada uno independientemente un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
imagen1
15
donde cada símbolo se define como antes, con una base en un disolvente aprótico seleccionado entre acetona, tetrahidrofurano, acetato de etilo, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos y
20 éteres.
2. (2) El procedimiento descrito en el anterior apartado (1) que comprende recristalizar el Compuesto (I) en un disolvente aprótico seleccionado entre acetona, tetrahidrofurano, acetato de etilo,
25 hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos y éteres.
3. (3) El procedimiento descrito en el anterior apartado (1) o (2) donde el disolvente aprótico es un disolvente aprótico no polar seleccionado entre
30 hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos y éteres.
4.
(4) El procedimiento descrito en el anterior apartado (3) donde el disolvente aprótico es tolueno.
5.
(5) El procedimiento descrito en uno cualquiera
5 de los anteriores apartados (1) a (4) donde la base se selecciona entre un grupo de un alcóxido C1 a C6 lineal o ramificado de metal alcalino, un hidruro de metal alcalino y un amiduro de metal alcalino.
6. (6) El procedimiento descrito en el anterior
10 apartado (5) donde la base es un alcóxido C1 a C6 lineal o ramificado de metal alcalino.
7. (7) El procedimiento descrito en uno cualquiera de los anteriores apartados (1) a (6) donde el compuesto de fórmula:
imagen2
imagen1
donde R2 es un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, con un compuesto de fórmula:
imagen1
donde R1 es un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado para obtener un compuesto de fórmula:
imagen1
donde cada símbolo se define como antes, y oxidando el Compuesto (III).
8. (8) Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:
imagen1
donde R1 es un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado,
5 que comprende: proporcionar el Compuesto (I) de acuerdo con el procedimiento definido en uno cualquiera de los anteriores apartados (1) a (7); y hidrolizar con posterioridad el Compuesto (I).
9. (9) El procedimiento descrito en el anterior 10 apartado (8) que comprende hidrolizar el Compuesto
(I) que no se aísla de la solución de reacción.
10. (10) El procedimiento descrito en uno cualquiera de los anteriores apartados (1) a (9) donde R1 es tbutilo y R2 es metilo.
15 11. (11) Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:
imagen1
donde R2 es un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado y R3 es fenilo sustituido opcionalmente, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo de nitro, halógeno, alcoxi, alquilo y amida, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
imagen3
R3-CHO (VI) donde R3 se define como antes para obtener un compuesto de fórmula:
imagen1
donde cada símbolo se define como antes, y hacer 5 reaccionar Compuesto (VII) con una base en un disolvente orgánico.
12. (12) El procedimiento descrito en el anterior apartado (11) donde R3 es nitrofenilo.
13. (13) Un procedimiento para la preparación de un 10 compuesto de fórmula:
imagen1
donde R2 se define como antes, que comprende hidrolizar el Compuesto (VIII) obtenido mediante el procedimiento descrito en el anterior apartado (11)
o (12).
14. (14) Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:
imagen1
donde R1 y R2 son cada uno independientemente un 20 alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
imagen1
donde R2 se define como antes y donde el Compuesto
(IX) se obtiene mediante el procedimiento descrito en el anterior apartado (11), con un compuesto de fórmula:
imagen4
imagen1
donde cada símbolo se define como antes, y oxidar el Compuesto (X).
15. (15) Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:
imagen1
10 donde R1 es un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, que comprende proporcionar el Compuesto (I) de acuerdo con el procedimiento descrito en el anterior apartado (14); y hidrolizar con posterioridad el Compuesto (I).
15 16. (16) Un compuesto de fórmula:
imagen1
donde R2 es un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado y R3 es fenilo sustituido opcionalmente donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo de nitro, halógeno, alcoxi, alquilo y amida.
17. (17) Un compuesto de fórmula:
imagen1
donde R2 es un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado y R3 es fenilo sustituido opcionalmente donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del
grupo de nitro, halógeno, alcoxi, alquilo y amida.
18.
(18) Un p-toluenosulfonato del compuesto de fórmula:
donde R2 es metilo.
19.
(19) Un compuesto de fórmula:
20.
(20) Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:
imagen1
imagen5
imagen6
R4 es hidrógeno o un alquilo C1 a C6 lineal o
ramificado, y Z es un alquilo C1 a C6 lineal o 15 ramificado sustituido opcionalmente, es un alquenilo
C2 a C10 sustituido opcionalmente, un amino
sustituido opcionalmente, un alcoxi C1 a C6 lineal o
ramificado sustituido opcionalmente, un carbociclilo
sustituido opcionalmente o un heterociclilo 20 sustituido opcionalmente, una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables que comprende
proporcionar el Compuesto (I') de acuerdo con uno
cualquiera de los procedimientos de los anteriores
apartados (1) a (15); y hacer reaccionar con 25 posterioridad el Compuesto (I') con un compuesto de
fórmula:
R4NH-Z (XI)
donde R4 y Z se definen como antes, y donde el sustituyente en los grupos "sustituidos opcionalmente" anteriores representados por Z se definen como en la reivindicación 20,
5
El procedimiento de la presente invención se describe con detale más abajo.
(Procedimiento 1) Conversión del Compuesto (II) en el 10 Compuesto (I')
imagen1
donde cada símbolo se define como antes.
15 (Etapa 1)
El Compuesto (I) se puede obtener haciendo reaccionar el Compuesto (II) cis con una base en un disolvente aprótico no polar como se ha definido antes.
20 En el procedimiento, el Compuesto (II) cis se isomeriza a un isómero trans.
R1 y R2 del Compuesto (I) son cada uno independientemente un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado
25 y los ejemplos son metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, ipentilo, neo-pentilo, terc-pentilo y n-hexilo.
R1 es preferiblemente alquilo C3 a C5 y más 30 preferiblemente t-butilo.
R2 es preferiblemente alquilo C1 a C4 o alquilo C1 a C3, más preferiblemente metilo o etilo y muy preferiblemente metilo.
La base no está limitada con tal que prosiga eficazmente isomerizando un isómero cis a un isómero trans, y preferiblemente es un alcóxido C1 a C6 lineal o ramificado de metal alcalino tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio y terc-butóxido de potasio; un hidruro de metal alcalino tal como NaH; y un amiduro de metal alcalino tal como diisopropilamiduro de litio (LDA), y NaNH2. Es más preferible un alcóxido C1 a C6 lineal o ramificado de metal alcalino y es muy preferible metóxido de sodio.
La cantidad de la base es preferiblemente de aproximadamente 1 a 5 equivalentes en moles y más preferiblemente de aproximadamente 2 a 3 equivalentes en moles con respecto a la cantidad del Compuesto (II).
El disolvente aprótico se selecciona entre acetona, tetrahidrofurano, acetato de etilo, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos y éteres y prosigue eficazmente isomerizando un isómero cis a un isómero trans, y representa ejemplos de disolventes no polares y disolventes polares. El disolvente preferible es uno en el que un isómero trans, es decir el Compuesto (I) puede ser cristalizado más eficazmente después de la reacción que un isómero cis, es decir el Compuesto (II). Los ejemplos de los disolventes polares apróticos son acetona, tetrahidrofurano y acetato de etilo. Los ejemplos de los disolventes no polares apróticos son hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos alifáticos tal como n-hexano; y éteres tales como éter dietílico. Es preferible un disolvente aprótico no polar y son más preferibles los hidrocarburos aromáticos y es muy preferible el tolueno.
La temperatura de reacción no está limitada pero es generalmente de aproximadamente 50 a 150°C, y preferiblemente de aproximadamente 80 a 110°C.
El tiempo de reacción no está limitado pero es generalmente de 1 a 50 horas y preferiblemente de aproximadamente 1 a 3 horas.
La característica de la reacción es producir un Compuesto (I) trans isomerizando el Compuesto (II) cis. La invención también incluye una reacción para isomerizar un isómero cis en una mezcla de un isómero cis y un isómero trans a un isómero trans y aumentar la tasa del isómero trans en la mezcla. La tasa de isomerización es de 90% o más, preferiblemente de 95% o más, y muy preferiblemente de 97 a 100%. La tasa de isomerización en la memoria significa la razón en moles del isómero trans con respecto a los moles totales del isómero cis y del isómero trans una vez completada la reacción, y se puede medir mediante una cromatografía líquida o similares.
El Compuesto (I) se puede obtener con un alto rendimiento mediante esta reacción debido a que el Compuesto (II) cis se isomeriza eficazmente a un isómero trans y se cristaliza selectivamente un isómero trans.
El Compuesto (I) se recristaliza preferiblemente y los ejemplos del disolvente para la recristalización son los mismos que se han mencionado antes. Incluso si la tasa de isomerización anteriormente mencionada es menor de 100%, el Compuesto (I) trans se puede obtener con un rendimiento de 100% mediante esta etapa de recristalización.
(Etapa 2)
El Compuesto (I') se puede sintetizar hidrolizando el Compuesto (I) obtenido mediante la etapa anterior.
Los ejemplos del disolvente son metanol, etanol, acetonitrilo, tolueno y acetona, y es preferible el metanol.
La temperatura de reacción no está limitada pero es generalmente de aproximadamente 0 a 100°C y preferiblemente de aproximadamente 0 a 30°C.
El tiempo de reacción no está limitado pero es generalmente de aproximadamente 1 a 50 horas y preferiblemente de aproximadamente 1 a 2 horas.
Los ejemplos del catalizador para esta reacción son hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de litio y es preferible el hidróxido de sodio.
La hidrólisis del Compuesto (I) se puede llevar a cabo utilizando el Compuesto (I) que es aislado a partir de la solución de reacción obtenida mediante la Etapa 1 o que no es aislado, y se lleva a cabo preferiblemente utilizando el Compuesto (I) que no es aislado.
Cuando los procedimientos del Compuesto (II) al Compuesto (I') se llevan a cabo continuamente en el mismo recipiente, el rendimiento del Compuesto (I') puede aumentar, por ejemplo, el Compuesto (I') se obtiene a partir del Compuesto (II) con 90% o más.
El Compuesto (I') es útil como intermedio de medicamentos debido a que se puede utilizar como intermedio de diversos antagonistas del receptor NPYY5 mediante amidación de un grupo carboxilo.
5
(Síntesis del Compuesto (II) de partida)
El procedimiento para la preparación del Compuesto
(II) no está limitado pero éste se puede sintetizar 10 preferiblemente en el siguiente método.
imagen7
(Etapa 1)
El Compuesto (III) se obtiene haciendo reaccionar el 20 Compuesto (IV) con el Compuesto (V), si se desea, en presencia de una base.
Los ejemplos de la base son una alquilamina tal como trietilamina, N-metilmorfolina, dimetilanilina y 25 similares y piridina, y es preferible la trietilamina.
Los ejemplos del disolvente es acetato de etilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida y tolueno, y es preferible el acetato de etilo.
30
La temperatura de reacción no está limitada pero es generalmente de aproximadamente 0 a 50°C y preferiblemente de aproximadamente 5 a 10°C.
El tiempo de reacción no está limitado pero es generalmente de aproximadamente 1 a 50 horas y preferiblemente de aproximadamente 13 horas.
(Etapa 2)
El Compuesto (II) se obtiene oxidando el Compuesto (III).
Los ejemplos del oxidante son una solución de peróxido de hidrógeno, ácido peracético (con molibdato de amonio tetrahidratado ((NH4)6Mo7O24 4H2O) o tungstato sódico como catalizador) y ácido m-cloroperbenzoico, y es preferible una solución de peróxido de hidrógeno (con molibdato de amonio tetrahidratado como catalizador).
Los ejemplos del disolvente son dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilformamida y acetato de etilo, y es preferible la dimetilformamida.
La temperatura de reacción no está limitada pero es generalmente de aproximadamente 0 a 100°C y preferiblemente de aproximadamente 30 a 70°C.
El tiempo de reacción no está limitado pero es generalmente de 1 a 50 horas y preferiblemente de aproximadamente 2 a 8 horas.
El Compuesto (IV) puede ser una mezcla de un isómero cis y un isómero trans. Si el compuesto obtenido en esta etapa es una mezcla de un isómero cis (Compuesto (II)) y un isómero trans, la mezcla se puede someter a una reacción de conversión en el propio Compuesto (I) como se ha mencionado antes.
5 (Procedimiento 2) Conversión del Compuesto (IV) en el Compuesto (IX)
imagen1
10 donde R2 es un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado y R3 es fenilo sustituido opcionalmente donde los sustituyentes son los definidos más abajo.
(Etapa 1)
15 El Compuesto (VII) se obtiene haciendo reaccionar Compuesto (IV) con el Compuesto (VI), si se desea, en presencia de una base.
20 Los ejemplos de la base are una alquilamina tal como trietilamina, piridina, N-metilmorfolina y dimetilanilina, y es preferible la trietilamina.
Los ejemplos del disolvente son acetonitrilo, 25 acetato de etilo, tetrahidrofurano y dioxano, y es preferible el acetonitrilo.
La temperatura de reacción no está limitada pero es
generalmente de aproximadamente 0 a 100°C y preferiblemente de aproximadamente 10 a 30°C.
El tiempo de reacción no está limitado pero es generalmente de 1 a 50 horas y preferiblemente de aproximadamente 2 a 5 horas.
R3 del Compuesto (VI) es fenilo sustituido opcionalmente. Los sustituyentes se ilustran mediante 1 a 3 sustituyentes, preferiblemente un sustituyente seleccionado independientemente del grupo de nitro, halógeno tal como F, Cl, Br y I, alcoxi, alquilo y amida. Es preferible nitro. Estos sustituyentes pueden estar sustituidos en cualquier posición del anillo de fenilo y preferiblemente en posición p-.
(Etapa 2)
El Compuesto (VIII) se obtiene haciendo reaccionar el Compuesto (VII) con una base en un disolvente orgánico. Un isómero cis de un anillo de ciclohexano del Compuesto (VII) se isomeriza a un isómero trans mediante esta reacción.
La base no está limitada con tal que prosiga con la isomerización del isómero cis al isómero trans y se ilustra preferiblemente madiante un alcóxido C1 a C6 lineal o ramificado de metal alcalino tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio y terc-butóxido de potasio, un hidróxido de metal alcalino tal como NaH, un amiduro de metal alcalino tal como diisopropilamiduro de litio (LDA) y NaNH2. Es preferible un alcóxido C1 a C6 lineal o ramificado de metal alcalino y es más preferible el metóxido de sodio.
La cantidad de la base es preferiblemente de aproximadamente 1 a 10 equivalentes en moles y preferiblemente de aproximadamente 2 a 3 equivalentes en moles con respecto al Compuesto (VII).
El disolvente orgánico no está limitado con tal que prosiga eficazmente isomerizando el isómero cis al isómero trans. Un disolvente preferible es uno en el que un isómero trans, es decir el Compuesto (VIII) puede ser cristalizado más eficazmente que un isómero cis, es decir el Compuesto (VII). Los ejemplos de tal disolvente son el disolvente aprótico anteriormente mencionado o un alcohol tal como metanol y etanol, y es más preferible el metanol.
La temperatura de reacción no está limitada pero es generalmente de aproximadamente 25 a 100°C, y preferiblemente de aproximadamente 40 a 70°C.
El tiempo de reacción no está limitado pero es generalmente de 1 a 50 horas y preferiblemente de aproximadamente 3 a 5 horas.
El Compuesto (VII) puede ser una mezcla de un isómero cis y un isómero trans a una proporción arbitraria. Esta reacción proporciona el Compuesto (VIII) con un alto rendimiento debido a que el isómero cis del Compuesto (VII) es isomerizado eficazmente al isómero trans y el isómero trans es precipitado selectivamente. La tasa de isomerización es de 90% o más, preferiblemente de 95% o más, y más preferiblemente de 98 a 100%. El Compuesto (VII) donde R3 es p-nitrofenilo puede ser isomerizado eficazmente al isómero trans mediante esta etapa para dar el Compuesto (VIII).
El Compuesto (VIII) se recristaliza preferiblemente y los ejemplos del disolvente para la recristalización son los mismos que se han mencionado antes. Incluso si la tasa de isomerización anteriormente mencionada es menor de 100%, el Compuesto (VIII) trans se puede obtener con un 100% mediante esta etapa de recristalización.
(Etapa 3)
El Compuesto (IX) se obtiene mediante hidrólisis del Compuesto (VIII).
Los ejemplos del disolvente son acetato de etilo, acetonitrilo, dimetilformamida, metanol y etanol, y es preferible el acetato de etilo.
La temperatura de reacción no está limitada pero es generalmente de aproximadamente 0 a 50°C y preferiblemente de aproximadamente 10 a 30°C.
El tiempo de reacción no está limitado pero es generalmente de 1 a 50 horas y preferiblemente de aproximadamente 2 a 5 horas.
Los ejemplos del catalizador para esta reacción son HCl, H2SO4, ácido acético, CF3COOH, ácido toluenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico, y preferiblemente ácido ptoluenosulfónico.
De acuerdo con esta etapa, el Compuesto (IX), es decir, un isómero trans del Compuesto (IV), se puede obtener fácilmente mediante imidación del Compuesto (IV), seguido de isómerización. El Compuesto (IX) es útil como intermedio de un medicamento debido a que éste se utiliza fácilmente como intermedio para producir antagonistas del receptor NPYY5 que tienen varios sustituyentes que están en el anillo de ciclohexano con configuración trans (remitirse a la Publicación de Patente 1 anterior) mediante modificaciones químicas tales como amidación de
5 un grupo éster y/o sulfonilación de un grupo amino. Por lo tanto, el Compuesto (VII) y el Compuesto (VIII) anteriores son también útiles como intermedios.
(Procedimiento 3) Conversión del Compuesto (IX) en el 10 Compuesto (I)
imagen1
donde cada símbolo se define como antes.
(Etapa 1)
15 El Compuesto (X) se obtiene haciendo reaccionar el Compuesto (IX), donde el Compuesto (IX) se obtiene mediante el procedimiento descrito en el anterior apartado (11), con el Compuesto (V), si se desea, en
20 presencia de una base. Esta etapa se puede realizar de acuerdo con la etapa anteriormente mencionada para la síntesis del Compuesto (IIII) a partir del Compuesto (IV).
25 Se puede utilizar cualquier base y los ejemplos son alquilaminas tal como trietilamina, piridina, Nmetilmorfolina y dimetilanilina. Es preferible la trietilamina. La cantidad de la base es preferiblemente de aproximadamente 2,0 a 3,0 equivalentes en moles con respecto al Compuesto (IX).
La cantidad del Compuesto (V) es preferiblemente de aproximadamente 1,0 a 1,5 equivalentes en moles con respecto al Compuesto (IX).
Se puede utilizar cualquier disolvente siempre que pueda disolver o suspender un sustrato de reacción para dar una solución o suspensión reactiva. Los ejemplos del disolvente son acetato de etilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida y tolueno y preferiblemente acetato de etilo o dimetilformamida. Se puede utilizar una cantidad arbitraria de disolvente con tal que la reacción se pueda realizar en la solución o suspensión. Por ejemplo, el disolvente es preferiblemente 1 a 10 veces en volumen con respecto al volumen total del sustrato y más preferiblemente 3 veces en volumen (cc) con respecto al peso total (g) del sustrato.
La temperatura de reacción no está limitada pero es generalmente de aproximadamente -10 a 50°C, preferiblemente de aproximadamente 5 a 10°C.
El tiempo de reacción no está limitado pero es generalmente de aproximadamente 1 hora a 5 días, preferiblemente de 1 hora a 2 días y más preferiblemente de aproximadamente 1 a 3 horas.
El producto obtenido de este modo se puede aislar o purificar, o se puede utilizar para la siguiente etapa sin aislamiento o purificación. El uso del producto sin aislamiento o purificación es ventajoso debido a que la siguiente etapa se puede realizar contínuamente.
(Etapa 2)
El Compuesto (I) se obtiene oxidando el Compuesto (X). Esta etapa se realiza de acuerdo con la etapa anterior para la síntesis del Compuesto (II) a partir del Compuesto (III).
Los ejemplos del oxidante son una solución de peróxido de hidrógeno, ácido peracético (con molibdato de amonio tetrahidratado ((NH4)6Mo7O24 4H2O) o tungstato sódico o hidrato como catalizador) y ácido mcloroperbenzoico y es preferible una solución de peróxido de hidrógeno (con molibdato de amonio tetrahidratado ((NH4)6Mo7O24 4H2O) como catalizador).
La cantidad de catalizador es preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 0,05 equivalentes en moles con respecto a Compuesto (X"). La cantidad de peróxido es preferiblemente de aproximadamente 1,0 a 2,0 equivalentes en moles con respecto al Compuesto (X").
Se puede utilizar cualquier disolvente siempre que pueda disolver o suspender un sustrato de reacción para dar una solución o suspensión reactiva. Los ejemplos del disolvente son dimetilformamida, tetrahidrofurano y acetato de etilo, y preferiblemente dimetilformamida.
Se puede utilizar una cantidad arbitraria de disolvente con tal que la reacción se pueda llevar a cabo en la solución o suspensión. Por ejemplo, el disolvente es preferiblemente 1 a 10 veces en volumen con respecto al volumen total del sustrato y más preferiblemente 3 veces en volumen (cc) con respecto al peso total (g) del sustrato.
La temperatura de reacción no está limitada pero es generalmente de aproximadamente 0 a 100°C y 5 preferiblemente de aproximadamente 20 a 80°C.
El tiempo de reacción no está limitado pero es generalmente de aproximadamente 1 hora a 5 días, preferiblemente de 1 hora a 2 días y más preferiblemente
10 de aproximadamente 2 a 8 horas.
El Compuesto (I) obtenido de este modo se puede convertir en el Compuesto (I') mediante hidrólisis de acuerdo con lo anterior.
15
(Procedimiento 4)
imagen1
20 donde R es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo y los demás símbolos se definen como antes.
(Etapa 1)
25 En esta etapa, si se desea, el Compuesto (IX') se protege con un grupo protector R para dar el Compuesto (IX"), es decir, un compuesto ácido ciclohexanocarboxílico protegido trans. Si la siguiente reacción no está influída por los sustituyentes, no se
30 necesita introducir un grupo protector R y el compuesto ácido carboxílico libre se puede someter a la Etapa 2.
El grupo protector de carboxilo no está limitado con tal que se utilice usualmente y los Ejemplos son metilo, etilo, t-butilo, fenilo, bencilo y trifenilmetilo. Si se utiliza metilo como grupo protector, el Compuesto (IX") se puede obtener haciendo reaccionar Compuesto (IX') con un cloruro de tionilo en metanol.
La cantidad del Compuesto (V) es de aproximadamente 0,6 a 2,0 equivalentes en moles con respecto al Compuesto (IX').
Se puede utilizar cualquier disolvente siempre que pueda disolver o suspender un sustrato de reacción para dar una solución o suspensión reactiva.
Se puede utilizar una cantidad arbitraria de disolvente con tal que la reacción se pueda realizar en la solución o la suspensión. Por ejemplo, el disolvente es preferiblemente 1 a 10 veces en volumen con respecto al volumen total del sustrato y más preferiblemente 3 veces en volumen (cc) con respecto al peso total (g) del sustrato.
La temperatura de reacción es preferiblemente de 0 a 60°C.
Como método para el aislamiento del producto después de la reacción, es preferible llevar a cabo la cristalización y como disolvente se utiliza preferiblemente acetonitrilo o tolueno.
El tiempo de reacción es preferiblemente de aproximadamente 1 hora a 5 días y más preferiblemente de
aproximadamente 2 horas a 2 días.
El producto obtenido de este modo se puede aislar o purificar, y el producto se puede someter sin aislamiento
o purificación a la siguiente etapa. El uso del producto sin aislamiento o purificación es ventajoso debido a que la siguiente etapa se puede realizar contínuamente.
(Etapa 2)
En esta etapa, el Compuesto (X") se obtiene haciendo reaccionar el Compuesto (IX") con el Compuesto (V) y una base.
Las condiciones de reacción son las mismas que las del Procedimiento 3, Etapa 1 anterior.
(Etapa 3)
En esta etapa, el Compuesto (I") se obtiene oxidando el Compuesto (X"). Las condiciones de reacción son las mismas que las del Procedimiento 3, Etapa 2 anterior.
El producto obtenido de este modo se puede aislar o purificar. El producto sin aislamiento o purificación se puede someter a la siguiente etapa. El uso sin aislamiento o purificación es ventajoso debido a que la siguiente etapa se puede realizar contínuamente.
El Compuesto (I") donde R es hidrógeno no necesita ser sometido a la siguiente etapa y se puede convertir en el Compuesto (XII) de acuerdo con el Procedimiento 5 mencionado más abajo.
(Etapa 4)
En esta etapa, el Compuesto (I') se obtiene mediante el Compuesto (I") desprotector donde R es un grupo protector de carboxilo.
Se prefiere utilizar un reactivo apropiado para desproteger el grupo protector introducido en la Etapa 1.
Por ejemplo, cuando se utiliza metilo como grupo protector, el Compuesto (I") se puede hacer reaccionar con una base tal como metóxido de sodio y agua. La cantidad de base es preferiblemente de aproximadamente 2,0 a 3,0 equivalentes en moles con respecto al Compuesto (I").
Se puede utilizar cualquier disolvente siempre que pueda disolver o suspender un sustrato de reacción para dar una solución o suspensión reactiva.
Se puede utilizar una cantidad arbitraria de disolvente con tal que la reacción se pueda realizar en la solución o suspensión. Por ejemplo, el disolvente es preferiblemente 1 a 10 veces en volumen con respecto al volumen total del sustrato.
La temperatura de reacción es preferiblemente de 0 a 40°C.
El tiempo de reacción es preferiblemente de aproximadamente 1 hora a 5 días y preferiblemente de aproximadamente 2 horas a 24 horas.
El producto obtenido de este modo se puede aislar o purificar. El producto sin aislamiento o purificación se puede someter a la siguiente etapa. El uso sin aislamiento o purificación es ventajoso debido a que la siguiente etapa se puede realizar contínuamente.
(Procedimiento 5) Conversión del Compuesto (I') en el Compuesto (XII)
imagen8
10 sustituido opcionalmente, amino sustituido opcionalmente, alcoxi lineal o ramificado sustituido opcionalmente, carbociclilo sustituido opcionalmente, o un heterociclilo sustituido opcionalmente.
15 Los ejemplos de alquilo lineal o ramificado de R4 son los mismos que los representados por R1,R4 es preferiblemente hidrógeno.
El sustituyente en "alquilo inferior sustituido
20 opcionalmente" de Z se selecciona entre (1) halógeno; (2) ciano; (3) los siguientes grupos (i) a (xvi): (i) hidroxi, (ii) alcoxi inferior, (iii) mercapto, (iv) alquil(inferior)tio, (v) acilo, (vi) aciloxi, (vii) carboxi, (viii) alcoxi(inferior)carbonilo, (ix) imino,
25 (x) carbamoilo, (xi) tiocarbamoilo, (xii) alquil(inferior)carbamoilo, (xiii) alquil(inferior)tiocarbamoilo, (xiv) amino, (xv) alquil(inferior)amino o
(xvi) heterociclilcarbonilo, que pueden estar sustituidos opcionalmente con al menos uno de los grupos
30 seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes definido más abajo.
El Grupo de Sustituyentes α es un grupo de (1) halógeno (2) oxo; (3) ciano; (4) nitro; (5) imino opconalmente sustituido con alquilo inferior o hidroxi;
(6) los grupos siguientes (i) a (xxi): (i) hidroxi, (ii) alquilo inferior, (iii) alquenilo inferior, (iv) alcoxi inferior, (v) carboxilo, (vi) alcoxi(inferior)carbonilo,
(vii) acilo, (viii) aciloxi, (ix) imino, (x) mercapto,
(xi)
alquil(inferior)tio, (xii) carbamoilo, (xiii) alquil(inferior)carbamoilo, (xiv) cicloalquilcarbamoilo,
(xv)
tiocarbamoilo, (xvi) alquil(inferior)tiocarbamoilo,
(xvii) alquil(inferior)sulfinilo, (xviii) alquil(inferior)sulfonilo, (xix) sulfamoilo, (xx) alquil(inferior)sulfamoilo y (xxi) cicloalquilsulfamoilo, que pueden estar sustituidos opcionalmente con al menos uno de los grupos seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes β; (7) los grupos siguientes (i) a (v): (i) cicloalquilo, (ii) cicloalquenilo, (iii) cicloalquiloxi,
(iv)
amino y (v) alquilendioxi, que pueden estar sustituidos opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre el grupo del Sustituyente β, alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxialquilo inferior protegido opcionalmente; y (8) los grupos siguientes: (i) fenilo, (ii) naftilo, (iii) fenoxi, (iv) fenil-alcoxi inferior, (v) feniltio, (vi) fenil-alquil(inferior)tio, (vii) fenilazo, (viii) heterociclilo, (ix) heterocicliloxi, (x) heterocicliltio,
(xi)
heterociclilcarbonilo y (xii) heterociclilsulfonilo, que pueden estar sustituidos opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre el grupo de Sustituyentes β, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior y/u oxo.
El Grupo de Sustituyentes β es un grupo de halógeno, hidroxi opcionalmente protegido, mercapto, alcoxi inferior, alquenilo inferior, amino, alquil(inferior)amino, alcoxi(inferior)carbonilo amino, alquil(inferior)tio, acilo, carboxilo, alcoxi(inferior)carbonilo, carbamoilo, ciano, cicloalquilo, fenilo, fenoxi, alquilo inferior fenilo, alcoxi inferior fenilo, halogenofenilo, naftilo y heterociclilo.
"Alquenilo inferior" incluye alquenilo lineal o ramificado C2 a C10, preferiblemente C2 a C8 y más preferiblemente C3 a C6 que tiene al menos un enlace doble en una posición arbitraria. Los ejemplos son vinilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, prenilo, butadienilo, pentenilo, isopentenilo, pentadienilo, hexenilo, isohexenilo, hexadienilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, y decenilo. Los sustituyentes en "alquenilo inferior sustituido opcionalmente" se ilustran mediante halógeno, alcoxi inferior, alquenilo inferior, amino, alquil(inferior)amino, alcoxi(inferior)carbonilo amino, alquil(inferior)tio, acilo, carboxi, alcoxi(inferior)carbonilo, carbamoilo, ciano, cicloalquilo, fenilo, alquilo inferior fenilo, alcoxi inferior fenilo, naftilo y/o heterociclilo.
Los sustituyentes en "amino sustituido opcionalmente" se ilustran mediante el sustituyente mencionado anteriormente seleccionado entre el Grupo Sustituyente β, benzoilo sustituido opcionalmente y/o heterociclilcarbonilo sustituido opcionalmente donde los sustituyentes son hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior y/o alquil(inferior)tio.
"Alcoxi inferior" significa un grupo oxi combinado con el grupo "alquilo inferior" anterior y los ejemplos son metoxi, etoxi e i-propoxi.
Los sustituyentes en "alcoxi inferior sustituido
opcionalmente" se ilustran con al menos uno de los grupos seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes β anterior y los ejemplos preferibles son fenilo, alquilo inferior fenilo, alcoxi inferior fenilo, naftilo o heterociclilo.
"Carbociclilo" incluye "cicloalquilo", "cicloalquenilo", "bicicloalquilo" y "arilo".
"Cicloalquilo" incluye alquilo cíclico C3 aC8 y preferiblemente C5 o C6. Los ejemplos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
"Cicloalquenilo" incluye grupos que tienen al menos un enlace doble en una posición arbitraria en el cicloalquilo anterior y los ejemplos son ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y ciclohexadienilo.
"Bicicloalquilo" incluye grupos alicíclicos C5 a C8 donde los dos anillos comparten dos o más átomos y que se proporcionan remplazando un hidrógeno del grupo alicíclico C5 a C8. Los ejemplos son biciclo[2,1,0]pentilo, biciclo[2,2,1]heptilo, biciclo[2,2,2]octilo y biciclo[3,2,1]octilo.
"Arilo" significa un grupo carbocíclico aromático monocíclico o policíclico e incluye fenilo, naftilo, antrilo, y fenantrilo. "Arilo" incluye arilo que está fusionado con otro carbociclo no aromático y se ilustra mediante indanilo, indenilo, bifenililo, acenaftilo, tetrahidronaftilo y fluorenilo. Es preferible fenilo.
Los ejemplos de los sustituyentes en "carbociclilo sustituido opcionalmente" son al menos uno de los grupos seleccionados del grupo del Grupo de Sustituyentes α y el Grupo de Sustituyentes β anteriores. "Carbociclilo" puede estar sustituido con ellos en cualquier posición arbitraria.
"Heterociclilo" incluye grupos heterocíclico que contienen al menos un heteroátomo seleccionado arbitrariamente del grupo de O, S y N, y los ejemplos son heteroarilo de 5 a 6 miembros tal como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furilo y tienilo; heterociclilo bicíclico fusionado tal como indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, benzopiranilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, imidazopiridilo, triazolopiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, quinazolinilo, dihidropiridilo, tetrahidroquinolilo y tetrahidrobenzotienilo; heterociclilo tricíclico fusionado tal como carbazolilo, acridinilo, xantenilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo y dibenzofurilo; heterociclilo no aromático tal como dioxanilo, tiiranilo, oxiranilo, oxatiolanilo, azetidinilo, tianilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, dihidropiridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiazolilo y tetrahidroisotiazolilo.
El heterociclilo que está fusionado
con un anillo
distinto
de un anillo de heterocíclico tal como
benzotiazolilo
puede tener un radical de unión en
cualquier anillo.
Los ejemplos del sustituyente en "heterociclilo sustituido opcionalmente" son los mismos que en el "carbociclilo sustituido opcionalmente" anterior.
El Compuesto (XII), una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables se puede obtener proporcionando el Compuesto (I') de acuerdo con uno cualquiera de los procedimientos descritos en el anterior apartado (1) a (15) y haciendo reaccionar con posterioridad el Compuesto (I') con el Compuesto (XI). Esta reacción se puede realizar de acuerdo con la reacción de amidación descrita en la Publicación de Patente 1 anterior o similares.
Generalmente, el Compuesto (I') se hace reaccionar con un Compuesto (XI) activado tal como un haluro de ácido correspondiente (p. ej. reacción con cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o oxicloruro de fósforo), un anhídrido de ácido correspondiente, un éster activado correspondiente o similares de aproximadamente 0°C a 100°C durante aproximadamente 3 minutos a 10 horas. Se pueden utilizar tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, agua o una de sus mezclas como disolvente, es preferible el tolueno o el tetrahidrofurano. Si fuera necesario, se pueden utilizar una base (trietilamina o piridina etc.), cloruro de tionilo, un haluro de ácido (tal como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o oxicloruro de fósforo), un anhídrido ácido o un éster activado como agente activador.
Como procedimiento alternativo, el Compuesto (I') se hace reaccionar con el Compuesto (XI) en un disolvente adecuado (tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, agua o una de sus mezclas) en presencia de un agente condensante de aproximadamente 0°C a 100°C durante aproximadamente 3 minutos a 10 horas para obtener un compuesto objetivo. En cuanto al agente condensante, se pueden utilizar 1,1-carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida o carbodiimida soluble en agua (1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida) y similares.
El Compuesto (XII) es útil como, por ejemplo, un antagonista del receptor NPYY5.
Los ejemplos de una sal farmacéuticamente aceptable para el Compuesto (XII) son las sales de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; sales de un ácido orgánico tal como ácido paratoluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico y ácido cítrico; sales de una base orgánica tales como amonio, trimetilamonio y trietilamonio; sales de un metal alcalino tales como sodio, potasio y similares y sales de un metal alcalinotérreo tales como calcio, magnesio y similares. Los ejemplos del solvato del Compuesto (XII) son los hidratos, alcoholatos y similares.
La presente invención proporciona cada etapa de los
procedimientos anteriormente mencionados, comprendiendo todos los procedimientos una combinación de las etapas seleccionadas arbitrariamente, y los intermedios de tales procedimientos.
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EJEMPLOS
La presente invención se explica adicionalmente mediante los siguientes Ejemplos. Las abreviaturas de los
10 los Ejemplos significan lo siguiente: Me: metilo Et: etilo Ac: acetilo DMF: dimetilformamida
15 THF: tetrahidrofurano p-TsOH: ácido para-toluenosulfónico WSCD: carbodiimida soluble en agua BtOH: N-hidroxibenzotriazol
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Ejemplo de Referencia 1 Síntesis de cloruro de 2metilpropano-2-sulfinilo (3)
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(1) Ácido 2-metilpropano-2-sulfínico (2)
Se introdujo gas ácido sulfuroso (162 g, 1,23 eq) en una solución de cloruro de t-butilmagnesio (1) en 10 tetrahidrofurano (2 moles/L, 1 kg, 2,06 mol) enfriando a 2 a 20°C. Dos lotes obtenidos de la misma manera se
combinaron, se vertieron en una mezcla de hielo, ácido clorhídrico concentrado y tolueno, y se extrajeron. La capa de tolueno se lavó con salmuera saturada y cada una de las capas acuosas se extrajo con tolueno. Las capas de tolueno se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron a presión reducida para obtener un residuo sólido de (2) (396 g, 78,7%).
(2) Cloruro de 2-metilpropano-2-sulfinilo (3)
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (460 mL) a una solución de (2) (700 g, 5,729 mol) en tetrahidrofurano anhidro (3 L) enfriando con hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener un residuo sólido (3) (900 g). RMN H1 (CDCl3): δ 1,41 (s, 3 H)
(3) Tiosulfinato de terc-butilo y terc-butano (5)
Se añadió gota a gota una solución al 30% de peróxido de hidrógeno (128 mL) a una solución de disulfuro de terc-butilo (4) (178,36 g, 1 mol) en ácido acético (357 mL) a lo largo de 38 minutos de 30 a 37°C. Después de agitar la mezcla durante 3 horas a la misma temperatura, se añadió una solución acuosa al 7,5% de sulfito de sodio (900 mL) a lo largo de 19 minutos a 6 a 13°C. Se añadió acetato de etilo (1,3 L) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo dos veces. La capa orgánica separada se neutralizó con una solución acuosa de un álcali y se lavó con agua. El disolvente se concentró a presión reducida para obtener (5) (190,4 g, 98%). RMN H1 (CDCl3): δ 1,38 (s, 3H), 1,56 (s, 3 H)
(4) Cloruro de 2-metilpropano-2-sulfinilo (3)
a) Se introdujo gas cloro (65 g, 1,1 eq) en el tiosulfinato de terc-butilo y terc-butano (5) (190,4 g, 0,84 mol) a 11 a 20°C. La mezcla se agitó durante 30 a 120 minutos a temperatura ambiente y se destiló a presión reducida para obtener (3) (p.f. 13 mmHg 713, 34-35°C, 105,7 g, 90%) RMN H1 (CDCl3): δ 1,41 (s, 3 H) b) Se introdujo gas cloro (77 g, 1,1 eq) en una solución de tiosulfinato de terc-butilo y$tercbutano (5) (162,5 g, 0,98 mol) en diclorometano (665 mL) a 11 a 20°C. El diclorometano se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se destiló a presión reducida para obtener (3) (p.e. 18 mmHg 713, 50-56°C, 130,0 g, 94,3%).
Ejemplo de Referencia 2 Síntesis de hidrocloruro de cis4-amino-1-ciclohexanocarboxilato de metilo (7)
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (301 mL, 0,6 eq) a una suspensión de ácido cis-4-amino-1ciclohexanocarboxílico (6) (984 g, 6,87 mol) en metanol (4,82 L) y se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente, y la mezcla se dejó estar durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió a la mezcla éter isopropílico. Los cristales que aparecieron se recogieron mediante filtración para obtener hidrocloruro de cis-4-amino-1ciclohexanocarboxilato de metilo (1086 g, 81,6%). Las aguas madre se concentraron a presión reducida y se añadieron metanol (50 mL) y se añadieron éter isopropílico (1,0 mL) al residuo. Los cristales que aparecieron se recogieron mediante filtración para obtener segundos cristales de (7) (94 g, 7,0%).
p.f. 172-174°C, Anál. Calculado para C8H16NO2Cl C, 49,61; H, 8,33; N,
7,23; Cl, 18,31, Encontrado C, 49,17; H, 8,27; N, 7,33; Cl, 18,19, H2O > 0,1% RMN H1 (CD3OD): δ 1,40-1,50 (m, 4 H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,03-2,20 (m, 2H), 2,70-2,75 (m, 1H), 3,10-3,25 (m, 1H), 3,70 (s, 3H)
Ejemplo 1 Síntesis de trans-4-(2-metilpropano-2sulfonilamino)ciclohexanocarboxilato de metilo (12) (via Compuesto (15))
(1) Cis-4-(2-metilpropano-2-sulfinilamino)ciclohexanocarboxilato de metilo (14)
Se añadió gota a gota trietilamina (272 mL) a una suspensión de hidrocloruro de cis-4-amino-1-ciclohexano carboxilato de metilo (7) (151 g, 0,78 mol) y cloruro 2metilpropano-2-sulfinilo (3) (120,8 g, 1,1 eq) en acetato de etilo (755 mL) de 6 a 9°C. La mezcla se agitó durante una hora a la misma temperatura y se vertió diluted ácido clorhídrico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (750mL X 2) y cada una de las capas orgánicas se lavaron con agua, una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, sucesivamente. El disolvente se concentró a presión reducida para obtener (14) oleoso (222,7 g, 109%).
(2) Cis-4-(2-metilpropano-2-sulfonilamino)ciclohexanocarboxilato de Metilo (15)
Después de añadir una solución acuosa de molibdato de amonio tetrahidratado (28,9 g, 0,03 eq) (100 mL) a una solución de (14) (222,7 g) en DMF (1,0 L), se añadió gota a gota a la mezcla una solución al 30% de peróxido de hidrógeno (177 g, 2 eq) a lo largo de 30 minutos a 30 a 43°C. La mezcla se agitó durante 2 horas a la misma temperatura y se vertió agua (10 L). La mezcla se agitó enfriando y los cristales que aparecieron se recogieron mediante filtración. Después de disolver los cristales en acetato de etilo (1,8 L), la solución se secó sobre sulfato de magnesio etc. y se concentró a presión reducida. Al resultante se le añadió éter isopropílico y los cristales que aparecieron se recogieron mediante filtración y se secaron para obtener (15) (171,2 g, rendimiento 79% a partir de (7)).
p.f. 162-4°C, Anál. Calculado para C12H23NO4S C, 51,96; H, 8,36; N, 5,05; S, 11,56, Encontrado C, 51,80; H, 8,37; N, 5,00; S, 11,49, H2O > 0,1%, RMN H1 (CDCl3): δ 1,39 (s, 3H), 1,60-2,00 (m, 8H), 2,452,55 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,95 (d, J = 12 Hz, 1H)
(3) Trans-4-(2-metilpropano-2-sulfonilamino)ciclohexanocarboxilato de Metilo (12)
A una suspensión de polvo de metilato de sodio (7,06 g, 2,5 eq) en tolueno (145 mL) se le añadió formiato de metilo (1,61 mL, 0,5 eq). Después de agitar la mezcla durante una hora a temperatura ambiente, se añadió a la mezcla (15) (14,5 g, 52,3 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas 25 minutos, se enfrió y se vertió 0,76 moles/L de ácido clorhídrico (344 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (300 mL X 2), y la capa orgánica obtenida se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener 14,42 g de un residuo cristalino (cis:trans=3:97). El residuo se recristalizó en tolueno para obtener (12) (10,2 g, 70% a partir de (15)).
Ejemplo Comparativo 1 Isomerización de (15) a (12) en metanol
Se añadieron metanol (75 mL) y formiato de metilo (4,44 mL, 0,5 eq) a una solución al 28% de metilato de sodio en metanol (69,45 g, 2,5 eq). Después de agitar la mezcla durante una hora a temperatura ambiente, se añadió a la mezcla cis-4-(2-metilpropano-2-sulfonilamino)ciclohexanocarboxilato de metilo (15) (40 g, 0,144 mol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas 20 minutos, se enfrió y se vertieron 1,2 moles/L de ácido clorhídrico (600 mL). Los cristales que aparecieron se recogieron mediante filtración (37,31 g, cis:trans=18:82).
Se recristalizaron 24,81 g de los cristales en tolueno para obtener 15 g de trans-4-(2-metilpropano-2sulfonilamino)ciclohexanocarboxilato de metilo (12) (rendimiento 56% a partir de (15)).
p.f. 141-143°C, Anál. Calculado para C12H23NO4S C, 51,96; H, 8,36; N, 5,05; S, 11,56, Encontrado C, 51,67; H, 8,27; N, 5,02; S, 11,46, H2O > 0,1%, RMN H1 (CDCl3): δ 1,20-1,40 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,421,62 (m, 2H), 2,0-2,32 (m, 5H), 3,20-3,35 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,99 (d, J = 9 Hz, 1H)
Ejemplo 2 Síntesis de ácido trans-4-(2-metilpropano-2sulfonilamino)ciclohexanocarboxílico (13)
Se añadió gota a gota una solución acuosa (4,4 L) de hidróxido de sodio (441 g, 2,5 eq) a una solución de trans-4-(2-metilpropano-2-sulfonilamino)ciclohexanocarboxilato de metilo (12) (1222 g, 4,407 mol) en metanol (2,45 L) a lo largo de 30 minutos a 4 a 12°C. La mezcla se agitó durante una hora de 12 a 36°C y metanol se eliminó a presión reducida. El valor de pH del residuo se ajustó a 9,7 con ácido clorhídrico y la mezcla se lavó con acetato de etilo (4,5 L). La capa orgánica se extrajo con agua (1 L). Las capas acuosas se combinaron, se acidularon con ácido clorhídrico, y se extrajeron con acetato de etilo (5 L, 4 L). Cada una de las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. Los cristales que aparecieron se recogieron mediante filtración y se lavaron con IPE para obtener (13) (1012 g, 87,2%). p.f.201-203°C, Anál. Calculado para C11H21NO4S C, 50,17; H, 8,04; N, 5,32; S, 12,18, Encontrado C, 49,88; H, 8,02; N, 5,32; S, 12,23, RMN H1 (CDCl3): δ 1,16-1,32 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,491,62 (m, 2H), 2,0-2,32 (m, 5H), 3,27 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,99 (d, J = 9 Hz, 1H)
Ejemplo 3 Síntesis de ácido trans-4-(2-metilpropano-2sulfonilamino)ciclohexanocarboxílico (13) (Procedimientoen un recipiente a partir de (15))
A una suspensión de metilato de sodio en polvo (48,69 g, 2,5 eq) en tolueno (1,0 L), se le añadió formiato de metilo (11,11 mL, 0,5 eq) y la mezcla se agitó durante una a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió 4-(2-metilpropano-2-sulfonilamino)ciclohexano carboxilato de metilo (15) (100 g, 0,361 mol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas 30 minutos (Obsérvese: el Compuesto (12) se precipitató en este momento) y se enfrió a 40°C. Se añadieron a la mezcla bromuro de tetrabutilamonio (5,81 g, 0,025 eq) y agua (450 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora 30 minutos a 35 a 40°C. La capa acuosa se separó y aciduló con ácido clorhídrico. Los cristales que aparecieron se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua y se secó para obtener (13) (87,8 g, 92,5% a partir de (15)). p.f., 201-203°C RMN H1 (CDCl3): δ 1,16-1,32 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,491,62 (m, 2H), 2,0-2,32 (m, 5H), 3,27 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,99 (d, J = 9 Hz, 1H)
Ejemplo 4 Síntesis de trans-4-amino-1-ciclohexano carboxilato de p-toluenosulfonato de metilo (10)
(1) 4-(Nitrobencilidenoaminociclohexa)-carboxilato de metilo (8)
Se añadió gota a gota trietilamina (848 mL, 1 eq) a una solución de hidrocloruro de cis-4-amino-1ciclohexano-carboxilato de metilo (8) (1178 g, 6,08 mol) y p-nitrobenzaldehído (919 g, 1 eq) en acetonitrilo (5,89 L) y la mezcla se agitó durante 3 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el resultante se extrajo con acetato de metilo (7 L). La capa orgánica se lavó con agua (7 L, 3 L) y salmuera saturada, sucesivamente, y se secó sobre sulfato de sodio y sulfato de magnesio. La mezcla se concentró a presión reducida y se añadió al residuo tolueno (1 L). La mezcla se concentró a presión reducida para obtener un residuo cristalino (8) (2,2 kg).
(2) (S)-4-(Nitrobencilidenoaminociclohexa)-carboxilato demetilo (9)
Se añadieron metanol (4 L) y formiato de metilo (188 mL, 0,5 eq) a una solución al 28% de metilato de sodio en metanol (3,01 L, 2,5 eq) y la mezcla se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla una solución de (8) (2,2 kg, 6,06 mol) en metanol (1,6 L) y la mezcla se calentó a reflujo a 50°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriando con hielo y los cristales que aparecieron se recogieron mediante filtración y se lavaron con metanol frío (1,6 L X 2) para obtener (9) (1461 g, 82,7%). p.f.176-177, Anál. Calculado para C15H18N2O4 C, 60,05; H, 6,25; N, 9,65, Encontrado C, 61,79; H, 6,14; N, 9,76, RMN H1 (CDCl3): δ 1,5-1,7 (m, 4 H), 1,8-2,1 (m, 4H), 2,32,4 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 7,89, 8,26 (q, J = 9 Hz, 4H), 8,4 (s, 1H)
(3) p-Tolueno sulfonato de trans-4-amino-1-ciclohexanocarboxilato de metilo (10)
Se añadieron cristales de (9) (1460 g) a una mezcla de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (1052 g, 1,1 eq), acetato de etilo (8 L) y agua (511 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se lavó con acetato de etilo (2,2 L). La mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente y se vertió se enfrió acetato de etilo (32 L). Los cristales que aparecieron se recogieron mediante filtración y se lavaron con acetato de etilo (2 LX 2) para obtener (10) (1559 g, 94,1%).
p.f. 183-185°C, Anál. Calculado para C15H23NO5S C, 54,69; H, 7,04; N, 4,25; S, 9,73, Encontrado C, 54,36; H, 6,98; N, 4,51; S, 9,65, RMN H1 (CDCl3): δ 1,3-1,6 (m, 4 H), 2,0-2,15 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 7,70, 7,24 (q, J = 8,1 Hz, 4H)
Ejemplo 5 Síntesis de trans-4-(2-metilpropano-2sulfonilamino)ciclohexanocarboxilato de metilo (12) (víaCompuesto (11))
(1) Trans-4-(2-metilpropano-2-sulfinilamino)ciclohexanocarboxilato de Metilo (11)
Se añadió gota a gota trietilamina (1658 mL, 2,7 eq) a una solución de cloruro de 2-metilpropano-2-sulfinilo
(3)
(900 g, 1,3 eq) y p-toluenosulfonato de trans-4amino-1-ciclohexanocarboxilato de metilo (10) (1452 g, 4,407 mol) en tetrahidrofurano (9,5 L) enfriando con hielo. La mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente, se vertió agua (9,5 L) y se extrajo con acetato de etilo (9,5 L, 5 L). Cada una de las capas orgánicas se lavaron con salmuera dos veces, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a presión reducida para obtener (11) (1,26 kg).
(2)
Trans-4-(2-metilpropano-2-sulfonilamino)ciclohexanocarboxilato de Metilo (12)
Una solución acuosa (576 mL) de molibdato de amonio tetrahidratado (163 g, 0,03 eq) se añadió a una solución de (11) (1,26 kg) en DMF (5,76 L). A la mezcla se le añadió gota a gota una solución al 30% de peróxido de hidrógeno (749 g, 1,5 eq) a lo largo de 39 minutos de 25 a 44°C. La mezcla se agitó durante 47 minutos a la misma temperatura y se añadió gota a gota una solución al 30% de peróxido de hidrógeno (250 g, 0,5 eq) a lo largo de 3 minutos de 38 a 39°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura, se vertió agua helada (23 L), y se agitó enfriando. Los cristales que aparecieron se recogieron mediante filtración para obtener (12) (1222 g, 100% a partir de (10)).
RMN H1 (CDCl3): δ 1,20-1,7 (m, 4 H), 1,39 (s, 3H), 2,002,15 (m, 2H), 2,15-2,23 (m, 3H), 3,10-3,35 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,80 (d, J = 12 Hz, 1H)
Ejemplo 6
imagen1
A la mezcla de 27,0 kg del Compuesto (4) y 56,6 kg
de ácido acético glacial se añadieron gota a gota 6,2 kg
de una solución al 35% de peróxido de hidrógeno agitando
10 a lo largo de 65 minutos de 25°C a 35°C y la mezcla se agitó durante 87 minutos de 32°C a 35°C. A la mezcla se le añadieron gota a gota 6,2 kg de una solución al 35% de peróxido de hidrógeno agitando a lo largo de 60 minutos de 32°C a 34°C y se agitó durante 82 minutos de 34°C a
15 35°C. A la mezcla se le añadieron gota a gota 6,2 kg de una solución al 35% de peróxido de hidrógeno agitando a lo largo de 60 minutos de 35°C a 36°C y la mezcla se agitó durante 135 minutos de 36°C a 37°C. A la mezcla de reacción se le añadieron 81,0 kg de agua y se añadieron
20 gota a gota a la mezcla 62,2 kg de una solución acuosa al 20% de hidrogenosulfito de sodio de 17°C a 28°C para eliminar el peróxido restante. Después de enfriar la mezcla a 9°C, se añadieron gota a gota a la mezcla 79,6 kg de una solución acuosa al 48% de hidróxido de sodio a
25 lo largo de 136 minutos de 9°C a 15°C. A la mezcla se le añadieron 73,1 kg de acetato de etilo y se separó. La capa orgánica se lavó con 85,1 kg de hidrogencarbonato de sodio al 5% y 81,0 kg de agua, sucesivamente. La primera capa acuosa se lavó con 24,4 kg de acetato de etilo y la
30 la capa orgánica combinada se concentró hasta un grado de 1,0% o menos de acetato de etilo y 0,3% o menos de agua.
Después de dividir la mezcla en 8 porciones, se introdujeron 1,3 kg de gas cloro en una porción a lo largo de 145 minutos de 9°C a 17°C. La mezcla se agitó durante 100 minutos de 8°C a 13°C y se distiló a presión reducida para obtener 2,45 kg del Compuesto (3) (92,1% a partir de disulfuro de dibutilo)
Ejemplo 7
imagen1
10
Después de enfriar la mezcla de 28,4 kg de DMF, 8,4 kg de cloruro de butilsulfinilo y 10,6 kg del Compuesto (7) a 9°C, se añadieron gota a gota 12,7 kg de trietilamina de -9°C a 2°C. La mezcla se agitó durante 60 minutos de 0°C
15 a 6°C y se añadieron 21,2 kg de agua. A la mezcla se le añadieron gota a gota una solución acuosa al 3,5% de ácido clorhídrico de 4°C a 8°C.
Se añadió a la mezcla una solución de 2,00 kg de
20 heptamolibdato de amonio tetrahidratado en 10,40 kg de agua y se calentó a 40°C. A la mezcla se le añadieron gota a gota 8,0 kg de una solución al 35% de peróxido de hidrógeno de 40°C a 45°C y se agitó durante 130 minutos de 40°C a 44°C. La mezcla de reacción se enfrió a 22°C y
25 se vertió la mezcla de 7,4 kg de cloruro de sodio, 7,4 kg de azufreo de sodio, y 99,6 kg de agua para eliminar el peróxido restante. La mezcla se agitó durante 60 minutos de 25°C a 30°C y se filtró con un embudo Buechner. El producto filtrado se lavó con 13,8 kg de agua tres veces.
30 Después de separar los cristales húmedos, se añadieron 136,9 kg de acetato de etilo y 30,4 kg de agua y la mezcla se calentó a 39°C. Después de disolver los cristales, capa acuosa se eliminó y el acetato de etilo se concentró a aproximadamente 30 kg eliminando el acetato de etilo. A la mezcla se le añadieron 106,3 kg de ciclohexano y la mezcla se concentró a aproximadamente 90 kg y se agitó durante 90 minutos de 26°C a 28°C. Después
5 de separar los cristales que aparecieron, se lavaron con 11,8 kg de ciclohexano dos veces y se secaron a presión reducida a 50°C para obtener 12,58 kg del Compuesto (15) (82,9% a partir del hidrocloruro del éster aminometílico (4)).
10
Ejemplo 8
imagen1
El ácido carboxílico (13) sustancia de partida (5,86
15 g, 22,3 mmol) se disolvió en 88 ml de diclorometano a temperatura ambiente, y se añadieron cloruro de oxalilo (2,34 ml, 26,7 mmol) y una cantidad catalítica de DMF a la mezcla enfriando con hielo. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó
20 a presión reducida. Después de añadir 115 ml de diclorometano, se añadieron la anilina sustituida (5,05 g, 24,5 mmol) y trietilamina (4,65 ml, 33,4 mmol). La mezcla se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente, y se vertió agua con hielo en la mezcla. La mezcla se
25 extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio hidratado. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, se añadieron acetato de etilo y hexano al residuo y los cristales que aparecieron se recogieron mediante
30 filtración para obtener Compuesto Amida A (7,00 g, rendimiento 70%).
Ejemplo 9
imagen1
5 El ácido carboxílico (13) sustancia de partida (2,00 g, 7,59 mmol) se disolvió en 20 ml de acetato de etilo a temperatura ambiente, y se añadieron cloruro de tionilo (0,61 ml, 8,36 mmol) y una cantidad catalítica de DMF a la mezcla. Después de agitar la mezcla durante 1,5 horas
10 a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida. Después de añadir al residuo 20 ml de tetrahidrofurano, se añadieron anilina sustituida (1,33 g, 7,59 mmol) y trietilamina (3,18 ml, 22,8 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, y
15 se vertieron en la mezcla 40 ml de agua. La mezcla se enfrió con hielo y los cristales que aparecieron se recogieron mediante filtración para obtener el Compuesto Amida B (2,60 g, 81,4%). RMN H1 (DMSO-d6): 1,26 (s, 9H), 1,40 (m, 4H), 1,83 (d, J
20 = 11,7 Hz, 2H), 1,95 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 2,16 (m, 3H), 3,04 (m, 1H), 3,60 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 2,5 Hz, 2H), 5,83 (m, 2H), 6,77 (dd, J = 9,1 Hz, 16,9 Hz, 2H), 7,75 (dd, J = 2,7 Hz, 9,1 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 9,63 (s, 1H)
25
Ejemplo 10
imagen1
El ácido carboxílico (13) sustancia de partida (316 mg, 1,20 mmol) se disolvió en 5 ml de DMF a temperatura ambiente, y se añadieron a la mezcla anilina sustituida (286 mg, 1,20 mmol), N-hidroxibenzotriazol (195 mg, 1,44
5 mmol) e hidrocloruro de 1-etil-3-(3'dimetilaminopropil)carbodiimida (276 mg, 1,44 mmol). Después de agitar la mezcla durante 14 horas a temperatura ambiente, se vertió agua en la mezcla y la mezcla se extrajo con cloroformo dos veces. La capa
10 orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, se añadió metanol al residuo y los cristales que aparecieron se recogieron mediante filtración para obtener el Compuesto Amida C (195 mg,
15 33,6%). RMN H1 (DMSO-d6): 1,27 (s, 9H), 1,43 (m, 4H), 1,88 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,98 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,29 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,13 (m, 3H), 8,23 (dd, J = 2,3 Hz, 8,6 Hz, 1H),
20 8,99 (s, 1H), 10,07 (s, 1H)
Ejemplo 11
imagen1
El ácido carboxílico (13) sustancia de partida (1,05
25 g, 4,00 mmol) se disolvió en 30 ml de acetato de etilo a temperatura ambiente, y se añadieron a la mezcla cloruro de tionilo (4,5 ml, 61,7 mmol) y una cantidad catalítica de DMF. Después de agitar la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión
30 reducida. Se añadieron al residuo anilina sustituida (664,2 mg, 3,95 mmol) y 10 ml de piridina. La mezcla se agitó durante 4 horas a 60°C, y se vertieron en la mezcla 50 ml de agua. La mezcla se agitó enfriando con hielo y los cristales que aparecieron se recogieron mediante
5 filtración para obtener el Compuesto Amida D (2,23 g, 55,5%). RMN H1 (DMSO-d6): 1,27 (s, 9H), 1,39 (m, 3H), 1,95 (c, 4H), 2,45 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,28 (td, J = 2,7 Hz, 9,1
10 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 4,8 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,5 Hz, 8,6 Hz, 1H), 12,31 (s, 1H)
Ejemplo 12
15 Los siguientes Compuestos (XII) se sintetizan utilizando NH2-Z (XI-1) como sustancia de partida de una manera similar a los Ejemplos 8 a 11.
imagen1
Z = Me
imagen9
imagen1
Aplicabilidad Industrial
5
Los derivados de ácido trans-4-amino-1ciclohexanocarboxílico que son útiles como intermedio de un medicamento se pueden producir eficazmente mediante los procedimientos de la presente invención. La presente
10 invención también proporciona intermedios que se utilizan para los procedimientos de la presente invención.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:
    imagen1
    donde R1 y R2 son cada uno independientemente un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
    imagen1
    donde cada símbolo se define como antes, con una base en un disolvente aprótico seleccionado entre acetona, tetrahidrofurano, acetato de etilo, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos y éteres.
  2. 2.
    El procedimiento reivindicado en la Reivindicación 1, que comprende recristalizar el Compuesto (I) en un disolvente aprótico seleccionado entre acetona, tetrahidrofurano, acetato de etilo, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos y éteres.
  3. 3.
    El procedimiento reivindicado en la Reivindicación 1 o 2, donde el disolvente aprótico es un disolvente aprótico no polar seleccionado entre hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos y éteres.
  4. 4.
    El procedimiento reivindicado en la Reivindicación 3, donde el disolvente aprótico es el tolueno.
  5. 5.
    El procedimiento reivindicado en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, donde la base se selecciona entre un grupo que consiste en un alcóxido C1 a C6 lineal o ramificado de metal alcalino, un hidruro de metal alcalino y un amiduro de metal alcalino.
  6. 6.
    El procedimiento reivindicado en la Reivindicación 5, donde la base es un alcóxido C1 a C6 lineal o ramificado de metal alcalino.
  7. 7.
    El procedimiento reivindicado en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, donde el compuesto de fórmula:
    imagen1
    donde R1 y R2 son cada uno independientemente un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula:
    imagen1
    donde R2 es un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, con un compuesto de fórmula:
    imagen1
    donde R1 es un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado para
    obtener un compuesto de fórmula:
    imagen1
    5 donde cada símbolo se define como antes, y oxidando Compuesto (III).
  8. 8. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:
    10
    imagen1
    donde R1 es un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, que comprende:
    15 proporcionar el Compuesto (I) de acuerdo con el procedimiento definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7; e hidrolizar con posterioridad el Compuesto (I).
    20 9. El procedimiento reivindicado en la Reivindicación 8, que comprende hidrolizar el Compuesto
    (I) que que no se aísla de la solución de reacción.
  9. 10. El procedimiento reivindicado en una cualquiera
    25 de las Reivindicaciones 1 a 9, donde R1 es t-butilo y R2 es metilo.
  10. 11. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:
    30
    imagen1
    donde R2 alquilo a C6 lineal o ramificado y R3 es fenilo sustituido opcionalmente, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en nitro, halógeno, alcoxi, alquilo y amida, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
    imagen1
    donde R2 se define como antes con un compuesto de fórmula:
    R3-CHO (VI)
    donde R3 se define como antes para obtener un compuesto de fórmula:
    imagen1
    donde cada símbolo se define como antes, y hacer reaccionar Compuesto (VII) con una base en un disolvente orgánico.
  11. 12.
    El procedimiento reivindicado en la Reivindicación 11, donde R3 es nitrofenilo.
  12. 13.
    Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:
    imagen1
    donde R2 se define como antes, que comprende hidrolizar el Compuesto (VIII) obtenido mediante el procedimiento
    reivindicado en la Reivindicación 11 o 12.
  13. 14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:
    imagen1
    donde R1 y R2 son cada uno independientemente un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
    imagen2
    imagen1
    donde R1 se define como antes para obtener un compuesto de fórmula:
    imagen1
    donde cada símbolo se define como antes, y oxidando Compuesto (X).
  14. 15. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:
    imagen1
    donde R1 es un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, que comprende:
    5 proporcionar el Compuesto (I) de acuerdo con el procedimiento definido en la Reivindicación 14; e hidrolizar con posterioridad el Compuesto (I).
  15. 16. Un compuesto de fórmula:
    10
    imagen1
    donde R2 es un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado y R3 es fenilo sustituido opcionalmente, donde los sustituyentes
    15 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en nitro, halógeno, alcoxi, alquilo y amida.
  16. 17. Un compuesto de fórmula:
    20
    imagen3
    25
  17. 18. Un p-toluenosulfonato del compuesto de fórmula:
    imagen1
    donde R2 es metilo.
  18. 19. Un compuesto de fórmula:
    imagen1
    5 donde R1 y R2 son cada uno independientemente un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado.
  19. 20. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:
    10
    imagen1
    donde R1 es un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, R4 es hidrógeno o alquilo C1a C6 lineal o ramificado, y Z es un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado sustituido 15 opcionalmente, un alquenilo C2 a C10 sustituido opcionalmente, un amino sustituido opcionalmente, un alcoxi C1 a C6 lineal o ramificado sustituido opcionalmente, un carbociclilo sustituido opcionalmente o un heterociclilo sustituido opcionalmente, a una de sus
    20 sales o solvatos farmacéuticamente aceptables que comprende: proporcionar el Compuesto (I')
    imagen4
    25 acuerdo con uno cualquiera de los procedimientos reivindicados en las Reivindicaciones 1 a 15; y con posterioridad hacer reaccionar el Compuesto (I') con un compuesto de fórmula:
    30 R4NH-Z (XI)
    donde R4 y Z se definen como antes donde: el sustituyente en "alquilo C1 aC6 sustituido opcionalmente" de Z se selecciona entre (1) halógeno; (2) ciano; y (3) los grupos siguientes (i) a (xvi): (i) hidroxi, (ii) alcoxi inferior, (iii) mercapto, (iv) alquil(inferior)tio, (v) acilo, (vi) aciloxi, (vii) carboxi, (viii) alcoxi(inferior)carbonilo, (ix) imino, (x) carbamoilo, (xi) tiocarbamoilo, (xii) alquil(inferior)carbamoilo,
    (xiii) alquil(inferior)tiocarbamoilo, (xiv) amino,
    (xv)
    alquil(inferior)amino y (xvi) heterociclilcarbonilo, que pueden estar sustituidos opcionalmente con al menos uno de los grupos seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes β definido más abajo; el Grupo de Sustituyentes α es un grupo seleccionado entre (1) halógeno; (2) oxo; (3) ciano; (4) nitro;
    (5)
    imino sustituido opcionalmente con alquilo inferior o hidroxi; (6) los grupos siguientes (i) a (xxi): (i) hidroxi, (ii) alquilo inferior, (iii) alquenilo inferior, (iv) alcoxi inferior, (v) carboxilo, (vi) alcoxi(inferior)carbonilo, (vii) acilo, (viii) aciloxi, (ix) imino, (x) mercapto,
    (xi)
    alquil(inferior)tio, (xii) carbamoilo, (xiii) alquil(inferior)carbamoilo, (xiv) cicloalquilcarbamoilo, (xv) tiocarbamoilo, (xvi) alquil(inferior)tiocarbamoilo, (xvii) alquil(inferior)sulfinilo, (xviii) alquil(inferior)sulfonilo, (xix) sulfamoilo, (xx) alquil(inferior)sulfamoilo y (xxi) cicloalquilsulfamoilo, que pueden estar sustituidos opcionalmente con al menos uno de los grupos seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes β; (7) los grupos siguientes (i) a (v): (i) cicloalquilo,
    (ii)
    cicloalquenilo, (iii) cicloalquiloxi, (iv) amino y (v) alquilendioxi, que pueden estar
    sustituidos opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre el Grupo de Sustituyentes β, alquilo X inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxialquilo inferior protegido opcionalmente; y (8) los grupos siguientes: (i) fenilo, (ii) naftilo, (iii) fenoxi, (iv) fenilalcoxi inferior, (v) feniltio, (vi) fenilalquil(inferior)tio, (vii) fenilazo, (viii) heterociclilo, (ix) heterocicliloxi, (x) heterocicliltio, (xi) heterociclilcarbonilo y (xii) heterociclilsulfonilo, que pueden estar sustituidos opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre el Grupo de Sustituyentes β, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior y/u oxo; el Grupo de Sustituyentes β es un grupo seleccionado entre halógeno, hidroxi protegido opcionalmente, mercapto, alcoxi inferior, alquenilo inferior, amino, alquil(inferior)amino, alcoxi(inferior)carbonilamino, alquil(inferior)tio, acilo, carboxilo, alcoxi(inferior)carbonilo, carbamoilo, ciano, cicloalquilo, fenilo, fenoxi, alquilo inferior fenilo, alcoxi inferior fenilo, halógenofenilo, naftilo y heterociclilo; el sustituyente en "alquenilo C2 aC10 sustituido opcionalmente" se selecciona entre halógeno, alcoxi inferior, alquenilo inferior, amino, alquil(inferior)amino, alcoxi(inferior)carbonilo amino, alquil(inferior)tio, acilo, carboxi, alcoxi(inferior)carbonilo, carbamoilo, ciano, cicloalquilo, fenilo, alquilo inferior fenilo, alcoxi inferior fenilo, naftilo y heterociclilo; el sustituyente en "amino sustituido opcionalmente" se selecciona entre los sustituyentes mencionados anteriormente seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes β, benzoilo sustituido opcionalmente
    y/o heterociclilcarbonilo sustituido opcionalmente donde los sustituyentes son hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior y/o alquil(inferior)tio;
    5 el sustituyente en "alcoxi C1 aC6 sustituido opcionalmente" es al menos uno seleccionado del Grupo de Sustituyentes β anterior; el sustituyente en "carbociclilo sustituido opcionalmente" es al menos uno seleccionado del
    10 Grupo de Sustituyentes a anterior y el Grupo de Sustituyentes β; el sustituyente en "heterociclilo sustituido opcionalmente" se selecciona entre los mismos del "carbociclilo sustituido opcionalmente" anterior;
    15 "alquilo inferior" significa un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado; "alcoxi inferior" significa un grupo oxi combinado con el "alquilo inferior" definido anteriormente; y "alquenilo inferior" significa un alquenilo C2a C10.
    20
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