PT98758B - Processo para a preparacao de uma composicao sob a forma de comprimido ou drageia contendo um ingrediente activo de preferencia um derivado de aminoguanidina sensivel ao calor luz e humidade tendo estretura cristalina monoclinica - Google Patents

Processo para a preparacao de uma composicao sob a forma de comprimido ou drageia contendo um ingrediente activo de preferencia um derivado de aminoguanidina sensivel ao calor luz e humidade tendo estretura cristalina monoclinica Download PDF

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Margit Simo
Margit Biblo
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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de uma composição sob a forma de comprimido ou drageia contendo compostos sensíveis à humidade, calor e luz tendo estrutura cristalina monoclinica, nomeadamente derivados de aminoguanidina, como ingredientes activos, que compreende a homogeneização do ingrediente activo com 0,2 a 1,5 partes em peso de um sal anidro de metal alcalino-terroso e 0,5 a 2,5 partes em peso de celulose microcristalina, calculadas relativamente ao ingrediente activo, e facultativamente cora um ou mais veículo(s) farmaceuticamente aceitável(eis) e ou aditivo(s) e a compressão da mistura homogénea obtida em comprimidos de um modo conhecido per se e, se desejado, o revestimento do comprimido assim obtido de um modo conhecido per se.
invento · relaciona-se com um process.o; (pâra a preparação de uma composição sob a forma de comprimido ou drageia contendo um ingrediente activo sensível ao calor, luz e humidade tendo estrutura cristalina monoçlíníca.
processo de acordo com o invento é particularmente útil para a preparação de uma composição farmacêutica apresentando actividade antiarrítmica e contendo como ingrediente activo um derivado da aminoguanidina da fórmula geral (I) ,
em gue
123 «
R , R e R rfepresentam independentemente uns dos outros, hidrogénio, halogénio ou um grupo 4 alquilo, nitro, 4 alcoxi ou trifluorometilo;
5'
R e R representam independentemente um do outro, um grupo c1_4 alquilo;
R e R representam, independentemente um do outro, hidrogénio ou um grupo 0^_4 alquilo ou C2-4 alquenilo ou seus sais de adição de ácido cristalizando em sistema monoclínico.
É muito difícil preparar uma forma de dosagem oral tal como comprimido ou drageia a partir de uma substancia tendo estrutura cristalina monoclíníca visto a adesão entre as placas cristalinas ser fraca e a agregação de grânulos ser de difícil compressão.
-X -
£ «X ν
De acordo com um método que provou ' bém na técnica de produção de comprimidos a partir de substancias cristalinas monoclínicas e que apresentam propriedades adesivas fracas (por exemplo fenilbutazona, fenacetina, barbitúricos), a mistura em pó contendo o ingrediente activo é prensada após granulação húmida [H.A. Lieberman, L. Lachman: Pharmaceutical Dosage Forms, Tablets, Volume 2, Mareei Dkker, Inc., NY (1981)]. Neste caso, a força de ligação necessária para a formação de comprimido é proporcionada pelo agente de ligação introduzido durante o acto de amassar enquanto que a compressibilidade óptima é assegurada pela porosidade e pela fluidez óptimas desenvolvidas no processo de preparação realizado de um modo apropriado.
A granulação húmida não pode ser realizada e a formação de comprimidos pode ser realizada apenas por compressão directa ou formação de briquetes quando o ingrediente activo cristaliza no sistema monoclínico e é também sensível â humidade (por exemplo derivados do ácido salicílico). Neste caso a adesão necessária é assegurada parcialmente pelo agente de ligação sólido introduzido como uma mistura em pó e parcialmente pelas forças de ligação desenvolvidas nos chamados sítios activos das superfícies dos grânulos [A.S. Rankel et al.: J. Pharm. Soc. 57, 574 (1968)].
O ...
Em casos de substâncias sensíveis a humidade e a luz, os comprimidos devem ser proporcionados com um revestimento protector a fim de'evitar qualquer dano durante o armazenamento.
Um comprimido preparado por compressão directa deve possuir uma u dureza apropriada a fim de ser útil para um posterior processamento, por exemplo formação de drageias.
A dureza pode ser aumentada elevando a força de compressão, contudo, a densidade do comprimido é aumentada e a » > V ν sua porosidade é diminuída ao elevar a força dé compressão. A desintegração do comprimido é influenciada decisivamente pela porosidade visto que quanto maior for a densidade do comprimido tanto menor será a penetração do fluido aquoso, e assim, a dissolução do ingrediente activo a partir de um comprimido de alta densidade é muito lenta, e o nível sanguíneo desejado do ingrediente activo só pode ser alcançado após um longo período e a biodisponibilidade do ingrediente activo é também muito baixa.
Durante a compressão desenvolve-se um efeito de aqucimento pela fricção dos grânulos, pelo que ingredientes activos sensíveis ao calor são assim usualmente decompostos não podendo utilizar-se nestes casos uma compressão directa ou formação de briquetes.
Consequentemente, é tarefa muito difícil formular em comprimidos compostos cristalinos monoclínicos que sejam simultaneamente sensíveis à humidade, calor e luz. Não foi encontrada qualquer bibliografia para a resolução deste problema.
A finalidade do presente invento consiste em obter uma composição, que seja útil para a preparação por compressão de um núcleo de comprimido ou de drageía a partir de compostos monoclínicos sensíveis à humidade, calor e luz. Uma outra finalidade do presente invento consiste em preparar uma composição sob a forma de comprimido ou drageia tornando possível a rápida absorção do ingrediente activo assim como a obtenção de níveis sanguíneos elevados após a ingestão da composição e resultando numa elevada biodisponibilidade do ingrediente activo.
Surpreendentemente, verificou-se que as finalidades referidas anteriormente podem ser alcançadas adicionando 0,2 a
1,5 partes em peso de um sal anidro de metal terroso alcalino e u
\ «Λ V
0,5 a 2,5 partes em peso de celulose microcristalina calculados a partir do ingrediente activo, ao ingrediente activo sensível à humidade, calor e luz apresentando estrutura cristalina monoclínica.
Assim, o presente invento relaciona-se com a preparação de uma composição sob a forma de comprimido ou drageia a partir de um ingrediente activo sensível à humidade, calor e luz tendo estrutura cristalina monoclínica, que compreende a homogeneização do ingrediente activo com 0,2 a 1,5 partes em peso de um sal anidro de metal terroso alcalino e 0,5 a 2,5 partes em peso de celulose microcristalina calculados para o ingrediente activo assim como, se desejado, com um ou mais veículo(s) e/ou aditivo(s) farmacêuticamente aceitável(aceitáveis) e compressão da mistura homogénea assim obtida em comprimidos de um modo conhecido per se e, se desejado, revestimento do comprimido obtido de um modo conhecido per se.
invento é baseado no reconhecimento de que um comprimido com resistência à fractura apropriada pode ser preparado usando uma pressão relativamente baixa de 150 a 200 MPa, quando um comprimido é comprimido de um modo tal que uma quantidade definida de um sal anidro de metal terroso alcalino e de celulose microcristalina são adicionadas ao ingrediente activo monoclínico sensível à humidade, calor e luz. Neste caso, não ocorre qualquer aumento da energia livre nos sítios de ligação, que poderia induzir uma alteração química, isto é decomposição do ingrediente activo visto o deslocamento nos sítios de ligação dos aniões móveis presentes na estrutura cristalina do ingrediente activo ser inibido pelo sal de metal terroso alcalino e simultaneamente, pode obter-se um comprimido que é apropriadamente sólido para revestimento, que se desintegra convenientemente no estomago e que liberta vantajosamente o ingrediente activo.
I
X
No processo do invento podem ser -'^usados como sais anidros de metal terroso alcalino, por exemplo fosfato de cálcio ou magnésio e hidrogénio, fosfato ou sulfato ou carbonato de cálcio ou magnésio e dihidrogénio.
Veículos apropriados farmacêuticamente aceitáveis na preparação do invento são por exemplo talco, amido de milho, estearato de magnésio, sílica coloidal (Aerosil 200), lactose, glucose, manitol, etc.
Aditivos apropriados são por exemplo um ou mais agente(s) de ligação, aditivo(s) antioxidante(s), de desintegração ou promoto(es) da fluidez.
Agentes de ligação úteis são por exemplo polivinilpirrolidona, copolímero vinilpirrolidona/acetato de vinilo (Luwiskol VA 64) ou polietileno glicois.
Antioxidantes úteis são por exemplo ácido ascórbico ou dissulfureto de sódio.
conteúdo de ingrediente activo da composição de acordo com o invento pode variar entre limites amplos dependendo da natureza do ingrediente activo, do tipo de doença a ser tratado, da dose de ingrediente activo a ser usada, etc. O conteúdo de ingrediente activo da composição varia de preferência entre 0,5 e 50% em peso.
A composição metal terroso alcalino variando entre 2 e 90% peso.
de acordo com o invento contem o sal de e celulose mícrocristalina numa quantidade em peso, de preferência entre 30 e 75% em u
Os comprimidos são preparados por hòmbgéneização dos ingredientes e em seguida compressão da mistura homogénea obtida utilizando uma pressão de 150 a 200 MPa de um modo conhecido.
Se desjado, pode-se propprcionar ao comprimido um revestimento.
revestimento tem de satisfazer duas exigências: por um lado, o ingrediente activo deve ser protegido contra o efeito nocivo da luz e da humidade do ar e por outro lado tem que ser assegurada uma dissolução apropriada do ingrediente activo.
Como o ingrediente activo é sensível à humidade, não se pode utilizar um sistema aquoso e um solvente orgânico só pode ser considerado para revestimento.
revestimento contem convenientemente um componente hidrofílico (tal como polietileno glicol, éters de celulose solúveis na agua ou copolímero de vínilpirrolidona/acetato de vinilo) e um componente hidrofóbico (etilcelulose ou copolímero de éster acrilato/metacrilato). A relação de pesos entre os componentes hidrofílico e hidrofóbico varia de preferência entre 1:1 e 1:1,5.
Solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis capazes de dissolver os componentes do revestimento, tais como álcoois e cetonas, por exemplo etanol, isopropanol, acetona ou suas misturas podem ser utilizados como solventes para o material de revestimento.
A mistura contendo etanol/acetona ou isopropanol/acetona numa relação entre volumes de 1:0,2 a 1:1,5 é preferida como solvente.
Λ f\ Ο processo de revestimento é realizado usando uma suspensão preparada com um solvente orgânico contendo as substancias hidrofílicas e hidrofóbícas e facultativamente outros aditivos (por exemplo corantes protectores da luz tais como pigmento de óxido de ferro) de um modo conhecido.
processo de acordo com o invento é partícularmente útil para a preparação de uma composição farmacêutica antiarrítmi camente activa contendo como ingrediente activo um derivado da aminoguanidina da fórmula geral (I), em que 12 3
R , R e R representam independentemente uns dos outros, hidrogénio, halogênio ou um grupo alquilo, nitro, alcoxi ou trifluorometilo;
5.
R e R representam independentemente um do outro, um grupo alquilo;
7
R e R representam, independentemente um do outro, hidrogénio ou um grupo alquilo ou C2_^ alquenilo ou os seus sais de adição de ácido cristalizando em sistema monoclínico.
Os derivados da aminoguanidina da fórmula geral (I) e os seus sais de adição de ácido são sensíveis à humidade, luz e calor e são transformados em derivados de fenilazoformamidina de cor vermelho vivo por uma reacção de oxidação.
Quando o hidrocloreto de l-(2,6-dimetilfenil)-4,4'-dimetilaminoguanidina no âmbito da fórmula geral (I) é submetido a uma granulação húmida de acordo com processos conhecidos e em seguida é prensado para formar comprimidos (indicado no Exemplo 1), o ingrediente activo da composição decompõe-se significativamente num curto intervalo de tempo (por exemplo 10 dias). A mesma decomposição do ingrediente activo não se observou em composições preparadas de acordo com o invento: a composição permaneceu , , ,Λ+ / estável durante um período de tempo mais longo, deh armazenamento e mesmo no caso de um conteúdo de humidade mais elevado.
Tendo como base investigações clínicas, ao utilizar hidrocloreto de 1-(2,6-dimetilfenil)-4,4'-dimetílaminoguanidina no âmbito da fórmula geral (I) como ingrediente activo da composição de acordo com o invento, a meia vida medida nó sangue aumentou de 2,4 horas para 3,2 horas em comparação com uma composição injectável contendo o mesmo ingrediente activo, enquanto que a biodisponibilidade relativa do ingrediente activo provou ser de cerca de 80%.
O processo de acordo com o invento é ilustrado detalhadamente pelos Exemplos não limitativos que se seguem.
Clorohidreto de 1-(2,6-dimetilfenil)-4,4'-dimetilaminoguanidina foi usado como ingrediente activo em todos estes Exemplos. As quantidades indicadas nos Exemplos significam partes em peso (pep) em cada caso quando não é indicado diferentemente.
Exemplo comparativo 1
Ingredientes
Ingrediente activo Lactose
Amido de milho
Celulose microcristalina Polivinilpirrolidona Ácido ascórbico Estearito de magnésio Talco
Quantidades
500
1.005
900
420 u
ingrediente activo foi misturado cotíPáitrido de milho, celulose microcristalina e lactose. Polivinilpirrolidona e ácido ascórbico foram dissolvidos em 800 ml de etanol e a mistura homogénea foi granulada com a última solução. Após secagem, o granulado foi homogeneizado com as substâncias da outra fase sendo então prensado dando origem a comprimidos de aresta plana pesando 300 mg cada utilizando uma pressão de compressão de 100 a 150 MPa. A resistência à fractura dos comprimidos era de 50 a 75 N.
Os comprimidos obtidos foram submetidos a experiências de armazenagem realizadas na presença de uma carga de humidade e calor assim como de luz. De acordo com as nossas observações a cor do comprimido torna-se mais escura e um produto de decomposição de 1 a 2% em peso pode ser detectado a uma temperatura de 60 °C ou à temperatura ambiente na presença de um conteúdo de humidade relativa de 80% durante 10 dias. Este processo de decomposição pode não ser evitado por ãcido ascórbico.
Exemplo 2
Ingredientes Quantidades
Ingrediente activo 500 Lactose 810 Amido de milho 900 Dióxido de silício coloidal 15 Polivinilpirrolidona 85 Celulose microcristalina .600 Ácido ascórbico 30 Talco 40 Estearato de magnésio
Os componentes feitos passar por um'privo cora o tamanho de partícula prescrito foram homogeneizados cuidadosamente e a agregação de grânulos obtida foi prensada dando origem a comprimidos biconvexos com 10 mm de diâmetro pesando 300 mg cada utilizando um processo de compressão de 150 MPa numa maquina rotativa para fazer comprimidos.
Os comprimidos possuem uma resistência à fractura de 40 a 50 N.
Exemplo 3
Ingredientes Quantidades
Ingrediente activo 1,000
Amido de milho 660
Fosfato anidro de cálcio e hidrogénio 900 Celulose microcristalina 1.540
Copolímero de vinilpírrolidona/ acetato de vinilo 160
Talco 120
Ácido ascõrbico 60
Estearato de magnésio 40
Sílica coloidal 20
Os componentes feitos passar por um crivo cora o tamanho de partícula prescrito foram homogeneizados cuidadosamente e a agregação de grânulos obtida foi prensada dando origem a comprimidos biconvexos com 9 mm de diâmetro pesando 300 mg cada utilizando um processo de compressão de 150 MPa numa máquina rotativa para fazer comprimidos.
Os comprimidos possuem uma resistência à fractura de 50 a 80 N.
. . » ί Ο
Os núcleos de drageia obtidos. ta~l ‘‘'como foi descrito anteriormente foram revestidos com uma suspensão contendo os ingredientes indicados mais abaixo numa panela apropriada para a formação de revestimento em película.
Ingredientes g
Etilcelulose 56
Copolímero de vinilpirrolidona/ acetato de vinilo 56
Talco 68
-Λ Estearato de magnésio 10 \_F Dióxido de titânio 4
Pigmento de óxido de ferro amarelo 6
Etanol 1.080
Acetona 1.000 comprimido prepardo tal como foi descrito anteriormen te foi armazenado num conteúdo de humidade relativa de 75% a 95%, respectivamente durante 12 meses. Os resultados são indicados no Quadro I.
u
Meses mg/comprimido
Quadro I
Conteúdo humidade relativa
75% 95% % decomp. mg/comprimido % decomp.
0 49,85 0 0 0
1 49,82 0,09 59,17 0,2
2 49,22 0,10 49,82 0,1
4 49,73 0,90 49,37 1,7
12 49,98 0,05 - -
A fim de determinar a estabilidade em relação ao calor, os comprimidos foram armazenados a 24, 40, 50 ou 60°C, respectivamente durante 12 meses. Os resultados são indicados no Quadro II.
Quadro II
Tempo de armazenamento Temperatura meses 24°C 40°C 50°C 60°C mg/comp. %dec. mg/comp. %dec. mg/comp. %dec.mg/comp.
%dec.
0 - - - - - -
1 - - 49,06 o, 25 49,04 0,09
2 - 48,88 0,13 48,35 o, 13 48,23 0,13
4 - 48,06 0,40 48,00 0, 60 47,32 0,13
8 52,32 0,35 49,10 - - - -
12 51,06 0,45 - - - -
A absorção do ingrediente a partir do comprimido preparado tal como foi descrito anteriormente foi investigada em cães. A composição revelou um coeficiente de -1 . . .
absorção (k ) de 0,9 a 1,6 h e um coeficiente de eliminação a -1 . .
(k ) de 0,20 a 0,25 h , isto e os valores indicam uma absorção rápida, u
Os resultados anteriores foram apoiados por exames farmacocinéticos realizados nos ensaios clínicos humanos da fase -1 . .
I. Obteve-se um valor de 1,4 H para o coeficiente de absorção (K ) nos ensaios clínicos. A biodisponibilidade relativa calculada a partir de valores AUC revelou ter um valor de 80%. Este valor pode ser considerado como sendo muito elevado visto que uma parte das drogas antiarrítmicas de referência (por exemplo aminodarona) não foram absorvidas e uma biodisponibilidade de 40 a 70% só foi conseguida no caso de outras drogas (por exemplo quinidina, lidocaina) [P. G. Welling et al.: Pharmacokinetics of Cardiovasculat, Central Nervous System and Antimicrobial Drugs, London, (1985)].
Exemplo 4
Ingredientes
Ingrediente activo
Amido de milho
Fosfato anidro de cálcio e hidrogénio Celulose microcrsitalina Copolímero de vinilpirrolídona/ acetato de vinilo Talco
Ácido ascórbico
Estearato de magnésio
Sílica coloidal
Quantidades 1.000
600
900
1.800
160
120
Apos esmagamento e passagem por cri:vo ate ao tamanho de partícula desejado, os componentes foram homogeneizados cuidadosamente, e então a agregação de grânulos obtida foi prensada para se obter comprimidos biconvexos com 11 mm de diâmetro pesando 430 g cada utilizando uma pressão de compressão de 200 MPa numa máquina rotativa para fazer comprimidos.
Os comprimidos possuem uma resistência à fractura de 80 a 100 N.
Os núcleos das drageias foram revestidos uniformemente num aparelho formador de revestimento com açúcar automático com uma suspensão contendo os ingredientes que se seguem.
Ingredientes g
Copolímero ácido acrílico/ácido metacrílico 60
Polietileno glicol 600 40
Talco 80
Estearato de magnésio 10
Dióxido de titânio 4
Pigmento de óxido de ferro amarelo 6
Isopropanol 1.000
Acetona
900
Ingredientes Quantidade
Ingrediente activo 2.000
Amido de milho 110
Fosfato anidro de cálcio e
hidrogénio 450
Celulose microcristalina 1.200
Poliviniloirrolidona 200
Talco 120
Dissulfito de sódio 50
Estearato de magnésio 40
Sílica coloidal 30
Os componentes feitos passar por crivo com o tamanho de
partícula prescrito são cuidadosamente homogeneizados, e em seguida a agregação dos grânulos obtida é prensada para dar origem a comprimidos com 11 mm de diâmetro pesando 420 mg cada utilizando uma pressão de compressão de 150 MPa numa máquina rotativa para fazer comprimidos.
Os comprimidos possuem uma resistência à fractura de 90 a 100 N.
Os núcleos dos comprimidos são revestidos uniformemnte num aparelho automático para formar revestimento de açúcar com uma suspensão contendo os ingredientes que se seguem:
t
Ingredientes
Etilcelulose
Hidroxipropilcelulose
Talco
Estearato de magnésio
Dióxido de titanio
Pigmento de óxido de ferro vermelho
Etanol
Acetona
1,800 400
.Ά

Claims (5)

  1. Reivindicações:
    1§. - Processo para a preparação de uma composição sob a forma de comprimido ou drageia contendo compostos sensíveis à humidade, calor e luz, tendo estrutura cristalina monoclínica, como ingredientes activos, caracterizado por compreender a homogeneização do ingrediente activo com 0,2 a 1,5 partes em peso de um sal anidro de metal alcalino-terroso e 0,5 a 2,5 partes em peso de celulose microcristalina calculadas relativamente ao ingrediente activo e facultativamente com um ou mais veículo(s) farmaceuticamente aceitável(eis) e ou aditivo(s) e a compressão da mistura homogénea obtida em comprimidos de um modo conhecido per se e, se desejado, o revestimento do comprimido assim obtido de um modo conhecido per se.
  2. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a utilização de hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, hidrogenocarbonato, carbonato ou sulfato de cálcio ou de magnésio, como sal de metal alcalino-terroso.
  3. 3-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a utilização como ingrediente activo de um derivado de aminoguanidina da fórmula geral (I), tendo estrutura cristalina monoclínica, u
    NR
    N-NH-C-N
    R’
    I»
    R
    Rs
    I.
    em que
    12 3
    R , R e R representam independentemente uns dos outros, hidrogénio, halogénio ou um grupo C^_4 alquilo, nitro, C1-4 alcoxi ou trifluorometilo;
  4. 4 5 ·
    R e R representam independentemente um do outro, um grupo 0τ_4 alquilo;
    6 7
    R e Rz representam, independentemente um do outro, hidrogénio ou um grupo alquilo ou c2 4 alÇpenilO/ ou de um seu sal de adição de ácidos.
    43, - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por compreender a utilização de hidrocloreto de 1-(2,6-dimetilfenil)-4,4'-dimetilaminoguanidina como .ingrediente activo.
  5. 5-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a homogeneização como ingrediente activo, de hidrocloreto de 1-(2,6-dimetilfenil)-4,4'-dimetilaminoguanidina com 0,2 a 1,5 partes em peso de hidrogenofosfato de cálcio anidro e 0,5 a 2,5 partes em peso de celulose microcristalina calculada para o ingrediente activo e facultativamente um ’ '=.< ·- ?
    ou mais veículo(s) e/ou aditivo(s) farmaceuticamente vel(eis), e em seguida a compressão da mistura homogénea para se obter comprimidos de um modo conhecido per se desejado, o revestimento do comprimido obtido de um modo eido per se.
    aceitãobtida e, se conhe-
PT98758A 1990-08-24 1991-08-23 Processo para a preparacao de uma composicao sob a forma de comprimido ou drageia contendo um ingrediente activo de preferencia um derivado de aminoguanidina sensivel ao calor luz e humidade tendo estretura cristalina monoclinica PT98758B (pt)

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PT98758A PT98758B (pt) 1990-08-24 1991-08-23 Processo para a preparacao de uma composicao sob a forma de comprimido ou drageia contendo um ingrediente activo de preferencia um derivado de aminoguanidina sensivel ao calor luz e humidade tendo estretura cristalina monoclinica

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