NO303669B1 - FremgangsmÕte for fremstilling av en tablett eller dragÚpreparat - Google Patents
FremgangsmÕte for fremstilling av en tablett eller dragÚpreparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO303669B1 NO303669B1 NO921569A NO921569A NO303669B1 NO 303669 B1 NO303669 B1 NO 303669B1 NO 921569 A NO921569 A NO 921569A NO 921569 A NO921569 A NO 921569A NO 303669 B1 NO303669 B1 NO 303669B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- active ingredient
- tablet
- weight
- parts
- tablets
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- -1 alkaline earth metal salt Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical group NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- MHJAJDCZWVHCPF-UHFFFAOYSA-L dimagnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].OP([O-])([O-])=O MHJAJDCZWVHCPF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000395 dimagnesium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 11
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 238000006701 autoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000001795 light effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- QQFLQYOOQVLGTQ-UHFFFAOYSA-L magnesium;dihydrogen phosphate Chemical compound [Mg+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O QQFLQYOOQVLGTQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000401 monomagnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019785 monomagnesium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 description 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- SRRKNRDXURUMPP-UHFFFAOYSA-N sodium disulfide Chemical compound [Na+].[Na+].[S-][S-] SRRKNRDXURUMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Bending Of Plates, Rods, And Pipes (AREA)
- Press Drives And Press Lines (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse gjelder en fremgangsmåte for fremstilling av et tablett- eller dragépreparat som inneholder en varme-, lys- og fuktighetsømfintlig aktiv bestanddel med monoklin krystallstruktur.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er spesielt nyttig for fremstilling av et farmasøytisk preparat med antiarytmisk aktivitet og som inneholder et aminoguanidinderivat med den generelle formel (I) som aktiv bestanddel,
hvor
R<1>,R<2>ogR<3>uavhengig av hverandre står for hydrogen,
halogen eller en C^-alkyl-, nitro-, C1_4-alkoksy-eller trifluormetylgruppe;
R<4>og R<5>uavhengig av hverandre står for en C1.4-alkylgruppe;
R<6>og R<7>uavhengig av hverandre står for hydrogen eller en
C1_4-alkyl- eller C2.4-alkenylgruppe
eller deres syreaddisjonssalter som krystalliserer i et monoklint system.
Det er svært vanskelig å fremstille en oral doser-ingsform som en tablett eller dragé fra et stoff med monoklin krystallstruktur, da adhesjonen mellom krystallplatene er svak og aggregeringen av partiklene er vanskelig å sammenpresse.
Ifølge en velprøvd fremgangsmåte for fremstilling av
tabletter av monoklint krystalliserte stoffer med svake adhesive egenskaper (f.eks. fenylbutazon, fenacetin, barbitur-ater), sammenpresses den pulveriserte blanding som inneholder den aktive bestanddel etter våtgranulering [H.A. Lieberman,
L. Lachman: Pharmaceutical Dosage Forms, Tablets, Volume 2, Marcell Dkker, Inc. NY (1981)]. Her tilveiebringes bindings-kraften som er nødvendig for tablettdannelse av bindemidlet som innføres under eltingen,hvor den optimale sammenpressbar- het sikres av den optimale porøsitet og flytbarhet som utvikles når fremstillingsmåten utføres på egnet vis.
EP 124 027 beskriver fremstilling av tabletter inne-holdende legemidler med lav vannløselighet (f.eks. metolazon) samt mikrokrystallinsk cellulose og jordalkalimetallsalter, imidlertid hvor legemidler ikke har monoklin krystallstruktur, men foreligger i polymorf/amorf form.
EP 193 984 beskriver en blanding av mikrokrystallinsk cellulose og jordalkalimetallsalter som eksipienser i farma-søytiske preparater. Denne blanding fremstilles som en vandig dispersjon som deretter tørkes til et restvanninnhold på 3-7 %.
Når den aktive bestanddel krystalliserer i et monoklint system, og i tillegg er fuktighetsømfintlig (f.eks. salicylsyrederivater), kan våtgranulering ikke utføres og tablettdannelse bare realiseres ved direkte kompresjon eller brikketering. I dette tilfelle sikres den nødvendige adhesjon delvis ved at bindemidlet innføres som en pulverblanding, og delvis ved bindingskreftene som utvikles ved de såkalte aktive seter på partikkeloverflaten [A.S. Rankel et al.: J. Pharm. Soc. 57, 574 (1968)].
Når det gjelder fuktighets- og lysømfintlige stoffer må tablettene utstyres med et beskyttende overtrekk for å for-hindre skader under lagring. En tablett fremstilt ved direkte sammenpressing må ha en egnet hardhet for å være egnet for
videre prosessering, f.eks. tillaging av drageer.
Hardheten kan økes ved å øke sammenpressningskraften, økt sammenpresningskraft gir imidlertid økt tetthet og nedsatt porøsitet i tabletten. Oppløsning av tabletten påvirkes i vesentlig grad av porøsiteten: Jo høyere tablettetthet desto langsommere gjennomtrengning av vandige væsker, således vil oppløsning av den aktive bestanddel fra en tablett med høy tetthet være svært langsom, det ønskede blodnivå av den aktive bestanddel kan kun oppnås etter lang tid og biotilgjengelig-heten av den aktive bestanddel er også lav.
Under sammenpressing utvikles en varmeeffekt ved friksjon mellom partiklene, hvorved de varmeømfintlige aktive bestanddeler vanligvis nedbrytes, direkte sammenpressing eller brikketering kan således ikke benyttes i disse tilfeller.
Følgelig er det svært vanskelig å omforme monoklint krystallinske forbindelser, som samtidig er ømfintlige for fuktighet, varme og lyseffekter, til tablettpreparater. Ingen litteraturreferanse som har løst dette problem er funnet.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å utarbeide et preparat som er anvendelig for fremstilling av en tablett eller dragékjerne fra monokline fuktighets-, varme- og lysømfintlige forbindelser ved sammenpressing. Et videre mål med foreliggende oppfinnelse er å fremstille et tablett- eller dragépreparat som muliggjør rask absorpsjon av den aktive bestanddel, så vel som utvikling av høye blodnivåer etter inntak av preparatet, og som gir høy biotilgjengelighet av den aktive bestanddel.
Det er overraskende vist at målene beskrevet ovenfor kan oppnås ved å tilsette 0,2 til 1,5 deler (vekt/vekt) av et vannfritt alkalisk jordmetallsalt og 0,5 til 2,5 deler (vekt/vekt) av mikrokrystallinsk cellulose, relativt til den aktive bestanddel, til den fuktighets-, varme- og lysømfintlige aktive bestanddel med monoklin krystallstruktur.
Foreliggende oppfinnelse gjelder således en fremgangsmåte for fremstilling av et tablett- eller dragépreparat som inneholder et fuktighets-, varme- og lysømfintlig stoff med monoklin krystallstruktur som aktiv bestanddel, kjenne-tegnet ved at den aktive bestanddel homogeniseres med 0,2 til 1,5 deler (vekt/vekt) av et vannfritt alkalisk jordmetallsalt og 0,5 til 2,5 deler (vekt/vekt) mikrokrystallinsk cellulose, relativt til den aktive bestanddel, og om ønskelig med ett eller flere farmasøytisk aksepterbare bærerstoffer og/eller tilsetningsstoffer, og sammenpressing av den erholdte homogene blanding til tabletter og, om ønskelig, overtrekking av den således erholdte tablett.
Oppfinnelsen bygger på den erkjennelse at en tablett med egnet bruddstyrke kan fremstilles ved bruk av et relativt lavt trykk på 150 til 200 MPa, dersom tabletten sammenpresses på en slik måte at en definert mengde av et vannfritt alkalisk jordmetallsalt og mikrokrystallinsk cellulose tilsettes den monokline fuktighets-, varme- og lysømfintlige aktive bestanddel. I dette tilfelle inntrer ingen økning i den fri energi ved bindingssetene som kunne indusere en kjemisk forandring, dvs. nedbrytning av den aktive bestanddel, siden fortrengning ved bindingssetene av de mobile anioner i krystallstrukturen i den aktive bestanddel inhiberes av de alkaliske jordmetall-salter; samtidig kan en tablett erholdes som er tilstrekkelig fast for over trekking, som oppløses på egnet vis i magen og som frigjør den aktive bestanddel på en fordelaktig måte.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan f.eks. kalsium- eller magnesiumhydrogenfosfat, kalsium- eller magnesiumdihydrogenfosfat eller -sulfat eller -karbonat benyttes som det vannfri alkaliske jordmetallsaltet.
Egnede farmasøytisk aksepterbare bærerstoffer ved fremstillingen ifølge oppfinnelsen er f.eks. talkum, maisstivelse, magnesiumstearat, kolloidal kisel (Aerosil 200), laktose, glukose, mannitol og lignende.
Egnede tilsetningsstoffer er f.eks. et eller flere bindemidler, antioksidanter og tilsetningsstoffer som fremmer oppløsning og flytbarhet.
Egnede bindemidler er f.eks. polyvinylpyrrolidon, vinylpyrrolidon-vinylacetatkopolymer (Luwiskol VA 64) eller polyetylenglykoler.
Egnede antioksidanter er f.eks. askorbinsyre eller natriumdisulfid.
Innholdet av aktiv bestanddel i preparater fremstilt ifølge oppfinnelsen kan varieres innen vide grenser avhengig av den aktive bestanddels natur, sykdommen som skal behandles, dosen av aktiv bestanddel som skal benyttes og lignende. Innholdet av aktiv bestanddel i preparatet er fortrinnsvis 0,5 til 50 vekt%.
Preparater fremstilt ifølge oppfinnelsen inneholder det alkaliske jordmetallsalt og mikrokrystallinsk cellulose i en mengde av fra 2 til 90 vekt%, fortrinnsvis i en mengde fra 30 til 75 vekt%.
Tablettene fremstilles ved homogenisering av ingredi-ensene, fulgt av sammenpressing av den homogene blanding, som erholdes ved bruk av et trykk fra 150 til 200 MPa, på kjent måte.
Om ønskelig kan tabletten utstyres med et overtrekk.
Overtrekket må oppfylle to krav: På den ene side skal den aktive bestanddel beskyttes mot de skadelige virkninger av lys og luftfuktighet, og på den annen side må samtidig hensiktsmessig oppløsning av den aktive bestanddel sikres.
Da den aktive bestanddel er fuktighetsømfintlig, kan intet vandig system benyttes, og kun et organisk løsemiddel kan tas i betraktning til overtrekket.
Overtrekket inneholder hensiktsmessig en hydrofil bestanddel (som polyetylenglykol, vannløselige celluloseestere eller vinylpyrrolidon-vinylacetatkopolymer), og en hydrofob bestanddel (etylcellulose eller akrylat/metakrylatesterkopoly-mer). Vektforholdet mellom hydrofile bestanddeler og hydrofobe bestanddeler er fortrinnsvis 1:1 til 1:1,5.
Farmasøytisk aksepterbare organiske løsemidler som er i stand til å løse opp overtrekkets bestanddeler, som alko-holer og ketoner, f.eks. etanol, isopropanol, aceton eller en blandinger av disse, kan benyttes som løsemiddel for over-trekksmaterialet.
En blanding som inneholder etanol/aceton eller isopropanol/aceton i et volumforhold på 1:0,2 til 1:1,5, fore-trekkes som løsemiddel.
Overtrekningsprosessen utføres ved å benytte en suspensjon fremstilt med et organisk løsemiddel som inneholder de hydrofile og hydrofobe stoffer, og om ønskelig andre tilsetningsstoffer (f.eks. lysbeskyttende fargestoffer som jern-oksidpigment), på kjent måte.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er spesielt nyttig for fremstilling av et farmasøytisk preparat med antiarytmisk virkning som inneholder som aktiv bestanddel et aminoguanidinderivat med den generelle formel (I), hvor
R<1>,R<2>ogR<3>uavhengig av hverandre står for hydrogen,
halogen eller en C1.4-alkyl-, nitro-, C1.4-alkoksy-eller trifluormetylgruppe;
R<4>og R<5>uavhengig av hverandre står for en C1.4-alkylgruppe;
R<6>og R<7>uavhengig av hverandre står for hydrogen eller en
C1.4-alkyl- eller C2.4-alkenylgruppe
eller deres syreaddisjonssalter som krystalliserer i et monoklint system.
Aminoguanidinderivatene med den generelle formel (I) og deres syreaddisjonssalter er fuktighets-, lys- og varmeømfintlige og overføres til kraftig rødfargete fenylazoforma-
midinderivater ved en autooksidasjonsprosess.
Når hydrokloridet av l-(2,6-dimetylfenyl)-4,4'-di-metylaminoguanidin, som er innenfor rammen av den generelle formel (I), utsettes for våtgranulering ifølge kjente fremgangsmåter, og så sammenpresses til tabletter (vist i eksempel 1), vil den aktive bestanddel i preparatet i vesentlig grad nedbrytes i løpet av et kort tidsrom (f.eks. 10 dager). Denne nedbrytning av den aktive bestanddel er ikke observert i preparater fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse: preparatet forble stabilt ved lengre tids lagring og også ved høyere luftfuktighet.
Basert på kliniske undersøkelser økte halveringstiden ved bruk av l-(2,6-dimetylfenyl)-4,4'-dimetylaminoguanidin-hydroklorid, som er innenfor rammen av den generelle formel (I), som aktiv bestanddel i preparatet ifølge oppfinnelsen, fra 2,4 timer til 3,2 timer, sammenlignet med et injiserbart preparat som inneholdt den samme aktive bestanddel, mens den relative biotilgjengelighet av den aktive bestanddel viste seg å være tilnærmet 80 %.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er illustrert i detalj i de følgende eksempler. l-(2,6-dimetylfenyl)-4,4'-dimetylaminoguanidinhydro-klorid ble benyttet som aktiv bestanddel i alle disse eksempler. Mengdene gitt i eksemplene er angitt som vektdeler dersom ikke annet er opplyst.
Sammenlignende eksempel 1
Den aktive bestanddel ble blandet med maisstivelse, mikrokrystallinsk cellulose og laktose. Polyvinylpyrrolidon og askorbinsyre ble løst i 800 ml etanol og den homogene blanding granulert med denne løsning. Etter tørking ble granulatet homogenisert med stoffene i den ytre fase og så sammenpresset til flatkantede tabletter med en vekt på 300 mg, ved bruk av et sammenpressningstrykk på 100 til 150 MPa. Tablettenes bruddstyrke var 50 til 75 N.
De erholdte tabletter ble utsatt for lagringsforsøk utført i nærvær av fuktighet og varme, såvel som lysbelast-ning. Ifølge observasjoner ble tablettenes farge dypere og et nedbrytningsprodukt som utgjorde 1 til 2 vekt% kunne påvises ved en temperatur på 60 °C eller ved romtemperatur, ved et relativt fuktighetsinnhold på 80 %, i løpet av 10 dager. Denne nedbrytningsprosess kunne ikke forhindres med askorbinsyre.
Eksempel 2
De siktede bestanddeler med den foreskrevne partik-kelstørrelse ble forsiktig homogenisert, og det erholdte partikkelaggregat ble sammenpresset til bikonvekse tabletter med 10 mm diameter og vekt 300 mg, ved bruk av et sammenpressningstrykk på 150 MPa i en roterende tablettmaskin.
Tablettene hadde en bruddstyrke på 40 til 50 N.
Eksempel 3
De siktede bestanddeler med den foreskrevne partik-kelstørrelse ble forsiktig homogenisert, og det erholdte partikkelaggregat ble sammenpresset til bikonvekse tabletter med 9 mm diameter og vekt 300 mg ved bruk av et sammenpressningstrykk på 150 MPa i en roterende tablettmaskin.
Tablettene hadde en bruddstyrke på 50 til 80 N.
Dragékjernene erholdt som beskrevet ovenfor ble over-trukket med en suspensjon som inneholdt bestanddelene angitt nedenfor i et kar egnet for dannelse av et filmovertrekk. Tabletten fremstilt som beskrevet ovenfor ble lagret under en relativ fuktighet på henholdsvis 75 % og 95 % i 12 måneder. Resultatene er vist i tabell I
For bestemmelse av varmestabiliteten ble tablettene lagret ved henholdsvis 24, 40, 50 eller 60 °C i 12 måneder. Resultatene er vist i tabell II.
Absorpsjonen av aktiv bestanddel fra tabletten fremstilt som beskrevet ovenfor ble undersøkt i hunder. Preparatet viste en absorpsjonskoeffisient (ka) på 0,9 til 1,6 timer"1 og en elimineringskoef f isient (ke) på 0,20 til 0,25 timer"<1>, dvs. at verdiene viser rask absorpsjon.
Resultatene beskrevet ovenfor ble understøttet av farmakokinetiske undersøkelser utført i fase-I kliniske under-søkelser hos mennesket. En verdi på 1,4 timer"<1>ble oppnådd for absorpsjonskoef f isienten (ka) i forsøkene på mennesker. Den relative biotilgjengelighet beregnet fra AUC-verdiene viste seg å være 80 %. Denne verdi kan anses som svært høy da en del av de antiarytmiske ref eransemedikamenter ( f. eks. aminodaron) ikke ble absorbert, og en biotilgjengelighet på 40 til 70 % er bare oppnådd for andre medikamenter (f.eks. kinidiri, lidokain)
[P.G. Welling et al.: Pharmacokinetics of Cardiovascular, Central Nervous System and Antimicrobioal Drugs, London,
(1985)].
Eksempel 4
Etter knusing og sikting til ønsket partikkelstørr-else ble bestanddelene grundig homogenisert, hvoretter det oppnådde aggregat av partikler ble presset sammen til bikonvekse tabletter med diameter 11 mm og vekt 430 g, ved bruk av et sammenpressningstrykk på 200 MPa i en roterende tablettmaskin.
Tablettene hadde en bruddstyrke på 80 til 100 N.
Dragékjernene ble uniformt belagt i et automatisk dragédannende apparat med en suspensjon som inneholdt følgende bestanddeler. Eksempel 5
De siktede bestanddeler med den foreskrevne partik-kelstørrelse homogeniseres grundig, hvoretter det oppnådde partikkelaggregat sammenpresses til bikonvekse tabletter med 11 mm diameter og vekt 420 mg, ved bruk av et sammenpressningstrykk på 150 MPa i en roterende tablettmaskin. Tablettene har en bruddstyrke på 90 til 100 N. Tablettkjernene gis et uniformt overtrekk i et automatisk dragédannende apparat med en suspensjon som inneholder følgende bestanddeler:
Claims (5)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et tablett- eller dragépreparat som inneholder et fuktighets-, varme- og lysøm-fintlig stoff med monoklin krystallstruktur som aktiv bestanddel,
karakterisert vedat den aktive bestanddel homogeniseres med 0,2 til 1,5 deler (vekt/vekt) av et vannfritt alkalisk jordmetallsalt og 0,5 til 2,5 deler (vekt/vekt) mikrokrystallinsk cellulose, relativt til den aktive bestanddel, og om ønskelig med ett eller flere farmasøytisk aksepterbare bærerstoffer og/eller tilsetningsstoffer, og sammenpressing av den erholdte homogene blanding til tabletter og, om ønskelig, overtrekking av den således erholdte tablett.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det alkaliske jordmetallsalt er kalsium- eller magnesiumhydrogenfosfat, -di-hydrogenfosfat, -hydrogenkarbonat, -karbonat eller -sulfat.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den aktive bestanddel er et aminoguanidinderivat med den generelle formel (I) med monoklin krystallinsk struktur,
hvor
R<1>,R<2>ogR<3>uavhengig av hverandre står for hydrogen,
halogen eller en C^-alkyl-, ni tro-, C^-alkoksy-eller trifluormetylgruppe;
R<4>og R<5>uavhengig av hverandre står for en C1.4-alkylgruppe;
R<6>og R<7>uavhengig av hverandre står for hydrogen eller en
Cx_4-alkyl- eller C2.4-alkenylgruppe
eller et syreaddisjonssalt av dette.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisert vedat den aktive bestanddel er l-(2,6-dimetylfenyl)-4,4'-dimetylaminoguanidinhydroklorid.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den omfatter homogenisering av den aktive bestanddel l-(2,6-dimetylfenyl)-4,4'-di-metylaminoguanidinhydroklorid med 0,2 til 1,5 deler (vekt/- vekt) vannfritt kalsiumhydrogenfosfat og 0,5 til 2,5 deler (vekt/vekt) mikrokrystallinsk cellulose, relativt til den aktive bestanddel, og om ønskelig med et eller flere farma-søytisk aksepterbare bærerstoffer og/eller tilsetningsstoffer, hvoretter den erholdte homogene blanding sammenpresses til tabletter og, om ønskelig, overtrekking av den erholdte tablett.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU905314A HU206824B (en) | 1990-08-24 | 1990-08-24 | Process for the production of a table crystallizing in the monoclinic system, which contains light-, heat-, and moisture- sensitive active agents |
| PCT/HU1991/000039 WO1992003126A1 (en) | 1990-08-24 | 1991-08-23 | Process for the preparation of a tablet or dragee composition containing a heat-, light- and moisture-sensitive active ingredient having monoclinic crystal structure |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO921569D0 NO921569D0 (no) | 1992-04-23 |
| NO921569L NO921569L (no) | 1992-04-23 |
| NO303669B1 true NO303669B1 (no) | 1998-08-17 |
Family
ID=10970061
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO921569A NO303669B1 (no) | 1990-08-24 | 1992-04-23 | FremgangsmÕte for fremstilling av en tablett eller dragÚpreparat |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5322698A (no) |
| EP (1) | EP0500851B1 (no) |
| JP (1) | JPH0813736B2 (no) |
| KR (1) | KR0177493B1 (no) |
| AT (1) | ATE119388T1 (no) |
| CA (1) | CA2067733C (no) |
| CZ (1) | CZ281577B6 (no) |
| DE (1) | DE69108007T2 (no) |
| DK (1) | DK0500851T3 (no) |
| ES (1) | ES2072617T3 (no) |
| FI (1) | FI103015B1 (no) |
| GR (1) | GR3015719T3 (no) |
| HU (1) | HU206824B (no) |
| IL (1) | IL99237A (no) |
| IN (1) | IN171740B (no) |
| NO (1) | NO303669B1 (no) |
| PT (1) | PT98758B (no) |
| SK (1) | SK278919B6 (no) |
| WO (1) | WO1992003126A1 (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5472714A (en) * | 1993-09-08 | 1995-12-05 | Ciba-Geigy Corporation | Double-layered oxcarbazepine tablets |
| US5399356A (en) * | 1994-03-24 | 1995-03-21 | The Procter & Gamble Company | Process for making solid dose forms containing bismuth |
| IL116674A (en) * | 1995-01-09 | 2003-05-29 | Mendell Co Inc Edward | Microcrystalline cellulose-based excipient having improved compressibility, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation of said excipient and of solid dosage form thereof |
| US5585115A (en) | 1995-01-09 | 1996-12-17 | Edward H. Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical excipient having improved compressability |
| US6936277B2 (en) * | 1995-01-09 | 2005-08-30 | J. Rettenmaier & Soehne Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical excipient having improved compressibility |
| US6471994B1 (en) | 1995-01-09 | 2002-10-29 | Edward Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical excipient having improved compressibility |
| US5948438A (en) * | 1995-01-09 | 1999-09-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity |
| US6395303B1 (en) | 1996-06-10 | 2002-05-28 | Edward Mendell Co., Inc. | Process for preparing a directly compressible solid dosage form containing microcrystalline cellulose |
| US6391337B2 (en) | 1995-11-15 | 2002-05-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible high load acetaminophen formulations |
| US6852336B2 (en) | 1995-11-15 | 2005-02-08 | J. Rettenmaier & Soehne Gmbh + Co. Kg | Directly compressible high load acetaminophen formulations |
| US5733578A (en) * | 1995-11-15 | 1998-03-31 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible high load acetaminophen formulations |
| ATE241341T1 (de) * | 1997-09-10 | 2003-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Stabilisierte pharmazeutische zusammensetzung |
| GB9910505D0 (en) * | 1999-05-06 | 1999-07-07 | Electrosols Ltd | A method and apparatus for manufacturing consumable tablets |
| ATE324909T1 (de) * | 1999-08-04 | 2006-06-15 | Astellas Pharma Inc | Stabile medizinische zusammensetzungen zur oralen verabreichung unter verwendung von eisenoxiden |
| CA2417930A1 (en) * | 2000-08-10 | 2002-02-14 | Unihart Corporation | Pharmaceutical compositions containing lithium carbonate |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3907999A (en) * | 1968-01-30 | 1975-09-23 | Merck & Co Inc | Substituted dibenzocyclooctene compositions |
| NL167153C (nl) * | 1968-12-24 | 1981-11-16 | Merck & Co Inc | Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een farmaceutisch preparaat en werkwijze voor het bereiden van een farmacologisch werkzaam, aan het stikstofatoom gesubstitueerd 5-aminomethyl-5-hydroxy-5h-dibenzoÿa.dÿ- cyclohepteen, geschikt voor gebruik bij de genoemde werkwijze. |
| DE2416903A1 (de) * | 1974-04-06 | 1975-10-09 | Bayer Ag | Verwendung von schmelzverspruehtem kugelfoermigem phenacetingranulat zur herstellung von tabletten im direkttablettierverfahren |
| US4198402A (en) * | 1975-12-17 | 1980-04-15 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Antiphlogistic composition of phenylbutozone and alkali salicylate and method of treatment |
| EP0112061A3 (en) * | 1982-11-20 | 1985-08-14 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical or veterinary compositions containing guanoxabenz |
| US4517179A (en) * | 1983-04-29 | 1985-05-14 | Pennwalt Corporation | Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation |
| CA1261261A (en) * | 1985-03-08 | 1989-09-26 | Dev K. Mehra | Coprocessed microcrystalline cellulose and calcium carbonate composition and its preparation |
| US4707361A (en) * | 1985-08-02 | 1987-11-17 | Stauffer Chemical Company | Granular anhydrous dicalcium phosphate compositions suitable for direct compression tableting |
-
1990
- 1990-08-24 HU HU905314A patent/HU206824B/hu unknown
-
1991
- 1991-08-20 IN IN629/MAS/91A patent/IN171740B/en unknown
- 1991-08-20 IL IL9923791A patent/IL99237A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-23 EP EP91915256A patent/EP0500851B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-23 AT AT91915256T patent/ATE119388T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-23 DE DE69108007T patent/DE69108007T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-23 PT PT98758A patent/PT98758B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-23 CZ CS912617A patent/CZ281577B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-23 WO PCT/HU1991/000039 patent/WO1992003126A1/en active IP Right Grant
- 1991-08-23 SK SK2617-91A patent/SK278919B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-08-23 ES ES91915256T patent/ES2072617T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-23 US US07/849,067 patent/US5322698A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-23 JP JP3513683A patent/JPH0813736B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-23 KR KR1019920700937A patent/KR0177493B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-08-23 DK DK91915256.1T patent/DK0500851T3/da active
- 1991-09-23 CA CA002067733A patent/CA2067733C/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-23 FI FI921809A patent/FI103015B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-04-23 NO NO921569A patent/NO303669B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-10 GR GR950400851T patent/GR3015719T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK278919B6 (sk) | 1998-04-08 |
| EP0500851A1 (en) | 1992-09-02 |
| DE69108007D1 (de) | 1995-04-13 |
| CS261791A3 (en) | 1992-03-18 |
| DE69108007T2 (de) | 1995-07-20 |
| DK0500851T3 (da) | 1995-07-24 |
| ATE119388T1 (de) | 1995-03-15 |
| IL99237A0 (en) | 1992-07-15 |
| FI103015B (fi) | 1999-04-15 |
| GR3015719T3 (en) | 1995-07-31 |
| FI921809A (fi) | 1992-04-23 |
| KR927002214A (ko) | 1992-09-03 |
| FI921809A0 (fi) | 1992-04-23 |
| WO1992003126A1 (en) | 1992-03-05 |
| IL99237A (en) | 1996-01-19 |
| KR0177493B1 (ko) | 1999-03-20 |
| CA2067733A1 (en) | 1992-02-25 |
| IN171740B (no) | 1992-12-26 |
| JPH05503540A (ja) | 1993-06-10 |
| HU206824B (en) | 1993-01-28 |
| FI103015B1 (fi) | 1999-04-15 |
| CA2067733C (en) | 2002-03-19 |
| PT98758B (pt) | 1999-01-29 |
| JPH0813736B2 (ja) | 1996-02-14 |
| NO921569D0 (no) | 1992-04-23 |
| EP0500851B1 (en) | 1995-03-08 |
| US5322698A (en) | 1994-06-21 |
| NO921569L (no) | 1992-04-23 |
| CZ281577B6 (cs) | 1996-11-13 |
| PT98758A (pt) | 1992-07-31 |
| ES2072617T3 (es) | 1995-07-16 |
| HU905314D0 (en) | 1991-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4295988B2 (ja) | 医薬形態のアトルバスタチンカルシウム、その構成物、及びアトルバスタチンカルシウムを含む医薬製剤 | |
| US5980942A (en) | Zero-order sustained release matrix tablet formulations of carbamazepine | |
| RU2744432C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор янус-киназы или его фармацевтически приемлемую соль | |
| WO2020249001A1 (zh) | 一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的口服固体片剂及其制备方法 | |
| NO303669B1 (no) | FremgangsmÕte for fremstilling av en tablett eller dragÚpreparat | |
| CA2662265A1 (en) | Imatinib compositions | |
| US5560926A (en) | Process for the production of an S-ibuprofen-containing tablet | |
| PT2468361E (pt) | Formulações de vildagliptina | |
| EP2101742B1 (en) | Pharmaceutical composition containing clopidogrel hydrogenesulphate of polymorph 1 form | |
| JP6160263B2 (ja) | ロキソプロフェン含有医薬組成物 | |
| KR20100041780A (ko) | 옥스카르바제핀을 포함하는 방출 제어형 고체 제제의 제조 방법 및 그에 의해 얻어질 수 있는 제제 | |
| CN112057427A (zh) | 一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的口服固体片剂及其制备方法 | |
| CA2286904A1 (en) | Pharmaceutical tablet of amiodarone salt | |
| HUT67577A (en) | Process for production of adsorbate comprising adjuvant-mixture and non-solid active agent using production of preparations | |
| JP2022151564A (ja) | 薬効成分としてビルダグリプチンおよびメトホルミンを含む錠剤 | |
| RU2188019C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью, и способ ее получения | |
| RU2545833C1 (ru) | Фармацевтическая композиция с антиишемической и антиоксидантной активностью и способ ее получения | |
| WO2024030098A1 (en) | A tablet of tolvaptan and at least one binder processed with spray granulation | |
| SK285964B6 (sk) | Liečivý prípravok obsahujúci fexofenadín hydrochlorid a spôsob jeho prípravy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |