KR0177493B1 - 단사정계 결정구조를 갖고 감열, 감광 및 감습성이 있는 활성성분을 함유하는 정제의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성성분과 활성성분에 대하여 0.2 내지 1.5 중량부의 무수알칼리토금속염과 0.5 내지 2.5 중량부의 미세결정성 셀룰로오즈 및 임의의 1종 또는 그 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 첨가제를 균질화하는 단계와 상기 단계에서 얻은 균일한 혼합물을 공지의 방법으로 압착하고 필요하다면 제조된 정제를 공지의 방법으로 코팅하는 단계로 구성됨을 특징으로 하는 단사정계 결정구조를 갖고 감열, 감광 및 감습성이 있는 활성성분을 함유하는 정제의 제조방법에 관한 것이다.

Description

단사정계 결정구조를 갖고 감열, 감광 및 감습성(moisture-sensitive)이 있는 활성성분을 함유하는 정제의 제조방법
본 발명은 단사정계 결정구조를 갖고 감열, 감광 및 감습성(moisture-sensitive)이 있는 활성성분을 함유하는 정제의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 방법은 항부정맥성(antiarrhythmic activity)을 가지면서 활성성분으로서 일반식(I)의 아미노구아니딘 유도체 또는 단사정계로 결정화하는 이들의 산부가염을 함유하는 제약조성물의 제조에 특히 유용하다.
여기에서, R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-4알킬, 니트로, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸기이며, R4및 R5는 각각 독립적으로 C1-4알킬기이고, R6와 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 또는 C2-4알케닐기이다.
단사정계 결정구조를 갖는 물질은 결정면 사이의 접착력이 약하고 미립자가 응집되어 압착되는 것이 어렵기 때문에 정제 또는 당의정 같은 경구투여용 약제로 제조하는 것이 매우 어렵다.
약한 결합특성을 가지면서 단사정계 결정성인 물질(예를들어, 페닐부타존, 페나세틴, 바르비투르산염)을 정제화하기 위한 실용화 단계에서 공지된 방법은 활성성분을 함유하는 분말혼합물을 습식 과립화 후 가압하는 방법이다[H.A. Lieberman, L.Lachman : Pharmaceutical Dosage Forms, Tablets, Volume 2, Marcel DKKer, Inc., NY(1981)].
상기 방법에 있어서 정제성형에 필요한 결합력은 반죽시 도입된 결합제에 의해 제공되는 반면에 최적 압축률은 적당한 방법에서 행하여진 제조공정에서 밝혀진 최적다공성과 유동성에 의해 확정된다. 활성성분이 단사정계로 결정화된 것이며 습도에 민감한 것(예를 들어, 살리실산 유도체)일때 습식과립화는 행하여질 수 없으며, 정제 성형은 직접 압착 또는 주형에서 찍어내는 방법만으로 행하여질 수 있다. 상기방법에서 필요한 결합력의 일부는 분말 혼합물로서 도입된 고체결합제에 의해 형성되며, 또다른 일부는 미립표면의 활성부위에서 발생된 결합력에 의해 형성된다[A.S.Rankel 등 : J.Pham. Soc. %57, 574(1968)].
감습 및 감광물질의 경우에 정제를 저장하는 동안 어떠한 손상도 방지하기 위해 보호코팅이 제공되어야만 한다. 직접압착에 의해 제조된 정제는 다음 공정 예를들어, 당의정 성형에 유용하게 되도록 적당한 경도를 가져야만 한다.
경도는 압착력을 증가시킴으로서 향상될 수 있지만, 압착력이 증가함에 따라 정제의 밀도가 증가하고 정제의 다공성이 감소된다. 정제의 붕괴는 다공성에 결정적으로 영향을 받게 되며 정제의 밀도가 높을수록 고밀도의 정제로부터 활성성분의 용해가 매우 느리게 되고 이에 따라 수용액의 투과가 늦어지기 때문에 활성성분의 목적하는 혈중농도가 장시간 후에나 이루어질 수 있고 활성성분의 생체이용도가 낮아진다.
압착시 미립자의 마찰에 의하여 열이 발생하며 이로 인하여 감열성 활성 성분은 대개 분해되므로 이런 경우에는 직접 압착이나 주형으로 찍어내는 방법을 사용할 수 없다.
결론적으로 단사정계 결정성이면서 습도, 열 및 광효과에 민감한 화합물을 정제형으로 제형화하는 일은 매우 어렵다. 이런 문제를 해결하기 위한 방법을 기재한 종래의 문헌이 아직까지 발간된 적이 없다.
본 발명의 목적은 압착에 의하여 단사정계이며 습도, 열, 광에 민감한 화합물로부터 정제 또는 당의정 코아의 제조에 유용한 조성물을 제공하는데 있다. 본 발명의 또다른 목적은 활성성분의 신속한 흡수뿐만 아니라 조성물의 투여후 높은 혈중농도의 발현과 활성성분의 높은 생체이용도 발현이 가능하게 하는 정제 또는 당의정 조성물을 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
놀랍게도 상기의 목적들은 단사정계 결정구조를 가지며 습도, 열 및 광에 민감한 활성성분에 대하여 0.2 내지 1.5 중량부의 무수알카리토 금속염과 0.5 내지 2.5 중량부의 미세 결정성 셀룰로오즈를 첨가하므로서 이루어질 수 있음이 발견되었다.
즉, 본 발명은 활성성분과 활성성분에 대하여 0.2 내지 1.5 중량부의 무수알카리토금속염과 0.5 내지 2.5 중량부의 미세결정성 셀룰로오즈뿐만 아니라 필요하다면 1종 또는 그 이상의 제약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 첨가제를 균질화하는 단계와 상기 단계에서 얻은 균일한 혼합물을 공지의 방법으로 압착하고 필요하다면 제조된 정제를 공지의 방법으로 코팅하는 단계로 구성됨을 특징으로 하는 단사정계 결정구조를 갖는 감습, 감열 및 감광성 활성성분으로부터 정제 또는 당의정을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 일정량의 무수알카리토금속염과 미세결정성의 셀룰로오즈를 단사정계 결정구조를 가지며 습도, 열 및 광에 민감한 활성성분에 첨가하여 압착하므로서 정제를 제조할때 비교적 낮은 압력인 150∼200MPa로 적당한 파괴강도를 갖는 정제를 제조할 수 있다는 사실에 근거를 둔 것이다.
상기 경우에 활성성분의 결정구조에 존재할 수 있는 이동성 음이온의 결합위치 변화가 알카리토금속염에 의하여 저해되기 때문에 활성성분의 분해와 같은 화학변화를 유발할 수 있는 결합위치에서의 유리 에너지증가가 발생되지 않으며, 위내에서 붕괴가 용이하고 활성성분의 유리가 용이하며 코팅용으로 적당한 고체인 정제를 얻을 수 있었다.
본 발명의 공정에서 칼슘 또는 마그네슘 하이드로겐 포스페이트, 칼슘 또는 마그네슘 디하이드로겐 포스페이트 또는 설페이트 혹은 카보네이트가 무수알카리토금속염으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 제조공정에 있어서 약제학적으로 허용 가능한 담체로 적당한 것은 탈크, 옥수수전분, 마그네슘, 스테아레이트, 콜로이드성 실리카(Aerosil 200), 락토오스, 글루코오스, 만니톨 등이다. 적당한 첨가제로는 1종 또는 그 이상의 결합제, 항산화제, 붕괴 또는 유동성 향상제가 있으며, 적당한 결합제로는 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체(Luwiskol VA 64) 또는 폴리에틸렌글리콜이 있고, 적당한 항산화제로는 아스코르빈산 또는 소듐디설파이드가 사용된다.
본 발명에 따른 조성물중 활성성분의 함량은 활성성분의 특성, 치료될 질병의 형태, 사용될 활성성분의 량 등에 따라 큰 범위로 변화될 수 있다. 조성물 중 활성성분의 함량은 0.5 내지 50 중량%가 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물은 알카리토금속염 및 미세결정성 셀룰로오즈를 2 내지 90중량%, 바람직하게는 30 내지 70중량%를 포함한다.
정제는 활성성분을 균질화 한 다음, 얻은 균질한 혼합물을 150 내지 압력 200MPa의 압력을 사용하여 통상의 방법으로 압착하므로서 제조된다.
필요하다면, 정제는 코팅될 수도 있다. 코팅은 두 가지 요구를 만족하여야 한다 ; 즉, 하나는 활성성분이 광, 습도 등의 유해인자로부터 보호되어야 한다는 것이고, 다른 하나는 활성성분의 적절한 용해가 동시에 이루어져야 한다는 것이다.
활성성분은 습기에 민감하기 때문에 수용성계가 사용될 수 없고 코팅으로서만 유기용매가 사용될 수 있다. 통상적으로 코팅피복은 친수성 성분(폴리에틸렌 글리콜, 수용성 셀룰로오즈 에테르 또는 비닐피롤리돈 / 비닐아세테이트 공중합체 같은)과 소수성 성분(에틸셀룰로오즈 또는 아크릴레이트/메타크릴레이트 에스테르 공중합체)을 포함한다.
피복성분을 용해시킬 수 있는 제약학적으로 허용 가능한 유기용매 예를들어 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 또는 이들의 혼합물과 같은 알코올 및 케톤이 코팅물질용 용매로서 사용될 수 있다. 부피비가 1:0.2 내지 1:1.5 인 에탄올/아세톤 또는 이소프로판올/아세톤을 함유하는 혼합물이 용매로서 바람직하다.
코팅공정은 친수성 및 소수성물질과 임의의 다른 첨가제(예를 들어, 산화철 색소 같은 보광염료)를 함유하는 유기용매로 제조된 현탁액을 사용하여 통상의 방법으로 행하여진다.
본 발명에 따른 공정은 활성성분으로서 일반식(I)의 아미노구아니딘 유도체 또는 단사정계로 결정화하는 이들의 산부가염을 함유하는 항부정맥활성 약제 조성물 제조에 특히 유용하다.
여기에서, R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-4알킬, 니트로, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸기이며, R4및 R5는 각각 독립적으로 C1-4알킬기이고, R6와 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 또는 C2-4알케닐기이다.
일반식(I)의 아미노구아니딘 유도체 또는 단사정계로 결정화하는 이들의 산부가염은 습기, 광, 열에 민감하며, 자동산화 반응에 의해 밝은 적색으로 착색된 페닐아조포름아미딘 유도체로 변형된다.
일반식(I)의 범주 내에 해당하는 1-(2,6-디메틸페닐)-4,4'-디메틸-아미노구아니딘의 하이드로클로라이드가 공지방법에 따라 습식과립화되고 정제로 압착되었을 때(실시예 1에 기재된 바와 같이), 제형의 활성성분은 단시간(예를 들어 10일)내에 심각하게 분해된다. 상기와 같은 활성성분의 분해는 본 발명에 따라 제조된 제형상에서는 관찰되지 않는다 ; 즉, 정제는 장시간의 저장 및 높은 습도의 경우에서 조차도 안정하다.
임상실험 결과 본 발명에 따른 일반식(I)의 범주 내에 해당하는 1-(2,6-디메틸페닐)-4,4'-디메틸-아미노구아니딘의 하이드로클로라이드를 사용시 혈중에서 측정된 반감기는 동일한 활성 성분을 함유하는 주사용 조성물에 비하여 2.4시간에서 3.2시간으로 길어지지만 활성 성분의 상대적인 생체이용성은 약 80%가 됨이 증명되었다.
다음의 실시예는 본 발명에 따른 제조방법을 좀더 구체적으로 설명하는 것이지만, 본 발명의 범주를 한정하는 것은 아니다.
하기의 모든 실시예에서 활성 성분으로는 1-(2,6-디메틸페닐)-4,4'-디메틸아미노구아니딘 하이드로클로라이드가 사용되었으며, 실시예상의 양은 다른 언급이 없는 한 모든 경우에 중량부(pbw)를 의미한다.
[비교실시예 1]
성분 양
활성성분 500
락토오즈 1005
옥수수 전분 900
미세결정성 셀룰로오즈 420
폴리비닐피롤리돈 85
아스콜빈산 30
마그네슘 스테아레이트 20
탈크 40
활성성분을 옥수수 전분, 미세결정성 셀룰로오즈 및 락토오즈와 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈과 아스콜빈산을 800ml의 에탄올에 용해하고, 상기의 균일한 혼합물을 후자의 용액과 함께 입상으로 만든다. 건조후, 입상체를 기타 물질과 균질화한 다음, 100 내지 150MPa의 압착압력을 사용하여 각자 300mg의 중량이 되도록 얇은 정제로 압착하였다. 정제의 파괴강도는 50 내지 75N 이었다.
습기 및 열 뿐만아니라 광 존재하에서 제조된 정제에 대한 저장실험을 행하였다. 관찰 결과 정제의 색이 짙게 되었으며 1∼2 중량%의 분해생성물이 60℃ 또는 실온에서, 상대습도 80%의 존재하 10일동안 검출되었다. 이 분해과정은 아스콜빈산에 의해 보호될 수 없다.
성분 양
활성성분 500
락토오즈 810
옥수수 전분 900
콜로이드성 실리콘 디옥사이드 15
폴리비닐피롤리돈 85
미세결정성 셀룰로오즈 600
아스콜빈산 30
탈크 40
마그네슘 스테아레이트 20
구성된 입자크기를 갖도록 체로 친 성분들을 주의 깊게 균질화한 다음, 제조된 미립자 집합체를 회전식 정제 제조기상에서 150MPa의 압착압력을 사용하여 각각 300mg의 중량을 가지며 10mm의 직경을 갖는 양쪽이 둥근 정제로 압착하였다.
정제는 40 내지 50N의 파괴강도를 갖는다.
[실시예 3]
성분 양
활성성분 1000
옥수수 전분 660
무수칼슘하이드로겐 포스페이트 900
미세결정성 셀룰로오즈 900
비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체 160
탈크 120
아스콜빈산 60
마그네슘 스테아레이트 40
콜로이드성 실리카 20
규정된 입자크기를 갖도록 체로 친 성분들을 주의 깊게 균질화한 다음, 제조된 미립자 집합체를 회전식 정제 제조기상에서 150MPa의 압착압력을 사용하여 각각 300mg의 중량을 가지며 9mm의 직경을 갖는 양쪽이 둥근 정제로 압착하였다.
정제는 50 내지 80N의 파괴 강도를 갖는다.
상술한 방법으로 제조된 당의정용 코아를 하기의 성분을 함유하는 현탁액으로 박막상 피복형성에 적합한 팬(pan)내에서 코팅하였다.
성분 양
에틸셀룰로오즈 56
비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체 56
탈크 68
마그네슘 스테아레이트 10
티타늄 디옥사이드 4
황색산화철 색소 6
에탄올 1080
아세톤 1000
상술한 방법으로 제조된 정제를 각각 상대습도 75% 및 95%에서 12개월 동안 저장하였다. 결과를 표 1에 나타내었다.
열안정성을 실험하기 위하여 정제를 각각 24, 40, 50 또는 60℃에서 12개월 동안 저장하였다. 결과를 표 2에 나타내었다.
상술한 방법으로 제조된 정제로부터 활성 성분의 흡수는 개를 통하여 실험되었다. 조성물은 0.9 내지 1.6h (ka)의 흡수계수와 0.20 내지 0.25h (ke)의 방출계수를 나타내었으며, 상기 수치는 흡수가 신속함을 나타내는 것이다.
상기의 결과는 인간 I 단계 임상실험에서 행하여진 약물동력학(pharmacokinetic) 실험에 의해 뒷받침된다. 인체실험에서 흡수계수(ka)는 1.4h 임을 알 수 있었다. AUC 치로부터 계산된 상대생체 이용성은 80%임이 증명되었다. 이들 수치는 매우 높은 것으로 볼 수 있는데, 이는 일부의 항부정맥관련 약품(예를들어, 아미노다론)은 흡수가 되지 않으며, 다른 약품(예를 들어, 큐니딘, 리도카인)의 경우에 40 내지 70%의 생체 이용율이 얻어지기 때문이다.[P.G.Welling 등 : Pharmacokinetics of Cardiovascular, Central Nervous System and Antimicrobial Drugs, London, (1985)].
[실시예 4]
성분 양
활성성분 1000
옥수수 전분 600
무수칼슘하이드로겐포스페이트 900
미세결정성 셀룰로오즈 1800
비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체 160
탈크 120
아스콜빈산 60
마그네슘 스테아레이트 40
콜로이드성 실리카 20
목적하는 입자크기로 분쇄하고 체로 친 후 성분들을 주의깊게 균질화한 다음, 제조된 미립자 집합체를 회전식 정제 제조기상에서 200MPa의 압착 압력을 사용하여 각각 430mg의 중량을 가지며 11mm의 직경을 갖는 양쪽이 둥근 정제로 압착하였다.
정제는 80 내지 100N의 파괴 강도를 갖는다.
상술한 방법으로 제조된 당의정용 코아를 하기 성분을 함유하는 현탁액으로 자동 당의정 제조기계 내에서 균일하게 코팅하였다.
성분 g
아크릴산/메타크릴산 공중합체 60
폴리에틸렌 글리콜 600 40
탈크 80
마그네슘 스테아레이트 10
티타늄 디옥사이드 4
황색산화철 색소 6
이소프로판올 1000
아세톤 900
[실시예 5]
성분 양
활성성분 2000
옥수수 전분 110
무수칼슘 하이드로겐포스페이트 450
미세결정성 셀룰로오즈 1200
폴리비닐피롤리돈 200
탈크 120
소듐디설피트 50
마그네슘 스테아레이트 40
콜로이드성 실리카 30
규정된 입자크기를 갖도록 체로 친 성분들을 주의 깊게 균질화 한 다음, 제조된 미립자 집합체를 회전식 정제 제조기상에서 150MPa의 압착압력을 사용하여 각각 420mg의 중량을 가지며 11mm의 직경을 갖는 양쪽이 둥근 정제로 압착하였다.
정제는 90 내지 100N의 파괴강도를 갖는다.
상술한 방법으로 제조된 당의정용 코아를 하기 성분을 함유하는 현탁액으로 자동 당의정 제조기계 내에서 균일하게 코팅하였다.
성 분 g
에틸 셀룰로오즈 58
하이드록시프로필 셀룰로오즈 50
탈크 70
마그네슘 스테아레이트 11
티타늄 디옥사이드 3
적색 산화철 색소 8
에탄올 1800
아세톤 400

Claims (5)

  1. 활성 성분과 활성 성분에 대하여 0.2 내지 1.5 중량부의 무수알칼리토금속염과 0.5 내지 2.5 중량부의 미세결정성 셀룰로오즈 및 임의의 1종 또는 그 이상의 제약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 첨가제를 균질화하는 단계와, 이 단계에서 얻은 균일한 혼합물을 공지의 방법으로 압착하는 단계로 구성되는, 단사정계 결정구조를 갖고 감열, 감광 및 감습성이 있는 활성 성분을 함유하는 정제의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 제조된 정제를 공지의 방법에 의해 당의정 코팅하는 것을 특징으로 하는, 단사정계 결정구조를 갖고 감열, 감광 및 감습성이 있는 활성 성분을 함유하는 정제의 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 성분으로서 단사정계 결정구조를 가지며 일반식(I)의 아미노구아니딘 유도체 및 이들의 산부가염을 사용함을 특징으로 하는, 단사정계 결정구조를 갖고 감열, 감광 및 감습성이 있는 활성 성분을 함유하는 정제의 제조방법.
    여기에서, R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-4알킬, 니트로, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸기이며, R4및 R5는 각각 독립적으로 C1-4알킬기이고, R6와 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 또는 C2-4알케닐기이다.
  4. 제3항에 있어서, 활성 성분으로서 1-(2,6-디메틸페닐)-4,4'-디메틸아미노구아니딘의 하이드로클로라이드를 사용함을 특징으로 하는, 단사정계 결정 구조를 갖고 감열, 감광 및 감습성이 있는 활성 성분을 함유하는 정제의 제조방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 알칼리토금속염으로서 칼슘 또는 마그네슘 하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 하이드로겐 카보네이트, 카보네이트 또는 설페이트를 사용함을 특징으로 하는, 단사정계 결정구조를 갖고 감열, 감광 및 감습성이 있는 활성 성분을 함유하는 정제의 제조방법.
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