BR112014020184B1

BR112014020184B1 - Preparação farmacêutica que contém anlodipina e ra-mipril

Info

Publication number: BR112014020184B1
Application number: BR112014020184-6A
Authority: BR
Inventors: András Fehér; Zsolt Zsigmond; György Újfalussy; Péter Tonka-Nagy; György Morovján
Original assignee: Egis Gyógyszergyár Zrt
Priority date: 2012-02-17
Filing date: 2012-02-17
Publication date: 2021-11-30
Also published as: PH12014501840A1; PL2814465T3; MX370647B; EP3501501A1; UA113977C2; EA030466B1; WO2013121233A1; US20150094345A1; HK1205683A1; ZA201405925B; CA2864456A1; EP2814465B1; CN104254321A; BR112014020184A2; CN107441495A; BR112014020184A8; EP2814465A1; EA201491510A1; MX2014009871A; HUE046229T2

Abstract

formulação farmacêutica tendo aprimorada estabilidade. a presente invenção se refere a formulações farmacêuticas contendo ramipril com aprimorada estabilidade, as quais compreendem ramipril e um desintegrante diretamente granulado com um ligante, ou ramipril e crospovidona diretamente granulada com hidroxipropilmetil-celulose. a presente invenção também se refere a uma preparação farmacêutica compreendendo a referida formulação farmacêutica, bem como preparações farmacêuticas contendo anlodipina e ramipril.

Description

Campo Técnico da Invenção

[001] A presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas contendo ramipril [nome químico: (2S,3aS,6aS)-1[(S)-N-[(S)-1-carboxi- 3-fenilpropil]-alanil]-octaidrociclopenta-[b]pirrol-2-carboxílico ácido- 1- etil éster ] tendo aprimorada estabilidade e método para preparação das mesmas.

[002] Mais especificamente, a invenção se refere a uma formulação farmacêutica estabilizada contendo ramipril e um superdesintegrante formulado diretamente junto com um ligante em uma forma granulada.

Técnica Antecedente

[003] Ramipril é um ingrediente farmaceuticamente ativo conhecido, o qual é usado na terapia para o tratamento de hipertensão, insuficiência cardíaca e nefropatia, aumentando a revascularização, diminuindo o risco de doenças e eventos cardiovasculares, especialmente o risco de derrame ou infarte do miocárdio e diminuindo o risco de mortalidade cardiovascular. Ramipril exerce seu efeito essencialmente por seu metabólito ativo, ramiprilat, o qual é um inibidor especialmente eficaz da enzima de conversão de angiotensina (ACE).

[004] Compostos estruturalmente análogos ao ramipril foram revelados pela primeira vez na Patente Européia No. 50800. A estrutura química do ramipril foi revelada pela primeira vez na Patente Européia No. 79022.

[005] Ramipril é um ingrediente farmaceuticamente ativo que se decompõe facilmente sensível ao calor e à umidade. Durante decomposição, ocorre hidrólise dos grupamentos éster, produzindo a impureza que tem estrutura química idêntica ao metabólito ativo, (European Pharmacopoeia: Impurity E (N.T.: Farmacopéia Européia: Impureza E). Durante outra importante reação de decomposição de ramipril, forma-se dicetopiperazina de ramipril (European Pharmacopoeia: Impurity D (N.T.: Farmacopéia Européia: Impureza D)). Por exemplo, de acordo com a Patente dos Estados Unidos No. 5.442.008, no caso em que comprimidos de ramipril de 2,5 mg de potência produzidos por granulação a seco são submetidos a armazenamento na temperatura de 40°C por seis meses, a concentração do produto da decomposição de dicetopiperazina pode atingir 22,8 %. No caso de cápsulas de ramipril tendo a mesma potência e armazenadas sob condições idênticas, a concentração do produto da decomposição de dicetopiperazina pode atingir 6,4 %. De acordo com a Publicação do Requerimento de Patente Internacional No. WO2005041940, além dos métodos de reação de decomposição mencionados acima, a decomposição oxidativa de ramipril na presença de ar pode resultar em descoloração indesejada.

[006] Existem vários métodos conhecidos na arte anterior para prevenir a decomposição de ramipril. Alguns destes métodos se baseiam no isolamento de agentes presentes na formulação farmacêutica ou no ambiente da mesma o qual pode facilitar a decomposição do ramipril. Outros métodos se baseiam na formulação, os quais usam ingredientes adequados para estabilizar de modo eficaz o ramipril.

[007] De acordo com os métodos baseados no primeiro princípio, partículas de ramipril são providas com um revestimento que exclui umidade e ar que facilitam a decomposição bem como excipientes presentes. Alternativamente, a forma de dosagem farmacêutica é proporcionada em um modo em que ramipril e o excipiente menos compatível ou ingrediente ativo adicional está localizado em um compartimento separado espacialmente da formulação o qual contacta o compartimento que contém ramipril sobre uma pequena área superficial somente.

[008] De acordo com a Patente dos Estados Unidos No. 5.442.008, partículas de ramipril são providas com um revestimento de polímero e o ingrediente ativo estabilizado deste modo é usado em operações de formulações subsequentes, opcionalmente em formação de tabletes. Para o revestimento, hidroxipropil-celulose, hidroxipropil- metil-celulose, um ftalato, hidroxietil-celulose, etilcelulose, celulose- acetato-ftalato, polivinilpirrolidona ou um tipo de metacrilato ou um tipo adicional de material de revestimento farmaceuticamente aceitável é transferido para a superfície de partículas de ramipril.

[009] A Publicação do Requerimento de Patente Internacional No. WO2006050533 se refere a partículas de ramipril providas com revestimento estabilizante em que a agregação antes da operação de revestimento é evitada e cada partícula é provida com um revestimento individual. Como agente de revestimento preferencial, usa-se hidroxipropil-metil-celulose. O processo de revestimento é realizado por fluidificação.

[0010] De acordo com um método adicional, o ingrediente ativo é formulado na presença de excipientes estabilizantes e é evitado o uso de excipientes geralmente aplicados incompatíveis com ramipril.

[0011] De acordo com os inventores do Requerimento de Patente Britânica No. 2394660, excipientes tendo alta área superficial específica e caráter acidífero são incompatíveis com ramipril, portanto deve ser evitado seu uso durante a formulação. Este grupo de excipientes inclui sílica coloidal (Aerosil) usada amplamente durante operações de tecnologia farmacêutica.

[0012] O Requerimento de Patente Européia No. 1734931 se refere a formulações de ramipril estáveis contendo excipiente de di- hidrato de sulfato de cálcio. A formulação preparada usando este excipiente continha 0,478 a 1,06 % de impureza de dicetopiperazina de ramipril depois de armazenamento a 40°C de temperatura e 75% de umidade relativa por 6 meses, que é muito menor do que a no caso do produto comercializado.

[0013] Os inventores da Publicação do Requerimento de Patente Internacional No. WO 2007056907 usaram hidrogencarbonato de sódio e sulfato de cálcio simultaneamente para a estabilização de ramipril, por meio do que foi obtida uma diminuição na concentração de impureza de ramipril. Um método similar foi revelado na publicação do Requerimento de Patente dos Estados Unidos No. 20030215526.

[0014] A publicação do Requerimento de Patente Internacional No. WO2005041940 revela uma formulação em que a estabilização de ramipril ou de um inibidor de ACE é tentada usando meglumina e opcionalmente hidroxipropil-celulose de baixa substituição. O produto armazenado a 60°C por 15 dias continha 0,75 a 1,59% de impureza. A desvantagem desta composição é que mesmo armazenamento por curto tempo em temperaturas elevadas resulta em decomposição significativa.

[0015] A publicação do Requerimento de Patente Internacional No. WO2005002548 se refere a uma formulação farmacêutica estabilizada contendo um inibidor de ACE e uma quantidade eficaz de um lubrificante farmacêutico em íntima mistura além de outros excipientes opcionais. Como um lubrificante, pode ser usado qualquer agente semelhante conhecido da arte anterior. No entanto, a formulação de acordo com esta arte anterior continha quantidades similares de produtos de decomposição mesmo depois de 48 horas aos do produto comercializado.

[0016] Na publicação do Requerimento de Patente dos Estados Unidos No. 20070232680 e na publicação do Requerimento de Patente Internacional No. WO2008000040, óxido de magnésio é usado para a estabilização de ramipril. Os inventores da publicação do Requerimento de Patente Internacional No. WO2008132756 usaram óxido de magnésio e ácido láctico para o mesmo propósito. No entanto, os resultados do teste de estabilidade não foram revelados nestes requerimentos.

[0017] A publicação do Requerimento de Patente Internacional No. WO2007120930 se refere a formulações farmacêuticas estáveis contendo ramipril e um excipiente estabilizante. Durante os estudos de estabilidade de uma composição consistindo de ramipril (1,25 mg), amido gelatinizado (23,35 mg), lactose (25,0 mg) e estearil fumarato de sódio (0,4 mg) preenchidos em cápsulas de gelatina dura, os inventores descobriram que depois de armazenamento a 40 °C de temperatura e 75% de umidade relativa por 3 meses, a concentração de impureza de dicetopiperazina de ramipril atingiu 3,5%. No caso do produto ALTACE original, sob as mesmas condições de armazenamento e tempo de armazenamento idêntico, a concentração da mesma impureza foi de 4,9 %.

[0018] No caso de formulações de combinações contendo vários ingredientes farmaceuticamente ativos, a incompatibilidade dos ingredientes ativos deve ser levada em conta também. A publicação do Requerimento de Patente Internacional No. WO2008021875 revela uma forma de dosagem farmacêutica de combinação apresentada como um comprimido, em que os ingredientes ativos estão localizados em algumas camadas separadas espacialmente de um comprimido multicamada, por meio do que as camadas contendo ingredientes ativos são contactadas por somente mínima superfície.

[0019] A publicação do Requerimento de Patente Internacional No. WO2008095263 se refere a uma forma de dosagem farmacêutica de combinação, em que cada um dos ingredientes ativos está presente como diferentes formas de dosagens físicas (por exemplo, Pó, grânulos, péletes, grânulos, minicomprimidos, comprimidos) de modo a minimizar a interação entre os ingredientes ativos. Deste modo, por exemplo, foi produzida uma forma de dosagem de comprimido, em que o ingrediente ativo hidrocloreto de fluoxetina está presente como um ingrediente de mistura de pós, enquanto olanzapina está presente em um minicomprimido.

[0020] De acordo com a publicação do Requerimento de Patente Internacional No. WO2008065485, uma formulação farmacêutica contendo anlodipina e um inibidor de ACE é produzida misturando os ingredientes ativos e ajustando o valor do pH da formulação para um valor maior do que 6,0. Este efeito foi obtido misturando besilato de anlodipina, celulose microcristalina, carbonato de magnésio e um colorante, transformando a mistura obtida deste modo em péletes por granulação a úmido e preenchendo os péletes referidos dentro de cápsulas.

[0021] A publicação do Requerimento de Patente Internacional No. WO2011 104588 revela uma forma de dosagem farmacêutica contendo ramipril e anlodipina, em que são usadas as partículas de ramipril revestidas.

[0022] A composição do produto comercializado TRITACE consiste de estearil fumarato de sódio, hipromelose, celulose microcristalina, amido dilatável a frio e em caso de algumas potências, um colorante além do ingrediente ativo ramipril. De acordo com as instruções para utilização deste produto, deve ser armazenado em uma temperatura não excedendo 25°C. Portanto, pode-se esperar que a composição se decomponha rapidamente em maior temperatura / umidade relativa.

Sumário da Invenção

[0023] As autoridades de saúde responsáveis pela questão das autorizações de comercialização para produtos farmacêuticos estabeleceram rígidos requisitos referentes ao teor de ingrediente ativo, estabilidade e pureza de produtos farmacêuticos. De modo a satisfazer estes requisitos, existe a necessidade de formulações farmacêuticas contendo ramipril, as quais possam ser armazenadas por períodos prolongados sem a deterioração de sua qualidade, diminuição da concentração de ingrediente ativo abaixo dos limites especificados bem como aumento da concentração de produto de decomposição acima dos limites.

[0024] Embora várias soluções para estabilização de ramipril sejam conhecidas do estado da arte, na maioria dos casos, não são providos dados com respeito aos efeitos dos métodos e à data de estabilidade, à vida de prateleira e ao perfil de impurezas da composição.

[0025] Por conseguinte, o objetivo de nosso trabalho de pesquisa e desenvolvimento foi desenvolver uma formulação contendo ramipril a qual possa ser usada como uma preparação monocomponente também como um componente contendo ramipril de uma preparação de combinação, que seja compatível com os excipientes farmacêuticos mais frequentemente usados e ingredientes farmaceuticamente ativos mais frequentemente usados em combinação com ramipril, que possa ser fabricada em qualidade uniforme em um baixo custo e que possa ser armazenada por um período de tempo mais longo sem deterioração da qualidade e aumento significativo da concentração de produtos de decomposição. Um objetivo adicional do desenvolvimento foi formular uma composição contendo rarriipril a qual possa ser usada em um produto de combinação de anlodipina e ramipril.

[0026] O objetivo mencionado acima é resolvido de acordo com a presente invenção.

[0027] Ao misturar ramipril com excipientes aplicados geralmente na tecnologia farmacêutica como super desintegrantes e granulanado a mistura obtida deste modo com um ligante adequado, nós descobrimos surpreendentemente que uma formulação farmacêutica contendo ramipril pode ser obtida em forma de grânulos ou péletes a qual apresenta aprimorada estabilidade. Na formulação obtida deste modo, a taxa de decomposição de ramipril, especialmente a taxa da formação do product da decomposição de ramiprilat prossegue de modo significativamente mais lento do que em outras composições farmacêuticas conhecidas da arte anterior e a soma de impurezas também é menor. Este reconhecimento é muito surpreendente uma vez que o estado da arte não informa sobre soluções técnicas em que a estabilização de um inibidor de ACE, especialmente ramipril, é obtida por um excipiente caracterizado como superdesintegrante no estado da arte.

Descrição Detalhada da Invenção

[0028] A nova formulação de acordo com a presente invenção consistindo do ingrediente ativo ramipril um superdesintegrante diretamente granulado com um ligante é adequada para a formação de tabletes ou como um enchimento de cápsulas ou alternativamente, como um componente de mistura para formação de tabletes de enchimento de cápsulas, por exemplo, em mistura com um veículo adicional ou com um homogenado contendo um ou mais ingredientes ativos adicionais. Nós descobrimos que o homogenado produzido a partir dos grânulos de acordo com a presente invenção apresenta uniformidade de conteúdo especialmente boa e, portanto, permite a preparação de produtos farmacêuticos de qualidade uniforme.

[0029] A formulação de acordo com a presente invenção pode ser produzida preferencialmente em forma de péletes ou grânulos, os quais são partículas essencialmente esféricas tendo cerca de 0,2 a 2 mm de tamanho de partícula, as quais podem ser providas com uma camada ou múltiplas camadas controlando a liberação do ingrediente farmaceuticamente ativo e as quais podem ser preenchidas dentro de cápsulas de gelatina dura ou podem ser transformadas em tabletes. As preparações referidas, depois de administração e dispersão no estômago em péletes ou grânulos individuais, misturam bem com o conteúdo do estômago e saem do estômago em maneira uniforme.

[0030] Na fabricação da formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção, podem ser usados superdesintegrantes conhecidos no estado da arte. Superdesintegrantes são excipientes farmacêuticos os quais, depois de contato com umidadade, aumentam seu volume em um grande grau ("dilatação"), e semelhante modificação de volume resulta na desintegração da forma de dosagem. Os superdesintegrantes referidos são, por exemplo, alguns derivados de amido modificados, tais como glicolato de amido de sódio; alguns derivados de celulose, tais como hidroxipropil-celulose de baixo grau de substituição, croscarmelose de sódio; e crospovidona. Diferentes graus de crospovidonas podem ser especialmente usados vantajosamente de acordo com a invenção. Nem a Farmacopéia dos Estados Unidos (United States Pharmacopoeia), nem qualquer outro documento que represente o estado da arte menciona o efeito estabilizante de superdesintegrantes ou o dos representantes preferenciais dos mesmos mencionados acima.

[0031] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é proporcionado um método para a preparação da formulação farmacêutica contendo ramipril tendo aprimorada estabilidade, o qual compreende granulação de ramipril e um superdesintegrante com uma solução aquosa de um ligante adequado, preferencialmente um polímero hidrossolúvel e transformação da mistura em péletes ou grânulos. As operações de granulação referidas podem ser realizadas usando os métodos de tecnologia farmacêutica conhecidos da arte anterior (pl. Isaac Ghebre-Sellassie: Pharmaceutical Pelletization Technology, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, 1989).

[0032] Como um ligante, pode ser usado qualquer ligante compatível conhecido da arte anterior, preferencialmente um polímero hidrossolúvel, por exemplo, um derivado de celulose modificado, o mais vantajosamente, hidroxipropil-metil-celulose.

[0033] Existem vários métodos conhecidos da arte anterior adequados para a produção de péletes ou grânulos, os quais são derivados dos três métodos básicos seguintes: 1. método de revestimento em camadas (layering), 2. extrusão-esferonização, 3. granulação por acumulação (building-up).

[0034] De acordo com o método de revestimento em camadas, a mistura consistindo das partículas dos ingredientes ativos e excipientes tendo menor tamanho de partícula são revestidas em camadas sobre um material de núcleo maior, essencialmente isodiamétrico, o qual pode ser ou um núcleo inerte ou uma partícula do ingrediente ativo. Este revestimento em camadas pode ser realizado em um vaso de fabricação de drágeas, em um equipamento de granulação centrífugo ou em um equipamento de pulverização de fluidificação. Em alguns casos, o ingrediente ativo pode ser pulverizado como uma solução sobre a superfície das partículas inertes.

[0035] No processo de extrusão-esferonização, o ingrediente ativo e os excipientes são misturados e amassados com um líquido e a massa a úmido é extrusada usando uma ferramenta tendo aberturas de cerca de 1 mm de diâmetro, e a massa extrusada obtida deste modo é transformada em formato aproximadamente esférico usando um equipamento de esferonização de placa giratória.

[0036] No método de acumulação (building-up), a mistura do ingrediente ativo e os excipientes são agitados em um equipamento agitado, em um equipamento de granulação centrífugo ou em um equipamento de granulação de leito fluidificado, até as partículas da mistura de pós aderirem umas às outras e se transformarem em formato esférico devido às forças de cisalhamento e de abrasão.

[0037] A formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser produzida vantajosamente pelo método de acumulação (building-up).

[0038] O tamanho de partícula adequados dos grânulos ou péletes preenchidos em cápsulas é entre 0,5 a 1,0 mm, ao passo que o tamanho de partícula preferencial de péletes a serem prensados em comprimidos é entre 0,3 a 0,6 mm.

[0039] Durante a fabricação da formulação farmacêutica de aprimorada estabilidade de acordo com a presente invenção, foi especialmente surpreendente que a granulação do super desintegrante com água foi viável apesar do grande aumento de volume e do fato de que apesar da presença de umidade durante o processo de granulação a úmido e no super desintegrante dilatado e úmido, não ocorre decomposição do ramipril sensível à umidade e ao calor quer durante a granulação, ou durante a secagem dos grânulos. Durante a granulação a úmido de acordo com a presente invenção, a densidade dos grânulos diminui devido à dilatação do super desintegrante. No entanto, durante a etapa de secagem, a dilatação diminui gradualmente e a densidade dos grânulos retorna para a faixa operacional usual.

[0040] Como ramipril é um ingrediente ativo sensível ao calor, o processo de granulação é realizado em uma temperatura abaixo de 65°C, preferencialmente abaixo de 50°C, o mais preferencialmente abaixo de 45°C.

[0041] Não existe nenhuma limitação com relação à concentração de ramipril na formulação farmacêutica de aprimorada estabilidade de acordo com a presente invenção. A concentração de ramipril pode ser escolhida, por exemplo, entre 1 e 80% em peso, preferencialmente entre 5 a 50% em peso, o mais preferencialmente, entre 10 a 40% em peso de acordo com os requisitos da forma de dosagem acabada a ser produzida.

[0042] Caso desejado, a formulação farmacêutica de aprimorada estabilidade contendo ramipril pode ser convertida em uma composição farmacêutica diferente depois de granulação usando excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais, tais como enchimentos, ligantes, lubrificantes, deslizantes, desintegrantes e agentes de aprimoramento da solubilidade, tampões, surfatantes. Portanto, a forma de dosagem final pode conter, por exemplo, enchimentos como sulfato de cálcio, hidrogenfosfato de cálcio, lactose, manitol, sacarose, amido, celulose microcristalina; ligantes, tais como gelatina, hidroxipropil-celulose, hidroxipropil-metil-celulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona, sacarose, amido; lubrificantes, tais como estearato de cálcio, óleo vegetal hidrogenado, estearato de magnésio, óleo mineral, estearil-fumarato de sódio.

[0043] A forma de dosagem final pode conter, além disso, deslizantes, tais como caulim, talco ou dióxido de silício, desintegrantes de agentes de facilitação de dissolução, tais como alginatos, sódio carboximetil-celulose, crospovidona, amido, amido pré-gelatinizado, sódio carboximetil amido; tampões (por exemplo, sais de citrato, fosfato, carbonato ou hudrogencarbonate), surfatantes (por exemplo, polissorbato, laurilsulfato de sódio). Exemplos de deslizantes adequados são dióxido de silicone coloidal, estearato de magnésio, talco ou amido.

[0044] A formulação farmacêutica contendo ramipril tendo aprimorada estabilidade de acordo com a presente invenção também pode transformada em uma formulação de liberação controlada. De modo a atingir este objetivo, pode ser aplicado qualquer método conhecido da arte anterior adequado para este fim, tal como revestimento. Na operação de revestimento, como um agente de formação de filme, pode ser usado um polímero formação de filme hidrossolúvel (por exemplo, hidroxipropil-metil-celulose, álcool polivinílico), um polímero formação de filme insolúvel em água (por exemplo, etilcelulose, copolímero de etilacrilato-metilmetacrilato, polivinil-acetato) de um agente de formação de filme tendo solubilidade dependente do pH (por exemplo, celulose-acetato-ftalato, hidroxipropil- metil-celulose-acetato-succinato, copolímero de etilacrilato-ácido metacrílico). O revestimento pode ser realizado usando uma solução aquosa ou uma solução produzida em um solvente orgânico dos agentes de formação de filme ou usando uma dispersão aquosa dos mesmos. Dependendo das características de solubilidade do revestimento, podem ser produzidas algumas preparações de liberação imediata (revestimento hidrossolúvel), de liberação prolongada (revestimento insolúvel em água) ou de liberação controlada (solubilidade dependente do pH). A qualitade e a quantidade do excipiente de revestimento deve ser determinada com base no perfil de dissolução requerido, isto é, na dependência do tempo do grau de dissolução.

[0045] Formulações farmacêuticas contendo um ingrediente ativo peletizado ou granulado são geralmente apresentadas como unidades de dosagem. A concentração do ingrediente ativo durante a fabricação de péletes ou grânulos é determinada pela dose única do ingrediente ativo presente em uma única unidade de dosagem em um modo em que o peso dos grânulos ou péletes contendo uma única dose do ingrediente ativo deve ser entre 50 e 1500 mg, preferencialmente entre 100 e 700 mg.

[0046] A própria formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção contendo ramipril em forma estabilizada é adequada para a fabricação de formas de dosagens acabadas. No entanto, a formulação referida é adequada também como um componente contendo ramipril de produtos de combinação farmacêutica. Neste caso, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção é transformada na forma de dosagem de combinação acabada usando ingredientes ativos adicionais e opcionalmente usando excipientes adicionais.

[0047] Quando um segundo ingrediente farmaceuticamente ativo ou um ingrediente farmaceuticamente ativo adicional deve ser formulado, os ingredientes ativos adicionais podem ser vantajosamente aplicados em uma forma pré-misturado em que o ingrediente ativo é homogenizado com um veículo, por exemplo, celulose microcristalina e opcionalmente com excipientes farmacêuticos adicionais. Nâo existem limitações com respeito à qualidade se celulose microcristalina for usada como um veículo, diferentes graus com tamanho de partícula e densidade específica diferentes pode ser usada livremente.

[0048] Usando a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção, podem ser preparadas formulações de combinações de ramipril e um diurético, por exemplo, hidroclorotiazida; um bloqueador de canais de cálcio, por exemplo, anlodipina, felodipina ou nifedipina; um beta-bloqueador, um ingrediente ativo de redução do colesterol, por exemplo, sinvastatina ou um fibrato, um bloqueador alfa-adrenérgico, por exemplo, doxazosin ou um fármaco inibidor de agregação plaquetária.

[0049] A formulação farmacêutica de aprimorada estabilidade contendo ramipril de acordo com a presente invenção pode ser usada de modo especialmente benéfico para a preparação de uma forma de dosagem de combinação contendo ramipril e anlodipina. A anlodipina é um composto que se decompõe facilmente o qual tem baixa adequabilidade para formação de tabletes. A anlodipina é usada em composição farmacêutica como um sal de benzolsulfonato (besilato).

[0050] É de conhecimento geral a partir da Publicação do Requerimento de Patente Internacional No. WO2010038091 que em formulações de combinações, anlodipina pode interagir com um ingrediente ativo adicional, o qual pode resultar em reação de decomposição indesejada.

[0051] A produção de uma forma de dosagem farmacêutica estável contendo anlodipina é uma tarefa relativamente diferente. Na Relatório Descritivo de Patente Européia No. 1458384, foi revelada uma formulação de comprimido contendo besilato de anlodipina.

[0052] Devido à hidrólise de besilato de anlodipina na presença de umidade, pode-se esperar que o microambiente acidífero formado deste modo venha a resultar em rápida decomposição de ramipril. No caso em que ramipril é usado na formulação de aprimorada estabilidade de acordo com a presente invenção, besilato de anlodipina pode ser adicionado à formulação em um simples homogenado com um veículo, preferencialmente celulose microcristalina e um lubrificante, preferencialmente estearato de magnésio. Nós descobrimos que na mistura contendo grânulos ou péletes de ramipril de acordo com a presente invenção e besilato de anlodipina obtido conforme descrito acima, tanto ramipril quanto anlodipina apresentam excelente estabilidade.

[0053] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é proporcionada uma forma de dosagem farmacêutica contendo ramipril e anlodipina, em que ramipril está contido em uma forma granulada diretamente junto com um superdesintegrante e um ligante, preferencialmente um polímero hidrossolúvel e besilato de anlodipina em uma mistura de pós junto com um veículo farmaceuticamente aceitável e opcionalmente um lubrificante. Como um superdesintegrante, pode ser usado preferencialmente crospovidona. O veículo farmaceuticamente aceitável preferencial é celulose microcristalina.

[0054] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é proporcionado um método para a preparação de uma forma de dosagem farmacêutica estável contendo ramipril e anlodipina, a qual compreende granulação da mistura de ramipril e um superdesintegrante com um ligante, preferencialmente um polímero hidrossolúvel, e as partículas obtidas deste modo são misturadas homogeneamente com um homogenado contendo besilato de anlodipina, veículo farmaceuticamente aceitável e opcionalmente lubrificante.

[0055] Os resultados de estabilidade comparativa do Exemplo 4 demonstram que sob a forma de dosagem de combinação de acordo com o Exemplo 3, a concentração do produto da decomposição de ramiprilat bem como a soma de impurezas (diácido de ramipril, Impureza E; soma da concentração de ramipril Impureza D e Impureza E, respectivamenet) é muito mais favorávelo do que as obtidas para a formulação do Exemplo Comparativo apesar do fato de que a forma de dosagem de acordo com o Exemplo 3 contém besilato de anlodipina além de ramipril e o agente estabilizante do Exemplo Comparativo, hidrogencarbonato de sódio não está presente. Além disso, foi concluído durante o teste de estabilidade que o besilato de anlodipina que se decompõe facilmente permanece estável até o final do período do teste de estabilidade de seis meses.

[0056] Aspectos adicionais da presente invenção são demonstrados pelos exemplos que se seguem sem limitar a invenção aos exemplos somente.

Exemplo Comparativo

[0057] A composição da formulação farmacêutica revelada na Publicação do Requerimento de Patente Internacional No. WO2007120930 foi reproduzida dentro da modificação em que a composição foi suplementada com hidrogenocarbonato de sódio conhecido da arte anterior como um agente estabilizante.

[0058] A composição da formulação farmacêutica: ramipril a 3,85%, hidrogenocarbonato de sódio a 3,85%, lactose a 74,3%, croscarmelose de sódio a 2,00%, amido pré-gelatinizado a 15%, estearil fumarato de sódio a 1%.

[0059] Para a produção de 20000 comprimidos de 2,5 mg de potência, 3,1 kg de monoidrato de lactose, 50 g de ramipril, 50 g de hidrogenocarbonato de sódio, 80 g de croscarmelose de sódio e 600 g de amido pré-gelatinizado são misturados, peneirados e granulados com 1600 g de mistura a 1 : 1 (v/v) de 96% (v/v) de etanol e água. Os grânulos são peneirados e secados em uma temperatura entre 40 e 50°C até um teor de umidade de 1,7%. Os grânulos são misturados com 40 g de estearil fumarato de sódio peneirados e transformados em tables usando uma máquina de produção de tabletes de perfurador giratório. A formulação é realizada em um ambiente onde o teor de umidade relativa do ar é menor do que 40%.

Exemplo 1. Grânulos de Ramipril

[0060] Para a fabricação de 10,5 kg de grânulos de ramipril, um equipamento de granulação de vórtice Huttlin Pilotmix é carregado com 2000 g de ramipril e 8000 g de crospovidona (Poliplasdone XL- 10GAF) e a mistura é homogenizada a 15 rpm por 2 minutos.

[0061] No dia antes de realizar efetivamente a fabricação, 470 g de hipromelose (Pharmacoat 603) são dissolvidos em 7,7 kg de água purificada e a solução de granulação obtida deste modo é filtrada.

[0062] Uma porção de 3670 g da solução de granulação é pulverizada sobre a mistura de pó em ajuste de misturador a 30 a 50 rpm e de triturador (chopper) a 1000 a 1400 rpm em uma pressão de pulverização de 1,5 bar. Depois da pulverização, a mistura é amassada por mais 5 minutos.

[0063] O produto a úmido é peneirado e regranulado usando um equipamento de regranulação oscilatório Glatt OR5030 usando uma peneira de malha de 0,8 mm.

[0064] A mistura pré-granulada é transferida para dentro do recipiente de um equipamento de granulação de fluido Huttlin Pilotlab e adicionalmente granulada por pulverização da parte remanescente da solução de granulação sobre este. Durante a operação de granulação de fluido, a taxa de fluxo volumétrico de ar fluidificante foi de 800 m3/h. A temperatura do ar foi de 50°C, o fluxo de massa da solução de granulação durante a pulverização foi de 0,2 kg/min, a pressão de pulverização foi de 0,7 bar. Quando a granulação está completa, os grânulos são secados no equipamento de granulação de fluido em uma temperatura não excedendo 50°C até o teor de umidade estar entre 2 e 3,5% e o produto é regranulado usando um equipamento de regranulação oscilatório Glatt com peneira de malha de 0,8 mm.

Exemplo 2. Cápsulas de ramipril

[0065] 1047 g de grânulos tendo ramipril como ingrediente ativo produzidos de acordo com o método do Exemplo 1 são homogenizados com 1671 g de celulose microcristalina (Vivapur 200).

[0066] A mistura é peneirada usando peneira de malha de 0,8 mm de medida e depois da adição de 3000 g de celulose microcristalina (Vivapur 200), homogenizada em um homogenizador de tambor por 10 minutos.

[0067] 82 g de dibehenato de glicerol (Compritol 888) e 200 g de celulose microcristalina são misturados e peneirados usando peneira de malha de 0,8 mm de medida. A mistura é adicionada à mistura contendo ramipril e homogenizada em um tambor por 2 minutos. O produto obtido deste modo contém 1 mg de ramipril em cada 30 mg da mistura.

Exemplo 3. Homogenado contendo ramipril e anlodipina

[0068] 1390 g de besilato de anlodipina e 1964 g de celulose microcristalina (Vivapur 200) são misturados e peneirados usando uma peneira de malha de 0,8 mm. A mistura obtida deste modo é homogenizada com 5236 g de grânulos de ramipril produzidos de acordo com Exemplo 1 e 5000 g de celulose microcristalina (Vivapur 200) em um homogenizador de tambor por 10 minutos.

[0069] O produto de homogenização é peneirado usando uma peneira de malha de 0,8 mm sobre um equipamento de regranulação oscilatório Glatt OR5030 e depois da adição de 15 kg de celulose microcristalina (Vivapur 200), homogenizado repetidamente por 10 minutos.

[0070] 410 g de dibehenato de glicerol (Compritol 888) e 1000 g de celulose microcristalina são misturados e peneirados usando uma peneira de malha de 0,8 mm, e a mistura lubrificante obtida deste modo é homogenizada com a mistura contendo besilato de anlodipina e ramipril e homogenizada em um homogenizador de tambor por 2 minutos. O produto obtido deste modo contém 1 mg de ramipril e 1 mg de anlodipina em cada 30 mg e pode ser usado diretamente para preencher as cápsulas.

Exemplo 4. Teste de estabilidade

[0071] A concentração de impureza de ramipril-dicetopiperazina (European Pharmacopoeia Impurity D (N.T.: Farmacopéia Européia: Impureza D)) e diácido de ramipril (European Pharmacopoeia Impurity E (N.T.: Farmacopéia Européia: Impureza E), ramiprilat) nas composições fabricadas de acordo com o Exemplo Comparativo e o Exemplo 3 foi determinada en um estudo de estabilidade de 6 meses realizado nas condições de 25°C /60% de umidade relativa e 40°C/ 75% de umidade relativa, respectivamente. A concentração das impurezas foi determinada usando métodos analíticos conhecidos na arte anterior.

[0072] Resultados de estabilidade - Ramipril (r.h.: umidade relativa)

[0073] A concentração do principal produto de decomposição de besilato de anlodipina, (3-etil-5-metil-2-[(2-aminoetoxi)metil]-4-(2- clorofenil)-6-metilpiridina-3,5-dicarboxilato (European Pharmacopeia: Impurity D) (N.T.: Farmacopéia Européia: Impureza D) não excedeu a concentração de 0,05 % em qualquer condição de armazenamento durante o período do teste de estabilidade de 6 meses.

Claims

1. Preparação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém anlodipina e ramipril, que compreende uma formulação farmacêutica contendo ramipril com estabilidade melhorada, que consiste em ramipril e um superdesintegrante granulado diretamente com um ligante, sendo que o superdesintegrante é selecionado a partir de glicolato de amido de sódio, hidroxipropil-celulose de baixa substituição, croscarmelose de sódio ou crospovidona, e sendo que o ligante é hidroxipropil-metil-celulose e anlodipina, preferencialmente na forma de besilato de anlodipina.

2. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que contém anlodipina, que compreende formulação farmacêutica contendo ramipril com estabilidade melhorada, que consiste em ramipril e crospovidona granulados diretamente com hidroxipropia-metil-celulose misturada com besilato de anlodipina, celulose microcristalina e opcionalmente um lubrificante.