PT96534B

PT96534B - Processo para a sintese com enantio-seleccao de oxindois alquilados utilizados como intermediarios na preparcao de fisostigmina

Info

Publication number: PT96534B
Application number: PT96534A
Authority: PT
Inventors: Thomas Bing Kin Lee; George S K Wong
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1990-01-22
Filing date: 1991-01-21
Publication date: 1998-07-31
Also published as: JPH0757747B2; LTIP1629A; IE910194A1; IL97002A; DE69032595T2; AU6949691A; ES2120407T3; CA2034668A1; KR910014349A; EP0438796A2; LT3982B; HU910210D0; HRP930321B1; HU9801313D0; DE69032595D1; SG52631A1; ZA91410B; HUT56539A; CZ278815B6; EP0438796B1

Description

Descrição

Antecedentes da Invenção

A presente invenção refere-se a um processo para a síntese selectiva da estereoisómeros. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um processo para a síntese estereo-selectiva de enantiómeros de nitrilos e aminas primárias que são adequadas na síntese de (+)-fisostigmina e (-)-fisostigmina.

sistema neural colinérgico pode encontrar-se no sistema nervoso central (CNS), no sistema nervoso autónomo e no sistema motor do esqueleto. A acetilcolina (ACh) é o neuro-transmissor em todos os gânglios, junção neuro-muscular, e nas sinapses pós-ganglionares do sistema nervoso colinórgico. A acetil-colina é normalmente um neuro-transmissor excitador que se liga a receptores nicotínicos e muscarínicos.

A acetil-colinesterase (AChE) é uma enzima que hidrolisa e assim desactiva a ACh depois de se ligar a um receptor, Esta enzima está presente em todos os locais de junção periféricos e centrais e em determinadas células do corpo.

Nalgumas circunstâncias, é desejável estimular os receptores de acetil-colina. 0 método envolve a utilização de agonistas indirectos, tais como, fármacos anti-colinesterase que inibem a hidrólise de ACh por AChE. Quando um fármaco anti-colinesterase bloqueia AChE e inibe a destruição de AOb libertada origina-se um nível neuro transmissor mais elevado e uma resposta biológica mais elevada. Verifica-se que o alcoólóide, fisostigmina, que se pode isolar das sementes da vagem de Oalabar é particularmente eficaz, como fármaco anti-colinesterase. A fisostigmina possui uma afinidade elevada para a AChE e é susceptível de inibir a AChE durante períodos de tempo prolongados.

Acredita-se que a degeneração dos percursos colinérgicos no CNS e o desenvolvimento resultante de irregularidades aparentes nos arranjos dos neuronios pode ser uma causa principal de demência senil do tipo Alzheimer. Esta doença leva à regressão progressiva da memória e das funçães de aprendizagem. Uma vez que a idade média da população estè a aumentar, a frequência da doença de Alzheimer exige uma atenção urgente.

Tem s ido sugerido que agonistas colinérgicos, tais como, fármacos anti-colinesterase. são adequados no tratamento da doença de Alzheimer. Ho entanto, o tratamento com fármacos anti-colinesterase não se mostrou completamente satisfatório. Há assim, uma necessidade na especialidade de encontrar novas fórmulas de fármacos para o tratamento desta doença.

Os enantiómeros de fisostigmina e compostos semelhantes a fisostigmina, tais como os compostos descritos na patente norte americana 4 791 107, estão sob investigação para o tratamento da doença de Alzheimer.

Para satisfazer a necessidade de compostos possuindo uma actividade farmacêutica mais elevada, existe uma necessidade, na especialidade, de um processo para a síntese estereo-selectiva dos enantiómeros. Especificamente, o enantiómero (-)fisostigmina é de interesse comum, e embora os métodos para a preparação de fisostigmina e compostos semelhantes a fisostigmina tenham sido propostos, existe uma necessidade, na especialidade, para um processo ester èo-selectivo para a produção de formas S- ou (-)-.

Verifioou-se que o composto 1,3-dimetil-5-metóxi-oxindoliletilamino, também referido como 3-(2-amino-étil)-l,5-di-hidro-l,5-di-metil-5-metóxi-2H-indol-2-ona, é um intermediário importante de um método recentemente descoberto de síntese da fisostigmina, Embora esta amina se possa preparar utilizando técnicas convenientes convencionais, forma-se normalmente uma mistura racémica E e S torna possível a síntese de (+)-fisostigmina e (-)-fisostigmina.

Um processo para a síntese estéreo-selec tiva das aminas e seus precursores podem proporcionar determinadas vantagens. Um tal processo pade reduzir ou eliminar a necessidade de resolver as misturas de enantiómeros.

Embora as sínteses estereo-selectivas que são catalisada por

- 3 enzimas sejam altamente selectivas enantiomerioamente, os processos não enzimáticos possuem uma vasta gama de selectividade. Assim, os resultados obtidos nos processos oom base nas técnicas químicas sintéticas são geralmente não praticáveis, e resultados bem sucedidos nas sínteses esterioselectivas tem sido difíceis de obter.

Existe assim uma necessidade, na especialidade, de métodos baseados nas técnicas químicas para a produção de enantiómeros de fisostigmina e de compostos semelhantes e fisostigmina, Existe também uma necessidade, na especialidade, de métodos para a síntese assimétrica de intermediários para utilização no processo. 0 método deve tornar possível a obtenção de intermediários num estado de pureza optica elevada, Além disso, o processo deve ser fáoil de efectuar e deve utilizar agentes que estejam facilmente disponíveis.

Resumo da invenção

Esta invenção ajuda assim na satisfação destas necessidades de proporcionar um processo de síntese estereo-selectiva de um oxindol, em que o processo é constituído pela reacção de um oxindol racémioo de fórmula

oh₅ em que R é seleccionado do grupo constituído por metilo, etilo, e benzilo, oom pelo menos o equivalente de um aceto nitrilo halogenado seleccionado do grupo constituído por cloro-aceto-nitrilo bromo-acetonitrilo, e iodo-acetonitrilo. A reaoção efeotua-se numa mistura de reacção bifásica possuir

do uma fase aquosa constituída por uma base inorgânica forte como um agente de remoção de protSes, e uma fase solvente constituída por um solvente orgânico para o oxindol. A mistura de reaoção bifásica inclui uma quantidade ca talítica de um composto N-benzil-oinoonínio ou quinidínio de fórmula

(I) (Y) ou um composto N-benzil-cinconinio ou quinidínio substituído da fórmula

(II)

Em que RI representa um grupo vinilo ou um grupo etilo,

R2 represeata hidrogénio ou um grupo metóxi,

X representa oloro ou bromo,

Y é independentemente seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, oloro. bromo, fluor, tri-fluoro-metilo e grupos nitrilo; e

R representa 1, 2, 5, 4 ou 5.

Os 5-aloóxi-2,3-di-hidro-l,3-di-metil -2-oxo-lH-indol-3-aoetonitrilos que se formam no processo desta invenção podem ainda reduzir-se às suas aminas correspondentes que se podem utilizar na síntese de formas estereo -específicas de fisostigmina e compostos semelhantes a fisostigmina, Em particular, a forma S- de l,3-di-metil-5-metoxi-oxindolil-etilamina é adequada para a preparação de (-)-fisostigmina.

Descrição resumida do esquema de reacção

Esta invenção é ainda melhor compreendida com referência ao esquema de reacção para a síntese assimétrica de oxindois alquilados 2a e 2b e conversão destes compostos nas aminas primárias 3a e 3b. As aminas primárias são adequadas na preparação de enantiémeros de (-)-fisostigmina e de compostos de (-)-fisostigmina possuindo actividade farmacêutica.

Descrição pormenorizada de formas de realização preferidas

A síntese assimétrica da presente invenção envolve a conversão de um substrato quiral utilizando um reagente quiral. Uma função pro-quiral serve oomo o

precursor para um produto quiral durante a reacção. Na descrição desta invenção utiliza-se a nomenclatura e conversões seguintes.

Oomo aqui utilizado, a expressão sintese assimétrica signifioa uma síntese em que um átomo assimétrico, em vez de estar numa moléoula antes do início da síntese, é introduzido na molécula no decurso da reaoção química. Assim, por exemplo, a síntese assimétrica da presente invenção é uma reaoção que se converte uma unidade aquiral numa molécula substrato por intermédio dq um reagente quiral numa unidade quiral de tal forma que os produtos estéreo-isoméricos são produzidos em quantidades desiguais.

Â expressão síntese enantiomericamente selectiva significa uma síntese que produz um enantiómero com uma dada estrutura em predominância considerável relati vamente ao outro enantiómero possível. A síntese enantiómericamente seleotiva da presente invenção produz, normalmen te, o enantiómero predominante numa quantidade, compreendida entre aproximadamente 70 por cento e aproximadamente 90 por cento, normalmente entre aproximadamente 85 por cento e aproximadamente 88 por cento, dos enantiómeros totais formados com produtos da síntese.

Oomo .aqui utilizada, as expressões misturas enantioméricas e mistura de enantiómeros são utilizadas invariavelmente para se referirem a modificações íacémioas dos enantiómeros, As expressões incluem também soluções contendo os enantiómeros, em que as soluções apresentam rotação óptioa (+) ou (-) oomo observada e medida com um polarímetro.

Os termos resolver e resolução oomo aqui utilizados pretendem abranger a separação completa ou parcial de dois enantiómeros de 1,3-metil-indolil- 7 -

-etil-aminas substituídas cota 5-alcoxi também referido com 3-(2-amino-etil)-l,3-di-hidro-l,3-di-metil-2H-indol-2-ona substituída com 5-alcoxi. A separação é descrita com mais pormenor adiante. Considera-se que estes dois termos cobrem as separações em que apenas se obtem um dos enantiómeros num estado puro. Os termos são também considerados para abrangerem algum grau de separação dos enan tiómeros, em que não se obtem qualquer um dos enantiómeros completamente livre do outro. A separação dos enantiómeros pode ser ou não quantitativa.

As linhas a cheio na forma de uma cunha nas fórmulas significam que os substituintes estão acima do plano médio do sistema de anel em ligação com o qual a cunha aparece. As linhas a tracejado na forma de uma cunha H significam que os substituintes estão abaixo do plano médio do sistema de anel. Por exemplo, na fórmula para uma das aminas primárias produzidas de acordo com esta invenção, o grupo metilo na posição 3 está acima do plano médio do anel oxidol, enquanto que o grupo amino-etilo está abaixo do plano médio do anel. Assim, o grupo metilo e o grupo amino-etilo são trans um em relação ao outro relativamente ao plano médio do anel.

A síntese estéreo-selectiva desta in venção pode efectuar-se oomo apresentado no Esquema de Reacção. Relativamente ao Esquema um oxindol 1 pode ser alquilado com um aoeto-nitrilo halogenado na presença de um catalisador quiral para proporcionar uma mistura enantiómerica constituída por oxindois alquilados 2a e 2b, que são denominados ^e 5-alcóxi-2,3-di-hidro-l,3-di-metil-2-oxo-lH-indol-3-aoeto-nitrilos. Desoobriu-se, surpreendentemente, que um dos oxindóis alquilados predomina no produto de reacção. Além disso, verificou-se, inesperadamente, que os oxindóis alquilados 2a e 2b se obtem em produções químicas relativamente elevadas

A mistura enantiomerica bruta constituída pelos oxindois alquilados 2a e 2b pode hidrogenar-se, na presença de um catalisador, para formar uma mistura constituída por aminas primárias 3a e 3b, que são denominadas J- e /SJ—5- alcóxi-3-(2-amino-etil)-l,3-di-hidro-l,3-di-xetil-2H-indol-2-onas. A amina primária 3a em que R representa um grupo metilo é um intermediá rio importante na preparação de (-)-fisostigmina.

A amina primária deve estar disponível numa forma de isómero óptico tão pura quanto possível para se obterem rendimentos e purezas ópticas elevadas de (-)-fisostigmina e compostos semelhantes a (-)-fisostigmina. Isto pode obter-se por precipitação selectiva do enantiómero 3a ou 3b oom um ácido tartárioo quiral para formar um sal de áoido tartárioo 4a e 4b. Desoreve-se em seguida um método para a preparação da mistura enantiomérica 3a e 3b, oom mais pormenor. >

A síntese assimétrica da presente invenção efectua-se por alquilação estéreo-seleotiva de um oxindol da fórmula

em que o substituinte R é seleooionado do grupo constituído por metilo (composto la), etilo (composto lb), e benzilo (composto 1c). 0 oxindol 1 é uma mistura racémica. Utiliza-se o oxindol 1 no processo desta invenção oomo uma mistura raoémioa que se pode preparar pelos métodos sintéticos descritos em Julian et al., J. Chem. Soc. 57: .563-566 E 755-757 (1935) e na patente norte americana

4.791.107.

oxindol 1 pode converter-se selectivamente numa mistura enantiomérioa constituída por oxindéis alquilados 2a e 2b utilizando um catalisador de transferência de fase quiral. Os exemplos de catalisadores adequados são derivados de K-benzil-cinconinio ou quinidínio ou halogenetos de K-benzil-cinconidinio ou quininio.

A reacção é earacterizada pela selectividade enantiomérioa elevada. Mais particularmente, a conversão estéreo-selectiva de oxindol 1, a uma mistura enantiomérioa incluindo os oxindéis alquilados 2a e 2b pode efeotuar-se por agitação de uma mistura raoémioa do oxindol 1 e de um catalisador quiral num sistema de duas fases constituído por uma base inorgânica forte e por um solvente orgânico, sob uma atmosfera de gás inerte até a reaoção se completar A conversão química pode oontrolar-se analizando a mistura de reaoção por GLC para a formação dos oxindéis alquilados 2a e 2b. 0 enantiómero 2a ou 2b que predomina depende da natureza do catalisador quiral que se utiliza.

catalisador quiral para a conversão selectiva de oxindol 1 no oxindol alquilado 2a ou 2b é

(T) (I)

ou um composto H-benzil-oinconidinio ou quininio da fórmula

em que RI representa um grupo vinilo ou um grupo etilo,

R2 representa hidrogénio ou um grupo metoxi,

X representa oloro ou bromo,

Y é independentemente selecoionado de hidrogénio, oloro, bromo, fluor, grupos tri-fluoro-metil, e grupos nitrilo; e n representa 1, 2, 3, 4., ou 5.

Os compostos de R-benzil-cinconinio substituído e de N-benzilquinidinio substituído possuem a fórmula (I) na qual R2 representa hidrogénio ou metoxi, res peotivamente. Os compostos h-benzil-cinconinio substituído

e de ΪΤ-benzil-quinidino substituído possuem a fórmula (II) em que R2 representa hidrogénio e metóxi, respectivamente.

Os catalisadores preferidos são compostos em que Y represen ta 3,4-di-cloro ou 4-tri-fluoro-metilo. Estes catalisadores podem preparar-se utilizando os procedimentos descritos em J.Ong. Ohem. 1987, 52, 4745-4752 e estão comercialmente disponíveis de Eluka Chemical Co., Hanppauge, E.Y. 11788, ou Chemical Dynamics Corporation of South Plainfield, N.J.

Os compostos N-benzil-ciconinio e quinidinio substituídos e os compostos IT-benzil-ciconinio e quinidinio substituídos utilizam-se nas sínteses assimétricas desta invenção, numa quantidade suficiente para catalisa rem a reacção do oxindol e do aceto-nitrilo halogenado para produzir um dos enantiómeros dos oxindois alquilados numa quantidade predominante relativamente ao outro enantiómero. Por exemplo, podem utilizar-se os catalisadores numa quantidade compreendida entre aproximadamente 5 e aproxmmadamente 50$, em moles, com base na quantidade de oxindol 1. Numa forma de realização preferida desta invenção, os compostos utilizam-se oomo catalisadores numa quantidade compreendida entre aproximadamente 10 e aproximadamente 15$ em moles com base no oxindol 1.

Os compostos N-benzil-ciconinio e quinidinio substituidos proporcionam 0 oxindol alquilado 2a em excesso, enquanto que os compostos N-benzil-oinconinio e quinidinio substituidos proporcionam 0 oxindol alquilado

2b em excesso, quando se utilizam os compostos numa quantidade cataliticamente eficaz. E de notar que a síntese assimétrica desta invenção pode também efectuar-se na presença de um agente tensio-activo tal como Triton X-400. Ver patentes norte-americanas números 4578509 e 4605761.

A oxidação do oxindol processa-se por mecanismos convencionais. Por esta razão foi antecipado que se pode obter uma mistura racémica dos oxindois alquilados.

Descobriu-se, contudo, quase inesperadamente, que a reacÇão de alquilação era estereo-seleotiva e que se poderia obter um dos enantiómeros dos oxindóis alquilados em excessc dependendo da escolha do catalisador. Além disso, obtem-se o enantiómero predominante oom um rendimento químico elevado. 0 rendimento químico é de, pelo menos, aproximadamente 60$ com base no oxindol 1, e, em geral, está compreendido entre aproximadamente 65$ e aproximadamente 85$ oom base no oxindol 1.

A síntese estereo-selectiva desta invenção efectua-se numa mistura de reacção bifásioa constituída por uma fase de solvente orgânico oontendo a mistura raoémica de oxindol 1 e o catalisador e uma fase aquosa oontendo uma base inorgânica forte. 0 oxindol 1 e o catalisa dor são dissolvidos num solvente hidrocarboneto aromático. Podem também utilizar-se solventes aromáticos halogenados e solventes alifátioos halogenados. Os solventes normais que se podem utilizar são o benzeno, tolueno, xileno, olorobenzeno e cloreto de metileno. Podem também utilizar-se misturas de solventes de hexano e ciclo-hexano. Verifioou-se que solventes de categoria técnioa produzem resultados aceitáveis. 0 solvente prefisrido é o tolueno, uma vez que as misturas de reacção que contém este solvente proporcionam a selectividade mais elevada do oxindol alquilado 2a ou 2b nos exemplos adiante. A selectividade produzida com outros solventes pode ser optimizada oom um mínimo de experimentação. A fase aquosa da mistura de reacção contém uma base inorgânica forte, tal como, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, ou hidróxido de lítio. Verificou-se que as bases com uma classificação técnica proporcionavam resultados aceitáveis. A base preferida e o hidróxido de sódio, devido ao seu baixo custo, sua disponibiuidade e eficácia no processo desta invenção.

A base inorgânica utiliza-se numa quantidade suficiente para suportar catalisadores de reacção

A base funciona como um agente de remoção de protões. Verificou-se que a concentração da base na fase aquosa afeota a seleotividade. A concentração de base na fase está normalmente compreendida entre aproximadamente 25$ e aproximadamente 50$ em peso. Quando a concentração da base diminui, diminui a seleotividade para um dos õKindois alquilados. A fase aquosa contendo a base inorgânica deve possuir uma solubilidade mínima na fase solvente orgânico contendo o oxindol raoémioo 1 e o catalisador, para manter uma mistura de reacção bifásica. A razão em volume entre a fase orgânica e a mistura de reacção da fase aquosa está normalmente compreendida entre aproximadamente 20:1 e aproximadamente 10:1. Verifioou-se que uma mistura de reaoção contendo a fase orgânioa e a fase aquosa numa proporção em volume de aproximadamente 5:1 proporciona resultados favoráveis.

A fase solvente orgânico e o oxindol 1 na mistura de reaoção estão geralmente numa proporção compreendida entre aproximadamente 20:1 e aproximadamente 80:1, de preferência, entre aproximadamente 50:1 e aproximadamente 45:1. A proporção particularmente preferida é de aproximadamente 40:1. Estas proporções são expressas como razão entre o volume da fase solvente orgânioa e o peso do oxindol 1.

agente de alquilação para a mistura racémica de oxindol 1 pode ser um aceto-nitrilo halogenado seleccionado do grupo constitiido por cloro-aoeto-nitrilo, bromo-aceto-nitrilo, e iodo-acetonitrilo. 0 oloro-nitrilo ê o agente de alquilação preferido uma vez que ele proporciona a seleotividade mais elevada dos oxindois alquilados 2a e 2b. Os agentes de alquilação de grau técnico proporcionam resultados satisfatórios.

aceto-nitrilo halogenado utiliza-se numa quantidade de, pelo menos, aproximadamente um equivalnte, e, de preferência, compreendida entre aproximadamente

- 14 _íiKn*eí55SÍiíaiO^;J^

1,1 e aproximadamente 1,5 equivalentes da misturs raoémioa de oxindol 1. 0 aumento da quantidade do agente de alquilação relativamente ao oxindol aumenta em geral o rendimen to químico, embora não haja vantavem evidente na utilização do agente de alquilação em urande excesso. 0 síntese estereo-selecciva desta invenção efectua-se, em geral, a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 5°0 e aproximadamente 50°C. Temperaturas inferiores proporcionam em geral seleotividade mais elevada do oxindol alquilado 2a e 2b, embora se dava ter cuidado para se evitar a separação da base inorgânica da solução aquosa a temperaturas baixas. A temperatura preferida para efectuar a síntese está compreendida entre aproximadamente 15°G e aproximadamente 25°C, especialmente aproximadamente 20°C.

A síntese estereo-seleotiva do oxindol alquilado 2a e 2b é uma reaoção exotérmica. A mistura de reacção pode arrefeoer-se por meios internos ou externos para manter a temperatura de reacção. Pode minimizar-se a necessidade de arrefecimento e mesmo evitar-se por adição gradual de aceto -nitrilo halogenado à mistura de reacção bifásica.

E desejável proporcionar uma atmosfera de gás inerte sobre a mistura de reacção bifásica na qual se efectua a síntes assimétrioa para excluir o oxigénio da reaoção. Os exemplos de gás inertes adequados incluem azoto, árgon, e hélio. 0 azoto é o preferido, por razões económicas.

A síntese estéreo-selectiva desta invenção pode efectuar-se à pressão atmosférica. Eeve evitar-se pressões sub-atmosféricas. Verificou-se que a alquilação da mistura raoémioa de oxindol 1 se processa muito rapidamente. Com adição gradual do agente de alquilação à mistura de reacção bifásica, a reacção completa-se, em geral, dentro de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 horas. Podem utilizar-se tempos de reacção mais curtos, embora possa ser necessário o arrefecimento da mistura de

reaoção. Da mesma forma, podem utilizar-se períodos de reao ção mais longos, embora não se veja qualquer vantagem aparente em prolongar o tempo de reaoção. Em qualquer oaso, a reacção de alquilação efectua-se até se completar, o que pode controlado por cromatografia em fase gasosa ou outros meios adequados. Para optimizar a selectividade para o oxindol alquilado 2a e 2b, deve agitar-se a mistura de reacção.

A mistura de reacção bifásica pode preparar-se oomo se segue. Lissolve-se a mistura racémica de oxindol 1 num solvente orgânico e pode adicionar-se o catalisador à solução resultante. A solução aquosa da base inorgânica pode depois adicionar-se à solução orgânica e agitar-se durante um período de tempo sulficiente para se formar a mistura de reacção bifásica. Verificou-se uma agitação suave durante aproximadamente 10 -minutos era suficiente para formar a mistura bifásica. 0 aceto-nitrilo halogenado utilizado oomo agente de alquilação pode depois adioionar-se à mistura de reacção bifásioa. A adição lenta do agente de alquilação melhora a selectividade para o oxindol alquilado predominante 2a e 2b.

A pureza óptica dos enantiómeros formados no processo desta invenção pode ser expressa como o excesso do enantiómero no produto de reacção. como uma percentagem dos enantiómeros totais na solução original. A quantidade de um enantiómero é convenientemente expressa como o excesso enantiomérioo, em percentagem, cuja abreviatura é ee. 0 excesso enantiomérioo, em percentagem pode caloular-se como se segue:

^ee ~ (Z~A. 7rZ-.,ff.„Z _x ioo (ΖΧ7*Ζ“β_7) em que ΖΎ7 representa a concentração de um dos enantiómeros, e ΖΎ7 representa a concentração de outro enantiómero

Num material completamente resolvido, o excesso enantiomérico é igual, em peso, ao imaterial total, de tal forma que $ ee, e, assim, a pureza ôptica, é de 100$. A concentração de cada um dos enantiómeros, é, natuialmente, expressa na mesma base, e pode expressar-se numa base em peso ou molar, uma vez que os enantiómeros possuem o mesmo peso molecular.

Foram seleccionados vários sais N-benzil-cinconinilo substituidos para a conversão selectiva de oxindol 1 e oxindol alquilado 2a. Todas as reaoçães se efectuam por agitação de uma mistura de oxindol 1 (2,5 mmol e de catalisador apropriado (0,25 mmoles) num sistema de duas fases constituídas por 8 ml de NaOH e 20 ml de tolueno, sob agitação durante 10 minutos. Adicionou-se depois uma solução de oloro-aoeto-nitrilo (2,75 mmoles) em 20 ml de tolueno, por intermédio de uma bomba de seringa durante um período de uma hora. Depois de se completar a adição, analisou-se a mistura de reaoção por GLC para conversão química. Determinou-se o excesso enantiomérico de oxindol alquilado 2a por HPLC numa coluna Ohiralcel 0D ou numa coluna Chiraloel OJ (Daicel Chemical Industries Ltd.) e por espectroscopia de RMN utilizando tris -(hepta-f lúoro-propil-hidróxi-metileno)-d-canforato__/európio (III) como um reagente de deslocamento quiral. Os resultados estão resumidos no quadro 1.

Experiências Catalisadores % ee 2a

1	Rj~ vinilo	—2 H	Y H	X
01	>3
2	vinilo	H	H	Br	10
3	vinilo	H	2-E	Br	5
4	vinilo	H	2-CF„ 5	Br	4
5	vinilo	H	2,6-01₂	Br	>3
6	vinilo	H	3-E	Br	8
7	vinilo	H	3-Br	Br	48
8	vinilo	H	4-Br	Br	68
9	vinilo	H	4-CE₅*	Br	72
10	vinilo	H	4-CH	Br	2
11	vinilo	H	3,4-Cl₂	01	78
12	vinilo	H	3,4-01₂	Br	77
13**	vinilo	a	3,4-Cl₂***	Cl	17
14****	vinilo	H	4-CE,	Br	61
15	Et	H	4-CE₅	Br	69
16	vinilo	OCH₅	H	Br	39
17	vinilo	OOEU	3,4-Cl₂	Br	77

* - CF BCNB >tefc - Isl de tolueno/hexanos *** - 3,4-Cl₂-BCNC **** - NaOH a 25%

A substituição na posição 3 e/ou 4 do radical benzilo do catalisador com grupos removedores de electrões, tais como, Br, Cl, ou CF^, aumentaram significativamente a %ee de oxindol 2a alquilado (exemplos 7, 8, 9 e 12). Isto é devido, provavelmente, â formação de um par ião mais comprimido como um resultado do caracter positivo aumentado do átomo N do catalisador cinconinio. O aumento observado da %ee por grupos de remoção de electrões é especialmente devido ao efeito indutivo e não é sugerido qualquer efeito de ressonância pela baixa %ee observada para o brometo de 4-ciano-benzil-cinconinio (Sxernplo 10). Os catalisadores substituídos com fluor proporcionaram, inesperadamentd, %ee baixa por razões ainda não identificadas, (experiências 3 e 6). Como esperado, o catalisador di-hidro-ciconinio comportou-se da mesma forma que o sal c inconinio (experiências 9 e 15). Inesperadamente, observou-se uma %ee moderada como o brometo de benzil-quinidinio (experiência 16). Não se obéervou qualquer melhoramento posterior na %ee quando o grupo benzilo foi substituído por um grupo removedor de electrões (experiência 17). Observou-se um ligeiro efeito de contra-ião para o caso em que a %ee da reacção era inferior (experiências 1 e 2). Quando a %ee da reacção era apreciavelmente elevada não existia qualquer efeito de contra-ião.

Não é, em geral, possível separar o oxindol alquilado predominante do outro oxindol formado na síntese estereo-selectiva desta invenção. Assim, utiliza-se a mistura bruta contendo o oxindol alquilado no passo seguinte da reacção, o qual envolve a conversão dos grupos nitrilo dos oxindois alquilados nas aminas primárias correspondentes por intermédio de redução catalítica na presença

d e gás hidrogénio. Este passo da reacção pode efectuar-se utilizando técnicas convencionais. P_or exemplo, o produto de reacção bruto da síntese estéreo-selectiva pode absorver-se num solvente adequado, tal como, metanol, etanol, ou 2-propanol. A solução resultante pode hidrogenar-se na presença de uma quantidade catalítica de catalisador metálico, tal corno, Pto₂ ^ou Pl^ati^{na em} carszão, num meio aquoso, alcoólico, de HCl concentrado para formar uma mistura constituida por aminas primárias 3a e 3b. 0 catalisador utiliza-se, normalmente, numa quantidade compreendida entre aproximadamen te 5% e aproximadamente 5o% em peso. A reacção efectua-se a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 15°C e aproximadamente 30°C durante aproximadamenteu uma hora a aproximadamente duas horas até a reacção se completar.

P_oâem utilizar-se ácidos, tais como, ácido sulfurico, ácido fosfórico e ácido bromídrico em vez de HCl. O %ee das aminas primárias é formado numa proporção relativa aproximaâamente semelhante à dos óxindois no início da redução catalítica do nitrilo.

O %ee das aminas primárias 3a e 3b na mis tura enantiomérica da reacção de redução pode ainda ser aumentada por resolução com um derivado opticamente activo de ácido tartárico. C_aracterísticas de solubidade diferentes dos sais deastereo-isoméricos tornam possível isolar, de preferência, um dos sais. Mais preferivelmente, permite-se gue a mistura de reacção contendo os enantiómeros da amina primária em solução, reaja com um derivado opticamente activo de ácido tartárico para formar um sal, que rapidamente forma um precipitado na mistura de reacção. Pode recuperar-se o enantiómero num estado opticamente purificado a partir do precipitado, por tratamento com uma base mineral. Mais particularmente, podem resolver-se os enantiómeros das aminas primárias com um ácido quiral selectionado de um grupo constituído por ácido di-benzóil-D-tartárico, ácido di-foenzcílo-L-tartárico, ácido di-toluoíl-D-tartárico, ou ácido di-toluoíl-L-tafctárico. 0 acido quiral preferido é o

ácido di-benzoíl-D-tartárico, uma vez que o enantiómero S de 1,3-di-metil-5-metóxi-oxindol-etil-amina pode ser selectivamente precipitado, a partir de uma mistura enantiomerica com este ácido numa pureza óptica relativamente elevada.

É preferível que o ácido quiral esteja num estado essencialmente puro opticamente. A forma D do ácido quiral pode utilizar-se para precipitar preferencialmente o enantiómero 3a, enquanto que a fórmula 1 do acido quiral se pode utilizar para precipitar preferencialmente o enantiómero 3b. A quantidade do ácido quiral utilizado no processo de enriquecimento está, em geral, compreendida entre aproximadamente 0,5 e aproximadamente um^uivalente de ácido por um equivalente de amina primária e, de preferência, entre aproximadamente 0,6 e aproximadamente 0, 9 equivalentes. Verifica-se que a quantidade de ácido quiral utilizada como agente de resolução. pode afectar a identidade do enantiómero da amina primária que é preferivelmente precipitada. Por exemplo, quando se trata a amina racémica 3a e 3b com um ou mais equivalentes de ácido di-benzoil-D-tartárico num solvente apropriado, tal como, o acetonitrilo, o sal diastereo-isomérico correspondente ao enantiómero R 3b é preferencialmente precipitado. Por outro lado, quando se utiliza menos de um equivalente de ácido di-benzoíl-D-tartárico, precipita, de preferência, o sal diastereo-isomérico correspondente ao enantiómero S 3a. No método preferido para efectuar o processo de enriquecimento desta invenção precipita, de preferência, o enantiómero 3a, a partir de uma mistura racémica de 3a e 3b com o ácido di-benzoíl-D-tartárico, numa quantidade compreendida entre aproximadamente 0,6 e aproximadamente 0,9 equivalentes do ácido por equivalente da amina primária.

processo de enriquecimento efectua-se numa solução constituída por enantiómeros e pelo ácido quiral. Prepara-se a solução com um solvente orgânico no qual os enantiómeros e o ácido quiral são solúveis, mas no qual um dos sais do ácido tartárico dos enantiómeros é menos solúvel, de tal forma que, um dos sais dos enantiómeros precipita de

preferência. 0 solvente é normalmente, um composto orgânico líquido, tal como, um hidrocarboneto substituído cíclico ou acíclico. P_odem utilisar-se éteres, tais como, éter di-etílico, dioxano e tetra-hidrofurano. Os exemplos de solventes halogenados adequados são cloreto de metileno e clorofórmio. 0 composto orgânico pode ser um composto aromático, tal como, tolueno ou xileno. Podem também utilizar-se nitrilos aromáticos, tais como, aceto-nitrilo e propionitrilo, :| 0 solvente preferido é aceto-nitrilo.

A proporção entre o volume do solvente I : e a quantidade de enantiómeros na mistura a ser resolvido pode variar dentro de um intervalo relativamente largo. A ' proporção entre a quantidade do solvente e a quantidade de i. enantiómeros pode, normalmente, estar compreendida entre aproximadamente 5:1 e 15:1, em que a proporção é expressa

I i com a razão entre o volume do solvente e o peso dos enantii órneros no solvente. D_e preferencia a proporção está compreeni dida entre aproximadamente 8:1 e aproximadamente 12:1. Num processo preferido para efectuar esta invenção, a proporção entre o volume do solvente e o peso dos enantiómeros é de : aproximadamente 10:1.

A solução contendo os enantiómeros pode * j preparar-se por dissolução da mistura enantiomêrica no solven' te. A dissolução pode efectuar-se, normalmente, a uma tempe• o ratura compreendida entre aproximadamente 0 C e aproximadamente 60°C, mas, em geral, efectua-se a temperatura ambiente entre aproximadamente 18°G e aproximadamente 22°C. Da mesma forma, pode dissolver-se o ácido quiral do solvente, o qual é, em geral, o mesmo solvente do solvente utilizado para a mistura enantiomêrica.

i

D_epois de se adicionar o agente de resolução â solução dos enantiómeros, envelhece-se a solução .' resultante sob condições para formar um precipitado que in’ í clui um sal do ácido quiral e um enantiómero que precipita selectivamente. 0 envelhecimento efectua-se normalmente a uma

temperatura compreendida entre aproximadamente 0 C e aproximadamente 3o°C. A utilização de temperaturas próximas do limite inferior deste intervalo facilita, em geral, a formação de precipitados e aumenta o rendimento, uma vez que, os sais são geralmente menos solúveis no solvente a temperaturas

I mais baixas. Por outro lado, a utilização de temperaturas j próximas do limite superior deste intervalo proporciona em jj geral selectividade mais elevada; isto é, a formação de um dos sais dos enantiómeros é favorecida relativamente ao outro sal.

í«

Η

A resolução da mistura enantiomérica das p aminas primárias de acordo com esta invenção proporciona um j. precipitado de um dos enantiomeros na forma de um sal de um l· ácido tartárico. 0 sal de ácido .tartárico pode converter-se na base livre correspondente, por técnicas convencionais.

ij Por exemplo, pode dissolver-se o sal de ácido tartárico em

-.1 , 'I agua, e pode tratar-se a solução resultante com uma solução r aquosa constituída por uma base inorgânica não tóxica, numa : quantidade suficiente para proporcionar uma mistura essencial· í mente alcalina. Os exemplos de bases adequadas incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e carbonato de potássio. Extrai-se a amina com um solvente ; orgânico a partir da solução aquosa. Para isto pode utilizar: -se um solvente orgânico tal como cloreto de metileno, aceta' to de etilo, éter di-etílico, ou tolueno. Pode separar-se í

a fase orgânica da fase aquosa. A evaporação do solvente da fase orgânica proporciona a amina na forma de uma base livre, ί

; que se pode utilizar, geralmente, sem purificação posterior.

! A conversão de um sal de ácido tartárico na base livre corres pondente pode efectuar-se à temperatura ambiente.

A pureza óptica da amina primária 3a ou 3b expressa como %ee obtida pela síntese assimétrica desta ' invenção e resolução com um derivado opticamente activo de ,! ácido tartárico é de, pelo menos, aproximadamente 70% de ee.

’; Pode obter-se uma pureza óptica entre aproximadamente 70% ee

e aproximadamente 80% ee sem purificação posterior por recristalização. Pode aumentar-se o nível de pureza óptica até aproximadamente 96-99% ee por intermédio de um ou dois passos de recristalização. Podem obter-se níveis de enrigueci' mento óptimo com um mínimo de experimentação.

| A síntese estereo-selectiva dos oxin: dóis alquilados 2a e 2b de acordo com a presente invenção, tornam possível aumentar substancialmente o rendimento quiί mico do enantiómero da amina primária 3a ou 3b que interessa j para o passo de enriquecimento.

!

I

Especificamente, o enriquecimento de ume. j mistura enantiomérica dos óxindóis alquilados em que um dos I oxindois alquilados predomina (como no processo desta in! vençãoí proporciona um rendimento qumico mais elevado da amina primária que interessa do que o enriquecimento de uma mistura racémica dos oxindois alquilados, devido à concentração mais elevada do enantiómero desejado na mistura de partida.

I

As concentrações de enantiómeros na mis! tura de reacção obtida nesta invenção podem determinar-se por (1) tratamento da amina primária com cloroformiato de (-)-metilo, seguido de análise de HPLC dos carbamatos diastéreo-isoméricos correspondentes; ou (2) por tratamento da amina com cloreto de (+)-canforsulfonilo seguido de análise ' de HPLC da sulfonamida correspondente. A composição relativa de uma mistura de enantiómeros é dada pela área sob o pico * correspondente ao diastereo-isómero no crematograma de HPLC.

I i

í : A configuração absoluta do enantiómero é atribuída por conversão das aminas em compostos conhecidos cujas configurações absolutas foram já estabelecidas.

Por exemplo, a configuração absoluta de um átomo de carbono na ₍ / j posição 10 da amina primaria pode determinar-se por converí são dos sais de ácido tartárico de aminas 3a ou 3b nas corres24

pondentes aminas primárias opticamente puras 3a ou 3b por neutralização com NaOH diluido. A amina primária opticamente pura resultante pode ser ci&lizada redutivamente, com rendimento elevado, por refluxo da amina em n-butanol na presença de excesso de metal sódio, O produto pode depois ser derivado com isocianato de (S)-(-)-a-metil-benzilo. A pureza óptica e a configuração absoluta do produto resultante podem ser confirmados por análise de HPLC, de acordo com o método de Schonenberger e Brossi, Helv. Chim. Acta., 69:1486 (1986).

Esta invenção será completamente compreendida por referência aos exemplos seguintes nos quais todas as partes, proporções, razões e percentagens são em peso, excepto se indicado de outro modo.

Alquilação de transferência de fase quiral

Exemplo 1

Brometo de N-/~4-(tri-fluoro-metil)benzil /cinconinio como catalisador

A uma solução contendo 0,48 g de (+)-5-metoxi-l,3-di-metil-oxindol em 20 ml de tolueno adicionou-se. sob atmosfera de azoto, 0,13 g (10% em moles) de brometo de N-/ 4- (tri-fluoro-metil) benzil_/cinconinio (4-CF3-BCÍ seguida de 8 ml de NaOH a 5o%. Depois da agitação da mistura durante 10 minutos, adicionou-se, gota a gota, uma solução contendo 0,21 g, de cloro-acetonitrilo em 20 ml de tolueno, durante uma hora. D_epois de se completar a reacção, adicionaram-se 25 ml de água gelada. Filtrou-se a mistura através de um pequeno enchimento de celite lavada com 10 mlde tolueno. Transferiu-se o filtrado para um funil separador, e separaram-se as duas camadas. Concentrou-se o extracto de tolueno, sob pressão reduzida e analizou-se o resíduo numa coluna Daicel 'Chiralcel OD diluida com uma mistura a 10% de isopropanol/hexano. Determinou-se o excesso enantiomérico i

de um composto 2a no qual R representa metilo, como sendo de 72%.

Exemplo 2

Cloreto do n~/~3, 4 (di-cloro) benzil Zcinconinio como catalisador

Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 1 com 0,21 g de cloreto de N-/“3,4(di-cloro)benzil_/ cinconinio, como catalisador (3,4-C12-BCNC), Verificou-se que o excesso enantiomérico do composto 2a no qual R representa metilo era de 78%, como determinado pelo ensaio de HPLC da mistura de reacção.

Exemplo 3

Brometo de N-/~4-bromo-benzil Zçincouinio como catalisador

Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 1 com 0,14 g de brometo de N-/4-bromo-benzil_7cinconinio (4-Br-BCNC) de uma forma idêntica.

Verificou-se que o excesso enantiomerico do composto 2a no qual R representa metilo era de 68% como determinado pelo ensaio de HPLC da mistura de reacção.

Exemplo 4

Brometo de M-/~3-bromo-benzil......Zcinconinio como catalisador

Repetiu-se o procedimento descrito no no exemplo 1 com 0,14 g de brometo de 3-bromo-benzil__7 cinconinio (3-Br-BCNC) de uma forma idêntica.

Verificou-se que o excesso enantiomérico do composto 2a no qual R representa metilo era de 48%, como

determinado pelo ensaio de HPLC da mistura de reacção.

Exemolo 5

Brometo de N-benzil-guanidinio coroo catalisador i

l! Repetiu-se o procedimento descrito no }j exemplo 1 com 0,13 g de brometo de N-benzilguanidinio (BQNC) de uma forma idêntica. Determinou-se o excesso enantiomérico i do composto 2a no qual R representa metilo como sendo de 39% >! por ensaio de HPLC da mistura de reacção.

ií Exemolo 6 ii i' Cloreto de ΚΓ-/ 3,4-di-cloro-benzil 7-quanidinio......como cataliií sador

Π ---— !i q

Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 1 com 0,20 g de cloreto de N-/~3,4-di-cloro-benzil__7quinidinio (3,4-C12-BQNC) de uma forma idêntica.

! Determinou-se o excesso enantiomérico do i composto 2a no qual R representa metilo como sendo de 77%

I ! por ensaio de HPLC da mistura de reacção.

Exemplo 7

I

Brometo de N-Z~4-..(.tri-fluoro-metil) benzil 7di-hidro-cinconinio como catalisador

Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 1 com 0,13 g de brometo de N-/~4-(tri-fluoro-metil) benzil_/di-hidro-cinconinio (4-CF3-H2-BCNC) de uma forma idêntica.

• J Verificou-se que o excesso enantiomérico

.) do composto 2a na qual R representa metilo era de 69%, por ' ensaio de HPLC.

Exemplo 8

Brometo de N-/~4-cloro-benzil /cinconinio, como catalisador

Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 1 com 0,13 g de brometo de N-/^-4-cloro-benzil_7-cinconinio (4-C1-BCNB) de uma forma idêntica.

Verificou-se gue o excesso enantiomérico do composto 2a no qual R representa metilo era de 70%, por ensaio de HPLC da mistura de reacção.

Exemplo ,9 í;

I:

π

Brometo de N-/~3,4-(dl-çloro)-benzil 7-Ginconinio como catalisador

Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 1 com 0,12 g de 3,4-C12-BCNB de uma forma idêntica.

Verificou-se gue o excesso enantiomérico do composto 2a no gual R representa metilo era de 77%, por ensaio de HPLC da mistura de reacção.

Exemplo 10

Passo (A):

Cloreto de N-/~3,4-(di-cloro)-benzil 7cinconinio como catalisador

A uma mistura contendo 5,0 g de (+)-5-metoxi-1,3-di-metil-oxindol e 1,92 g de 3,4-Cl -BCNC (15% moles) em 200 ml de toiueno, adicionou-se, sob uma purga eficiente de Ng* 40 ml de NaOH a 50%.

Depois da agitação desta mistura durante 10 minutos, adicionou-se uma solução de 2,17 g de cloro-aceto28 -

-nitrilo em 20 ml de tolueno, durante uma hora. Depois de se i completar a reacção, arrefeceu-se a mistura a 10-15°C e ί adicionaram-se 160 ml de água gelada. Filtrou-se a mistura j de reacção através de um enchimento de celite lavado com ί 40 ml de tolueno. Transferiu-se o filtrado combinado para um funil separador e separaram-se as duas camadas. Extraíu-se π a solução de tolueno com 100 ml de HCl 3N e 100 ml de

H água fria. Depois da evaporação do solvente isolaram-se h 5,02 g (83%) do composto 2a no qual R representa metilo, como um óleo ligeiramente castanho.

í!| i| ) li Determinou-se o excesso enantiomérico do ) composto por HPLC, como sendo 73%.

Passo (B);

Redução catalítica de nitrilos a aminas primárias

Absorveu-se o nitrilo 2a. obtido do passo A, em 50 ml de metanol e 7, 25 ml de ácido clorídrico coace: trado. Adicionou-se uma amostra de 0,5 g de PfO₂· Submeteu-se a mistura a hidrogenação durante três horas a 45 psi. Removeu-se o catalisador por filtração atranés de papel de filtro lavado com 15 ml de metanol. Concentrou-se o filtrado concentrado sob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo em 100 ml de água gelada. Extraíu-se, primeiro, a solução aquosa ácida com 50 ml de cloreto de metileno e depois alcalinizou-se com 5 ml de NaOH a 5o%. Extraíu-se a solução aijuosc. alcalina com cloreto de metileno (3 x 50 ml). Secou-se o extracto orgânico combinado (Na^o^) e concentrou-se, sob pressão reduzida, proporcionando 4,70 g (92%) da amina correspondente, 3a.

Passo (C):

• I i

• ,

I

I • I

Enriquecimento d.a amina por precipitação selectiva com ácido tartárico quiral

Dissolveu-se a amina 3a, do passo (B) em 25 ml de aceto-nitrilo. Adicionou-se, rapidamente, uma solução contendo 6,42 g de ácido di-benzoíl-D-tartárico em 25 ml de acetonitrilo, sob atmosfera de azoto. Depois de agitação durante 30 minutos, filtrou-se o precipitado formado para proporcionar 10,38 g de um sólido branco. Recriistalizou-se este sólido a partir de 60 ml de uma mistura a 10% de água-acetonitrilo proporcionando 7,86 g (47,4%) do sal tratarato da amina, p.f. 136-137°C. Determinou-se a pureza óptica como sendo de 99%, por intermédio de derivação com cloreto de (+)-canforsulfonilo seguida de análise de HPLC da sulfonamida correspondente.

Exemplo 11

Bopmeto de N-/~4-(tri-fluoro-metil)benzil 7-cinconinio como catalisador.

A utilização deste catalisador proporciona predominantemente o isómero que origina a (+) fisostigmina.

A uma solução agitada contendo 1,19 g de 1,3-di-metil-5-metoxi-oxindol e 0,83 g de cloro-aceto-nitrilo, em 50 ml de tolueno e 10 ml de NaOH a 50% adicionaram-sesob atmosfera de azoto 0,53 g do catalisador anterior, numa porção. Depois de 30 minutos separaram-se as camadas. Lavou-se a solução de tolueno com água, e, depois, concentrou-se, sob pressão reduzida, para proporcionar o produto desejado numa proção quantitativa. D_eterminou-se o excesso enantiomérico do enantiómero 2b como sendo de 41%, da forma seguinte. Reduziu-se o nitrilo a amina correspondente como descrito no passo B do exemplo 10, e, em seguida, fez-se a derivação da amina com (-)-cloroforiniato de metilo com análise de HPLC do carbamato resultante numa coluna Whatmann Partisil PXS 10/25 eluída com 10% de aceto-nitrilo/cloreto de metileno (2 ml/min? detecção a 254 nm).

Exemplo 12

Brometo de M-/~3-(-bris-fluo.ro-metil)benzil Zcinconinio como catalisador

I

I í Repetiu-se o procedimento descrito no j exemplo 1 com 0,13 g de brometo de N-/~3-(tri-fluoro-metil) ί benzil_7cinconinio (3-GF3-BCU3B), de uma forma idêntica. Verificou-se que o excesso enantiomérico do composto 2a era de 68%, h como determinado por ensaio de HPLC da mistura de reacção.

i p Exemplo 13

Cloreto deN-/~3_/4-(di-cloro)benzil 7cinconinio como catalisador e (+)-5-etoxi-l,3-di-metil-oxindol como substrato

Η A uma mistura contendo 2,15 g de (+)-5j -etoxi-1,3-di-metil-oxindol também referido como 1,3-di-hidro-1, 3-di-metil-5-etoxi-2H-indol-2-pna e O, 77 g de 3,4μ -C1_O-BCNC (15% em moles) em 80 ml de tolueno, adicionou-se, μ sob uma purga eficiente de 16 ml de NaOH a 50%. Depois da agitação desta mistura durante 10 minutos, adicionou-se uma solução contendo 0,87 g. de cloro-aceto-nitrilo em 8 ml de i- tolueno durante 1 hora. Depois de se completar a reacção adiI ; cionou-se 48 ml de água gelada. Piltrou-se a mistura de reac; ção através de um enchimento de celite lavado com 20 ml de j tolueno. Transferiu-se o filtrado combinado para um funil sepaj rador, e separaram-se as duas camadas. Extaaiu-se a solução i

H de tolueno com 20 ml de HC1 2N e duas vezes com 20 ml de ί água. Depois da evaporação do solvente, ensaiou-se um óleo ! ligeiramente castanho numa coluna Daicel Chiralcel OD eluída com uma mistura a 10% com isopropanol-hexano. Verificou-se que o excesso enantiomérico do composto 2a imo qual R representa etilo era de 71%.

Exemplo 14

Cloreto de N-/~3, 4-(di-cloro)benzil /-cinconinio como catalis dor e (+)-5-benziloxi-l,3-di-metil-oxindol como substrato

Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 13 com 2,80 g de (+)-5-benzil-oxi-l-l, 3-di-mstil-oxindol referido também como 5-benzil-oxi-l,3-di-hidro-l,3-di-metil-2H-indol-2-ona, de uma forma idêntica. D_eterminou-se o excesso enantiomérico do composto 2a no qual R represen ta benzilóxi como sendo 73%, por meio de um ensaio de HPLC numa coluna Daicel Chiralcer eluída com 4o% de isopropanol-hexano.

composto (+)-5-metoxi-l,3-di-metil-oxindol utilizado nos exemplos é também referido como 1,3-di-hidro-1,3-di-metil-5-metoxi-2H-indol-2-ona.

processo desta invenção tem várias vantagens.

O processo para a síntese estéreo-selectiva de enantiómeros proporciona precursores de fisios-tigmina e compostos semelhantes a fisostigmina com rendimento químico e pureza elevados. A disponibilidade ide um enantiómero de uma dada estrutura com predominância considerável sobre outros enantiómeros torna possível melhorar os resultados obtidos quando os enantiómeros são resolvidos subsequentemente. As técnicas para efectuar a síntese estereo-selectiva não apresentam qualquer dificuldades anormal. Os reagentes necessários para o processo estão facilmente disponíveis ou podem ser facilmente preparados utilizando técnicas convencionais. Esta invenção proporciona um processo prático e económico para a síntese total de enantiómeros seleccionado de fisostigmina e compostos relacionados.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

- 1- ι i

I

I

Processo para a síntese estereo-selecj tiva de um oxindol alquilado, caracterizado por?

a) se fazer reagir um oxindol racémico da fórmula em que R é seleccionado entre o grupo constituído por metilo, etilo e benzilo, com pelo menos um equiva lente de um acetonitrilo halogenado seleccionado entre o grupo constituído por cloro-aceto nitrilo, bromo-acetonitrilo e iodo-acetonitrilo, numa mistura de reacção bifásica possuindo uma fase aquosa compreendendo uma base inorgânica forte como um agente de desprotonação e uma fase solvente constituída por um solvente orgânico para o oxindol e uma quantidade catalítica de um composto N-benzil-cinconinio substituído ou quinidinio da fórmula geral (l) (I) i

í

H i

íí

1' ou um composto N-benzil-cinconidinio ou quininio substituído da fórmula II (II) em que R^ é um grupo vinilo ou etilo, é hidrogénio ou um grupo metoxi, X é cloro ou bromo,

Y é independentemente seleccionado entre o grupo constituído por hidrogénio, cloro, bromo, fluor, trifluor-metilo, e grupos nitrilo, e n é 1,2,3,4 ou 5

b) converter-se opcionalmente os grupos nitrilo do oxindol alquilado resultantes nas aminas primárias corres pondentes por redução catalítica na presença de hidrogénio gasoso para formar uma mistura de enantiémeros de aminas primarias, e

c) fazer-se concactar a mistura de enantiémeros das aminas primárias com um ácido quiral seleccionado entre o grupo constituído por ácido dibenzoil-D-tartárico, ácido dibenzoil-L-tartárico, ácido di-toluoil-D-tartárico e ácido ditoluoil-L-tartárico, numa quantidade suficiente para precipitar preferencialmente um sal do ácido quiral e um dos enantiémeros, e se recuperar o precipitado resultante, e

d) alcalinizar-se o sal do ácido tartárico resultante para formar a base livre correspondente.
2â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o acetonitrilo halogenado ser cerca de 1,1 a 1,5 equivalentes baseado no oxindol.

Processo de acordo com a reivindicação 2_t caracterizado por o acetonitrilo halogenado ser cloro-acetonitrilo.

- 4§ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a síntese estereo-selectiva ser efectuada a uma temperatura de cerca de 5°G a 30°C.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a síntese estereo-selectiva ser efectuada numa atmosfera de gás inerte.

_ 6â Processo de acordo com a reivindicação 1, caractêrizado por se fazer reagir substâncialmente todo o oxindol com acetonitrilo halogenado.

:i

Ί !l

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se agitar a mistura da reacção bifásica.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser metilo e Y ser 3,4-dicloro ou 4-t r i f 1 uoro- metilo.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o solvente ser seleccionado entre o grupo constituído por benzeno, tolueno, xileno, cloro-benzeno cloreto de metileno, e uma mistura de um dos solventes anteriores com hexano ou ciclo-hexano.

10- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a fase aquosa conter cerca de 25% a 50% em peso da base inorgânica.

- 11® Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a fase de solvente orggnico e a fase aguosa na mistura de reacção bifásica estarem numa proporção volumétrica de 5:1.

- 12*

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a fase de solvente e o oxindol racémico estarem numa proporção de cerca de 20:1 a 80:1 (V/W).

- 13® Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a fase de solvente e o oxindol racémico estarem numa proporção de cerca de 30:1 a 45:1 (V/W).

- 14® —

Processo de acordo com a reivindicação lc) caracterizado por a proporção entre o volume de solvente e o peso total de enantiómeros das aminas primárias ser de cerca de 8:1 a 12:1.

- 38 153

Processo de acordo com a reivindicação 14, caractêrizado por a proporção entre o volume de solva nte e o peso total de enantiómeros das aminas primárias ser de cerca de 10sl.

Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o solvente ser acetonitrilo.

17S Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ácido quiral ser utilizado numa quantidade de cerca de 0,5 a 1 equivalentes de ácido por equivalente de enantiómeros das aminas primárias.

A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente norte-americano apresentado em 22 de Janeiro de 1990, sob ο N2. 469.882.