DE69032595T2

DE69032595T2 - Verfahren zur enantioselektiven Synthese alkylierter Oxindole zur Verwendung als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Physostigminen

Info

Publication number: DE69032595T2
Application number: DE69032595T
Authority: DE
Inventors: Thomas Bing Kin Dr. Whitehouse Station Nj 08889 Lee; George S.K. Summit Nj 07901 Wong
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1990-01-22
Filing date: 1990-12-28
Publication date: 1999-03-25
Anticipated expiration: 2010-12-29
Also published as: AU631957B2; PT96534B; IL97002A0; ZA91410B; CA2034668A1; PH30059A; CS9100123A2; NZ236837A; CZ278815B6; IE910194A1; DE69032595D1; HUT56539A; IL97002A; HK1011993A1; EP0438796A2; PT96534A; SG52631A1; JPH04342566A; JPH0757747B2; LTIP1629A

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur stereoselektiven Synthese von (+)-Physostigmin und (-)-Physostigmin.

Hintergrund der Erfindung

Das cholinerge Neuronalsystem ist Bestandteil des Zentralen Nervensystems (ZNS), des autonomen Nervensystems und des Bewegungsapparates. Acetylcholin (ACh) ist der Neurotransmitter in allen Nervenknoten, den neuromuskulären Verknüpfungsstellen und den post-ganglionischen Synapsen des cholinergen Nervensystems. Normalerweise ist Acetylcholin ein erregend wirkender Neurotransmitter, der an die Nicotin- und Muscarin-Rezeptoren bindet.
Acetylcholinesterase (AChE) ist ein Enzym, das ACh nach dessen Bindung an einen Rezeptor hydrolysiert und dadurch deaktiviert. Dieses Enzym ist in allen peripheren und zentralen Verknüpfungsstellen und in bestimmten Körperzellen vorhanden.
Unter bestimmten Umständen ist es wünschenswert, Acetylcholin-Rezeptoren zu stimulieren. Eine Methode schließt die Verwendung indirekter Agonisten, wie z. B. Anticholinesterase- Arzneimittel, mit ein, die die ACh-Hydrolyse durch AChE hemmen. Wenn ein Anticholinesterase-Arzneimittel AChE blockiert und die Zerstörung von freigesetztem ACh hemmt, entsteht ein höheres Neurotransmitter-Niveau und erhöhtes biologisches Ansprechvermögen. Das Alkaloid Physostigmin, welches man aus den Samen der Calabarbohne gewinnen kann, hat sich als Anticholinesterase-Arzneimittel besonders wirksam erwiesen. Physostigmin besitzt eine hohe Affinität zu AChE und ist in der Lage, AChE für eine längere Zeitdauer zu hemmen.
Man nimmt an, daß die Degeneration der cholinergen Bahnen im ZNS und die resultierende Entwicklung offensichtlicher Unregelmäßigkeiten in der Anordnung der Nervenzellen eine Hauptursache für die senile Demenz vom Alzheimer-Typ sein kann. Diese Krankheit führt zu fortschreitendem Gedächtnisschwund und Vergessen erlernter Funktionen. Da das Durchschnittsalter der Bevölkerung zunimmt, nimmt auch das Auftreten der Alzheimer-Krankheit zu, was dringende Beachtung erfordert.
Es wurde angenommen, daß cholinerge Agonisten wie z. B. Anticholinesterase-Arzneimittel sich zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit eignen. Dennoch hat sich die medikamentöse Behandlung mit Anticholinesterase-Arzneimitteln als nicht vollauf befriedigend erwiesen. Somit besteht beim gegenwärtigen Stand der Technik ein Bedarf an neuen Typen von Arzneimitteln zur Behandlung dieser Krankheit.
Die Enantiomere des Physostigmins und pharmazeutisch wirksame Physostigmin-ähnliche Verbindungen wie z. B. die Verbindungen, die im US-Patent 4,791,107 beschrieben sind, werden auf ihre Wirksamkeit in der Behandlung der Alzheimer-Krankheit untersucht. Um den Bedarf an Arzneimitteln mit höchster pharmazeutischer Wirksamkeit zu befriedigen, besteht beim gegenwärtigen Stand der Technik eine Notwendigkeit, ein Verfahren zur stereoselektiven Synthese der Enantiomere zu finden. Von aktuellem Interesse ist speziell das Enantiomer (-)-Physostigmin, und obwohl Methoden zur Herstellung von Physostigmin und Physostigmin-ähnlichen Verbindungen vorgeschlagen worden sind, besteht beim gegenwärtigen Stand der Technik ein Bedarf an einem stereoselektiven Verfahren zur Herstellung der S- oder (-)-Enantiomere.
Verfahren zur selektiven Synthese von Stereoisomeren durch katalytische asymmetrische Alkylierung werden wie folgt in den Literaturstellen (I) bis (4) beschrieben:
(1) Chem. Abs. 111(1989), 1945089 beschreibt die asymmetrische C-Alkylierung von 1,3-Dimethyl-5-methoxy-2-indolin mit Alkylbromid und einem quaternären Ammoniumsalz als Phasentransfer-Katalysator.
(2) J. Org. Chem. 1987, 52, 4745-4752 beschreibt die asymmetrische Phasentransfer- Methylierung von 6,7-Dichlor-5-methoxy-2-phenyl-1-indanon unter Verwendung von Methylhalogenid und einem substituiertem N-Benzyl-cinchoniniumhalogenid.
(3) J. Amer. Chem. Soc. 1989, 111, 2353-2355 beschreibt die asymmetrische Synthese von α-Aminosäuren durch katalytische Phasentransfer-Alkylierung unter Verwendung eines chiralen Katalysators, der sich aus Alkaloiden der Chinarinde und einem prochiral geschütztem Glycin-Derivat ableitet.
(4) Phys. Org. Chem. 107, 1987, 216813t beschreibt die katalytische asymmetrische Methylierung von 6,7-Dichlor-5-methoxy-2-phenyl-1-indanon mit Methylchlorid unter Verwendung von N-substituiertem Cinchoniniumbromid als chiralem Phasentransfer- Katalysator.
Chem. Pharm. Bull. 30 (1982), 2641-2643, beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von (-)- Physostigmin, ausgehend von (S)-(-)-Benzyl-2,3-epoxypropylether.
Man hat herausgefunden, daß die Verbindung 1,3-Dimethyl-5-methoxy-oxindolylethylamin, auch als 3-(2-Aminoethyl)-1,3-dihydro-1,3-dimethyl-5-methoxy-2H-indol-2-on bezeichnet, ein wichtiges Zwischenprodukt in einer vor kurzem entdeckten Methode zur Synthese von (-)- Physostigmin darstellt (B. Schonenberger und A. Brossi, Helvetica Chimica Acta 69, 1486 (1986)). Bei der Herstellung dieses Amins unter Verwendung herkömmlicher Techniken wird normalerweise ein racemisches Gemisch gebildet. Die Auftrennung des racemischen Amin- Gemisches in seine R- und S-Komponenten ermöglicht es, (+)-physostigmin und (-)- Physostigmin zu synthetisieren.
Ein Verfahren zur stereoselektiven Synthese der Amine und ihrer Vorprodukte könnte bestimmte Vorteile mit sich bringen. Ein derartiges Verfahren könnte die Notwendigkeit zur Auftrennung des Enantiomerengemisches verringern oder überflüssig machen. Während stereoselektive Synthesen, die durch Enzyme katalysiert werden, hoch enantioselektiv sind, besitzen nicht- enzymatische Verfahren einen breiten Selektivitätsbereich. Die Ergebnisse, die man bei Verfahren auf Basis synthetisch-chemischer Techniken erhält, sind dementsprechend im allgemeinen nicht vorherzusagen, und erfolgreiche Resultate bei stereoselektiven Synthesen sind bisher schwer zu erreichen gewesen.
Somit besteht gemäß dem Stand der Technik ein Bedarf an Methoden zur Herstellung der Enantiomere des Physostigmins, die auf chemischen Techniken basieren. Es besteht ebenso gemäß dem Stand der Technik ein Bedarf an Methoden zur asymmetrischen Synthese des Zwischenprodukts, welches im Verfahren verwendet wird. Die Methode sollte es erlauben, die Zwischenprodukte im Zustand hoher optischer Reinheit zu erhalten. Außerdem sollte das Verfahren leicht durchzuführen sein und leicht zugängliche Reagenzien verwenden.

Zusammenfassung der Erfindung

Dementsprechend hilft diese Erfindung, die Mängel am gegenwärtigen Stand der Technik zu beseitigen, in dem sie ein Verfahren zur stereoselektiven Synthese von Physostigmin der Formel
bereitstellt, wobei das Verfahren folgende Schritte umfaßt:
a) Umsetzen eines racemischen Oxindols der Formel,
wobei R aus der Gruppe Methyl, Ethyl und Benzyl ausgewählt wird, mit mindestens einem Äquivalent eines halogenierten Acetonitrils, das unter Chloracetonitril, Bromacetonitril und Jodacetonitril ausgewählt wird, in einem zweiphasigen Reaktionsgemisch, bestehend aus einer wässerigen Phase, die 25 bis 50 Gew.-% einer starken anorganischen Base als Deprotonierungsmittel enthält, und einer Lösungsmittelphase, die ein organisches Lösungsmittel für das Oxindol enthält, ausgewählt aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, einem halogenierten aromatischen Lösungsmittel und einem halogenierten aliphatischen Lösungsmittel, und einer katalytischen Menge einer substituierten N-Benzyl-cinchoninium- oder -chinidiniumverbindung der Formel
oder einer substituierten N-Benzylcinchonidinium- oder- chininiumverbindung der Formel
wobei
R&sub1; eine Vinylgruppe oder eine Ethylgruppe ist,
R&sub2; Wasserstoff oder eine Methoxygruppe ist,
X Chlor oder Brom ist,
Y unabhängig ausgewählt wird aus: Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethylgruppen und Nitrilgruppen, und
n 1, 2, 3, 4 oder 5 ist,
und Rühren des zweiphasigen Reaktionsgemisches, wobei das Volumenverhältnis der organischen Lösungsmittelphase zur wässerigen Phase 3 : 1 bis 10 : 1 beträgt, das Verhältnis des Volumens der organischen Phase zum Oxindolgewicht 20 : 1 bis 80 : 1 beträgt, und das Verfahren bei einer Temperatur von 5ºC bis 30ºC durchgeführt wird,
b) Umsetzen der Nitrilgruppen des entstehenden alkylierten Oxindols zu den entsprechenden primären Aminen durch katalytische Reduktion in Gegenwart von Wasserstoffgas, um ein Gemisch von Enantiomeren der primären Amine zu erhalten,
c) Herstellen einer Lösung des Enantiomerengemisches der primären Amine und einer chiralen Säure mit einem organischen Lösungsmittel, wobei die chirale Säure ausgewählt wird aus: Dibenzoyl-D-weinsäure, Dibenzoyl-L-weinsäure, Ditoluyl-D-weinsäure und Ditoluyl-L-weinsäure und in einer ausreichenden Menge vorhanden ist, um vorzugsweise ein Salz aus der chiralen Säure und einem der Enantiomere auszufällen und den entstehenden Niederschlag aufzunehmen,
d) Basische Einstellung des entstehenden Weinsäuresalzes des Enantiomers, um die entsprechende freie Base zu bilden, und
e) Umsetzen des entstehenden Produkts zu (+)- oder (-)-Physostigmin.
Das Verfahren wird vorzugsweise zur Herstellung von (-)-Physostigmin aus der S-Form von 1,3-Dimethyl-5-methoxy-oxindolylethylamin verwendet.

Kurzbeschreibung des Reaktionsschemas

Durch Bezugnahme auf das Reaktionsschema für die asymmetrische Synthese der alkylierten Oxindole 2a und 2b und die Umsetzung dieser Verbindungen zu den primären Aminen 3a und 3b wird diese Erfindung besser verständlich. Die primären Amine werden zur Herstellung der Enantiomere des Physostigmins und Physostigmin-ähnlicher Verbindungen, die pharmazeutisch wirksam sind, verwendet.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG BEVORZUGTER AUSFÜHRUNGSBEISPIELE

Die asymmetrische Synthese der vorliegenden Erfindung beruht auf der Umsetzung eines achiralen Substrats zu einem chiralen Produkt unter Verwendung eines chiralen Reagenz. Eine prochirale Funktion dient bei der Reaktion als das Vorprodukt für ein chirales Produkt. Die folgenden Übereinkünfte und folgende Nomenklatur werden bei der Beschreibung dieser Erfindung verwendet.
Der Ausdruck 'asymmetrische Synthese', wie er hier benutzt wird, bezeichnet eine Synthese, bei der ein asymmetrisches Atom im Verlauf einer chemischen Reaktion in das Molekül eingeführt wird, anstatt vor Beginn der Synthese schon in einem Molekül vorhanden zu sein. Somit stellt die asymmetrische Synthese der vorliegenden Erfindung zum Beispiel eine Reaktion dar, bei der eine achirale Einheit in einem Substratmolekül durch ein chirales Reagenz in eine chirale Einheit umgewandelt wird, und zwar in der Weise, daß die stereoisomeren Produkte in ungleichen Mengen gebildet werden.
Der Ausdruck 'enantioselektive Synthese' bezeichnet eine Synthese, bei der ein Enantiomer einer gegebenen Struktur in beträchtlichem Überschuß gegenüber dem anderen möglichen Enantiomer gebildet wird. Die enantioselektive Synthese der vorliegenden Erfindung bildet bezeichnenderweise das vorherrschende Enantiomer in einer Menge von ca. 70% bis ca. 90%, normalerweise ca. 85% bis ca. 88% der Gesamtmenge der Enantiomere, die als Produkt der Synthese gebildet werden.
Die Ausdrücke 'enantiomeres Gemisch' und 'Enantiomeren-Gemisch', wie sie hierbei benutzt werden, sind untereinander austauschbar zu verwenden und beziehen sich auf Racemformen der Enantiomere. Die Ausdrücke schließen auch Lösungen, die beide Enantiomeren enthalten, mit ein, wobei die Lösungen entweder eine optische (+)- oder (-)-Drehung aufweisen, wie sie mit einem Polarimeter beobachtet und gemessen werden.
Die Begriffe 'auftrennen' und 'Auftrennung', wie sie hierbei verwendet werden, sollen die vollständige oder teilweise Trennung der beiden Enantiomere der 5-Alkoxy-substituierten 1,3- Dimethylindolylethylamine, die auch als 5-Alkoxy-substituiertes 3-(2-Aminoethyl)-1,3-dihydro- 1,3-dimethyl-2H-indol-2-on bezeichnet werden, mit umfassen. Die Trennung wird hierbei später noch detaillierter beschrieben. Diese beiden Begriffe sollen Trennungen miterfassen, bei denen nur einer der Enantiomere in reinem Zustand erhalten wird. Die Begriffe sollen auch eine teilweise Trennung der Enantiomere mitumfassen, wobei keines der Enantiomere völlig frei von dem anderen erhalten wird. Die Trennung der Enantiomere kann quantitativ oder nicht quantitativ erfolgen.
Der stark ausgezogene Strich in Keilform bedeutet hierbei in den Formeln, daß sich die Substituenten oberhalb der Projektionsebene des Ringsystems befinden, mit dem der Keil in Verbindung steht. Die stark ausgezogenen unterbrochenen Striche in Keilform bedeuten, daß sich die Substituenten unterhalb der Projektionsebene des Ringsystems befinden. Beispielsweise steht in der Formel für eines der erfindungsgemäß hergestellten primären Amine die Methylgruppe in Position 3 oberhalb der Projektionsebene des Oxindol-Rings, wohingegen die Aminoethylgruppe unterhalb der Projektionsebene des Rings steht. Somit stehen die Methyl- und die Aminoethylgruppe bezüglich der Projektionsebene des Rings in trans-Position zueinander.
Die stereoselektive Synthese der Erfindung kann wie im Reaktionsschema dargestellt durchgeführt werden. Wie im Schema veranschaulicht, kann ein Oxindol 1 mit einem halogenierten Acetonitril in Gegenwart eines chiralen Katalysators alkyliert werden, wobei ein Enantiomeren- Gemisch entsteht, welches die alkylierten Oxindole 2a und 2b enthält, die als [R]- und [S]-5- Alkoxy-2,3-dihydro-1,3-dimethyl-2-oxo-1H-indol-3-acetonitrile bezeichnet werden. Überraschenderweise wurde festgestellt, daß eines der alkylierten Oxindole im Reaktionsprodukt überwiegt. Außerdem stellte sich unerwarteterweise heraus, daß die alkylierten Oxindole 2a und 2b mit relativ hoher Ausbeute anfallen.
Das rohe Enantiomeren-Gemisch, welches die alkylierten Oxindole 2a und 2b enthält, kann in Gegenwart eines Katalysators hydriert werden, wobei ein Gemisch entsteht, das die primären Amine 3a und 3b enthält, die als [R]- und [S]-5-Alkoxy-3-(2-aminoethyl)-1,3-dihydro-1,3- dimethyl-2H-indol-2-one bezeichnet werden. Das primäre Amin 3a, bei dem R eine Methylgruppe darstellt, ist ein wichtiges Zwischenprodukt bei der Herstellung von (-)- Physostigmin.
Das primäre Amin sollte in Form seines optischen Isomeren so rein wie möglich zur Verfügung stehen, um hohe Ausbeuten und optische Reinheit des Physostigmins zu erhalten. Man kann dies durch selektives Ausfällen der Enantiomere 3a oder 3b mit einer chiralen Weinsäure erreichen, wobei sich ein Weinsäuresalz 4a oder 4b bildet. Eine Methode zur Herstellung des Enantiomeren-Gemisches 3a und 3b soll nun detaillierter beschrieben werden.
Die asymmetrische Synthese der vorliegenden Erfindung wird mit Hilfe der stereoselektiven Alkylierung eines Oxindols der Formel
durchgeführt, wobei der Substituent R aus der Gruppe Methyl (Verbindung (1a)), Ethyl (Verbindung (1b)) und Benzyl (Verbindung (1c)) ausgewählt wird. Das Oxindol 1 stellt ein racemisches Gemisch das. Das Oxindol 1 wird in dieser Erfindung als racemisches Gemisch verwendet, welches durch Synthesemethoden hergestellt werden kann, die bei F.E. King et al., J. Chem. Soc., 57: 563-566 und bei Julian et aL, J. Am. Chem. Soc. 57, (1935), 755-757 und in US-A-4,791,107 beschrieben sind.
Das Oxindol 1 kann unter Verwendung eines chiralen Phasentransfer-Katalysators selektiv zu einem Enantiomeren-Gemisch umgesetzt werden, das die alkylierten Oxindole 2a und 2b enthält. Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise solche, die sich von substituierten N- Benzylcinchoninium- oder -chininiumhalogeniden ableiten. Die Reaktion zeichnet sich durch hohe Enantioselektivität aus.
Die stereoselektive Umsetzung eines Oxindols 1 zu einem Enantiomeren-Gemisch, welches die alkylierten Oxindole 2a und 2b enthält, kann im besonderen durch Rühren eines racemischen Gemisches des Oxindols 1 und eines chiralen Katalysators in einem zweiphasigen System, das eine starke anorganische Base und ein organisches Lösungsmittel enthält, unter Inertgas- Atmosphäre bis zu nahezu vollständigem Reaktionsumsatz durchgeführt werden. Die chemische Umsetzung kann durch Analyse des Reaktionsgemisches auf die Bildung der alkylierten Oxindole 2a und 2b mit Hilfe von GLC verfolgt werden. Ob das Enantiomer 2a oder 2b überwiegt, ist von der Art des verwendeten chiralen Katalysators abhängig.
Bei dem chiralen Katalysastor zur Umsetzung des Oxindols 1 in das alkylierte Oxindol 2a oder 2b handelt es sich um eine substituierte N-Benzylcinchoninium- oder - chinidiniumverbindung der Formel
oder einer substituierten N-Benzylcinchonidinium- oder -chininiumverbindung der Formel
wobei
R&sub1; eine Vinylgruppe oder eine Ethylgruppe ist,
R&sub2; Wasserstoff oder eine Methoxygruppe ist,
X Chlor oder Brom ist,
Y unabhängig ausgewählt wird aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethylgruppen und Nitrilgruppen, und
n 1, 2, 3, 4 oder 5 ist.
Die substituierten N-Benzylcinchoninium- und die substituierten N- Benzylchinidiniumverbindungen besitzen die Formel (I), wobei R, Wasserstoff beziehungsweise Methoxy ist. Die substituierten N-Benzylcinchonidinium- und die substituierten N-Benzylchininiumverbindungen besitzen die Formel (II), wobei R&sub2; Wasserstoff beziehungsweise Methoxy ist. Die bevorzugten Katalysatoren stellen Verbindungen dar, in denen Y für 3,4 Dichlor- oder 4-Trifluormethyl steht. Diese Katalysatoren können unter Verwendung der Verfahren hergestellt werden, die in J. Org, Chem. 1987, 52, 4745-4752 beschrieben sind, und bei Fluka Chemical Co., Hanppauge, N. Y. 11788 oder bei Chemical Dynamics Corporation in South Plainfield, N.J. bezogen werden.
Die substituierten N-Benzylcinchoninium- und -chinidiniumverbindungen und die substituierten N-Benzylcinchonidinium- und -chininiumverbindungen werden bei der asymmetrischen Synthese der Erfindung in Mengen verwendet, die ausreichen, um die Reaktion des Oxindols mit dem halogenierten Acetonitril zu katalysieren, wobei einer der Enantiomere der alkylierten Oxindole in einer Menge entsteht, die die Menge des anderen Enantiomeren bei weitem überwiegt. Der Katalysator kann beispielsweise in einer Menge von 5 bis 50 Mol.-% bezogen auf die Menge des Oxindols 1 verwendet werden. Die Verbindungen werden in einem bevorzugten Ausführungsbeispiel dieser Erfindung als Katalysatoren in einer Menge von 10 bis 15 Mol.-% bezogen auf das Oxindol 1 verwendet.
Die substituierten N-Benzylcinchoninium- und -chinidiniumverbindungen erbringen das alkylierte Oxindol 2a im Überschuß, wohingegen die substituierten N-Benzylcinchonidinium- und -chininiumverbindungen das alkylierte Oxindol 2b im Überschuß liefern, wenn diese Verbindungen in katalytisch wirksamer Menge benutzt werden. Es versteht sich, daß die asymmetrische Synthese dieser Erfindung auch in Gegenwart eines Tensids, wie z. B. Triton X- 400, durchgeführt werden kann. Siehe US-A-4,578,509 und US-A-4,605,761.
Die Alkylierung des Oxindols scheint mit herkömmlichen Mechanismen abzulaufen. Aus diesem Grund erwartete man, daß ein racemisches Gemisch der alkylierten Oxindole entstehen würde. Es wurde jedoch, ziemlich unerwartet, herausgefunden, daß die Alkylierungsreaktion stereoselektiv ablief und daß jeweils eines der Enantiomere des alkylierten Oxindols in Abhängigkeit von der Wahl des Katalysators im Überschuß erhalten werden kann. Außerdem erhält man das überwiegende Enantiomer in hoher chemischer Ausbeute. Die chemische Ausbeute liegt mindestens bei etwa 60% bezogen auf das Oxindol 1 und im allgemeinen bei 65% bis ungefähr 85% bezogen auf das Oxindol 1.
Die erfindungsgemäße stereoselektive Synthese wird in einem zweiphasigen Reaktionsgemisch durchgeführt, das aus einer organischen Lösungsmittel-Phase besteht, die das racemische Gemisch des Oxindols 1 und den Katalysator enthält, und aus einer wässerigen Phase, die eine starke anorganische Base enthält. Das Oxindol 1 und der Katalysator werden in einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel gelöst. Halogenierte aromatische Lösungsmittel und halogenierte aliphatische Lösungsmittel können ebenfalls verwendet werden. Typische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol und Methylenchlorid. Lösungsmittelgemische von Hexan mit Cyclohexan können ebenso verwendet werden. Es ist herausgefunden worden, daß Lösungsmittel mit technischer Reinheit annehmbare Ergebnisse liefern. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Toluol, da Reaktionsgemische, die dieses Lösungsmittel enthalten, die höchste Selektivität bezüglich alkyliertem Oxindol 2a oder 2b in den nachfolgenden Beispielen ergaben. Die Selektivität, die man mit anderen Lösungsmitteln erhält, kann mit minimalem experimentellen Aufwand optimiert werden.
Die wässerige Phase des Reaktionsgemisches enthält eine starke anorganische Base, z. B. Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid. Basen mit technischer Reinheit, so wurde herausgefunden, liefern annehmbare Ergebnisse. Die bevorzugte Base ist Natriumhydroxid, wegen seiner niedrigen Kosten, seiner Verfügbarkeit und seiner Wirksamkeit in dem erfindungsgemäßen Verfahren.
Die anorganische Base wird in einer Menge verwendet, die ausreicht, um die Katalyse der Reaktion zu unterstützen. Die Base wirkt als Deprotonierungsmittel. Es hat sich gezeigt, daß die Konzentration der Base in der wässerigen Phase die Selektivität beeinflußt. Die Konzentration der Base in der wässerigen Phase liegt bei 25 bis 50 Gew.-%. Wenn die Konzentration der Base fällt, geht die Selektivität bezüglich eines der alkylierten Oxindole zurück.
Die wässerige Phase, die die anorganische Base enthält, sollte nur über eine minimale Löslichkeit in der organischen Phase, die das racemische Oxindol 1 und den Katalysator enthält, verfügen, damit ein zweiphasiges Reaktionsgemisch erhalten bleibt. Das Volumenverhältnis der organischen Phase des Reaktionsgemisches zur wässerigen Phase beträgt 3 : 1 bis 10 : 1. Ein Reaktionsgemisch, das die organische Phase und die wässerige Phase in einem Volumenverhältnis von ungefähr 5 : 1 enthält, hat günstige Ergebnisse erbracht.
Die organische Lösungsmittelphase und das Oxindol 1 im Reaktionsgemisch stehen im Verhältnis 20 : 1 bis 80 : 1, bevorzugt ungefähr 30 : 1 bis ungefähr 45 : 1. Das besonders bevorzugte Verhältnis liegt bei ungefähr 40 : 1. Diese Verhältniswerte ergeben sich aus dem Volumen der organischen Lösungsmittelphase und dem Gewicht des Oxindols 1.
Das Alkylierungsmittel für das racemische Gemisch des Oxindols 1 ist ein halogeniertes Acetonitril, das aus der Gruppe bestehend aus Chloracetonitril, Bromacetonitril und Jodacetonitril ausgewählt wird. Chloracetonitril ist das bevorzugte Alkylierungsmittel, da es die höchste Selektivität bezüglich der alkylierten Oxindole 2a und 2b liefert. Alkylierungsmittel mit technischer Reinheit haben befriedigende Ergebnisse erbracht.
Das halogenierte Acetonitril wird in einer Menge von mindestens einem Äquivalent und bevorzugt 1,1 bis 1,5 Äquivalenten bezogen auf das racemische Gemisch des Oxindols 1 verwendet. Ein Erhöhen der Menge an Alkylierungsmittel in Relation zum Oxindol erhöht allgemein die chemische Ausbeute, obwohl es ansonsten keinen offensichtlichen Vorteil erbringt, das Alkylierungsmittel in großem Überschuß zu verwenden.
Die erfindungsgemäße stereoselektive Synthese wird bei einer Temperatur zwischen 5ºC und 30ºC durchgeführt. Niedrigere Temperaturen führen im allgemeinen zu einer höheren Selektivität bezüglich des alkylierten Oxindols 2a oder 2b, obwohl Vorsicht angebracht ist, um ein Abscheiden der anorganischen Base aus der wässerigen Lösung bei niedrigen Temperaturen zu vermeiden. Der bevorzugte Temperaturbereich zur Durchführung der Synthese liegt bei 15ºC bis 25ºC, besonders bei 20ºC.
Die stereoselektive Synthese der alkylierten Oxindole 2a und 2b verläuft exotherm. Das Reaktionsgemisch kann von innen und außen gekühlt werden, um die Reaktionstemperatur konstant zu halten. Der Bedarf an Kühlung kann minimal gehalten und sogar vermieden werden, indem das halogenierte Acetonitril dem zweiphasigen Reaktionsgemisch allmählich hinzugefügt wird.
Es ist von Vorteil, für eine inerte Schutzgasatmosphäre über dem zweiphasigen Reaktionsgemisch, in dem die asymmetrische Synthese durchgeführt wird, zu sorgen, um Sauerstoff von der Reaktion auszuschließen. Geeignete Inertgase sind zum Beispiel Stickstoff, Argon und Helium. Stickstoff wird aus wirtschaftlichen Gründen bevorzugt.
Die erfindungsgemäße stereoselektive Synthese kann bei Atmosphärendruck durchgeführt werden. Unterdrücke sollte man vermeiden.
Es hat sich gezeigt, daß die Alkylierung des racemischen Gemisches des Oxindols 1 sehr schnell abläuft. Bei allmählichem Hinzufügen des Alkylierungsmittels zum zweiphasigen Reaktionsgemisch ist die Reaktion im allgemeinen innerhalb von 1 bis 2 Stunden vollständig verlaufen. Kürzere Reaktionszeiten kann man wählen, obwohl das ein Kühlen des Reaktionsgemisches erforderlich machen kann. In gleicher Weise kann man eine längere Reaktionsdauer wählen, obgleich eine Verlängerung der Reaktionszeit keinen offensichtlichen Vorteil erbringt. Die Alkylierungsreaktion verläuft auf alle Fälle nahezu vollständig, was man mit Hilfe der Gaschromatographie oder anderen geeigneten Hilfsmitteln verfolgen kann. Das Reaktionsgemisch sollte gerührt werden, um die Selektivität bezüglich der alkylierten Oxindole 2a oder 2b zu optimieren.
Das zweiphasige Reaktionsgemisch kann wie folgt hergestellt werden. Man löst das racemische Gemisch des Oxindols 1 in dem organischen Lösungsmittel und fügt den Katalysator zur entstehenden Lösung hinzu. Dann setzt man die wässerige Lösung der anorganischen Base zur organischen Lösung hinzu und rührt ausreichend lange, um das zweiphasige Reaktionsgemisch zu bilden. Ein schonendes Rühren von etwa 10 Minuten Dauer hat sich als ausreichend zur Bildung des zweiphasigen Reaktionsgemisches erwiesen. Dann kann man das als Alkylierungsmittel verwendete halogenierte Acetonitril dem zweiphasigen Reaktionsgemisch hinzufügen. Langsames Hinzugeben des Alkylierungsmittels verbessert die Selektivität bezüglich des überwiegenden alkylierten Oxindols 2a oder 2b.
Die optische Reinheit der Enantiomere, die im erfindungsgemäßen Verfahren gebildet werden, kann man als Überschuß des Enantiomers im Reaktionsprodukt in Form seines prozentualen Anteils an der Gesamtzahl der Enantiomere in der ursprünglichen Lösung ausdrücken. Die Menge eines Enantiomers wird praktischerweise als der prozentuale Überschuß des Enantiomers, der als "% ee" abgekürzt wird, angegeben. Der prozentuale Überschuß des Enantiomers kann wie folgt berechnet werden:
% ee = {([A) - [B))/([A) + (B))} · 100
wobei
[A] die Konzentration eines der Enantiomere und
[B] die Konzentration des anderen Enantiomeren darstellt.
Bei vollständig aufgetrenntem Material entspricht der Überschuß des Enantiomers gleich dem Gewicht des gesamten Materials, sodaß % ee und somit die optische Reinheit 100% beträgt. Die Konzentration jedes der Enantiomere wird natürlich auf gleicher Basis angegeben. Sie kann entweder auf Gewichtsbasis oder auf molarer Basis angegeben werden, da beide Enantiomere das gleiche Molekulargewicht besitzen.
Eine Reihe substituierter N-Benzylcinchoniniumsalze sind auf die selektive Umsetzung des Oxindols 1 in alkyliertes Oxindol 2a getestet worden. Alle Reaktionen wurden unter Stickstoff durch 10 min Rühren eines Gemisches aus Oxindol 1 (2,5 mmol) und dem entsprechenden Katalysator (0,25 mmol) in einem Zweiphasensystem durchgeführt, das aus 8 ml 50%-iger NaOH und 20 ml Toluol bestand. Dann wurde innerhalb einer Stunde eine Lösung von Chloracetonitril (2,75 mmol) in 20 ml Toluol über eine Einspritzpumpe hinzugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde der chemische Umsatz mittels GLC analysiert. Der Enantiomeren- Überschuß an alkyliertem Oxindol 2a wurde durch HPLC auf einer Chiralcel OD- oder einer Chiralcel OJ-Säule (Daicel Chemical Industries Ltd.) und mittels NMR-Spektroskopie unter Verwendung von Tris[3-(heptafluorpropyl-hydroxymethylen)-d-camphorato)europium (III) als chiralem Verschiebungsreagenz bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. Tabelle I. Asymmetrische Alkylierung des Oxindols 1 unter Verwendung chiraler Phasentransfer-Katalysatoren
* 4-CF&sub3;BCNB
** 1 : 1 Toluol/Hexane
*** 3,4-Cl&sub2;-BCNC
**** 25%-ige NaOH
Eine Substitution in der Position 3 und/oder 4 des Benzylrestes des Katalysators mit elektronenziehenden Gruppen, z. B. Br, Cl oder CF&sub3;, erhöht den % ee des alkylierten Oxindols 2a beträchtlich, (Exper. 7, 8, 9 und 12). Dies hängt wahrscheinlich mit einem enger beieinander liegenden Ionenpaar zusammen, das sich als Ergebnis des erhöhten positiven Charakters am N-Atom des Cinchoninium-Katalysators bildet. Daß die beobachtete Erhöhung des % ee durch elektronenziehende Gruppen hauptsächlich auf den induktiven Effekt und nicht auf den Resonanzeffekt zurückzuführen ist, wird durch den niedrigen % ee, den man bei 4-Cyanobenzylcinchoninium bromid erhält, nahe gelegt, (Exper. 10). Die Fluor-substituierten Katalysatoren erbrachten unerwartet niedrige % ee-Werte aus Gründen, die noch nicht gefunden wurden, (Experimente 3 und 6). Der Dihydrocinchoninium-Katalysator verhielt sich erwartungsgemäß ähnlich wie das entsprechende Cinchoniniumsalz, (Experimente 9 und 15). Ein relativ niedriger % ee-Wert wurde unerwarteterweise bei Benzylchinidiniumbromid beobachtet, (Experiment 16). Bei weiterer Substitution mit einer elektronenziehenden Gruppe ergab sich keine weitere Verbesserung im % ee-Wert, (Experiment 17). Im Fall niedriger % ee-Werte für die Reaktion, (Experimente 1 und 2), wurde ein leichter Gegenion-Effekt festgestellt. Bei bemerkenswert hohen % ee-Werten für die Reaktion, zeigte sich keinerlei Gegenion-Effekt.
Es ist im allgemeinen nicht möglich, das überwiegende alkylierte Oxindol von dem anderen in der erfindungsgemäßen stereoselektiven Synthese gebildeten Oxindol abzutrennen. Das Rohgemisch, welches das alkylierte Oxindol enthält, wird daher in der nächsten Reaktionsstufe verwendet, die die Umsetzung der Nitrilgruppen der alkylierten Oxindole zu den entsprechenden primären Aminen mittels katalytischer Reduktion in Gegenwart von Wasserstoffgas zum Ziel hat. Diese Reaktionsstufe kann unter Verwendung herkömmlicher Techniken durchgeführt werden. Das Reaktionsrohprodukt aus der stereoselektiven Synthese kann beispielsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Methanol, Ethanol oder 2-Propanol aufgenommen werden. Die entstehende Lösung kann in Gegenwart katalytischer Mengen eines metallhaltigen Katalysators wie z. B. PtO&sub2; oder Platin auf Aktivkohle in einem Medium aus Wasser, Alkohol und konzentrierter HCl hydriert werden, wobei ein Gemisch entsteht, das die primären Amine 3a und 3b enthält. Der Katalysator wird typischerweise in einer Menge von etwa 5 bis etwa 50 Gew.-% verwendet. Die Reaktion, die bei einer Temperatur von 15ºC bis 30ºC für 1 bis 2 Stunden durchgeführt wird, ist dann nahezu vollständig verlaufen. Säuren wie z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure und Bromwasserstoffsäure können anstatt HCl benutzt werden. Die % ee-Werte der primären Amine liegen ungefähr in dem gleichen Bereich, wie die der Oxindole bei Beginn der katalytischen Nitril-Reduktion.
Die % ee-Werte der primären Amine 3a und 3b in dem Enantiomerengemisch nach der Reduktion werden durch Auftrennung mit einem optisch aktiven Weinsäurederivat weiter verbessert. Unterschiedliche Löslichkeiten der diastereomeren Salze erlauben es, bevorzugt eines der Salze zu isolieren. Dazu läßt man im besonderen ein Reaktionsgemisch, das beide Enantiomere der primären Amine in Lösung enthält, auf ein optisch aktives Weinsäurederivat einwirken, wobei sich ein Salz bildet, das sofort als Niederschlag aus dem Reaktionsgemisch ausfällt. Durch Behandlung mit einer Mineralbase kann man das Enantiomer in optisch gereinigtem Zustand aus dem Niederschlag gewinnen.
Im Speziellen können die Enantiomere der primären Amine mit einer chiralen Säure aufgetrennt werden, die aus der Gruppe Dibenzoyl-D-weinsäure, Dibenzoyl-L-weinsäure, Ditoluyl-D- weinsäure und Ditoluyl-L-weinsäure ausgewählt wird. Die bevorzugte chirale Säure ist Dibenzoyl-D-weinsäure, weil das S-Enantiomer des 1,3-Dimethyl-5-methoxyindolylethylamins in relativ hoher optischer Reinheit durch Zugabe dieser Säure aus dem Enantiomerengemisch selektiv ausgefällt werden kann. Man bevorzugt die chirale Säure in nahezu optisch reinem Zustand. Die D-Form der chiralen Säure wird dazu verwendet, bevorzugt das Enantiomer 3a auszufällen, während die L-Form der chiralen Säure dazu benutzt wird, bevorzugt das Enantiomer 3b auszufällen.
Die Menge an chiraler Säure, die beim Anreicherungsverfahren verwendet wird, liegt im allgemeinen bei 0,5 bis 1 Äquivalent an Säure pro Äquivalent an primärem Amin und bevorzugt bei 0,6 bis 0,9 Äquivalenten. Es hat sich gezeigt, daß die Menge an chiraler Säure, die als Auftrennungsmittel verwendet wird, die Identität des primären Amin-Enantiomers, das bevorzugt ausgefällt wird, beeinflussen kann. Wenn beispielsweise die racemischen Amine 3a und 3b mit einem oder mehreren Äquivalenten an Dibenzoyl-D-weinsäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Acetonitril behandelt werden, wird bevorzugt das diastereomere Salz, das mit dem R-Enantiomer 3b korrespondiert, ausgefällt. Andererseits, wenn weniger als 1 Äquivalent an Dibenzoyl-D-weinsäure verwendet wird, wird bevorzugt das diastereomere Salz, das mit dem S-Enantiomer korrespondiert, ausgefällt. In der bevorzugten Methode zur Ausführung des erfindungsgemäßen Anreicherungsverfahrens wird das Enantiomer 3a aus einem racemischen Gemisch von 3a und 3b bevorzugt mit Dibenzoyl-D-weinsäure in einer Menge von 0,6 bis 0,9 Äquivalenten an Säure pro Äquivalent an primärem Amin ausgefällt.
Das Anreicherungsverfahren wird in einer Lösung durchgeführt, die die Enantiomere und die chirale Säure enthält. Die Lösung stellt man mit einem organischen Lösungsmittel her, in dem die Enantiomere und die chirale Säure löslich sind, in dem aber eines der Weinsäuresalze der Enantiomere weniger löslich ist, sodaß eines der Salze der Enantiomere bevorzugt ausfällt. Das Lösungsmittel ist typischerweise eine flüssige organische Verbindung, z. B. ein cyclischer oder acyclischer substituierter Kohlenwasserstoff. Man kann auch Ether wie z. B. Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran verwenden. Beispiele für geeignete halogenierte Lösungsmittel stellen Methylenchlorid und Chloroform dar. Die organische Verbindung kann eine aromatische Verbindung sein, z. B. Toluol oder Xylol. Man kann auch aliphatische Nitrile wie z. B. Acetonitril und Propionitril verwenden. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Acetonitril.
Das Verhältnis von Lösungsmittelvolumen zur Menge der Enantiomere im Gemisch, das aufgetrennt werden soll, kann über einen relativ weiten Bereich variiert werden. Das Verhältnis der Lösungsmittelmenge zur Enantiomerenmenge kann typischerweise 5 : 1 bis 15 : 1 betragen, wobei das Verhältnis als das Volumen des Lösungsmittels in Bezug auf das Gewicht der Enantiomere in der Lösung angegeben wird. Das Verhältnis beträgt bevorzugterweise 8 : 1 bis 12 : 1. In einem bevorzugten Verfahren zur Durchführung dieser Erfindung beträgt das Verhältnis des Volumens an Lösungsmittel zum Gewicht der Enantiomere etwa 10 : 1.
Die Lösung, die die Enantiomere enthält, kann durch Lösen des Enantiomerengemisches in dem Lösungsmittel hergestellt werden. Das Lösen erfolgt typischerweise bei einer Temperatur von 0ºC bis 60ºC, wird aber im allgemeinen bei Raumtemperatur von 18ºC bis 22ºC durchgeführt. Auf ähnliche Weise kann die chirale Säure in einem Lösungsmittel gelöst werden, welches im allgemeinen das gleiche ist, was für das Enantiomerengemisch verwendet wird.
Nachdem das Auftrennungsmittel zur Lösung der Enantiomere hinzugegeben wird, läßt man die entstehende Lösung unter Bedingungen stehen, bei denen sich ein Niederschlag bildet, der ein Salz der chiralen Säure mit dem Enantiomer enthält, das selektiv ausgefällt wird. Dies geschieht typischerweise bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis 30ºC. Das Arbeiten bei Temperaturen am unteren Ende dieses Bereiches erleichtert im allgemeinen die Bildung von Niederschlägen und erhöht die Ausbeute, weil die Salze im allgemeinen bei den niedrigeren Temperaturen im Lösungsmittel schwerer löslich sind. Andererseits liefert das Arbeiten bei Temperaturen am oberen Ende dieses Bereiches im allgemeinen höhere Selektivität, das heißt, die Bildung eines der Salze der Enantiomere ist gegenüber dem anderen Salz begünstigt.
Die Auftrennung des Enantiomerengemisches der primären Amine gemäß dieser Erfindung erbringt einen Niederschlag eines der Enantiomere in der Form eines Weinsäuresalzes. Das Weinsäuresalz kann mit herkömmlichen Techniken in die entsprechende freie Base umgewandelt werden. Man löst das Weinsäuresalz beispielsweise in Wasser, und die entstehende Lösung behandelt man mit einer wässerigen Lösung, die eine ungiftige anorganische Base in einer Menge enthält, die ausreicht, um ein im wesentlichen basisches Gemisch zu erhalten. Geeignete Basen stellen zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat dar. Das freie Amin wird mit einem organischen Lösungsmittel aus der wässerigen Lösung extrahiert. Für diesen Zweck kann ein organisches Lösungsmittel wie z. B. Methylenchlorid, Ethylacetat, Diethylether oder Toluol verwendet werden. Man trennt die organische Phase von der wässerigen Phase ab. Das Eindampfen des Lösungsmittels aus der organischen Phase liefert das Amin in Form einer freien Base, die im allgemeinen ohne weitere Reinigung weiterverwendet werden kann. Die Umwandlung des Weinsäuresalzes in die entsprechende freie Base kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die optische Reinheit des primären Amins 3a oder 3b, angegeben als % ee-Wert, der durch die erfindungsgemäße asymmetrische Synthese und Auftrennung mit dem optisch aktiven Weinsäurederivat erhalten wird, liegt typischerweise mindestens bei etwa 70% ee. Eine optische Reinheit von 70% ee bis 80% ee kann ohne Umkristallisieren erreicht werden. Der optische Reinheitsgrad kann auf etwa 96-99% ee durch eine oder zwei Umkristallisationsstufen erhöht werden. Optimale Anreicherungsgrade können mit minimalem experimentellen Aufwand erreicht werden.
Die stereoselektive Synthese der alkylierten Oxindole 2a und 2b gemäß vorliegender Erfindung ermöglicht es, die chemische Ausbeute an dem primären Amin-Enantiomer von Interesse, 3a oder 3b, in der Anreicherungsstufe beträchtlich zu erhöhen. Die Anreicherung eines Enantiomerengemisches alkylierter Oxindole, in dem einer der alkylierten Oxindole überwiegt (wie im erfindungsgemäßen Verfahren), wird im speziellen eine höhere chemische Ausbeute an dem primären Amin von Interesse ergeben als die Anreicherung eines racemischen Gemisches alkylierter Oxindole, da die Konzentration des gewünschten Enantiomers im Ausgangsgemisch schon höher ist.
Die Konzentrationen der Enantiomere in einem bei dieser Erfindung erhaltenen Reaktionsgemisch kann man bestimmen: (1) durch Behandlung des primären Amins mit (-)-Menthylchlorformiat und anschließender HPLC-Analyse der korrespondierenden diastereomeren Carbamate und (2) durch Behandlung des Amins mit (+)-Camphersulfonylchlorid und an schließender HPLC-Analyse des korrespondierenden Sulfonamids. Die relative Zusammensetzung eines Enantiomerengemisches wird durch die Flächen unter den Kurvenmaxima repräsentiert, die den Diastereomeren in den HPLC-Chiomatogrammen entsprechen.
Die absolute Konfiguration wird dem Enantiomer durch Umwandlung der Amine in bekannte Verbindungen zugeordnet, deren absolute Konfigurationen festgelegt worden sind. Die absolute Konfiguration am Kohlenstoffatom in der Position 10 des primären Amins kann durch Umwandlung der Weinsäuresalze der Amine 3a oder 3b in das korrespondierende optisch reine primäre Amin 3a oder 3b durch Neutralisation mit verdünnter NaOH bestimmt werden. Das entstehende optisch reine primäre Amin kann durch Kochen des Amins in n-Butanol am Rückfluß, in Gegenwart von überschüssigem metallischem Natrium, in hoher Ausbeute reduktiv cyclisiert werden. Das Produkt kann dann mit (S)-(-)-α-Methylbenzylisocyanat derivatisiert werden. Die optische Reinheit und absolute Konfiguration des entstehenden Produkts kann dann durch HPLC-Analyse nach der Methode von Schonenberger und Brossi, Helv. Chim. Acta., 69 : 1486 (1986) bestätigt werden.
Diese Erfindung wird durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele umfassender verständlich, in denen sich, wenn es nicht anders angegeben ist, alle Teile, Anteile, Verhältnisse und Prozentsätze auf das Gewicht beziehen.

Chirale Phasentransfer-Alkylierung

Beispiel 1

N-[4-(Trifluormethyl)benzyl]cinchoniniumbromid als Katalysator

In eine Lösung, die 0,48 g (+)-5-Methoxy-1,3-dimethyloxindol in 20 ml Toluol enthielt, wurden, unter Stickstoff, 0,13 g (10 Mol.-%) N-[4-(trifluormethyl)-benzyl]cinchoniniumbromid (4-CF&sub3;- BCNB) gefolgt von 8 ml 50%-iger NaOH hinzugegeben. Nach 10-minütigem Rühren des Gemisches wurde eine Lösung, die 0,21 g Chloracetonitril in 20 ml Toluol enthielt, im Verlauf 1 Stunde zugetropft. Nach vollständigem Reaktionsverlauf wurden 25 ml eiskaltes Wasser hinzugefügt. Anschließend wurde das Gemisch durch ein Celite-Filter unter Nachspülen mit 10 ml Toluol filtriert. Das Filtrat wurde dann in einen Scheidetrichter überführt, wo die beiden Schichten voneinander getrennt wurden. Anschließend wurde der Toluolextrakt unter Vakuum eingeengt und der entstehende Rückstand auf einer Daicel Chiralcel OD-Säule unter Eluieren mit einem 10%igen Isopropanol-Hexan-Gemisch analysiert. Der Enantiomeren-Überschuß an Verbindung 2a, in der R für Methyl steht, wurde bei 72% bestimmt.

Beispiel 2

N-[3,4-(Dichlor)benzyl]cinchoniniumchlorid als Katalysator

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit 0,12 g N-[3,4-(Dichlor)benzyl]- cinchoniniumchlorid (3,4-Cl&sub2;-BCNC) in identischer Weise wiederholt. Der Enantiomeren- Überschuß an Verbindung 2a, in der R für Methyl steht, lag nach Gehaltsbestimmung des Reaktionsgemisches durch HPLC-Analyse bei 78%.

Beispiel 3

N-[4-Brombenzyl]cinchoniniumbromid als Katalysator

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit 0,14 g N-[4-Brombenzyl]cinchoniniumbromid (4-Br-BCNB) in identischer Weise wiederholt. Der Enantiomeren-Überschuß an Verbindung 2a, in der R für Methyl steht, lag nach Gehaltsbestimmung des Reaktionsgemisches durch HPLC-Analyse bei 68%.

Beispiel 4

N-[3-Brombenzyl]cinchoniniumbromid als Katalysator

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit 0,14 g N-[3-Brombenzyl]cinchoniniumbromid (3-Br-BCNB) in identischer Weise wiederholt. Der Enantiomeren-Überschuß an Verbindung 2a, in der R für Methyl steht, lag nach Gehaltsbestimmung des Reaktionsgemisches durch HPLC-Analyse bei 48%.

Beispiel 5

N-Benzylchinidiniumbromid als Katalysator

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit 0,13 g N-Benzylchinidiniumbromid (BCHNB) in identischer Weise wiederholt. Der Enantiomeren-Überschuß an Verbindung 2a, in der R für Methyl steht, lag nach Gehaltsbestimmung des Reaktionsgemisches durch HPLC- Analyse bei 39%.

Beispiel 6

N-[3,4-Dichlorbenzyl]chinidiniumchlorid als Katalysator

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit 0,20 g N-[3,4-Dichlorbenzyl]chinidiniumchlorid (3,4-Cl&sub2;-BCHNC) in identischer Weise wiederholt. Der Enantiomeren-Überschuß an Verbindung 2a, in der R für Methyl steht, lag nach Gehaltsbestimmung des Reaktionsgemisches durch HPLC-Analyse bei 77%.

Beispiel 7

N-[-(Trifluormethyl)benzyl]dihydrocinchoniniumbromid als Katalysator

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit 0,13 g N-[4-(Trifluormethyl)benzyl]- dihydrocinchoniniumbromid (4-CF&sub3;-H&sub2;-BCNB) in identischer Weise wiederholt. Der Enantiomeren-Überschuß an Verbindung 2a, in der R für Methyl steht, lag nach Gehaltsbestimmung durch HPLC-Analyse bei 69%.

Beispiel 8

N-[4-Chlorbenzyl]cinchoniniumbromid als Katalysator

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit 0,13 g N-[4-Chlorbenzyl]cinchoniniumbromid (4-Cl-BCNB) in identischer Weise wiederholt. Der Enantiomeren-Überschuß an Ver bindung 2a, in der R für Methyl steht, lag nach Gehaltsbestimmung des Reaktionsgemisches durch HPLC-Analyse bei 70%.

Beispiel 9

N-[3,4-(Dichlor)benzyl]cinchoniniumbromid als Katalysator

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit 0,12 g 3,4-Cl&sub2;-BCNB in identischer Weise wiederholt. Der Enantiomeren-Überschuß an Verbindung 2a, in der R für Methyl steht, lag nach Gehaltsbestimmung des Reaktionsgemisches durch HPLC-Analyse bei 77%.

Beispiel 10

Stufe (A): N-[3,4-(Dichlor)benzyl]cinchoniniumchlorid als Katalysator

In ein Gemisch, das 5,0 g (±)-5-Methoxy-1,3-dimethyloxindol und 1,92 g 3,4-Cl&sub2;-BCNC (15 Mol.-%) in 200 ml Toluol enthielt, wurden, unter wirksamem Stickstoffstrom 40 ml 50%-ige NaOH hinzugegeben. Nach 10-minütigem Rühren dieses Gemisches wurde eine Lösung, die 2,17 g Chloracetonitril in 20 ml Toluol enthielt, im Verlauf 1 Stunde hinzugefügt. Nach vollständigem Reaktionsverlauf wurde das Gemisch auf 10-15ºC gekühlt und dann 160 ml eiskaltes Wasser hinzugegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch durch ein Celite- Filter unter Nachspülen mit 40 ml Toluol filtriert. Das vereinigte Filtrat wurde dann in einen Scheidetrichter überführt, wo die beiden Schichten voneinander getrennt wurden. Die Toluol- Lösung wurde dann mit 100 ml kalter 3 N HCl und 100 ml kaltem H&sub2;O extrahiert. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurden 5,02 g (83%) an Verbindung 2a, in der R für Methyl steht, als leicht bräunliches Öl isoliert. Der Enantiomeren-Überschuß an Verbindung 2a wurde mittels HPLC bei 73% bestimmt.

Stufe (B): Katalytische Reduktion der Nitrile zu primären Aminen

Das Nitril 2a, das in Stufe (A) erhalten wurde, wurde anschließend in 50 ml Methanol und 7,25 ml konzentrierter Salzsäure aufgenommen. Es wurden 0,5 g PtO&sub2; hinzugefügt. Anschließend wurde das Gemisch für 3 Stunden einer Hydrierung bei 45 psi unterworfen. Dann wurde der Katalysator mittels Filtration über Filterpapier und Nachspülen mit 15 ml Methanol entfernt. Das vereinigte Filtrat wurde anschließend unter Vakuum eingeengt und der Rückstand in 100 ml eiskaltem Wasser gelöst. Die saure wässerige Lösung wurde daraufhin zuerst mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert und dann mit 5 ml 50%-iger NaOH basisch gemacht. Die basische wässerige Lösung wurde im Anschluß mit Methylenchlorid (3 · 50 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum eingeengt, wobei sich 4,70 g (92%) des entsprechenden Amins, 3a ergaben.

Stufe (C): Amin-Anreicherung durch selektives Ausfällen mit chiraler Weinsäure

Das Amin 3a aus Stufe (B) wurde in 25 ml Acetonitril gelöst. Dann wurde unter Stickstoff schnell eine Lösung hinzugegeben, die 6,42 g Dibenzoyl-D-weinsäure gelöst in 25 ml Acetonitril enthielt. Nach Rühren für weitere 30 Minuten wurde der Niederschlag, der sich bildete, abfiltriert und ergab 10,38 g eines weißen Feststoffes. Dieser Feststoff wurde anschließend aus 60 ml eines 10%-igen Wasser-Acetonitril-Gemisches umkristallisiert und ergab 7,86 g (47,4%) des Weinsäuresalzes des Amins, Schmp. 136-137ºC. Die optische Reinheit wurde mittels Derivatisierung mit (+)-Camphersulfonylchlorid und nachfolgender HPLC-Analyse des entsprechenden Sulfonamids bei 99% bestimmt.

Beispiel 11

N-[4-(Trifluormethyl)benzyl]cinchonidiniumbromid als Katalysator

Die Verwendung dieses Katalysators ergibt überwiegend das Isomer, das zu (+)-Physostigmin führt.
In eine gerührte Lösung, die 1,19 g 1,3-Dimethyl-5-methoxyoxindol und 0,83 g Chloracetonitril in 50 ml Toluol und 10 ml 50%-ige NaOH enthielt, wurden unter Stickstoff 0,53 g des obigen Katalysators in einer Portion hinzugegeben. Nach 30 min wurden die Schichten getrennt. Die Toluollösung wurde dann mit Wasser gewaschen und unter Vakuum eingeengt, wobei sich das gewünschte Produkt in quantitativer Ausbeute ergab. Der Enantiomeren-Überschuß (ee) des Enantiomers 2b wurde auf folgende Weise bei 41% bestimmt. Das Nitril wurde zum entsprechenden Amin reduziert, wie in Stufe (B) von Beispiel 10 beschrieben. Anschließend erfolgte die Derivatisierung des Amins mit (-)-Menthylchlorformiat und HPLC-Analyse des entstehenden Carbamats auf einer Whatmann Partisil PXS 10/25-Säule unter Eluieren mit einem 10%-igem Acetonitril/Methylenchlorid-Gemisch (2 ml/min. Nachweis bei 254 nm).

Beispiel 12

N-[3-(Trifluormethyl)benzyl]cinchoniniumbromid als Katalysators

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit 0,13 g N-[3-(Trifluormethyl)benzyl]- cinchoniniumbromid (3-CF&sub3;-BCNB) in identischer Weise wiederholt. Der Enantiomeren- Überschuß an Verbindung 2a lag nach Gehaltsbestimmung des Reaktionsgemisches durch HPLC-Analyse bei 68%.

Beispiel 13

N-[3,4-(Dichlor)benzyl]cinchoniniumchlorid als Katalysator und (+)-5-Ethoxy-1,3- dimethyloxindol als Substrat

In ein Gemisch, das 2,15 g (+)-5-Ethoxy-1,3-dimethyloxindol, auch als 1,3-Dihydro-1,3- dimethyl-5-ethoxy-2H-indol-2-on bezeichnet, und 0,77 g 3,4-Cl&sub2;-BCNC (15 Mol.-%) in 80 ml Toluol enthielt, wurden, unter wirksamem Stickstoffstrom, 16 ml 50%-ige NaOH hinzugegeben. Nach 10-minütigem Rühren dieses Gemisches wurde eine Lösung, die 0,87 g Chloracetonitril in 8 ml Toluol enthielt, im Verlauf 1 Stunde hinzugefügt. Nach vollständigem Reaktionsverlauf wurden 48 ml eiskaltes Wasser hinzugegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch durch ein Celite-Filter unter Nachspülen mit 20 ml Toluol filtriert. Das vereinigte Filtrat wurde dann in einen Scheidetrichter überführt, wo die beiden Schichten voneinander getrennt wurden. Im weiteren wurde die Toluollösung mit 20 ml 2 N HCl und zweimal mit 20 ml Wasser extrahiert. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde das leicht bräunliche Öl auf einer Daicel Chiralcel OD-Säule unter Eluieren mit einem 10%-igen Isopropanol-Hexan-Gemisch analysiert. Der Enantiomeren-Überschuß an der Verbindung 2a, in der R für Ethyl steht, wurde bei 71% bestimmt.

Beispiel 14

N-[3,4-(Dichlor)benzyllcinchoniniumchlorid als Katalysator und (+)-5-Benzyloxy-1,3- dimethyloxindol als Substrat

Das in Beispiel 13 beschriebene Verfahren wurde mit 2,80 g (±)-5-Benzyloxy-1,3-dimethyloxindol, auch als 5-Benzyloxy-1,3-dihydro-1,3-dimethyl-2H-indol-2-on bezeichnet, in identischer Weise wiederholt. Der Enantiomeren-Überschuß an Verbindung 2a, in der R für Benzyloxy steht, wurde mittels HPLC-Analyse auf einer Daicel Chiralcel OJ-Säule unter Eluieren mit einem 40%-igen Isopropanol-Hexan-Gemisch bei 73% bestimmt.
Die Verbindung (±)-5-Methoxy-1,3-dimethyloxindol, die in den Beispielen verwendet wurde, wird auch als 1,3-Dihydro-1,3-dimethyl-5-methoxy-2H-indol-2-on bezeichnet.
Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt eine Reihe von Vorteilen. Das Verfahren zur stereoselektiven Enantiomeren-Synthese liefert in hoher chemischer Ausbeute und Reinheit Vorprodukte zu Physostigmin. Die Verfügbarkeit eines Enantiomers einer vorgegebenen Struktur in beträchtlichem Überschuß gegenüber anderen Enantiomeren macht es möglich, die Anreicherung des Enantiomers, bei der sich anschließenden Auftrennung der Enantiomere noch zu verbessern. Die für das Verfahren benötigten Reagenzien sind auf dem Markt leicht verfügbar oder können mit herkömmlichen Techniken leicht hergestellt werden. Diese Erfindung bietet daher ein praktisches, wirtschaftliches Verfahren zur Gesamtsynthese ausgewählter Enantiomere des Physostigmins an.

Claims

1. Verfahren zur stereoselektiven Synthese von Physostigmin der Formel

wobei der Prozeß folgende Schritte umfaßt:

a) Umsetzen eines racemischen Oxindols der Formel

wobei R aus der Gruppe Methyl, Ethyl und Benzyl ausgewählt wird, mit mindestens einem Äquivalent eines halogenierten Acetonitrils, das unter Chloracetonitril, Bromacetonitril und Jodacetonitril ausgewählt wird, in einem biphasischen Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Phase aus 25 bis 50 Gew.-% einer starken anorganischen Base als Deprotonierungsagens und einer Lösemittelphase, umfassend ein organisches Lösemittel für das Oxindol, ausgewählt aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösemittel, einem halogenierten aromatischen Lösemittel und einem halogenierten aliphatischen Lösemittel, und einer katalytischen Menge einer substituierten N-Benzylcinchoninium- oder -chinidiniumverbindung der Formel

oder einer substituierten N-Benzylcinchonidinium- oder -chininiumverbindung der Formel

wobei

R&sub1; eine Vinylgruppe oder eine Ethylgruppe ist,

R&sub2; Wasserstoff oder eine Methoxygruppe ist,

X Chlor oder Brom ist,

Y unabhängig ausgewählt wird aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethylgruppen und Nitrilgruppen, und

n 1, 2, 3, 4 oder 5 ist,

und Rühren des biphasischen Reaktionsgemischs, wobei das Volumenverhältnis der organischen Lösemittelphase und der wäßrigen Phase 3 : 1 bis 10 : 1 beträgt, das Verhältnis der organischen Lösemittelphase und des Oxindolgewichts (V/G) 20 : 1 bis 80 : 1 beträgt und das Verfahren bei einer Temperatur von 5ºC bis 30ºC durchgeführt wird,

b) Umsetzen der Nitrilgruppen des entstehenden alkylierten Oxindols zu entsprechenden primären Aminen durch katalytische Reduktion in Gegenwart von Wasserstoffgas, um ein Gemisch von Enantiomeren der primären Amine zu erhalten,

c) Herstellen einer Lösung des Gemischs von Enantiomeren der primären Amine und einer chiralen Säure mit einem organischen Lösemittel, wobei die chirale Säure ausgewählt wird aus: Dibenzoyl-D-weinsäure, Dibenzoyl-L-weinsäure, Ditoluoyl-D- weinsäure und Ditoluoyl-L-weinsäure und in einer ausreichenden Menge vorhanden ist, um vorzugsweise ein Salz der chiralen Säure und einem der Enantiomeren zu fällen, und Aufnehmen des entstehenden Präzipitats,

d) basische Einstellung des entstehenden Weinsäuresalzes des Enantiomeren, um die entsprechende freie Base herzustellen, und

e) Umsetzen des entstehenden Produkts zu (+) oder (-)-Physostigmin.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das halogenierte Acetonitril gegenüber dem Oxindol 1,1 bis 1,5 Äquivalenten entspricht.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das halogenierte Acetonitril Chloracetonitril ist.

4. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die stereoselektive Synthese unter Inertgas durchgeführt wird.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei im wesentlichen das gesamte Oxindol mit dem halogenierten Acetonitril umgesetzt wird.

6. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das biphasische Reaktionsgemisch gerührt wird.

7. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R für Methyl und Y für 3,4-Dichlor oder 4-Trifluormethyl steht.

8. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Lösemittel ausgewählt wird aus Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Methylenchlorid und einem Gemisch eines der vorstehenden Lösemittel mit Hexan oder Cyclohexan.

9. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die organische Lösemittelphase und die wäßrige Phase im biphasischen Reaktionsgemisch in einem Volumenverhältnis von 5 : 1 vorhanden sind.

10. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Lösemittelphase und das racemische Oxindol in einem Verhältnis von ca. 30 : 1 bis ca. 45 : 1 (V/G) vorliegen.

11. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei in Schritt (c) das Verhältnis des Volumens des Lösemittels und des Gesamtgewichts der Enantiomeren der primären Amine von 8 : 1 bis 12 : 1 beträgt.

12. Verfahren gemäß Anspruch 11, wobei das Volumen des Lösemittels zum Gesamtgewicht der Enantiomeren der primären Amine 10 : 1 beträgt.

13. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei in Schritt (c) das Lösemittel Acetonitril ist.

14. Verfahren gemäß Anspruch 1 (c), wobei die chirale Säure in einer Menge von 0,5 bis 1 Äquivalenten Säure pro Äquivalent Enantiomere der primären Amine eingesetzt wird.