PT96175B

PT96175B - Processo para a preparacao de acidos oxoftalazinil acetico substituidos e seus analogos

Info

Publication number: PT96175B
Application number: PT96175A
Authority: PT
Inventors: Banavara Lakshmana Mylari
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-12-15
Filing date: 1990-12-13
Publication date: 1998-04-30
Also published as: GR3015852T3; EP0436307B1; DK0436307T3; FI922308A; DE69017174T2; EP0436307A1; FI922308A0; IE65294B1; JPH0660163B2; DE69017174D1; CA2032231C; PT96175A; US5304557A; CA2032231A1; ATE118768T1; JPH03258766A; IE904508A1; WO1991009019A1; ES2068350T3

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDOS OXOFTALAZINIL-ACÉTICOS SUBSTITUÍDOS E SEUS ANÁLOGOS

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

Ó presente invento diz respeito a um processo para a preparação de ácidos oxoftalazinil-acéticos substituídos possuindo actividade apresentam a fórmula inibidora de redutase da aldose e que

o em que A e A sao independentemente N ou CH? ·. B é uma ligação

3 covalente bu C=0? R , R são por exemplo hidrogénio? R é por exemplo

-2-C-N-R.

_; nj ⁴

X Υ '

em que R é por exemplo fenilo; X é oxigénio ou enxofre; Y é hidrogénio. É essencialmente caracterizado pela reacção de um composto φβ fórmula

1 2 3 . ' . .

em que A , A., B, R , R e R são como anteriormente definidos, com um composto anilina de fórmula

em que R é por exemplo fluoro.

-3Este invento diz respeito a novos ácidos oxoftalazinil-acéticos substituídos tendo actividade inibidora de redutase da aldose útil no tratamento de complicações crónicas provenientes de diabetes mellitus, tal como cataratas diabéticas, retinopatia e neuropatia, a composições farmacêuticas contendo tais compostos e a um método para o uso de tais compostos.

O uso de inibidores redutase da aldose no tratamento de complicações de diabetes é conhecido da Publicação da Patente Europeia No. 222.576 publicada em 20 de Maio de 1987 divulgando ácidos oxoftalazinil-acéticos heterocíclicos.

De acordo com o invento, fornece-se um composto de fórmula

2 em que A e A são independentemente N ou CH; B é uma ligação covalente ou C=0; R¹ é hidrogénio ou alquilo; R² é hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, C₁-C₄ alquilo, C_X“C₄alcoxi, ou alquiltio;

-4-C-N-R⁴ OU -N-C-R⁴ ”1 1 ”

X Y Η X em que R é fenilo opcionalmente independentemente substituído por um ou dois entre fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometiltio, alquilo, alcoxi, ou C₁~C₄ alquiltio, C-C alquilsulfinilo, C -C alquilsulfonilo, ou *· 4“^ nitro; com a condição de que quando R é fenilo dissubstituído, a substituição é no 3 ou 4, ou no 3 ou 5, ou nas posições 2 e 5 na porção fenilo; X é oxigénio ou enxofre; Y é hidrogénio; ou Y forma um grupo indole com o carbono na posição orto da porção . 4 fenilo em R ; ou um seu sal básico farmaceuticamente aceitável 1 quando R é hidrogénio; com a condição de que quando B é uma . 1 2 ligaçao covalente, A e A são cada um CH.

2

Numa execução preferida do invento, A e A são cada um

CH. Noutra execução preferida, B é C=0. Ainda noutra execução 4 preferida, R é fenilo substituído por pelo menos um de cloro, bromo, ou trifluorometilo.

presente invento também diz respeito a uma composição para a inibição da actividade de redutase da aldose compreendendo um composto de fórmula I numa quantidade eficaz na inibição da actividade de redutase da aldose, em mistura com um suporte farmaceuticamente aceitável. As composições preferidas contem os compostos preferidos de fórmula I como acima descrito.

O invento compreende aida um método de tratamento de um doente diabético tal como um animal ou um ser humano para as complicações associadas aos diabetes, o qual compreende a admnistração ao doente de uma quantidade eficaz de um composto de

-5fórmula I. Os métodos preferidos compreendem a admnistração do composto preferido de fórmula I como acima descrito.

termo alquilo sempre que usado nas definições de R¹, R^, R³, etc., significa radicais hidrocarboneto alifáticos monovalentes saturados lineares ou ramificados, tal como metilo, etilo, propilo, t-butilo, etc.

4

Os compostos de fórmula I em que R é -C(=X)-NYR podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula

2 em que A , Α , B e R são como acima definidos em relação à 1 formula I, e R é CL-C- alquilo, com um composto de fórmula

X o

III g

em que R é um ou dois entre fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometiltio, C -C alquilo, C -C. alcoxi, ou C -C.

X 4 14 14 alquiltio, ^Ci^-C4 alquilsulfinilo, C.-C₄ alquilsulfonilo, ou nitro; com a condição de que quando R⁵ é um dissubstituinte, a

-6substituição é no 3 ou 4, ou no 3 ou 5, ou nas posições 2 e 5 na anilina de fórmula III. Esta reacção de condensação prossegue sob condições processuais convencionais para a formação de ligações peptídeas por acoplamento de um ácido carboxílico e de uma amina. Assim, a reacção é em geral efectuada na presença de um agente de acoplamento tal como isobutilcloroformato, diciclohexilcarbodi-imida ou anidroxi succinimida. A reacção é convenientemente efectuada num solvente inerte à reacção. Solventes apropriados são solventes halocarboneto tal como clorofórmio ou cloreto de metileno. A reacção pode ser efectuada a temperaturas que variam entre cerca de 20 a cerca de 60°C, normalmente cerca da temperatura ambiente.

Os compostos de fórmula II podem ser preparados a partir de compostos de fórmula

por hidrólise com um ácido tal como ácido sulfúrico concentrado ou ácido trifluoroacético. Os compostos de fórmula IV podem ser preparados a partir de compostos de fórmula

-Ί-

2 em que A , A , B e R são como acima definidos em relação à , i formula I, e R é C-C, alquilo, por reacção com HalCH„CO_C(CH,), em que Hal é cloro, bromo ou iodo. Esta reacção tem lugar na presença de uma base. As bases apropriadas são t-butóxido de metal alcalino tal como t-butóxido de potássio, hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio, ou carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potássio. A reacção é efectuada na presença de um solvente tal como dimetilacetamida, acetona ou diglima. A temperatura da reacção varia entre cerca da temperatura ambiente a cerca de 100°C.

4

Os compostos de fórmula I em que R é -NH-C(=Y)-R podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula

2 1 em que À , À , B e R são como acima definidos, e Ré C.-C,

X b alquilo, com um composto anidrido de fórmula

-8(

)_eo VII co em que R é como acima definido com referência à^:fórmula III. A reacção é efectuada sob condições de hidrogenação convencionais com hidrogénio a pressões que variam entre a pressão ambiente e 5 . .

cerca de 3,45 x 10 Pa (50 p.s.i.). Os catalisadores de hidrogenação apropriados incluem o paládio, a platina e o níquel Raney. Os solventes apropriados são solventes inertes sob as condições da reacção tal como tetra-hidrofurano, acetato de etilo, ou ácido acético.

Os compostos de fórmula VI podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula

2 em que A , A , B e R são como acima definidos com referência à fórmula I, R é C^-C^ alquilo, e Hal é cloro, bromo ou iodo, com azeto de sódio ou azetos de C^-C^ alquilamónio. Em geral, a reacção é·<> efectuada num solvente tal como dimetilfórmamida ou 1-metilpirrolidona. As temperaturas da reacção variam entre cerca da temperatura ambiente e cerca de 60°C.

4

Os compostos de fórmula I em que R é -C(=X)-NY-R podem ser alternativamente preparados por reacção de um composto de fórmula V com um composto de fórmula

ZHgC-C-N-R⁴ (IX) em que Z é cloro, bromo, iodo, tioalquilo, ou ^c1^_c4 alquilsulfonilo, e X, Y e R⁴ são como acima definidos em referência A fórmula I. À reacção é em geral efectuada na presença de uma base. As condições especificas de reacção incluem a reacção com hidrossulfito de sódio em dimetilformamida ou diglima, ou C-C JL 4 alcóxido de metal alcalino, tal como metóxido de sódio, num ^C1^-C4 alcanol, dimetilformamida ou diglima. A reacção prossegue em geral de cerca da temperatura ambiente até cerca de 100°C.

Os compostos de fórmula IX podem ser preparados por processos de acilação bem conhecidos a partir de um composto de fórmula NHYR₄ em que Y e R₄ são como acima definidos com cloreto de haloacetilo, em que o halo é o cloro, bromo ou iodo, ou cloreto de (C^-C^ alquiltioacetilo, ou cloreto de (C^-C₄) alquilsulfonilacetilo. A reacção prossegue em geral na presença de uma amina terciária tal como trietilamina.

Os compostos de formula I em que R é hidrogénio podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes de fórmula

...

I em que R é C^Cg alquilo por hidrólise padrão. Assim, a hidrólise prossegue a temperaturas convencionais e na presença de um ácido ou base tal como um ácido mineral, por exemplo, ácido clorídrico, ou um hidróxido ou carbonato de metal alcalino tal como hidróxido ou carbonato de sódio ou de potássio. A reacção é

-10efectuada na presença de água e um solvente, por exemplo um alcanol de 1 a 4 átomos de carbono tal como metanol, ou dioxano.

Os compostos de fórmula I em que R_x é hidrogénio podem ser esterifiçados por métodos convencionais tal como reacção dos cloreto, brometo ou anidrido, ácidos, correspondentes, com R^H para obtermos os compostos (I) em que R- é C -CU alquilo.

Os compostos de fórmula I em que X é enxofre podem ser preparados por tiação dos compostos (I) correspondentes em que X é oxigénio, por processos conhecidos, por exemplo, por reacção com pentassulfureto de fósforo, ^p4S₁₀, ou reagente de Lawesson num solvente aromático tal como benzeno, tolueno, xileno, piridina, ou quinolina. A temperatura da reacção varia em geral entre cerca de 50°C até cerca da temperatura de refluxo do solvente usado.

Os sais de adição de bases farmaceuticamente aceitáveis dos compostos (I) em que R^ é hidrogénio podem ser formados com catiões farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencionais. Assim, estes sais podem ser prontamente preparados por tratamento do composto de fórmula I com uma solução aquosa do catião desejado farmaceuticamente aceitável e evaporação da solução resultante à secura, de preferência sob pressão reduzida. Alternativamente, uma solução em álcool alquílico inferior do composto de fórmula I pode ser misturada com um alcóxido do metal desejado e a solução ser subsequentemente evaporada à secura. Os catiões farmaceuticamente aceitáveis próprios para este fim incluem, mas não são limitados a, catiões de metal alcalino tal como potássio e sódio, amónio ou sais de adição de amina solúveis em água tal como N-metilglucamina(meglumina), o alcanolamónio inferior e outros sais básicos com aminas orgânicas as quais são farmaceuticamente aceitáveis, e catiões de metal alcalino-terroso tal como cálcio e magnésio.

-lios novos compostos de fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis como inibidores da enzima redutase da aldose no tratamento de complicações crónicas das diabetes, tal como cataratas diabéticas, retinopatia e neuropatia. Como usado nas reivindicações e sua especificação, o tratamento pretende incluir ambas a prevenção e o alívio de tais condições. 0 composto pode ser admnistrado a um indivíduo com necessidade de tratamento por uma variedade de vias de admnistração convencionais, incluindo oralmente, parentericamente e topicamente. Em geral, estes compostos serão admnistrados oralmente ou parentericamente com dosagens entre cerca de 0,5 e 25 mg/kg de peso do corpo do indivíduo a ser tratado por dia, de preferência de cerca de 1,0 a 10 mg/kg. No entanto, ocorrerá alguma variação na dosagem dependendo da condição do indivíduo a ser tratado. À pessoa responsável pela admnistração determinará, em qualquer caso, a dose apropriada para o ser individual.

Os novos compostos do invento podem ser admnistrados sozinhos ou em combinação com suportes farmaceuticamente aceitáveis, em doses simples ou múltiplas. Os suportes farmaceuticamente apropriados incluem diluentes ou agentes de enchimento inertes sólidos, soluções aquosas estéreis e vários solventes orgânicos. As composições farmacêuticas formadas por combinação dos novos compostos de fórmula I e seus suportes farmaceuticamente aceitáveis são a seguir prontamente admnistradas numa variedade de formas de dosagem tal como comprimidos, pós, pastilhas, xaropes, soluções injectãveis e análogos. Estas composições farmacêuticas podem, se o desejarmos, conter ingredientes adicionais tal como aromatizantes, ligantes, excipientes e análogos. Assim, para fins de admnistração oral, podemos usar comprimidos contendo vários excipientes tal como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio, juntamente com vários desintegrantes tal como amido, ácido algínico e certos silicatos complexos, em conjunto com

-12agentes de ligação tal como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, os agentes lubrificantes tal como estearato de magnésio, lauril-sulfato de sódio e talco são muitas vezes úteis para a formação de comprimidos. Composições sólidas de um tipo análogo podem também ser empregadas como agentes de enchimento de cápsulas de gelatina mole ou dura. Os materiais preferidos para este fim incluem lactose ou açúcar do leite e polietileno-glicois de elevado peso molecular. Quando desejamos suspensões aquosas ou elixires para admnistração oral, o seu ingrediente essencial activo pode ser combinado com vários agentes edulcorantes ou aromatizantes, matéria corante e corantes e, se o desejarmos, agentes emulsionantes ou de suspensão, em conjunto com diluentes tal como água, etanol, propileno-glicol, glicerina e suas combinações.

Para admnistração parentérica, podemos usar as soluções do novo composto de fórmula I em óleo de sésamo ou óleo de amendoim, propileno glicol aquoso, ou em solução aquosa estéril. Tais soluções aquosas deverão ser apropriadamente tamponadas se necessário e o diluente líquido tornado primeiro isotónico com solução salina suficiente ou glucose. Estas soluções aquosas particulares são especialmente próprias para admnistração intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intraperitoneal. Neste sentido, os meios aquosos estéreis empregados estão todos prontamente disponíveis por técnicas padrão conhecidas dos especialistas desta técnica.

Os compostos de fórmula I podem ser não só vantajosamente empregados para a preparação de composições farmacêuticas aquosas para admnistração parentérica, como acima descrito, mas mais particularmente para a preparação de composições farmacêuticas próprias para uso como soluções oftálmicas. Tais soluções oftálmicas são de interesse principal para o tratamento de

—13 — cataratas diabéticas, por admnistração tópica, e o tratamento de tais condições desta maneira é uma execução preferida do presente invento. Assim, para o tratamento de cataratas diabéticas os ao olho sob a forma de acordo com a prática exemplo Remington's compostos deste invento são admnistrados uma preparação oftálmica preparada de farmacêutica convencional, ver por Pharmaceutical Sciences” 15 th Edition, páginas 1488 a 1501 (Mack Publishing Co., Easton, Pa). A preparação oftálmica conterá um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável numa concentração de cerca de 0,01 a cerca de 1% em peso, de preferência de cerca de 0,05 a cerca de 0,5%, numa solução, suspensão ou untimento farmaceuticamente aceitável. Ocorrerá necessariamente alguma variação na concentração, dependendo do composto particular empregado, da condição do doente a ser tratado e análogos, e a pessoa responsável pelo tratamento determinará a concentração mais apropriada para o ser individual. A preparação oftálmica estará de preferência na forma de uma solução aquosa estéril contendo, se o desejarmos, ingredientes adicionais, por exemplo conservantes, tampões, agentes de tonicidade, antioxidantes e estabilizadores, agentes molhantes ou clarificantes não iónicos, agentes para aumento da viscosidade e análogos. Os conservantes apropriados incluem cloreto de benzetónio, clorobutanol, timerasol e análogos, apropriados incluem ácido bórico, bicarbonato de potássio, carbonato de sódio e de potássio, acetato de sódio, bifosfato de sódio e análogos, em quantidades suficientes para manter o pH entre cerca de 6 a 8, de preferência entre cerca de 7 e 7,5. Os agentes de tonicidade apropriados são dextrano 40, dextrano 70, dextrose, glicerina, cloreto de potássio, propileno-glicol, cloreto de sódio, e análogos, de tal modo que o equivalente de cloreto de sódio da solução oftálmica esteja na gama de 0,9 mais ou menos 0,2%. Os antioxidantes e estabilizadores apropriados bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, tiossulfito de sódio, tioureia e análogos.

Os tampões sódio e de

-14Os agentes molhantes e de clarificação apropriados incluem polissorbato 80, polissorbato 20, poloxâmero 282 e tiloxapol. Os agentes para aumento da viscosidade apropriados incluem dextrano 40, dextrano 70, gelatina, glicerina, hidroxietilcelulose, hidrometilpropilcelulose, lanolina, metilcelulose, petrolato, polietileno-glicol, álcool polivinilico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose e análogos. A preparação oftálmica será admnistrada topicamente ao olho do indivíduo com necessidade de tratamento por métodos convencionais, por exemplo na forma de gotas ou por banho do olho na solução oftálmica.

ou de

A actividade dos compostos do presente invento como agentes para o controlo de complicações diabéticas crónicas pode ser determinada por vários testes biológicos ou farmacológicos padrão. Os testes apropriados incluem (1) medição da sua capacidade para inibir a actividade enzimática da redutase da aldose isolada; (2) medição da sua capacidade para reduzir inibir a acumulação de sorbitol no nervo ciático e cristalino ratazanas agudamente estreptozotocinizadas, i.e., diabéticas; (3) medição da sua capacidade para inverter os níveis de sorbitol já elevados no nervo ciático e cristalino de ratazanas com diabetes crónicos induzidos por estreptozotocina; (4) medição da sua capacidade para evitar ou inibir a formação de galactitol no cristalino de ratazanas agudamente galactosémicas; (5) medição da sua capacidade para atrasar a formação de cataratas e reduzir a severidade de opacidades do cristalino em ratazanas galactosémicas crónicas; (6) medição da sua evitar a acumulação de sorbitol e a formação cristalino de ratazamas isoladas incubadas com glucose; e (7) medição da sua capacidade para reduzir os níveis de sorbitol já elevados no cristalino de ratazanas isoladas incubadas com glucose.

capacidade para de cataratas no

-153 4

Os compostos de fórmula I em que R é -C(=X)NYR também usados como intermediários na preparação de benzotiazolilo de fórmula sao compostos

CHjCOjR¹

XI por reacção com hidreto de sódio num solvente tal como dimetilformamida. Os compostos de fórmula XI são divulgados na publicação da patente Europeia 222.576. Assim, de acordo com a publicação da patente Europeia, R pode incluir um ou dois entre fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometiltio, C₁~C₄ alquilo, Cj—C^ alcoxi, ^c1“^c4 alquiltio, alquilsulfonilo, ou nitro.

alquilsulfinilo, C^-C^ ^Cl-^C4 presente invento é ilustrado pelos exemplos seguintes. Compreender-se-á, no entanto, que o invento não está limitado aos detalhes específicos destes exemplos. 0 espectro de ressonância magnética nuclear (RMN) foi medido para soluções em deuteroclorofórmio (CDCl^) e as posições dos picos são expressas em partes por milhão (ppm) para campos mais baixos a partir do tetrametilsilano. As formas dos picos são designadas como se segue: s, singeleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto ? 1, largo.

-16Exemplo 1

A. 2·-Bromo-5^z-trifluorometil-2-cloroacetanilida

A uma solução de 2-bromo-5-trifluorometilanilina (10,0 g) eia cloreto de metileno (100 ml) foi adicionado trietilamina e a solução foi arrefecida a 0°C. A esta solução foi adicionado lentamente cloreto de cloroacetilo e a mistura reagente foi deixada a arrefecer à temperatura ambiente durante a noite. À solução foi concentrada e o sólido resultante foi extraído com acetato de etilo. O extracto orgânico foi primeiro lavado com HCl a 10% (2 x 2 ml), e a seguir com água (12 x 25 ml) e foi recolhido, seco e evaporado para obtermos o composto em título (rendimento, 10,2 g). ¹HRMN (250 MHz, CDCip: 4,22 (s, 2H), 7,26 (d, J=8Hz, IH), 7,66 (d, J=8Hz, IH), 8,68 (s, IH), 9,02 (s 1, IH).

De acordo com o anterior, preparamos os compostos da

Tabela 1.

J

-17TABELÃ 1

Inscrição

Substituinte

PF ou RMN

2Br, 3CF₃, 5CF₃

3CF

3C1

4C1

3F

4CF₃

3CF-,5CF„ □ J

139,5-140°C ¹HRMN(250 MHz, CDC1₃): 4,10 (s,2H), 7,26 7,36 (m,

ÍH), 7,50 (Μ, ÍH), 8,2 (s 1, ÍH) *ΉΚΜΝ(250 MHZ, CDC1₃): 4,12 (s,2H), 7,06 7,18 (m,

ÍH), 7,32 (m, ÍH), 8,2 (s 1, ÍH)

167-168°C

119-120°C

153-154°C

85-86 C

-18B. Éster de etilo de ácido 3-r2-rNr2-bromo-5-(trifluorometil)fenil1amino1-2-oxoetin-3,4-di-hidro-4-oxo-l~ftalazinoacético

A uma solução de 4-oxo-3H-ftalazin-l-ilacetato de etilo (3,36 g) e t-butóxido de potássio (1,62 g) em dimetilformamida (15 ml) foi adicionada lentamente uma solução de 2^/-bromo-5^/-trifluorometil-2-cloroacetanilida (4,55 g) em dimetilformamida (15 ml). Após agitação da solução resultante durante a noite à temperatura ambiente, esta foi deitada em água (50 ml) e o precipitado branco resultante foi recolhido e seco ao ar (rendimento 4,3 g; p.f. 160°C).

I

-19Exemplo 2

De acordo com o Exemplo IB, foram preparados os compostos da Tabela 2 (X=0).

TABELA 2

Inscrição	X	Substituinte no anel	P.F. °C
1	0	2Br, 3CF , 5CF	195-197
2	0	3CF₃	143
3	0	3C1	157-158
4	0	4C1	232-233
5	0	3F	180-181
6	0	4CF₃	196-197
7	0	3CF , 5CF	206-207
9	0	2CF₃	208-209
10	0	2C1	200-201
11	0	2Br, 4OMe, 5CF₃	215-216
12	s	2Br, 3CF , 5CF	121-122
14	s	3CF₃	109-110
15	s	3C1	109-111

-20Exemplo 3

Ácido 3 — Γ 2 — Γ N— Γ 2-bromo-5-(trifluorometil)fenil1arnino1-2-oxoetil1-3,4-di-hidro-4-oxo-l-ftalazinoacético

A uma solução de éster de etilo de ácido 3-[2-[N-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]arnino]-2-oxoetil] -3,4-di-hidro-4-oxo-l-ftalazinoacétiço (1,0 g) [o produto final do Exemplo 1], em dioxano (10 ml) foi adicionado KOH a 20% (2 ml) e a solução foi agitada à temperatura ambiente, durante 1 hora. À mistura foi concentrada sob vácuo, o concentrado foi diluído com água (20 ml) e a seguir acidificado com HCl concentrado (5 ml). O precipitado branco resultante foi recolhido e seco ao ar (0,7 g; p.f. 182-183°C).

Exemplo 4

De acordo com o Exemplo 3, preparamos os compostos da Tabela 3 (X=O).

21TABELA 3

X Substituinte no anel P.F. °C

0	2ΒΓ, 3CF_, 5CF-	216-217
0	3CF₃	182-183
0	3C1	204,5
0	4C1	209-210
0	3F	202-203
0	4CF₃	201-202
0	3CF₃, 5CF₃	275(d)
0	nenhum	203
0	2CF₃	208-209(d)
0	2C1	192—193(d)
s	3CF₃	168-169(d)
s	3CF₃	179,5-180,5

-22Exemplo 5

Éster de etilo de ácido 3-Γ2-ΓΝ-Í2-bromo-5-(trifluorometil)fenil1amino1-2-tioxoetil1-3,4-di-hidro-4-oxo-l-ftalazinoacético

Uma mistura de éster de etilo de ácido 3[N-[2-bromo-5- (trif luorometil) fenil ] amino ] -2-oxoetil ] -3,4dihidro4-oxo-lí-f talazinoacético (4,7 g) [o produto final do Exemplo 1], pentassulfureto de fósforo (4,5 g) e benzeno (50 ml) foi aquecida até ser consumido a maioria do primeiro material de partida mencionado como determinado por controlo por TLC. A mistura reagente foi arrefecida, filtrada e o filtrado evaporado à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica com cloreto de metileno como eluente (1,3 g; p.f. 176-177°C).

Exemplo 6

Ácido 3-Γ2-ΓΝ-Γ2-bromo-5-(trifluorometil)fenillamino1-2-tioxoetil ]-3 .4-di-hidro-4-oxo-l-f talazinoacético

Este composto foi preparado de acordo com o Exemplo 3, partindo de éster de etilo de ácido 3-[2-[N[2-bromo-5-(trifluorometil ) fenil]amino]-2-tioxoetil]-3,4-di-hidro-4-oxo-l-ftalazinoacético (0,15 g) [o produto final do Exemplo 1]. O composto em título fundiu a 168-169°C (rendimento, 0,12 g).

-23Exemplo 7

De acordo com os Exemplos 5 e 6, foram preparados os compostos das Tabelas 2 e 3 (X=S).

Exemplo 8

3-(5-(Trifluorometilbenzotiazol-2-ilmetil)-4-oxo-3H-ftalazin-1-ilacetato de etilo

A uma solução de éster etílico de ácido 3-[N-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]amino]-2-tioxoetil]-3,4-di-hidro-4-oxo-1-ftalazinoacético (1,3 g) [o produto final do Exemplo 5], em

1-metil pirrolidona (8 ml) juntamos com cuidado hidreto de sódio (0,13 g) e a seguir foi aquecida a 140°C durante 3 horas. A mistura reagente foi arrefecida até à temperatura ambiente e a seguir deitada em gelo-água (20 ml) contendo ácido clorídrico a 10% (2 ml), o precipitado bruto resultante foi filtrado e seco ao ar (rendimento, 1,15 g). Uma porção deste foi cristalizado a partir de etanol para obtermos o produto em título, p.f. 131-132°C.

-24Exemplo 9

De acordo com o Exemplo 8, foram preparados os compostos da Tabela 4.

TABELA 4

Substituinte P.F. ° C

5CF₃, 7CF₃ 120-121

5CF₃, 6OCH₃ 212-214

Exemplo 10

A. 2-Azidometil-4-oxo-3H-ftalazin-l-ilacetato de etilo

Uma mistura de 2-bromometil-4-oxo-3H-ftalazin-l-il-acetato de etilo (2,0 g), azeto de sódio (0,4 g), acetona (20 ml), água (2 ml) e uma quantidade catalítica de iodeto de potássio (10 mg) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo para remover os solventes e obter o produto em título na forma de um sólido branco (1,7 g). ^HRMN (CDC1₃): 250 MHz).

-25B. Éster de etilo de ácido 3,4-di-hidro-4-oxo-3-ΓΝ-Γ3(trifluorometil)benzoil1amino1metil-l-ftalazinoacético

A uma solução de 2-azidometil-4-oxo-3H-ftalazin-l-ilacetato de etilo (1,0 g) e anidrido 3-trifluorometilbenzóico (2,52 g) em acetato de etilo (50 ml) foi adicionado catalisador de paládio-carbono (80 mg) e a mistura foi hidrogenada a uma pressão de 3,45 x 10 Pa (50 p.s.i) durante 2 horas. 0 catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado até um óleo límpido o qual solidificou após repouso para obtermos os produtos em título rendimento (1,6 g). ¹HRMN (250 MHz, CHCl^: 1,2 (t, J=9 Hz, 3H), 3,98 (s, 2H), 4,15 (q, J=9 Hz, 2H), 5,82 (s, 2H), 7,4-8,4 (m, 7H).

Exemplo 11

Ácido 3,4-di-hidro-4-oxo-3rN-r3-(trifluorometil)benzoil1aminol-metil1-l-ftalazinoacético

Este composto foi preparado de acordo com o Exemplo 3 partindo do composto do Exemplo 10B (1,0 g). O produto final fundiu a composto em titulo tinha um p.f. de 152°C (rendimento, 0,35 g).

-26Exemplo 12

A. Éster de 1-etilo e de 3-(1,1-dimetiletilo) de ácido

4-oxo-l,3(4H)-ftalazinodiacético

A uma solução de 4-oxo-3-H-ftalazin-l-ilacetato de etilo (46,89 g) em dimetilformamida (DMF) (200 ml) foi adicionado t-butóxido de potássio (24,7 g). 0 sistema resultante foi em seguida tratado com bromoacetato de 1,1-dimetiletilo (42,9 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura reagente foi temperada com gelo-água (500 ml) e extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com água (2x200 ml), e o extracto orgânico foi seco e a seguir evaporado à secura para obtermos o composto em título na forma de um , 1 óleo viscoso incolor (rendimento, 64,0 g). HRMN (250 MHz,

CHClg): 1,2 (t, J=6 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 3,95 (s, 2H), 4,15 (q, J=6 HZ, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,7 (m, 3H), 8,4 (m, 1H).

B. Éster de 1-etilo de ácido 4-oxo-l,3(4H)-ftalazinodiacético o composto do Exemplo 12A (64,0 g) foi dissolvido em ácido sulfúrico concentrado e agitado à temperatura ambiente durante l hora. A solução foi cuidadosamente deitada sobre gelo (600 mg) e o precipitado sólido foi recolhido, lavado com água (2x200 ml) e a seguir seco ao ar. 0 sólido em bruto foi cristalizado a partir de acetato de etilo (rendimento, 39,6 g; p.f. 171°c).

-27C. Éster de etilo de ácido 3-Γ2-Ν-Γfenillamino1-2-oxoetil1-3,4-di-hidro-4-oxo-l-ftalazinoacético

A uma solução de cloroformato de isobutilo (1,37 g) em clorofórmio (5 ml) foi adicionada uma solução do composto do Exemplo 12B (2,90 g) em clorofórmio (20 ml) e trietilamina (1,01 g), e a mistura reagente foi agitada durante 1 hora a 0°C. A esta solução foi adicionada anilina (0,93 g) e deixou-se a temperatura voltar até à temperatura ambiente. A evaporação do clorofórmio originou o composto em título na forma de um sólido branco ( rendimento, 2,81 g; p.f. 187 °C).

Exemplo 13

A. 3-(2,2-Dietoxietil)-4-oxo-3H-ftalazin-l-ilacetato de metilo

A uma solução contendo t-butóxido de potássio (5,91 g), 4-oxo—3H-ftalazin-l-ilacetato de metilo (10,91 g) e DMF (50 ml) foi adicionado bromoacetaldeido-acetal dietílico (10,83 g), e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura reagente foi deitada em água, extraída com acetato de etilo e a camada de acetato de etilo foi recolhida e seca. Após evaporação do solvente, obtivemos um óleo incolor, o qual por repouso originou um sólido branco (rendimento, 5,2 g; p.f. 68°C).

-28B. 3-(5-Trifluorometil-1,2-di-hidrobenzotiazol-2-ilmetil)-4-oxo-3H-ftalazin-l-ilacetato de etilo

Uma mistura do composto do Exemplo 13A (0,52 g) , hidrocloreto de 2-amino-4-trifluorometil-benzenotiol (0,50 g) e etanol (5 ml) foi submetida a refluxo durante 18 horas. O excesso de etanol foi evaporado e o resíduo extraído com cloreto de metileno (2x10 ml). A camada de cloreto de metileno foi primeiro lavada com ácido clorídrico (5 ml) e a seguir com água (2x10 ml). A evaporação da camada de cloreto de metileno originou um sólido amarelo claro. Este sólido foi cromatografado sobre sílica gel e eluído com uma mistura de 95:5 cloreto de metileno e acetato de etilo. O eluente foi evaporado para obtermos um sólido branco (rendimento, 0,3 g; p.f. 134°C).

c. 3-(5-Trifluorometilbenzotiazol-2-ilmetil)-4-oxo-3H-ftalazin-l-ilacetato de etilo hexa-hidrato foi agitada

A uma solução de 3-(5-trifluorometil-1,2-di-hidro-benzotiazol-2-ilmetil)-4-oxo-3H-ftalazin-l-ilacetato de etilo (44 mg) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi adicionado de cloreto férrico (30 mg) e a mistura reagente durante 14 horas à temperatura ambiente. A solução foi evaporada à secura e o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi recolhida, seca e evaporada de modo a obter-se o composto em título (rendimento, 30 mg? p.f. 133 °C).

Claims

REIVINDICÃÇÕES Ia fórmula Processo para a preparação de um composto de em que

1 2

A e A são cada um CH; caracterizado pela:

(a) reacção de um composto de fórmula

12 12 3 em que À , A , B, R , R e R são como anteriormente definidos, com um composto anilina de fórmula

III em que R° é um ou dois entre fluoro, cloro tilo, trifluorometiltio, alquilo, alquiltio, C^-C^ alquilsulf inilo, ^Cl^C4 nitro, com a condição de que quando R⁵ é substituição é na posição 3 ou 4, ou no composto anilina de fórmula III, ou , bromo, trifluoromeC..-C. alcoxi, C.-C.

14 '14 alquilsulfonilo, ou um dissubstituinte, a 3 ou 5, ou 2 e 5 no

-31(b) reacção de um composto de fórmula

VI em que A , A , B e R são como anteriormente definidos, e R é Cj^-Cg alquilo, com um composto anidrido de fórmula ( R )₂o V II em que R é como anteriormente definido, e quando X na fórmula I é enxofre, tiação do composto correspondente em que X é oxigénio.

2^a - Processo de acordo com a Reivindicação 1, carac, 1 2 terizado por A e A serem cada um CH.

3^a - Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterizado por B ser C=0.

ι

-324a - Processo de acordo com a Reivindicação 1, 2 ou . 4 caracterizado por R ser fenilo substituído por pelo menos um entre cloro, bromo ou trifluorometilo.

1 2

A e A sao mdependent emente N ou CH?

B é uma ligação covalente ou C=0;

R e hidrogénio ou C.-C. alquilo;

2 θ

R é hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, C^-C^ alquilo, C^-^ alcoxi, ou C^-^ alquiltio;

R³ é

-C-N-R ou -N-C-R.

« | ⁴ | II 4

X Y Η X em que R é fenilo opcionalmente independentemente substituído por um ou dois entre fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, trif luorometil tio, alquilo, alcoxi, ou C-^-c^ alquiltio, C^-C^ alquilsulfinilo, ^C1“^C4 alquilsulfonilo, ou nitro; com a condição de que quando R⁴ é fenilo dissubstituído, a substituição é na posição 3 ou 4, ou na 3 ou 5, ou na 2 e 5 na posição fenilo;

X é oxigénio ou enxofre;

-30Y é hidrogénio; ou Y forma um grupo índole com o carbono na posição orto da posição fenilo em R⁴; ou um seu sal básico farmaceuticamente aceitável quando R é hidrogénio;

com a condição de que quando B é uma ligação covalente,

3, de