JPH03258766A - 置換オキソフタラジニル酢酸およびその同族体 - Google Patents
置換オキソフタラジニル酢酸およびその同族体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[0001]
本発明は、真性糖尿病に由来する慢性合併症、たとえば
山内症、網膜障害および神経障害の処置に有用なアルド
ースレダクターゼ活性をもつ新規な置換オキソフタラジ
ニル酢酸、これらの化合物を含有する薬剤組成物、およ
びこれらの化合物の使用法に関するものである。 [0002]
山内症、網膜障害および神経障害の処置に有用なアルド
ースレダクターゼ活性をもつ新規な置換オキソフタラジ
ニル酢酸、これらの化合物を含有する薬剤組成物、およ
びこれらの化合物の使用法に関するものである。 [0002]
アルドースレダクターゼ抑制薬を糖尿病の合併症の治療
に用いることは、複素環式オキソフタラジニル酢酸を記
載した欧州特許公開公報第222,576号明細書(1
987年5月20日公開)から知られている。 [0003]
に用いることは、複素環式オキソフタラジニル酢酸を記
載した欧州特許公開公報第222,576号明細書(1
987年5月20日公開)から知られている。 [0003]
本発明は有用なアルドースレダクターゼ抑制薬である新
規な置換オキソフタラジニル酢酸を提供することを目的
とする。 [0004]
規な置換オキソフタラジニル酢酸を提供することを目的
とする。 [0004]
本発明によれば次式の化合物
[0005]
[0006]
XY HXであり、
これらにおいてR4は互いに無関係に1個または2個以
上のフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメチルチオ、C1−C4アルフェニルであ
り;ただしR4がジ置換フェニルである場合、置換はフ
ェニルの3および4位、または3および5位、または2
および5位におけるものであり;Xは酸素またはイオウ
であり;Yは水素であるか;またはYはR4中のフェニ
ルのオルト位にある炭素と共にインドール基を形成し;
ただしBが共有結合である場合、A1およびA2はそれ
ぞれCHである)またはR1が水素である場合はそれら
の薬剤学的に受容しうる塩基塩が提供される。 [0007] 本発明の好ましい形態においては、A1およびA2はそ
れぞれCHである。他の好ましい形態においては、Bは
C=Oである。さらに他の好ましい形態においては、R
4は少なくとも1個のクロロ、ブロモまたはトリフルオ
ロメチルにより置換されたフェニルである。 [0008] 本発明はまたアルドースレダクターゼ活性の抑制に有効
な量の式■の化合物を薬剤学的に受容しうるキャリヤー
と混合したものからなる、アルドースレダクターゼ活性
抑制のための組成物に関するものである。好ましい組成
物は上記の式■の化合物を含有する。 [0009] 本発明はさらに糖尿病性宿主、たとえば動物またはヒト
を糖尿病に伴う合併症に対して処置する方法において、
有効量の式■の化合物をこれら宿主に投与することより
なる。好ましい方法は上記の好ましい式1の化合物を投
与することよりなる。 [0010] クアルキルクという語はRI R2、R3などの定義
に用いる場合はいずれも、飽和、1価の直鎖または分枝
鎖脂肪族炭化水素残基、たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、t−ブチルなどを意味する。 [0011] [0012] [0013] (式中、A1、A2 BおよびR2は式1に関して前記
に定めたものであり、R1はC1−C6アルキルである
)を次式の化合物[0014] [0015] (式中、R6は1個または2個以上のフルオロ、クロロ
、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチ
オ、C1−C4アルキル、C1−04アルコキシ、Cニ
ル、またはニトロであり;ただしR6がジ置換基である
場合、置換は式IIIのアニリンの3および4位、また
は3および5位、または2および5位におけるものであ
る)と反応させることにより製造しうる。この縮合反応
は、カルボン酸とアミンのカップリングによりペプチド
結合を形成する際の通常の処理条件下で進行する。従っ
てこの反応は一般にカップリング剤、たとえばクロロ蟻
酸イソブチル、ジシクロへキシルカルボジアミドまたは
アンヒドロキシスクシンイミドの存在下で行われる。こ
の反応は反応不活性な溶剤中で行うのが好都合である。 適切な溶剤はハロカーボン系溶剤、たとえばリロロホル
ムまたは塩化メチレンである。 反応は約20−約60℃、通常はほぼ室温で行うことが
できる。 [0016] 式IIの化合物は次式の化合物 [0017] [0018] から、酸、たとえば濃硫酸またはトリフルオロ酢酸を用
いる加水分解によしうる。式IVの化合物は次式の化合
物[0019] り製造 [00201 (式中、A1 A2 BおよびR2は式■に関して前記
に定めたものであり、R1はc−cアルキルである)か
ら、HalCHCOC(CH3)3(式中、Halはり
0口、ブロモまたはヨードである)との反応により製造
しうる。この反応は塩基の存在下で行われる。適切な塩
基はアルカリ金属−t−ブトキシド、たとえばカリウム
−t−ブトキシド、アルカリ金属水素化物、たとえば水
素化ナトリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、たとえば
炭酸カリウムである。反応は溶剤、たとえばジメチルア
セトアミド、アセトンまたはジグライム(d i g
l yme)の存在下で行われる。反応温度はほぼ室温
から約100℃までである。 [0021] [0022] [0023] (式中、A1 A2 BおよびR2は前記に定めたもの
であり、キルである)を次式の化合物 [0024] R1はc−cアル [0025] (式中、R6は式IIIに関して前記に定めたものであ
る)と反応させることにより製造しうる。この反応は、
通常の水素化条件下で水素を用いてほぼ周囲圧力から約
3. 5kg/cm2(約50p、 s、 i、 )ま
での圧力において行われる。適切な水素化触媒にはパラ
ジウム、白金およびラネーニッケルが含まれる。適切な
溶剤は反応条件下で不活性な溶剤、たとえばテトラヒド
ロフラン、酢酸エチルまたは酢酸である。 [0026] 式VIの化合物は次式の化合物 [0027] [0028] (式中、AABおよびRは式■に関して前記に定めたも
のであり、R1はC1−06アルキルであり、Halは
クロロ、ブロモまたはヨードである)をナトリウムアジ
ドまたはC1−C4アルキルアンモニウムアジドと反応
させることにより製造しうる。一般にこの反応は溶剤、
たとえばジメチルホルムアミドまたは1−メチルピロリ
ジノン中で行われる。反応温度は、はぼ室温から約60
℃までである。 [0029] あるいはRが−C(=X)−NY−R4である式■の化
合物は、弐Vの化合物を次式の化合物 ZHC−C−N−R4IX Y ルキルスルホニルであり、X、YおよびR4は式■に関
して前記に定めたものである)と反応させることにより
製造しうる。この反応は一般に塩基の存在下で行われる
。個々の反応条件には、ジメチルホルムアミドもしくは
ジグライム中の水硫化ナトリウム、またはC1−C4ア
ルカノール、たとえばジメチルホルムアミドもしくはジ
グライム中のアルカリ金属C1−04アルコキシド、た
とえばナトリウムメトキシドを用いる反応が含まれる。 反応は一般にほぼ室温から約100℃までの温度で行わ
れる。 [00301 式IXの化合物は周知のアシル化法により式NHYR4
の化合物(式中、YおよびR4は前記に定めたものであ
る)から、ハロアセチルクロリド(ここでハロはクロロ
、ブロモまたはヨードである)または(C1−04)ア
ルキルチオアセチルクロリドまたは(C1−C4)アル
キルスルホニルアセチルクロリドを用いて製造しうる。 この反応は一般に第三アミン、たとえばトリエチルアミ
ンの存在下で進行する。 [00311 の化合物から標準的な加水分解により製造しうる。たと
えばこの加水分解は通常の温度で、酸または塩基、たと
えば鉱酸(たとえば塩酸) またはアルカリ金属水酸化
物もしくは炭酸塩、たとえば水酸化もしくは炭酸ナトリ
ウムもしくはカリウムの存在下に進行する。反応は水、
および溶剤、たとえば炭素原子1−4個のアルカノール
、たとえばメタノールまたはジオキサンの存在下で行わ
れる。 [0032] 一06アルキルである式■の化合物を得る。 [0033] Xがイオウである式■の化合物は、Xが酸素である対応
する式■の化合物を既知の方法で、たとえば芳香族溶剤
、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンま
たはキノリン中での三硫化リン、P4S1o、またはロ
ーソン(Lawesson)試薬との反応によりチオ化
することによって製造しうる。反応温度は一般に約50
℃から用いる溶剤のほぼ還流温度までである。 [0034] R1が水素である式■の化合物の薬剤学的に受容しうる
塩基付加塩は、薬剤学的に受容しうるカチオンを用いて
常法により製造しうる。たとえばこれらの塩は式■の化
合物を目的の薬剤学的に受容しうるカチオンの水溶液で
処理し、得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固さ
せることによって容易に製造しうる。あるいは式■の化
合物の低級アルキルアルコール溶液を目的金属のアルコ
キシドと混合し、次いで溶液を蒸発乾固させる。この目
的に適した薬剤学的に受容しうるカチオンには下記のも
のが含まれるが、これらに限定されない:アルカリ金属
カチオン、たとえばカリウムおよびナトリウム、アンモ
ニウム、または水溶性アミン付加塩、たとえばN−メチ
ルグルカミン(メグルミン)、低級アルカノールアンモ
ニウム、および薬剤学的に受容しうる有機アミンとの他
の塩基塩、ならびにアルカリ土金属カチオン、たとえば
カルシウムおよびマグネシウム。 [0035] 式1の新規化合物およびそれらの薬剤学的に受容しうる
塩は、糖尿病の慢性合併症、たとえば糖尿病性山内症、
網膜障害および神経障害の処置に際し、酵素アルドース
レダクターゼの抑制薬として有用である。ここおよび特
許請求の範囲で用いる処置とは、このような状態の予防
および軽減を共に含むものである。本化合物は処置を必
要とする対象に、経口、非経口および局所を含めた通常
の各種投与経路により投与することができる。一般にこ
れらの化合物は1田こつき約0゜5−25 mg/kg
(処置すべき対象の体重) 好ましくは約1 、 0
−10mg/kgの用量で、経口または非経口投与され
る。しかし処置すべき対象の状態に応じて必然的に若干
の変更が生じるであろう。いずれにしろ投与に関与する
者が個々の対象に適した用量を判定するであろう。 [0036] 本発明の新規化合物は単独で、または薬剤学的に受容し
うるキャリヤーと組み合わせて、1回量または多数回量
で投与しうる。適切な薬剤学的キャリヤーには不活性な
固体状の希釈剤または充填剤、無菌の水溶液および各種
有機溶剤が含まれる。式■の新規化合物および薬剤学的
に受容しうるキャリヤーを混和することにより調製され
た薬剤組成物は、次いで各種剤形、たとえば錠剤、散剤
、トローチ、シロップ、注射液などとして容易に投与す
ることができる。これらの薬剤組成物は所望により他の
成分、たとえば矯味矯臭剤、結合剤、賦形剤などを含有
しうる。たとえば経口投与のためには各種賦形剤、たと
えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸
カルシウムを各種崩解剤、たとえばデンプン、アルギン
酸およびある種の複合ケイ酸塩、ならびに結合剤、たと
えばポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびア
ラビアゴムと共に含有する錠剤を用いることができる。 さらに滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが打錠のためにしば
しば有用である。同様な種類の固体組成物がソフトおよ
びハード充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として
も用いられる。このために好ましい材料には、ラクトー
スまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが
含まれる。経口投与用として水性懸濁剤またはエリキシ
ル剤が望ましい場合は、それらの本質的有効成分を各種
の甘味料または矯味矯臭剤、着色剤または色素、および
所望により乳化剤または沈澱防止剤、ならびに希釈剤、
たとえば水、エタノール、プロピレングリコール、グリ
セリンおよびそれらの混合物と混和することができる。 [0037] 非経口投与用としては、ゴマ油もしくはビーナツツ油、
水性プロピレングリコール中、または無菌水溶液中の式
■の新規化合物の液剤を用いることができる。 これらの水溶液は必要に応じて適宜緩衝化し、液状希釈
剤はまず十分な量の食塩またはグルコースにより等張に
すべきである。これらの水性液剤は静脈内、筋肉内、皮
下および腹腔内投与用として特に好適である。これに関
して用いられる無菌水性媒質はすべて当業者に知られて
いる標準法によって容易に得られる。 [0038] 式■の化合物は以上のように非経口投与用水性薬剤組成
物の調製に有利に用いられるだけでなく、眼科用液剤と
して用いるのに適した薬剤組成物の調製にも、より好適
である。これらの眼科用液剤は局所投与による糖尿病性
白内症の処置に特に重要であり、この様式によるこれら
の状態の処置は本発明の好ましい形態である。たとえば
糖尿病性白内症の処置には、本発明化合物を通常の薬剤
実務に従って調製した眼科用製剤として目に投与する。 たとえば//Remington s Pharmac
eutical 5ciences り第15版、14
88−1501頁(マッグ・パブリジング社、ペンシル
ベニア州イーストン)を参照されたい。眼科用製剤は、
式■の化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩を約0
.01−約1重量%、好ましくは約0.05−約05重
量%の濃度で、薬剤学的に受容しうる液剤、懸濁剤また
は軟膏中に含有する。用いる個々の化合物、処置される
対象の状態などに応じて必然的に若干の濃度変更が行わ
れ、処置に関与する者が個々の対象に最適な濃度を判定
するであろう。眼科用製剤は好ましくは無菌水性液剤の
形であり、所望により他の成分、たとえば防腐剤、緩衝
剤、浸透圧調整剤(tonicity agent)
酸化防止剤および安定剤、ノニオン性湿潤剤または
清澄剤などを含有する。適切な防腐剤には塩化ベンザル
コニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、チ
メロサールなどが含まれる。適切な緩衝剤には、pHを
約6−8、好ましくは約7−7.5に維持するのに十分
な量のホウ酸、重炭酸ナトリウムおよびカリウム、ホウ
酸ナトリウムおよびカリウム、炭酸ナトリウムおよびカ
リウム、酢酸ナトリウム、酸性リン酸ナトリウムなどが
含まれる。適切な浸透圧調整剤は、眼科用液剤の塩化ナ
トリウム当量が0.9±0.2%となるデキストラン4
o、デキストラン70、デキストロース、グリセリン、
塩化カリウム、プロピレングリコール塩化ナトリウムな
どである。適切な酸化防止剤および安定剤には重亜硫酸
ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナト
リウム、チオ尿素などが含まれる。適切な清澄剤にはポ
リソルベート(po 1ysorbat e)80、ポ
リソルベート20、ポロキサマー (po loxam
er)282およびチロキサノール(tyloxano
l)が含まれる。適切な増粘剤にはデキストラン40、
デキストラン70、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシ
エチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロー
ス、ラノリン、メチルセルロース、ペトロラタム、ポリ
エチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニ
ルピロリドン、カルボキシメチルセルロースなどが含ま
れる。眼科用製剤は処置を必要とする対象の目に常法に
よ1八たとえば点眼剤の形で、または眼科用液剤中で洗
眼することにより、局所投与される。 [0039] 慢性糖尿病抑制のための薬剤としての本発明化合物の活
性は、多数の標準的な生物学的または薬理学的試、験法
により測定される。適切な試験法には下記のものが含ま
れる: (1)それらが単離されたアルドースレダクタ
ーゼの酵素活性を抑制する効力を測定する; (2)そ
れらが急性ストレプトシトシン処理、すなわち糖尿病ラ
ットの坐骨神経および水晶体におけるソルビトール蓄積
を低下または抑制する効力を測定する; (3)それら
が慢性ストレプトシトシン誘発性糖尿病ラットの坐骨神
経および水晶体において既に上昇したソルビトール水準
を逆行させる効力を測定する; (4)それらが急性ガ
ラクトース血症ラットの水晶体におけるガラクチトール
生成を予防または抑制する効力を測定する; (5)そ
れらが慢性ガラクトース血症ラットにおける白内症形成
を遅延させ、水晶体混濁の程度を低下させる効力を測定
する; (りそれらがグルコースと共にインキュベート
した摘出ラット水晶体におけるソルビトール蓄積および
白内症形成を予防する効力を測定する;ならびに(7)
それらがグルコースと共にインキュベートした摘出ラッ
ト水晶体において既に上昇したソルビトール水準を低下
させる効力を測定する。 [0040] R3が−C(=X)NMR4である式■の化合物は、ジ
メチルホルムアミドなどの溶剤中で水素化ナトリウムと
反応させることにより、次式のベンゾチアゾリル化合物
を製造する際の中間体としても用いられる。 [0041] [0042] 式XIの化合物は欧州特許公告第222,576号明細
書に示されている。同明細書によればR6は1個または
2個以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメチルチオ、C−Cアルキル、C1
−04アルコキシ、C−Cアルキルチオ、C−Cアルキ
ルスルフィニル、C1−C4アルキルスルホニル、また
はニトロを含みうる。 [0043]
これらにおいてR4は互いに無関係に1個または2個以
上のフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメチルチオ、C1−C4アルフェニルであ
り;ただしR4がジ置換フェニルである場合、置換はフ
ェニルの3および4位、または3および5位、または2
および5位におけるものであり;Xは酸素またはイオウ
であり;Yは水素であるか;またはYはR4中のフェニ
ルのオルト位にある炭素と共にインドール基を形成し;
ただしBが共有結合である場合、A1およびA2はそれ
ぞれCHである)またはR1が水素である場合はそれら
の薬剤学的に受容しうる塩基塩が提供される。 [0007] 本発明の好ましい形態においては、A1およびA2はそ
れぞれCHである。他の好ましい形態においては、Bは
C=Oである。さらに他の好ましい形態においては、R
4は少なくとも1個のクロロ、ブロモまたはトリフルオ
ロメチルにより置換されたフェニルである。 [0008] 本発明はまたアルドースレダクターゼ活性の抑制に有効
な量の式■の化合物を薬剤学的に受容しうるキャリヤー
と混合したものからなる、アルドースレダクターゼ活性
抑制のための組成物に関するものである。好ましい組成
物は上記の式■の化合物を含有する。 [0009] 本発明はさらに糖尿病性宿主、たとえば動物またはヒト
を糖尿病に伴う合併症に対して処置する方法において、
有効量の式■の化合物をこれら宿主に投与することより
なる。好ましい方法は上記の好ましい式1の化合物を投
与することよりなる。 [0010] クアルキルクという語はRI R2、R3などの定義
に用いる場合はいずれも、飽和、1価の直鎖または分枝
鎖脂肪族炭化水素残基、たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、t−ブチルなどを意味する。 [0011] [0012] [0013] (式中、A1、A2 BおよびR2は式1に関して前記
に定めたものであり、R1はC1−C6アルキルである
)を次式の化合物[0014] [0015] (式中、R6は1個または2個以上のフルオロ、クロロ
、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチ
オ、C1−C4アルキル、C1−04アルコキシ、Cニ
ル、またはニトロであり;ただしR6がジ置換基である
場合、置換は式IIIのアニリンの3および4位、また
は3および5位、または2および5位におけるものであ
る)と反応させることにより製造しうる。この縮合反応
は、カルボン酸とアミンのカップリングによりペプチド
結合を形成する際の通常の処理条件下で進行する。従っ
てこの反応は一般にカップリング剤、たとえばクロロ蟻
酸イソブチル、ジシクロへキシルカルボジアミドまたは
アンヒドロキシスクシンイミドの存在下で行われる。こ
の反応は反応不活性な溶剤中で行うのが好都合である。 適切な溶剤はハロカーボン系溶剤、たとえばリロロホル
ムまたは塩化メチレンである。 反応は約20−約60℃、通常はほぼ室温で行うことが
できる。 [0016] 式IIの化合物は次式の化合物 [0017] [0018] から、酸、たとえば濃硫酸またはトリフルオロ酢酸を用
いる加水分解によしうる。式IVの化合物は次式の化合
物[0019] り製造 [00201 (式中、A1 A2 BおよびR2は式■に関して前記
に定めたものであり、R1はc−cアルキルである)か
ら、HalCHCOC(CH3)3(式中、Halはり
0口、ブロモまたはヨードである)との反応により製造
しうる。この反応は塩基の存在下で行われる。適切な塩
基はアルカリ金属−t−ブトキシド、たとえばカリウム
−t−ブトキシド、アルカリ金属水素化物、たとえば水
素化ナトリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、たとえば
炭酸カリウムである。反応は溶剤、たとえばジメチルア
セトアミド、アセトンまたはジグライム(d i g
l yme)の存在下で行われる。反応温度はほぼ室温
から約100℃までである。 [0021] [0022] [0023] (式中、A1 A2 BおよびR2は前記に定めたもの
であり、キルである)を次式の化合物 [0024] R1はc−cアル [0025] (式中、R6は式IIIに関して前記に定めたものであ
る)と反応させることにより製造しうる。この反応は、
通常の水素化条件下で水素を用いてほぼ周囲圧力から約
3. 5kg/cm2(約50p、 s、 i、 )ま
での圧力において行われる。適切な水素化触媒にはパラ
ジウム、白金およびラネーニッケルが含まれる。適切な
溶剤は反応条件下で不活性な溶剤、たとえばテトラヒド
ロフラン、酢酸エチルまたは酢酸である。 [0026] 式VIの化合物は次式の化合物 [0027] [0028] (式中、AABおよびRは式■に関して前記に定めたも
のであり、R1はC1−06アルキルであり、Halは
クロロ、ブロモまたはヨードである)をナトリウムアジ
ドまたはC1−C4アルキルアンモニウムアジドと反応
させることにより製造しうる。一般にこの反応は溶剤、
たとえばジメチルホルムアミドまたは1−メチルピロリ
ジノン中で行われる。反応温度は、はぼ室温から約60
℃までである。 [0029] あるいはRが−C(=X)−NY−R4である式■の化
合物は、弐Vの化合物を次式の化合物 ZHC−C−N−R4IX Y ルキルスルホニルであり、X、YおよびR4は式■に関
して前記に定めたものである)と反応させることにより
製造しうる。この反応は一般に塩基の存在下で行われる
。個々の反応条件には、ジメチルホルムアミドもしくは
ジグライム中の水硫化ナトリウム、またはC1−C4ア
ルカノール、たとえばジメチルホルムアミドもしくはジ
グライム中のアルカリ金属C1−04アルコキシド、た
とえばナトリウムメトキシドを用いる反応が含まれる。 反応は一般にほぼ室温から約100℃までの温度で行わ
れる。 [00301 式IXの化合物は周知のアシル化法により式NHYR4
の化合物(式中、YおよびR4は前記に定めたものであ
る)から、ハロアセチルクロリド(ここでハロはクロロ
、ブロモまたはヨードである)または(C1−04)ア
ルキルチオアセチルクロリドまたは(C1−C4)アル
キルスルホニルアセチルクロリドを用いて製造しうる。 この反応は一般に第三アミン、たとえばトリエチルアミ
ンの存在下で進行する。 [00311 の化合物から標準的な加水分解により製造しうる。たと
えばこの加水分解は通常の温度で、酸または塩基、たと
えば鉱酸(たとえば塩酸) またはアルカリ金属水酸化
物もしくは炭酸塩、たとえば水酸化もしくは炭酸ナトリ
ウムもしくはカリウムの存在下に進行する。反応は水、
および溶剤、たとえば炭素原子1−4個のアルカノール
、たとえばメタノールまたはジオキサンの存在下で行わ
れる。 [0032] 一06アルキルである式■の化合物を得る。 [0033] Xがイオウである式■の化合物は、Xが酸素である対応
する式■の化合物を既知の方法で、たとえば芳香族溶剤
、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンま
たはキノリン中での三硫化リン、P4S1o、またはロ
ーソン(Lawesson)試薬との反応によりチオ化
することによって製造しうる。反応温度は一般に約50
℃から用いる溶剤のほぼ還流温度までである。 [0034] R1が水素である式■の化合物の薬剤学的に受容しうる
塩基付加塩は、薬剤学的に受容しうるカチオンを用いて
常法により製造しうる。たとえばこれらの塩は式■の化
合物を目的の薬剤学的に受容しうるカチオンの水溶液で
処理し、得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固さ
せることによって容易に製造しうる。あるいは式■の化
合物の低級アルキルアルコール溶液を目的金属のアルコ
キシドと混合し、次いで溶液を蒸発乾固させる。この目
的に適した薬剤学的に受容しうるカチオンには下記のも
のが含まれるが、これらに限定されない:アルカリ金属
カチオン、たとえばカリウムおよびナトリウム、アンモ
ニウム、または水溶性アミン付加塩、たとえばN−メチ
ルグルカミン(メグルミン)、低級アルカノールアンモ
ニウム、および薬剤学的に受容しうる有機アミンとの他
の塩基塩、ならびにアルカリ土金属カチオン、たとえば
カルシウムおよびマグネシウム。 [0035] 式1の新規化合物およびそれらの薬剤学的に受容しうる
塩は、糖尿病の慢性合併症、たとえば糖尿病性山内症、
網膜障害および神経障害の処置に際し、酵素アルドース
レダクターゼの抑制薬として有用である。ここおよび特
許請求の範囲で用いる処置とは、このような状態の予防
および軽減を共に含むものである。本化合物は処置を必
要とする対象に、経口、非経口および局所を含めた通常
の各種投与経路により投与することができる。一般にこ
れらの化合物は1田こつき約0゜5−25 mg/kg
(処置すべき対象の体重) 好ましくは約1 、 0
−10mg/kgの用量で、経口または非経口投与され
る。しかし処置すべき対象の状態に応じて必然的に若干
の変更が生じるであろう。いずれにしろ投与に関与する
者が個々の対象に適した用量を判定するであろう。 [0036] 本発明の新規化合物は単独で、または薬剤学的に受容し
うるキャリヤーと組み合わせて、1回量または多数回量
で投与しうる。適切な薬剤学的キャリヤーには不活性な
固体状の希釈剤または充填剤、無菌の水溶液および各種
有機溶剤が含まれる。式■の新規化合物および薬剤学的
に受容しうるキャリヤーを混和することにより調製され
た薬剤組成物は、次いで各種剤形、たとえば錠剤、散剤
、トローチ、シロップ、注射液などとして容易に投与す
ることができる。これらの薬剤組成物は所望により他の
成分、たとえば矯味矯臭剤、結合剤、賦形剤などを含有
しうる。たとえば経口投与のためには各種賦形剤、たと
えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸
カルシウムを各種崩解剤、たとえばデンプン、アルギン
酸およびある種の複合ケイ酸塩、ならびに結合剤、たと
えばポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびア
ラビアゴムと共に含有する錠剤を用いることができる。 さらに滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが打錠のためにしば
しば有用である。同様な種類の固体組成物がソフトおよ
びハード充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として
も用いられる。このために好ましい材料には、ラクトー
スまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが
含まれる。経口投与用として水性懸濁剤またはエリキシ
ル剤が望ましい場合は、それらの本質的有効成分を各種
の甘味料または矯味矯臭剤、着色剤または色素、および
所望により乳化剤または沈澱防止剤、ならびに希釈剤、
たとえば水、エタノール、プロピレングリコール、グリ
セリンおよびそれらの混合物と混和することができる。 [0037] 非経口投与用としては、ゴマ油もしくはビーナツツ油、
水性プロピレングリコール中、または無菌水溶液中の式
■の新規化合物の液剤を用いることができる。 これらの水溶液は必要に応じて適宜緩衝化し、液状希釈
剤はまず十分な量の食塩またはグルコースにより等張に
すべきである。これらの水性液剤は静脈内、筋肉内、皮
下および腹腔内投与用として特に好適である。これに関
して用いられる無菌水性媒質はすべて当業者に知られて
いる標準法によって容易に得られる。 [0038] 式■の化合物は以上のように非経口投与用水性薬剤組成
物の調製に有利に用いられるだけでなく、眼科用液剤と
して用いるのに適した薬剤組成物の調製にも、より好適
である。これらの眼科用液剤は局所投与による糖尿病性
白内症の処置に特に重要であり、この様式によるこれら
の状態の処置は本発明の好ましい形態である。たとえば
糖尿病性白内症の処置には、本発明化合物を通常の薬剤
実務に従って調製した眼科用製剤として目に投与する。 たとえば//Remington s Pharmac
eutical 5ciences り第15版、14
88−1501頁(マッグ・パブリジング社、ペンシル
ベニア州イーストン)を参照されたい。眼科用製剤は、
式■の化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩を約0
.01−約1重量%、好ましくは約0.05−約05重
量%の濃度で、薬剤学的に受容しうる液剤、懸濁剤また
は軟膏中に含有する。用いる個々の化合物、処置される
対象の状態などに応じて必然的に若干の濃度変更が行わ
れ、処置に関与する者が個々の対象に最適な濃度を判定
するであろう。眼科用製剤は好ましくは無菌水性液剤の
形であり、所望により他の成分、たとえば防腐剤、緩衝
剤、浸透圧調整剤(tonicity agent)
酸化防止剤および安定剤、ノニオン性湿潤剤または
清澄剤などを含有する。適切な防腐剤には塩化ベンザル
コニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、チ
メロサールなどが含まれる。適切な緩衝剤には、pHを
約6−8、好ましくは約7−7.5に維持するのに十分
な量のホウ酸、重炭酸ナトリウムおよびカリウム、ホウ
酸ナトリウムおよびカリウム、炭酸ナトリウムおよびカ
リウム、酢酸ナトリウム、酸性リン酸ナトリウムなどが
含まれる。適切な浸透圧調整剤は、眼科用液剤の塩化ナ
トリウム当量が0.9±0.2%となるデキストラン4
o、デキストラン70、デキストロース、グリセリン、
塩化カリウム、プロピレングリコール塩化ナトリウムな
どである。適切な酸化防止剤および安定剤には重亜硫酸
ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナト
リウム、チオ尿素などが含まれる。適切な清澄剤にはポ
リソルベート(po 1ysorbat e)80、ポ
リソルベート20、ポロキサマー (po loxam
er)282およびチロキサノール(tyloxano
l)が含まれる。適切な増粘剤にはデキストラン40、
デキストラン70、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシ
エチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロー
ス、ラノリン、メチルセルロース、ペトロラタム、ポリ
エチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニ
ルピロリドン、カルボキシメチルセルロースなどが含ま
れる。眼科用製剤は処置を必要とする対象の目に常法に
よ1八たとえば点眼剤の形で、または眼科用液剤中で洗
眼することにより、局所投与される。 [0039] 慢性糖尿病抑制のための薬剤としての本発明化合物の活
性は、多数の標準的な生物学的または薬理学的試、験法
により測定される。適切な試験法には下記のものが含ま
れる: (1)それらが単離されたアルドースレダクタ
ーゼの酵素活性を抑制する効力を測定する; (2)そ
れらが急性ストレプトシトシン処理、すなわち糖尿病ラ
ットの坐骨神経および水晶体におけるソルビトール蓄積
を低下または抑制する効力を測定する; (3)それら
が慢性ストレプトシトシン誘発性糖尿病ラットの坐骨神
経および水晶体において既に上昇したソルビトール水準
を逆行させる効力を測定する; (4)それらが急性ガ
ラクトース血症ラットの水晶体におけるガラクチトール
生成を予防または抑制する効力を測定する; (5)そ
れらが慢性ガラクトース血症ラットにおける白内症形成
を遅延させ、水晶体混濁の程度を低下させる効力を測定
する; (りそれらがグルコースと共にインキュベート
した摘出ラット水晶体におけるソルビトール蓄積および
白内症形成を予防する効力を測定する;ならびに(7)
それらがグルコースと共にインキュベートした摘出ラッ
ト水晶体において既に上昇したソルビトール水準を低下
させる効力を測定する。 [0040] R3が−C(=X)NMR4である式■の化合物は、ジ
メチルホルムアミドなどの溶剤中で水素化ナトリウムと
反応させることにより、次式のベンゾチアゾリル化合物
を製造する際の中間体としても用いられる。 [0041] [0042] 式XIの化合物は欧州特許公告第222,576号明細
書に示されている。同明細書によればR6は1個または
2個以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメチルチオ、C−Cアルキル、C1
−04アルコキシ、C−Cアルキルチオ、C−Cアルキ
ルスルフィニル、C1−C4アルキルスルホニル、また
はニトロを含みうる。 [0043]
本発明を下記の例により説明する。ただし本発明がこれ
らの例の詳細な記述に限定されないことは理解されるで
あろう。プロトン核磁気共鳴スペクトル(NMR)はジ
ューテロクロロホルム(CDC13)中の溶液について
測定され、ピーク位置はテトラメチルシランから下方へ
のppmで表される。ピーク形状は下記のとおり記載さ
れる:S、−重項;d、二重項;t、三重項;q、四重
項;m。 多重項: br、幅広い。 [0044] 2−ブロモ−5−トリフルオロメチルアニリン(10,
0g)の、塩化メチレン(100ml)中の溶液にトリ
エチルアミンを添加し、溶液を0℃に冷却した。 この溶液にクロロアセチルクロリドを徐々に添加し、反
応混合物を一夜室温に放置した。溶液を濃縮し、生じた
固体を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をまず10%
HCI (2X2ml)で、次いで水(2X25ml
)で洗浄し、採取し、乾燥させ、蒸発させて標題の化合
物を得た(収量10.2g)。1HNMR(250MH
z、 CDC13) :4.22 (s、2H)、7
.26(d、J=8Hz、LH)、7.66(d、J=
8Hz、IHz)、8.68(s、IH)、 9.02
(br s、 IH)。 [0045] 上記に従って表1の化合物を製造した。 [0046] [0047] 実験 [0048] 置換基 融点またはNMR CF3 C1 1HNMR(250MHz、CDCl5):4.10(
s、2H)、7.26(m、LH)。 7、36(m、 LH)、 7.50(m、 IH)、
8.2(br s、 LH)IHNMR(250MH
z、CDCl5):4.12(s、2H)、7.06(
m、LH)。 7、18(m、 LH)、 7.32(m、 IH)、
8.2(br s、 LH)167−168℃ 119−120℃ 153−154℃ エチル 4−オキソ−3H−フタラジン−1−イルアセ
テート(3,36g)およびカリウム−t−ブトキシド
(1,62g)の、ジメチルホルムアミド(15ml)
中の溶液に、2′−ブロモ−5′−トリフルオロメチル
−2−クロロアセトアニ’、)ド(4,55g)の、ジ
メチルホルムアミド(15ml)中の溶液を徐々に添加
した。得られた溶液を室温で一夜撹拌したのち水(50
ml)に注入し、得られた白色沈澱を採取し、風乾した
(収量4.3g;融点160℃)。 [0049] 実施伝え 実施例IBに従って表2の化合物(X=O)を製造しな
。 [00501 表−え [0051] [0052] 実験 環置換基 融点 ℃ 2Br、3CF3,5CF3 CF3 C1 Cl 3F 0F3 3CF3,5CF3 2Br、 5CF3 C1 2Br、 40Me。 2Br、 3CF3゜ 2Br、 5CF3 CF3 0F3 0F3 3− [2−[[[2−ブロモ−5−()リフルオロメ
チル)フェニル]アミノ]−2−オキソエチル]−3,
4−ジヒドロ−4−オキソ−1−フタラジン酢酸エチル
エステル(1,0g)の、ジオキサン(10ml)中の
溶液に20%KOH(2ml)を添加し、溶液を室温で
1時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、濃縮液を水
(20m1)で希釈し、次いで濃H,C1(5ml)で
酸性化した。得られた白色沈澱を採取し、風乾した(0
.7g;融点182−183℃)。 [0053] 実施撚↓ 実施例3に従って表3の化合物(X=O)を製造した。 [0054] 表−立 [0055] [0056] 実験 環置換基 2Br、3CF3,5CF3 CF3 C1 CI F CF3 3CF3,5CF3 2Br、 5CF3 なし CF3 C1 2Br、 5CF3 CF3 C1 融点 ℃ 204、5 275(d) 208−209 (d) 192−193 (d) 168−169(d) 179、5−180.5 (d:分解) エチルエステル 3−[2−[[[2−ブロモ−5−()リフルオロメチ
ル)フェニル]アミノ]−2−オキソエチル]−3,4
−ジヒドロ−4−オキソ−1−フタラジン酢酸エチルエ
ステル(4,7g) 三硫化リン(4,5g)および
ベンゼン(50ml)の混合物を、TLC監視により判
定して最初に挙げた出発原料の大部分が消費されるまで
加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発乾
固した。反応混合物はシリカゲル上で塩化メチレンを溶
離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製された
(1.3g:融点160℃)。 [0057] 二の化合物は実施例5に従って、3−[2−[[[2−
ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ
]−2−チオキソエチル]−3,4−ジヒドロ−4−オ
キソ−1−フタラジン酢酸エチルエステル(0,15g
)から出発して製造された。標題の化合物は融点168
−169℃を示した(収量0.12g)。 [0058] 実施例ヱ 実施例6に従って表3の化合物 [0059] (X=S) を製造した。 3− [2−[[[2−ブロモ−5−(トリフルオロメ
チル)フェニル]アミノ]−2−チオキソエチル]−3
,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−フタラジン酢酸エチ
ルエステル(1,3g)の、1−メチルピロリジノン(
8ml)中の溶液に水素化ナトリウム(0,13g)を
慎重に添加し、次いで140℃に3時間加熱した。反応
混合物を室温に冷却し、次いで10%塩酸(2ml)を
含有する氷水(20ml)に注入した。得られた粗製沈
澱を濾過し、風乾した(1.15g)。この一部をエタ
ノールから結晶化して標題の化合物を得た。融点131
−132℃。 [0060] 実施伝旦 実施例8に従って表4の化合物を製造した。 [0061] 表−土 [0062] [0063] 置換基 融点 ℃ 5CF3.7CF3120−121 セテート エチル 2−ブロモメチル−4−オキソ−3H−フタラ
ジン−1−イルアセテート(2,0g)、ナトリウムア
ジド(0,4g) アセトン(20m1) 水(2
ml)および触媒量のヨウ化カリウム(10mg)の混
合物を室温で4時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し
て溶剤を除去し、標題の化合物を白色固体として得、ま た(1.7g 、 HNMR(CDCl2) : 25
0MHz) :エチル 2−アジドメチル−4−オキソ
−3H−フタラジン−1−イルアセテ) (1,0g)
および3−トリフルオロメチル安息香酸無水物(2,5
2g)の、酢酸エチル(50ml)中の溶液に、パラジ
ウム−炭素触媒(80mg)を添加し、混合物を3 、
5kg/cm2(50psi)の圧力で2時間水素化
した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させて透明な油を得た
。これを放置すると固化し、標題の化合物が得られた(
1 、 6 g : IHNMR(250MHz、 C
DC13) : 1.2(t、J=9Hz。 3H) 、 3.98 (s、 2H) 、 4.15
(q、 J=9Hz、 2H) 、 5.82 (s
、 2H) 、 7.4−8.4 (m、 7H)。 [0064] 標題の化合物は実施例3に従って、実施例10Bの化合
物(1,0g)から出発して製造された。この化合物は
融点152℃を示した(収量0.35g)。 [0065] エチル 4−オキソ−3H−フタラジン−1−イルアセ
テ−) (46,89g)の、DMF (200m1)
中の溶液にカリウム−t−ブトキシド(24,7g)を
添加し、混合物を室温で1,5時間撹拌した。混合物を
氷水(500ml)で急冷し、酢酸エチルで抽出した。 酢酸エチル層を水洗しく2X200ml)、有機抽出液
を乾燥させ、次いで蒸発乾固させて、標題の化合物を無
色の粘稠な油とじてz、 3H)、 1.43(s、
9H)、 3.95(s、 2H) 、 4.15(q
、 J=6Hz、 2H) 、 4.83(s、 2H
) 、 7.7(m、 3H) 、 8.4(m。 LH)。 [0066] B、4−オキソ−1,34H−フタラジンジ 1−
エチルエステル実施例12Aの化合物(64,0g)を
濃硫酸に溶解し、室温で1時間撹拌した。この溶液を氷
(600g)上に慎重に注ぎ、沈澱した固体を採取し、
水洗しく2X200ml) 次いで風乾した。この粗
製固体を酢酸エチルから結晶化させた(収量39.6g
;融点171℃)。 [0067] クロロ蟻酸イソブチル(1,37g)の、クロロホルム
(5ml)中の溶液に、実施例12Bの化合物(2,9
0g)の、クロロホルム(20m1)中の溶液、および
トリエチルアミン(1,01g)を添加し、反応混合物
を0℃で1時間撹拌した。この溶液にアニリン(0,9
3g)を添加し、温度を室温にまで昇温させな。クロロ
ホルムを蒸発させて標題の化合物を白色固体として得な
(2,81g;融点187℃)。 [0068] カリウム−t−ブトキシド(5,91g) メチル
4−オキソ−3H−フタラジン−1−イルアセテート(
10,91g)およびDMF (50m1)を含有する
溶液にブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(1
0,83g)を添加し反応混合物を室温で48時間撹拌
した。反応混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出し、
酢酸エチル層を採取し、乾燥させた。溶剤を蒸発させる
と透明な油が得られ、これを放置すると白色固体が得ら
れた(5.2g;融点6868℃)。 [0069] 実施例13Aの化合物(0,52g) 2−アミノ−
5−トリフルオロメチル−ベンゼンチオール塩酸塩(0
,50g)およびエタノール(5ml)の混合物を18
時間還流した。過剰のエタノールを蒸発させ、残渣を塩
化メチレン(2×10m1)で抽出した。塩化メチレン
層をまずIN塩酸(5ml) 次いで水(2×10m
1)で洗浄した。塩化メチレン層を蒸発させて淡黄色固
体を得た。この固体をシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー処理し、95:5塩化メチレンおよび酢酸エチル混合
物で溶離した。溶出液を蒸発させて白色固体を得た(0
.3g;融点134℃)。 [00701 エチル 3−(5−)リフルオロメチル−1,2−ジヒ
ドロベンゾチアゾール−2−イル)−4−オキソ−3H
−フタラジン−1−イルアセテート(44mg)の、テ
トラヒドロフラン(5ml)中の溶液に塩化第二鉄・6
水化物(30mg)を添加し、反応混合物を室温で14
時間撹拌した。この溶液を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エ
チルと水の間で分配した。酢酸エチル層を採取し、乾燥
させて標題の化合物を得た(30mg: 133℃)。 [0071]
らの例の詳細な記述に限定されないことは理解されるで
あろう。プロトン核磁気共鳴スペクトル(NMR)はジ
ューテロクロロホルム(CDC13)中の溶液について
測定され、ピーク位置はテトラメチルシランから下方へ
のppmで表される。ピーク形状は下記のとおり記載さ
れる:S、−重項;d、二重項;t、三重項;q、四重
項;m。 多重項: br、幅広い。 [0044] 2−ブロモ−5−トリフルオロメチルアニリン(10,
0g)の、塩化メチレン(100ml)中の溶液にトリ
エチルアミンを添加し、溶液を0℃に冷却した。 この溶液にクロロアセチルクロリドを徐々に添加し、反
応混合物を一夜室温に放置した。溶液を濃縮し、生じた
固体を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をまず10%
HCI (2X2ml)で、次いで水(2X25ml
)で洗浄し、採取し、乾燥させ、蒸発させて標題の化合
物を得た(収量10.2g)。1HNMR(250MH
z、 CDC13) :4.22 (s、2H)、7
.26(d、J=8Hz、LH)、7.66(d、J=
8Hz、IHz)、8.68(s、IH)、 9.02
(br s、 IH)。 [0045] 上記に従って表1の化合物を製造した。 [0046] [0047] 実験 [0048] 置換基 融点またはNMR CF3 C1 1HNMR(250MHz、CDCl5):4.10(
s、2H)、7.26(m、LH)。 7、36(m、 LH)、 7.50(m、 IH)、
8.2(br s、 LH)IHNMR(250MH
z、CDCl5):4.12(s、2H)、7.06(
m、LH)。 7、18(m、 LH)、 7.32(m、 IH)、
8.2(br s、 LH)167−168℃ 119−120℃ 153−154℃ エチル 4−オキソ−3H−フタラジン−1−イルアセ
テート(3,36g)およびカリウム−t−ブトキシド
(1,62g)の、ジメチルホルムアミド(15ml)
中の溶液に、2′−ブロモ−5′−トリフルオロメチル
−2−クロロアセトアニ’、)ド(4,55g)の、ジ
メチルホルムアミド(15ml)中の溶液を徐々に添加
した。得られた溶液を室温で一夜撹拌したのち水(50
ml)に注入し、得られた白色沈澱を採取し、風乾した
(収量4.3g;融点160℃)。 [0049] 実施伝え 実施例IBに従って表2の化合物(X=O)を製造しな
。 [00501 表−え [0051] [0052] 実験 環置換基 融点 ℃ 2Br、3CF3,5CF3 CF3 C1 Cl 3F 0F3 3CF3,5CF3 2Br、 5CF3 C1 2Br、 40Me。 2Br、 3CF3゜ 2Br、 5CF3 CF3 0F3 0F3 3− [2−[[[2−ブロモ−5−()リフルオロメ
チル)フェニル]アミノ]−2−オキソエチル]−3,
4−ジヒドロ−4−オキソ−1−フタラジン酢酸エチル
エステル(1,0g)の、ジオキサン(10ml)中の
溶液に20%KOH(2ml)を添加し、溶液を室温で
1時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、濃縮液を水
(20m1)で希釈し、次いで濃H,C1(5ml)で
酸性化した。得られた白色沈澱を採取し、風乾した(0
.7g;融点182−183℃)。 [0053] 実施撚↓ 実施例3に従って表3の化合物(X=O)を製造した。 [0054] 表−立 [0055] [0056] 実験 環置換基 2Br、3CF3,5CF3 CF3 C1 CI F CF3 3CF3,5CF3 2Br、 5CF3 なし CF3 C1 2Br、 5CF3 CF3 C1 融点 ℃ 204、5 275(d) 208−209 (d) 192−193 (d) 168−169(d) 179、5−180.5 (d:分解) エチルエステル 3−[2−[[[2−ブロモ−5−()リフルオロメチ
ル)フェニル]アミノ]−2−オキソエチル]−3,4
−ジヒドロ−4−オキソ−1−フタラジン酢酸エチルエ
ステル(4,7g) 三硫化リン(4,5g)および
ベンゼン(50ml)の混合物を、TLC監視により判
定して最初に挙げた出発原料の大部分が消費されるまで
加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発乾
固した。反応混合物はシリカゲル上で塩化メチレンを溶
離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製された
(1.3g:融点160℃)。 [0057] 二の化合物は実施例5に従って、3−[2−[[[2−
ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ
]−2−チオキソエチル]−3,4−ジヒドロ−4−オ
キソ−1−フタラジン酢酸エチルエステル(0,15g
)から出発して製造された。標題の化合物は融点168
−169℃を示した(収量0.12g)。 [0058] 実施例ヱ 実施例6に従って表3の化合物 [0059] (X=S) を製造した。 3− [2−[[[2−ブロモ−5−(トリフルオロメ
チル)フェニル]アミノ]−2−チオキソエチル]−3
,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−フタラジン酢酸エチ
ルエステル(1,3g)の、1−メチルピロリジノン(
8ml)中の溶液に水素化ナトリウム(0,13g)を
慎重に添加し、次いで140℃に3時間加熱した。反応
混合物を室温に冷却し、次いで10%塩酸(2ml)を
含有する氷水(20ml)に注入した。得られた粗製沈
澱を濾過し、風乾した(1.15g)。この一部をエタ
ノールから結晶化して標題の化合物を得た。融点131
−132℃。 [0060] 実施伝旦 実施例8に従って表4の化合物を製造した。 [0061] 表−土 [0062] [0063] 置換基 融点 ℃ 5CF3.7CF3120−121 セテート エチル 2−ブロモメチル−4−オキソ−3H−フタラ
ジン−1−イルアセテート(2,0g)、ナトリウムア
ジド(0,4g) アセトン(20m1) 水(2
ml)および触媒量のヨウ化カリウム(10mg)の混
合物を室温で4時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し
て溶剤を除去し、標題の化合物を白色固体として得、ま た(1.7g 、 HNMR(CDCl2) : 25
0MHz) :エチル 2−アジドメチル−4−オキソ
−3H−フタラジン−1−イルアセテ) (1,0g)
および3−トリフルオロメチル安息香酸無水物(2,5
2g)の、酢酸エチル(50ml)中の溶液に、パラジ
ウム−炭素触媒(80mg)を添加し、混合物を3 、
5kg/cm2(50psi)の圧力で2時間水素化
した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させて透明な油を得た
。これを放置すると固化し、標題の化合物が得られた(
1 、 6 g : IHNMR(250MHz、 C
DC13) : 1.2(t、J=9Hz。 3H) 、 3.98 (s、 2H) 、 4.15
(q、 J=9Hz、 2H) 、 5.82 (s
、 2H) 、 7.4−8.4 (m、 7H)。 [0064] 標題の化合物は実施例3に従って、実施例10Bの化合
物(1,0g)から出発して製造された。この化合物は
融点152℃を示した(収量0.35g)。 [0065] エチル 4−オキソ−3H−フタラジン−1−イルアセ
テ−) (46,89g)の、DMF (200m1)
中の溶液にカリウム−t−ブトキシド(24,7g)を
添加し、混合物を室温で1,5時間撹拌した。混合物を
氷水(500ml)で急冷し、酢酸エチルで抽出した。 酢酸エチル層を水洗しく2X200ml)、有機抽出液
を乾燥させ、次いで蒸発乾固させて、標題の化合物を無
色の粘稠な油とじてz、 3H)、 1.43(s、
9H)、 3.95(s、 2H) 、 4.15(q
、 J=6Hz、 2H) 、 4.83(s、 2H
) 、 7.7(m、 3H) 、 8.4(m。 LH)。 [0066] B、4−オキソ−1,34H−フタラジンジ 1−
エチルエステル実施例12Aの化合物(64,0g)を
濃硫酸に溶解し、室温で1時間撹拌した。この溶液を氷
(600g)上に慎重に注ぎ、沈澱した固体を採取し、
水洗しく2X200ml) 次いで風乾した。この粗
製固体を酢酸エチルから結晶化させた(収量39.6g
;融点171℃)。 [0067] クロロ蟻酸イソブチル(1,37g)の、クロロホルム
(5ml)中の溶液に、実施例12Bの化合物(2,9
0g)の、クロロホルム(20m1)中の溶液、および
トリエチルアミン(1,01g)を添加し、反応混合物
を0℃で1時間撹拌した。この溶液にアニリン(0,9
3g)を添加し、温度を室温にまで昇温させな。クロロ
ホルムを蒸発させて標題の化合物を白色固体として得な
(2,81g;融点187℃)。 [0068] カリウム−t−ブトキシド(5,91g) メチル
4−オキソ−3H−フタラジン−1−イルアセテート(
10,91g)およびDMF (50m1)を含有する
溶液にブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(1
0,83g)を添加し反応混合物を室温で48時間撹拌
した。反応混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出し、
酢酸エチル層を採取し、乾燥させた。溶剤を蒸発させる
と透明な油が得られ、これを放置すると白色固体が得ら
れた(5.2g;融点6868℃)。 [0069] 実施例13Aの化合物(0,52g) 2−アミノ−
5−トリフルオロメチル−ベンゼンチオール塩酸塩(0
,50g)およびエタノール(5ml)の混合物を18
時間還流した。過剰のエタノールを蒸発させ、残渣を塩
化メチレン(2×10m1)で抽出した。塩化メチレン
層をまずIN塩酸(5ml) 次いで水(2×10m
1)で洗浄した。塩化メチレン層を蒸発させて淡黄色固
体を得た。この固体をシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー処理し、95:5塩化メチレンおよび酢酸エチル混合
物で溶離した。溶出液を蒸発させて白色固体を得た(0
.3g;融点134℃)。 [00701 エチル 3−(5−)リフルオロメチル−1,2−ジヒ
ドロベンゾチアゾール−2−イル)−4−オキソ−3H
−フタラジン−1−イルアセテート(44mg)の、テ
トラヒドロフラン(5ml)中の溶液に塩化第二鉄・6
水化物(30mg)を添加し、反応混合物を室温で14
時間撹拌した。この溶液を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エ
チルと水の間で分配した。酢酸エチル層を採取し、乾燥
させて標題の化合物を得た(30mg: 133℃)。 [0071]
本発明の新規化合物はアルドースレダクターゼ抑制活性
を示し、糖尿病により生じる合併症の処置に有用である
。
を示し、糖尿病により生じる合併症の処置に有用である
。
Claims (9)
- 【請求項1】次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ I (式中 A^1およびA^2は互いに無関係にNまたはCHであ
り;Bは共有結合またはC=Oであり; R^1は水素またはC_1−C_6アルキルであり;R
^2は水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル
、C_1−C_4アルキル、C_1−C_4アルコキシ
、またはC_1−C_4アルキルチオであり;R^3は ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ であり、これらにおいてR^4は互いに無関係に1個ま
たは2個以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメチルチオ、C_1−C_4ア
ルキル、C_1−C_4アルコキシ、C_1−C_4ア
ルキルチオ、C_1−C_4アルキルスルフィニル、C
_1−C_4アルキルスルホニル、またはニトロにより
置換されていてもよいフェニルであり;ただしR^4が
ジ置換フェニルである場合、置換はフェニルの3および
4位、または3および5位、または2および5位におけ
るものであり;Xは酸素またはイオウであり; Yは水素であるか;またはYはR^4中のフェニルのオ
ルト位にある炭素と共にインドール基を形成し; ただしBが共有結合である場合、A^1およびA^2は
それぞれCHである)またはR^1が水素である場合は
それらの薬剤学的に受容しうる塩基塩。 - 【請求項2】A^1およびA^2がそれぞれCHである
ことを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】BがC=Oであることを特徴とする、請求
項1または2に記載の化合物。 - 【請求項4】R^4が少なくとも1個のクロロ、ブロモ
またはトリフルオロメチルにより置換されたフェニルで
あることを特徴とする、請求項1ないし3のいずれかに
記載の化合物。 - 【請求項5】アルドースレダクターゼ活性の抑制に有効
な量の請求項1に記載の化合物を薬剤学的に受容しうる
キャリヤーと混合したものからなる、アルドースレダク
ターゼ活性抑制用組成物。 - 【請求項6】A^1およびA^2がそれぞれCHである
ことを特徴とする、請求項5に記載の組成物。 - 【請求項7】BがC=Oであることを特徴とする、請求
項5または6に記載の組成物。 - 【請求項8】R^4が少なくとも1個のクロロ、ブロモ
またはトリフルオロメチルにより置換されたフェニルで
あることを特徴とする、請求項5ないし7のいずれかに
記載の組成物。 - 【請求項9】アルドースレダクターゼ活性抑制のために
用いられる、請求項1に記載の化合物。
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