PT95808B - Processo para a preparacao de novos derivados de 1,2-benzisoxazol - Google Patents

Description

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados de 1,2-benzisoxazol.

Numerosos derivados do 3-piperidil-l,2-benzisoxazol sao conhecidos na literatura. Os pedidos de patente de invenção europeia N^e 196132 e NS 314098, assim como a patente de in venção norte-americana N^fi 4352811 descrevem derivados substituídos na posição 1 do núcleo piperidina com heterociclos com portando 2 ou 3 heteroátomos ou com derivados do núcleo fenilo. Estes compostos são dotados de propriedades antipsicóticas. São igualmente conhecidos os derivados do 3-piperidil-l,2-benzisoxazol tendo propriedades analgésicas on neurolipticas /* patentesde invenção norte-americanas K2;4469869 e NS 4355037? Pedido de patente de invenção europeia N°.: 0Ô0104; ^tí3» Med. Chem» (1985) 28 ,ρ 76I-769 Λ

Os compostos preferidos pelo processo de acordo com a presente invenção são derivados do 3-Pip®Tidil- e do 3-pirrolidinil-l,2-benzisoxazol e distinguem-se dos compostos já conhecidos ;Pelos seus substituintes na posição 1 do núcleo piperi dina e pirrolidina e pelas suas propriedades farmacológicas.

Com efeito, os diferentes ensaios farmacológicos demonstraram que os derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são . aatagonistas da dopamina e da, serotonina e possuem uma actividade sntipsicótica comparável s, do halopirir·· £

/ ,Τ» dol, substancia de referência para avaliação dos antipsicéticos mas em doses activas, não induzem efeitos secundários e particularmente efeitos extra-piramidais. Qra, sabe-se que os ántipsicéticos podem provocar efeitos secundários muito im portantes, podendo este factor limitar a sua utilização. Qs compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção constituem, por conseguinte, uma nova classe de antipsicéticos e encontram aplicação como agentes sedativos, ansiolíticos, antiagressivos e analgésicos. São igualmente úteis para o tratamento da esquizofrenia e da depressão.

A presente invençãp tem mais particularmente por objecto um processo para a preparação de derivados de 1,2-benzisoxasol, de fórmula geral,

na qual

- m representa um número inteiro de Q a 5>

- n representa um número inteiro de 1 a 2

- ρ representa um número igual a 0, 1 ou 2,

- a, Y e Z iguais ou diferentes representam, cada um, um átomo de de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6 áto mos de carbono, trifluorometil, alcoxi com 1 a 6 áto mos de carbono, alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono ou hidroxi, &

R representa um radical 2-benzofurenilo on>2,34dihidro«. -2-benzofnranilo (podendo cada um, ser substituído no núcleo benzénico por um ou vários átomos de halogéneo, por radicais alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, alquil tio com 1 a 6 átomos de carbono ou alquilo de cadeia li near ou ramificada comportando 1 a 6 átomos de carbono), 2,3,6,7-tetrahidro-benzo /'l)2-b: b* /-2-difuranilo, h-oxo-M-I-S-cromenilo (eventualmente substituído no núcleo benzénico por um ou vários átomos de halogéneo ou por radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada com portando 1 a 6 átomos de carbono ou alcoxi comportando 1 a 6 átomos de carbono), benzociclob^tenilo de fér&ula geral Λ ou um radical indanilo de formula geral B ,

em que

R^ e fu iguais ou diferentes representam, cada um, um átomo de hidrogénio O” de halogéneo, ou um radical triflu orometilo, alquilo de cadeia linear ou ramificada compor tando 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono,hidroxi, hidroxialquilo com 1 a 6 átomos de carbonoj alquiltio.com 1 e 6 átomos de carbono, ou considerados em conjunto, formam um radical metilenodioxi ou etilenodioxi, e representa um átomo de hidrogénio on um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, ou um radical de férmula geral C:

na qual

3]+, R^ e R^ iguais on diferentes representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um radical trifluorometilo, hidroxi, alquilo de cadeia linear ou ramificada . eom um a ó átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono ou alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono, e Er, representa um átomo de hidrogénio on um radical hidroxi, dos seus isémeros épticos e dos seus sais de adição com um ácido orgânico ou inorgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ,

A presente invenção tem por objecto um processo para a. preparação de compostos de férmula. geral 1, caracterizado pelo

I f

,ι£2&

facto de se fazer reagir:

A) nm composto de fdrmula geral II

R ” Win - ^{W (II)} na qual R e m têm os significados definidos antes e W re presenta nm átomo de halogénio, on um radical tosiloxi ou mesiloxi,

a) quer com um composto de fármula geral (CH₂)_n

HN •(CH2)p-COOH (ΙΠ) 'CH2-CH2' na qual n e p têm os significados definidos antes , na presença de K,H-dietiletileno~diamina em dimetilformamida ou no seio de um outro dissolvente orgânico equivalente para se obter um composto de formula geral (CH₂)n

R-(CH₂)m - N

CH2-CH2

(CH2)p-C00H (IV) na qual R, m, n e p têm os significados definidos antes, que se faz reagir com cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo para se obter um cloreto de ácido de fdrmula geral /“

R-(CH2)m - Ν (CH₂)n

CH2-CH2 (CH2)p-C0Cl (») na qual R, m, n e p têm os significados definidos antes, que se condensa na presença de cloreto de alumínio com um com posto de fórmula geral

na qual X, Y e 2 têm os significados para se obter nm composto de fórmula geral (CH₂)_n

R-(CH₂)_m - N •(CH₂)p-C

CH2-CH2 definidos antes, z

(VII)

Y naquaiR,X, Y, Z, m, n e p têm os significados definidos antes, que se faz reagir com cloridrato de hidroxilamina na presença de 2-dietilaminoetilamina em meio alcoólico, psra se obter nm composto de fórmula geral, .V* (CH₂)_n

R-(CH2)_m - N

CH2-CH2

HO

Z (VIII) na qual R, X, ¥, Z, m, nep tem os significados definidos antes, que se submete a uma ciclização cõm uma base inorgânica forte para se obter os compostos de fórmula geral I,

b) quer com um composto de fórmula geral

(IX) na qual X, ¥, 2, n e p têm os significados definidos antes, na presença de N,Ν-dietiletiieno-diamina em dimetilformamida ou um outro dissolvente orgânico equivalente, para se obtefc os compostos de fórmula geral VII, a partir dos quais se obtêm os compostos de fórmula geral Vlil- e -depois o.s . compostos- de fórmu la geçal I de acordo com o processo indicado antes,

c) quer com um composto de fórmula geral s

Λ3*

na qual X, Y, Z, n e p tãm os significados definidos antes, ns presença de N,Ν-dietiletileno-diamina em dimetilformamida ou no seio de um outro dissolvente organic© equivalente, para, se obter ns compostos de fórmula geral I, ou

B) um composto de fórmula geral XI. ou Xlr

(XlA) (XlB) que R^, R^ ® ^m ^^{em os} significados definidos antes, com a excepção de neste caso o símbolo m não poder representar o numero 0, com nm composto de fórmula geral X, na presença de carfconildiimidemol, pera se obter um composto de fórmula geral XXI^ ou ϊ

• AII_B,

(ch₂)„

CH2-CH2 (ch₂)

em que , E^, E^, m, η, p, λ, ϊ e Z te'm os significados definidos antes, com excepção, neste caso, 0 símbolo m não representa o numero 0.

qne se faz reagir com hidreto de lítio e de alumínio, para se ob. ter os compostos de fdrmula geral I, ou

C) um composto de fdrmula geral

Τ' na qual Bj^, e com. um- composto be //

(XIII) têm os significados definidos antes férmula geral

C-CH2-CH2-N

Z

C2H5O (CH₂)_n

CH2-CH2

(XIV) na qual n, p, X,Y e Z têm os significados definidos antes , para se obter oe compostos deJ férmula geral I na qual o símbolo R representa um radical de férmula geral C e o símbolo m representa um numero igual a 1, podendo os compostos de férmula geral I ser salificados com um acido inorgânico ou orgânico aceitável sob 0 ponto de vista farmacêutico, para se obter os sais correspondentes, ou separar-se nos seus isómeros ópticos e, em seguida salificar-se.

Os compostos de :íórmula geral II, quando o símbolo R representa um radical U-oxo-kH-S-cromenilo, preparam-se a partir da 2-hidroxi-acetofenona e do 2-metiltioacetato de etilo / J. Org. Chem.”, (I98U), p. 5<>3θ Â

Quando 0 símbolo R representa um radical 2-benzofurani lo ou 2,3-dihidro-2-benzofuranilo, os compostos de fórmula geral II preparam-se respectivamente a partir do 2-benzofuranilo cartoxilãto: de etilo / »J. A. C.S.» (195'D, 22, p. 872 } ou do ácido (2,3-dihidro-2-benzofuranil)-carboxílico /Chim. Ter., (1973), 2, P· 259/. Submetem-se estes-dois compostos à aéção^de hidreto de lítio e de alumínio para se obter os álcoois correspondentes, que permitem, mediante métodos clássicos, a preparação dos compostos de fórmula geral II.

Os compostos de fórmula geral II, quando 0 símbolo R representa um radical de fórmula geral A , preparam-se a partir dos ácidos de fórmula geral de acordo com um processo descrito na literatura 2*J. A. C. 5., (1975), 15¼ P· 3^7/. Os processo de síntese dos ácidos de fórmula geral ou dos se^s derivados são igualmente conhecidos. 2”0. Á. C. S,”, (1953), 3o, p. 2257 5 V. A. c. S.. (1975), 15¼ P. 3^7;

J. Org. Chem., (1972), 32, p. 820; J. Org. Chem., (1963), 32, P. 3327; Tet Lett, (1973), 29, p. 73 7.

Os compostos de fórmula geral IX quando 0 símbolo n representa w nómero igual a 2, podem preparar-se s partir de com postos de fórmula geral, .¾

HN

CH2-CH2

CH2-CH2

(CH2)p - COOH (IIIA) na qual p tem os significados definido antes.

Os compóstos de férmula geral são submetidos s.

acção do anidrido acético para se obter os compostos de fdrmjj la geral

CH2-CH2

II /

CH3-C-N \ CH2-CH2

(CH2)p-C00H (XV) na qual p tem os significados definidos antes.

Sm seguida, de acordo com^ métodos claésicos, obtêm-se os halogenetos de acilo correspondentes que se condensam com um composto de fdrmula geral VI para se obter um composto de férmula geral

CH2-CH2

II /

CH3 - C - N \H2-CH2

(XVI) na qual X, ϊ, Z e p têm os significados definidos antes. A partir destes compostos mediante métodos clássicos (desprotecção da amina), obtêm-se os compostos pretendidos.

Para se obter os compostos de férmula geral X (0 sím/ í

bolo n = 2), submetem-se os compostos de formula geral IX, (n = 2) referidos antes, à acção de cloridrato de hidroxilamina na presença de KjN-dietiletileno-diamina para se obter os compostos de formula geral, /

HN \

CH2-CH2

CH2-CH2

(XIV) na qual ρ, χ, Y,e 2 tem os significados definidos antes.

Estes compostos permitem,por métodos clássicos, já men cionados, a obtenção dos compostos pretendidos.

Os compostos de formula geral X quando o símbolo n representa 0 número 1, preparam-se a partir da tenzilamina e do ácido itacénico que se condensam a quente para se obter o ácido (l-benzil-2-oxo-U-pirrolidinil)-csrboxílieo. Faz-se reagir este ácido com hidreto de lítio e de alumínio para se obter a l-benzil-3-hidroximetilpirrolidina, que se transforma com cloreto de tionilo em l-benzil-3-clorometilpirrolidina e depois em l-benzil-3-cianometilpirrolidina mediante métodos clássicos.

Hidrolisa-se, em seguida, este último composto com bases inorgânicas fortes para se obter 0 acido 2-(l-benzil-3-pirrolidinil)-acético que quer, apés transformação em cloreto de ácido, se faz reagir, na presença de cloreto de alumínio, com um composto de formula geral VI para se obter nm composto de formula geral,

11+

CH2-N

-X

Ζ (XVIIA) na qual 1, Υ e 2 têm os significados definido antes quer se transforma, inicislmente, mediante processos conhecidos, no ácido 3-(l-benzil-3-pirrolidinil)-propiónico e de pois em cloreto de ácido e, em seguida, se faz reagir um composto de fórmula geral VI para se obter um composto de fórmu-

(XVIIb) na qi.,al X, Y e Z têm os significados definidos antes,

Fazem-se reagir os compostos de fórmulas gerais XVII&

e XVII-, com o cloridrato de hidroxilamina, trans formam-se em derivados de 1,5-benzisoxazol com uma base forte e depois, após desprotecção do átom© ãé azoto· do núcleo pirrolidina, obtêm-se os compostos pretendidos.

Os isómeros ópticos dos compostos de fórmula geral I, cuja preparação constitui ignalmente um objecto da presente invenção, podem obter-se mediante métodos clássicos, (Salificação u

// *' -“qpKS23' . com um ácido opticamente activo como por exemplo o ácido (+) ou (-) cenfora-sulfánico).

Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farma cêutico para a preparação dos sais de adição dos compostos de fdrmula geral I, podem citar-se os ácidos fosíorico, clorídri co, cítrico, iodídrico, oxálico, maleico, sulfúrico, tartárico, mandálico, f^márico, metsno-snlfdnico, etc.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, assim como os seus sais de adição, são dota dos de propriedades farmacológicas muito interessantes e distinguem-se dos outros derivados do 1,2-benzisoxazol já conhecidos.

Ensaios farmacológicos demonstraram a sua actividade antagonista da dopamins e da serotonina. Pode-se citar, por exemplo, a sua capacidade para inibir completamente os estereótipos induzidos pelo metilfenidato no rato. As doses acti vas são cerca de lóO vezes inferiores s dose que provoca a ca talépsia.

Com efeito, sabe-se que os neurolepticos clássicos, antagonistas dopaminárgicos - cujo composto de referência é o halogenopiridol - bloqueiam os estereótipos induzidos no rato pelos agentes dopaminárgicos como a apomorfina, a anfetamina ou o metilfenidato / janssen P. A. J., Niemegeers (<F. E. and Schellekens h. H. L. Arzneim. Forsch, (I9Ô5), 15, p. 104/. Para o estudo dos compostos preparados pelo processo de acordo com a. presente invenção, utilizou-se eomo agente dopaminárgico o metilfenidato visto que permite obter um modelo particularmente representativo da psicose humana.

fiando do estudo farmacológico, verificon-se qne o halogenopiridol inibe a totalidade dos estereotipes provocados pelo metilfenidato em nme dose idêntica à qne provoca a catalépsia. Ora, sabe-se qne-a indução da. catalépsia é o me lhor factor para a determinação dos efeitos secundários dos neurolépticos e particnlarmente dos efeitos extrapirãmidais. ·; Sabé-sè ignalmente qne estes efeitos são nm factor que limita a sng utilização em terapêutica. Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção inibem a totalidade dos estereótipos induzidos pelo metilfenidato em doses qne são muito inferiores à dose da catalépsia. Com efeito, para do ses activas, não produzem catalépsia e constituem, por conseguinte, nma nova classe de neurolépticos de importância princi pai para a terapêutica.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção encontram, portanto, a s«a aplicação no tratamento das doenças que necessitam de agentes sedativos, ansio líticos , antiagressivos e analgésicos, on no tratamento da esquizofrenia e da depressão.

A presente invenção estende-se ignalmente à preparação de composições farmacêuticas contendo como ingrediente activo pelo menos «m composto de fórmula geral I on nm dos sens sais de adição com nm ácido inorgânico on orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em associação com «m on vários ex cipientes e apropriados.

As composições farmacêuticas assim obtidas apresentam-se, com vantagem, sob formas diversas tais como, por exemplo, comprimidos, drageías, gélnlas, trociscos on ontras preparações galénicas apropriadas para uma administração snb-lingnal, snpo sitórios, solnçoes injectáveis ou bebíveis.

A posologia pode variar largamente em função da idade, do peso do paciente, da natureza e da gravidade da-^; a Êècção assim como da via de administração.

A via de administração preferida é a via oral ou parenteral. De uma maneira geral a posologia unitária está compreen dida entre 0,2 e 100 mg e a posologia diária utilizável em tera pêutica humana está compreendida entre 0,5 e 500 mg.

Os exemplos seguintes dados a título não limitativo, ilustram o processo de acordo com a presente invenção.

Os pontos de fusão indicados são medidos de acordo com a técnina Eicro-Eofler. Os espetros de ressonância magnética nuclear do protão (RMN) foram registados a 200 MHz. As constan tes físicas espectrais dos compostos de formula geral 1 estão indicadas no Quadro 1.

Exemplo 1 lodidrato de 3-/’l-(l-benzociclobutenil-metil)-ⁱ+-piperid/-^-fluoro-1,2-benzoxazol (R,S)

Método R2 1

Estádio A

Acido (1-acet11-4-piperidil)-carboxílico

Misturam-se 100 g de ácido M-piperidil-carcoxílico e

4-00 ml de anidrido acético. Leva-se durante 2 horas a refluxo e deixa-se depois durante uma noite a. temperatura, ambiente. Concentra-se o meio reaccional, tritura-se com éter etílico,

- filtra-se e, em seguida, lava-se cora éter etílico para, se obter o composto pretendido.

Rendimento: 79 fi ponto de fusão ; 175°G·

Estádio.....B

Cio reto da (1-acetil-4-píperidll)-carbonilo

Adicionam-se ^2 g do ácido obtido no estádio anterior por porções a 320 ml de cloreto de tionilo. Depois de uma. noj. te sob agitação, filtra-se o precipitado formado e lava-se várias vezes com éter isopropílico para se obter o composto pretendido, que se utiliza imediatamente sem purificação ulterior.

Rendimento : 80

Estádio C l-acstil-4- (2 ,4-difluorobenzoíl)-pipe.riaina.

Misturam-se 54,3 g de cloreto de alumínio e l30ml de diclorometano. Adicionam-se 24 g de 1,3-difluorobenzeno e depois, por porções, o cloreto de ácido obtido no estádio anterior. Leva-se o meio reaccional a refluxo durante 6 horas e deixa-se, em seguida, durante uma noite a. temperatura ambiente. Hidroli sa-se com gelo a 190 ml de ácido clorídrico concentrado. Sxtrai-se 5 vezes com 100 ml de diclorometano e seca-se depois sobre sulfato de magnésio anidro para se obter o composto pretendido.

Rendimento : 53 %

Ponto de f^são: 97°C.

Estádio D

M— (2,4-difluorobenzoílo)-piperidina

Levam-se 30 g de l-acetil-^-(2,4-difluoroten2QÍlo)piperidina a refluxo em 113 ml de ácido clorídrico óN durante 6 horas. Concentra-se em seguida o meio reaccional e cristaliza-se 0 resíduo obtido em isopropanol. Isola-se, após filtração, o composto pretendido.

Rendimento : 83 %

Ponto de fusão: 230°C .

Estádio 3

Cloridratvi de *+-(2,M-difluorobenzoíD-piperidino-óxima

A 30 ml de etanol, adicionam-se 3 § do composto obtido no estádio anterior, 3 g de cloridrato de hidroxilamina e 2,7 g de Η,Ν-dietil-etilenodiamina e leva-se a refluxo durante 8 horas. Deixa-se durante uma noite à temperatura ambiente, filtra-se e lsva-se 0 resíduo com etanol, para se obter 0 cio rid rato de U-(2,^í+-difluorobenzoíl)-piperidino-óxima.

Rendimento: 5½ M

Ponto de fusão 2ÓQ°C.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão, (dissolyen te pyso-PA): 1,7 ppm, a? 1,9 ppm, ²B> ²,70 ppm, ppm, m, 2H; 3,25 ppm, m, 2H; 7,15 ppm,.td, 1K; 7,3 ppm, m, 2H; 9,0 ppm, ÍH permutável; 11,1 ppm, Ifí permutável.

Estádio F

6-fluoro<bPiPerido-^-il-l,2-benzisoxazol

Mistura-se 1 g do composto obtido no estádio S com

2.3 g de hidróxido de potássio e 5 &1 de água. Aquece-se o meio reaccional a refluxo durante 4 horas. Adicionam-se, em seguida, 20 ml de água e extrai-se com M- vezes 50 ml de tolue no. Seca-se a fase orgânica para se obter, após evaporação do dissolvente, o ó-fluoro-i-piperido-^-il-l^-benzisoxszol.

Bendimento f_; 30 -fo .

Aonto de fusão; 90°C.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolYSnte. -MS.0-d^; 1,75 PP®, &d, 2H; 1,95 ppm, 1, 2E; 2,7 ppm, >,2Η 3,05 ppm, m, 2H; 3>25 ppm, t, 1E; 3>3 ppm, IH permutável;

7.3 ppm, td, IH; 7,7 ppm, dd, ΙΕ; 8 ppm, <3d, IH.

3stádio ·ώ

J

1-iodometil-benzociclobuteno

.................... ruiu · iii >>;ci—-»Wiir» ιιιίηιΜ’ιι ηιμι** til·,·

Misturam-se 6 g de para-tolueno-sulfonato de 1-benzo ciclobutenil-metilo f preparado de acordo com o processo descrito em J. A. G. S.», (1975), 15U, Ρ®β· 3^7 com 6,2 g de iodeto de sódio em 35 ml de acetona. Leva-se o meio reaccional a refluxo durante 8 horas, deita-se, depois, sobre 150 ml de água e extrai-se várias vezes com éter etílico. Lava-se, em seguida, a fase orgânica com uma solução normal de tio-sul fato de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e con centra-se para se obter o composto pretendido sob forma de um

^r oleo

Rendimento: 88

B

Espectro de ressonância magnética, nuclear do protão (dissolvente GDC13:

•w*

2,35 ppm, £, 1H; 3,3 a 3,6 ppaiB,'3B; 3,9 ppm, m, lfi;

a 7,3 PP®, S, te.

Sstadio II

Misturam-se 9? 5^ g do composto obtido no estádio anterior, 5 g do composto obtido no estádio F e 3,18 ml de tri etilamina com 100 ml de dimetilformamida e leva-se depois a 60°C durante 8 horas. Concentra-se em seguida e retoma-se com água. Filtra-se o precipitado formado, lava-se várias vezes com água e depois com éter etílico. Seca-se e recristaliza-se o composto obtido em metanol.

Rendimento: 29 X.

Ronto de fusão: 2/0-2?3°C.

Análise elementar :

C X

Teoria : 5^>32

Encontrada : 53>91

Método MS 2

H /â Ií '/ο X /3 ft,7à 6,03 27,33 U,92 6,10 2/,26

Estádio A

Acido Z l-(l-bengociclpbutenil-ffietil) A-piperidil

-carboxílico

Misturam-se 0,028 mole de 1-iodometil-benzoeiclobuteno (Processo 1 Sstádio o), 0,028 mole de ácido h-piperidil-carboxílico e 0,028 mole de trietilamina em 95 ml de dimetilformami da. Leva-se a ÓO°C durante 6 horas. Svapora-se ate à secura, retoma-se com extracto de etilo e água e decanta-se.

Seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Purifica-se sobre coluna de sílica utilizando como dissolvente de elnição uma mistura de tolueno e metanol (95:5 v/v).

Rendimento: 30 /.

3s tádio B:

l-(l-benzociclobutenll-metll)-M-(2,ⁱi-diflnorobenz.oíl)-piperidina.

Vaza-se uma solução de 0,25 mmole de cloreto de /1-(1· -cenzociclobutenil-metiD-^-piperidil (preparado mediante reacção de cloreto de oxalilo com o ácido descrito an· teriormente) em 50 ml de diclorometano sobre uma suspensão de 0,025 mole de 1,3-difluorobenzeno e 0,026 mole de tricloreto de alumínio em 10 ml de diclorometano. Wa vez terminada a libertação gasosa hidrolisa-se com gelo, decanta-se e extrai-se com ácido clorídrico 1$. Alcaliníza-se em seguida a fase aquosa e extrai-se com diclorometano. Apás evaporação do dis solvente obtém-se 0 composto pretendido.

Rendimento; 35 /·

Ponto de fusão: 7Q°C.

Sspectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissol..ιι··.Ί.ιι r -.--.-17.1---- ίι «r-T j imm-.mii ,'ίΐΊΐ·. ·:τ’.ίίι.\ί.ι·ίί-|- -nn-UÍT'——.-.nn-^rT-Httr-¹—rnTivvfrf i.íi* nu Ίι··''’' ^ιΓιιΊ ’ ι

Estádio C l-(1-benz o clclo bn t enil-met il)-4-( 2,4-difluorobenzoíl)- p i ρ θ r id in ε - dx ima

Sintetiza-se este composto a partir da cetona descrita no estádio B e mediante aplicação do processo descrito no estádio 1 do processo 1. Purifica-se o composto assim ob tido em coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano e metanol (95:5 v/v).

gspectrq de ressonância magnáticajnyiclear do protão (dissolvente DXSQ-d&)ϊ

1,6-2,1 ppm, m, i+H; 2,1-2,6 ppm, m, 2H; 2,9-3,6 ppm, m ,

Estádio D

Sintetiza-se o 3-/1-(1-benzociclobutenil-metil)-^-piperidil 7-6-fluoro-l,2-benzisoxazol (R,S) a partir da oxima des crita antes e de acordo com o processo descrito no estádio F do processo IP 1.

A

Método ΝΩ 3

Estádio A l-(l-benzociclobntenil-metil)-k- (2,4—difluorobèbaoil)~piperldina

Mistura-se e leva-se, depois, a refluxo durante 13 iio ras 0,0019 mole d® cioridrato de ^-(2,¹+-difluorobex':zo£l)-pip§_i ridins, 0,0019 mole de para-tolueno-sulfonato de 1-benzoeiclooutenil-metilo e 0,0½ mole de trietilamina em solução em 50 ml de tolueno. Extrai-se, em seguida, o meio reaccional com ácido clorídrico IN, alcaliniza-se a fase aquosa e extrai-se com dicíorometano. Purifica-se o óleo assim obtido em coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de ciclohexano e de acetona (93>7 v/v).

Rendimento: 30 %·

Estádio B .

Procedendo de acordo com o método descrito no processo 2, estádios C e D, obtém-se a partir da cetona descrita, antes o 3-/’l-(l-benzociclobutenil-metil)-^!+-piperidil y-6-fluoro-1,2-benzisoxazol (R,S)

Exemplo 2 rumaratojie 3-Z l-(2-benzociclobuteno-l-il-etil)A-piperidil 7-6-f1uqrq-1,2-b enz i s qx a ζo1 (R, S)

Estádio A

2-benzociclobnteno-l-il-etanol

Sob corrente de azoto, introduzem-se em nm balão de três tubuladuras 7,4 g de hidreto de lítio e de alumínio e, em seguida, introduzem-se 70 ml de tetrahidrofura.no anidro. Despe ja-se, em seguida, gota a gota., uma solução de ácido 2-benzociclobutenil-l-acético / preparado de acordo com o processo des crito em ”J. Org. Chem.” (1979), 44, p, 1036? em 120 ml de tetrahidrofurano. Deixa-se a solução reaccional durante uma noite sob agitação. Arrefece-se em seguida o balão com um banho gelado e hidrolisa-se mediante adição muito lenta de 6,6 ml de água, 6,6 ml de hidróxido de sódio 4N e depois 19,8 ml de água. Escorre-se o complexo, lava-se com éter etílico e seca-se sobre sulfato de magnésio. Após filtração, evapora-se até a secura para se obter o composto pretendido.

Rendimento; 85 $

Espectrode ressonância magnética nuclear^do protão (dissolvente CDC2U).

l,5ppm,-ffi, 1H permutável, 2,0 ppm, &, 2H; 2,8 ppm, dd , lfí;

3,4 ppm, dd, 1K; gpm_;,m, 3,4 lfí; 3,85 PP®, t, 2H;; 7,2 + 7,1 ppm, m + m, 2 +

Estádio B l-bromo-2-benzociclobutenil-l etano r· ——-·-r-_{1TU L} - 1 “ii 1 - ---/· -—~·-m 1-^J-- 1 — .......- —— -ea^MKcafçiit

Sm nm balão de três tubuladuras introduzem-se 9,6 g do álcool obtido antes em solução em 13 ml de benzeno anidro. Adicionam-se em seguida, lentamente, 2,07 ml de brometo de fósforo. Arrefece-se a 0°C e agita-se durante 30 minutos. Leva-se em seguida a refluxo durante 30 minutos. Arrefece-se, dilui-se com éter etílico e despeja-se a solução assim obtida sobre água gelada. Decanta-se e lava-se com uma solução aquo* sa de cloreto de sédio saturada até à neutralidade. Seca-se em seguida sobre sulfato de magnésio anidro, filtra-se e destila-se para se obter 0 composto pretendido.

Rendimento: 63

Espectro de ressonância magnética, nuclear do protão (dissol—*· —-— --1— -_t—γίΤιΙϊγπ-··-—wrrWM tm rurVÍi'—'Πί'ίΊΐιη irTriiriWTur-uiirniw.··-—.···-—[---r-T tfvente____GDC1).;

2,25 ppm, q, 2H; 2,8 ppm, dd, 1H; 3,h ppm, dd 1H$ 3>5 ppm, t, 2H; 3,65 ppm, m 1H; 7>3-7»0 ppm> S, hH.

3stádio C

A ’« solução contendo g de 6-fluoro-3-piperido-M~ -il-l,2-benzisoxazol em 8.0 ml de dimetilformamida adicionam-se

2,8 ml de trietanolamins e, em seguida, gota a gota, h,2 g do composto obtido no estádio anterior. Aquece-se a 6o°C durante 6 horas e, em seguida evapora-se até à secura. Retoma-se 0 resíduo com 70 ml de éter etílico e 30 ml de ácido clorídrico IN.

Lava-se 0 precipitado formado cora éter etílico. Retoma-se em seguida com 150 ml de acetato de etilo e com 50 ml de hidróxido de sódio IN .

-/ ,ν

Decanta-se e lava-se até à neutralidade com uma solução aquosa saturada de cloreto de sédio. Seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e evapora-se para se obter o 3~Z l-(2-benzociclobuteno-l-il-etiD-^-piperidil /-6-flnoro-l,2-benzisoxazol (R,S).

rara se preparar o fumarato, despeja-se uma solução de

5,65 g da base em 5 ml de etanol e 1,0/ g de acido fumérico em solução em 27 ml de etanol. Filtra-se, evapora-se até à secura e recristaliza-se em acetonitrilo.

Ponto de fusão: 170 - 190°C (decomposição).

Análise elementar:
	C %	HM N M
Teoria :	66,9^	5,83 6,00
Encontrado:	67,25	5,96 6,35
	Exemplo 3

Cloridrato dejó-fluoro-3-^ l-Z^d-metil-l-^nzoelblobutenil)-metil /-^-piperidil J -1,2-benzisoxazol (R,S)

Sstédio A

1-iodometil-l-metil-benzociclobuteno

A uma solução de 5,0 g de tosilato de 1,1'-dimetil-ben zociclobuteno Zpreparado pelo processo descrito em ”J. Org. Chem”, (1972), 12. p. 820 J em So ml de acetona, adicionam-se 5,0 g de iodeto de sodio e prepara-se o composto pretendido de acordo com 0 processo descrito no exemplo 1, Estádio G.

Rendimento: 88 ¹

• Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolίιιμιμμ*··— mu' imi .i.u-wiiiuliiiMii“ii--- i-« m.n ϊτ<~ΐ~|· -- Ί-rn-n-^ffi-iirir— —- ---------.....- - *— ιιι»ιι·«·«'·ιμi,hm ihmh«mi'h* vente CDCl^);

1,55 PP®, S, 3H; 345 PP®, ââ, 2H; 3,55 PPm, dd, 2H; 6,9 a 7,3 ppm, m, Mi.

Estádio β

Prepara-se o iodidrato de 6-fluoro-3- /* l-/ (l-metil-l-benzociclobuteno-l-il—-metil /-4-piperidil J -1,2-benzisoxazol (R,S) a partir do composto descrito no estádio anterior e o ó-fluoro-3-(ⁱ+-piperidil)-l,2-benzisoxazol de acordo com o processo descrito no ultimo estádio do exemplo 1. Retoma-se o re síduo com ácido clorídrico IN e lava-se com éter etílico. Alca liniza-se depois = com hidróxido de sédio 1H e extrai-se com éter etílico. Lava-se com água, _seca-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtra-se e evapora-se atq à secura. Purifica-se o composto obtido mediante cromatografia rápida utilizando como eluente uma mistura de diclorometano e metanol (95í5 v/v). Solubiliza-se a fase obtida em éter etílico e adiciona-se ácido clorídrico em solução em etanol (3,5'N).

Recristaliza-se o sal que se forma em uma mistura de mg tanol e etanol.

Rendimento: 14 /,

Ponto de fusão; 215 - 230°C.

Análise elementar:	C /	H /	K /	Halogéneo
Teoria :	68,30	6,25	7,24	9,16
Encontrado;	67,58	6,4+	7,26	9,22

Exemplo 4

3-/ 1-(2,3-dihidrobenzofurano-2-il-metil)-4-piperidil ^/-6-fluoro-1,2-benzisox9Zol (R,S)

Estádio A

2,3-dihidrobenzofurano-2-il-metanol

J ——Sm nm bslão de três tnbuladnras, introduz em-se 17 g de hidreto de lítio e de alumínio em solução em éter etílico anidro. Adicionam-se, em seguida, 3 g de ácido 2,3-dihidrobenzofu-rano-2-il-cartoxílico /Chim. Ler., (1973), 3, p. 259 J⁷ em Solução em 1 Ι^θ ml de éter etílico. Deixa-se o meio reaccional sob agitação durante uma noite. Em seguida, em nm banho de ge lo, hidrolisa-se com 15,2 ml de ág^a, 15,2 ml de hidróxido de sédio 4b e por fim 45,2 ml de água. Isola-se o complexo, lava-se com éter etílico, seca-se o filtrado e destila-se para se obter o composto pretendido.

Rendimento: 9θ 7.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl-J:

MMI—lllllMWtt >411« MWMIMM-tiMWMM» J *Hílt|l|>iiilW

2,0 ppm, 1H permutável; 3,05 ppm, dd, 1H; 3,25 ppm, dd,

1H; 3,3 PPm, m, 2H; 4,9 ppm, m, 1Η; 6,85 PPm, m, 2H; 7,15 Ppm, d, 2H.

/

Estádio Β

Para-tolueno-sulfonato de 2,3-dihidrobenzofursno-2-il-metilo

Introduzem-se em um balão de três tubuladuras 25,5 g do álcool obtido no estádio anterior e 170 ml de piridina. Adicionam-se, por porções, 32,5 g de para-tolueno-siilfocloreto. Deixa-se o meio reaccional sob agitação durante uma noite à temperatura ambiente.

Evapora-se até à secura e retoma-se com uma mistura contendo 900 ml de éter etílico e 250 ml de ácido sulfúrico O,1N. Decanta-se e lava-se a fase orgânica com uma solução de ácido sulfúrico O,1K e depois com uma solução de carbonato áci do de sédio a 10 X em água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e evapora-se até à secura. Becris taliza-se 0 resíduo em ciclohexa.no.

Rendimento: 5½

Ponto de fusão: 69 - 71°C.

Espectro deressonância magnética nuclear do protão (dissolvente (CDC1-,):

2,5 ppm, s, 3H5 3,0 ppm, dd, 1H; 3,3 ppm, dd, 1H; 4,2 ppm d, 2H; 4,95 Ppm, m, 1H; 6,7 ppm, d, IK; 6,85 ppm, í, 1H; 7,10 ppm, t, 1H; 7,15 Ppm, d, lHj 7,35 PP^ffi, d, 2H5 7,b ppm, d, 2H.

Estádio C

2-iodometil-2,3-dihidrobenzofurano

Aquece-se a refluxo durante 2 horas 6,1 g dsQ composto /21 . obtido no estádio anterior, Η·0 ml de acetona anidra e ^,5 g de iodeto de sódio. Despeja-se o meio reaccional em 5θ ini de água e 50 de éter etílico. Decanta-se © extrai-se varias veses com éter etílico. Lava-se os extractos etéreos com tio-sulfato de sódio 0,5N e depois com égua, saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e evapora-se até s. secura para se obter 0 composto pretendido.

Rendimento: 96 M·

Sstádio D,

Para se obter 0 3-/*l-(2,3-dihidrobenzofurano-2-il-mt tiDA-piperidil y-6-fluoro-l,2-benzisoxa2ol (R,S), fazem-se reagir 5 g do composto obtido no estádio anterior com 3,65 g de 6-fluoro-3-piperido-¹+-il-l,2-ben2isoxaEol na presença de

2,4 ml de trietanolamina de acordo com o processo descrito no ultimo estádio do exemplo 1. Retoma-se o composto sólido obtido com 100 ml de ácido clorídrico IN e $0 ml de éter etílico. Sscorre-se o precipitado formado e retoma-se com l$0 ml de éter etílico e 100 ml de hidróxido de sódio IN. Decanta-se e lava-se a fase orgânica até à neutralidade com água saturada, de cloreto de sódio.

Seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se até s secura e recristslizs-se o resíduo em acetato de etilo.

Rendimento : 33 %·

Ponto de f^são; 115 - 117°C.

A

Análise elementar

	C %	H %	N X
Teoria ;	71,57	6,01	7,25
Encontrado:	71,48	6,06	7,92

Exemplo 5

-|ι|·ιΊι>ιί;^κ·ιιιΜι«· ΊΙ»ΚΙΓ·Ι·|—»··Τ·—ΙιΙιΙ—Ί'·— ó-flnoro-S-Z* l-(7~metoxi-2,3“dihidrobengofurano-2-il-metil)-4-piperldil ,7-1,2-benzisoxazol (R,S)

Estádio A

2-a.liloxi-l-metoxi-bengeno

Aqueceu-se 124 g de 2-metoxifenol e 152 g de earbo nato de potássio em 500 ml de dimetilformamida, sob agitação a 60°C durante 30 minutos. Adicionam-se 127 g de brometo de alilo e deixa-se depois o meio reaccíonal a 60°C durante 1 ho ra. Dilui-se com 2 litros de água, extrai-se com éter etílico e lava-se o hidróxido de sódio. Seca-se a fase orgânica e evapors-se o éter. Destila-se em seguida o composto a 115°C sob 20 mmHg para se obter 129,6 g do composto pretendido.

Rendimento : 72,5 X.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl^): 3ppm, £, 3H; 4,55 Ppm, i, 2H; 5,1 a

5,5 ppm, m, 2H; 4,4 a 5,75' ppm, m, ÍH; 6,35 ppm, m, 4B.

Estádio B ^“glil-6-cetoxifsnol

Aqnecem-se 129 g do composto obtido no estádio anterior a 230°C durante uma hora. Retoma-se o meio com 500 EtL· de áter etílico, lava-se com hidróxido de sódio 2,5K e depois com ágna,

Seca-ss s fase orgânica e evapora-se depois, Destila-se a 14-5°C sob 24- mmHg para, se obter o composto pretendido.

Rendimento $6 %.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl^):

3,4· e 3,3 ppm, m+m, 2H$ 3,85 ppm, s, 3H; 4-,0 ppm, m, ÍH; 5,05 ppm, m, 2H; 5,7 a 5,5 PP®, 1H.permutável; 6,9 a 6,65 ppm, ffi, 3H.

Estádio C (7-metoxi-2,3-díhidro-2-benzofuranil)-metanol

JuWMMMMtMMMttMMMHWNi-WanMttMkttMtiMMMMbMwháMiaMWMMa·. ΐ|··ΚιιιιΙΊΐι'Μ'Ί·ι·Ί!ΐΊιιΙ iiiWimWfWiiimMiiiM Ιιΐ,.ιΐ ΐιΐ,ιιΐι.ιι ii lilnn·—-» 1 w i«m ·ι—m—1 «H'»i 1 ·ι·ιίη—

A uma mistura arrefecida até 15°C, contendo lóO ml de ácido peracético a 32 M ©m ácido acético e 2,4- g de acetato de sódio, adicionam-se 124- g de 2-alil-ó-metoxifenol dissolvido em 30 ml de ácido acético. Deixa-se a. temperatura ambiente du rante 4-8 horas e hidrolisa-se depois com 2 litros de água contendo 4-00 g de carbonato de sódio. Sxtrai-se com éter etílico e lava-se a fase orgânica com hidróxido de sódio. Seca-se, evapora-se o éter e destila-se a 110°C, sob 0,02 mmHg para se obter o 7-metoxi-2,3-dihidrobenzofurano-2-il-metanol,

Rendimento · ló %,

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl^):

2,1 ppm, 1E permutável, 3,0 a 3,3 PPm,m, 2H; 3/7a 4,0 ppm,_: m+s. 2H + 3E; 5,0 ppm, m, 1H; 6,7 PP®, m, 3H.

Estádio D

Tosilato de (7-metoxi-2,3-dihidrobenzofuranõ-2-il)-metilo

J ... — A 22 g do álcool obtido no estádio anterior, dissolvido em 100 ml de piridina, adicionam-se, por porções, 22,8 g de para-tolueno-sulfocloreto.

Em seguida, procede-se de acordo com o método descrito no exemplo 4, estádio B, utilizando como dissolvente orgânico de extraeção o acetato de etilo.

Rendimento: 85

Ponto de fusão: 108 - 110°C

J Espectro ®e ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl,)»

2,5 ppm? s, 3H> 3,1 PPm, ffi, 1H; 3Λ PP®, K, 13; 3,9 ppm, s, 3H; 4,2 ppm, m, 2Ή, 5,0 ppm, m, 13; 6,8 ppm, m, 3H;

7,3 Ppm, d, 23; 7,8 PPm, d, 2H.

Estádio E

2-iodometil-7-metoxi-2,3-dihiárobenzofurano itM* τη(, _Μ|_Μ| - -|_Μ-|_Ι|₍,_Μ|·_<Μ>·_<|_|||_|,·|·,-„'_ί·_ΓΜ|ί·^·,_|Μη··_ί-|,·|.,|_Μ..._ΤΓ<-_ΜΒΓΓ.-|_Η|η|^·_|·,-_ΐ..„_Μ,..|_^._Μ._ν.·.Μ.Ι._ΙΗ_Ι Hf—^|·|·|_Τ|

Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 4, estádio C, a partir do tosilato de (7-meto

3.2

- xi-2,3-dihidro-2-benzofnranil)-metilo e do iodeto de sódio. Rendimento: 95 %.

íspectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissol«^.wii.ihi .ii,........«.mu· vente ODCl^);

3,2 a 3,5 ppm, m, 2H; 3,0 a 3,6 ppm, m, 2Hj 3,9 ppm, s, 3Η; 5,0 ppm, S±, 1H; 6,8 ppm, m, 3H.

Estádio F

Obtém-se ο 6-ί1υ0Γο-3-/Ί-(7~Ηΐβΐοχί-2,3~άϋιίάΓθ-2^βηzofursnil-metil)-4-piperidil /-1,2-benzisoxazol (R,S) a partir do 2-iodometil-7-metoxi-2,3-dihidrobenzofursno e do 6-fluoro-3-piperido-4-il-l,2-benzisoxazol de acordo com o processo descrito no exemplo 4, estádio D.

Rendimento: 31,5 porto de fusão: 120 - 122°C.

Análise elementar :

	0 /	Η 1	b /0
Teoria :	69,09	6,06	7,3^
Encontrado :	68,90	6,00	7,55

Exemplo 6 (R,S) 6-fluoro-3- £ 1-/ (5-fluoro-2,3-dihidro-2-benzofuranil)-metil /-4-piridil 2 -1,2-benzisoxazol —Ί— .if -|.ι.-·τ iHm—ι' Ί'ιΊίΊΤΓί'ΊΊΊΙι 'ivnir·!-----'· 71'-.1-7:--1 .· '.ί ' .' ι ” i - - 'ji' · ,i~ir: l .n ~.1111 ‘‘i:.‘~‘r M.rJ ι .1 - ί.ι,.ίίι .ι: iiiiii n;i;i ι ιιι.'ΐ innj - π~ ι imuri ι .' ΊΤ1.Γ-1’ ίγ ί i i t. ίίι.ι.ιϊ Ί iii»

Estádio A ϊ rltif 1η⁰..¹*?- b e nz e no

Prepara-se este composto a partir do ^-fluorofenol e do brometo de alilo de acordo com o processo descrito no exem pio 5 estádio A. 0 dissolvente utilizado e a acetona e a reac ção realiza-se na presença de hidróxido de sódio.

Rendimento: 75 X.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl-J :

J !+,5 ppm, m, 2H; 5,15 a. 5,55 Ppm, ffl, 2H; 5,6 a 6,5 ppm, m, lKj 65 a 7,1 ppm, m, Ml.

Estádio B

2-alil-Mfluorofenol prepara-se este composto a partir do 1-aliloxi-Míluoro-benzeno de acordo com o processo descrito no exemplo 5 est£ dio B.

Rendimento: 66 X.

Espectro de ressonância magnética nuclear do^protão (dissolvente CDCl-J:

:iarjiw -τ.ίμπϊι—

3,¼ ppm, m, 2H$ 5,1 PPm, 1H permutável, ^-,95 a 5Λ PP®, m, 2H; 5,7 a 6,¼ ppm, m, lHj 6,6 a 7,1 ppm, m, 3B.

Estádio C (5-fluoro-2,3-dihidro-2-benzofuranil)-metanol

Prepara-se este composto a partir do fenol obtido no estádio anterior de acordo com o processo descrito no exem-

pio 5 estádio C Rendimento

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl^):

2,0 ppm, 1H permutável; 2,9 a 3,3 ppm, m, 2H5 3,6 a 3,9 ppm, m, 2K; 5,0 PPm, m, 1H; 6,5 a 6,9 ppm, m, 3H.

Estádio D

Tosilato de (5-fluoro-2 ^-dihidro-^-benzofuranil )-metilo

Procedendo de acordo com 0 processo descrito no exemplo 5, estádio D, obtém-se, a partir do (5-fluoro-2,3-dihidro-2-benzofursnil)-metanol 0 composto pretendido .

Rendimento: 63 ja Ponto de fusão: < 50°C.

J

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCip:

2,45 ppm, s, 3H; 3,0 ppm, m, 1K; 3,3 ppm, m, 1H; 4,15 ppm, d, 2H; 4,95 PPm,m, 1H$ 6,5 a 6,9 ppm, m, 3H5 7,8 ppm, d, 2H; 7,75 ppm, d, 2H.

Estádio 2

5-fluoro-2-iodometíl-2,3-dihidrobenzofurano

Prepara-se este composto a partir do tosilato de (5aã

Z

-flnoro-2,3-dihidro-2-benzOfursnil)-metilo, de acordo com o processo descrito no exemplo 4 estádio C.

Rendimento : 96 X.

Espectro de ressonância magnéticaJ^jclear Jio^protão_(_dissolvente CDCI3):

3,0 Ppm, 1, 1H; 3,2 a, 3,5 ppm, m, 3η; 2+,9 ppm, m, 1H;

6,5 a 6,9 ppm, m, 3H.

stadio 5'

Prepara-se 0 6-fluoro-3- £ 1-/* (5-fl^oro-2,3-dihidro -2-benzofuranil )-metil /-^-piperidil J -1,2-benzisoxazol (R,S) a partir do composto preparado no estádio anterior de acordo com o processo descrito no exemplo 2+, estádio D.

Rendimento; 11/.

Ponto de fusão: 199 ~ 130°C.

Análise elementar:

	C, A		»,gs
Teoria :	68,10	5,2+2+	7,56
Encontrado :	67,82+	5,61	7,76
	Exemplo	7

Gloridrato de 6-fluoro-3“/*l-(2-benzofuranil-metil)-2+-piperidil /-1,2-benzisoxazol (R,S).

Estádio A

' 2-benzofuranil-metanol a

Prepara-se este composto a partir do 2-benzofuranil-carboxilato de etilo Z”J. A. C. S.ⁿ, (195D, 73, p. 872 } de acordo com o processo descrito no exemplo 4, estádio A,

Rendimento; 35 ,4.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolH—Τ·Μ·Μ^Μ·Ι>>»·Ι|Γ···ή<Ι··πΜ·>Ι«·πι>Μ(^1«ΙΙΙΙ·ιΙ·Ι' '* -¹¹**¹· *» '''W 1WWlHiWTi—i:.-ail»-~iWr vente CDCl^):

2,1$ ppm, ÍH permutável, 4,8 ppm, ε,, 2H; 6,65 ppm, s, IR;

7,20 a 7,35 PP^m, m, 2fí; 7,5 ppm, dd, ÍH; 7,6 ppm, dd, ÍH.

Estádio B

2-clorometil-benzofurano

Sm um balão de tres tubuladuras, introdnzem-se 33,2 g de 2-benzofuranil-metanol em solução em 4j>0 ml de clorofórmio

J anidro, adicionam-se depois, gota, a gota, 48,3 ml de cloreto de tionilo e eleva-se lentamente a temperatura até s temperatura de refluxo e mantém-se assim durante 3 horas e 30 minutos. Arrefece-se em seguida o meio reaccional e despeja-se sobre 1 litro de água; dilui-se depois com 500 ml de diclorometano.

Apos decantação, lava-se a fase orgânica, até à neutralidade, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro, evapora-se o dissolvente e destila-se o resíduo sob vazio para se obter o composto pretendido.

Rendimento; 80 /ί.

4ο

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl^, ):

4,7 ppm, s, 2H; 6,75 ppm, s, 1H; 7,25 ppm, td,lH; 7,3 PP^a» td, 1K; 7,5 ppm, d, 1H; 7,6 ppm, dd, 1H.

Estédio C

Prepara-se o 6-fluoro-3-Zl-(2'-benzofuranilmetil)-4-piperidil Z-l,2-benzisoxazol (R,S) de acordo com o processo descrito no exemplo 1, a partir do 2-clorometil-benzofurano e do ó-fluoro-3-(4-piperidil)-1,2-benzisoxazol.

Rendimentoi 54 %,

Para se obter o cloridrato correspondente, dissolve-se a base em acetonitrilo e, em seguida, adiciona-se uma quantidade adequada de ácido clorídrico em solução em éter etílico. Após evaporação do dissolvente, obtém-se o sal pretendido, que se recristaliza em seguida em acetonitrilo.

Ponto de fusão: Decomposição a partir de 190°C.

Análise elementar:

	r tí w /$	H %	p· <<	Cl A
Teoria :	65,20	5,21	7,2*·	9,16
Encontrado :	64,90	5,50	7Λ8	9,18

Sxemplo 8

Cloridrato de 6-flnoro-3- { 1-Z (4-oxo-4H-2-cromenil)~ *—*»*— — Ι'ΙΙ»» ΊΙΐιΙι'ι 11 ΙΟΊ ιι··ι«*»ι1··ι»·^,·>ι»ΊΊιί··|ΙΙι· Ι·ί·ΊΙ^ρ ΙιΙιΜΊιΙΜιΙιΙΙι·· I III I.· ι u I ι.ιι.................... . ilia^HlWTt^llA-*· WMrinMWmMWI.WI

-metil y-4-piperidil 2 -1,2-benzisoxazol ¹ ' r· i'fr i I- ΓΊίι·Ί'.ι '1' ιΐΊΐιιυ I1'iirjr-1T--Ί βί-ίιπίμ τ· -γί· “·—·τ·η-ιι·:ίί«·-ι·πι-··-ιί«ι·-;-τ··—

Estádio A

2-metiltiometil-4-oxo-4H-cromeno iiwiHMt«*mi> iiwiiiⁱirt^,niiiiii»nri<nii^,ihmi>ii>wiiiri^,<tiirii'iiiiii«'iiiii«*ni—'iiimiimmiiii»''i» huiijniiix·!·;»·^ WM'wm«:iiiiM wii

A 20 g de hidreto de sédio a 50 M em suspensão em 15 ml de tetrahidrofura.no, adiciona-se rapidamente uma mistu ra contendo 14,3 g de 2-hidroxiacetofenona e 28,3 ê de metil tioacetato de etilo em 25 ml de tetra hidrofurano, Aquece-se em seguida a refluxo durante 3θ minutos. Hidrolisa-se sob corrente de azoto com 5θ0 ml de água e adicionam-se 500 ml de metanol, 70 ml de ácido clorídrico concentrado e aquece-se a refluxo durante uma hora.

Evapora-se 0 metanol, extrai-se com éter etílico, lava-se a fase orgânica, com hidróxido de sédio e evapora-se 0 dissolvente para se obter 0 composto pretendido.

Rendimento: 38 %.

Ponto de fusão; 77 - 79°C.

Espectro de ressonância magnética, nuclear do protão (dissolvente CDCl^):

2,2 ppm, s, 3H; 3,6 ppm, s, 2H; 6,3 ppm, s, lHj 7,3 s 7,5 ppm, m, 2Hj 7,7 ppm, m, 1H$ 8,2 ppm, dd 1H.

Estádio B

2-iodometil-4-0X0-433- cromeno

Aquecem-se 8 g de 2-metiltiometil-4-oxo-4H-cromeno, 200 ml de iodeto de metilo e 26 ml de diclorometano a refluxo e sob agitação durante 4 dias. Filtra-se o precipitado, eva42 » pora-se o excesso dos dissolventes e reagentes, retoma-se com éter etílico, lsva-se com uma solução de tiossulfato de sódio, seca-se e 3evapora.-se.

Rendimento: 83 fo

Ponto de fusão: 144 - l46°C.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (díssolvente GDC1-,):

J

4,25 PPm, s, 2H; 6,35 ppm, s, 1H; 7,3 a 7,5 ppm, m, 2H;

7,65 ppm, td, ÍH; 8,15 ppm, dd, ÍH.

Estádio C

Prepara-se o ó-fluoro-3- £ 1-/ (4-oxo-4H-2-cromenil)-metil _7-4-piperidil j -1,2-bemzisoxazol mediante condensação do composto obtido no estádio anterior com o 6-fluoro-3-piperidil-1,2-benzisoxazol de acordo com o processo descrito no último estádio do exemplo 1. Obtém-se 0 cloridrato após adição de ^ma quantidade adequada de ácido clorídrico N.

Rec ristalis: ação em metanol.

Rendimento: 38 f.

Ponto de fusão: > 2óQ°C,

Análise elementar:

	f* ff? v /ϋ	H f	«K-r r'i7	Cl
Teoria :	63,69	4,86	6,75	8,55
Encontrado :	63,27	5,12	6,79	8,59

ixem4 ;emplo 9

Cloridrato de £_Z’l,2-dihidro-2-oxo-l-(3-trifluorometilfenil)-l,S~naftiridin-3-il y-etil 2 -4-piperidil ΊTTW|·^—<Ί>ΙΟ n>IWIT—II—Mimw ΤΙΤΤίιΙιΊΒΤ ΙιΓΜίΙι—ΙίΙΜ>·>ΜιΙϋ Wi««i 1—lWJ· ·· Íl' Μ·ι|-ΙΙΙΙΓΊΤ1111' Ij f IJ^II .Ί Ί* l’l. Ί¹ .ΊΊΊΙΊ.....i ' .'' li - 1: -ιΓι'-υι·'- Ύ·ι·.-μίί·ιιι·ι·.»>·ιι-» 1'—Alr^lVimm-· ·μγ·-.1 in'τ irT·':——.Tnifi·-·|·---?i iTr“.---ii'iiili.Jtr -6-flvoro-l,2-benzisoxazol.

Estádio A

2-/* ( 3-trifluorometilfenil)-amino ,7-3-piridil-metanol •·τιτΓΐ··ίΐι··ίΐΐΜΐ·ΤΊΓΐι·ιηιιίΐτι~τΐΓΐιΐΓ·-πΜΐΊΐ·ιιιι—iiiii»·—i—ιΜΐΐτηπΐ'ιττ·ΐΊΐΊ·Ίη·ΊΊ··ΐ—fi—nnii-iirfr—^Jrri·—-in—ιΐίΐιΐτΊ.ΊΊΐΓΓ·Γ>ΐΐιιιΐ'··ι rr ir-Μ · ι ι.ι ή. · 'imi.ui ri ·ί· ifi itr ·.·.. i. h i--/11

Despeja-se lentamente 500 ml de éter etílico anidro em 26 g de hidreto de lítio e de alumínio e adicionam-se depois, gota a gota, 100 g de écido niflumico dissolvidos em 250 ml de tetrahidrofurano anidro. Aquecem-se em seguida, a refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento, hidrolisa-se com 150 ml de acetato de etilo e 100 ml de uma solução saturada de sulfato de sédio. Após filtração, concentra-se o filtrado para se obter o composto pretendido sob a forma de um composto sólido ama relo.

Bendimento: 85 XPonto de fusão: 102°C.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl_n):

• ..............MlltUiX·.....».....—Ί 11III MM»HUI·I t—lllil .''«e*··

2,1 ppm,lH permutável; h,7 ppm, s, 2H; 6,75 ppm, dd, IH;

7,15 a 7,5 ppm, m, 3H; 7,75 ppm, 1, IK; 7,85 PPm, IH permutável; 7,9 PPm, s, IH; 8,25 ppm, dd, IH.

Estádio B

2-7 (3-brifluorometilfenil)-amino _7-3-piridil-caFbal- ⁵ d eido

A 30 g do álcool anteriormente preparado dissolvido em nm litro de clorofórmio, adicionam-se 2Ó0 g de óxido de manganês e deixa-se reagir durante cerca de b-8 horas a temperatura ambiente. -3m seguida, filtra-se sobre celite, lava-se com cloreto de metileno e concentra-se. Recristaliza-se o resíduo obtido em bepta.no.

Rendimento; 5*+ %

Ponto de fusão; ^f/6°C.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl^):

10,6 ppm, s, 1B.

Estádio C

2-71,2-dihidro-2-oxo-l-(3-triflnorometil-fenil)-1,8-naftiridin-3-il 7- etanol

Despeja-se uma mistura contendo 20 g do composto prepa rado no estádio anterior e 20 g de -bntirolactona em 100 ml de benzeno sobre uma suspensão contendo 6 g de hidreto de sódio (a 60 .') em 100 ml de benzeno. ^7Tma vez terminada a adição, deixa-se ο meio reaccional durante uma noite à temperatura am biente e hidrolisa-se depois com 5θ mi de água. Após decantação, lava-se a fase orgânica várias vezes com água, seca-se e concentra-se para se obter o composto pretendido.

Rendimento: 69

Ponto de fusão: 176°C.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl^):

2,7 PPm, 1H permutável , 2,95 ppm, t, 2H; 3,95 ppm, &, 2H;

7,2 ppm, dd, 1E; 7,5 PPm, dd, 1H; 7,6 ppm, s, lHj

7,65 a. 7,8 ppm, m, 3H; 7,95 ppm, dd, 1H; 8Λ ppm, dd, 1H.

Estádio D

1-01οΓότ2-/· 1,2-dihidro-2-oxo-l-(3-trifluorometil-fenil)-l,Ô-naftlridin-3-il y-eta.no prepara-se este composto a partir do composto obtido no estádio anterior de acordo com o processo descrito no exemplo 7 estádio 3,

Rendimento: 92 iSstádio 3

Aquece-se a 60°C, durante 30 horas, uma solução de 3,5 g do composto obtido no estádio D, 2,18 g do composto obtido no estádio E do exemplo 1 e 1,73 ml de N,Ν-diisopropil-etilamina em 70 ml de dimetilformamida. Concentra-se em seguida 0 meio reaccional, retoma-se com _;acetato de etilo e extrai-se com ácido ζ

-fOc clorídrico Ν.

Filtra-se e lava-se o precipitado formado com éter etí lico. Recristaliza-se em metanol para se obter o composto pre tendido.

Rendimento: 92 %.

Ponto de fusão: 143 - l47°C.

Análise elementar:

Teoria ;	C ç. 60,79	H 3 4,4o	P Λ· 9,76	Cl 6,19
Encontrado :	60,76	4,26	9,31	6,29
	Exemplo 10

3-f 1-/* (5-cloro-l-benzociclobutenil)-metil ^7-4-piperidil 2-6-fluoro-l,2-be»zisoxazol (R,S)

Prepara-se este composto a partir do 5-cloro-l-iodometilbenzociclobuteno / preparado a partir do 5-cloro-l-cisnometil-benzociclobuteno descrito em *’J. Org. Chem. (l$6õ), 33, (3) p. 33^7 J⁷ e do 6-flnoro-3-piperido-4-Íl-l,2-benzisoxezol

de acordo com 0 processo descrito no exemplo 1,	estádio H,
cesso 1.
Rendimento: 6 X.
Ponto de fusão: 115	- 116°C.
Análise elementar:	0 Λ	H t	K X	Cl χ
Teoria :	68,01	5,44	7,55	S>56
Encontrado ;	68,41	5,56	7,52	9,52

iz

Exemplo 11 *--- J

Fumarato de 6-fluoro-3-| ζο-2-furanil)-metil /-4-piperidil j-l,2-benzisoxazol (R,S)

Obtém-se este composto sob a forma de base, de acordo com 0 processo descrito no exemplo 5, mas utilizando, no estádio A, o 2-isopropil-fenol em vez de 2-metoxifenol.

Rendimento: 12 % (estádio final).

Para se obter o fumarato correspondente, dissolve-se a base em uma quantidade adequada de uma solução etandlica de ácido fumárico a 2 %. Gela-se e filtra-se o precipitado formado para se obter 0 sal pretendido.

Ponto de fusão: 206 - 20Ô°C.

Analise elementar:

Encontrado c e . έ ,,

65,07 6,12 5,29 65,70 6,00 543

Sxemplo 12

3-J 1-/ (7-flnoro-2,3-dinidrobenzo-2-furanil)-metil /-b-piperidil 2-6-fluoro-l,2-benzisoxazol (R,S) fn-* — . L, -mu «iWII· —ΐΜΙιΜ··»ΙΙ«»Μ«-Μ|·Μ·ΜΙΊΙΙ«·Μ··ί«Ι».υ

Prepara-se este composto de acordo com 0 processo des crito no exemplo 5 mas utilizando, no estádio A 0 2-fluorofenol em vez do 2-metoxifenol.

Rendimento 15 7 (estádio final).

Ponto de fusão: 126 - 128°C

Análise elementar:	c x	Η X	Ν X
Teoria. :	68,10	5,¼¼	7,56
Encontrado :	67,88	5Λ9	7,53

Exemplo 13

Fuma, rato de ó-fluoro-3-f 1-Z (3 Λ-metilenodioxibenzonnminmiii na w *»·»» ''m hm vm iiwum ihíiii ί· ίίμ~ *μ mw iwr ' whiwkh ί·>μ>μ ιιμίμιί— ii·' iii» imuii·' ιι·ιιι w himuhmm· ίμιίμ ' hiimi'·>ιΐι ίίιι ίιγιι vjt r»WTM· un nin nnmniiii ciclo-l-butenil)-metil /-Mpiperidil j-1,2-benzisoxazol (R,S)

Estádio À

Ac ido-2-ciano-3-(2,3-metilenodioxi-l-fenil)-acrílico

Mistura-se 0,13 mols de 2,3-metilenodioxibenzaldeído, 0,13 mole de ácido cianoacético e 0,022 mole de acetato de amo nio em 13,6 ml de piridina e 118 ml de benzeno. Aqnece-se a re fluxo até à. obtenção de nm volume de água igual s 2,¼ ml. Deixa-se durante uma noite à temperatura ambiente, filtra-se o precipitado formado e concentra-se o filtrado.

Retoma-se o precipitado e 0 filtrado evaporado com águs e acidifica-se com ácido clorídrico a 1Õ /. Filtra-se. Cristaliza-se 0 composto obtido em ácido acético.

Rendimento; Ψ+ %.

Ponto de fusão; 230°C (sublimação).

Ít2

Sspectro de ressonância magnetica^nuclear do protão (dissolvente BkSQ-d^):

8,5 ppm, s, larga, lHj 6,2 ppm, s, 2H; 7,0 ppm, t, lHj

7,15 ppm, d, lft; 7,7 ppm, d, IH; 8,2 ppm, s, IHj

3stadio B

Acido 2-ciano-3-(2,3-metilenodioxi-l-fenil)-propidnico listurs-se 0,055 mole do ácido obtido no estádio anterior em 129 ml de metanol e b-3 ml de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Adiciona-se a 18°C, 0,17 mole de boro-hidreto de sódio. Deixa-se em seguida vol tar à temperatura ambiente.

Concentra-se o meio reaccional e acidifiea-se (pH=l) com ácido clorídrico. Sxtrai-se com eter etílico. Lava-se as fases orgânicas com ág”s ate à neutralidade. Seca-se.

Obtám-se deste modo o composto pretendido.

Rendimento: 82 %.

Ponto de fusão: 118°C.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (disΜΜΜ·^»'Μ'ΜΝΜ4«·^Μ(«ιλΜ.'(·(4ΗΐΜ«ΜΜνΜ|.ι··αΐι«νΐΜ'·»ηΗΧ·.ΧΙ>'**^»'«νΐι*<Μ-'Α;ιΜ'''·»'^».''«· KiM Mtf W ** iwn· ,T» sMH-ea» '*** solvente DRSO-d^):

3,1 ppm, dd, IH; 3,3 ppm, dd, IHj 3,85 ppm, dd,lH; 6 ppm, m, 2Hj 6,8 ppm, m 3H5 8,8 ppm, s. larga, IH.

Sstádio C l-ciano-2-(2,3-met ilenodioxi-1-fenil)-et a no

Kistura-se 0,046 mole do ácido obtido no estádio b com 19 ml de dimetilf ormamida. e aquece-se depois a 150°C durante 2 horas. Retoma-se com água e extrai-se com éter etílico. Lava-se as fases orgânicas com uma solução de hidroge nocarbonato de sódio e depois com água, seca-se e evapora-se o dissolvente para se obter um resíâuo oleoso.

Rendimento: 83 %.

3spect^rosonâncis magnética nuclear do protão (dissolvente CDC1-,);

2,65 ppm, t, 2H; 2,95 PPm, t, 2H; 5,95 ppm, s, 2H, 6,65-6,9 ppm, m, 3H.

Estádio D l-Ciano-2-(ó-bromo-2,3-metilenodioxifenil)-etano

Dissolve-se 0,31 mole do nitrilo descrito no estádio C em 179 ml de ácido acético. Despeja-se sobre esta solução, gota a gota, a 18°C, uma solução de bromo (0,32 mole em 35 ml de ácido acético). Deixa-se durante uma noite à temperatura ambiente. Hidrolisa-se com uma mistura de acetato de potássio, água e gelo. Extrai-se com éter etílico e lava-se depois várias vezes a fase etérea com água.

Purifica-se o composto assim obtido em uma coluna de sílica, utilizando como eluente uma misture de ciclohexa.no» e de dicloromètanb <20- :.- -30 VA).

Rendimento: 42 ,¾.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDC1^)£

2,65 ppm, t, 2Hj 3,05 Ppm, t, 2H$ 6 ppm, s, 2Hj 6,65, _;.ppm, d, lHj 7 ppm, d, ΓΗ.

Estádio S l-ciano-3,U-metilenodioxibenzociclobuteno

-trn-r -tm> 111Μ Ί jiírr· » ητ'-.-rtn·'¹—- — „ ..... .........

Prepara-se 0 amideto mediante introdução de 0,16 áto mo-grama de sódio em pedsgós.: em..^5 ml de amoníaco líquido, contendo 0,12 g de £erri.cianeto de potássio hexahidratado e 0,12 g de nitrato férrico.

Adiciona-se em seguida rapidamente, 0 composto obtido no estádio anterior, deixa-se em contacto e decompõe^se mediante adição lenta de 6,9 g de cloreto de amónio. Deixa-se o meio reaccional durante uma noite, extrai-se depois com éter etílico e lava-se várias vezes com água.

Purifica-se 0 composto assim obtido em coluna de síli ca utilizando como eluente uma mistura de dicíorometano e de ciclohexano (50:50 v/v).

Rendimento: b-9 /.

Ponto de fusão: 85°C.

Espectro de ressonância, magnética nuclear do protão (dissolvente CDClJ:

«MMHIIMWIi·· 1'IMtlW 'W -«Μ

3,55 ppm, m, 2H; M-,2 ppm, m, 1H; 5,95 PPm, â, 2H$ 6,6-6,9 ppm, 2d, 2H.

Estádio F ácido 2-(2,3-inetilenodioxi-l-benzociclobutenil)-carboΜΙΙ'.ΊΊΊΓ~Ί~ n^,'fW*lWWW*Vi'-'^J11T^,.¹Hib-'^lt^J,,:^,.TÍ.llHll^, 'U,·· ηί'.'.'.ΐΊ'ΙίϊΊ·. '*—*· ·_:·|_Γ··_/Γ··1 —- — _r1 r-—ΐ-b — «w xílico kistnrs-se 0,0335 mole do composto obtido no estádio E, em uma mistura de hidróxido de potássio alcoólico (6,71 g de hidróxido de potássio em 4/,6 ml de etanol) e agita-se dn rante a noite à. temperatura ambiente. Adicionam-se em seguida 9 ml de água e aquece-se a refluxo durante 4 horas. Concentra-se.

Retoma-se com água, lava-se várias vezes com eter etílico, acidifica-se a fase aquosa com ácido clorídrico e extrai -se depois com éter etílico para se obter o composto pretendido.

Rendimento; 98 Ponto de fusão; 125°C.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dis» 1 η·ι 1 mmiiimiimini|iirmrru-nr*T-Tur-n-~orr-nii--U'it • tffi-rMr-iw—.-.“ιιιμμίιιιιγ —~ι-ίτ·.·πιι·ιι· ιn^,T<ii‘i'«r^,iirw«i-nnMirⁱ^i*rr^-.|M^,jiwrr¹·—'·“«—·ιτ-μ.·»-·ι^--γτ••-ηιίηττιτΓ-Ίτ-:'·**-~~t ;«—· solvente CDC1_O):

MMiMaiWMMkan····* «μμμβϊμμμ

3,46 ppm, d, 2H; 4,3 ppm, t, ÍH; 5,95 ppm, s, 2H; 6,7 ppm,

2d, 2K.

Bstádio Q

2-(2,3-metilenodioxi-l-benzociclo butenil)-metanol

-mTWrninm-iiwiiniiii ·τ··ίι^|··ιΊ·^·ιί»ιιι·.··η[ · nw-rww '—>ί—τ<>· 11 wrmmM iiWm»'!''‘i'inu ·ι.< ·,—

Frepara-se este composto a partir do ácido obtido antes de acordo com o processo descrito no exemplo 2, estádio A.

Rendimento; 87 f».

2Α

Espectro de ressonância, magnética nuclear do protão (dissolvente CDG1^)í

1,5 ppm, II! permutável; 2,9 ppm, dd, IH; 3,25 ppm, dd, IH;

3,65 ppm, m, IH; 3,9 ppm, m, 211; 5,9 ppm, s, 2H; 6,65, dd, 2H.

Estádio H para-tolueno-sulfonato de (2,3-metilenodioxiben^ociclo-l-butenil) metilo.

Adiciona-se a 0°C, 0,1 mole de cloreto de ácido p-tolueno-S”lfónico a 0,07 mole do álcool anteriormente descrito 7 dissolvido em 8*+ ml de piridina. Deixa-se 0 meio reaccional à temperatura ambiente. Concentra-se e retoma-se com água. Filtra-se o precipitado formado, lava-se com ág^a e depois com ácido clorídrico K,

Rendimento; 82 Ponto de fusão; 102°C.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente DMSO-d^):

2,ir ppm, s, 3H; 2,7-2,8 ppm, 2d, IH; 3,1-3,3 ppm, 2d, IH; 3,7 ppm, m, ΙΕ; ^}+,2ρ ppm, m, 2H; 5,95 ppm, s, 2H$ 6,55 ppm, d, IH;

6,75 ppm, d IF; 7,M ppm, d, 2H; 7,75 PP®, d, 2H.

Estádio 1

Mistura-se 0,01 mole do composto obtido no estádio H com 0,02 mole de ó-fluoro-3-pip©rido-M~il-l,2-benzisoxszol em tb /

solução em 50 ml de tolueno e aquece-se a refluxo durante 12' horas. Retoma-se com uma, mistura de água © éter etílico. Lava-se de novo a fase etérea várias vezes com água.

Purifica-se o 6-flnro-3-£l-/’(3,4-metilenodioxibenzociclo-l-butenil) -metil/^-plpeTidil J -1,2-benzisoxazol (3 ,S) assim obtido sob a forma de um óleo, em coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano e de acetato de etilo (90:10 v/v).

Rendimento 37 f.

Salifica-se em seguida com uma solução de ácido fumárico em metanol para se obter o sal pretendido.

Ponto de fusão: l85- 188°C.

Análise elementar:

	ii /C	i‘i '/)
Teoria :	62,90 5,0θ	5,6it
Encontrado :	62,85 4,94	5Λ5
	Exemplo 14

etil /-4-piperidil ϊ-6-fluoro-l,2-benzisoxazol

Estádio A

Acido 2-fenilamino-nicotínico

Misturam-se em 126 ml de xileno, 50 ml de anilina destilada e 43,2 g de ácido 2-cloro-nicotínico. Aquece-se a refluxo, durante 4 horas. Deixa-se arrefecer, filtra-se o preci

JC c pitado e lava-se várias vezes com a^?gua. Rendimento: 74 %.

Ponto de fusão: 148°C.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente ÇDÇl^

6,6 ppm, dd,lH; 7,1 ppm,t, 1H; 7,35 PPm, t, .2H; 7,5 ppm, d, 2H; o,35 PPm, dd 2H; 9,8 a 10,6 ppm 2H permutáveis.

Estádio B

Prepara-se 0 3” £ 1-Z* (l,2-dihidro-2-oxo-l-fenil-l,8-naftiridin-3-il)-etil ^7-4-piperidil J-6-fluoro-l,2-benzísoxazol (R,S) de acordo com o processo descrito no exemplo 9 (es tédios A a 2) mas utilizando no estádio A o ácido 2-fenilamino-nicotínico em vez de ácido niflúmico.

Rendimento: l4 (estádio final).

Ponto de fusão: 203 - 206°C.

Análise elementar;

Teoria :

Encontrado :

c %	H %	E 7'
71,78	5,38	11,96
71,78	5,53	11,94

Exemplo 15

3-£ 1-Z* (1,2-dihidro-2-oxo-l-(2-fluorofenil)-l,8-naftiridin-,3-il)-etil ,7-4-pipsridll j-6-fluoro-l ,2-benzisoxszol

Sstédio A

Acido 2-7(2-fluorofenil)-amino /-nicotínico prepara-se este composto de acordo com o processo des crito no exemplo 1½ estádio A mas utilizando 2-fluoroanilins em vez de anilina.

Rendimento; 80 Ponto de Fusão: 1Ψ+°Ο.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente DMSO-d^):

6,8 a 7,!+ ppm, m, fjHj 8,1 a 8,6 ppm, m + permutável, 2H+1H;

10,65 ppm, 1H permutável.

Estádio B

2-7 (2-fluorofenil)-amino 7-3-Piridil-carfcaldeído prepara-se este composto s partir do ácido descrito no estádio anterior e de acordo com o processo descrito no exemplo 9, estádio A e B.

Rendimento; 18 Ponto de fusão: 9½⁰^.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDGl,):

6,9 ppm, dd, 1H; 7,2-7 ppm, m, 3H; 7,9 PP®, dd, 1H; 8,*+5 ppm, dd, 1H; 8,55 PP®, dd, lHj 9,95 PP®, s, lfi; 10,6 ppm, s lfi.

Estádio C

3-7* l-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-il)-l-piperidil J<*—— min·^ sM» w> mm VJarJiil.li-jaw 4Mr£W» .:««» -W> «UPWáUH M, :a* *1« 4SW-3·» -M Jaw

-propionato de etilo

Dissolve-se 0,02+5 mole de 6-fluoro-3-piperido-l-il-l,2-cenzisoxazol em 15 ml de etanol. Despeja-se em seguida 6,2 ml de acrilato de etilo dissolvidas em 15 ml de etanol e deixa-se sob agitação durante a noite. Concentra-se, retoma-se com água e extrai-se com áter etílico.

Rendimento; 95 X·

Ponto de Fusãoj 5θ - 59°C.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl^);

1,3 ppm, t, 3H; 2,3-2,0 ppm,ffi, 6H; 2,55 ppm, t, 2K; 2,75 ppm, t, 2Hj 3,θ5 PPm, l, 3H; 4,15 Ppm, α, 2H; 7,05 ppm, dd, 1H; 7,25 ppm, dd, 1H; 7,7 PPm, ââ, 1K.

Estádio D

Cobre-se com 20 ml de benzeno 0,015 mol® de hidreto de sédio, 0,01 mole do composto obtido no estádio C e 0,01 mole do composto obtido no estádio B. Inicia-se a reacção antes de se iniciar a adição de algumas gotas de etanol. Deixa-se sob agitação à temperatura ambiente durante uma noite e filtra-se.

Recristaliza-se em diclorometano.

Rendimento; 11 /.
Ponto de fusão; 255“259°C
Análise elementar;	C )ó	B /0	ii /é
Teoria ;	03,64	4,69.	11,86
Encontrado;	¢3,,50	2+, 62	11,32+

Exemplo 16 ó-fluoro^-/l-(2-indanil)-4-piperiâil _/-l,2-benziso•iin-fff* —ηιηΊΊΊΐrm« ·^,·Ί|··ΐΊΐι·Ίΐι*ι.ΐι·η·^,ί'π·ΊΊΓιΤ'—·ητ·ι··ιΐιιΊΐηΗ<ϊηι·ιΐιιΐΓ“~Ίί—r-ι-.r t.i;j \ι.μ)·ιΐχιΐ'.Ί· γί.ϊμ'·.ιιϊιΤ''·ι'ίτ: íi.iy

ΧΑΖΟΙ

Kistnra-se 0,173 mole de para-tolueno-sulfonato de

2-indanilo (preparado a partir de 2-indanol de acordo com o processo descrito no exemplo 4 estádio B) e 0,173 mole de 6-fluoro-3-piperido-4-il-l,2-benzisoxazol em solução em 50 ml de tolueno e 0,0346 mole de trietilamina.

Leva-se a refluxo durante 12 horas. Filtra-se para eliminar a turvação. Decanta-se o tolueno e lava-se com água. Purifica-se em coluna de sílica utilizando como dissolvente o diclorometano.

Rendimento: 16

Ponto de fusão: 153 - 155°C.

Análise elementar:

	p ·/ w W /ύ ΛΪ /C	Ε E
Teoria :	74,98 6,29	8,33
Encontrado	74,91 6,54	8,35
	Exemplo 17

Cloridrato de 3- I l-Z (3 -cloro-l-benzociclobutenil)-metil /-4-piperidil 7-6-fluoro-l,2-benzisoxazol (R,S)

Estádio A.

ácido (3-cloro-l-benzociclobutenil)-carboxílico

Adicionam-se 5,0 g de 3-cloro-l-ciano-benzociclo-

butano, (preparado pelo processo descrito na patente de inven ção europeia R2 119.107), a uma solução de 6,0 g de hidróxido de potássio em 5θ ml de etanol. Agita-se s temperatura ambiente durante uma noite. Adicionam-se depois 7,5 ml de ágna e aquece-se a refluxo durante 6 horas. Evapora-se o etanol até à secura. Retoma-se com água, lava-se com éter etílico, acidifica-se (ρΠ=1) depois, com ácido clorídrico 11 e extrai-se com dicloirometam. £ees-se,filtra-se & evapora-se até à secara.

Rendimento: 95 P.

Ponto de fnsão: 106°C.

Espectro de ressonância magnética nnclear do protão (dissolvente CDCl^):

3,5 ppm, d, 2H; 4,3 ppm, t, 1H; 7,4- a 6,9 ppm, m, 3H.

Estádio B (3-cloro-l-benzociclobutenil)-metanol j -------------------Prepara-se este composto a partir do acido descrito no estádio A e de acordo eom o processo descrito no exemplo 2 estádio A.

Rendimento: 86

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl^):

1,8 ppm, m, ÍH.permutável; 2,9 ppm, m, ÍH; 3,3 ppm, m, 11; 4-,1 a 3,5 ppm, m, 3H; 7,3 a 6,9 ppm, m, 3H.

Zo /

•7

Estádio C

3-Cloro-l-iodometil-benzociclobuteno

Prepara-se este composto a partir do álcool descrito no estádio anterior e de acordo com o processo descrito no exemplo h estádios B e C.

Rendimento: 6l X.

J Sgpectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissol......... .1 IIΊ '1 ' I ' .............,- Viatiin ·|·|||Π-|·ηΜίι>ΐν.·||·|(·|Ι|·Πί'ηΐ·ΤΊ·ίΙΙΙΙΜΊί—Ι1Μι>|-.·«ΙΙΐηΐΙ<^ΙΊ1-.-.'ΓΤ·Τΐ.Ι|ΓΙΊΙΙ.1-.71 --II.— vente CDCl^);

2,85 Ppm? dd 1H; 3,5 ppm, m, 3R5 3,9 ppm, m, IHj 7,2 ppm, m, JH.

Estádio D

Prepara-se 0 3-[ l-/3-cloro-l-benzociclobutenil)-metil/-VpiperídilJ--6-fluoro-l,2-benzisoxazol (R,S) de acordo com o processo descrito no exemplo 1 estádio H mas substittuindo o l-iodometil-ben?ociclobuteno pelo 3-cloro-l-iodometil-benzociclobuteno.

Rendimento: 15 X.

Prepara-se o cloridrato correspondente mediante adiÇão de ume quantidade adequada de etanol clorídrico e recrista lização em acetato de etilo.

Ponto de fusão: 205 - 209°C.

Análise elementar:

	C	H |	N X 01 7
feoria :	61,93	5,20	6,88 17,hl
Encontrado :	61,69	5,lh	6,95 17,h5

Exemplo 18 ó-flnoro-3-J 1-Z (2,3,6,7-tetrahidro-benzo/’ 1,2-b ;4,5-b' 7-2-âifuranil)-metil y-4-piperidil J-l,2-benzisoxazol (B,£)

Estádio A

Acido 6,7-dihidro-benzo/’ l,2-D;4,5-b’ y-2-difuranil)-carboxílico

Listura-se à temperatura ambiente 30,9 e> de 2,3-dihid.ro -6-formil~5-hidroxi-benzofurano £ preparado de acordo com o processo descrito em ”1. med. Chem,” (I969) J2, p. 1006 },

32,ml tíe tíietilbromomalonato e 25,35 & de carbonato de potássio em 115 ml de metiletilcetona. Leva-se a refluxo durante 5 horas . Leixa-se arrefecer, filtra-se o produto sólido e lava-se com 2QG ml de metiletilcetona, 3vapora-se o dissolvente e retoma-se com 500 ml de diclorotóetano, lava-se com 200 ml de uma. solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio.

filtração e evaporação, redissolve-se o produto obtido em 40 ml de etanol. Adiciona-se uma solução quente de 21,9 S de hidróxido de potássio em solução em 223 ml de etanol .

lido

Agita-se a temperatura ambiente, e redissolve-se em ”ma quantidade filtra-se o produto sómínima de água. Acidifica-se com 100 ml de ácido clorídrico

6n e mantém-se durante a noite sob agitação.

Evapora-se etanol e filtra-se o precipitado formado*

Recristaliza-se em metanol ζ

Ó2

Rendimento: 53 7·

Sgpectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente BASO-d/):

-O—

3,3 Ppm, t, 2K$ 4,6 ppm, t, 2H; 7,0 ppm, s, lHj 7,6 e 7,5 PP®, s+s, 23; 13,5 ppm, 13 permutável.

Estádio B

Acido 2,3,6,7-tetrahidro—benzo/* 1,2-b:4,5-b' /-2-difursnil)-carboxílico

Com a ajuda de nm bico de bunsen, funde-se 11,1 g de sódio em 1Ó0 ml de tolueno. Adiciona-se então, gota a gota, 540 g de mercúrio. Deixa-se em repouso durante 2 horas à tem peratura ambiente, decanta-se depois 0 tolueno e sob corrente de azoto a amalgama obtida.

iobre esta amalgama, verte-se u^g solução de 20,0 g do ácido obtido no estádio A em 460 ml de hidróxido de sódio 0,3N kentem-se durante a noite sob agitação à temperatura am biente, decanta-se 0 mercúrio e acidifica-se a frio a fase aquo se com 45 ml de ácido clorídrico concentrado. Filtra-se e extrai-se depois 3 vezes com 500 ml de acetato de etilo. Lava-se as fases orgânicas reunidas com 200 ml de uma solução aquo sa saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Após filtração e evaporação recupera-se 0 ácido pretendido .

-Rendimento: 5*+ /.

Ronto de fusão: 1Ô5°C.

/63

Ispectro de ressonância magnética nuclear do protão (disvente CDCl^):

3,1 ppm, t, 2H; 3,2-3,6 PPm, m, 2H; 4,5 ppm, t, 2H; 5,15 ppm, dd, 1H; 6,55 e 6,7 ppm, s+s, 2H.

Estádio C (2,3,6,7-tetrahidro-benzo/ l,2-b:4,5-b’ /-2-difuranil)-metsnol

Prepara-se este composto de acordo com o processo des erito no exemplo 2 estádio A a partir do ácido obtido antes.

Rendimento: 35 X.

Ponto de f>são: 1O3-1O5°C.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente 6DG1^):

2,05 PPm, t, 1H,permutável; 2,8 s 3 ppm, m, 1H; 3 a 3,3 PPm, m+t,.1H+2H; 3,7 ppm, ffi, 2H; 4,5 ppm, t, 2H; 4,85 PP®, ®, 1H;

6,6 ppm, s+s, 2H.

Estádio D para-tolueno-sulfonato de (2,3,6,7-tetrahidro-benzo/'l_J2 -b:4,5-b¹ /-2-difuranil)-metilo

Prepara-se este composto a partir do álcool descrito no estádio anterior e de acordo com o processo descrito no exemplo 4 estádio B.

Rendimento: 92

Ponto de fosso: 113°C.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente ODCl^):

2,*+5 PPm,s.j 3Hj 2,85 ppm, m, lHj 3,1 ppm, t, 2H; 3,2 ppm, m,

1H; *+, 15 ppm, d, 2H:_z *+,5 Ppm, t, 2H; *+,9Q ppm, m, 1K; 6,50 ppm, s+s, 2H; 7,30 ppm, d, 2H; 7,75 ppm, d, 2H.

Sstédio £

Prepara-se 0 6-fluoro-3-£ 1-/ ( 2,3,6,7-tetrahidrobenzo/l,2-b:*+,5-b‘ 7-2-difuranil)-metil 7-f-Piperidil J-l,2-eenzisoxazol (R,S) de acordo com o processo descrito no exemplo 13 estádio 1 mas utilizando 0 para-tolueno-sulfonato de (2,3,6,7-tstrahidro-benzo/’ 1,2-b;*+,5-b’ 7-2-difnraril)-metilo em vez do para-tolueno-sulfonato de (2,3-metilenodioxi-l-benzociclobutenil)-metilo.

Rendimento: 20 3,

Tonto de fusão: 117 - 121°C.

Análise elementar:

	C /0	H /	K /
Teoria :	70, iA	5,88	7,16
Encontrado :	70,08	6,10	7,15

Exemplo 19

Bnmarato de 6-fluoro-3-Z*l-(l-indanil-metil)-¹+-piperidil /-1,2-benzisoxazol..

áí

Estádio A ó-flnoiçj^/Í3_g.-tódanil-carbonil)-^Í+-piperidil /-1,2-ban·· zisoxazol.

A 3,7 g de ácido 1-indanil-carboxílico £ Synthesis” (1987) 6^5 -7 dissolvidas em 15 ml de diclorometano, adicionam-se ^!+,2 g de carbonil-diimidazol. Após agitação durante 1 hora e 30 minutos s. temperatura ambiente, adicionam-se 5 g de 6-flnoro-3-piperido-4-il-l,2-benzisoxszol dissolvidas em 10 ml de diclorometano. Agita-se durante ^-8 horas s temperatura ambiente, concentra-se depois ate a secura e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se com ácido clorídrico, depois com uma solução de hidrogenocsrbonato de sódio e por fim. com água. S©cp-ss sobre sulfato de magnésio e ooneentrs-se., Ό óleo obtido é utilizado tal e qual.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dis....... ’ »»·1ΙΙΙ· 1 |Ι·'«·'ΗΠΙΙΙ·|ΙΙ|1|||^>|·Μ·|Ι|Μιιιιμ·ιτ·ι’μμίγ>ι·|ιί·ιι<ιιμ ιιιιμι,ιιιιιιιΐ·>ρ>Μ)η>ί·Μ*·ΐΊΜ'ϊι»ΙΐιΐιΐΜιΐιΐΐ)>ΊιιΐιΜϊί*ί·ιΐΐιι<ι'.η»* iHiMWMWt solvente CDCK):

I Jp' ΊΊΙ Τι HM I i.M; -.-'f fui· i>ili’ililiili WhiiM11 iiinhiI»

2,15 ppm, m, 2H; 2,25 ppm, m, 2H; 2,^5 ppm, m, 2H; 29 a 3,2 ppm,. l±t, 3n; 3,3 a 3,6 ppm, m, 2H, *i,2 a *+,5 ppm, t+m, 2H; S75 ppm, t, IH; 7 a 7,4- ppm, m+mft, ÔH; 7,7 ppm, d, IH.

Estádio B

A suspensão mantida a 0°C de 1,67 g de hidreto de lítio e de alumínio em 60 ml de tetra,hidrof urano, adiciona-se, no decurso de 15 minutos, 8 g do composto descrito no estádio A em 120 ml de tetrahidrofurano, de modo que a temperatura não

- ultrapasse 5°C. Deixa-se subir a temperatura do meio reaccional até 20°C. Hidrolisa-se 40 minutos depois da adição , com 1,15 ml de agua, 0,92 ml de hidróxido de sódio a 20 X e

4,2 ml ds água. Filtra-se e concentra-se.

Purifica-se o óleo assim obtido em coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometa.no e de ace tato de etilo (95:5 v/v).

Rendimento: 62 %.

Obtem-se o fumarato de o-fluoro-3-/l-^i-lndanil-metil)· -4-piperidi]J-l,2-benzisoxazol (R,S) mediante salificação da base com uma solução etanólica de ácido fumárico' a 2 X.

Ponto d® fusão: 192 - 19ó°C.

Análise elementa r:

	c χ	Η X
Teoria :	66,94	5,33	6,00
Encontrado :	66,97	5,91	5,90

J

Ixemplo 20

Cioridrato de 3-f 1-/*(4,5-dimetoxi-l-benFOCiclobutenil) —III ...íi.I · I I .|if—f—'.•.“T—nern·.Υίί'Ί*···Ί| -**·'»·« WiiiM«tinw—-.--.r··.-··— - — '— I-.nn- '1111 .........· —

-metil ,7-4-piperldil 2-1,2-benzisoxazol (R,S)

Estádio A

3-£ 1-Z* (4,5-dimetoxi-l-benzociclobutenll) -ca.rbonil 7-4-piperidil 2-6-fluoro-l,2-benzisoxagol.

-ίι'ι·»ιΜιΙ*·ιΊ— fmH‘11 ιι i II 1 1' II I |Κ-^·.·Ι··Ι·.Ι·· I III.· Iill.l . -U. . _Ί<|

Dissolvem-se 6,0 g de ácido (4,5-dimetoxi-l-benzociéZ clobuteniD-carboxílico /*preparado de acordo con; o processo descrito em Tetrahedron” (1973) 29, P. 73 J⁷ em 130 ml de tetrahidrofurano e adicionam-se 6,9 g be carbonil-diimida?ol. Agita.-se à temperatura ambiente durante 2 horas ate que cesse a libertação gasosa. Adiciona-se depois, gota a gota, uma solução de 3,5 g de ó-fluoro-S-piporidoA-il-l,2 benzisoxazol em 100 ml de tetrahidrofurano. Agita-se à temperatura ambiente durante uma noite. 0 composto pretendido precipita. Filtra-se e seca-se no excicador sobre pentóxido de fósforo.

Rendimento: 63 /.

Ponto de fusão: 17S°C.

Sspectro de ressonância magnética, nuclear do protão (dissolvente CDCI3):

ίβ a 2,3 ppm, m, Ml; 2,95 ppm, m, IH; 3,2 a 3,5 ppm, 3m, te;

3,85 ppm, s, ÓH5 ^,15 PP®, m IH; ppm, t, IH; i+,65 ppm, m, IH; 6,65 e 6,3O ppm, 2s, 2H; 7,O5PPm, td, IH; 7,3 Ppm, dd,lH;

7,65 ppm, dd, IH.

Sstádio B.

Prepara-se 0 cloridrato de 3- £ 1-/(^,5 -dimetoxi-1-benzociclobuten.il)-metil J⁷A~piperid.il J-l ,2-benzisoxazol (R,S) a partir do composto descrito antes e de acordo com o processo descrito no exemplo 19 estádio B.

Para a purificação da base, utiliza-se como dissolveu te de eluiçao uma mistura de diclorometano e de metanol (95 : 5 v/v) ·

Rendimento · 52 /.

-SIEÊSalifica-se a base com nma solução de ácido clorídrico em éter etílico.

ronto de fnsão: 259 - 2ó8°C.

Analise elementar;

Teoria:	c p 63,81	H % 6,05	R P 6,4-7	ClZ 8,19
Encontrado:	64·, 02	6,02	6,4-6	8,26
	Exemplo	21

í1-Z 4-etil-5-metoxi-l-benzociclobntenil)-metil J⁷-4--pipe J. .QLtãl

Estádio A ácido 2-ciano-3-(2,3-dihidro-5-benzofnranil)-acrílico oa«*Ml*Mha«akkk':W»^aM -T~ ,··-^- i«l^J'^,rrt-^lT'rr'fiW-‘iT' 'iH' Ί Wiírr-'-V-.-|V t rt -'r Ίι¹· ΙιιΙΒ '-'^-'ηΓί^ 'T-it -fir*Hif ΎιΜ-^—ι'ιΤΊΊΥι Τι*ι·| “ιΊν—ιΠΤΙΎ ΊΜ»ΜΜ·^ΙΙίΤ

Misturam-se 39,5 § de 2,3-dihidro-5-benzofi->ranil-carbaldeído Z* preparado de acordo com o processo descrito em J. Org. Chem.” (1984-), 4£, p. 4-09 J⁷, 22,7 g, de ácido 2-ciano-acético e 4-,08 g de acetato de amónio em 37 ml de piridina e 210 ml de benzeno. Leva-se a reflnxo durante 6 horas e 3θ minutos. Xsola-se o precipitado formado e s^spende-se depois em 600 ml de ácido clorídrico 6N.

Filtra-se, lava-se o composto sólido isolado com ág«8 e seca ao ar.

Rendimento: 4-8 p.

Ponto de f^são: 234°C.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão(dissolWiW*;·,·^· W»»·· W Wr'WiiW'>WI'll·-W^W'»W-'IíW ΙΚΐ'ιϋιΙΐΓ' vente CDCX^tDKSQ-d^h.

3,3 ppm, t, 2H; 4,7 ppm, t, 2H; 6,9 ppm, d, ÍH; 7,7 ppm, dd, lHj 3,05 ppm, s, ÍH; 8,15 Ppm, s, 1E.

Estádio B /ácido 2-ciano-3-(2,3-dihidro-5-benzofuranil)-propiónico

Prepara-se este composto a partir do composto obtido no estádio A e de acordo com o processo descrito no exemplo 13 estádio B.

Rendimento : 89 /

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão ^dissolτηΐΓΊ ΓΠϊιίΤ' ι—'—Τ ιϊ> -——τι — — — γ τ-η-^ΐΜΐ^ΊΤΊΜηινΓ—í-tr ivr······ W“n<-n*<r''-“--fr 'ctaiàtiiwsíitei-^jtu^fJM^anMauaMuwnMM vente CDCl^):

3,8-3,3 PPm, m, 4H; 3,6 ppm, m, ÍH; 4,55 ppm, t, 2H; 6,75 PPm, d, ÍH; 7,0 ppm, d, ÍH; 7,15 ppm, s, IHj 8,0 ppm, ÍH permutável.

Estádio C

5- (2-ciano-l-etil) -2,3-dihidrotenzofv.rano

Prepara-se este composto a partir do ácido descrito no estádio B e de acordo com 0 processo descrito no exemplo 13 estádio C.

Rendimento: ?6 /.

Ponto de fusão: 64°C.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissol-- ·~· iMBriM-i·* Winrurf· --1,-1-1¾ a··:^·»·.»>-«μκιι·'-·ι··,'!» -nw-i-w·!>·<—,Ml»·/·»»-,Wm—am i w>f mmiifH· wΊ>· ιιι·τκιιΐ «» vente CDCL·,):

2,85 ppm, t, 2H; 3,2 ppm, t, 2H; k£>5 ppm, t, 2H; 6,7 ppm, d, ÍH; 6,9 ppm, d, ÍH; 7,1 ppm, s, ÍH.

·7ΰ

Estádio D ' ?-Bromo - 5-(2-c isno-l-et il)-2,3-d ihidrobenz ofurano

Prepara-se este composto de acordo com o processo des crito no exemplo 13 estádio D a partir do 5~(2-ciano-l-etil·)-2,3-dihidrobenzofurano.

Rendimento: 96 ¢.

j/onto de fusão: 73 - 74°C.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl^);

ΜΒΝΜΜΜΜΗΙΜ—ΜίΙΜΙΜ· «MUI·

2,6 ppm, t, ííH; 2,9 ppm, t, 2H; 3,25 ppm, t, 2R$ 4,6 ppm, t, 2H; 7,0 ρρω, ε, 1H; 7,1 ppm, s,, 1H·

Estádio E

-È romo-4- (2-cia, no-l-e t il) - 6- et il enil f enol

Adicionam-se _a 6qq _nj_ amoníaco 3θθ mg de ferricianeto de potássio e alguns cristais de nitrato férrico e agita -se durante 15 minutos, Dissolvem-sé 9,2' g de· sódio em ^©Soa-ços em 30-40 minutos. Agita-se durante cerca de 1 hora e adicio nam-se depois 25 g por fracçoes, do composto obtido no estádio D no decurso de cerca de 20 minutos. Eantem-se sob agitação durante 3 horas e adicionam-se depois 32 g de nitrato de siiénio Interrompe-se a agitação e deixa-se evaporar o amoníco.

Sob atmosfera de azoto, adicionam-se alguns ml de metanol e depois 1,5 litro de água. Extrai-se a fase aquosa 4 vezes com 500 ml de diclorometano. Reúnem-se as fases orgâ-

Λ

-V nicas, lavam-se com 500 ml de ácido clorídrico 11’ e 500 ml de água e secam-se depois sobre sulfato de magnésio. Recristali za-se o produto bruto obtido após filtração e evaporação, em 135 ml de etanol.

Rendimento: 56

Λ

Ponto de fusão: 128 G.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dis«WMWMMmmmmmmhm* *·'*·*w»iw MirMMiMBíaMirMMiiMWÍM· aama· wariÍjwtin »“^ιΜΚιΐιΐ·Μ;ιΜΜΐ«·ί·»ι*';ιι>ΐι·'<ι·Ίΐιΐ»ίΐ···ι^,Ηί··>ΐι_>·ι.·τΊ·Μ··ί*ΜΗΐι·ιιι·ι»»·’Μ-ιι>ι··-ι»·ι··«ιΐ·» _J solvente CDCl^):

2,55 ppm, t, 2Hj 2,85 ppm, t, 2H; 5,65 ppm, s, IK permutável;

5,35 Ppm, dd, 1H; 5,75 PPm, dd, 1H; 6,8 a 7,1 ppm, dd, 1H;

7,2 ppm, 2s, 2Η.

Estádio F l-(3-fcromo-¹+-metoxi-5-etilenil-l-fenil)-2-cisno-etano — II WH···Hl— ι II··|·.ΜΙΙι· ·»'|Ι|ιΠιΙίΗ'ΙΙΐιΜΊ111, ι!·ΐ'1ι HHiri i inniiiimii HiÍMniiMfii 1'W 1»ι<|ΐΠΜ'Ίι'WVHlM'lW»'HWMMIW»W_l>WI^,,l»Wawlfi’»*>^r,W|W^,llli>>l MMtfMMI/.VjriMtWÍIM·ΐΗΜΒίΙΙΜιΜΜΙ

A 13Λ g do fenol obtido no estádio E em solução em _J hidróxido de potássio, a uma temperatura compreendida entre 8 e 10°C, adicionam^-se, gota a gota., no decurso de 15 minutos sob agitação vigorosa, 5,05 ml de sulfato de dimetilo. Mantém-se durante 19 horas sob agitação à temperatura ambiente e extrai-se 3 vezes com 100 ml de acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas reunidas 2 vezes com 50 ml de hidróxido de sódio 11 e depois com 50 ml de água e secam-se sobre sulfato de magnésio. Após filtração e evaporação, obtém-se 0 composto pretendido sob a forma de um óleo.

Rendimento; 85 X.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl^h

2,6 ppm, t 2H; 2,9 ppm, t, 2H; 3,8 ppm, s, 3H; 5,4 ppm, d, 1K;

5,8 ppm, d, 1H; 7,0 ppm, dd, 1H; 7,35 PPm, m, 2H.

Estádio G l-(3-bromo-4-metoxi-5-etil-fenil)-2-ciano-etano

Submete-se o composto obtido no estádio F a uma hidrogenação a temperatura, ambiente, sob pressão atmosférica durante 5 horas na presença de 220 mg de óxido de platina. Filtra-se o catalisador e lava-se com um pouco de acetonitrilo. Após evaporação, obtém-se o composto pretendido sob a forma de um óleo.

Rendimento: 95

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissol— •~^,t ·~ι—-·.-----------.-- — - --.--.----1-..111]-m í·.·..,ί-—^·· ι Ίΐ w»mi—— ·ι-Λ*^·~- •wtti ι.γτπτγλ·—ι-.ίιτγ'ίτ vénte CDCl^):

1,2 ppm, t, 3H; 2,5 a 2,8 ppm, q+t, 2H+2H; 2,9 ppm, t, 2fí;

3,75 ppm, s, 3H; 7,0 ppm, d, 1H; 7,25 ppm, d, 1H.

Estádio H

3- £ 1-Z (4-etil-5-metoxi-l-benzociclobutenil)-carbonil J⁷-4-piperidil Ί -6-fluoro-l,2-benzisoxazol

.....Ui miyMiiiWÍi—iiimw—τ—»ι»Μί·ΐι»|ι'*ι— iiiWiÍimui·π«ιμίι···ιιιι·Ι'·ι·γ·ι·>»>μιι-τ«ί»μ ou éMTiuiBataw iar>i'iWÍ»^|l»r»i*yi'iiifr^,iirtwiM>'<t»n·—-nnriini

Rrepara-se este composto a partir do 6-fluoro-3-piperido-4-il-l,2-benzisoxazol e dõ ácido (4-etil-5-metoxi-l-benzociclobutenil)-carboxílico, de acordo com o processo descrito no exemplo 20 estádio A.

Prspsrou-se o ácido (^-etil-5-metoxi-l-benzociclobuteníl)-carboxílico a partir do composto descrito no estádio _SG e de acordo com o processo descrito no exemplo 13 estádios 3 e F.

Rendimento: 95 A

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl^):

1,15 ppm, t, 3H; 1,8 a 2,3 ppm, m, Mi; 2,6 ppm, q, 2H; 3,0 ppm,

3>3 a 3,5 PP®, m+m+m, 2H+1H+1H; 3,75 ppm, s, 3Hj h-,15 ppm, m, ΙΕ; ^:'+,4 ppm, t, 1H; *+,65 ppm, m,

6,35 ppm, s, IR; 7,05 ppm, td, 1E; 7,25

1H; 6,7 ppm, s, 1H; ppm, dd, 1H; 7,6 ppm, dd, 1H.

Estádio I

Prepara-se o 3-£ 1-7 (^Lt-etil-5“®etoxi-l-ben?ociclobutenil)-metil 7~^“PiP®^ridil J-ó-fluoro-1,2-benzisoxazol (E,£) de acordo com 0 processo descrito no exemplo 19 estádio E a partir do composto descrito antes. Rendimento : 2h Ponto de fusão; 92 - 97°C

Análise elementar:

Teoria :

Encontrado .*

C /έ	H
73,07	6,90	7,10
72,62	7,02	7,01

Sxem-

Exemplo 22 pumarato de 3-/'l-(3-benzociclo-l-butenil-propil)-4-pi“'-^li'“iVi^,“-^lm':'i' ir'^u-‘^jq'*ri'rMitiW-iWiiir:n-í‘r-rt\^,fiLi^lj·ίΐτ:·π-ΤΓΐ·?-ι·^'''·^,-'νι·τ· -‘•'^ι~·^,-ι“··τΤ'·. ——“-rr peridil /-6-fluoro-l ,2-benzIsoxazòl' (g,S)

Estádio A

2-(l-benzociclobutenil-metil)-malonato de dietilo

-•.ΤΠ1Υ.ΊΙ^,·Τ.Γ'····^,-Τ|·Χ····“—·':'^**.^,*Τ·—............ ...................... ---------- IT....VI.I.........................................

Prepara-se o etilato de sódio mediante dissolução de 0,07 mole de sódio em 35,5 ml de etanol. Adiciona-se, em seguida, 0,073 mole de dietil-malonato. Agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente e adiciona-se, depois, 0,009 mole de para-tolueno-sulfonato de 1 benzociclobutenil-metil. Deixa-se em repouso durante 1 hora e^?,aqnece-se depois a. reflu xo durante 14 horas. Concentra-se, retoma-se com diclorometano e lava-se várias vezes com água. Purifica-se sobre colu na de sílica utilizando como eluente uma mistura de ciclohexs no e diclorometano (95 '5 v/v).

Rendimento : 55 %.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dis·?

solvente CDC1~):

'IIIUIUII 1'hinli n—miWIHifliiHHlllll· MMtlHbW .1,2 a. 1,45 PPm, m, 6H; 2,2 a 2,4 ppm, m, 2H; 2,75 ppm, 2d, 1H

3,3 a 3,6 ppm, ®, 3H; 4,1 a 4,3 ppm, m, 4H; 7,0 a 7,2 ppm, m, 4H;

Estádio b

Acido 2-(l-benzociclobutenil-metil)-malónico . Dissolve-se 0,16 mole de hidróxido de potássio em 10 ml de ágva. Aquece-se a 100°C e adiciona-se depois no decurso de 1 hora, o diéster descrito antes (0,041 mole), ao mesmo tempo que destila o álcool que se forma. Continua-se o aquecimento durante 3 horas. Lava-se a fase aquosa várias vezes com éter etílico. Acidifics-se com ácido clorídrico concentrado. Extrai-se com diclorometano e seca-se.

Rendimentos 67 X.

Ponto de fusão: 164 - 1Ó7°C.

Estádio 0 ácido 3-benzociclo-l-butenil-propiónico histura-se 0,027 mole do diácido obtido no estádio B com 20 ml de R,?I-dimetilacetamida e aquece-se a 125°C durante 5 horas. Retoma-se com água e extrai-se com éter etílico. Lava-se a fase etérea várias vezes com água e concentra-se.

Rendimento : 75 X. ponto de f^sso : 50°C.

Estádio D prepara-se o 3-/l-O-tenzocielo-l-b^tenil-propiD-h-piperidil /-6-fluoro-l,0-benzisoxazol de acordo com o proces so descrito no exemplo 19 (estádios A e B) utilizando como áci do o composto descrito no estádio C.

Rendimentos 11 X

Recristaliza-se o fumarato em etanol.

Ponto de fusão : 171 - 174°C.

Zá

Análise elementar;

C/r/ /v

67,49

TT

Π >

6,08

N / 5,83

Teoria ;

Encontrado ;

67,00 6,10 5,59

Sxemplo 23

Fumarato de ó-fluoro-3-/*1-(2-indanil-metil)-4-piperidil / -1,2-benzisoxazol

Prepars-se este composto a. partir do ácido 2-indsnil-carboxílico e do 6-flu,oro-3~piperido-4-il-l,2-benzisoxazol, de acordo com 0 processo descrito no exemplo 19 estádios A e B.

Rendimento :13/.

Obtém-se o sal apés adição de uma quentidade adequada de ácido fumárico em solução em etanol.

zonto de fusão : 211 - 2l6°C

Análise elementar:

	C X HA	W 0 L'i ,i.
Teoria :	66,94 5,83	6,00
Encontrado :	66,72 5,84	5,91
	Exemplo 24

3-/l-(3-fluo2o-4-benzocic4obntenil-fe^til) -4-piperidíl /· -6-fluoro-l ,2-benzisoxazol. (R .,$)

Prepara-se este composto de acordo com 0 processo descrito no exemplo 19 estádios A e B mas utilizando o ácido (3-fluoro-l-benzociclobutenil)-carboxílico em vez do ácido « 1-indanil-carboxílico.

^reparou-se o ácido (3-fluoro-l-bsnzociclobutenil)-earooxílico a partir do 3-fluoro-benzaldeído de acordo com o processo descrito no exemplo 13 estádios A-F.

Rendimento ; 63 ;< (estádio final)

Ponto de fusão : 81 - 83°C.

Análise elementarj

Teoria :	0 /3 71,17	Η X 5,69	·'7 7,90
Encontrado :	71,16	5,30	7,73
	Cxemplo 25

6- fluoro £ (5-metoxi-l-benzociclobntenil)-me-3-f 1.,Ιιι·Ι'»Μ:,ΙΙΙΐΙΙ.Α»ΊιΙ·ί.....*HII til ^-4-piperidil Z-l,2-benzisoxazol (R,S)

M»»— lílOr-III · nmi.ilimioo. Hl»· MHWill· :·|·»-·1ΙΙΙ>'Ί—·—r—filOl .wjBOlICIWlBOrO· '«ιΐ-—HHili<H'll—'w··¹!—>·ι1· ΓΌ'Μ— ΙΜΜΙΙΙ·' —IVa»'lilWHII«rililill|-,H.B','UiHII'ÍlM>

Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 19 estádios A e B. 0 ácido utilizado para a. sua preparação s o ácido (5-metoxi-l-benzociclobutenil)-carboxílico.

£intetizs-se este último composto de acordo com 0 processo descrito em Tetrahedron (1974) 30 p. 1053 θ no exemplo 13 estádio f.

Rendimento 33 % (estádio final)

Ponto de fusão : 115 - ll6°C.

Análise elementar:

	C A	H fi	Sf A
Teoria :	72,11	6,33	7,64
Encontrado ;	71,39	6 Ao	7,66

Exemplo 26

6-fluoro-3- { 1-/* (^-metoxi-l-benzociclobuteniD-metil -piperidil -1,2-benzisoxazol (R,S)

Prepara-se este composto de acordo com o processo des crito no exemplo 19 estádios A e B, utilizando no estádio A, como ácido, o ácido (M-metoxi-l-benzociclobutenil)-carboxílico.

Preparou-se este composto a partir do l-cisno-^-metoxi-benzociclobuteno Z”J. Am. Soc.” (1976), 98, (11), p. 3373-7 de acordo com o processo descrito no exemplo 13 estádio F.

Rendimento : 22/ (estádio final), ronto de fusão: 97 - 99°C.

Análise elementar:

	C A	H /	S í>
Teoria :	72,11	6,33	7,66
Encontrado :	71,35	6,3½	7,56

ExemCloridrato de

3“/ l-Cl-benzociclobuteniD-metil^A-pipe

Exemplo 2/ ridil—— 1,2-benzisoxazol (R,S)

Sstádio A

2-P‘luorobenzoíl-l-metil-piperidina

Prepara-se o magnesiano a partir de 0,06/ mole de 4~cloro-l-metil-piperidina e de 0,055 átomo-grama de magnésio em tetrahidrofurano.

Inicia-se com algumas gotas de bromoetano.

Adiciona-se em seguida 0,0? mole de 2-fluorobenzonitrilo ao magnesiano. Aquece-se a .refluxo durante 2 horas e depois deixa-se durante uma noite â temperatura ambiente. Hidrolisa-se com uma solução de 15,3 ã be cloreto de amónio, 45 g de gelo e 50 ml de água. Leva-se a refluxo durante 3 bo ras. Deixa-se arrefecer. 3xtrai-se várias vezes com éter etílico. Seca-se o óleo obtido.

Rendimento : 50 /.

..

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão dis.. . »»τ.·Μΐϋΐ·ι·.Μ»^Μ»ι—atofatw ηιι,.κwmuiί¹—ιί«»'w»n ·,·μιιί·ί·ι»*'μ»μι.·<·«ι iffiK -nnaw »w jMmn.wHf m -iWÍW.miT^ai solvente GDCl^):

l, 7-2,15 pptoj & 6ϋ$ 2,25 ppm, s, 3K5 2,85 ppm, m, 2H; 3,1 ppm, m, IR; 7,0-7,3 ppm, m, 4H.

Estádio 3 l-Stoxicarbonil-4-(2-fluorobenzoíl)-piperidina

A uma solução de 0,19 mole do composto obtido no estádio anterior em solução em 340 ml de tolueno, adicionam-se, gota a gota, 37 ml de cloroformato de etilo. Aquece-se duran te 3 horas a 35°C e adicionam-se depois 10 ml de cloroformato de etilo. Aquece-se durante 4 horas. Lava-se o meio reaccio nal com água e depois com ácido clorídrico.

Rendimento : 54 ¢.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente 6DC1.J :

l, 05-1,15 ppm, m, 4Hj 1,25 ppm, t, 3K$ 2,95 PPm, m, 2H: 3,3 ppm, m, 1H; 3,4 ppm, m, IR; 3,75 ppm, m, 1K; 4,15 ppm, a, 2H$ 7,05-7,3 PPm, m, 2H; 7,55 ppm, m, 1H; 7,8 ppm, dd, lfí.

Estádio C

3-piperido-ã-il-l,2-benzisoxazol

Frepara-se este composto a partir do composto descrito no exemplo 1 estádios D-F.

Rendimento ·. 30

Λ ^ι

Espectro de ressonância magnética nuclear dojorotão (dissolvente CDCl^):

1,7 ppm, 1H permutável; 1,8-2,2 ppm, m 4E; 2,85 PP®, td, 2H; 3,15-3,4 ppm, m, 3H; 7,25 ppm, td, 1H; 7,5 ppm, m, 2Hj 7,75 ppm, d, 1E.

Estádio D

Prepara-se o 3-/l-(l~benzociclob^tenil-metil)-4-piperidíl *7-1,2-benzisoxazol a partir do ácido 1-benzociclobutenil-csrboxílico e do 3-piperido-4-il-l,2-benzizoxazol de acor

do com 0 processo descrito no	exemplo 19 estádios A e Έ
Obtém-se 0 cloridrato	após salificação com étei	• clorí-
drico.
Rendimento: 23
Ponto de f-nsão: 20o -	rjn λΟλ 1 42 _i_ 4Í Vx ·
Análise elementar:
	C Λ H í f! %	C1 fi
Teoria :	71,08 6,53 7,09	9,99
Encontrado :	70,70 6,51 7,72	10,28

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente PkS0-d₆);

2,1-2,5 Ppm, m, 4h; 3-3,85 PP®, m, 9H; 4,05 PP®, ®, 1H; 7,1-7,3 ppm, m, 43; 7,45 ppm, td_? 1H; 7,7 PP®, Èâ, 1K; 7,75 PP®, d, 1H;

8,2 ppm, d, 1H; 11-11,4 ppm, permutável, 1H.

%xemV

Exemplo 28 (-) i-f l-(l-benzociclobutenil-metil)-h-piperidil Jι···ιΐι·<ιι<»ΊιιΐηΐΙ»ι···ΙιΐιΙΙ|·|ΊΙ»|' ΊΊ(|>~~·«|ΙΊ1ΙΙ|Ι|··|Ί·|Ί 1«|I''|II|I|I I|I<IIUMW»WTM |I|||M?1I MÍ-Iliiimfmil ·1·ηΐ»·'ίΐκη Μ ·ΙΙΜΊΜΙ·7>>ΙΊΗ*Η»<ΓΙιΗΜ«<»*«*>^Μ»: ·ικηΐι·ί1»|··«H',-i*llWiWI*-·**»-!»,<««mtatUnM» Aua»

-6-fluoro-l,2-benzisoxazol

Dissolve-se o composto do exemplo 1 em água alcalinizada com hidróxido de sódio. Extrai-se a solução aquosa com éter. Após decantação, seca-se s fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e evapora-se até à secura, para se obter o

3-Zl-(l-benzoclclobutenil-metil)-h-piperidil_7-6-íluoro-l,2-benzisoxazol (R,S).

A 8,8 g de 3-Zl-(l-benzociclobuteníl-metil)-h~piperidil y-ó-fluoro-1,2-benzisoxazol (R,8) adicionam-se 6,5h g de ácido (+) cânfora-sulfónico dissolvido em 3^-7 ml de etanol. Deixa-se s solução durante uma noite a temperatura ambiente e isola-se depois o precipitado formado.

Secristsliza-se em 230 ml de etanol, alcsliniza-se com hidróxido de sódio e extrai-se com éter. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e evapora-se até à secura para se obter o (-) 3-Zl-(l-benzociclobutenil-metil)-h-piperidil /-6-fluoro-l,2-benzisoxazol.

Ponto ds fusão : 78 - 82°C.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dis.....' 1' I i III· liwrviWMMWilMIlirli-WiWimu^iliw | liinr,— ||_W l-iaj- —f l|riWHirfir imr ‘Iliar-ÍmW^JaUWl»WliW<»l IΊΙ» -MWlMUMiiMM-tM» solvente CDClO:

..........—- — jo e 2,h ppm, m+m, hH+2Hj 2,65 Ppm, dd, lHj 2,75 ppm, B, 2H);

a 3,2 ppm, m+m, 1H+2H; 3,h ppm, dd, 1H; 3,7 Ppm, m, 1H:

6,9 a 7,3 ppm, 1, 6H; 7,7 ppm, dd, 1H.

ζ

-Oder rotatório (C=I/ no CHC1.) ----- _____,— ------------.——3“

20°C nm

589

- 9,1'

578

- 9Λ5

5*+ó

10,75

1+36

18,8 )O

Exemplo 29 /umarato de (-) 3-/l-( 1-benzociclobutenil-metil)-*+ϋΐΙΟΜ—ιιΜιΙΜΙΙΊΜ'ΙΐΊΙΙΊΉίί'Ίΐ—I Wiiii ^,i'»rrillll:Mil»V*Wi'lWJ*l»' iM I»IW”VIW',I|>I||I Hwl ·ίΊΧ iHiWMi Ii>hi|-ii>hV· H '«n · ιιιτ a Wi-mf-M Μ*ΐΊ«»·Κι^«Μ^--ί<»

-piperidil J-6-fluoro-1,2-benzisoxa zol

A 2,5 g de base opticamente activa, obtida no exemplo 28, adicionam-se *+5 de uma solução de ácido fumárico O,O72M em etanol. Deixa-se precipitar durante uma noite para se obter o fumarato de (-) 3-/*l-(l-benzociclobutenil-metil)-*+-piperidil y-O-fluoro-l^-benzisoxazol.

Tonto de fusão. : 156 - l6o°C.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dis·Ι·Ι'·Ι'ΙΙ— ............ Μ«.^,τιί».ιΜ»^;<*ι»«·>·ΐιΐΜΐι|··|ι wm» solvente CDCl^):

1,9 a 2,1 ppm, m, Mi; 2,6 ppm, m, 2H; 2,7 a 3,0 ppm, m, 3H;

3>1 s 3,5 PPm, m, Mí $ 3,8 ppm, m, lKj 6,6 ppm, s, 2Hj 7,0 a 7,2 ppm, m, Mi; 7,3 PPm, &, ^1h5 7,7 PPm, dd, 1H; 8,05 ppm, dd, 1H.

ζ ,/

Poder rotatório (¢=1}¾ em DMSO):

... m ι««· II » iiMÍrÍMbWHiiHWH 1-|Π1Τ“Τ|Ί|ιιΐΒ- '-'1 1' li'i ΓΙΙ Γ ·~—·

Am	25% /*/ D
589	- 5,85°
578	- á,MO°
546	- 7,35°
436 4	η - 0 *· Icá 1

Exemplo 30 (+2 3-/1-benzocíclobutenil-metil)-4-plperldil 7-6-fluoro-1,2-benzisoxazol

Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 28 mas utilizando o ácido (-) csnfora-sulfónico.

nonto de fusão: óleo.

Poder rotatório (6=1,¾ em CHC1 ):

X nm	22°C fdj D
539	+ 9>35°
578	+ 9,85°
546	+ 11,40°
436	+ 20,95°

Exemplo 31

Fumarato de (+) 3“á'l~(l-benzociclobutenil-metil)-4-piperidil /-6-fluoro-l,2-benzisoxagõl

Prepara-se este composto a partir do (+) 3-/ l-(l-ben zociclobntenil-metil)-4-piperidil /-ó-fluoro-1,2-benzisoxazol de acordo com o processo descrito no exemplo 29.

J

Poder rotatório (0=1/ em DKSQ);

X nm	25°C D
539	+ 6,1°
578	+ 6,4°
546	+ 7,25°
4j6	+ 12,7°

J

Exemplo 32

6-Fluoro-3-1-Z* (4,5-metilenodioxi-l-benzociclobutenil)-metil y-4-piperidil J-l,2-benzisoxazol (R,£)

Estádio A ó-Pluoro-3-í 1-/ (4,5-metilenodioxi-l-benzociclobutenil)-carbonil y-4-piperidil j-1,2-benzisoxazol

Prepara-se este composto de.acordo com o processo descrito no exemplo 19 estádio A, mas utilizando, como ácido, o

ácido (4,5-metilenodioxi-l-benzociclobntenil)-carboxílico. Prepara-se este último composto a partir do 3,4-metilenodioxi-benzaldeído utilizando o protocolo descrito no exemplo 13 estádios A-l·'.

Rendimento : 30 /.

Ponto de fusão : 228 - 230°C.

Espectro deressonânciamagnética nuclear do protão (dissolvente θ5£ΐ·β2ΐ

1,3-2,3 PP®, ®, 3 PP®, 1, IHj 3,2 a 3,5 PP®, 3®, 4H; ^,2 ppm, d, 1H; 4,35 ppm, d, 1E; 4,65 ppm, d, 1H; 5,9 PP®, 2s, 2H;

6.65 0,6,75 ppm, 2s, 2H; 7,1 ppm, td, 1H; 7,25 PP®, dd, 1H;

7.65 ppm, dd, 1H.

Estádio B

A partir do composto anteriormente descrito e utilizan do 0 protocolo descrito no exemplo 19 estádio B, obtém-se o

6-fluoro 3-£ 1-/ (4,5-metilenodioxi-l-benzociclobutenil)-metil 7-4-piperiail j-l,2-benzisoxszol (R,S).

Ponto de fusão: 125 - 126°C

Exemplo 33 ó-Fluoro-3-í 1-/ (4,5-etilenodioxi~l-benzociclofcntenil)¹¹' -·ι ϊγι 1 r -ι-ί 11--//-1-/7--1-11--11111--11111- ---1-71-:1111 minΐιΐι·ι«'Ί . .in - ί-.·:.ιιττ.- .. r ιττί r ι'ιυ ι.'.ιι ' ι rrj·—ιιγ\ h- ιιι--1 ,ιιτ-.τ ι—ιιηί·ί .-.νΐΊιιιΐΐΊ'ΓηιτΊ-ιΐπίΒΤυι i>iwiii«uwnw

-metil 7-1-piperidil J-l ,2-benzisoxazol(R,£)

Estádio A ~^-~£ (4,5-etilenodioxi~l-ben?ociclobutenil)~eartonil Λ -4-piperidíl 2-6-fluoro-l,2-benzisoxazol

8Ζ &£

Prepara-sè ©ste; composto de acordo com o processo descrito no exemplo 32 estádio A. 0 ácido utilizado á o ácido (Í+, 5” etilenodioxi-l-benzociclobutenil)-car boxilico.

Rendimento ; h8 %,

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (disvente CLGl^):

1,3 S. 2,3 ppm, m, Ufíj 3 Ppm, t, IR j 3,2 & 3,6 ppm, Jm, 1+Hj

4,15 PPm, m, IH; 4,2 ppm. s, UH; ppm, d, IK; h-,65 ppm, <,

H; 6,6 ppm, s, IH; 6,7 ppm, s IH; 7,05 ppm, td, IH; 7,^5 ppm, ja, IH; 7,65 ppm, dd, IH.

Estádio B

A partir do composto, anteriormente descrito e utilizando o protocolo descrito no exemplo 19 estádio B, obtém-se π 6-fli’oro-â^ 1-Z(4,5~etilenodioxi-l-benzociclobutenil)-metil /-4-piperidil J-l,2-benzisoxazol (R,S).

Exemplo 34

6-Fluoro-3-í 1-Z (^,5i6-trimetoxi-l-ben2ociclobutenil)·

Ι~|»ΓΊΙΜΙΙ'·ΜΊΊ--'r-nfr ·1.<Ί||-Τ·|·|· ·<ΐΙ.ι·|-^|||ί—·|·|Ι|Ι|·ΙΊ··Ι l~ - I· · ·| Hiln II ΊΙ ΙΙΙΙ-11-.···-ΜΤ ΊΓ·ΙΤ·Ί II ·. ---1..........· I I Ί I I-

-metil Z-^-piperidil 2-1,2-benzisoxazol (R,S) 'fl ---7--1-1.....η—.......-..............11-11-1.1,-in---—·ιτη)·—-.-w-.........ΠΙΙΤ-'Τ--·¹·—'^-ί[·-^,,ι·· Jt^,ft:#^,'-^JÍi^,-‘íi|r'rri^,i'ni>M-nifin-iin^JriWi-nií-iiwiiiM-i-iwi|i:iii|iTir-r-r “mr-im ·τ— -ir—f···Estádio A ó-flnoro-3-^ 1-Z (h,5,6-trimetoxi-l-benzocielobutenil)· -carbonil Z-^-piperldil ^-1.,2-benzisoxagol i-repara-se este composto de acordo com 0 protocolo des §3

Β·*»* è-ϊ • crito no exemplo 32 estádio A. 0 ácido utilizado é o ácido (4,5,6-trimetoxi-l-benzociclobntenil)-carboxílico.

Rendimento : 26 /.

Espectro ce ressonância magnética nuclear do protão (disτιίπιτβ ir ί >. il— /.ίr'*i -n _τ^— _r· , — — — . - ..., solvente CDCl^);

2j3 a IjS ppa;m> 4H; 3 ppm, ffi, ÍH} 3,2 a 4 ppm, m+m+m, 4li; 3,9-3,8-3.,85 ppm, ^s, 9H; 4,15 ppm, m, ÍH; 4,4 ppm, m, ÍH;

4,6 ppm, m, ÍH; 6,5 ppm, s, 1H; 7,1 ppm, m, lHj 7,65 ppm, m, 11; 7,75 PP», ffi, ÍH.

Estádio B

Prepara-se o 6-fluoro-3-J l-£ (4,5,6-trimetoxi-l-benzociclobutenil)-metil 7-4 -piperidil J-l,2-benzisoxazol (R,S) a partiu do composto descrito antes e utilizando o processo descrito no exemplo 19 estádio B.

Ponto de fusão ; 141 - l43°C.

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SST^T1DO FARMACOLÓGICO

Exemplo 35

Teste dos estereótipos induzidos pelo metilfenidato no rato

Para o ensaio utilizam-se 24 ratos distar machos de peso compreendido entre 220 a 240 g submetidos a um jejum de cerca de 24 horas. Cada animal recebe um primeiro tratamento (haloperidol, compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção on dissolvente), a um tempo determinado antes do segundo tratamento (metilfenidato ou soro fisiológico) efectuado no tempo T por via intraperitoneal.

Entre os 24 animais utilizados quando de nm ensaio, quatro servem de controlo e recebem os seguintes tratamentos: soro + soro intraperitoneal 1 animal (controlo soro), dissolvente e metilfenidato 40 mg/kg intraperitoneal 2 animais (controlos metilfenidato 40 mg/kg intraperitoneal) e dissol vente + metilfenidato 0,l6, 0,63, 2,5 ou 10 mg/kg intraperitoneal 1 animal (controlos metilfenidato 0,l6, Ο,όβ, 2,5 ou 10).

Os compostos estudados foram administrados aos 20 animais restantes s tempos dados, antes da injeeção a T_o de 40 mg/kg intraperitoneal de metilfenidato. (Tempo de observação para cada animal 10 seg.). As observações comportpjrentais tem lugar 30 minutos (ΊΕθ minutos) depois do tratamento com o metilfenidato . Realiza-se um total de 10 períodos de observação para cada raton- T. minutos.

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Durante estas observações, anotam-se a presença (1) ou a ausência (0) dos estereótipos e a presença do sinal de relaxamento do corpo. Determina-se igualmente a dose dos com postos a. examinar que provoca uma catalépsia. A análise estatística consistiu em comparar, para um dado estereotipo, as taxas dos resultados (0 a 10) obtidos por um grupo de animais Contrêlos metilfenidsto CO” de acordo com um teste de Aann e ivhitney com significado para P 0,05 (Siegel S. e Cástelan I. J'., 1938).

0s resultados do estudo demonstraram que a dose mínima de haloperidol, administrada por via intraperitoneal, que provoca ums catalépsia é de 0,63 mg/kg. A dose cataléptica dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presen te invenção, determinada sob as mesmas condições, é muito superior. ror exemplo, para 0 composto do exemplo 1 a dose cataléptica é- y. 160 mg/kg e esta dose é a dose máxima testada. Com efeito os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são muito pouco catalepiQgéniêõs, ⁿe-_qije constitui uma vantagem muito considerável em relação ao haloperidol .

As relações das doses catalépticas sobre ss doses que inibem os diferentes parâmetros estudados depois do tratamento com haloperidol, ou após tratamento com os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção e injecção de C0 mg/kg por via intraperitoneal de metilfsnidato estão representadas no Quadro 2.

uua 102

QUADRO 2

COMPOSTOS	hi STIuj		LOCOMOÇÃO	FT1NGADSLA	ENDIREITA- ROTO
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Os resultados deste quadro demonstram a interessante actividade dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção em relação ao haloperidol. A dose necessária de haloperidol para se ter uma inibição total de todos os estereótipos induzidos pelo metílfenidato no rato é idêntica a dose cataléptica (relação igual a 1). Pelo contrário, para o compos to do exemplo 1, a dose cataléptica e 64 vezes superior à cose que inibe a totalidade dos estereótipos induzidos pelo metilfenidato.

Sabe-se que a indução da catalepsia é o melhor factor de avaliação dos efeitos secundários dos neurolepticos. Os resultados obtidos permitem, portanto, concluir que os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção não induzem nas doses activas nenhum efeito secundário de natureza extra-piramidal.

Exemplo 36 ‘ j—rJtimi

Determinação da actividade antipsicót ica protocolo utilizado para determinar a dose mínima que lõà inibe a. mastigação lenta no rato depois da injecção de 40 mg/kg por via intraperitoneal de metilfenidato e idêntico ao descrito no exemplo 35· Os resultados do Quadro 3 demonstram a actividade antipsicótics dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção.

QUADRO 3

COMPOSTOS	DOSE ΜΪΝΙΜΑ
.........— . ..... ,.··.--............,......., |L| ...... .......... |r <	(mg/kg i.p.)
EXEMPLO 20	0,31
EXEMPLO 22	1,25
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104 ί'

PREPARAÇÃO ?ARMACS^T7TICA

LI» À.

PLO 37 õélnlas doseadas com 2 mg de fumarato de 3-/1-(1WiM I uliMiH (II.il ·ΊΊΙι-HiH‘A'iW *<· iiHb iKi HW ^-—' «WliM» 'iln · 1111. HMUAW» WW» '1''f^Wi-Wllwwwn il· W‘W tiWWW— ÍMrumaWal-WMtJW.lM

-benzncicloòntenil-metil)-4-piperidil 7-6-fluoro~l,2-benzi soxszol (R,S) /D.C.E.P.P.B. 7

D, C · Β · P« ã? «B .·	é	mg
Amido de milho	15	mg
Lactose	25	mg
Talco	5	mg

Rei/105

Claims (1)

1. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual:

   - m- representa um número inteiro de 0 a 5; - n representa um número inteiro de 1 a 2; - P representa um número igual a 0,1 ou 2;

   - x, γ e z, iguais ou diferentes, representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo, /l06 um radical alquilo, de cadeia linear ou ramifica da, com 1 a 6 átomos de carbono, trif luorometilo, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono ou hidroxi;

   - R representa um radical benzofuran-2-ilo ou 2,3-dihidrobenzofuran-2-ilo (podendo cada um ser substituído no núcleo benzénico por um ou mais átomos de halogéneo, por radicais alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono ou por radicais alquilo, de cadeia li near ou ramificada, com 1 a 6 átomos de carbono) , 2,3,6,7-tetrahidro-benzo/T 1,2-b: 4,5b ’ _7difuran-2-ilo, 4-oxo-4S-cromen-2-ilo (eventualmente substi tuído no núcleo benzénico por um ou mais átomos de halogéneo, por radicais alquilo, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono) , benzociclobutenilo de fórmula geral A ou um radical inda nilo de formula geral B (A) (B) / 107 (em que:

   ^R1 ^{e R}2^z ^9¹¹³^^{5 ou} difentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um radical trifluorometilo, alquilo, de cadeia linear ou rami ficada, com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, hidroxialquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio com 1 a β ãto mos de carbono, ou, considerados em conjunto, formam um radical metilenodioxi ou um radical etileno dioxi;

   e representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6 átomos de carbono);

   ou um radical de fõrmula geral (na qual:

   ^R4' ^R5 ^{e R}6' ^ou diferentes, representam, ca da um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um _Z1O8 /

   radical trifluorometilo, hidroxi, alquilo de cadeia linear ou ramificada, com, 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, ou' alquiltio com 1 a 6- átomos de carbono, e representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi), dos seus isõmeros õpticos e -dos seus sais de adição de um ãci do orgânico ou. inorgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ;

   caracterizado pelo facto de se fazer reagir;

   ou

   A) um composto de formula geral

   R - (CH₀)_m - w (II) na qual R e m têm os significados definidos antes e W representa um átomo de halogéneo ou um radical to siloxi ou mesiloxi,

   a) quer com um composto· de fórmula geral

   HN (CH₂)n (CH2)p-C00H (III)

   CH2-CH2 na qual n e p têm os significados definidos antes, na presença de Ν,Ν-dietiletilenodiamina em dimetilformamida ou no seio de um outro dissolvente orgânico equivalente,

   109 para se obter um composto de fórmula geral

   R-(CH₂)_m - N (CH₂)n

   CH₂-CH₂ (CH₂)_p-C00H (IV) na qual R, m, n e p têm os significados definidos antes, que se submetê -à acção do cloreto de tionilo ou do cloreto de oxalilo para se obter um cloreto de ãcido de fórmula geral

   R-(CH₂)_m - N (CH₂)_n

   CH₂-CH₂ (CH₂)_p-C0C1 (V) na qual R, m, n e p têm os significados definidos antes, que se condensa na presença de cloreto de alumínio com um com posto de fórmula geral na qual X, Y e Z têm os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral /110 (VII) na qual R, X, Y, Z; m, n e p têm os significados de fini-dos antes, que se faz reagir^- com cloridrato de hidroxilamina na presença de 2-dietilamino-etilamina em meio alcoólico, para se obter um composto de formula geral /

   a-(CH2)n - N \

   (CH₂)n

   CH2-CH2 na qual R, X, Y, Z, m, n e p têm os significados de finidos antes, que se submete a uma ciclização com uma base inorgânica forte para se obter os compostos de formula geral I,

   b) quer com um composto de fórmula geral na qual X, Y, Ζ, n e p têm os significados definidos -antes, na presença de Ν,Ν-dietiletileno-diamina em dimetilformamida ou de um outro dissolvente orgânico equivalente, para.se obter· os compostos de formula geral VII, a partir dos quais se prepara os compostos de formula geral VIII e depois os compostos de fórmula geral I, utilizando o processo indica do antes,

   c) quer com um composto de fórmula geral

   HN (CH₂)_n

   CH2-CH2 na qual X, Y, Ζ, n e p têm os significados definidos antes, na presença de N.,N-dietiletileno-diamina em dimetilformamida ou no seio de um outro dissolvente orgânico equivalente,

   112 para se obter os compostos de fórmula geral I, ou

   B) um composto de fórmula geral XI. ou XII_ A o '•R2 (XlB) em que R^, R₂, R₃ em têm os significados definidos antes, com a condição de, neste caso, m não poder representar o numero 0, com um composto de fórmula geral X, na presença de. carbonildii midazol, para se obter um composto de fórmula geral XII. ou

   A

   XII_B

   V ζ

   113 em gue R^, R₂z £3/ m, η, ρ, X, Y e Z têm os significados definidos antes, com a condição de, neste caso, m não representar o número 0, gue se faz reagir com um hidreto de lítio e alumínio, para se obter os compostos de formula geral I,

   C) um composto de fórmula geral // (XIII) na gual R^, R^ e Rg têm os significados definidos antes

   114 com um composto âe fórmula geral %

   -MÍ2^CH2-M

   Z

   C2H5O

   CH2-CH2 (OT) na’'qual η, ρ, X, Y e 2 têm os significados definidos antes, para se obter os compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo R representa um. radical de fórmula geral C e o símbolo m representa o numero 1, podendo os- compostos de fórmula geral I ser^- salificados com um ácido inorgânico ou orgânico acei tãvel sob o ponto de vista farmacêutico, para se obter os sais correspondentes, ou ser separados nos seus isómeros ópticos e em seguida sa lifiçados.