CZ289756B6 - Heterocyklicko-cyklické aminové deriváty, meziprodukty postupu přípravy těchto sloučenin, farmaceutický prostředek a pouľití uvedených derivátů - Google Patents

Heterocyklicko-cyklické aminové deriváty, meziprodukty postupu přípravy těchto sloučenin, farmaceutický prostředek a pouľití uvedených derivátů Download PDF

Info

Publication number
CZ289756B6
CZ289756B6 CS19923958A CS395892A CZ289756B6 CZ 289756 B6 CZ289756 B6 CZ 289756B6 CS 19923958 A CS19923958 A CS 19923958A CS 395892 A CS395892 A CS 395892A CZ 289756 B6 CZ289756 B6 CZ 289756B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
piperidyl
ethyl
phenylmethyl
benzisoxazole
Prior art date
Application number
CS19923958A
Other languages
English (en)
Inventor
Anabella Villalobos
Arthur Adam Nagel
Yuhpyng Liang Chen
Original Assignee
Eisai Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co., Ltd. filed Critical Eisai Co., Ltd.
Publication of CZ395892A3 publication Critical patent/CZ395892A3/cs
Publication of CZ289756B6 publication Critical patent/CZ289756B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Production Of Liquid Hydrocarbon Mixture For Refining Petroleum (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Slou eniny obecn ho vzorce I, ve kter m maj R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.7.n., R.sup.8.n., X, Y, M a L specifick v²znamy, p°edstavuj inhibitory cholinester zy a jsou vyu iteln pro zlep en pam ti u pacient trp c ch demenc a Alzheimerovou nemoc . Do rozsahu vyn lezu n le rovn meziprodukty postup jejich p° pravy, farmaceutick² prost°edek a pou it slou enin vzorce I k v²rob l iva k inhibov n cholinester zy, pro zlep en pam ti, resp. pro l en nebo prevenci Alzheimerovy nemoci.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká heterocyklicko-cyklických aminových derivátů dále uvedeného obecného vzorce a farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin, meziproduktů použitých při tomto postupu přípravy, farmaceutických prostředků obsahujících výše uvedené deriváty a použití uvedených účinných sloučenin. Tyto nové sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce I představují inhibitory cholinesterázy a jsou tudíž použitelné pro zlepšování paměti u pacientů trpících demencí a Alzheimerovou nemocí.
Dosavadní stav techniky
Alzheimerova nemoc souvisí s degenerací cholinergních neuronů v bazálním předním mozku, který hraje základní roli při kognitivních mozkových funkcích, včetně paměti, viz. Becker a kol., Drug Development Research, 12, 163-195 (1988). Výsledkem uvedené degenerace je to, že u pacientů trpících touto nemocí nastává značně snížená acetylcholinová syntéza, cholinacetyltransferázový účinek, acetylcholinesterázový účinek a vychytávání cholinu.
Z dosavadního stavu techniky je dostatečně dobře známo, že acetylcholinesterázové inhibitory jsou účinnými prostředky pokud se týče zvyšování cholinergní účinnosti a jsou tudíž vhodné pro zlepšování paměti u pacientů trpících Alzheimerovou nemocí. Pomocí těchto sloučenin je možno inhibováním acetylcholinesterázového enzymu zvýšit úroveň neurotransmiteru acetylcholinu v mozku a tím zlepšit paměťové funkce. Ve výše uvedené publikaci Beckera a kol. se uvádí, že změny v chování, které následují po inhibování cholinesterázy, jsou totožné s předem určenými špičkovými hodnotami acetylcholinu v mozku. V uvedené publikaci je rovněž popisována účinnost třech známých acetylcholinesterázových inhibitorů a sice physostigminu, metrifonatu a tetrahydroaminoakridinu.
Pokud se týče podobných sloučenin, jsou ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č. EP-A229391 popisovány piperidinové deriváty obecného vzorce:
R1---X---A---R2.
Ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č. EP-A-296560 jsou uváděny cyklické aminové sloučeniny obecného vzorce:
r~\
L—BrzT Q—K '(CH/)q
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří nové heterocyklicko-cyklické aminové deriváty obecného vzorce I:
- 1 CZ 289756 B6
ω, ve kterém znamenají:
Rl a R2 nezávisle vybrané substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího vodík, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, benzyloxyskupinu, fenoxyskupinu, hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, atomy halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu COR5, -COOR5, -CONHR5, -NR5R6, -NR5COR6, -OCONRSR6, -NHCOOR5, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, které jsou případně substituované jedním až třemi atomy fluoru; dále SOpCH2-fenylovou skupinu nebo SOp-alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde p znamená 0, 1 nebo 2; dále pyridylmethyloxyskupinu nebo thienylmethyloxyskupinu; a 2-oxazolylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu a benzensulfonamidovou skupinu, kde fenylové části ve výše uvedené fenoxyskupině, benzyloxyskupině, fenylové skupině, benzylové skupině a benzensulfonamidové skupině, dále pyridylové a thienylové části ve výše uvedené pyridylmethyloxyskupině nebo thienylmethyloxyskupině a oxazolylové a thiazolylové části ve výše uvedené 2-oxazolylové skupině a 2-thiazolylové skupině mohou být případně substituovány jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu a hydroxyskupinu, nebo R1 a R2 v případě, že jsou připojeny k sousedním atomům uhlíku a X znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu NR4, kde R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, mohou tvořit společně s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, skupinu obecného vzorce A nebo B:
nebo (A)
O .o X / (CH2)a (B), ve kterých znamená;
J atom kyslíku nebo síry nebo skupinu NR4, a je 1 nebo 2,
R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a
Q znamená atom kyslíku, síiy, skupinu NH, CHCH3, C(CH3)2, -CH=CH- nebo (CH2)i, kde 1 je celé číslo od 1 do 3,
X znamená atom kyslíku, síry, skupinu -CH=N- -N=N- nebo NR4,
- 2 CZ 289756 B6 ve které R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Y znamená skupinu -(CH2)ra-, -CH=CH(CH2)n- NR4(CH2)m- nebo -O(CH2)mkde R4 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, n znamená celé číslo od 0 do 3, a m je celé číslo od 1 do 3,
R5 a R6 každý nezávisle představuje substituent vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, kde fenylové části v uvedené fenylové skupině a benzylové skupině mohou být případně substituovány jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu a hydroxyskupinu, nebo
NR5R6 společně tvoří čtyřčlenný až osmičlenný kruh, kde jeden atom uvedeného kruhu představuje dusík a ostatní jsou uhlík, kyslík nebo dusík, nebo
NR5COR6 společně tvoří čtyřčlenný až osmičlenný cyklický laktamový kruh,
M znamená skupinu -CH- nebo dusík,
L znamená fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až atomů uhlíku, cinnamylovou skupinu nebo pyridylmethylovou skupinu, kde fenylová část v uvedené fenylové skupině a fenylalkylové skupině obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku může být případně substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy části, alkylkarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu -OCONR5R6, -NHCOOR5 a atomy halogenu, nebo
L představuje skupinu obecného vzorce K:
-e Λ13 fl Λ
----(CH2)b-ft- F (K),
R14 ve kterém znamená:
b celé číslo od 1 do 4,
R13 a R14 představují nezávisle substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu a fenylovou skupinu,
E a F představují nezávisle významy ze souboru zahrnujícího skupinu -CH- a atom dusíku, a
- 3 CZ 289756 B6
G představuje atom kyslíku, síry nebo skupinu NR4, kde R4 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, s tou podmínkou, že v případě, že E a F představují oba atom dusíku, potom jeden ze substituentů R13 a R14 není přítomen, a
R7aR8 představují nezávisle substituent vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, stou podmínkou, že uvedená alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku není připojena na atom uhlíku, který sousedí s atomem dusíku, a s tou podmínkou, že v případě, že Y znamená -(CH2)3-,
X znamená kyslík, R1 je fluor a R2 je vodík, potom M znamená skupinu -CH-, a farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
Vynález se rovněž týká farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, které jsou odvozeny od sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I. Jako příklad uvedených farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami odvozených od sloučenin obecného vzorce I je možno uvést například soli s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou ptoluensulfonovou, s kyselinou maleinovou, s kyselinou filmařovou, s kyselinou citrónovou, s kyselinou jantarovou, s kyselinou salicylovou, s kyselinou šťavelovou, s kyselinou bromovodíkovou, s kyselinou fosforečnou, s kyselinou methansulfonovou, s kyselinou vinnou, s kyselinou di-p-toluoylvinnou a s kyselinou mandlovou.
Výhodné jsou podle vynálezu heterocyklicko-cyklické aminové deriváty obecného vzorce I, ve kterém znamenají:
R1 a R2 nezávisle vybrané substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího vodík, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, benzyloxyskupinu, fenoxyskupinu, hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, atomy halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, -COOR5, -CONHR5, -NR5R6, -NRSCOR6, -OCONR5R6, -NHCOOR5, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, které jsou případně substituované jedním až třemi atomy fluoru; dále SOpCH2-fenylovou skupinu nebo SOp-alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde p znamená 0, 1 nebo 2; dále pyridylmethyloxyskupinu nebo thienylmethyloxyskupinu; a 2-oxazolylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu a benzensulfonamidovou skupinu, kde fenylové části ve výše uvedené fenoxyskupině, benzyloxyskupině, fenylové skupině a benzylové skupině, dále pyridylové a thienylové části ve výše uvedené pyridylmethyloxyskupině nebo thienylmethyloxyskupině mohou být případně substituovány jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu a hydroxyskupinu, nebo R1 a R2 v případě, že jsou připojeny k sousedním atomům uhlíku a X znamená atom kyslíku nebo síry mohou tvořit společně s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, skupinu obecného vzorce A nebo B:
- 4 CZ 289756 B6
nebo * Ύ J °x /° (CH2\
(A) (B),
ve kterých znamená:
J atom kyslíku nebo síry nebo skupinu NR4, a je 1 nebo 2,
R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a
Q znamená atom kyslíku, síry, skupinu NH, CHCH3, C(CH3)2, -CH=CH- nebo (CH2)i, kde 1 je celé číslo od 1 do 3,
X znamená atom kyslíku, síry, skupinu -CH=N-, -N=N- nebo NR4, ve které R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Y znamená skupinu -(CH2)m-, -CH=CH(CH2)n-, -NR4(CH2)m- nebo -O(CH2)mkde R4 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, n znamená celé číslo od 0 do 3, a m je celé číslo od 1 do 3,
R5 a R6 každý nezávisle představuje substituent vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, kde fenylové části v uvedené fenylové skupině a benzylové skupině mohou být případně substituovány jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu a hydroxyskupinu, nebo
NR5R6 společně tvoří čtyřčlenný až osmičlenný kruh, kde jeden atom uvedeného kruhu představuje dusík a ostatní jsou uhlík, kyslík nebo dusík, nebo
NR5COR6 společně tvoří čtyřčlenný až osmičlenný cyklický laktamový kruh,
M znamená skupinu -CH- nebo dusík,
L znamená fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až atomů uhlíku, cinnamylovou skupinu nebo pyridylmethylovou skupinu, kde fenylová část v uvedené fenylové skupině a fenylalkylové skupině obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku může být případně substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxy
- 5 CZ 289756 B6 skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy části, alkylkarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a atomy halogenu, nebo
L představuje skupinu obecného vzorce K:
(K), ve kterém znamená:
b celé číslo od 1 do 4,
R13 a R14 představují nezávisle substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu a fenylovou skupinu,
E a F představují nezávisle významy ze souboru zahrnujícího skupinu -CH- a atom dusíku, a
G představuje atom kyslíku, síry nebo skupinu NR4, kde R4 má stejný význam, jako bylo uvedeno shora, s tou podmínkou, že v případě, že E a F představují oba atom dusíku, potom jeden ze substituentů R13 a R14 není přítomen, a
R7aR8 představují nezávisle substituent vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, stou podmínkou, že uvedená alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku není připojena na atom uhlíku, který sousedí s atomem dusíku, a s tou podmínkou, že v případě, že Y znamená -(CH2)3-, X znamená kyslík, R1 je fluor a R2 je vodík, potom M znamená skupinu -CH-, a farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
Výhodné jsou podle vynálezu rovněž heterocyklicko-cyklické aminové deriváty obecného vzorce I, ve kterém znamená:
X atom kyslíku nebo síry,
Y představuje skupinu -CHr- nebo -CHr-CHr-,
M je skupina -CH-,
L představuje benzylovou skupinu,
R1 a R2 znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu NRSR6 nebo NR5COR6, nebo R1 a R2 tvoří společně skupinu obecného vzorce (A), ve které:
- 6 CZ 289756 B6
R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
J znamená atom kyslíku nebo síry, a
Q představuje skupinu CH(CH3), CH(CH3)2, -CH=CH- nebo (CH2)i.
Konkrétními výhodnými heterocyklicko-cyklickými aminovými deriváty obecného vzorce I podle vynálezu jsou následující látky:
3—[2—[ 1 —(fenyl methyl)—4—p i per i dyl] ethyl]—1 ,2-benzizoxazol, 5-methyl-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazol,
5.6- dimethyl-3-[2-[I-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazol,
5- methoxy-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l ,2-benzizoxazol,
6- methoxy-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazol,
7- methoxy-3-[2-[ l-(fenylmethy 1)—4—piperi dy 1 ] ethyl]-1,2-benzizoxazol,
6-acetamido-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazol, 6-amino-3-[2-[ l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l ,2-benzizoxazol, 6-benzamid-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazol, 6-benzensulfonamid-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazol, 6-(4-morfolinyl) -3-(2-( l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l ,2-benzizoxazol,
5.7- dihydro-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-6H-pyrrolo[4,5-f]-l,2-benzizoxazol6-on,
3-(2-( l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l ,2-benzizothiazol, 6-hydroxy-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazol, 6-brom-3-[2-[ 1 -(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l ,2-benzizoxazol, 6-kyano-3-[2-[ 1 -(fenylmethyl)-4-piperidyl] ethyl]-1,2-benzizoxazol, 6-karboxamid-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazol, 3-[( l-fenylmethyl-4-piperidyl)methoxy]-l ,2-benzizoxazol,
3-(( 1 -feny lmethyl-4-piperidyl)methylamino]-l ,2-benzizoxazol,
3-(2-( 1 -fenylmethyl-4-piperidyl)ethylamino]-l ,2-benzizoxazol, 3-[3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]propyl]-l,2-benzizoxazol, trans-3-[2-[ l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethenyl]-l ,2-benzizoxazol,
3—[2—[ 1 -(fenylmethyl)-4-piperazinyl]ethyl]-l ,2-benzizoxazol,
5.7- dihydro-7-methyl-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-6H-pyrrolo[4,5-f]-l,2-benzizoxazol-6-on,
5.7- dihydro-7-ethyl-3-[2-[ l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-6H-pyrrolo[4,5-f]-l ,2-benzizoxazol-6-on,
5.7- dihydro-3-[2-[l-(2-chlor-5-thiofenmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-6H-pyrrolo[4,5-f]-l,2benzizoxazol-6-on,
5.7- dihydro-3-[2-[l-(2-methyl-4-thiazolmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-6H-pynOlo[4,5-f]-l,2benzizoxazol-6-on, 3-[2-[l-(3-bromfenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-5,7-dihydro-6H-pynOlo[4,5-f]-l,2-benzizoxazol-6-on, 3-[2-[l-(4-bromfenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[4,5-f]-l,2-benzizoxazol-6-on,
5.7- dihydro-3-[3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]propyl]-6H-pynOlo[4,5-f]-l,2-benzizoxazol-
6- on,
3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-5,6,8-trihydro-7H-izoxazolo(4,5-g]chinolin-7-on,
6.8- dihydro-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-7H-pynOlo[5,4-g]-l,2-benzizoxazol-
7- on,
5,7-dihydro-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-6H-pyrrolo[5,4-f]-l,2-benzizoxazol6-on,
3-(2-( l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l H-indazol, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
- 7 CZ 289756 B6
Dalšími výhodnými heterocyklicko-cyklickými aminovými deriváty obecného vzorce I podle vynálezu jsou následující látky:
maleát 3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l ,2-benzizoxazolu, maleát 5,6-dimethyl-3-[2-[ 1 -(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l ,2-benzizoxazolu, maleát 5-methoxy-3-[2-[ l-(fenylmethyl)-4-piperidyljethy 1]—1,2-benzizoxazolu, fumarát 7-methoxy-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazolu, maleát 6-benzamid-3-[2-[ l-(fenylmethyl}-4-piperidyl]ethyl]-l ,2-benzizoxazolu a fumarát 6-benzensulfonamid-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l ,2-benzizoxazolu.
Do rozsahu předmětného vynálezu náleží rovněž sloučeniny obecného vzorce:
ve kterém znamená:
W odštěpitelnou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího mesylátovou skupinu, tosylátovou skupinu, chloridovou skupinu, jodidovou skupinu a bromidovou skupinu, j je celé číslo od 0 do 2,
R10 znamená chránící skupinu atomu dusíku vybranou ze souboru zahrnujícího amidové skupiny, jako je N-formylová skupina a N-acetylová skupina, a karbamátové skupiny, jako je t-butoxykarbamátová skupina, a
R7 a R8 představují substituent nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s tou podmínkou, že uvedená alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku není připojena na atom uhlíku, který sousedí s atomem dusíku, přičemž tyto sloučeniny představují meziprodukty postupu přípravy heterocyklicko-cyklických aminových derivátů obecného vzorce I podle vynálezu.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží sloučeniny obecného vzorce:
X----N R7 /ΊΛ
Y—Μ N—Rn
R2 ve kterém mají R1, R2, R7, R8, X, Y a M stejný význam jako bylo uveden shora, a
- 8 CZ 289756 B6
Rn znamená atom vodíku nebo chránící skupinu atomu dusíku vybranou ze souboru zahrnujícího amidové skupiny, jako je N-formylová skupina a N-acetylová skupina, a karbamátové skupiny, jako je t-butoxykarbamátová skupina, přičemž tyto sloučeniny představují meziprodukty postupu přípravy heterocyklicko-cyklických aminových derivátů obecného vzorce I podle vynálezu.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží sloučeniny obecného vzorce:
ve kterém mají R1, R2, R7, R8 a L stejný význam jako bylo uvedeno shora, a
Y' znamená -CH=CH-(CH2)n- nebo -(CH2)m-, přičemž tyto sloučeniny představují meziprodukty postupu přípravy heterocyklicko-cyklických aminových derivátů obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro inhibování cholinesterázy, nebo prostředek pro léčení nebo prevenci Alzheimerovy nemoci, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou odvozenou od této sloučeniny a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití heterocyklicko-cyklických aminových derivátů obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od této sloučeniny pro přípravu léčiva k inhibování cholinesterázy u savců, případně pro přípravu léčiva ke zlepšení paměti nebo léčení nebo prevence Alzheimerovy nemoci u savců.
Při postupu inhibování cholinesterázy u savců se podává tomuto savci takové množství sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, které je účinné při inhibování cholinesterázy.
Při léčení, jehož cílem je zlepšení paměťových funkcí nebo léčení Alzheimerovy nemoci nebo prevence před Alzheimerovou nemocí u savců, se savci podává takové množství sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, které je účinné pro zlepšení paměťových funkcí nebo pro léčení Alzheimerovy nemoci nebo k prevenci před Alzheimerovou nemocí.
Termínem „savec“ použitým v tomto textu se míní lidská bytost.
Termínem „halogen“ použitým v tomto textu se míní chlor, brom, jod nebo fluor.
Termínem „alkyl“ použitým v tomto textu, pokud není výslovně uvedené jinak, se míní nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky, které jsou tvořeny přímými, rozvětvenými nebo cyklickými řetězcovými částmi nebo kombinacemi těchto částí.
Termínem „alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku“ se v tomto textu míní substituent obecného vzorce V:
- 9 CZ 289756 B6
(V), ve kterém R15 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Termínem „alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxy části 1 až 4 atomy uhlíku“ se v tomto textu míní substituent obecného vzorce V, viz výše, ve kterém R15 představuje alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Termínem „alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku“ se v tomto textu míní substituent obecného vzorce V, viz výše, ve kterém R15 představuje alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomy uhlíku.
Termínem „alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku“ se v tomto textu míní substituent obecného vzorce V, viz výše, ve kterém R15 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Jako příklad dalších sloučenin obecného vzorce I je možno uvést následující látky:
l-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-izochmolin,
3- [2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l ,2-benzizothiazol,
4- [2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,3-chinazolin, 6-fenylamin-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzízoxazol, 6-(2-thiazolyl)-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazol, 6-(2-oxazolyl)-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazol, 6-pyrrolidinyl-3-[2-[ l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l ,2-benzizoxazol, 6-piperidinyl-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazol,
5.7- dihydro-5,5-dimethyl-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-6H-pyrrolo[4,5-f]-l,2benzizoxazol-6-on,
5.7- dihydro-3-[2-[ l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-7-n-propyl-6H-pynOlo[4,5-f]-l ,2benzizoxazol-6-on,
5.7- dihydro-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-7-i-propyl-6H-pyrrolo[4,5-f]-l,2benzizoxazol-6-on,
5.7- dihydro-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-6H-pyiTolo[4,5-f]-l,2-benzizoxazol6-on,
3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-6-fenylmethylsulfon-l,2-benzizoxazol, l-methyl-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-lH-indazol, a 3-[l-(fenylmethyl-4-piperidyl)methyl]-l,2-benzizoxazol.
Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu mohou mít optická centra a mohou se tudíž vyskytovat v různých izomemích formách. Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží všechny stereoizomemí formy těchto sloučenin obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu včetně jejich směsí.
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu a určitých výchozích látek, které jsou použity k přípravě těchto sloučenin podle vynálezu, bude v dalším ilustrován pomocí reakčních schémat. Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom v těchto reakčních schématech a v následujícím rozboru těchto postupů mají symboly R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R13, R14, E, G, X, Y, M, L, a, b. 1. m, n. p a strukturní vzorec I, A, B a K stejný význam jako bylo uvedeno shora.
-10CZ 289756 B6
Všechny publikace, patenty a přihlášky patentů uvedené v následující diskusi jsou uvedeny jako odkazové materiály.
Schéma 1
(I-B) (IV)
(I-A)
L má jiný význam než fenyl nebo cinnamyl
-11CZ 289756 B6
Schéma 2
(IX)
(X)
(I-C)
-12CZ 289756 B6
Schéma 2'
(1-F)
-13CZ 289756 B6
Schéma 2' - pokračování 5 (XVII)
l R7
F 0 rK
N—L
, A V
RW R8
R2 (XVIII) 1 R7
x— --N il > rK
ii / N—L
ť\ [ ν*Ίη· \_μ
R1—Γ 1
R8
R2 (I-G)
-14CZ 289756 B6
Schéma 3
R’
Z(CH2)roM
-15CZ 289756 B6
Schéma 4
-16CZ 289756 B6
Schéma 5
-17CZ 289756 B6
Schéma 6
(XXII)
-18CZ 289756 B6
Schéma 7
(LI)
-19CZ 289756 B6
Schéma 7 - pokračování
Na výše uvedeném schématu 1 je ilustrován postup přípravy sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, ve kterém Y znamená skupinu -(CH2)m- a M znamená skupinu -CH-. Tyto sloučeniny jsou v uvedeném reakčním schématu a v následujícím textu označovány jako sloučeniny obecného vzorce I-A (to znamená sloučeniny, ve kterých je substituentem L fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyridylmethylová skupina nebo skupina obecného vzorce K) a sloučeniny obecného vzorce I-B (to znamená sloučeniny ve kterých substituentem L je fenylová skupina nebo cinnamylová skupina).
Podle tohoto schématu 1 je možno sloučeniny obecného vzorce I-A připravit deprotonováním sloučeniny obecného vzorce I účinkem bazické látky v přítomnosti alkylačního činidla obecného vzorce ΙΠ, ve kterém je substituentem R10 chránící skupina atomu dusíku a W představuje odštěpitelnou skupinu, nebo se toto deprotonování provede po přídavku tohoto alkylačního činidla. V případech, kdy substituent R10 představuje chránící skupinu atomu dusíku, se při této reakci připraví meziprodukt obecného vzorce IV. Tento meziprodukt se potom zbaví chránící skupiny, přičemž se získá sekundární piperidin obecného vzorce VI ve formě volné báze nebo sůl této volné báze. V dalším postupu se potom tato volná báze nebo sůl alkyluje za pomoci sloučeniny obecného vzorce:
WL,
-20CZ 289756 B6 ve kterém znamená:
W stejnou skupinu jako bylo uvedeno shora, a
L představuje fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, pyridylmethylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce K.
Jako příklad vhodných výše uvedených odštěpitelných skupin W je možno uvést mesylátovou skupinu, tosylátovou skupinu, chloridovou skupinu, jodidovou skupinu a bromidovou skupinu. Jako příklad vhodných chránících skupin atomu dusíku (to znamená skupin R10) je možno uvést amidy, jako je například N-formylová skupina a N-acetylová skupina a karbamáty, jako je například t-butoxykarbamátová skupina (BOC). Ve výhodném provedení se jako chránící skupina atomu dusíku používá t-butoxykarbamátová skupina (BOC). Pro přípravu sloučenin obecného vzorce IV jsou vhodným bazickými látkami silné bazické látky jako jsou například lithiumdiizopropylamid (LDA), n-butyllithium, s-butyllithium a hexamethyldisilazid lithný (nebo sodný nebo draselný), to znamená LiHMDS, NaHMDS nebo KHMDS. Ve výhodném provedení se podle uvedeného vynálezu používá lithiumdiizopropylamid (LDA) a s-butyllithium.
Uvedená reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se obecně provádí v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například diethylether, 1,2-dimethoxyethan nebo tetrahydrofuran (THF). Teplota se při této reakci může pohybovat v rozmezí od asi -78 °C do asi 30 °C. Ve výhodném provedení podle vynálezu se tato reakce provádí v tetrahydrofuranu (THF) teplotě přibližně -78 °C.
V obvyklém provedení se sloučenina obecného vzorce II deprotonuje v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce III. Ovšem v případech, kdy má sloučenina obecného vzorce II více než jeden acidický proton, je výhodné nejdříve provést tento deprotonační stupeň, přičemž potom je vhodné okamžitě provést rychlý přídavek alkylačního činidla obecného vzorce III.
Odstranění chránící skupiny (to znamená skupiny R10) ze sloučeniny obecného vzorce IV za účelem přípravy odpovídající sloučeniny obecného vzorce VI je možno provést běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky. V případě, kdy je touto chránící skupinou R10 t-butoxykarbamátová skupina (BOC) nebo jiná karbamátová skupina je možno provést odstranění této chránící skupiny například za pomoci kyseliny, jako je například bromovodík (v kapalné formě jako kyselina bromovodíková nebo v plynné formě), chlorovodík (v kapalné formě jako kyselina chlorovodíková nebo v plynné formě) nebo trifluoroctová kyselina.
V případě použití trifluoroctové kyseliny je možno do reakční směsi přidat látku poutající tbutylový kation, jako je například thioanizol. V případě použití kyseliny jako činidla odstraňujícího chránící skupinu vznikne adiční sůl s kyselinou odvozená od sloučeniny obecného vzorce VI místo volné bazické formy této sloučeniny. Při provádění tohoto postupu se použije vhodných rozpouštědlech, mezi která patří nepolární rozpouštědla, jako je například methylenchlorid, a stejně tak i polární rozpouštědla, jako je například diethylether, ethylester kyseliny octové, dioxan, alkoholy (jako je například methanol nebo ethanol) a voda. Teplota se při provádění této reakce může pohybovat v rozmezí od asi -20 °C do asi teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Ve výhodném provedení se použije kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu s přídavkem nebo bez přídavku thioanizolu, přičemž se reakce provádí při teplotě asi 0 °C.
V alternativním provedení, v případě kdy je substituentem R10 t-butoxykarbamátová skupina, je možno tuto skupinu odstranit zpracováním reakční směsi s trialkylsilyltrifluormethansulfonátovým derivátem, jako je například trimethylsilyltrifluormethansulfonát, triethylsilyltrifluormethansulfonát nebo t-butyldimethylsilyltrifluormethansulfonát, v přítomnosti aromatické nebo terciární aminové bazické sloučeniny, jako je například 2,6-lutidin nebo triethylamin. Mezi vhodná rozpouštědla k provedení této reakce patří nepolární rozpouštědla, jak je například methylenchlorid a polární aprotická rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran (THF),
-21CZ 289756 B6 diethylether nebo DMF. Teplota se při provádění této reakce může pohybovat v rozmezí od asi 20 °C do teploty místnosti. Ve výhodném provedení podle vynálezu se tato reakce provádí za použití trimethylsilyltrifluormethansulfbnátu a 2,6-lutidinu v methylenchloridu a při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi teploty místnosti.
Takto získaný meziprodukt, kterým je sekundární piperidin obecného vzorce VI, který se připraví ve formě volné báze nebo soli, jak již bylo výše uvedeno, se potom uvádí do reakce s 2 až 10 ekvivalenty bazické látky a potom s alkylačním činidlem obecného vzorce:
WL, ve kterém znamená:
W stejnou skupinu jako bylo uvedeno shora, a
L představuje fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyridylmethylovou skupinu nebo skupinu výše uvedeného obecného vzorce K. Mezi vhodné bazické látky je možno zařadit v tomto stupni terciární aminy, jako je například triethylamin a diizopropylethylamin, aromatické aminy, jako je například pyridin a dimethylaminopyridin, a uhličitany kovů, jako je například hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan česný. V případě, kdy je skupinou W chloridová skupina, potom je možno jako katalyzátor přidat jodid (například jodid draselný nebo tetra-n-butylamoniumjodid). Při provádění této reakce patří mezi vhodná rozpouštědla nepolární rozpouštědla, jako je například methylenchlorid, nebo polární rozpouštědla, jako je například dimethylformamid, tetrahydrofuran (THF), acetonitril, aceton a dioxan, a alkoholy, jako je například methanol nebo ethanol. Ve výhodném provedení podle vynálezu se tato alkylace provádí v přítomnosti triethylaminu v methylenchloridu při teplotě místnosti nebo v přítomnosti uhličitanu sodného v dimethylformamidu při teplotě místnosti.
V alternativním provedení je možno tento meziprodukt, to znamená sekundární piperidin obecného vzorce VI, který se získá po odstranění chránící skupiny ve formě soli, deprotonovat na volnou aminovou látku tak, že se tento produkt rozpouští nebo suspenduje ve vhodném rozpouštědle (jako je například methylenchlorid nebo ethylester kyseliny octové), přičemž potom následuje promíchání s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného nebo s vodným roztokem hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného a volná aminová sloučenina se oddělí z organické vrstvy běžnými extrakčními metodami. V další fázi se tato volná aminová sloučenina podrobí alkylaci, při které se uvádí do reakce se vhodným alkylačním činidlem obecného vzorce:
WL, ve kterém mají W a L již shora uvedený význam, za podmínek popsaných výše, přičemž se při této reakci použije 1 až 2 ekvivalentů vhodné bazické látky.
Výchozí sloučeninu obecného vzorce II je možno připravit metodami známými z dosavadního stavu techniky. V případě, že substituentem X je kyslík, je možno tyto výchozí 3-methyl-l,2benzizoxazoly připravit postupy podobnými jako jsou postupy známé z následujících publikací: Wunch a kol., Adv. Heterocycl. Chem., 1967, 8, 277; Smalley, R. K. Adv. Heterocycl. Chem. 1981, 29, 2; a Thakar a kol., Indián J. Chem. 1977, 15B, 1058. Vhodné ohydroxyacetofenony se převedou na odpovídající oximy reakcí s hydrochloridem hydroxylaminu v přítomnosti vhodné bazické látky, jako je například hydroxid draselný nebo hydroxid sodný, acetát sodný nebo pyridin, přičemž ve výhodném provedení se používá vodného roztoku hydroxidu draselného nebo vodného roztoku acetátu sodného, v polárním rozpouštědle, jako je například methanol, ethanol nebo voda, přičemž ve výhodném provedení se používá ethanol, a při teplotě pohybující se v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 120 °C. Takto získaný oxim se
-22CZ 289756 B6 potom převede na odpovídající oximacetát acetylací se vhodným acylačním činidlem, jako je například anhydrid kyseliny octové. Teplota se při provádění této reakce může pohybovat v rozmezí od asi teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Ve výhodném provedení se používá teplot pohybujících se v rozmezí od asi 80 °C do asi 130 °C.
Reakci, při které se uzavře kruh za vzniku benzizoxazolového kruhu, je možno provést zahříváním čistého oximacetátu při teplotě v rozmezí od asi 125 °C do asi 200 °C a při atmosférickém tlaku nebo při sníženém tlaku (jako je například tlak asi 1,33 Pa až asi 0,101 MPa). Tato reakce, při které se uzavře kruh, se ve výhodném provedení provádí zahříváním oximacetátu při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem ve vhodné bazické látce, jako je například pyridin, nebo zahříváním tohoto oximacetátu při teplotě asi 130 °C v polárním rozpouštědle, jako je například dimethylformamid (DMF) nebo dimethylsulfoxid (DMSO), v přítomnosti několika ekvivalentů vhodné bazické látky, jako je například pyridin nebo 2,6-lutidin.
V alternativním provedení je možno toto uzavření řetězce provést přímo za použití výše uvedeného oximu reakcí s acylchloridem nebo sulfonylchloridem, jako je například oxalylchlorid nebo thionylchlorid, v přítomnosti aromatického aminu, jako je například pyridin (viz. Kalkote a kol., Asut. J. Chem., 1977, 30, 1847). V případě tohoto postupu je možno mezi vhodná rozpouštědla zařadit polární rozpouštědla, jako je například diethylether nebo tetrahydrofuran (THF). Použitá teplota se při provádění této reakce může pohybovat v rozmezí od asi 0 °C do asi teploty místnosti. Další metoda uzavření kruhu spočívá ve zpracování uvedeného oximu s jedním ekvivalentem bazické látky nebo za použití množství ještě menšího než je jeden ekvivalent této látky, jako je například hydroxid draselný, v polárním rozpouštědle, jako je například methanol, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 100 °C (viz. Crabe a kol., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1973, 2220).
V případě, kdy je substituentem X síra, potom je možno výchozí 3-methyl-l,2-benzizothiazoly připravit z o-methylthioacetofenonů, přičemž potom následuje postup podobný jako bylo uvedeno výše v souvislosti s benzizoxazoly (viz. McKinnon a kol., Can., J. Chem., 1988, 66, 1405 a odkazy zde uvedené). Uvedené o-methylthioacetofenony je možno převést na odpovídající oximy, přičemž uzavření kruhu se provede přímo reakcí se vhodným acylačním činidlem, jako je například anhydrid kyseliny octové v bazickém prostředí, jako například v pyridinu. Teplota této reakce se může pohybovat v rozmezí od přibližně teploty místnosti do asi 130 °C, přičemž ve výhodném provedení se používá teploty asi 120 °C.
V případě, kdy substituent X představuje skupinu NR4, ve které R4 představuje atom vodíku, potom je možno výchozí 3-methyl-lH-indazoly připravit postupem obdobným jako je uvedeno v publikacích: Behr. a kol. „Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazoles, and Condensed Rings, Heterocyclic Compounds, R. H. Wiley, Ed., 1967, 289; Bartsch a kol., J. Heterocycl. Chem. 1984, 21, 1063; Hannig a kol., Pharmazice 1976, 31, 534; Bartoň a kol., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1982, 450; Ruechardt a kol., Liebings Ann. Chem., 1980, 908; a Rees a kol., J. Chem. Soc., D, 1971, 827. N dalším postupu je možno N-alkylaci 3-methyl-lH-indazolů (substituentem X je skupina NR4, kde R4 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) provést stejným způsobem jako je popsáno v publikacích: Behr. a kol. „Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazoles, and Condensed Rings“, Heterocyclic Compounds, R. H. Wiley, Ed., 1967, 309; Palmer a kol., J. Chem. Soc., Perkin Trans. II, 1975, 1695; a Claramunt a kol., Heterocycles 1985, 23, 2895.
V případě, kdy substituent X představuje skupinu -CH=CH-, potom je možno výchozí 1methylizochinoliny připravit postupem podle Bischler-Napieralski nebo Pictet-Spenglera (viz. Organic Reactions, Vol. VI, Chapters 2 and 3, str. 74-190, John Wiley and Sons, New York, 1951).
-23CZ 289756 B6
V případě, kdy substituent X představuje skupinu -N=CH-, potom je možno výchozí 4methylchinazoliny připravit metodami uvedenými v následujících publikacích: Byford a kol. Indián J. Chem. 1988, 27B, 396; Higashino, T., Chem. Pharm. Bull, 1962, 10, 1043; a Uffakol., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1986, 2295.
V případě, kdy substituent X představuje skupinu -CH=N-, potom je možno výchozí 1methylftalaziny připravit metodami uvedenými v následujících publikacích: Kant a kol., J. Heterocycl. Chem. 1985, 22, 1065 a v odkazech zde uvedených; Acheson a kol., J. Chem. Soc., C, 1966, 2218; a Gabriel a kol., Chem. Ber. 1897, 30, 3022.
V případě, kdy substituent X představuje skupinu -N=N- potom je možno výchozí 4-methyl-
I, 2,3-benzotriaziny připravit metodami uvedenými v následujících publikacích: Adger a kol.,
J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1975, 31; Boulton a kol., Ibid., 1988, 1509; a Rees a kol., J. Chem. Soc. D, 1971, 828.
V případě, že jeden nebo oba substituenty R1 a R2 představují skupinu NH2, potom je možno výchozí sloučeninu obecného vzorce II připravit zodpovídajícího NHAc prekurzoru (kdeAc znamená acetylovou skupinu) kyselou hydrolýzou. Tuto kyselinou hydrolýzu je možno provést vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 50 °C do asi 120 °C. Ve výhodném provedení se postupuje tak, že se použitá zahřívání směsi na teplotu varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem (což odpovídá asi 120 °C) v 1 N kyselině chlorovodíkové. Odpovídající NHBz (Bz znamená benzoyl) nebo NHSO^Hs sloučeniny je možno připravit z odpovídajících aminových derivátů reakcí se vhodným benzoylchloridem nebo benzensulfonylchloridem v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, pyridin 25 nebo dimethylaminopyridin. Mezi vhodná rozpouštědla je možno zařadit methylenchlorid, tetrahydrofuran THF, diethylether nebo dimethylformamid. Teplota při této reakci se může pohybovat v rozmezí od asi -20 °C do asi 80 °C. V případě, kdy jeden ze substituentů R1 nebo R2 nebo oba tyto substituenty znamenají NHBz, potom se ve výhodném provedení používá triethylamin/dimethylaminopyridin v methylenchloridu při teplotě místnosti. V případě, že jeden 30 nebo oba uvedené substituenty R1 a R2 představují NHSO2Ph, potom se ve výhodném provedení podle vynálezu použije pyridin v methylenchloridu při teplotě 0 °C.
Cyklické dialkylaminové sloučeniny obecného vzorce Π (to znamená sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R1 nebo R2 nebo oba tyto substituenty představují skupinu NR5R6, přičemž 35 tato skupina NR5R6 tvoří kruh) je možno rovněž připravit z odpovídajících aminových derivátů alkylací za použití vhodného bis-halogenidového reakčního činidla obecného vzorce:
ve kterém znamenají:
A nezávisle na sobě brom nebo chlor a
B představuje atom kyslíku nebo skupinu (CH2)q, kde q je 0 až 2, v přítomnosti vhodné bazické látky, jako je například triethylamin nebo diizopropylethylamin (Hunigova báze), ve vhodném nepolárním rozpouštědle, jako je například toluen nebo xylen. Tato alkylace se obvykle provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od přibližně teploty místnosti do asi 150 °C. Ve výhodném provedení se tato reakce provádí v přítomnosti Hunigovy 50 báze v toluenu při teplotě přibližně 120 °C (to znamená při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem), viz. Verboom a kol., J. Org. Chem., 1984, 49, 269.
V alternativním provedení je možno výše uvedené cyklické dialkylaminové deriváty připravit nukleofilní výměnou aromatického fluoridu za vhodný cyklický amin. Při provádění této reakce
-24CZ 289756 B6 je možno mezi vhodná rozpouštědla zařadit polární aprotická rozpouštědla, jako je například dimethylsulfoxid (DMSO), dimethylformamid (DMF), acetonitril, pyridin a hexamethylfosforamid. Ve výhodném provedení se používá acetonitrilu a pyridinu. Tuto výše uvedenou reakci je možno provádět v přítomnosti bazické látky, jako jsou například terciární nebo aromatické aminy (jako například triethylamin, diizopropylethylamin, pyridin nebo dimethylaminopyridin), přičemž ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá pyridin nebo triethylamin. Reakční teplota se při tomto shora uvedeném postupu pohybuje v rozmezí od přibližně teploty místnosti do asi 160 °C, přičemž ve výhodném provedení se používá teploty v rozmezí od asi 80 °C do asi 160 °C.
V případě, kdy substituenty R1 a R2 společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří skupinu obecného vzorce A nebo B:
nebo (A) (B), a X představuje atom kyslíku nebo síry, potom je možno výchozí sloučeninu obecného vzorce II připravit následujícím postupem, který je zde uveden z ilustrativních důvodů pouze pro případ, kdy substituenty Rl a R2 tvoří společně skupinu A.
Ae :h3
AI Cl 3
CS2 nebo
AlClj
170-190 *C
(VIII)
Podle první varianty se výše uvedená sloučenina obecného vzorce VIR, ve které X' znamená hydroxyskupinu, thiolovou skupinu nebo methylsulfidovou skupinu, připraví Friedel-Craftsovou acylací odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII, ve které substituent X představuje methoxyskupinu nebo methylsulfidovou skupinu, s acylačním činidlem, jako je například acetylchlorid, v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je například chlorid hlinitý, chlorid titaničitý nebo trifluoridetherát bóru, přičemž ve výhodném provedení se používá chlorid hlinitý. Pro výše uvedenou reakci jsou vhodnými rozpouštědly sirouhlík, 1,2-dichlorethan a nitrobenzen. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá sirouhlík nebo 1,2-dichlorethan. V obvyklém provedení se tato výše uvedená reakce provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od přibližně teplotě místnosti do teploty asi 200 °C, výhodně se používá teplot v rozmezí od asi 50 °C do asi 100 °C.
-25CZ 289756 Β6
Podle alternativního provedení se sloučenina obecného vzorce VIII, ve které substituent X' představuje hydroxyskupinu, může rovněž připravit Friesovým přesmykem odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII, ve které substituent X představuje acetyloxyskupinu. Při provádění tohoto postupu se směs obsahující sloučeninu obecného vzorce VII a Lewisovu kyselinu, jako je například chlorid hlinitý, trifluordietherát boru nebo chlorid titaničitý, zahřívá při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 80 °C do asi 200 °C, přičemž buďto se použije čisté sloučeniny, nebo výše uvedené sloučeniny v přítomnosti rozpouštědla, jako je například nitrobenzen nebo 1,2-dichlorethan. Tento Friesův přesmyk se ve výhodném provedení provádí pouze s chloridem hlinitým při teplotě v rozmezí od 170 do 190 °C.
Sloučeninu obecného vzorce VIII získanou shora popsaným způsobem je možno převést na odpovídající výchozí sloučeninu obecného vzorce II postupem, který byl popsán výše v souvislosti s 1,2-benzizoxazoly a 1,2-benzizothiazoly.
Podle výše uvedeného schématu 1 je možno sloučeninu obecného vzorce ΠΙ připravit z odpovídající sloučeniny, ve které substituent W představuje hydroxyskupinu, postupy známými z dosavadního stavu techniky. V této souvislosti je možno například uvést, že sloučeninu obecného vzorce III, ve které substituent W představuje jód, je možno připravit reakcí odpovídající hydroxysloučeniny s jódem a trifenylfosfinem v přítomnosti bazické látky, jako je například pyridin nebo imidazol, v nepolárním rozpouštědle, jako je například benzen nebo toluen, a při teplotě pohybující se v rozmezí od přibližně teploty místnosti do asi 130 °C. Ve výhodném provedení se tato výše uvedená reakce provádí v benzenu v přítomnosti pyridinu při teplotě asi 90 °C (to znamená při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem).
Sloučeniny obecného vzorce I-B je možno připravit deprotonováním sloučenin obecného vzorce II, což se provede reakcí s bazickou látkou v přítomnosti alkylačního činidla obecného vzorce III, ve kterém substituent R10 představuje fenylovou skupinu nebo cinnamylovou skupinu a substituent W má stejný význam jako bylo uvedeno shora, nebo se toto alky lační činidlo přidá v následující fázi. Vhodné a výhodné bazické látky, rozpouštědla a podmínky jsou v případě provádění této reakce podobné jako jsou bazické látky, rozpouštědla a podmínky uvedené výše v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce IV.
Na dalším schématu 2 je ilustrován postup přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém substituent Y představuje skupinu -CH=CH(CH2)n- prostřednictvím kondenzace aldolového typu. Tyto sloučeniny jsou v uvedeném reakčním schématu 2 a v následujícím textu označovány jako sloučeniny obecného vzorce I-C. Při provádění postupu podle tohoto reakčního schématu se sloučenina obecného vzorce IX, ve které substituent R9 představuje atom vodíku, deprotonuje reakcí s bazickou látkou, přičemž potom následuje okamžitý a rychlý přídavek aldehydu obecného vzorce X. Mezi vhodné bazické látky a rozpouštědla je možno zařadit v případě tohoto postupu stejné bazické látky a rozpouštědla jako bylo uvedeno výše v souvislosti s popisem první reakce podle reakčního schéma 1. Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí od asi -78 °C do přibližně tepoty místnosti. Tuto reakci je možno ve výhodném provedení provádět za použití lithiumdnzopropylamidu v tetrahydrofuranu (THF) při teplotě přibližně -78 °C, přičemž reakční směs se potom ponechá ohřát na teplotu místnosti.
V případě, že při výše uvedené reakci vzniká jako meziprodukt alkohol, potom je možno tuto látku dehydratovat na olefin za standardních acidických podmínek za použití kyseliny, jako je například zředěná kyselina chlorovodíková, kyselina p-toluensulfonová nebo pyridinium-ptoluensulfonát, přičemž ve výhodném provedení se používá kyselina p-toluensulfonová, v rozpouštědle, jako je například benzen, toluen, tetrahydrofuran (THF) nebo methylenchlorid, a při teplotě pohybující se v rozmezí od přibližně 0 °C do asi 130 °C. Ve výhodném provedení se výše uvedená dehydratace provádí v benzenu při teplotě přibližně 80 °C (teplota varu daného rozpouštědla pod zpětným chladičem) za současného azeotropického odstraňování vody. Tuto dehydrataci je možno rovněž provést zpracováním s Burgessovým reakčním činidlem:
-26CZ 289756 B6 +
EtNSO2NCO2Me v methylenchloridu nebo v benzenu při teplotě pohybující se přibližně od teploty místnosti do asi 80 °C.
V alternativním provedení je možno tento alkohol jako meziprodukt výše uvedené reakce převést na dobře odstranitelnou odštěpitelnou skupinu, jako je například mesylátová skupina nebo tosylátová skupina, a potom tuto skupinu eliminovat společně se vhodnou bazickou látkou. Tuto mesylátovou nebo tosylátovou skupinu je možno připravit za standardních podmínek reakcí ío alkoholu s methansulfonylchloridem nebo p-toluensulfonylchloridem v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, diizopropylethylamin nebo pyridin. Při provádění této reakce je možno mezi vhodná rozpouštědla zařadit methylenchlorid a tetrahydrofuran (THF), přičemž ve výhodném provedeni se používá methylenchlorid. Při provádění této reakce se teplota může pohybovat v rozmezí od přibližně 0 °C do asi 60 °C, přičemž ve výhodném provedení 15 podle vynálezu se používá teploty v rozmezí od asi 0 °C do přibližně teploty místnosti. Uvedenou eliminaci za vzniku požadovaného olefínu je možno provést za použití bazické látky, jako je například diazabicykloundekan nebo diazabicyklononan, v prostředí vhodného rozpouštědla, jako je například benzen, methylenchlorid nebo tetrahydrofbran (THF), přičemž ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá benzen nebo methylenchlorid, a při teplotě 20 pohybující se v rozmezí od přibližně 0 °C do asi 100 °C, ve výhodném provedení při teplotě v rozmezí od přibližně teploty místnosti od asi 100 °C.
Tyto výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I-C je možno rovněž připravit za pomoci Wittigovy reakce, přičemž se vychází ze sloučenin obecného vzorce IX, ve kterých substituent R9 25 představuje brom, chlor nebo jod. Podle této metody se postupuje tak, že se sloučenina obecného vzorce IX převede na svoji fosfoniovou sůl zpracováním s trifenylfosfinem v prostředí nepolárního rozpouštědla, jako je například benzen, toluen nebo xylen, přičemž se ve výhodném provedení používá toluen, a při teplotě pohybující se v rozmezí od přibližně teploty místnosti do asi 150 °C, ve výhodném provedení při teplotě v rozmezí od asi 80 °C do asi 120 °C. Takto 30 získanou fosfoniovou sůl je potom možno deprotonovat pomocí silné bazické látky, jako je například hydrid sodný, t-butoxid draselný, hydrid draselný nebo n-butyllithium, v prostředí vhodného rozpouštědla, jako je například diethylether nebo tetrahydrofuran (THF), a při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 80 °C. Toto deprotonování se ve výhodném provedení provádí za použití hydridu sodného v tetrahydrofuranu a při přibližně teplotě místnosti.
Na výše uvedeném schématu 2' je ilustrován alternativní postup přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém substituent X představuje kyslík nebo skupinu NR4, substituent Y představuje skupinu -(CH2)m- nebo skupinu -CH=CH(CH2)n- a M znamená atom uhlíku (to znamená skupinu -CH-). Tyto sloučeniny jsou v tomto schématu 2' a v textu tohoto vynálezu označovány 40 jako sloučeniny obecného vzorce I-F (to znamená takové sloučeniny, ve kterých substituentem Y je skupina -CH=CH(CH)n-, a n' znamená celé číslo od 0 do 3) a sloučeniny obecného vzorce IG (to znamená takové sloučeniny, ve kterých je substituentem Y skupina -(CH2)m- a m znamená celé číslo od 0 do 1). Podle tohoto reakčního schématu 2'je možno sloučeniny obecného vzorce I-F připravit deprotonováním sloučenin obecného vzorce XV, což se provede reakcí se vhodnou 45 bazickou látkou, přičemž potom následují přídavek aldehydu obecného vzorce XVI za vzniku meziproduktu, to znamená sloučeniny obecného vzorce XVII. Tento meziprodukt se potom převede na sloučeninu obecného vzorce I-F reakcí se vhodným aminem.
Uvedenými vhodnými bazickými látkami, které se používají při přípravě sloučenin obecného 50 vzorce XVII, jsou lithiumdiizopropylamid, hexamethyldisilazid lithný, hexamethyldisilazid sodný, hexamethyldisilazid draselný nebo n-butyllithium, přičemž ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá lithiumdiizopropylamid nebo lithiumhexamethyldisilazid. Tato reakce sloučeniny obecného vzorce XV se sloučeninou obecného vzorce XVI se obvykle provádí
-27CZ 289756 B6 v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například diethylether, 1,2-dimethoxyethan nebo tetrahydrofuran. Teplota se při této uvedené reakci pohybuje v rozmezí od -78 °C do 80 °C. Ve výhodném provedení podle vynálezu se tato reakce provádí v tetrahydrofuranu při teplotě -78 °C a potom se reakční směs ponechá ohřát na teplotu místnosti.
Sloučenina obecného vzorce I-F se v dalším postupu získá z takto připraveného meziproduktu obecného vzorce XVII reakcí s aminem, jako je například hydrazín nebo hydroxylamin, v přítomnosti bazické látky, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, nebo alkoxid sodný nebo alkoxid draselný (jako je například methoxid nebo ethoxid), přičemž ve výhodném provedení se používá hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. V některých případech (kdy je použitým aminem hydrazin) není přídavek bazické látky nezbytný. Mezi vhodná rozpouštědla pro tuto reakci patří methanol, ethanol, ipropanol, voda nebo v případě použití hydrazinu jako aminu je možno jako rozpouštědla použít tohoto hydrazinu. Teplota se při provádění výše uvedené reakce pohybuje v rozmezí od 50 °C do 120 °C. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se sloučenina obecného vzorce XVII uvádí do reakce s hydrazinem při teplotě 120 °C (což představuje teplotu varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem) nebo s hydroxylaminem a hydroxidem draselným v prostředí EtOH/voda při teplotě 100 °C (což představuje teplotu varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem). Během reakce s hydroxylaminem je možno vznikající oxim jako meziprodukt izolovat a potom provést cyklizaci sloučeniny obecného vzorce I-F, přičemž se při tomto postupu použijí vhodné a výhodné podmínky popisované výše v souvislosti s přípravou výchozích sloučenin, to znamená 3-methyl-l,2-benzizoxazolů.
Sloučeniny obecného vzorce I-G je možno připravit redukcí meziproduktu obecného vzorce XVII získaného shora popisovaným způsobem, přičemž se získají sloučeniny obecného vzorce XVIII. Takto získaný meziprodukt, to znamená sloučenina obecného vzorce XVIII, se potom uvádí do reakce s aminem, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I-G. Meziprodukt obecného vzorce XVII se redukuje plynným vodíkem na meziprodukt obecného vzorce XVIII v přítomnosti katalyzátoru, jako je například paládium na uhlíku, oxid platiny nebo rhodium na uhlíku, přičemž ve výhodném provedení se používá oxidu platiny, a reakce se provádí v polárních rozpouštědlech, jako je například ethylester kyseliny octové, tetrahydrofuran, ethanol nebo kyselina octová, přičemž ve výhodném provedení se používá EtOH. Tlak se při provádění této reakce může pohybovat v rozmezí od atmosférického tlaku do 345 kPa, přičemž ve výhodném provedení se používá tlaku v rozmezí od 276 kPa do 345 kPa, a teplota se při provádění této výše uvedené reakce může pohybovat v rozmezí od teploty místnosti do 80 °C, ve výhodném provedení se používá teploty místnosti.
V další fázi tohoto postupu se připraví sloučenina obecného vzorce I-G, přičemž se vychází z meziproduktu obecného vzorce XVIII a použije se vhodných a výhodných podmínek, které jsou uvedeny ve shora uvedeném textu pro postup přípravy sloučeniny obecného vzorce I-F z meziproduktu obecného vzorce XVII.
Ve výše uvedeném reakčním schématu 3 je ilustrován postup přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém substituentem Y je skupina -O(CH2)m- nebo skupina -NR4(CH2)m. Tyto sloučeniny jsou v tomto reakčním schématu a v následujícím textu označeny jako sloučeniny obecného vzorce I-D. Podle tohoto reakčního schématu 3 je možno sloučeninu obecného vzorce I-D připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém představuje substituent R12 atom chloru nebo bromu, s nukleofilním činidlem obecného vzorce XII, ve kterém znamená Z skupinu -NHR4 nebo -OH. V případě, že substituentem Y je skupina NR4(CH2)m (to znamená, že substituentem Z je skupina -NHR4), potom se aminová sloučenina obecného vzorce XII obvykle uvádí do reakce se vhodnou sloučeninou obecného vzorce XI buďto jako takovou (to znamená čistou), nebo rozpuštěnou v polárním rozpouštědle, jako je například dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO), tetrahydrofuran (THF) nebo pyridin. Ve výhodném provedení se jako rozpouštědla použije dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu. Při provádění toto reakce je možno do reakční směsi přidat látku poutající kyselinu, jako je například
-28CZ 289756 B6 diazabicykloundecen, pyridin, lutidin, triethylamin nebo uhličitan kovu, jako je například uhličitan draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan česný. Ve výhodném provedení se použije jako uhličitanu kovu uhličitan draselný. Při provádění výše uvedeného reakčního postupu se reakční teplota může pohybovat v rozmezí od asi teploty místnosti do teploty asi 160 °C, přičemž ve výhodném provedením se používá teploty v rozmezí od asi 100 °C do asi 160 °C.
V případě, že substituentem Y je skupina -O(CH2)m- (to znamená, že substituentem Z je skupina-OH), potom se vytvoří alkoxidový anion a tato část potom reaguje se sloučeninou obecného vzorce XI. Při provádění tohoto postupu se alkohol obecného vzorce XII deprotonuje, přičemž se použije vhodné bazické látky, a v další fázi tohoto postupu se přidá vhodná sloučenina obecného vzorce XI, přičemž takto získaná reakční směs se zahřívá. Jako příklad vhodných bazických látek je možno uvést hydrid sodný a hydrid draselný, přičemž ve výhodném provedení se používá hydrid sodný. Mezi vhodná rozpouštědla je možno zařadit tetrahydrofuran (THF), dimethylformamid (DMF) a dimethylsulfoxid (DMSO), přičemž ve výhodném provedení se používá tetrahydrofuran (THF) a dimethylformamid (DMF). Tato výše uvedená reakce se obvykle provádí při teplotách pohybujících se v rozmezí od asi 40 °C do asi 160 °C. Ve výhodném provedení se použije teploty v rozmezí od asi 60 °C do asi 160 °C.
V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce I-D připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XI s nukleofilním činidlem obecného vzorce XIX, ve kterém byly substituenty Z a R10 již definovány výše. Při provádění této reakce se získá meziprodukt obecného vzorce XX, kteiý se potom zbaví chránící skupiny za vzniku sekundárního piperidinu obecného vzorce XXI ve formě volné bazické látky nebo soli této volné bazické látky, přičemž v další fázi tohoto postupu se takto získaná volná bazická látka nebo sůl alkyluje sloučeninou obecného vzorce:
WL, ve kterém znamená:
W stejnou skupinu jako bylo uvedeno shora, a
L představuje fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyridylmethylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce K.
Vhodné a výhodné bazické látky, rozpouštědla a podmínky provádění této reakce sloučeniny obecného vzorce XI s nukleofilním činidlem obecného vzorce XIX jsou podobné jako jsou uvedené bazické látky, rozpouštědla a podmínky v případě reakce sloučeniny obecného vzorce XI s nukleofilním činidlem obecného vzorce XII, které byly uvedeny výše při přípravě sloučeniny obecného vzorce I-D. Vhodné a výhodné bazické látky, rozpouštědla a podmínky k převedení sloučeniny obecného vzorce XX a XXI za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I-D jsou podobné jako bazické látky, rozpouštědla a podmínky uváděné v souvislosti s popisem reakčního schématu 1 v případě sloučeni obecného vzorce IV a VI při přípravě sloučenin obecného vzorce I-A.
V reakčním schématu 4 je ilustrován postup přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém je substituován Y skupina -(CH2)m- a substituentem M je dusík. Tyto sloučeniny jsou v tomto reakčním schématu a v dále uvedeném textu označovány jako sloučeniny obecného vzorce I-E. Podle tohoto reakčního schématu XIII se sloučenina obecného vzorce XIII, ve kterém je substituentem R12 chlor, brom nebo jod, uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce XIV. Tuto reakci je možno provést v přítomnosti látky poutající kyselinu, jako je například pyridin, 2,6-Iutidin nebo uhličitan kovu (jako je například hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný). V případě, že substituentem R12 je chlor nebo brom, potom je možno do reakční směsi přidat promotor výměnné reakce. Jako příklad těchto promotorů výměnné reakce je možno uvést jodid sodný, jodid draselný nebo jodid tetra-n-butylamonný. Tato výše uvedená reakce se obvykle provádí v nepolárním rozpouštědle, jako je například toluen nebo xylen, nebo
-29CZ 289756 B6 v polárním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, přičemž ve výhodném provedení se používá xylen nebo dimethylformamid, a tato reakce se provádí při teplotě pohybující se přibližně od teploty místnosti do asi 160 °C, přičemž ve výhodném provedení se používá teploty v rozmezí od asi 90 °C do 160 °C.
Na dalším reakčním schématu 5 je ilustrován postup přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterých X představuje skupinu -N=CH- a M znamená uhlík (to znamená skupinu -CH). Tyto sloučeniny jsou označovány v tomto reakčním schématu a v dále uvedeném textu jako sloučeniny obecného vzorce I-H. Podle tohoto reakčního schématu 5 se sloučenina obecného vzorce Π' deprotonuje jedním ekvivalentem bazické látky, přičemž potom následuje přídavek silylačního činidla (jako je například trimethylsilylchlorid). Po postupné deprotonaci za pomoci druhého ekvivalentu stejné bazické látky následuje přídavek alkylačního činidla obecného vzorce III a po vhodném zpracování se získá meziprodukt obecného vzorce IV'. Tento meziprodukt se potom zbaví chránící skupiny, což se provede stejným způsobem jako to bylo popsáno v souvislosti s reakčním schématem I, za vzniku sekundárního piperidinu obecného vzorce VI' ve formě volné bazické látky nebo soli této volné bazické látky, přičemž v dalším postupu se tato volná bazická látka nebo sůl alkyluje sloučeninou obecného vzorce:
WL, ve kterém znamená:
W stejné skupiny jako bylo uvedeno shora, a
L představuje fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyridylmethylovou skupinu nebo skupinu K.
Vhodnými bazickými látkami, rozpouštědly a použitými teplotami v případě provádění deprotonace sloučeniny obecného vzorce IT jsou stejné bazické látky, rozpouštědla a teploty jako bylo uvedeno výše v případě první reakce v reakčním schématu 1, přičemž ve výhodném provedení se používá LDA v THF a reakce se provádí při teplotě 0 °C až teplotě místnosti. Po přídavku prvního ekvivalentu bazické látky se do reakční směsi přidá silylační činidla, jako je například trimethylsilylchlorid nebo triethylsilylchlorid, přičemž ve výhodném provedení se používá trimethylsilylchlorid. Druhý podíl stejné bazické látky se potom přidá po přídavku alkylačního činidla obecného vzorce III. Uvedená trimethylsilylová skupina se potom odstraní za kyselých podmínek promícháváním surové reakční směsi společně se zředěným roztokem chlorovodíkové kyseliny po dobu v rozmezí od 30 do 60 minut a při teplotě místnosti. Potom se takto získaná surová reakční směs zalkalizuje vodným roztokem uhličitanu sodného nebo vodným roztokem hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, přičemž ve výhodném provedení se používá vodného roztoku hydroxidu sodného, a v další fázi tohoto postupu se takto získaný meziprodukt obecného vzorce IV' extrahuje organickým rozpouštědlem běžnými extrakčními metodami. Vhodnými a výhodnými podmínkami k provedení této transformace meziproduktu obecného vzorce IV' na sloučeninu obecného vzorce I-H jsou stejné podmínky jako bylo uvedeno ve výše uvedeném reakčním schématu 1 v případě přípravy sloučenin obecného vzorce I-A.
Na dalším reakčním schématu 6 je ilustrován postup přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Y představuje skupinu -(CH^m-, M znamená uhlík (to znamená skupinu -CH-), J představuje síru a Q představuje skupinu -CHCH3, -C(CH3)2, -CH=CH- nebo -(CH2)]-. Tyto sloučeniny jsou v reakčním schématu 6 a v dále uvedeném textu označovány jako sloučeniny obecného vzorce I—I. Podle tohoto reakčního schématu 6 je možno sloučeniny obecného I-I připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce IV, ve kterém J představuje kyslík reakcí se simíkem fosforu za vzniku meziproduktu obecného vzorce XXII. Tento meziprodukt se potom zbaví chránící skupiny, což se provede stejným způsobem jako to bylo uvedeno v reakčním
-30CZ 289756 B6 schématu I za vzniku sekundárního piperidinu obecného vzorce VI ve formě volné bazické látky nebo soli této volné bazické látky, přičemž v další fázi tohoto postupu se tato volná bazická látka nebo sůl alkyluje sloučeninou obecného vzorce:
WL, ve kterém znamená:
W stejnou skupinu jako bylo uvedeno shora, a
L představuje fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyridylmethylovou skupinu nebo skupinu vzorce K.
Převedení sloučeniny obecného vzorce IV na meziprodukt obecného vzorce ΧΧΠ se provádí za pomoci simíku fosforu, jako je například simík fosforečný P2S10 nebo Lawessonova reakčního činidla [to znamená 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfídu], přičemž tato reakce se provádí v nepolárním rozpouštědle, jako je například benzen, toluen nebo xylen. Teplota se při této reakci může pohybovat v rozmezí od 50 °C do 160 °C. Ve výhodném provedení se použije Lawessonova reakčního činidla a reakce se provádí v toluenu při teplotě 80 °C. Vhodnými a výhodnými podmínkami při provádění této transformace meziproduktu obecného vzorce XXII na sloučeninu obecného vzorce I-I jsou stejné jako reakční podmínky uvedené v reakčním schématu 1 v případě přípravy sloučeniny obecného vzorce I-A.
V následujícím schématu č. 7 je ilustrován postup přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Y představuje skupinu -(CH2)m- M znamená atom uhlíku (to znamená skupinu -CH-) a R3 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Tyto sloučeniny jsou v tomto schématu č. 7 a v dalším textu označovány jako sloučeniny obecného vzorce I-J. Podle tohoto reakčního schématu č. 7 je možno sloučeniny obecného vzorce I-J připravit zodpovídajících sloučenin obecného vzorce IV', ve kterém R3 představuje atom vodíku, deprotonováním účinkem bazické látky, přičemž potom následuje přídavek vhodného alkylačního činidla (ve výhodném provedení podle vynálezu se používá vhodného alkylchloridu, alkylbromidu nebo alkyljodidu obsahujícího v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku), za vzniku meziproduktu obecného vzorce XXIII. Z takto získaného meziproduktu se potom odstraní chránící skupina, což se provede stejným způsobem jak je to uvedeno v reakčním schématu 1, za vzniku sekundárního piperidinu obecného vzorce VI' ve formě volné bazické látky nebo soli této volné bazické látky, přičemž potom následuje v další fázi tohoto postupu alkylace této bazické látky nebo soli za pomoci sloučeniny obecného vzorce:
WL, ve kterém znamená:
W stejnou skupinu jako bylo uvedeno shora, a
L představuje fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyridylmethylovou skupinu nebo skupinu vzorce K.
Mezi výše uvedené vhodné bazické látky, které se používají k převedení sloučeniny obecného vzorce IV' na sloučeninu obecného vzorce XXIII, je možno zařadit hydrid sodný, hydrid draselný, diizopropylamid lithný nebo n-butyllithium, přičemž ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá hydrid sodný. Tato výše uvedená reakce se obvykle provádí v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, dimethylformamid nebo 1,2-dimethoxyethan, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -78 °C do asi 80 °C. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se tato reakce provádí v dimethylformamidu při teplotě místnosti. Vhodné a výhodné podmínky k převedení meziproduktu obecného
-31CZ 289756 B6 vzorce XXIII na sloučeninu obecného vzorce I-J jsou stejné jako vhodné a výhodné podmínky uvedené v souvislosti s reakčním schématem 1 pro přípravu sloučenin obecného vzorce I-A.
V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce I-J připravit přímo z odpovídající sloučeniny obecného vzorce I-A', ve kterém L představuje fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyridylmethylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce K a R3 představuje atom vodíku, nebo z odpovídající sloučeniny obecného vzorce I-B', ve kterém L představuje fenylovou skupinu nebo cinnamylovou skupinu a R3 znamená atom vodíku. Sloučeniny obecného vzorce I-A' a I-B' je možno připravit stejným způsobem jako bylo uvedeno v souvislosti s popisem postupu podle reakčního schématu 1 pro přípravu sloučenin obecného vzorce I-A a I-B. Vhodnými a výhodnými bazickými látkami, rozpouštědly a podmínkami k převedení sloučenin obecného vzorce I-A' a I-B' na sloučeniny obecného vzorce I-J jsou stejné bazické látky, rozpouštědla a podmínky, které byly uvedeny výše pro přípravu sloučenin obecného vzorce XXIII.
V případě, kdy jeden nebo oba substituenty R1 a R2 představují skupinu OH, je možno sloučeninu obecného vzorce I připravit zodpovídajícího -OMe prekurzoru dealkylací za pomoci Lewisovy kyseliny, jako je například chlorid hlinitý, chlorid boritý, bromid boritý nebo protická kyselina, jako je například vodný roztok kyseliny chlorovodíkové nebo vodný roztok kyseliny bromovodíkové. Mezi vhodná rozpouštědla k provedení této reakce s Lewisovou kyselinou patří nepolární rozpouštědla, jako je například benzen, toluen, dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan. Teplota se při provádění této reakce může pohybovat v rozmezí od -78 °C do 120 °C. Ve výhodném provedení podle vynálezu se používá vodného roztoku kyseliny bromovodíkové (48% roztok) a teplota v rozmezí od 100 °C do 120 °C (teplota varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem).
V případě, kdy jeden nebo oba substituenty R1 a R2 představují skupinu NH2, potom je možno sloučeninu obecného vzorce I připravit zodpovídajícího NHAc prekurzoru (kde Ac znamená acetylovou skupinu) kyselou hydrolýzou za vhodných a výhodných podmínek, které jsou uvedeny výše v souvislosti s přípravou výchozích sloučenin obecného vzorce II, ve kterých jeden nebo oba substituenty R* a R2 představují skupinu NH2. Odpovídající nitrilové sloučeniny (obsahující skupinu -CN) je možno připravit z odpovídajících aminových sloučenin, přičemž při tomto postupu se nejdříve připraví diazoniová sůl reakcí uvedené aminové sloučeniny s kyselinou dusitou (připravenou z vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny a dusitanu sodného), přičemž potom následuje neutralizace a přídavek kyanidu měďného CuCN. Při provádění této reakce je možno mezi vhodná rozpouštědla zařadit polární protická rozpouštědla, jako je například voda, nebo dvojfázové směsi s polárními rozpouštědly, jako je například benzen, toluen nebo xylen. Neutralizaci je možno provést přídavkem bazické látky, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, přičemž bazická látka se přidává tak dlouho, dokud hodnota pH nedosáhne 7. Teplota se při provádění této reakce může pohybovat v rozmezí od -20 °C do 60 °C. Ve výhodném provedení se příprava diazoniové soli provádí ve vodě při teplotě 0 °C a neutralizace přídavkem uhličitanu sodného, přičemž takto získaná diazoniová sůl se přidá k dvojfázové směsi obsahující vodný roztok kyanidu měďnatého CuCN a toluen, přičemž reakce probíhá při teplotě 0 °C a potom následuje ohřátí na 50 °C.
V případě, že jeden nebo oba substituenty R1 a R2 představují karboxamidovou skupinu (CONH2), potom je možno sloučeninu obecného vzorce I připravit z odpovídajícího nitrolového prekurzoru (obsahujícího skupinu -CN) reakcí s bazickou látkou, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid tetramethylamonný v polárním rozpouštědle, jako je například voda, methanol, ethanol nebo t-butanol. Teplota se při provádění této reakce pohybuje v rozmezí od přibližně teploty místnosti do 120 °C. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se při této reakci používá hydroxid draselný v t-butanolu a reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od 85 °C do 100 °C.
-32CZ 289756 B6
Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou odlišné od sloučenin charakterizovaných výše obecnými vzorci I-A až I-J, je možno připravit metodami obdobnými nebo metodami zřejmými odborníkům pracujícím v daném oboru, přičemž se použije metod popsaných výše a nebo jiných metod všeobecně známých.
Při provádění každé z výše uvedených reakcí nepředstavuje tlak kritický parametr. Pokud se týče tohoto tlaku, potom je možno uvést, že je vhodné použít hodnoty pohybující se v rozmezí od přibližně 0,05 MPa do asi 0,3 MPa, přičemž ve výhodném provedení se použije tlaku okolí (to znamená obvykle tlaku přibližně 0,1 MPa), což je vhodné vzhledem k jednoduchému a nekomplikovanému provedení uvedených reakcí. Rovněž v případě reakcí, u kterých se výhodné teploty mění podle jednotlivých konkrétních použitých sloučenin nejsou tyto výhodné hodnoty teplot uváděny. V případě těchto reakcí je možno výhodné hodnoty teplot pro jednotlivé použité konkrétní reakční složky stanovit monitorováním těchto reakcí pomocí chromatografie v tenké vrstvě.
Sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin (v popisu uvedeného vynálezu označované jako „aktivní sloučeniny podle uvedeného vynálezu“ nebo „účinné sloučeniny“) je možno podávat pacientům různým způsobem, jako je například orální podávání těchto látek ve formě kapslí nebo tablet, dále parenterální podávání ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí a v některých případech je možno použít i intravenózního podávání těchto látek ve formě roztoku. Volné bazické látky podle uvedeného vynálezu je možno formulovat a podávat ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
Denní dávka aktivní sloučeniny podle uvedeného vynálezu se obvykle pohybuje v rozmezí od asi 1 do 300 miligramů/den pro průměrného dospělého člověka, přičemž tuto dávku je možno podávat ve formě jedné dávky nebo ve formě rozdělených dávek.
V případech, kdy se tyto účinné látky vpravují do roztoků nebo suspenzí určených pro parenterální podávání, potom jsou tyto účinné látky obsaženy v těchto prostředcích v koncentraci přinejmenším 1 hmotnostní procento a ve výhodném provedení je tato koncentrace v rozmezí od asi 4 do 70 hmotnostních procent (vztaženo na celkovou hmotnost této jednotky). Dávková jednotka pro parenterální podávání obvykle obsahuje asi 5 až asi 100 miligramů účinné látky nebo účinných látek.
Tyto účinné látky podle vynálezu je možno podávat orálním způsobem s inertními ředidly nebo s jedlými nosičovými látkami, neboje možno je vpravovat do želatinových kapslí nebo vtlačovat do formy tablet. Tyto prostředky obsahují obvykle přinejmenším 0,5 % účinné látky nebo účinných látek, ovšem tato koncentrace se může značně měnit v závislosti na konkrétní použité formě, přičemž se může pohybovat v rozmezí od 4 do 70 hmotnostních procent (vztaženo na celkovou hmotnost této jednotky). Orální dávková jednotka obvykle obsahuje účinnou látku v množství v rozmezí od 1,0 miligramu do 300 miligramů.
Cholinesterázovou inhibiční účinnost aktivních sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno zjistit celou řadou standardních biologických nebo farmakologických testů. Jedna z těchto metod pro stanovení cholinesterázové inhibiční účinnosti je popsána v publikaci: Ellman a kol., „A New and Rapid Colorimetric Determination of Acetylcholinesterase Activity“, Biochem. Pharm. 1, 88, (1961).
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude v dalším vysvětlen s pomocí příkladů provedení. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter, přičemž rozsah vynálezu není možno omezovat na specifické detaily uvedené v těchto příkladech. Hodnoty teploty tání nejsou korigovány. Hodnoty spekter protonové nukleární magnetické rezonance ('HNMR) a C13 nukleární magnetické rezonance (C13NMR)
-33CZ 289756 B6 byly zjišťovány v roztoku deuterochloroformu (CDCI3), pokud není v konkrétním případě uvedeno jinak, a polohy píků jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm). Tvary píků jsou označeny následujícím způsobem:
s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, br = pás.
Hodnoty frekvencí (J) jsou v Hertzích (Hz). Použité 1 M roztoky lithiumdiizopropylamidu byly čerstvě připraveny před použitím přidáním n-butyllithia (1,6-2,5 M roztoku v hexanech) k roztoku diizopropylaminu v tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C.
Příklad 1
Postup přípravy maleátu 3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazolu.
CO2H ^CO2H (a) Postup přípravy l-(l,l-dimethylethyl)esteru, 4-ethylesteru kyseliny 1,4-piperidindikarboxylové.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující ethylester kyseliny hexahydropyridin-3karboxylové (čili izonipektoát ethylnatý) (v množství 20,0 gramů, což představuje 0,127 mol) a triethylamin (v množství 17,8 mililitru, což představuje 0,127 mol) ve směsi dioxanu a vody v poměru 1 : 1 (1,2 litru) ochlazen na teplotu 0 °C. Po 15 minutách byl přidán ktéto reakční směsi t-BOC-anhydrid (v množství 35,2 gramu, což představuje 0,161 mol) a takto získaná směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě byla udržována po dobu přes noc. V dalším postupu byla získaná směs extrahována ethylesterem kyseliny octové (celkem čtyřikrát) a získané organické vrstvy byly spojeny, přičemž spojený podíl organických vrstev byl potom promyt 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a solankou a potom byl usušen (pomocí síranu hořečnatého), zfiltrován a zkoncentrován, čímž byl získán světle oranžový olej. Potom byla tato látka podrobena destilaci v kuličkovém destilačním zařízení (tlak 667 Pa, teplota 80 - 90 °C), čímž byl získán požadovaný karbamát uvedený v záhlaví tohoto provedení ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 30,69 gramu, což je 94 %.
‘H-NMR (CDCI3) δ:
4,11 (q, 2H, J = 7,2 Hz),
2,80 (br, t, 2H, J = 11,6 Hz),
2,40 (tt, 1H, J = 11,0 Hz, J = 3,9 Hz),
1,81-1,86 (m, 2H),
1,43 (s,9H),
3,97-č,05 (m, 2H),
1,52-1,66 (m, 2H),
1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
(b) Postup přípravy l-(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny 4-hydroxymethyl-l-piperidinkarboxylové.
Podle tohoto provedení byl lithiumaluminiumhydrid (v množství 4,3 gramu, což představuje 0,114 mol) přidán ke chladnému roztoku (o teplotě 0 °C) obsahujícímu karbamát připravený v předchozím stupni (a) (v množství 26,57 gramu, což představuje 0,103 mol) vtetra-34CZ 289756 B6 hydrofuranu (THF) (1 litr). Po 30 minutách byla ledová lázeň odstraněna a získaná reakční směs byla ponechána promíchávat po dobu přes noc při teplotě místnosti. Potom byl k této reakční směsi opatrným způsobem přidáván dekahydrát síranu sodného tak dlouho, dokud neustalo vyvíjení plynu. Promíchávání trvalo celkem 1 hodinu, přičemž potom byla takto získaná reakční směs zfíltrována přes vrstvu z materiálu CELÍTE™ a filtrát byl zkoncentrován. Rekrystalováním takto získaného zbytku (ze směsi ethyletheru a hexanů) byl získán požadovaný alkohol ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 20,67 gramu, což je 93 %.
'H-NMR(CDC13) δ:
4,04 - 4,26 (m, 2H), 3,49 (d, 2H, J = 6,4 Hz),
2,70 (br t, 2H, J = 12,0 Hz), 1,6 - 1,73 (m, 3H),
1,47 (s, 9H),
1,15 (ddd, 2H, J = 23,2 Hz, J = 12,0 Hz, J = 4,3 Hz).
(c) Postup přípravy l-(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny 4-jodmethyl-l-piperidinkarboxylové.
Podle tohoto provedení byl trifenylfosfin (v množství 31,0 gramu, což představuje 0,119 mol) přidán ke směsi obsahující jód (v množství 29,0 gramů, což představuje 0,114 mol) v benzenu (1 litr). Po 5 minutách byl ktéto reakční směsi přidán pyridin (v množství 18,5 mililitru, což představuje 0,228 mol) a potom následoval přídavek alkoholu připraveného postupem podle shora uvedeného stupně (b) (v množství 20,5 gramu, což představuje 0,095 mol). Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Takto získaná ochlazená reakční směs byla zfíltrována a získaný filtrát byl potom promyt nasyceným roztokem thiosulfátu sodného (Na2S2O3) a solankou, přičemž potom byl tento podíl usušen (za pomoci síranu hořečnatého), zfiltrován a zkoncentrován. Přečištěním chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi 10 % -> 20 % ethylacetát/hexan) byl získán požadovaný jodid ve formě čirého oleje.
Výtěžek: 28,5 gramu, což je 92 %.
Po ochlazení byla získána pevná bílá látka. Teplota tání: 58 - 59 °C.
’Η-NMR (CDClj) δ:
4,09 (brd, 2H, J= 13,1 Hz),
2,66 (brt, 2H, J= 13,1 Hz), 1,52-1,64 (m, 1H),
1,11 (ddd, 2H, J = 24,7 Hz, J = 12,7 Hz, J = 4,3 Hz).
3,08 (d, 2H, J = 6,5 Hz),
1,80 (brd, H,J=12,9Hz),
1,43 (s, 9H), (d) Postup přípravy l-(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny 4-[2-[l,2-benzizoxazol-3-yl]ethyl]1-piperidinkarboxylové.
Podle tohoto provedení byla směs obsahující 3-methyl-l,2-benzizoxazol (v množství 0,410 gramu, což představuje 3,08 mmol) a jodid připravený shora uvedeným postupem ve stupni (c) (v množství 1,05 gramu, což představuje 3,23 mmol) v suchém tetrahydrofuranu THF (3,2 mililitru) ochlazena na teplotu -78 °C. Potom byl k této reakční směsi přidán čerstvě připravený 1 M roztok lithiumdiizopropylamidu (LDA) (v množství 3,1 mililitru, což představuje 3,1 mmol), přičemž tento přídavek byl prováděn po kapkách a takto vzniklý žluto-oranžový roztok byl potom promícháván po dobu 25 minut při teplotě -78 °C. K této směsi byla potom přidán nasycený roztok chloridu amonného a tato směs byla potom extrahována ethylesterem kyseliny octové (celkem třikrát). Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou a potom byl usušen (za pomoci síranu hořečnatého), zfiltrován a zkoncentrován. Přečištěním mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo
-35CZ 289756 B6 použito směsi 10 %—>20 % ethylacetát/hexan) byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 0,430 gramu, což je 42 %.
’Η-NMR (CDC13) 8:
7,62 (d, 1H, J = 8,0 Hz),
7,25-7,31 (m, 1H),
3,00 (t, 2H, J = 7,8 Hz),
1,71-1,84 (m, 4H),
1,43 (s, 9H),
1,14 (ddd, 2H, J = 24,5 Hz,J = 12
7,49 - 7,55 (m, 2H),
4,09 (m, 2H),
2,66 (brt, 2H,J= 13,0 Hz),
1,47- 1,53 (m, 1H), ,1 Hz, J = 4,1 Hz).
(e) Postup přípravy maleátu 3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazolu.
Podle tohoto provedení byla kyselina trifluoroctová (TFA) (v množství 7 mililitrů) přidávána po kapkách ke chladnému roztoku (o teplotě 0 °C) obsahujícímu piperidinovou sloučeninu připravenou podle shora uvedeného provedení (d) (v množství 0,50 gramu, což představuje 1,51 mmol) v methylenchloridu (7 mililitrů). Získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Těkavé látky byly odstraněny za sníženého tlaku a přebytkový podíl kyseliny trifluoroctové byl odstraněn dvojím zkoncentrováním z toluenu. Tímto způsobem byl získán surový produkt, který byl potom znovu rozpuštěn v methylenchloridu (10 mililitrů) a potom byl přidán triethylamin (0,42 mililitru, což představuje 3,01 mmol) a benzylbromid (0,18 mililitru, což představuje 1,51 mmol). Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc (to znamená asi 15 hodin). Tato reakční směs byla potom promyta vodou a solankou a potom byla usušena (pomocí síranu hořečnatého), zfiltrována a zkoncentrována. Potom byl získaný produkt přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito 50% roztoku ethylacetát/hexany), čímž byla získána požadovaná sloučenina uveden v záhlaví (ve formě bazické látky) jako bezbarvý olej.
Výtěžek: 0,350 gramu, což je 73 %.
Maleátová sůl byla připravena tak, že byl roztok obsahující kyselinu maleinovou (v množství 0,108 gramu, což představuje 0,930 mmol) vethyletheru (20 mililitrů) přidán k roztoku obsahujícímu výše uvedenou volnou bazickou látku (v množství 0,297 gramu, což představuje 0,926 mmol) v ethyletheru (20 mililitrů). Takto připravená bílá pevná látka byla potom oddělena a opláchnuta ethyletherem.
Výtěžek: 0,35 gramu, což je 87 %. Teplota tání: 146,4 - 147,6 °C.
EIMS (bez základu):
319,1,303,1,185,2,172,1,91,1 ‘HNMR(CDC13) δ:
7,60 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,37-7,49 (m, 5H),
6,30 (s, 2H),
3,45-3,51 (m,2H),
2.60- 2,70 (m, 2H),
1.60- 1,82 (m, 3H). nCNMRÓ:
7,51-7,52 (m, 2H),
7,25-7,32 (m, 1H),
4,16 (s, 2H),
2,98 (t, J = 7,4 Hz, 2H),
1,84-1,95 (m, 4H),
159,5, 163,0, 157,7, 135,8, 131,1,
52,1,32,8,28,8, 22,1.
130,1, 130,0, 129,3, 128,5, 123,5, 121,3, 121,1, 110,0, 60,6,
IR(KBr):
-36CZ 289756 B6
2944, 2927, 2921, 2499 - 2518 (pás), 2329 - 2388 (pás), 1583, 1517, 1473, 1458, 1445, 1438, 1383, 1360, 782 cm’1.
Analýza pro C21H24N2O . C4H4O4:
vypočteno: 68,79 % C 6,47 % H 6,42 % N nalezeno:68,80 % C 6,35 % H 6,27 % N.
Příklad 2
Postup přípravy maleátu 5-methyl-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazolu.
CO2H co2h (a)Příprava l-(l,l-dimethylethyl)esterukyseliny 4-[2-[5-methyl-l,2-benzizoxazol-3-ylJethyl]-l-piperidinkarboxylové.
Postup přípravy této sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu l(d), přičemž podle tohoto provedení bylo použito 3,5-dimethyl-l ,2-benzizoxazolu (v množství 0,500 gramu, což představuje 3,40 mmol), l-(l,l-dimethylethyl)esteru 4-jodmethyl-lpiperidinkarboxylové kyseliny (v množství 1,20 gramu, což představuje 3,74 mmol) a 1 M roztoku lithiumdiizopropylamidu (LDA) (v množství 3,74 mililitru, což představuje 3,74 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (5 mililitrů). Po vyčištění takto získaného produktu byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě čistého oleje.
Výtěžek: 0,910 gramu, což je 78 %.
’HNMR(CDC13) δ: 7,28 - 7,40 (m, 3H), 2,94 (t, 2H, J = 7,8 Hz),
2,43 (s,3H),
1,42 (s,9H),
1,13 (ddd, 2H, J = 24,4 Hz, J = 12,0 Hz, J = 4,1 Hz).
4,04-4,11 (m, 2H),
2,64 (brt, 2H, J = 12,3 Hz),
1,70-1,99 (m,4H),
1,41-1,55 (m, 1H), (b) Příprava maleátu 5-methyl-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazolu.
Postup přípravy této sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu l(e), přičemž v tomto provedení bylo použito piperidinové sloučeniny připravené podle shora uvedeného postupu ve stupni (a) (v množství 0,910 gramu, což představuje 2,64 mmol) a trifluoroctové kyseliny (13 mililitrů) v methylenchloridu (CH2CI2) (13 mililitrů), a triethylaminu (v množství 3,7 mililitru, což představuje 26,4 mmol) a benzylbromidu (v množství 0,32 mililitru, což představuje 2,69 mmol) v methylenchloridu (CH2CI2) (20 mililitrů). Po vyčištění tohoto produktu byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě volné báze jako čistý olej.
-37CZ 289756 B6
Výtěžek: 0,56 gramu, což představuje 63 %.
Maleátová sůl byla připravena tak, že byl roztok obsahující kyselinu maleinovou (v množství 0,20 gramu, což představuje 1,72 mmol) v diethyletheru Et2O (10 mililitrů) přidán k roztoku obsahujícímu výše uvedenou volnou bazickou látku (v množství 0,56 gramu, což představuje
1,67 mmol) v diethyletheru Et2O (40 mililitrů). Takto připravená bílá pevná látka byla potom oddělena a opláchnuta diethyletherem Et2O.
Výtěžek: 0,70 gramu, což je 93 %. Teplota tání: 149- 151 °C.
‘HNMR(CDC13) δ:
7,27 - 7,43 (m, 8H),
4,17 (s,2H),
2,96 (t, J = 7,3 Hz),
2,45 (s,3H), l3CNMR8:
169,4, 161,6, 157,3, 135,3, 133,7,
52,0, 32,8,32,7,28,7,22,0,21,1.
IR(KBr):
2934,2848, 2499,2362, 1701,1617,1572,1487,1454,1357 cm-1, EIMS (bez základu):
333,1,317,2,185,1, 172,1,91,1 (báze).
6,32 (s, 2H),
3,51 (brd, J= 11,6 Hz),
2,66 (brt, J=10,8 Hz, 2H), 1,60-1,97 (m, 7H).
133,2, 131,6, 131,0, 130,1, 129,3, 128,4, 121,4, 120,2, 60,6,
Analýza pro C22H26N2O . C4H4O4: vypočteno: 69,32 % C 6,71 % H 6,22 % N nalezeno:69,l 8 % C 6,48 % H 6,08 % N.
Příklad 3
Postup přípravy maleátu 5,6-dimethyl-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazolu.
^co2h ^co2h (a) Příprava l-(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny 4-[2-[5,6-dimethyl-l,2-benzizoxazol-3-ylJethyl]-1 -piperidinkarboxylové.
Postup přípravy této sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1 (d), přičemž podle tohoto provedení bylo použito 3,5,6-trimethyl-l,2-benzizoxazolu (v množství 0,600 gramu, což představuje 3,73 mmol), l-(l,l-dimethylethyl)esteru 4-jodmethyl1-piperidinkarboxylové kyseliny (v množství 1,30 gramu, což představuje 4,10 mmol) a IM roztoku lithiumdiizopropylamidu (LDA) (v množství 4,10 mililitru, což představuje 4,10 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 mililitrů). Po vyčištění takto získaného produktu byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě čistého oleje.
-38CZ 289756 B6
Výtěžek: 1,04 gramu, což je 78 %.
‘HNMRÍCDClj) 5:
7.32 (s,lH), 4,04-4,10(m, 2H), 2,64 (brt, 2H, J= 11,9 Hz), 2.32 (s, 3H), 1,43 (s,9H), 7,27 (s, 1H), 2,93 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,35 (s, 3H), 1,70-1,80 (m, 4H), 1,43-1,51 (m, 1H),
1,13 (ddd, 2H, J = 24,3 Hz, J = 12,3 Hz, J = 4,2 Hz).
(b) Příprava maleátu 5,6-dimethyl-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]ethyl]-l,2-benzizoxazolu.
Postup přípravy této sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu l(e), přičemž v tomto provedení bylo použito piperidinové sloučeniny připravené podle shora uvedeného postupu ve stupni (a) (v množství 1,04 gramu, což představuje 2,90 mmol) a trifluoroctové kyseliny (16 mililitrů) v methylenchloridu (CH2C12) (16 mililitrů), a triethylaminu (v množství 4,2 mililitru, což představuje 29,0 mmol) a benzylbromidu (v množství 0,36 mililitru, což představuje 3,03 mmol) v methylenchloridu (CH2C12) (20 mililitrů). Po vyčištění tohoto produktu byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě volné báze jako čistý olej.
Výtěžek: 0,53 gramu, což představuje 52 %.
Maleátová sůl byla připravena tak, že byl roztok obsahující kyselinu maleinovou (v množství 0,18 gramu, což představuje 1,55 mmol) v diethyletheru Et2O (10 mililitrů) přidán k roztoku obsahujícímu výše uvedenou volnou bazickou látku (v množství 0,53 gramu, což představuje 1,52 mmol) v diethyletheru Et2O (25 mililitrů). Takto připravená bílá pevná látka byla potom oddělena a opláchnuta diethyletherem Et2O.
Výtěžek: 0,65 gramu, což je 92 %.
Teplota tání: 182- 183 °C.
'HNMRÍCDCh) δ:
7,30-7,41 (m, 7H), 4,17 (s, 2H), 2,95 (t, J = 7,2, 2H), 2,37 (s, 3H), 6,32 (s, 2H), 3,51 (brd, J = 11,8, 2H), 2,65 (br t, J = 11,7 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H).
1,59-1,96 (m, 7H).
13CNMRÓ:
169,4, 162,3, 157,1, 140,2, 135,7, 132,6, 131,1, 130,1, 129,3, 128,3, 120,3, 119,2, 110,0, 60,6, 52,0, 32,7,28,7, 22,0, 20,9, 19,9.
EIMS:
347,2,331,1, 185,1 172,1,91,1 (báze).
IR (KBr):
2949,2914, 2512,2420,1580,1476,1456, 1449, 1358 cm'1.
Analýza pro C23H28N2O . C4H4O4.1/4 H2O: vypočteno: 69,14 % C 6,93 % H 5,97 % N nalezeno:69,27 % C 6,83 % H 5,91 % N.
-39CZ 289756 B6
Příklad 4
Postup přípravy maleátu 5-methoxy-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazolu.
-CO2H (
co2h (a) Příprava l-(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny 4-[2-[5-methoxy-l,2-benzizoxazol-3-yl]ethyl]-l-piperidinkarboxylové.
Postup přípravy této sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu l(d), přičemž podle tohoto provedení bylo použito 5-methoxy-3-methyl-l,2-benzizoxazolu (v množství 0,32 gramu, což představuje 1,96 mmol), l-(l,l-dimethylethyl)esteru 4-jodmethyl-lpiperidinkarboxylové kyseliny (v množství 0,70 gramu, což představuje 2,15 mmol) a 1M roztoku lithiumdiizopropylamidu (LDA) (v množství 2,0 mililitry, což představuje 2,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu THF (2 mililitry). Po vyčištění takto získaného produktu byla získána požadovaná sloučenina uveden v záhlaví ve formě čistého oleje.
Výtěžek: 0,62 gramu, což je 87 %.
'HNMRÍCDCh) δ:
7,46 (d, IH, J = 9,1 Hz),
7,17 (dd, IH, J = 9,1 Hz, J = 2,5 Hz),
6,96 (d, IH, J = 2,4 Hz),
3,87 (s, 3H),
2,69 (brt, 2H, J = 12,3 Hz),
1,46-1,64 (m, IH),
4,09-4,16 (m, 2H),
2,99 (t, 2H, J = 7,8 Hz),
1,74-1,85 (m, 4H),
1,46 (s,9H),
1,17 (ddd, 2H, J = 22,3 Hz, J = 12,2 Hz, J = 4,2 Hz).
(b) Příprava maleátu 5-methoxy-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazolu.
Postup přípravy této sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu l(e), přičemž v tomto provedení bylo použito piperidinové sloučeniny připravené podle shora uvedeného postupu ve stupni (a) (v množství 0,58 gramu, což představuje 1,61 mmol) a trifluoroctové kyseliny (7 mililitrů) v methylenchloridu (CH2C12) (7 mililitrů), a triethylaminu (v množství 0,50 mililitru, což představuje 3,6 mmol) a benzylbromidu (v množství 0,195 mililitru, což představuje 1,64 mmol) v methylenchloridu (CH2C12) (10 mililitrů). Po vyčištění tohoto produktu byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě volné báze j ako čistý olej.
Výtěžek: 0,27 gramu, což představuje 48 %.
Maleátová sůl byla připravena tak, že byl roztok obsahující kyselinu maleinovou (v množství 0,080 gramu, což představuje 0,69 mmol) v diethyletheru Et2O (10 mililitrů) přidán k roztoku obsahujícímu výše uvedenou volnou bazickou látku (v množství 0,24 gramu, což představuje
-40CZ 289756 B6
0,68 mmol) v diethyletheru Et2O (20 mililitrů). Takto připravená bílá pevná látka byla potom oddělena a opláchnuta diethyletherem Et2O.
Výtěžek: 0,29 gramu, což je 91 %.
Teplota tání: 143,5 - 145 °C.
'HNMR(CDC13) δ:
7,35 - 7,42 (m, 6H), 6,92 (d, J = 2,4, 1H), 4,17 (s,2H), 3,46-3,51 (m, 2H), 7,13 (dd,J] =9,1, J2 = 2,5,1H), 6,30 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,94 (t, J = 7,3, 2H),
2,60-2,80 (m, 2H), 13C NMR δ: 1,60-1,96 (m, 7H).
169,4, 158,4, 157,6, 156,3, 135,8, 131,0, 130,0, 129,2, 129,2, 128,4, 121,5, 120,3, 110,6, 101,1 60,5, 56,0, 52,0, 32,7, 32,5,28,7, 22,0.
IR (KBr):
2942, 2927, 2916, 2518, 2366, 1616, 1572, 1544, 1521, 1480, 1454,1443, 1384, 1357, 1220 cm’
EIMS:
349,2,333,2,318,1,259,1, 185,1, 172,1,91,1 (báze).
Analýza pro C22H26N2O2. C4H4O4: vypočteno: 66,94 % C 6,48 % H 6,00 % N nalezeno:67,21 % C 6,52 % H 5,94 % N.
Příklad 5
Postup přípravy 6-methoxy-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazolu.
(a) Příprava l-(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny 4-[2-[6-methoxy-l,2-benzizoxazol-3-yl]ethyl]-l-piperidinkarboxylové.
Postup přípravy této sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu l(d), přičemž podle tohoto provedení bylo použito 6-methoxy-3-methyl-l ,2-benzizoxazolu (v množství 0,32 gramu, což představuje 1,96 mmol), l-(l,l-dimethylethyl)esteru 4-jodmethyl-lpiperidinkarboxylové kyseliny, (v množství 0,70 gramu, což představuje 2,15 mmol) a 1M roztoku lithiumdiizopropylamidu (LDA) (v množství 2,0 mililitry, což představuje 2,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu THF (3 mililitry). Po vyčištění takto získaného produktu byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě čistého oleje.
Výtěžek: 0,57 gramu, což je 80 %.
Teplota tání: 95 - 96 °C.
’H NMR (CDC13) δ:
7,47 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,1 Hz),
-41CZ 2897S6 B6
6,91 (dd, IH, J = 9,6 Hz, J = 2,1 Hz),
4,08-4,11 (m, 2H),
3,89 (s, 3H),
2,68 (br t, 2H, J = 12,7 Hz),
1,46-1,60 (m, IH),
2,97 (t, 2H, J = 7,8 Hz),
1,72- 1,84 (m,4H),
1,46 (s,9H),
1,16 (ddd, 2H, J = 24,6 Hz, J = 12,3 Hz, J = 4,3 Hz).
(b) Příprava maleátu 6-methoxy-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazolu.
Postup přípravy této sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu l(e), přičemž v tomto provedení bylo použito piperidinové sloučeniny připravené podle shora uvedeného postupu ve stupni (a) (v množství 0,49 gamu, což představuje 1,36 mmol) a trifluoroctové kyseliny (7 mililitrů) v methylenchloridu (CH2C12) (7 mililitrů), a triethylaminu (v množství 0,85 mililitru, což představuje 6,1 mmol) a benzylbromidu (v množství 0,165 mililitru, což představuje 1,39 mmol) v methylenchloridu (CH2C12) (8 mililitrů). Po vyčištění tohoto produktu byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě pevné bílé látky.
Výtěžek: 0,265 gramu, což představuje 55 %.
Teplota tání: 90,5 -91,5 °C.
'HNMRÍCDCIa) 5:
7,47 ( d, J = 8,7, IH), 7,21 - 7,33 (m, 5H),
6,98 (d, J= 1,8 Hz, IH),
6,90 (dd, J! = 8,7 Hz, J2 = 2,0 Hz, IH),
3.88 (s, 3H), 3,50 (s, 2H),
2.88 - 2,98 (m, 4H), 1,96 (br t, J = 10,6,2H)
1,74-1,83 (m,4H), 1,27-1,34(m,3H).
13C NMR δ:
164,8, 162,0, 158,3, 138,4, 129,2, 128,1, 126,9, 121,4, 115,0, 113,8, 92,6, 63,4, 55,7, 53,7, 35,3, 34,3, 32,6,22,6.
IR (KBr):
2924, 2913,2797,2758,1625,1608,1276,1196,1154, 734 cm1.
EIMS:
349,2, 333,6,259,1,185,1, 172,1,91,0 (báze)
Analýza pro C22H26N2O2:
vypočteno: 75,40 % C 7,48 % H 7,99 % N nalezeno:75,52 % C 7,63 % H 7,94 % N.
Příklad 6
Postup přípravy fumarátu 7-methoxy-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazolu.
-42CZ 289756 B6 (a) Příprava l-(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny 4-[2-[7-methoxy-l,2-benzizoxazol-3-ylJethyl]-l-piperidinkarboxylové.
Postup přípravy této sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1 (d), přičemž podle tohoto provedení bylo použito 7-methoxy-3-methyl-l,2-benzizoxazolu (v množství 0,30 gramu, což představuje 1,84 mmol), l-(l,l-dimethylethyl)esteru 4-jodmethyl-lpiperidinkarboxylové kyseliny, (v množství 0,60 gramu, což představuje 1,85 mmol) a 1M roztoku lithiumdiizopropylamidu (LDA) (v množství 1,9 mililitru, což představuje 1,9 mmol) v suchém tetrahydrofuranu THF (2 mililitry). Po vyčištění takto získaného produktu byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek: 0,41 gramu, což je 62 %.
*HNMR(CDC13) δ:
7,12-7,19 (m, 2H), 3,98-4,07 (m, 2H), 2,95 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 1,67- 1,78 (m, 4H), 1,40 (s,9H), 6,91 (dd, 1H, J = 6,5 Hz, J = 2,2 Hz), 3,98 (s, 3H), 2,68 (brt, 2H, J = 12,2 Hz), 1,40-1,48 (m, 1H),
1,10 (ddd, 2H, J = 24,5 Hz, J = 12,5 Hz, J = 4,3 Hz).
(b) Příprava fumarátu 7-methoxy-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazolu.
Postup přípravy této sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu l(e), přičemž v tomto provedení bylo použito piperidinové sloučeniny připravené podle shora uvedeného postupu ve stupni (a) (v množství 0,40 gramu, což představuje 1,11 mmol) a trifluoroctové kyseliny (6 mililitrů) v methylenchloridu (CH2CI2) (6 mililitrů), a triethylaminu (v množství 0,34 mililitru, což představuje 2,44 mmol) a benzylbromidu (v množství 0,14 mililitru, což představuje 1,18 mmol) v methylenchloridu (CH2C12) (10 mililitrů). Po vyčištění tohoto produktu byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě volné báze jako čistý olej.
Výtěžek: 0,08 gramu, což představuje 21 %.
Fumarátová sůl byla připravena tak, že byl roztok obsahující kyselinu filmařovou (v množství 0,025 gramu, což představuje 0,213 mmol) v diethyletheru Et2O (2 mililitry) přidán k roztoku obsahujícímu výše uvedenou volnou bazickou látku (v množství 0,071 gramu, což představuje 0,203 mmol) v diethyletheru Et2O (10 mililitrů). Po zkoncentrování na objem 4 až 5 mililitrů se vysrážela bílo-růžová pevná látka. Tato pevná látka byla potom oddělena a opláchnuta diethyletherem Et2O.
Výtěžek: 0,065 gramu, což je 69 %.
Teplota tání: 138 - 139 °C.
’H NMR (CDCIj) δ: 7,27-7,41 (m, 7H), 6,59 (s,2H),
3,65 (s, 2H),
2,18 (brt, J = 10,8, 2H), 1,26-1,77 (m, 4H), 13C NMR δ:
7,19 (dd, J = 7,7, 1H),
3,97 (s, 3H), 2,90-3,01 (m,4H), 1,67-1,77 (m, 4H), 1,26-1,32 (m,3H).
166,6, 158,8, 152,4, 144,0, 136,5, 134,4, 129,4, 128,3, 127,5, 124,9, 122,9, 113,2, 111,4, 61,5, 56,2, 52,6, 34,3, 33,4, 30,7,22,0.
HRMS vypočteno (volná báze): 350,1992 nalezeno: 350,1984
-43CZ 289756 B6
IR (KBr):
1705, 1531, 1266, 756, 642 cm'1.
Analýza pro C22H26N2O2 . C4H4O4: vypočteno: 66,94 % C 6,48 % H 6,00 % N nalezeno:66,76 % C 6,31 % H 5,61 % N.
Příklad 7
Postup přípravy hemifumarátu 6-acetamido-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2benzizoxazolu.
(a) Příprava l-(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny 4-[2-[6-acetamido-l,2-benzizoxazol-3-yl]ethyl]-l-piperidinkarboxylové.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl čerstvě připravený 1 M roztok lithiumdiizopropylamidu (LDA) (v množství 11,0 mililitrů, což představuje 11,0 mmol) přidán rychle po kapkách ke chladnému roztoku (ochlazenému na teplotu -78 °C) 6-N-acetyl-3methylbenzizoxazolu (v množství 1,0 gram, což představuje 5,26 mmol) v tetrahydrofuranu (THF) (50 mililitrů). Ihned po dokončení tohoto přídavku byl k této reakční směsi jednorázově přidán roztok obsahující l-(l,l-dimethylethyl)ester kyseliny 4-jodmethyl-l-piperidinkarboxylové (v množství 1,71 gramu, což představuje 5,26 mmol) v tetrahydrofuranu (THF) (8 mililitrů). Takto získaný žluto-oranžový roztok byl potom promícháván po dobu 30 minut při teplotě -78 °C. V dalším postupu byl k této reakční směsi přidán nasycený roztok chloridu amonného (NH4CI) a tato směs byla extrahována ethylesterem kyseliny octové (EtOAc) (celkem třikrát). Spojený podíl organických vrstev byl potom promyt solankou, potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým (MgSO4), zfiltrován a zkoncentrován.
Takto získaný produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (jako elučního činidla bylo použito 20 % -> 50 % EtOAc/CH2Cl2), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 1,56 gramu, což je 76 %.
Teplota tání: 142 - 143 °C.
‘HNMRÍCDClj) δ:
8,76 (s, 1H),
7,48 (d, 1H, J = 8,5 Hz),
7,32 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 1,5 Hz),
4,06 (brd, 2H, J = 11,5 Hz),
2,66 (brt, 2H,J= 11,8 Hz),
8,05 (s, 1H),
2,94 (t, 2H,J = 7,8Hz),
2,20 (s, 3H),
-44CZ 289756 B6
1,69 - 1,80 (m, 4H), 1,41 - 1,47 (m, 1H),
1,44 (s, 9H), ’,12 (ddd, 2H, J = 23,8 Hz, J = 12,0 Hz, J = 3,9 Hz).
(b) Přípravy fumarátu 6-acetamido-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazolu.
Podle tohoto provedení byla trifluoroctová kyselina (TFA) (v množství 4 mililitry) přidávána po kapkách ke chladnému roztoku (ochlazen na teplotu 0 °C) piperidinové sloučeniny připravené shora uvedeným postupem (a) (v množství 0,40 gramu, což představuje 1,03 mmol) v dichlormethanu CH2CI2 (8 mililitrů). Takto získaný výsledný roztok byl potom promícháván při teplotě 0°C po dobu 30 minut. Podíl těkavých látek byl odstraněn za sníženého tlaku a přebytkový podíl trifluoroctové kyseliny byl odstraněn zkoncentrováním z toluenu (dvakrát). Tímto způsobem vznikl surový produkt, který byl opětně rozpuštěn v dichlormethanu CH2C12 (10 mililitrů) a k tomuto roztoku byl potom přidán triethylamin (v množství 1,44 mililitru, což představuje 10,3 mmol) a benzylbromid (v množství 0,184 mililitru, což představuje 1,55 mmol). Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 6 hodin při teplotě místnosti. Potom byla tato směs promyta vodou a solankou a usušena (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4), potom byla zfiltrována a zkoncentrována. Přečištěním mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (za použití elučního činidla CH2C12 -> 10 % MeOH/CH2Cl2) byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení (ve formě volné báze) jako pevná bílá látka.
Výtěžek: 0,270 gramu, což je 69 %.
Fumarátová sůl byla připravena přidáním roztoku kyseliny fumarové (v množství 0,091 gramu, což představuje 0,788 mmol) v ethanolu (EtOH) (v množství 5 mililitrů) k roztoku výše uvedené volné bazické sloučeniny (v množství 0,270 gramu, což představuje 0,716 mmol) v dichlormethanu CH2C12 (20 mililitrů). Po zkoncentrování byla získaná pevná látka rekrystalována z ethanolu, čímž byly získány bílé jehličky.
Výtěžek: 0,17 gramu, což je 48 %. Teplota tání: 225 - 226 °C.
’H NMR (DMSO-d6) δ:
10,37 (s, 1H),
7,76 (d, 1H, J = 8,5 Hz),
659 (s, 2H),
2,83-2,96 (m,4H),
2,01 (brt, 2H, J= 11,1 Hz),
1,20-1,28 (m,3H).
8,13 (s, 1H),
7,25 - 7,36 (m, 6H),
3,54 (s, 2H),
2,10 (s,3H),
1,69-1,73 (m,4H),
Analýza pro C23H27N3O2. 1/2 C4H4O4 . 1/4 H2O: vypočteno: 68,24 % C 6,76 % H 9,55 % N nalezeno:68,35 % C 6,63 % H 9,35 % N.
Příklad 8
Postup přípravy maleátu 6-amino-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazolu.
-45CZ 289756 B6
(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazol (v množství 0,30 gramu, což představuje 0,79 mmol) v 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (10 mililitrů) zahřívána při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena a zalkalizována 10% roztokem hydroxidu sodného a extrahována ethylesterem kyseliny octové EtOAc (dvakrát). Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou a usušen (pomocí síranu hořečnatého MgSO4), zfiltrován a zkoncentrován, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu (volná báze) ve formě oleje.
Výtěžek: 0,259 gramu, což je 98 %.
Potom byla připravena monomaleátová sůl, což bylo provedeno přídavkem roztoku kyseliny maleinové (v množství 0,099 gramu, což představuje 0,85 mmol) v ethanolu EtOH (5 mililitrů) k roztoku výše uvedené volné bazické látky (v množství 0,26 gramu, což představuje 0,77 mmol) v dichlormethanu CH2C12 (3 mililitry). Po zkoncentrování této reakční směsi byl zbytek triturován diethyletherem Et2O, čímž byl získán bílý prášek.
Výtěžek: 0,29 gramu, což je 64 %. Teplota tání: 173,0- 173,5 °C.
1HNMR(DMSO-d6) δ: 7,41-7,47 (m, 6H), 3,06 (s, 2H),
4,26 (s,2H),
2,80-2,95 (m, 4H),
6,58-6,63 (m, 2H),
5,87 (br s, 2H),
3,29-3,38 (m, 2H),
1,90 (brd, J = 12,5 Hz, 2H),
1,25- 1,80 (m, 5H).
13C NMR (DMSO-d6):
167,4, 164,8, 157,4, 151,9, 136,0, 131,2, 130,1, 129,5, 128,9, 121,9, 112,8, 110,7, 90,9, 59,3,
51,5, 32,6,32,6, 28,6,21,6.
EIMS (bez základu):
289,268,218, 190 (báze)
IR (KBr):
3483, 3384, 2929, 2526, 1633, 1619, 1582, 1515, 1474, 1459, 1438, 1389, 1379, 1359, 877, 702 cm’1.
Analýza pro C2iH25N2O . C4H4O4: vypočteno: 66,50 % C 6,47 % H 9,31 % N nalezeno:66,49 % C 6,43 % H 9,22 % N.
Příklad 9
Postup přípravy maleátu 6-benzamid-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazolu.
-46CZ 289756 B6
CO2H co2h (a) Příprava 6-benzamid-3-methyl-l,2-benzizoxazolu.
Podle tohoto provedení byl benzoylchlorid (v množství 0,56 mililitru, což představuje 4,82 mmol) přidán k roztoku obsahujícímu 6-amino-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]1,2-benzizoxazol (v množství 0,70 gramu, což představuje 4,72 mmol), triethylamin (v množství
1,35 mililitru, což představuje 9,69 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (v množství 0,07 gramu, což představuje 0,57 mmol) v dichlormethanu CH2CI2 (30 mililitrů). Takto získaná reakční směs 10 byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Vzniklá heterogenní směs byla potom zkoncentrována a vytvořený pevný podíl byl oddělen a promyt vodou a etherem a potom byl tento podíl usušen na vzduchu, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě šedavě bílé pevné látky.
Výtěžek: 1,02 gramu, což je 86 %.
Malý vzorek tohoto produktu byl potom přečištěn rekrystalováním z ethanolu EtOH, čímž byly získány bílé vločky.
Teplota tání: 213-214 °C.
'Η NMR (DMSO-d6) δ:
10,6 (s, 1H),
7,98 (d, 2H, J = 6,9 Hz),
7,68 (d, lH,J = 8,8Hz),
2,53 (s, 3H).
8,30 (s, 1H),
7,80 (d, 1H, J = 8,6 Hz),
7,52 - 7,63 (m, 3H), (b) Příprava l-(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny 4-[2-[6-benzamid-l,2-benzizoxazol-3- yl] ethyl]-1 -piperidinkarboxylové.
Postup přípravy této sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 7(a), přičemž podle tohoto provedení bylo použito benzamidové sloučeniny připravené podle shora uvedeného stupně (a) (v množství 1,0gram, což představuje 3,96mmol), IMroztoku lithiumdiizopropylamidu (v množství 7,95 mililitru, což představuje 7,95 mmol), a 1-(1,135 dimethylethyl)esteru 4-jodmethyl-l-piperidinkarboxylové kyseliny, (v množství 1,30 gramu, což představuje 4,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (50 mililitrů), s tím rozdílem, že po přídavku reakčních látek byla získaná směs promíchávána při teplotě -78 °C po dobu 1,5 hodiny. Po přečištění takto získaného produktu chromatografickou metodou (za použití elučního činidla 30 % -> 50 % EtOAc/hexany) byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví 40 tohoto příkladu ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek: 1,54 gramu, což je 87 %.
Malý vzorek tohoto produktu byl potom přečištěn rekrystalováním (ze směsi dichlormethanu a 45 diethyletheru CH2C12/Et2O), čímž byla získána bílá pevná látka.
Teplota tání: 177 - 178,5 °C.
-47CZ 289756 B6 ‘HNMRÍCDCh) δ:
8,61 (s, 1H), 7,86 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 4,03 (br d, 2H, J = 12,7 Hz), 2,50-2,73 (m, 2H), 1,40-1,45 (m, 1H), 8,15 (s,lH), 7,39-7,53 (m, 5H), 2,92 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 1,60-1,80 (m, 4H), 1,41 (s, 9H),
1,13 (ddd, 2H, J = 24,0 Hz, J = 12,2 Hz, J = 3,8 Hz).
(c) Přípravy maleátu 6-benzamid-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyI]-l,2-benzizoxazolu.
Podle tohoto provedení byla trifluoroctová kyselina (TFA) (v množství 8,4 mililitru) přidávána po kapkách ke chladnému roztoku (ochlazen na teplotu 0 °C) piperidinové sloučeniny připravené shora uvedeným postupem (b) (v množství 0,70 gramu, což představuje 1,56 mmol) v dichlormethanu CH2C12 (10 mililitrů). Takto získaný výsledný roztok byl potom promícháván při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Podíl těkavých látek byl odstraněn za sníženého tlaku a přebytkový podíl trifluoroctové kyseliny byl odstraněn zkoncentrováním z toluenu (dvakrát). Tímto způsobem vznikl surový produkt, který byl opětně rozpuštěn v tetrahydrofuranu THF (10 mililitrů) a k tomuto roztoku byl potom přidán triethylamin (v množství 2,1 mililitru, což představuje 15,1 mmol) a benzylbromid (v množství 0,21 mililitru, což představuje 1,77 mmol). Takto připravená reakční směs byla potom zředěna ethylesterem kyseliny octové a promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Potom byla tato směs promyta vodou a solankou a usušena (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4), potom byla zfiltrována a zkoncentrována. Přečištěním mžikovou chromatografíckou metodou na silikagelu (za použití elučního činidla 30 %EtOAc/CH2Cl2-> 100% EtOAc) byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení (ve formě volné báze) jako světle žlutá pevná látka.
Výtěžek: 0,280 gramu, což je 41 %.
Maleátová sůl byla připravena přidáním roztoku kyseliny maleinové (v množství 0,081 gramu, což představuje 0,702 mmol) v ethanolu (EtOH) (v množství 5 mililitrů) k roztoku výše uvedené volné bazické sloučeniny (v množství 0,280 gramu, což představuje 0,638 mmol) v dichlormethanu CH2C12 (20 mililitrů). Po zkoncentrování byla získaná pevná látka rekrystalována ze směsi ethanol/dichlormethan (EtOH/CH2Cl2), čímž byla získána bílá pevná látka.
Výtěžek: 0,208 gramu, což je 59 %. Teplota tání: 181,5-183,0 °C.
'H NMR (DMSO-d6) δ:
8,31 (s, 1H),
7,85 (d, J = 8,6Hz, 1H),
6,03 (s, 2H),
3,20-3,60 (m,4H),
10,65 (s, 1H),
7,98 (d, J = 7,2 Hz, 2H),
7,48-7,71 (m,9H),
4,25 (br s, 2H),
2,89 - 3,02 (t, 2,99, J = 7,5 Hz a m, 4H),
1,40-1,97 (m,7H).
13C NMR (DMSO-d6) δ:
167,2, 166,2, 163,0, 158,1, 141,5, 135,9, 134,6, 132,0, 131,2 129,5, 128,9, 128,5, 127,8, 121,9, 117,01,116,8,99,9, 59,5, 51,7, 32,8, 32,5,28,8, 21,7.
EIMS:
439,2, 422,2, (100), 383, 348, 293, 185.
IR (KBr):
2934, 2919,1657,1610, 1579,1536,1499,1491, 1462,1453,1352 cm’1.
Analýza pro C28H29N3O2. C4H4O4: vypočteno: 69,17 % C 5,99 % H 7,56 % N nalezeno:68,81 % C 5,90 % H 7,49 % N.
-48CZ 289756 B6
Příklad 10
Postup přípravy fumarátu 6-benzensulfonamid-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2benzizoxazolu.
(a) Příprava 6-benzensulfonamid-3-methyl-l,2-benzizoxazolu.
Podle tohoto provedení byl benzensulfonylchlorid (v množství 0,528 mililitru, což představuje 4,14 mmol) přidán k ochlazenému roztoku (na teplotu 0°C) obsahujícímu 6-amino-3-[2-[l(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazol (v množství 0,613 gramu, což představuje 4,14 mmol) a pyridin (v množství 0,670 mililitru, což představuje 8,28 mmol) v dichlormethanu CH2C12 (30 mililitrů). Potom byl po 1,3 hodiny přidán ktéto reakční směsi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO3) a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Vzniklá organická vrstva byla oddělena a promyta vodou a solankou a potom byla usušena (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4), potom byla zfiltrována a zkoncentrována. Takto získaný produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografíckou metodou na silikagelu (za pomoci elučního činidla 5 % EtOAc/CH2Cl2), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 0,867 gramu, což je 83 %.
Teplota tání: 183-184 °C.
’Η-NMR (CDCh) δ:
10,9 (br s, 1H), 7,84 (d, 2H, J = 6,7 Hz),
7,68 (d, 1H), J = 8,5 Hz), 7,52 - 7,63 (m, 3H),
7,34 (d, 1H,J= 1,5 Hz),
7,11 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 1,7 Hz),
2,52 (s, 3H).
(b) Příprava l-(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny 4-[2-[6-benzensulfonamid-l,2-benzizoxazol-3-yl]ethyl]-l -piperidinkarboxylové.
Postup přípravy této sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 7(a), přičemž podle tohoto provedení bylo použito benzensulfonamidové sloučeniny připravené podle shora uvedeného stupně (a) (v množství 0,60 gramu, což představuje 2,08 mmol), 1 M roztoku lithiumdiizopropylamidu (v množství 4,58 mililitru, což představuje 4,58 mmol), a 1-(1,1dimethylethyl)esteru 4-jodmethyl-l-piperidinkarboxylové kyseliny, (v množství 0,813 gramu, což představuje 2,50 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (70 mililitrů), s tím rozdílem, že po přídavku reakčních látek byla získaná směs promíchávána při teplotě -78 °C po dobu 10-15 minut. Po přečištění takto získaného produktu chromatografíckou metodou (za použití elučního činidla 30 % -> 40 % EtOAc/hexany) byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě bílé pěny.
Výtěžek: 0,997 gramu, což je 99 %.
Teplota tání: 66 - 67 °C.
-49CZ 289756 B6 ^MR^Ch) δ:
7,85 (dd, 2H, J = 8,3 Hz, J = 1,6 Hz),
7,35 - 7,57 (m, 6H),
7,02 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 1,6 Hz),
4,11 (brd, 2H, J = 13,2 Hz),
2,68 (brt, 2H, J = 12,8 Hz),
1,46 (s, 9H),
2,94 (t, 2H, J = 7,4 Hz),
1,71-1,77 (m, 4H),
1,46-1,55 (m, 1H),
1,15 (ddd, 2H, J = 23,6 Hz, J = 11,7 Hz, J = 3,9 Hz).
(c) Příprava fumarátu 6-benzensulfonamid-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazolu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl trimethylsilyltrifluormethansulfonát (v množství 1,30 mililitru, což představuje 6,76 mmol) přidáván po kapkách k ochlazenému roztoku (na teplotu 0 °C) obsahujícímu piperidinovou sloučeninu připravenou postupem podle shora uvedeného stupně (b) (v množství 0,819 gramu, což představuje 1,69 mmol) a 2,6-lutidin (v množství 0,590 mililitru, což představuje 5,07 mmol) v dichlormethanu CH2C12 (17 mililitrů). Potom byl asi po 1,5 hodině přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO3) a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Tímto způsobem se vytvořila bílá sraženina, která byla oddělena filtrací a potom byla znovu rozpuštěna ve vodě o pH 2. Acidická vodná vrstva byla potom extrahována dichlormethanem CH2C12 (celkem dvakrát) a ethylesterem kyseliny octové (jednou). Organické vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4), zfiltrován a zkoncentrován. Takto získaná surová bílá pevná látka byla potom suspendována v tetrahydrofuranu THF (30 mililitrů) a dimethylformamidu DMF (50 mililitrů), přičemž potom byl přidán triethylamin (v množství 0,40 mililitru, což představuje
2,86 mmol) a benzylbromid (v množství 0,22 mililitru, což představuje 1,86 mmol). Tato heterogenní reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin (s postupující dobou promíchávání byla získávána stále více homogenní směs). Tato směs byla potom zkoncentrována, přičemž k získanému zbytku byl potom přidán dichlormethan CH2C12. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou a usušena (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4), přičemž potom byla směs zfiltrována a zkoncentrována. Přečištěním mžikovou chromatografickou metodou (za pomocí elučního činidla CH2C12 -> 5 % MeOH/CH2Cl2) byl získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení (ve formě volné báze) jako bílá pěna.
Výtěžek: 0,334 gramu, což je 49 %.
Fumarátová sůl byla připravena přidáním roztoku kyseliny filmařové (v množství 0,040 gramu, což představuje 0,345 mmol) v ethanolu EtOH (3 mililitry) k výše uvedenému roztoku obsahujícímu volnou bazickou látku (v množství 0,150 gramu, což představuje 0,315 mmol) v dichlormethanu CH2C12 (6 mililitrů). Po zkoncentrování byl takto získaný zbytek triturován diethyletherem Et2O, čímž byla získána požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 0,151 gramu, což je 81 %.
*H NMR (DMSO-dé) δ:
7,82 (d, 2H, J = 7,0),
7,51-7,60 (m, 3H),
7,07 (dd, 1H, Ji = 8,6, J2= 1,6),
6,59 (dd, 1H, Ji = 8,6, J2= 1,6),
6,59 (s, 2H),
2,82-2,90 (m, 4H),
1,61-1,70 (m, 4H),
3,55 (s,2H),
2,03 (brt, 2H,J= 11,5), 1,20-1,25 (m, 3H).
7,70 (d, 1H, J = 8,6),
7,27 - 7,32 (m, 6H),
-50CZ 289756 B6
Příklad 11
Postup přípravy 6-(4-morfblinyl)-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazolu.
(a) Příprava 3-methyl-6-(4-morfolinyl)-l,2-benzizoxazolu.
Podle tohoto provedení byla směs obsahující 6-amino-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperídyl]ethyl]-l,2-benzizoxazol (v množství 0,230 gramu, což představuje 1,55 mmol), β,β'dibromdiethylether (v množství 0,397 gramu, což představuje 1,71 mmol) a diizopropylethylamin (neboli Hunigovu bázi, v množství 0,648 mililitru, což představuje 3,72 mmol) v toluenu (2,5 mililitru) zahřívána při teplotě 120 °C po dobu 15 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena a zředěna ethylesterem kyseliny octové EtOAc a promyta vodou a solankou a potom byla usušena (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4), zfiltrována a zkoncentrována. Podle tohoto provedení byly provedeny další dva reakční postupy za použití výše uvedeného 6-amino-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazolu (v množství 0,050 gramu, což představuje 0,34 mmol; a 0,150 gramu, což představuje 1,01 mmol), přičemž tyto dva reakční postupy byly provedeny stejným způsobem jako je uvedeno shora. Surový produkt získaný při těchto třech reakčních postupech byl spojen a vyčištěn mžikovou chromatografíckou metodou na silikagelu (eluční činidla 1 % MeOH/CPLCh), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek: celkově 0,499 gramu, což je 79 %.
Malý podíl tohoto vzorku byl potom dále přečištěn rekrystalizací (ze směsi ethylesteru kyseliny octové EtOAc a hexanů), čímž byla získána pevná bílá látka.
Teplota tání: 138,5 - 139,5 °C.
Ή NMR (CDC13) δ:
7,46 (d, 1H, J = 8,7Hz),
6,95 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, J = 2,0 Hz),
6,90 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 3,88 (t, 4H, J = 4,9 Hz),
3,27 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 2,52 (s, 3H).
(b) Příprava l-(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny 4-[2-[6-(4-morfolinyl)-l,2-benzizoxazol-3yl]ethyl]-l-piperidinkarboxylové.
Postup přípravy této sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 7(a), přičemž podle tohoto provedení bylo použito morfolinového derivátu připraveného podle shora uvedeného stupně (a) (v množství 0,369 gramu, což představuje 1,69 mmol), 1M roztoku lithiumdiizopropylamidu LDA (v množství 1,86 mililitru, což představuje 1,86 mmol), a 1-(1,1dimethylethyl)esteru 4-jodmethyl-l-piperidinkarboxylové kyseliny, (v množství 0,605 gramu,
-51CZ 289756 B6 což představuje 1,86 mmol) v suchém tetrahydrofuranu THF (8 mililitrů). Rovněž i v tomto provedení byla provedena odděleně další reakce za použití výše uvedeného morfolinového derivátu (v množství 0,100 gramu, což představuje 0,46 mmol). Surový produkt získaný zobou těchto reakcí byl potom spojen a po vyčištění chromatografickou metodou (za pomocí elučního činidla 5 % -> 40 % EtOAc/hexany) byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 0,477 gramu, což je 53 %.
Malý podíl tohoto vzorku byl potom dále vyčištěn rekrystalizaci (ze směsi ethylesteru kyseliny octové EtOAc a hexanů), čímž byla získána pevná bílá látka.
Teplota tání: 164-165 °C.
‘HNMRíCDCh) δ:
7,46 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,02-4,15 (m, 2H),
3,27 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 2,7 (br t, 2H, J = 12,1 Hz),
1,46-1,56 (m, 1H), 1,10-1,22 (m, 2H).
6,92-6,97 (m, 2H),
3,89 (t, 4H, J = 4,9 Hz),
2,95 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 1,74-1,80 (m, 4H),
1,46 (s, 9H), (c) Příprava 6-(4-morfolinyl)-3-[2-[ l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l ,2-benzizoxazolu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byla trifluoroctová kyselina TFA (v množství 5 mililitrů) přidána k ochlazenému roztoku (na teplotu 0 °C) obsahujícímu piperidinovou sloučeninou připravenou postupem podle shora uvedeného stupně (b) (v množství 0,40 gramu, což představuje 0,96 mmol) a thioanizol (v množství 1,13 mililitru, což představuje
9,60 mmol) v dichlormethanu CH2C12 (10 mililitrů). Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Těkavý podíl byl potom odstraněn za sníženého tlaku a v další fázi byl potom k takto získanému zbytku přidán 1 N vodný roztok hydroxidu sodného NaOH. Vodná vrstva byla extrahována ethylesterem kyseliny octové EtOAc (celkem dvakrát) a spojený podíl organických vrstev byl potom promyt vodou a solankou a potom byl tento podíl usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4), zfiltrován a zkoncentrován. Vzniklý žlutý olej byl potom znovu rozpuštěn v dichlormethanu CH2CI2 (10 mililitrů) a v dalším postupu byl přidán triethylamin (v množství 0,267 mililitru, což představuje 1,92 mmol) a benzylbromid (v množství 0,148 mililitru, což představuje 1,25 mmol). Takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Tato reakční směs byla potom promyta vodou a solankou a potom byla usušena (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4), zfíltrována a zkoncentrována. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (za použití elučního činidla CH2CI2 10 % MeOH/CH2Cl2), čímž byl získán konečný požadovaný produkt uvedený v záhlaví tohoto příkladu ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 0,285 gramu, což je 73 %.
Malý podíl tohoto vzorku byl potom dále přečištěn rekrystalizaci (z ethanolu EtOH), čímž byla získána bílá pevná látka.
Teplota tání: 129 - 130 °C.
‘HNMRÍCDCbj) δ:
7,44 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,89-6,93 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 7,23 - 7,30 (m, 5H), 3,87 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,25 (t, 4H, J = 4,8 Hz),
-52CZ 289756 B6
2,85-2,94 (m, 4H), 1,72-1,79 (m, 4H), ,3CNMR:
1,92 (brt, J = 10,8 Hz, 2H),
1,21- 1,31 (m, 3H).
165, 158, 153,4, 138,8, 129,2, 128,1, 126,9, 121,3, 113,3, 94,5, 66,7, 63,5, 53,7,49,1,35,3,34,4, 32,1,22,7.
IR (KBr):
3020,2920, 1950, 1895, 1815,1722,1620,1450,1250,1122, 738 cm’1.
Analýza pro C25H31N3O2:
vypočteno: 74,04 % C 7,70 % Η 10,36 % N nalezeno:73,05 % C 7,69 % H 10,36 % N.
Příklad 12
Postup přípravy maleátu 5,7-dihydro-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-6H-pyrrolo[4,5—fj—1,2-benzizoxazol-6-onu.
.C02H
X02H (a) Příprava 5-acetyl-l,3-dihydro-6-hydroxy-2H-indol-2-onu.
Podle tohoto provedení byl acetylchlorid (v množství 4,09 mililitru, což představuje 0,0575 mol) přidán k suspenzi obsahující chlorid hlinitý A1C13 (v množství 35,36 gramu, což představuje 0,265 mol) v sirouhlíku CS2 (250 mililitrů). Po asi 2 až 3 minutách byl k této reakční směsi přidán 6-methoxyoxindol (v množství 7,22 gramu, což představuje 0,0422 mol). Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Postupem času se při tomto zpracovávání tvořil černý dehet. V dalším postupu bylo odstraněno přebytkové rozpouštědlo dekantováním a ke zbytku byla opatrně přidána ledová voda. Výsledná směs byla potom promíchávána po dobu přes noc. Takto získaná světle žlutá pevná látka byla potom oddělena, promyta vodou a usušena za vysokého vakua, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví.
Výtěžek: 7,32 gramu, což je 87 %.
*H NMR (DMSO-dí) δ:
13,0 (s,lH),
7,70 (s,lH),
3,40 (s,2H),
10,8 (s, 1H),
6,30 (s, 1H),
2,54 (s, 3H).
(b) Příprava 5-oximu 5-acetyl-l,3-dihydro-6-hydroxy-2H-indol-2-onu.
V tomto provedení byl vodný roztok obsahující hydrochlorid hydroxylaminu (v množství
8,26 gramu, což představuje 0,119 mol) a trihydrát acetátu sodného (v množství 16,9 gramu, což
-53CZ 289756 B6 představuje 0,124 mol) přidán ke směsi obsahující keton připravený postupem podle shora uvedeného stupně (a) (v množství 9,88 gramu, což představuje 0,0517 mol) v ethanolu EtOH (600 mililitrů). Takto připravená reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu použitého rozpouštědla po dobu 20 hodin. Horká reakční směs byla zfiltrována a pevný podíl byl oddělen a propláchnut ethanolem EtOH. Po usušení byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek: 10,11 gramu, což je 95 %.
*H NMR (DMSO-d6) δ: 12,0 (s, 1H),
10,5 (s, 1H),
6,35 (s, 1H),
2,20 (s, 3H).
11,4 (s, 1H),
7,29 (s, 1H),
3,38 (s,2H), (c) Příprava acetátu 5-oximu 5-acetyl-l,3-dihydro-6-hydroxy-2H-indol-2-onu.
Podle tohoto provedení byla heterogenní směs obsahující oxim připravený postupem podle shora uvedeného stupně (b) (v množství 7,15 gramu, což představuje 34,7 mmol) v anhydridů kyseliny octové (55 mililitrů) zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin. Tato ochlazená reakční směs byla potom zfiltrována a pevný podíl byl oddělen a opláchnut vodou. Po usušení byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek: 4,67 gramu, což je 54 %.
‘H NMR (DMSO-d6) δ:
11,3 (s,lH),
7,35 (s, 1H),
3,41 (s, 2H),
2,21 (s,3H).
10,6 (s, 1H),
6,44 (s,lH),
2,37 (s, 3H), (d) Příprava 5,7-dihydro-3-methyl-6H-pyrrolo[4,5-f]-l ,2-benzizoxazol-6-onu.
Podle tohoto provedení byla směs obsahující acetát oximu, který byl připraven postupem podle shora uvedeného provedení (c) (v množství 4,48 gramu, což představuje 18,0 mmol) a pyridin (v množství 14,6 mililitru, což představuje 180 mmol) v dimethylformamidu DMF (660 mililitrů) zahřívána při teplotě v rozmezí od 125 do 130 °C po dobu 4 hodin. Tato ochlazená reakční směs byla potom nalita na vodu a extrahována ethylesterem kyseliny octové EtOAc (celkem čtyřikrát). Spojené organické vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou a solankou a potom byl usušen (za pomoci síranu hořečnatého), zfiltrován a zkoncentrován. Potom byl tento produkt přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (za pomoci elučního činidla 50 % EtOAc/hexany-> 100% EtOAc), čímž byla získána konečná požadovaná sloučenina ve formě světle žluto-oranžové pevné látky.
Výtěžek: 2,20 gramu, což je 65 %.
Teplota tání (EtOAc): 264 - 265 °C (za rozkladu).
’H NMR (DMSO-de) δ:
10,8 (s,lH), 7,60 (s,lH),
6,98 (s, 1H), 3,57 (s, 2H),
2,47 (s, 3H).
(e) Příprava l-(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny 4-(2-(5,7-dihydro-6H-pyrrolo[4,5-f]-l,2benzizoxazol-6-on-3-y 1] ethy 1]—1 -piperidinkarboxylové.
-54CZ 289756 B6
Postup přípravy této sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 7(a), přičemž podle tohoto provedení bylo použito benzizoxazolové sloučeniny připravené podle shora uvedeného stupně (d) (v množství 2,33 gramu, což představuje 12,4 mmol), 1 M roztoku lithiumdiizopropylamidu LDA (v množství 40,9 mililitru, což představuje 40,9 mmol), a 1-(1,1dimethylethyl)esteru 4-jodmethyl-l-piperidinkarboxylové kyseliny, (v množství 4,42 gramu, což představuje 13,6 mmol) v suchém tetrahydrofuranu THF (500 mililitrů), stím rozdílem, že po přídavku reakčních složek byla takto získaná směs promíchávána při teplotě -78 °C po dobu 4 hodin. Tento produkt byl potom přečištěn chromatografickým postupem (za pomoci elučního činidla 20 % -> 30 % EtOAc/CHjCU), přičemž při tomto postupu byla oddělena výchozí sloučenina (v množství 0,210 gramu, což představuje 9 %) a požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě šedavé bílé pevné látky.
Výtěžek: 2,75 gramu, což je 58 %.
‘H NMR (DMSO-d6) δ:
8,48 (s, 1H),
7,03 (s, 1H),
3,63 (s, 2H),
2,69 (brt, 2H, J= 12,8 Hz),
1,46- 1,55 (m, 1H),
7,44 (s, 1H),
4,08-4,14 (m, 2H),
2,97 (t, 2H, J = 7,8 Hz),
1,74-1,84 (m, 4H),
1,46 (s,9H),
1,18 (ddd, 2H, J = 24,4 Hz, J = 12,1 Hz, J = 4,3 Hz).
(f) Příprava maleátu 5,7-dihydro-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]ethyl]-6H-pyrrolo[4,5f]-l ,2-benzizoxazol-6-onu.
Podle tohoto provedení byla kyselina trifluoroctová TFA (v množství 3,3 mililitru) přidána po kapkách ke chladnému roztoku (ochlazenému na teplotu 0 °C) obsahujícímu piperidinovou sloučeninu připravenou postupem podle shora uvedeného stupně (e) (v množství 0,50 gramu, což představuje 1,30 mmol) v dichlormethanu CH2C12 (13 mililitrů). Po 30 minutách byla takto získaná reakční směs zkoncentrována a přebytkový podíl trifluoroctové kyseliny byl odstraněn zkoncentrováním z toluenu (dvakrát až třikrát). Takto získaný surový zbytek byl potom rozpuštěn v dimethylformamidu (12,5 mililitru) a potom byl přidán uhličitan sodný Na2CO3 (v množství 0,689 gramu, což představuje 6,50 mmol) a benzylbromid (0,186 mililitru, což představuje 1,56 mmol). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Reakční směs byla potom zfíltrována a filtrát byl zkoncentrován za použití vakua. Zbytek byl potom rozpuštěn v methylenchloridu a dále promyt solankou a usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4). V dalším postupu byl tento produkt zfiltrován a zkoncentrován. Přečištění bylo provedeno chromatografickou metodou na silikagelu (za pomoci elučního činidla CH2CI2 -> 10 % methanol/CH2C12), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě volné báze a jako bílé pevné látky.
Výtěžek: 0,343 gramu, což je 70 %.
Maleátová sůl byla připravena přidáním roztoku kyseliny maleinové (v množství 0,061 gramu, což představuje 0,528 mmol) v ethanolu (EtOH) (v množství 1 mililitr) k roztoku výše uvedené volné bazické sloučeniny (v množství 0,180 gramu, což představuje 0,48 mmol) v dichlormethanu CH2CI2 (20 mililitrů). Po zkoncentrování byla získaná sůl rekrystalována z izopropanolu, čímž byla získána šedavě bílá pevná látka.
Výtěžek: 0,173 gramu, což je 73 %.
Teplota tání: 194- 195 °C.
‘HNMR (DMSO-d6) δ:
10,82 (s, 1H), 7,65 (s, 1H),
7,48 (s, 5H), 7,00 (s, 1H),
-55CZ 289756 B6
6,03 (s, IH),
3,58 (s,2H),
2,94 (t,2H,J = 7,6),
1,86-1,96 (m, 2H),
1,30- 1,60 (m,3H).
4,24 (br s, 2H),
3,25-3,38 (m, 2H),
2,81 -2,97(m, 2H),
1,62-1,76 (m, 2H),
Analýza pro C23H25N3O2. C4H4O4: vypočteno: 65,97 % C 5,95 % H 8,55 % N nalezeno:65,98 % C 6,04 % H 8,54 % N.
Příklad 13
Postup přípravy maleátu l-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]izochinolinu.
co2h co2h (a) Příprava l-(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny 4-[2-[l-izochinolyl]ethyl]-l-piperidinkarboxylové.
Postup přípravy této sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 7(a), přičemž podle tohoto provedení bylo použito 1-methylizochinolinové sloučeniny (v množství 0,50 gramu, což představuje 3,49 mmol), 1 M roztoku lithiumdiizopropylamidu LDA (v množství 4,2 mililitru, což představuje 4,2 mmol), a l-(l,l-dimethylethyl)esteru 4-jodmethyl1-piperidinkarboxylové kyseliny, (v množství 1,2 gramu, což představuje 3,84 mmol) v suchém tetrahydrofuranu THF (45 mililitrů), s tím rozdílem, že po přídavku reakčních složek byla takto získaná směs promíchávána při teplotě -78 °C po dobu 1,75 hodiny. Tento produkt byl potom přečištěn chromatografíckým postupem (za pomoci elučního činidla 30 % EtOAc/toluen), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 0,784 gramu, což je 66 %.
’H NMR (DMSO-de) δ: 8,38 (d, IH, J = 5,8Hz),
7,77 (d, IH, J = 8,0Hz), 7,54 (t, IH, J = 7,1 Hz), 4,08 (br s, 2H),
2,67 (brt, 2H, J = 12,3 Hz), 1,49-1,63 (m, IH),
8,08 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,62 (t, IH, J = 7,lHz),
7,46 (d, IH, J = 5,7Hz), 3,25-3,30 (m,2H), 1,73 - 1,81 (m, 4H),
1,42 (s,9H),
1,17 (ddd, 2H, J = 24,6 Hz, J = 12,1 Hz, J = 3,8 Hz).
(b) Příprava maleátu l-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]izochinolinu.
Uvedená sloučenina byla podle tohoto provedení připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu l(e), přičemž podle tohoto postupu bylo použito piperidinové sloučeniny připravené podle shora uvedeného stupně (a) (v množství (0,713 gramu, což představuje 2,10 mmol) a trifluoroctové kyseliny TFA (7 mililitrů) v dichlormethanu CH2CI2 (14 mililitrů), a triethylaminu
-56CZ 289756 B6 (2,9 mililitrů, což představuje 21,0 mmol) a benzylbromidu (v množství 0,275 mililitru, což představuje 2,31 mmol) v dichlormethanu CH2C12 (60 mililitrů). Takto získaný produkt byl přečištěn chromatografickou metodou (za pomoci elučního činidla CH2C12 -> 5 % MeOH/CH2Cl2), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě volné báze jako světle žlutý olej.
Výtěžek: 0,26 gramu, což je 38 %.
Monomaleátová sůl byla připravena přidáním roztoku kyseliny maleinové (v množství 0,10 gramu, což představuje 0,867 mmol) v ethanolu (EtOH) (v množství 3 mililitry) k roztoku výše uvedené volné bazické sloučeniny (v množství 0,26 gramu, což představuje 0,788 mmol) v dichlormethanu CH2C12 (7 mililitrů). Po zkoncentrování byla získaná sůl přečištěna rekrystalizaci (v chladném stavu při teplotě 0 °C z ethylesteru kyseliny octové EtOAc), čímž byla získána šedavé bílá pevná látka.
Výtěžek: 0,195 gramu, což je 56 %.
’H NMR (DMSO-d6) δ:
8,39 (d, 1H,J = 5,7), 7,97 (d, IH, J = 8,l), 7,66-7,71 (m, 2H),
6,05 (s, 2H),
3,27-3,32 (m, 2H), 1,76-2,03 (m, 6H), 1,33- 1,46 (m, 2H).
8,26 (d, IH, J = 8,3),
7,77 (t, 1H,J = 7,4),
7,49 (s, 5H),
4,28 (br s, 2H),
2,87-2,90 (m, 2H),
1,55- 1,69 (m, IH),
Příklad 14
Postup přípravy maleátu 3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizothiazolu.
(a) Příprava l-(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny 4—[2—[1,2-benzizothiazol-3-yl]ethyl]-lpiperidinkarboxylové.
Postup přípravy této sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1 (d), přičemž podle tohoto provedení bylo použito 3-methyl-l,2-benzizothizolu (v množství 0,50 gramu, což představuje 3,35 mmol), 1 M roztoku lithiumdiizopropylamidu LDA (v množství 3,35 mililitru, což představuje 3,35 mmol), a l-(l,l-dimethylethyl)esteru 4—jodmethyl-l-piperidinkarboxylové kyseliny, (v množství 1,20 gramu, což představuje 3,69 mmol) v suchém tetrahydrofuranu THF (100 mililitrů). Tento produkt byl potom přečištěn, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek: 0,582 gramu, což je 50 %.
'HNMR(CDC13) δ:
7,91 - 7,96 (m, 2H), 7,43 - 7,52 (m, 2H),
-57CZ 289756 B6
4,05-4,14 (m, 2H),
2,69 (brt, 2H,J= 12,1 Hz),
1,46-1,60 (m, 1H),
1,29-1,10 (m, 2H).
3,15 (t, 2H,J = 7,9Hz),
1,74-1,88 (m, 4H),
1,46 (s,9H), (b) Příprava maleátu 3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizothiazolu.
Uvedená sloučenina byla podle tohoto provedení připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu l(e), přičemž podle tohoto postupu bylo použito piperidinové sloučeniny připravené podle shora uvedeného stupně (a) (v množství 0,102 gramu, což představuje 0,29 mmol) a trifluoroctové kyseliny TFA (0,75 mililitru) v dichlormethanu CH2CI2 (3 mililitry), a triethylaminu (0,202 mililitru, což představuje 1,45 mmol) a benzylbromidu (v množství 0,038 mililitru, což představuje 0,32 mmol) v dichlormethanu CH2C12 (3 mililitry). Takto získaný produkt byl přečištěn, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě volné báze jako čirý olej.
Výtěžek: 0,058 gramu, což je 62 %.
Maleátová sůl byla připravena přidáním roztoku kyseliny maleinové (v množství 0,020 gramu, což představuje 0,17 mmol) v ethanolu (EtOH) (v množství 3 mililitry) k roztoku výše uvedené volné bazické sloučeniny (v množství 0,058 gramu, což představuje 0,17 mmol) v dichlormethanu CH2C12 (3 mililitry). Po zkoncentrování byl získaný zbytek triturován s diethyletherem Et2O. Získaná bílá pevná látka byla zfiltrována a oddělena, čímž byla připravena požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví.
Výtěžek: 0,077 gramu, což je 96 %.
'HNMRÍCDCh) δ: 8,14-8,21 (m, 2H), 7,50-7,55 (m, 6H),
4,26 (br s, 2H),
3,15 (t,2H,J = 7,6), 1,92-2,00 (m, 2H), 1,54-1,65 (m, 1H),
7,63 (t, 1H,J = 7,4),
6,04 (s, 2H),
3,35 (br s, 2H),
2,80-2,92 (m, 2H), 1,78- 1,88 (m, 2H), 1,35-1,46 (m,2H).
Teplota tání: 175-176 °C.
13C NMR (DMSO-dé) δ:
51,6, 32,5,33,5,28,9, 27,8.
IR (KBr):
3030,2910,2350, 1700, 1575, 1445,1350 cm'1.
EIMS:
336,2 (M+, volná báze), 319,1,245,1,185,1, 172,1, 91,0 (báze).
Analýza pro C21H24N2S . C4H4O4:
vypočteno: 66,35 % C 6,24 % H 6,19 %N nalezeno:66,21 % C 5,93 % H 6,03 % N.
Příklad 15
Postup přípravy maleátu 4-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,3-chinazolinu.
-58CZ 289756 B6
CO2H co2h (a) Příprava l-(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny 4-[2-[l,3-chinazol-4-yl]ethyl]-l-piperidinkarboxylové.
Podle tohoto provedení byl čerstvě připravený 1 M roztok lithiumdiizopropylamidu LDA (v množství 4,2 mililitru, což představuje 4,2 mmol) přidán k roztoku obsahujícímu 4-methyl1,3-chinazolin (v množství 0,60 gramu, což představuje 4,2 mmol) v tetrahydrofuranu THF (35 mililitrů) při teplotě 0 °C. K takto získanému žlutému roztoku byl potom přidán Čistý trimethylsilylchlorid (v množství 0,53 mililitru, což představuje 4,2 mmol). Ledová lázeň byla potom odstraněna a reakční směs byla ponechána míchat po dobu 3 minut. Takto získaná reakční směs byla potom znovu ochlazena na teplotu 0 °C a k této směsi byl potom přidán druhý ekvivalentní podíl 1 M roztoku lithiumdiizopropylamidu LDA (v množství 4,2 mililitru, což představuje 4,2 mmol). V další fázi tohoto postupu byl přidán l-(l,l-dimethylethyl)ester kyseliny 4-jodmethyl-l-piperidinkarboxylové (v množství 1,49 gramu, což představuje 4,6 mmol) v tetrahydrofuranu THF (v množství 10 mililitrů) a tato směs byla dále promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Potom byl přidán zředěný roztok kyseliny chlorovodíkové (1 N roztok) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Tato reakční směs byla potom zalkalizována přídavkem 1 N roztoku hydroxidu sodného a potom byla extrahována ethylesterem kyseliny octové EtOAc. Organická vrstva byla promyta solankou, usušena (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4), zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (za pomoci elučního činidla 20 -> 50 % EtOAc/hexany), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě oleje.
Výtěžek: 0,466 gramu, což je 33 %.
’HNMR(CDC13) δ:
9,21 (s, 1H),
8,05 (d, 1H, J = 8,4Hz), 7,65 (t, 1H, J = Ί,Ί Hz), 3,32 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 1,78-1,90 (m, 4H),
1,47 (s,9H),
8,12 (d, 1H, J = 7,7Hz),
7,90 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,08-4,17 (m, 2H),
2,72 (br t, 2H, J = 12,1 Hz),
1,57- 1,59 (m, 1H), 1,18-1,29 (m, 2H).
(b) Příprava maleátu 4-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyI]ethyl]-l,3-chmazolinu.
Uvedená sloučenina byla podle tohoto provedení připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu l(e), přičemž podle tohoto postupu bylo použito piperidinové sloučeniny připravené podle shora uvedeného stupně (a) (v množství 0j429 gramu, což představuje 1,26 mmol) a trifluoroctové kyseliny TFA (3,5 mililitru) v dichlormethanu CH2CI2 (13 mililitrů), a dále triethylaminu (0,88 mililitru, což představuje 6,3 mmol) a benzylbromidu (v množství 0,17 mililitru, což představuje 1,39 mmol) v dichlormethanu CH2C12 (22 mililitrů). Takto získaný produkt byl přečištěn chromatografickou metodou (za pomoci elučního činidla CH2CI2 -> 10 % MeOH/CH2Cl2), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě volné báze jako bezbarvý olej.
Výtěžek: 0,179 gramu, což je 43 %.
-59CZ 289756 B6
Maleátová sůl byla připravena přidáním roztoku kyseliny maleinové (v množství 0,052 gramu, což představuje 0,45 mmol) v diethyletheru Et2O (v množství 10 mililitrů) k roztoku výše uvedené volné bazické sloučeniny (v množství 0,135 gramu, což představuje 0,41 mmol) v diethyletheru Et2O (200 mililitrů). Takto získaná pevná bílá látka byla oddělena odfiltrováním, čímž byla připravena požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví.
Výtěžek: 0,103 gramu, což je 56 %.
Teplota tání: 121 -122 °C.
’H NMR (DMSO-d6) δ:
9,16 (s,lH), 7,98-8,01 (m, 2H),
7,43 (s, 5H),
4,08 (br s, 2H),
3,15-3,35 (m, 2H),
1,89-1,94 (m, 2H),
1,30-1,60 (m, 3H).
IR(KBr):
8,33 (d, 1H, J = 8,4), 7,72-7,78 (m, 1H),
6,02 (s, 2H),
3,32 (t, 2H, J = 7,7Hz),
2,60-2,80 (m, 2H), 1,76-1,79 (m, 2H),
3037,2923,1705, 1571, 1386 EIMS:
331 (M+, volná báze), 318,248,143, 77 (báze).
Analýza pro C22H25N3. C4H4O4: vypočteno: 69,78 % C 6,53 % H 9,39 % N nalezeno:69,46 % C 6,61 % H 9,26 % N.
Příklad 16
Postup přípravy 6-hydroxy-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizothiazolu.
Podle tohoto příkladu byl 6-methoxy-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazol (v množství 0,11 gramu, což představuje 0,288 mmol) ve 48% vodném roztoku kyseliny bromovodíkové (10 mililitrů) zahříván při teplotě 110°C po dobu 16 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zalkalizována přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3 a extrahována dichlormethanem CH2C12. Organická vrstva byla potom usušena (za pomoci síranu hořečnatého), zfiltrována a zkoncentrována. Tento produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (za použití elučního činidla 3 -> 6 % MeOH/CH2Cl2), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 0,055 gramu, což je 57 %.
Teplota tání: 148 - 149 °C.
-60CZ 289756 B6
Ή NMR (CDC13) δ: 7,70 (brs, 1H), 6,74-6,80 (m, 2H), 3,04 (br d, 2H, J = 10,8 Hz), 2,05-2,20 (m, 2H), 1,30- 1,60 (m, 3H).
IR (KBr):
7,27-7,37 (m, 6H),
3,63 (s, 2H),
2,88 (t, 2H, J = 7,7 Hz),
1,65-1,95 (m, 4H),
3080, 3040,2945,1624,1437,1384 cm“
EIMS:
336,2 (M+), 319,2, 255,0, 185,1, 91,1 (báze). HRMS vypočteno pro C21H24N2O2: 336.18382 nalezeno: 336.18187.
Příklad 17
Postup přípravy maleátu 6-brom-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazolu.
-CO2H X^co2h (a) Příprava 1-(1,1 -dimethylethyl)esteru kyseliny 4-[2-[6-brom-l,2-benzizoxazol-3-yl]ethyl1-piperidinkarboxylové.
Postup přípravy této sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1 (d), přičemž podle tohoto provedení bylo použito 6-brom-3-methyl-l,2-benzizoxazolu (v množství 1,02 gramu, což představuje 4,81 mmol), l-(l,l-dimethylethyl)esteru 4-jodmethyl-lpiperidinkarboxylové kyseliny (v množství 1,72 gramu, což představuje 5,29 mmol) a 1 M roztoku lithiumdiizopropylamidu (LDA) (v množství 5,30 mililitru, což představuje 5,30 mmol) v suchém tetrahydrofuranu THF (40 mililitrů), stím rozdílem, že po přídavku reakčních složek byla připravená směs promíchávána při teplotě -78 °C po dobu 1,5 hodiny. Po vyčištění takto získaného produktu byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek: 0,697 gramu, což je 35 %.
*H NMR (CDCI3) δ:
7,77 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 7,2 Hz),
7,45 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,11 (br d, 2H, J = 14,3 Hz),
3,02 (t, 2H, J = 7,2 Hz),
2.70 (dt, 2H, J = 12,9 Hz, J = 3,6 Hz),
1.70 - 1,85 (m, 4H), 1,09 - 1,29 (m, 2H).
(b) Příprava maleátu 6-brom-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]ethyl]-l,2-benzizoxazolu.
Postup přípravy této sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu l(e), přičemž v tomto provedení bylo použito piperidinové sloučeniny připravené podle shora uvedeného postupu ve stupni (a) (v množství 0,398 gramu, což představuje 0,972 mmol) a trifluoroctové kyseliny (4 mililitry) v methylenchloridu (CH2C12) (26 mililitrů), a dále
-61CZ 289756 B6 triethylaminu (v množství 1,6 mililitru, což představuje 11,8 mmol) a benzylbromidu (v množství 0,155 mililitru, což představuje 1,3 mmol) v methylenchloridu CH2C12 (12 mililitrů). Za použití tohoto výše uvedeného piperidinu (v množství 0,102 gramu, což představuje 0,249 mmol) byla provedena ještě jedna reakce. Surové produkty připravené při těchto dvou uvedených reakcích byly potom spojeny a po vyčištění tohoto spojeného podílu byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě volné báze jako červenohnědá pevná látka.
Výtěžek: 0,021 gramu, což představuje 4 %.
Maleátová sůl byla připravena tak, že byl roztok obsahující kyselinu maleinovou (v množství 0,023 gramu, což představuje 0,198 mmol) v ethanolu EtOH (5 mililitrů) přidán k roztoku obsahujícímu výše uvedenou volnou bazickou látku (v množství 0,072 gramu, což představuje 0,18 mmol) v dichlormethanu CH2CI2 (6 mililitrů). Po zkoncentrování tohoto roztoku byl zbytek rekrystalován z ethanolu, přičemž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 0,035 gramu, což je 38 %. Teplota tání: 156,8- 157,5 °C.
7,87 (d, 1H, J = 8,4Hz),
7,47 (s, 5H),
4,23 (brs, 2H),
3,02 (t, 2H, J = 7,5), 1,88-2,00 (m, 2H),
1,30-1,60 (m, 3H).
*H NMR (DMSO-dé) δ:
8,08 (s, 1H),
7,58 (d, 1H, J = 8,5 Hz),
6,03 (s, 2H),
3,25-3,40 (m, 2H),
2,80-2,95 (m, 2H),
1,70-1,80 (m, 2H), 13C NMR (DMSO-ds) δ:
167,2, 162,8, 158,6, 136,0, 131,1, 129,5, 128,9, 127,0, 124,0, 123,7, 120,6, 113,1, 59,6, 51,9,
32,7,28,9,21,6.
EIMS:
398 (M+), 381,309,252, 200, 185 (báze), 172, 91.
HRMS vypočteno pro C2iH23BrN2O: 398,0994 nalezeno: 398,0941.
Příklad 18
Postup přípravy 6-kyano-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazolu.
Podle tohoto příkladu byl roztok dusitanu sodného (NaNO2 (v množství 0,112 gramu, což představuje 1,62 mmol) ve vodě (4 mililitry) přidán k roztoku obsahujícímu 6-amino-3-[2-[l(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazol (v množství 0,534 gramu, což představuje 1,59 mmol) ve 28% roztoku kyseliny chlorovodíkové (20 mililitrů), který byl udržován na teplotě 0°C. Takto získaná výsledná reakční směs byla potom neutralizována na pH 7 opatrným přídavkem pevného uhličitanu sodného Na2CO3. Takto připravená neutrální reakční směs byla
-62CZ 289756 B6 přidána po částech do dobře promíchávané směsi toluenu (75 mililitrů), ledu a čerstvě připraveného roztoku kyanidu měďného CuCN (viz. Organic Synthesis. Coll. Vol I, str. 514; v množství 0,318 gramu, což představuje 1,99 mmol). Takto připravená reakční směs byla potom udržována při teplotě 0 °C po dobu 30 minut, potom při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a nakonec byla zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 5 minut. V další fázi byla tato reakční směs extrahována ethylesterem kyseliny octové, přičemž získaná organická fáze byla promyta vodou a solankou, potom byla usušena (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4), zfiltrována a zkoncentrována. Vzniklý produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (za použití elučního činidla 3 % MeOH/CH2Cl2), čímž byla připravena požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě světle oranžové pevné látky.
Výtěžek: 0,236 gramu, což je 43 %.
Malý podíl tohoto vzorku byl potom rekrystalován (ze směsi ethanolu EtOH a hexanů) za vzniku sloučeniny uvedené v záhlaví ve formě šedavé bílé pevné látky.
Teplota tání: 113-114,5 °C.
7,77 (d, IH, J = 8,4 Hz), 7,24-7,33 (m, 5H),
3,04 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 1,97 (brt, 2H, J = 10,7 Hz),
1,26-1,40 (m,3H).
'HNMR(CDC13) 8:
7,89 (s, IH),
7,57 (d, IH, J = 8,7 Hz),
3,51 (s, 2H),
2,92 (brd, 2H, J= 11,2 Hz),
1,74-1,85 (m, 4H), 13C NMR (CDC13) δ:
161,7, 158,8, 129,2, 128,2, 127,0,126,3, 125,1,122,5,118,1, 114,5, 113,2, 63,4, 53,6,35,2,34,0, 32,0, 22,6.
IR(CHC13):
2830, 2720, 2160, 1600, 1425, 1385 cm-1.
Hmotová spektroskopie s rychlými ostřelovacími neutrony (FABMS): 346 (M+ +1), 309, 275, 239, 155,119 (báze).
HRMS vypočteno pro C22H23N3O: 345,1842, nalezeno: 345,1826.
Příklad 19
Postup přípravy 6-karboxamid-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazolu.
Podle tohoto provedení byl práškový hydroxid draselný (v množství 0,150 gramu, což představuje 2,68 mmol) přidán ke směsi obsahující 6-kyano-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazol (v množství 0,250 gramu, což představuje 0,724 mmol) vtbutanolu t-BuOH (10 mililitrů). Výsledná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 85 °C
-63CZ 289756 B6 po dobu 20 minut. Potom byla tato směs ochlazena a nalita do solanky, přičemž v další fázi byla tato směs extrahována dichlormethanem CH2CI2. Získaná organická fáze byla potom promyta 10% roztokem hydroxidu sodného NaOH a solankou, přičemž potom byla usušena (pomocí síranu hořečnatého MgSO4), zfiltrována a zkoncentrována. Tento surový produkt byl potom přečištěn rekrystalováním (ze směsi ethylesteru kyseliny octové EtOAc a hexanů), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 0,114 gramu, což je 43 %.
Teplota tání: 181 - 182 °C.
’H NMR (DMSO-d6) δ: 8,20 (brs, 1H, -NH), 7,97 (d, 1H, J = 8,4), 7,64 (br s, 1H-NH),
3,42 (s, 2H),
2,78 (brd, 2H, J = 11,5 Hz), 1,69-1,73 (m,4H), 13C NMR (DMSO-dé) δ:
8,15 (s, 1H),
7.87 (d, 1H, J = 8,1 Hz),
7.22- 7,31 (m, 5H),
3,02 (t, 2H, J = 7,8 Hz),
1.87 (brt, 2H, J= 10,9 Hz),
1.22- 1,26 (m, 3H).
167,1,162,0, 158,9, 138,9,136,3,128,7,126,8,123,3,122,9,122,0,108,7, 62,5, 53,2,34,9,33,7, 31,6,22,0.
Hmotová spektroskopie s rychlými ostřelovacími neutrony
FABMS: 346 [(M+ + 1), báze], 321, 272,185,172.
Příklad 20
Postup přípravy fumarátu 3-[(l-fenylmethyl-4-piperidyl)methoxy]-l,2-benzizoxazolu.
O------N
(a) Příprava l-(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny 4-[(l,2-benzizoxazol-3-yl)oxymethyl]-lpiperidinkarboxylové.
Podle tohoto provedení byl hydrid sodný NaOH (ve formě 60% disperze v oleji, v množství 0,941 gramu, což představuje 23,53 mmol) přidán po částech k roztoku, který obsahoval l-(l,l-dimethylethyl)ester kyseliny 4-hydroxymethyl-l-piperidinkarboxylové (v množství 4,82 gramu, což představuje 22,41 mmol) v dimethylformamidu DMF (220 mililitrů) při teplotě 0 °C. Po 10 minutách byla tato reakční směs zahřáta na teplotu místnosti a dále byl přidán 3-chlor-l,2-benzizoxazol (v množství 3,44 gramu, což představuje 22,41 mmol). Tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 115 °C a při této teplotě byla zahřívána po dobu 16 hodin. V dalším postupu byla tato reakční směs zředěna ethylesterem kyseliny octové EtOAc a promyta vodou (celkem 4x) a solankou, přičemž potom byla usušena (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4), zfiltrována a zkoncentrována. Získaný produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (za použití elučního činidla 10 % EtOAc/hexany), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 4,16 gramu, což je 56 %.
Teplota tání: 103 - 104,5 °C.
-64CZ 289756 B6
H NMR (CDCIj) δ:
7,61 (d, 1H, J = 7,9Hz),
7,41 (d, 1H, J = 8,5Hz),
4,28 (d, 2H, J = 6,6 Hz),
7,48-7,54 (m, 1H),
7,22- 7,27(m, 1H),
4,16 (brd, 2H, J = 13,3 Hz),
2,75 (dt, 2H, J = 13,2 Hz, J = 2,6 Hz),
2,04 - 2,13 (m, 1H), 1,83 (br d, 2H, J = 13,7 Hz),
1,45 (s,9H),
1,30 (ddd, 2H, J = 24,9 Hz, J = 12,5 Hz, J = 4,2 Hz).
(b) Příprava fumarátu 3-[(l-fenylmethyl-4-piperidyl)methoxy]-l,2-benzizoxazolu.
Podle tohoto provedení byl roztok trifluoroctové kyseliny TFA (10 mililitrů) přidán po kapkách k roztoku obsahujícímu piperidinovou sloučeninu připravenou postupem podle shora uvedeného stupně (a) (v množství 0,827 gramu, což představuje 2,49 mmol) v dichlormethanu CH2C12 (25 mililitrů) při teplotě 0 °C. Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 20 minut. Získaná směs byla zkoncentrována a přebytkový podíl kyseliny trifluoroctové byl odstraněn zkoncentrováním z toluenu. Zbytek byl potom rozdělen mezi dichlormethan CH2C12 a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHCCh. Organická vrstva byla potom usušena (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4), zfiltrována a zkoncentrována. Vzniklý surový produkt (v množství 0,192 gramu, což představuje 0,827 mmol) byl potom rozpuštěn v dichlormethanu CH2C12 (8 mililitrů), přičemž v dalším postupu byl přidán triethylamin (v množství 0,58 mililitru, což představuje 4,13 mmol) a potom následoval přídavek benzylbromidu (v množství 0,128 mililitru, což představuje 1,07 mmol). Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc (to znamená asi 18 hodin) při teplotě místnosti. Dále byla tato reakční směs promyta vodou a solankou a potom byla usušena (pomocí síranu hořečnatého MgSO4), zfiltrována a zkoncentrována. Surový produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (za použití elučního činidla 5 % MeOH/CH2Cl2), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě volné báze jako šedavé bílá pevná látka.
Výtěžek: 0,199 gramu, což je 25 %.
Fumarátová sůl byla připravena přidáním kyseliny fumarové (v množství 0,074 gramu, což představuje 0,633 mmol) rozpuštěné v minimálním množství ethanolu EtOH k roztoku výše uvedené volné báze (v množství 0,186 gramu, což představuje 0,58 mmol) v dichlormethanu CH2C12 (6 mililitrů). Po zkoncentrování byla surová sůl přečištěna rekrystalizací (ze směsi ethanolu EtOH a diethyletheru Et2O), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě šedavé bílé pevné látky.
Výtěžek: 0,134 gramu, což je 53 %.
Teplota tání: 163 - 164 °C.
Ή NMR (DMSO-de) δ: 7,74 (d, 1H, J = 7,8 Hz),
7,26- 7,41 (m, 6H),
7,61-7,69 (m, 2H),
6,60 (s, 2H),
3,65 (s, 2H),
2,20 (brt, 2H, J= 11,7 Hz),
1,81 (brd, 2H, J = 12,8 Hz),
4,28 (d, 2H, J = 6,4 Hz),
2,97 (br d, 2H, J= 11,4 Hz), 1,90-2,05 (m, 1H),
1,38-1,49 (m, 2H).
13C NMR (DMSO-d6) δ:
166,5, 166,1, 163,3, 137,0, 134,3, 131,1, 129,3, 128,2
61,7, 52,2, 34,7, 27,6.
IR (KBr):
2980, 2550, 1706,1650, 1616, 1573, 1447,1374 cm’1. EIMS:
-65CZ 289756 B6
305,185, 172,91 (báze).
HRMS vypočteno pro C20H22N2O2 (volná báze): 322,1682 nalezeno: 322,1719.
Analýza pro C20H22N2O2. C4H4O4.0,75 H2O: vypočteno: 63,78 % C 6,13 % H 6,20 % N nalezeno:63,88 % C 5,85 % H 6,14 % N.
Příklad 21
Postup přípravy 3-[( l-fenyImethyl-4-piperidyl)methylamino]-l ,2-benzizoxazolu.
Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 3-ehlor-l,2-benzizoxazol (v množství 0,238 gramu, což představuje 1,55 mmol), 4-aminomethyl-l-fenylmethylpiperidin (v množství 0,316 gramu, což je 1,55 mmol) a uhličitan draselný K2CO3 (v množství 0,214 gramu, což je 1,55 mmol) v dimethylsulfoxidu DMSO (10 mililitrů), zahřívána při teplotě 150 °C po dobu 20 hodin. Získaná reakční směs byla ochlazena a potom byla zředěna ethylesterem kyseliny octové EtOAc (75 mililitrů) a nalita do vody (200 mililitrů). Tímto způsobem vznikla organická fáze, která byla oddělena a promyta solankou, potom byla usušena (pomocí síranu hořečnatého MgSO4), zfiltrována a zkoncentrována. Vzniklý hnědý olej byl potom přečištěn mžikovou chromatografíckou metodou (za použití elučního činidla 4 % MeOH/CfbCh), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek: 0,084 gramu, což je 17%.
'HNMRÍCDCIj) δ:
7,44-7,50 (m, 2H),
7,16- 7,31 (m, 6H),
3,51 (s,2H),
2,92 (brd, 2H, J = 11,5 Hz), 1,77 (brd, 2H, J = 12,7 Hz), 1,33-1,45 (m, 2H). ,3CNMR(CDC13) δ:
7,38 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
4,35-4,42 (m, 1H.-NH-),
3,33 (t, 2H, J = 6,2 Hz),
1,99 (t, 2H, J = 11,6 Hz),
1,75-1,80 (m, 1H),
162,8,158,6, 137,8, 129,8,129,3, 128,2, 127,2, 122,1, 119,7, 116,2, 110,1,63,2, 53,3,49,4,35,2,
29,9,29,7.
IR(KBr):
3290,2924,2852,1614, 1564, 1450, 1365 cm’1.
EIMS:
321 (M+), 230,201,185,172,91 (báze). HRMS vypočteno pro C20H23N3O: 321,1842 nalezeno: 321,1825.
-66CZ 289756 B6
Příklad 22
Postup přípravy 3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethylamino]-l,2-benzizoxazolu.
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako v příkladu 21, přičemž podle tohoto provedení bylo použito 3-chlor-l,2-benzizoxazolu (v množství 0,682 gramu, což představuje 4,44 mmol), 4-aminoethyl-l-fenylmethylpiperidinu (v množství 0,970 gramu, což je 4,44 mmol) a uhličitanu draselného K2CO3 (v množství 0,614 gramu, což představuje 4,44 mmol) v dimethylsulfoxidu DMSO (30 mililitrů). Po přečištění byla požadovaná sloučenina získána ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek: 0,231 gramu, což je 15 %.
'HNMR(CDC13) δ:
7,45-7,54 (m, 2H),
7,19 (t, 1H, J = 7,8Hz),
3,52 (s, 2H),
3,45 (dt, 2H, J = 7,4 Hz, J = 6,0 Hz),
2,91 (brd, 2H, J = 11,8 Hz),
1,62-1,73 (m,4H), 13C NMR (CDCI3) δ:
162,7, 158,6, 137,8, 129,8, 129,4, 128,2, 127,1, 122,1, 119,8, 116,3, 110,0,63,3,53,6,41,5,36,1, 33,4, 32,0.
EIMS:
7,24 - 7,40 (m, 6H),
4,40 (brt, 1H, J = 5,5Hz),
1,99 (br t, 2H, J = 11,2 Hz),
1,37- 1,52 (m, 3H).
335 (M+), 244, 199, 186, 172, 91 (báze). HRMS vypočteno pro C21H25N3O: 335,1998 nalezeno: 335,1909.
Příklad 23
Postup přípravy maleátu 3-[3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]propyl]-l,2-benzizoxazolu.
-CO2H
XP2H (a) Příprava l-(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny 4-{2-ethoxy-2-oxyethylidin)-l-piperidinkarboxylové.
Podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval triethylfosfonoacetát (v množství 3,1 mililitru, což představuje 15,69 mmol) v čerstvě oddestilovaném 1,2-dimethoxyethanu DME
-67CZ 289756 B6 (v množství 12,5 mililitru), přidán k suspenzi obsahující hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji; v množství 0,75 gramu, což představuje 18,18 mmol) v DME (6,5 mililitru). Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, přičemž potom byl přidán roztok obsahující l-(l,l-dimethylethyl)ester 4-keto-lpiperidinkarboxylové kyseliny (v množství 2,5 gramu, což představuje 12,55 mmol) v 1,2dimethoxyethanu DME (v množství 12,5 mililitru). Tato reakční směs byla promíchávána po dobu přes noc (to znamená po dobu asi 15 hodin), načež byla zkoncentrována. Vzniklý zbytek byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (za použití elučního činidla 5 -> 20 % EtOAc/hexany), čímž byla připravena požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 3,06 gramu, což je 91 %.
’HNMR(CDC13) 8:
5,71 (s, 1H), 3,45-3,53 (m, 4H),
2.28 (t, 2H, J = 5,6 Hz),
1.28 (t,3H,J = 7,1 Hz).
4,16 (q, 2H, J = 7,1 Hz),
2,94 (t, 2H, J = 5,7 Hz),
1,48 (s, 9H), (b) Příprava l-(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny 4-ethoxykarbonylmethyl-l-piperidinkarboxylové.
Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala olefinovou sloučeninu získanou podle shora uvedeného stupně (a) (v množství 3,05 gramu, což představuje 11,3 mmol) a 10 % paládium na uhlíku Pd/C (v množství 1,2 gramu, což je 1,13 mmol) v ethanolu EtOH (50 mililitrů), hydrogenována v Parrově zařízení při tlaku 345 kPa po dobu 1,5 hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom zfiltrována přes vrstvu z materiálu CELÍTE™ a filtrát byl zkoncentrován, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 3,07 gramu, což je kvantitativní výtěžek.
'HNMR(CDC13) δ:
4,14 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,05 - 4,12 (m, 2H),
2,72 (br dt, 2H, J = 12,1 Hz, J = 2,8 Hz),
2,23 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 1,85-1,66 (m, 2H),
1,61-1,66 (m,2H), 1,45 (s,9H),
1,26 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,05 - 1,23 (m, 2H).
(c) Příprava l-(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny 4-hydroxyethyl-l-piperidinkarboxylové.
Postup přípravy uvedené sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu l(b), přičemž v tomto provedení bylo použito esteru připraveného postupem podle stupně (b) (v množství 3,06 gramu, což představuje 11,3 mmol) a lithiumaluminiumhydridu (v množství 0,47 gramu, což představuje 12,4 mmol) v tetrahydrofuranu THF (105 mililitrů). Získaný surový produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (za použití elučního činidla 50 % EtOAc/hexany), přičemž při tomto zpracování byla oddělena nezreagovaná výchozí sloučenina (v množství 0,73 gramu, což je 24 %) a požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení byla získána ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 1,74 gramu, což je 68 %.
’HNMR(CDCl3)b:
4,07 (brd, 2H, J = 14,1 Hz),
2,69 (brt, 2H, J= 12,5 Hz),
1,45 (s, 9H),
3,71 (t, 2H, J = 6,5 Hz),
1,50-1,70 (m, 6H),
1,05-1,15 (m, 2H).
-68CZ 289756 B6 (d) Příprava l-(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny 4-jodethyl-l-piperidinkarboxylové.
Sloučenina podle tohoto provedení byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu l(c), přičemž podle tohoto postupu bylo použito alkoholové sloučeniny připravené postupem podle shora uvedeného stupně (c) (v množství 1,74 gramu, což představuje
7,59 mmol), trifenylfosfinu (v množství 2,49 gramu, což je 9,49 mmol), jódu (v množství 2,31 gramu, což je 9,11 mmol) a pyridinu (v množství 1,5 mililitru, což je 18,2 mmol) v benzenu (50 mililitrů). Po přečištění získaného produktu byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 2,27 gramu, což je 98 %.
*HNMR(CDC13) δ:
4,09 (brd, 2H, J = 11,4 Hz), 2,70 (brt, 2H, J = 12,5 Hz), 1,47-1,68 (m, 3H),
3,22 (t, 2H, J = 7,3 Hz),
1,78 (q, 2H, J = 6,9 Hz),
1,46 (s, 9H),
1,12 (ddd, 2H, J = 24,3 Hz, J = 12,9 Hz, J = 4,3 Hz).
(e) Příprava l-(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny 4-[3-[l,2-benzizoxazol-3-yl}propyl]-lpiperidinkarboxylové.
Postup přípravy této sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu l(d), přičemž podle tohoto postupu bylo použito 3-methyl-l,2-benzizoxazolu (v množství 0,412 gramu, což představuje 3,09 mmol), jodidové sloučeniny připravené postupem podle shora uvedeného provedení (d) (v množství 1,15 gramu, což je 3,4 mmol) a 1 M roztok lithiumdiizopropylamidu LDA (v množství 3,4 mililitru, což je 3,4 mmol) v tetrahydrofuranu THF (8 mililitrů). Po vyčištění získaného produktu byla požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tutoho provedení získána ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek: 0,694 gramu, což je 65 %.
’HNMR(CDC13) δ:
7,65 (d, 1H, J = 8,0 Hz),
7,27 - 7,34 (m, 1H),
2,99 (t, 2H, J = 7,6 Hz),
1,86-1,92 (m, 2H), 1,45 (s,9H),
1,06-1,12 (m, 2H).
7,54-7,57 (m, 2H),
4,08 (brd, 2H, J = 12,5 Hz),
2,66 (brt, 2H, J= 12,0 Hz),
1,63-1,68 (m, 4H),
1,36-1,45 (m, 1H), (f) Příprava maleátu 3-[3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]propyl]-l,2-benzizoxazolu.
Postup přípravy této sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1 (e), přičemž v tomto provedení bylo použito piperidinové sloučeniny připravené podle shora uvedeného postupu ve stupni (e) (v množství 0,544 gramu, což představuje 1,58 mmol) a trifluoroctové kyseliny TFA (4 mililitry) v methylenchloridu (CH2C12) (16 mililitrů), a dále triethylaminu (v množství 1,1 mililitru, což představuje 7,9 mmol) a benzylbromidu (v množství 0,21 mililitru, což představuje 1,74 mmol) v methylenchloridu (CH2C12) (10 mililitrů), přičemž zpracovávání probíhalo po dobu 7,25 hodiny. Takto získaný surový produkt byl potom přečištěn chromatografíckou metodou (za použití elučního činidla 2 -> 5 % MeOH/CH2Cl2), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě volné báze jako světle žlutý olej.
Výtěžek: 0,285 gramu, což představuje 54 %.
-69CZ 289756 B6
Maleátová sůl byla připravena tak, že byla kyselina maleinová (v množství 0,109 gramu, což představuje 0,94 mmol) rozpuštěna v minimálním množství ethanolu EtOH a tento roztok byl potom přidán k roztoku obsahujícími výše uvedenou volnou bazickou látku (v množství 0,285 gramu, což představuje 0,85 mmol) v dichlormethanu CH2C12 (10 mililitrů). Po zkoncentrování tohoto roztoku byl zbytek rekrystalován z ethylesteru kyseliny octové EtOAc, přičemž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě šedavé bílé pevné látky.
Výtěžek: 0,292 gramu, což je 76 %.
Teplota tání: 134,5 - 135,5 °C *H NMR (DMSO-d6) δ:
7,90 (d, 1H, J = 7,9 Hz),
7,47 (s, 5H),
6,04 (s, 2H),
3,22-3,45 (m, 2H),
2,70-2,96 (m, 2H),
1,40- 1,65 (m, 1H), 13C NMR(DMSO-d6) δ:
7,61-7,72 (m, 2H),
7,38 (t, 1H, J = 7,3 Hz),
4,26 (brs, 2H),
2,99 (t, 2H, J = 7,4 Hz),
1,70-1,90 (m, 4H), 1,20-1,40 (m, 4H).
167,2, 162,2, 158,4, 135,8, 131,2, 130,3, 129,5, 128,9, 123,5, 122,1, 121,2, 109,7, 59,3, 517,
34,8,32,6,28,9, 24,5,24,1.
IR (KBr):
2942,1705, 1581,1460,1359 cm*1.
EIMS:
334 (M+, volná báze), 243,202,173 (báze), 91.
Analýza pro C22H26N2O . C4H4O4: vypočteno: 69,31 % C 6,71 % H 6,22 % N nalezeno:69,l 1 % C 6,64 % H 6,46 % N.
Příklad 24
Postup přípravy maleátu trans-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethenyl]-l,2-benzizoxazolu.
co2h co2h
Podle tohoto provedení byl hydrid sodný NaH (60% disperze v minerálním oleji; v množství 0,10 gramu, což představuje 2,51 mmol) přidán ke směsi obsahující 3-trifenylfosfoniummethyl1,2-benzizoxazolbromid (v množství 1,19 gramu, což představuje 2,51 mmol) v tetrahydrofuranu THF (10 mililitrů). Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, přičemž v dalším postupu byl přidán roztok obsahující 4karboxaldehyd-l-fenylmethylpiperidin (v množství 0,51 gramu, což představuje 2,51 mmol) v tetrahydrofuranu THF (2 mililitry). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 4 hodin, načež byla zfiltrována. Filtrát byl zkoncentrován a získaný zbytek byl rozdělen mezi diethylether a vodu. Oddělená organická vrstva byla potom usušena (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4), zfiltrována a zkoncentrována. Vzniklý surový produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografíckou metodou (za použití elučního činidla 40 % EtOAc/hexany), čímž
-70CZ 289756 B6 byla připravena požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě volné báze jako bezbarvý olej.
Výtěžek: 0,483 gramu, což je 60 %.
Maleátová sůl byla připravena tak, že byla kyselina maleinová (v množství 0,194 gramu, což představuje 1,67 mmol) rozpuštěna v minimálním množství ethanolu EtOH a tento roztok byl potom přidán k roztoku obsahujícímu výše uvedenou volnou bazickou látku (v množství 0,483 gramu, což představuje 1,52 mmol) v diethyletheru Et2O (25 mililitrů). Získaná bílá pevná látka byla oddělena odfiltrováním, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví.
Výtěžek: 0,581 gramu, což je 88 %.
Teplota tání: 174- 175 °C.
’H NMR (DMSO-ds) δ: 8,16 (d, 1H, J = 7,8Hz), 7,67 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,96 (br dd, 1H, J = 5,6 Hz), 6,08 (s, 2H),
3,32-3,39 (m, 2H), 2,50-2,70 (m, 1H), 1,60-1,90 (m, 2H).
13C NMR (DMSO-dň) δ:
7,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz),
7,41 -7,55 (m, 6H),
6,78 (d, 1H, J = 16,5 Hz),
4,33 (s, 2H),
2,95-3,15 (m, 2H),
2,06 (br d, 2H, J = 12,6 Hz),
167,3, 162,7, 154,9, 142,7, 135,9, 131,2, 130,4, 130,2, 129,5, 128,9, 124,2, 122,7, 119,4, 116,5,
109,9, 59,2,51,0,36,2,27,8.
IR (KBr):
3035,2944, 1708, 1588, 1472, 1360 cm’1.
EIMS:
3,18 (M+, volná báze), 201, 227,172,91 (báze).
Analýza pro C21H22N2O . C4H4O4: vypočteno: 69,11 % C 6,03 % H 6,45 % N nalezeno:69,04 % C 6,27 % H 6,38 % N.
Příklad 25
Postup přípravy dihydrochloridové soli 3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperazinyl]-l,2-benzizoxazolu.
2HC1
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 3-(2-chlorethyl)-l,2-benzizoxazol (v množství 0,55 gramu, což představuje 3,03 mmol) a N-benzylpiperazin (v množství 1,06 mililitru, což představuje 6,06 mmol) v xylenu (4 mililitry), zahřívána při teplotě 150 °C po dobu 4,75 hodiny. Získaná reakční směs byla potom ochlazena a zředěna dichlormethanem CH2C12 a potom byla promyta vodou. Organická vrstva byla usušena (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4), zfíltrována a zkoncentrována. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (za použití elučního činidla 50 % EtOAc/hexa
-71CZ 289756 B6 ny-» 100 % EtOAc), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě volné bazické látky jako světle žlutý olej.
Výtěžek: 0,337 gramu, což je 35 %.
Dihydrochloridová sůl byla připravena vháněním plynného chlorovodíku v přebytku do roztoku obsahujícího uvedenou volnou bazickou sloučeninu (v množství 0,337 gramu, což je 1,05 mmol) v diethyletheru Et2O (50 mililitrů) a probubláváním tímto roztokem. Vytvořená bílá pevná látka byla potom oddělena filtrací, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu.
Výtěžek: 0,259 gramu, což je 63 %.
Teplota tání: 233 - 234 °C.
'HNMR (D2O)5:
7,79 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,53 - 7,69 (m, 2H),
7,50 (s, 5H),
7,40 (ddd, 1H, J = 7,9 Hz, J = 6,6 Hz, J = 1,3 Hz),
4,47 (s, 2H), 3,82 (t, 2H, J = 7,5 Hz),
3,60 - 3,80 (m, 8H), 3,55 (t, 2H, J = 7,5 Hz).
13CNMR(D2O) δ:
165,5, 158,0,134,1,133,6,132,4, 130,3, 127,1, 124,4, 123,2,112,8, 63,4, 56,6, 51,8, 51,0,23,2. IR(KBr):
2989, 1608,1436, 1375 cm’1.
EIMS:
321 (M+, volná báze), 256,189,91 (báze).
Analýza pro C20H23N3O . 2HC1: vypočteno: 60,92 % C 6,39 % Η 10,66 % N nalezeno:60,64 % C 6,57 % H 10,42 % N.
Příklad 26
Postup přípravy mesylátu 5,7-dihydro-7-methyl-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]6H-pyrrolo[4,5-f]-l,2-benzizoxazol-6-onu.
Podle tohoto příkladu byl hydrid sodný (ve formě 60% disperze v minerálním oleji; v množství 0,048 gramu, což představuje 1,2 mmol) přidán do roztoku, který obsahoval 5,7dihydro-3-[2-[ 1 -(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-6H-pyrrolo[4,5-f]-l ,2-benzizoxazol-6-on (v množství 0,374 gramu, což představuje 1,0 mmol) v dimethylformamidu DMF (10 mililitrů) při teplotě místnosti. Poté co ustalo vyvíjení plynného vodíku byl do reakční směsi přidán methyljodid (v množství 0,093 mililitru, což představuje 1,5 mmol) a takto získaná reakční směs
-72CZ 289756 B6 byla potom promíchávána po dobu 5,5 hodiny. V dalším postupu byl přidán chlorid amonný NH4CI a voda (> 50 mililitrů). Tato reakční směs byla potom extrahována dichlormethanem CH2C12 a získaná organická vrstva byla usušena (pomocí síranu hořečnatého MgSO4), zfiltrována a zkoncentrována. Takto získaný surový produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (za použití elučního činidla CH2C12 -> 3 % MeOH/CFLCL), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě volné báze jako šedavé bílá pěna.
Výtěžek: 0,056 gramu, což je 14 %.
Mesylátová sůl byla připravena přidáním methansulfonové kyseliny (v množství 0,009 mililitru, což představuje 0,144 mmol) do roztoku obsahujícího výše uvedenou volnou bazickou sloučeninu (v množství 0,056 gramu, což představuje 0,044 mmol) v dichlormethanu CH2C12 (5 mililitrů). Po zkoncentrování tohoto roztoku byl získaný zbytek triturován s diethyletherem Et2O, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě šedavé bílé pevné látky.
Výtěžek: 0,049 gramu, což je 70 %. Teplota tání: 164 - 165 °C (za rozkladu).
‘H NMR (DMSO-dé) δ:
7,69 (s,lH),
7,32 (s,lH),
3,64 (s, 2H),
3,18 (s, 3H),
2,30 (s, 3H),
1,66-1,80 (m, 2H),
1,35- 1,44 (m, 2H). EIMS.
7,49 (s, 5H),
4,28 (s, 2H),
3,35 (brd, 2H, J = 11,6 Hz),
2,85-2,99 (m, 4H),
1,95 (br d, 2H, J = 12,9 Hz),
1,45- 1,60 (m, 1H),
389 (M+, volná báze), 298, 217, 200, 185 (báze), 172. HRMS vypočteno pro C24H27N3O2. CH3SO3H : 389, 2104 nalezeno: 389,2075.
Příklad 27
Postup přípravy mesylátu 5,7-dihydro-7-ethyl-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-6Hpyrrolo[4,5-f]-l,2-benzizoxazol-6-onu.
Postup přípravy uvedené sloučeniny byl podle tohoto příkladu prováděn stejným způsobem jako v příkladu 26, přičemž podle tohoto provedení byl použit 5,7-dihydro-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4piperidinyl]ethyl]-6H-pyrrolo[4,5-f]-l,2-benzizoxazol-6-on (v množství 0,374 gramu, což představuje 1,0 mmol), hydrid sodný NaH (v množství 0,068 gramu, což představuje 1,7 mmol) a ethyljodid (v množství 0,16 mililitru, což jsou 2,0 mmol) v dimethylformamidu DMF
-73CZ 289756 B6 (10 mililitrů). Získaný surový produkt byl potom přečištěn, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek: 0,076 gramu, což je 19 %.
Mesylátová sůl byla připravena přidáním methansulfonové kyseliny (v množství 0,007 mililitru, což představuje 0,112 mmol) do roztoku obsahujícího výše uvedenou volnou bazickou sloučeninu (v množství 0,045 gramu, což představuje 0,112 mmol) v dichlormethanu CH2CI2 (5 mililitrů). Po zkoncentrování tohoto roztoku byl získaný zbytek triturován s diethyletherem Et2O, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě šedavé bílé pevné látky (hygroskopická látka).
Výtěžek: 0,042 gramu, což je 75 %. Teplota tání: = 164 °C (rozklad při >60 °C).
7,48 (s, 5H),
4,27 (s,2H),
3,64 (s,2H),
2,92-2,98 (m,4H),
1,94 (brd, 2H, J = 12,8 Hz),
1,30-1,60 (m, 3H), *H NMR (DMSO-dé) δ:
7,69 (s,lH),
7,39 (s, 1H),
3,77 (brq, 2H, J = 7,1 Hz),
3,34-3,39 (m, 2H),
2,30 (s, 3H),
1,66-1,78 (m, 2H),
1,16 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
I3C NMR (DMSO-d6) δ:
174,5, 163,2, 158,1, 147,0, 131,4, 131,0, 129,8, 129,6, 128,9, 121,2, 117,0, 115,2, 90,0, 59,3,
51,3, 34,5, 34,4, 33,0, 32,6,28,5,21,6, 12,3.
IR(KBr):
2934, 1716, 1630, 1605,1466,1330 cm-1.
EIMS:
403 (M+, volná báze), 386, 312,185 (báze), 172.
HRMS vypočteno pro C25H29N3O2. CH3SO3H: 403,22605 nalezeno: 403,22761
Příklad 28
Postup přípravy 5,7-dihydro-3-[2-[l-(2-chlor-5-thiofenmethyl}-4-piperidyl]ethyl]-6Hpyrrolo[4,5-f]-l ,2-benzizoxazol-6-onu.
Postup přípravy výše uvedené sloučeniny byl prováděn podle tohoto příkladu stejným způsobem jako bylo uvedeno v příkladu 12(f), přičemž podle tohoto provedení bylo použito 1-(1,1dimethylethyl)esteru kyseliny 4-[2-[5,7-dihydro-6HpyrroIo[4,5-f]-l,2-benzizoxazol-6-on-3yl]ethyl]-l-piperidinkarboxylové (v množství 0,328 gramu, což představuje 0,851 mmol) a kyseliny trifluoroctové TFA (2 mililitry) v dichlormethanu CH2CI2 (8 mililitrů). Pro provedení
-74CZ 289756 B6 alkylačního stupně bylo použito pouze části surové soli, přičemž při tomto zpracování bylo použito uhličitanu sodného Na2CO3 (v množství 0,175 gramu, což představuje 1,66 mmol) a 2chlor-5-chlormethylthiofenu (v množství 0,048 mililitru, což představuje 0,40 mmol) v dimethylformamidu DMF (3 mililitry). Po přečištění (provedeném chromatografíckou metodou; eluční činidlo 2 - 4 % MeOH/CH2Cl2) byla požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu získána ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 0,0514 gramu, což je 43 %.
Teplota tání: 202 - 204 °C.
7,62 (s, IH),
6,92 (d, IH, J = 3,7 Hz),
3,57 (s, 2H), 2,81-2,93 (m, 4H), 1,61-1,71 (m, 4H), ’H NMR (DMSO-d6) 5:
10,8 (s, IH),
6,97 (s, IH),
6,80 (d, IH, J = 3,7 Hz),
3,55 (s, 2H),
1,91 (brt, 2H, J= 10,7 Hz),
1,11-1,23 (m,3H).
13C NMR (DMSO-de) δ:
176,7, 162,9, 158,3, 146,5, 142,8, 127,0, 126,1, 125,1,123,2, 117,1, 115,1,90,1,57,0, 53,0,35,0,
34,8,33,9,31,6,21,9.
IR (KBr):
3174,2950, 1702, 1631, 1453, 1330 cm’1.
EIMS:
398, 382, 350, 322,236, 172, 91, 81 (báze).
HRMS vypočteno pro C2]H22C1N3O2S: 415,1122 nalezeno: 415,1085
Analýza pro C21H22C1NO2S . 0,5 H2O: vypočteno: 59,36 % C 5,46 % H 9,89 % N nalezeno: 59,21 % C 5,12 % H 9,65 % N.
Příklad 29
Postup přípravy 5,7-dihydro-3-[2-[l-(2-methyl-4-thiazolmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-6Hpyrrolo4,5-f]-l ,2-benzizoxazol-6-onu.
Postup přípravy výše uvedené sloučeniny byl prováděn podle tohoto příkladu stejným způsobem jako bylo uvedeno v příkladu 12(f), přičemž podle tohoto provedení bylo použito 1-(1,1dimethylethyl)esteru kyseliny 4-[2-[5,7-dihydro-6H-pyrrolo[4,5-f]-l ,2-benzizoxazol-6-on-3yl]ethyl]-l-piperidinkarboxylové (v množství 0,367 gramu, což představuje 0,952 mmol) a kyseliny trifluoroctové TFA (2,5 mililitru) v dichlormethanu CH2C12 (10 mililitrů), a dále uhličitanu sodného Na2CO3 (v množství 1,01 gramu, což představuje 9,52 mmol) a hydrochloridové soli 4-chlormethyl-2-methylthiazolu (v množství 0,210 mililitru, což představuje 1,142 mmol) v dimethylformamidu DMF (10 mililitrů). Po přečištění provedeném chromato
-75CZ 289756 B6 grafickou metodou (eluční činidlo 4 % MeOH/EtOAc), po kterém následovala rekrystalizace (ze směsi ethylesteru kyseliny octové EtOAc a hexanů) byla požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu získána ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 0,074 gramu, což je 20 %. Teplota tání: 172 - 173 °C (za rozkladu).
7,41 (s, IH) 7,02 (s, IH),
3,61 (s, 2H),
2,93 (t, 2H, J = 7,8 Hz),
2,15 (brt, 2H, J = 10,8 Hz),
1,42- 1,55 (m, 3H).
'HNMRÍCDCIj) δ:
9,40 (br s, IH),
7,05 (s, IH),
3,72 (s,2H),
3,07 (brd, 2H, J= 11,3 Hz),
2,69 (s, 3H),
1,76 - 1,85 (m, 4H), 13CNMR(CDC13) δ:
177,4, 166,0, 163,6, 158,3, 151,7, 145,1, 122,2, 116,9, 116,8, 116,3, 91,5, 57,8, 53,4, 35,4, 34,8, 34,0,31,2,22,5,19,2.
IR(KBr):
3101,3015,2938,2924,1713,1633,1456, 1328 cm’1.
EIMS:
396 (M+). 379,284,267,206 (báze).
HRMS vypočteno pro C21H24N4O2S: 396,1621 nalezeno: 396,1631.
Příklad 30
Postup přípravy 3-[2-[l-(3-bromfenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[4,5—f]—1,2-benzizoxazol-6-onu.
Postup přípravy výše uvedené sloučeniny byl prováděn podle tohoto příkladu stejným způsobem jako bylo uvedeno v příkladu 12(f), přičemž podle tohoto provedení bylo použito 1-(1,1dimethylethyl)esteru kyseliny 4-[2-[5,7-dihydro-6H-pyrrolo[4,5-f]-l ,2-benzizoxazol-6-on-3yl]ethyl]-l-piperidinkarboxylové (v množství 0,50 gramu, což představuje 1,30 mmol) a kyseliny trifluoroctové TFA (3 mililitry) v dichlormethanu CH2CI2 (12 mililitrů), a dále uhličitanu sodného Na2CO3 (v množství 0,689 gramu, což představuje 6,5 mmol) a 3brombenzylbromidu (v množství 0,46 gramu, což představuje 1,84 mmol) v dimethylformamidu DMF (20 mililitrů). Po přečištění provedeném chromatografickou metodou (eluční činidlo CH2C12 -> 5 % MeOH/CH2C12) byla požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu získána ve formě světle žluté pevné látky. Rekrystalizací (z ethylesteru kyseliny octové EtOAc, provedeno dvakrát) byla získána bílá pevná látka.
Výtěžek: 0,076 gramu, což je 13 %.
Teplota tání: 173-174 °C.
-76CZ 289756 B6
Ή NMR (CDC13) δ:
8,77 (s, 1H),
7,41 (s, 1H),
7,23 (d, 1H, J = 7,9 Hz),
7,00 (s, 1H), 2,86-2,96 (m, 4H),
1,70-1,85 (m, 4H),
7,47 (s, 1H),
7,36 (d, 1H, J = 7,7Hz),
7,16 (t, 1H, J = 7,7Hz),
3,61 (s,2H),
1,90-2,02 (m, 2H),
1,30-1,42 (m,3H).
C NMR (CDCI3) δ:
177,1, 163,5, 158,4, 144,7, 132,0, 130,1, 129,8, 127,8, 122,3, 122,0, 116,9, 116,5, 91,5, 6! 53,6, 35,3, 35,2, 34,3, 31,9, 22,6.
Příklad 31
Postup přípravy 3-[2-[ l-(4-bromfenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[4,5-f|-1,2-benzizoxazol-6-onu.
O
N
HN
Br
Postup přípravy výše uvedené sloučeniny byl prováděn podle tohoto příkladu stejným způsobem jako bylo uvedeno v příkladu 12(f), přičemž podle tohoto provedení bylo použito 1—{1,1— dimethylethyl)esteru kyseliny 4-[2-[5,7-dihydro-6H-pyrrolo[4,5-f]-l ,2-benzizoxazol-6-on-3yl]ethyl]-l-piperidinkarboxylové (v množství 0,50 gramu, což představuje 1,30 mmol) a kyseliny trifluoroctové TFA (3 mililitry) v dichlormethanu CH2C12 (12 mililitrů), a dále uhličitanu sodného Na2CO3 (v množství 0,689 gramu, což představuje 6,5 mmol) a 4-brombenzylbromidu (v množství 0,39 gramu, což představuje 1,56 mmol) v dimethylformamidu DMF (15 mililitrů). Po přečištění provedeném chromatografickou metodou (eluční činidlo CH2C12 -> 5 % MeOH/CH2Cl2) byla požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu získána ve formě šedavě bílé žluté pevné látky.
Výtěžek: 0,415 gramu, což je 70 %.
Teplota tání: 177 - 178 °C.
7,37-7,40 (m, 3H),
6,99 (s, 1H),
3,42 (s,2H),
1,94 (brt, 2H, J= 10,5 Hz), 1,20-1,35 (m, 3H).
*HNMR(CDC13) δ:
9,98 (br s, 1H), 7,37 - 7,40 (m, 3H),
7,16 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,99 (s, 1H),
3,60 (s, 2H), 3,42 (s, 2H),
2,87 - 2,94 (m, 4H), 1,94 (br t, 2H, J = 10,5 Hz),
1,65 - 1,80 (m, 4H), 1,20 - 1,35 (m, 3H).
,3CNMR(CDC13) δ:
178,1, 163,5, 158,4, 145,2, 137,3,131,2,130,8,122,2,120,7,116,7, 116,3,91,5,62,5, 53,5,35,5,
23,2,31,9, 22,5.
-77CZ 289756 B6
Příklad 32
Postup přípravy 5,7-dihydro-3-[3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]propyl]-6H-pynOlo[4,5-f]-
1,2-benzizoxazol-6-onu.
(a) Příprava l-(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny 4-[3-[5,7-dihydro-6H-pyrrolo[4,5-f]-l,2benzizoxazol-6-on-3-yl]propyl]-1 -piperidinkarboxylové.
Postup přípravy této sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 7(a), přičemž podle tohoto provedení bylo použito 5,7-dihydro-3-methyl-6H-pyrrolo[4,5-f]-l,2benzizoxazol-6-onu (v množství 0,13 gramu, což představuje 0,69 mmol), 1M roztoku lithiumdiizopropylamidu LDA (v množství 2,8 mililitru, což představuje 2,8 mmol), a 1-(1,1dimethylethyl)esteru 4-jodmethyl-l-piperidinkarboxylové kyseliny, (v množství 0,233 gramu, což představuje 0,69 mmol) v suchém tetrahydrofuranu THF (14 mililitrů), s tím rozdílem, že po přídavku reakčních složek byla takto získaná směs promíchávána při teplotě -78 °C po dobu 4 hodin. Tento produkt byl potom přečištěn chromatografíckým postupem (za použití elučního činidla 10 %-> 50 % EtOAc/CH2Cl2), přičemž při tomto postupu byla oddělena výchozí sloučenina (v množství 0,031 gramu, což představuje 24%) a požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví byla získána ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 0,129 gramu, což je 47 %.
’HNMR(CDC13) δ:
9,50 (S,1H), 7,42 (S,1H),
7,04 (s, 1H), 4,06 (br d, 2H, J = 14,5 Hz),
3,62 (s, 2H), 2,91 (t, 2H, J = 7,5 Hz),
2,66 (dt, 2H, J = 13,0 Hz, J = 2,0 Hz),
1,81 - 1,87 (m, 2H), 1,65 (br d, 2H, J = 12,3 Hz),
1,44 (s, 9H), 1,34 - 1,43 (m, 3H),
1,09-1,20 (m,2H).
(b) Příprava 5,7-dihydro-3-[3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]propyl]-6H-pyrrolo[4,5-f]-l ,2benzizoxazoI-6-onu.
Uvedená sloučenina byla podle tohoto provedení připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 12(f), přičemž podle tohoto postupu bylo použito piperidinové sloučeniny připravené podle shora uvedeného stupně (a) (v množství 0,114 gramu, což představuje 0,29 mmol) a trifluoroctové kyseliny TFA (1,5 mililitru) v dichlormethanu CH2C12 (6 mililitrů), a dále uhličitanu sodného Na2CO3 (v množství 0,154 gramu, což představuje 1,45 mmol) a benzylbromidu (v množství 0,042 mililitru, což představuje 0,35 mmol) v dimethylformamidu (5 mililitrů). Takto získaný produkt byl přečištěn chromatografickou metodou (za pomoci elučního činidla CH2C12 -> 5 % MeOH/CH2Cl2), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě bílé pěnové pevné látky.
-78CZ 289756 B6
Výtěžek: 0,070 gramu, což je 62 %.
Rekrystalizací (z dichlormethanu CH2CI2) byla získána bílá pevná látka.
Výtěžek: 0,054 gramu, což je 48 %.
Teplota tání: 164 - 166 °C.
7,41 (s, 1H),
6,99 (s, 1H),
3,56 (s, 2H),
1,97-2,05 (m, 2H),
1,65-1,70 (m, 2H), 'HNMRÍCDCb) δ:
9,73 (br s, 1H),
7,24 - 7,34 (m, 5H),
3,61 (s, 2H),
2,86-2,97 (m, 4H),
1,76-1,88 (m,2H),
1,26- 1,38 (m, 5H).
13C NMR(CDC13):
177,7, 163,6, 158,3, 145,2, 129,5, 128,3, 127,3, 122,2, 116,8, 116,4,91,6, 63,2, 53,6, 36,1,35,5,
35,3,31,9, 25,4, 25,0.
IR (KBr):
3150,3096,2930, 1705, 1634,1495,1345 cm-1.
EIMS:
389 (M+), 372, 298,202,172, 108, 91 (báze). HRMS vypočteno pro C24H27N3O: 389,2104 nalezeno: 389,2107.
Příklad 33
Postup přípravy 3—[2—[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-5,6,8-trihydro-7H-izoxazolo[4,5g]-chinolin-7-onu.
(a) Příprava 6-acetyl-3,4-dihydro-7-hydroxy-2H-chinolin-2-onu.
Podle tohoto provedení byl acetylchlorid (v množství 2,0 mililitry, což představuje 28,1 mmol) přidán ke směsi obsahující 3,4-dihydro-7-methoxy-2H-chinolin-2-on (v množství 1,99 gramu, což představuje 11,2 mmol) v 1,2-dichlorethanu (30 mililitrů). Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 0 °C a potom byl přidáván po částech chlorid hlinitý A1C13 (v množství 6,0 gramů, což je 44,98 mmol). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Získaná reakční směs byla potom opatrně nalita na ledovou vodu, promíchávána po dobu minimálně 1 hodiny (až po dobu přes noc) a potom byla extrahována dichlormethanem CH2C12. Vzniklá organická vrstva byla potom promyta solankou, načež byla usušena (za použití síranu hořečnatého MgSO4), zfiltrována a zkoncentrována, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě šedavé bílé pevné látky.
Výtěžek: 1,89 gramu, což je 82 %.
-79CZ 289756 B6 ‘H NMR (DMSO-d6)5:
12,4 (s, IH),
7,74 (s,lH),
2,86 (t, 2H, J = 7,4 Hz),
2,46-2,56 (m, 2H).
10,4 (s,lH),
6,38 (s, IH),
2,56 (s, 3H), (b) Příprava 6-oximu 6-acetyl-3,4-dihydro-7-hydroxy-2H-chinolin-2-onu.
Podle tohoto provedení byl vodný roztok obsahující hydrochlorid hydroxylaminu (v množství
1,47 gramu, což představuje 21,2 mmol) a trihydrát acetátu sodného (v množství 3,0 gramy, což představuje 22,1 mmol) přidán ke směsi obsahující keton získaný postupem podle shora uvedeného stupně (a) (v množství 1,89 gramu, což představuje 9,2 mmol) v ethanolu EtOH (100 mililitrů). Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Reakční směs takto vzniklá byla potom zkoncentrována a zbytek byl promícháván s vodou. Tímto způsobem vznikla pevná látka, která byla oddělena odfiltrováním, přičemž potom byla opláchnuta vodou, ethanolem EtOH a diethyletherem Et2O, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě šedavě bílé pevné látky.
Výtěžek: 1,67 gramu, což je 82 %.
Teplota tání: 286,5 - 287,7 °C (za rozkladu).
Ή NMR (DMSO-d6) δ:
11,7 (s,lH),
10,1 (s, IH),
6,37 (s, IH),
2,43 (t, 2H, J = 7,5 Hz),
11,3 (s, IH),
7,28 (s, IH),
2,81 (t, 2H, J = 7,5 Hz),
2,21 (s, 3H).
(c) Příprava acetátu 6-oximu 6-acetyl-3,4-dihydro-7-hydroxy-2H-chinolin-2-onu.
Podle tohoto provedení byla heterogenní směs obsahující oxim připravený postupem podle shora uvedeného stupně (b) (v množství 1,67 gramu, což představuje 7,57 mmol) v anhydridu kyseliny octové (13 mililitrů) zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 1,5 hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom zkoncentrována, přičemž přebytkový podíl anhydridu kyseliny octové byl odstraněn zkoncentrováním z toluenu. Po usušení byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě šedavě bílé pevné látky.
Výtěžek: 1,7 gramu, což je 86 %.
Ή NMR (DMSO-dfi) δ:
H,0(s, IH),
7,36 (s,lH),
2,82 (t, 2H, J = 7,5 Hz),
2,38 (s, 3H),
10,2 (s, IH),
6.44 (s, IH),
2.45 (t, 2H, J = 7,5 Hz),
2,22 (s, 3H).
(d) Příprava 5,6,8-trihydro-7H-izoxazolo[4,5-g]-chinolin-7-onu.
Podle tohoto provedení byla směs obsahující acetát oximu připravený postupem podle shora uvedeného stupně (c) (v množství 1,58 gramu, což představuje 6,02 mmol) a pyridin (v množství 4,9 mililitru, což je 60,2 mmol) v dimethylformamidu DMF (75 mililitrů) zahřívána při teplotě v rozmezí od 125 do 130 °C po dobu 2 hodin. Získaná reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu a zbytek byl přečištěn rekrystalováním (z ethylesteru kyseliny octové EtOAc), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek: 0,80 gramu, což je 66 %. Teplota tání: 309 - 311 °C (za rozkladu).
-80CZ 289756 B6 'HNMR (DMSO-d6) δ:
10,4 (s,lH),
7,02 (s, 1H), 2,49-2,53 (m, 2H),
7,62 (s, 1H),
2,99 (t, 2H, J = 7,4 Hz),
2,47 (s, 3H).
(e) Příprava l-(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny 4-[2-[5,6,8-trihydro-7H-izoxazol[4,5-g]chinolin-7-on-3-yl]ethyl]-l-piperidinkarboxylové.
Postup přípravy této sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 7(a), přičemž podle tohoto provedení bylo použito benzizoxazolové sloučeniny připravené postupem podle shora uvedeného stupně (d) (v množství 0,47 gramu, což představuje 2,3 mmol), 1 M roztoku lithiumdiizopropylamidu LDA (v množství 8,1 mililitru, což představuje 8,1 mmol) a l-(l,l-dimethylethyl)esteru 4-jodmethyl-l-piperidinkarboxylové kyseliny, (v množství 0,75 gramu, což představuje 2,3 mmol) v suchém tetrahydrofuranu THF (150 mililitrů), stím rozdílem, že po přídavku reakčních složek byla takto získaná směs promíchávána při teplotě 78 °C po dobu 3,5 hodiny. Kromě toho byla provedena ještě jedna reakce za použití benzizoxazolu připraveného postupem podle shora uvedeného stupně (d) (použitém v množství 0,206 gramu, což představuje 1,02 mmol), přičemž tato reakce byla prováděna stejným způsobem jako je uvedeno shora. Surový produkt z obou těchto reakcí byl potom spojen a tento spojený podíl byl potom přečištěn chromatografickým postupem (za použití ethylesteru kyseliny octové EtOAc jako elučního činidla), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 0,72 gramu, což je 54 %.
'HNMR (DMSO-d6) δ:
10,4 (s, 1H),
7,02 (s, 1H),
2,89-3,31 (m, 4H),
2,49-2,53 (m, 2H),
1,38 (s, 9H),
1,01-1,16 (m, 2H).
7,67 (s, 1H),
3,93 (br d, 2H, J = 13,4 Hz),
2,57-2,75 (brm, 2H),
1,64-1,72 (m, 4H),
1,36- 1,50 (m, 1H), (f) Příprava 3—[2—[ 1 -(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-5,6,8-trihydro-7H-izoxazolo[4,5-g]chinolin-7-onu.
Postup přípravy této sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako podle příkladu 12(f), přičemž podle tohoto provedení bylo použito piperidinové sloučeniny připravené postupem podle shora uvedeného stupně (a) (v množství 0,55 gramu, což představuje 1,37 mmol) a kyseliny trifluoroctové TFA (3,5 mililitru) v dichlormethanu CH2C12 (14 mililitrů), a dále uhličitan sodný Na2CO3 (v množství 0,758 gramu, což je 7,14 mmol) a benzylbromid (v množství 0,23 mililitru, což je 1,93 mmol) v dimethylformamidu DMF (14 mililitrů). Získaný surový produkt byl přečištěn chromatografickým způsobem (za použití elučního činidla 5 - 30 % MeOH/CH2Cl2), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 0,23 gramu, což je 43 %.
Vzorek tohoto produktu byl rekrystalizován ze směsi ethylesteru kyseliny octové EtOAc a methanolu MeOH.
Teplota tání: 164,4- 165,9 °C.
'HNMRÍCDClj) δ: 9,37 (s, 1H),
7,38 (s, 1H),
-81CZ 289756 B6
7,01 (s, 1H),
3,09 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,70 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,75- 1,80 (m, 4H),
7,22 - 7,36 (m, 5H),
3,55 (s, 2H),
2,91-2,97 (m, 4H),
2,01 (brt, 2H, J= 10,3 Hz),
1,39-1,50 (m, 3H).
I3C NMR(CDC13):
170,6, 162,0,158,2,141,1,140,9, 128,7, 128,2,126,8,121,2,120,3, 115,7, 94,6, 62,5, 53,2, 34,9, 33,8,31,6,30,2, 24,8,21,9.
IR(KBr):
3172,3088,2921,1694, 1631, 1447, 1381 cm’1.
EIMS:
389 (M+), 388, 372,298, 185, 172, 91 (báze). HRMS vypočteno pro C24H27N3O2: 389,2104 nalezeno: 389,2102.
Příklad 34
Postup přípravy 6,8-dihydro-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-7H-pyrrolo[5,4-g]-
1,2-benzizoxazol-7-onu.
(a) Příprava 5-acetyl-l,3-dihydro-4-hydroxy-2H-indol-2-onu.
Podle tohoto provedení byla dokonale promíchaná směs obsahující 4-acetyloxy-l,3-dihydro2H-indol-2-on (v množství 0,876 gramu, což představuje 4,58 mmol) a chlorid hlinitý AICI3 (v množství 1,83 gramu, což představuje 13,7 mmol) vložena do nádoby kapkovitého tvaru, která byla ponořena do olejové lázně předem vyhřáté na teplotu 190 °C, přičemž při této teplotě byla tato směs zahřívána po dobu 1 hodiny. V dalším postupu byla tato reakční směs ochlazena a k ochlazené směsi byla opatrným způsobem přidána ledová voda, načež byla tato reakční směs promíchávána po dobu 1,5 hodiny. Potom byl přidán koncentrovaný roztok kyseliny chlorovodíkové a tato směs byla extrahována ethylesterem kyseliny octové EtOAc. Organická vrstva byla usušena (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4), zfiltrována a zkoncentrována. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografíckou metodou na silikagelu (za použití elučního činidla 1 -> 3 % MeOH/CH2Cl2), čímž byla připravena požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě šedavé bílé pevné látky.
Výtěžek: 0,441 gramu, což je 50 %.
*H NMR (DMSO-dé) δ: 12,6 (s, 1H),
7,85 (d, 1H, J = 8,4 Hz),
3,41 (s,2H),
10,8 (s, 1H),
6,49 (d, 1H, J = 8,4 Hz),
2,57 (s, 3H).
-82CZ 289756 B6 (b) Příprava 5-oximu 5-acetyl-l,3-dihydro-4-hydroxy-2H-indol-2-onu.
Postup přípravy uvedené sloučeniny byl podle tohoto provedení uskutečněn stejným způsobem jako je to uvedeno v příkladu 33(b), přičemž podle tohoto postupu bylo použito ketonu získaného postupem podle shora uvedeného stupně (a) (v množství 0,410 gramu, což představuje 2,09 mmol) a vodného roztoku hydrochloridu hydroxylaminu NH2OH (v množství 0,29 gramu, což je 4,18 mmol), a dále bylo použito trihydrátu acetátu sodného NaOAc (v množství 0,569 gramu, což je 4,18 mmol) v ethanolu EtOH (32 mililitrů). Po 3 hodinách byla tato reakční směs zředěna vodou a potom byla extrahována ethylesterem kyseliny octové EtOAc. Organická vrstva byla usušena (pomocí síranu hořečnatého MgSO4), zfiltrována a zkoncentrována, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě šedavé bílé pevné látky.
Výtěžek: 0,436 gramu, neboli kvantitativní výtěžek.
*H NMR (DMSO-d6) δ:
12,0 (s, 1H),
10,4 (s,lH),
6,41 (d, 1H, J = 8,3 Hz),
2,22 (s, 3H).
ll,4(s, 1H),
7,35 (d, 1H, J = 8,2 Hz),
3,34 (s, 2H), (c) Příprava acetátu 5-oximu 5-acetyl-l,3-dihydro-4—hydroxy-2H-indol-2-onu.
Příprava této sloučeniny byla prováděna stejným způsobem jako příprava sloučeniny podle příkladu 33(c), přičemž podle tohoto provedení bylo použito oximu získaného postupem podle shora uvedeného stupně (b) (v množství 0,392 gramu, což představuje 1,9 mmol) vAc2O (10 mililitrů). Tímto způsobem byla získána pevná látka, která byla zbavena veškerých anorganických solí z předchozího stupně promytím vodou. Tento surový produkt byl potom zfiltrován a usušen, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě červeno-růžové pevné látky.
*H NMR (DMSO-d6) δ:
11,45 (s, 1H),
7,50 (d, 1H, J = 8,2 Hz),
3,40 (s, 2H),
2,23 (s, 3H).
10,6 (s, 1H),
6,49 (d, 1H, J = 8,2 Hz),
2,41 (s,3H), (d) Příprava 6,8-dihydro-3-methyl-7H-pyrrolo[5,4-g]-l ,2-benzizoxazol-7-onu.
Příprava této sloučeniny byla prováděna stejným způsobem jako příprava sloučeniny podle příkladu 33(d), přičemž podle tohoto provedení bylo použito acetátu oximu získaného postupem podle shora uvedeného stupně (c) (v množství 0,334 gramu, což představuje 1,35 mmol) a pyridinu (v množství 0,55 mililitru, což je 6,75 mmol) v dimethylformamidu DMF (25 mililitrů). Po zpracování byl získaný zbytek přečištěn mžikovou chromatografíckou metodou na silikagelu (za použití elučního činidla 50 -> 75 % EtOAc/hexany), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 0,086 gramu, což je 34 %.
Teplota tání: 259 - 260 °C (za rozkladu).
'H NMR (DMSO-d6) δ:
10,79 (s, 1H),
6,92 (d, 1H, J = 8,3 Hz),
2,49 (s,3H).
7,67 (d, 1H, J = 8,5 Hz),
3,73 (s, 2H),
-83CZ 289756 B6 (e) Příprava l-(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny 4-[2-[6,8-dihydro-7H-pyrrolo[5,4-g]-l,2benzizoxazol-7-on-3-yl]ethyl]-l-piperidinkarboxylové.
Postup přípravy této sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 7(a), přičemž podle tohoto provedení bylo použito benzizoxazolové sloučeniny připravené postupem podle shora uvedeného stupně (d) (v množství 0,040 gramu, což představuje 0,213 mmol), 1M roztoku lithiumdiizopropylamidu LDA (v množství 0,85 mililitru, což představuje 0,85 mmol) a l-(l,l-dimethylethyl)esteru 4-jodmethyl-l-piperidinkarboxylové kyseliny, (v množství 0,078 gramu, což představuje 1,234 mmol) v suchém tetrahydrofuranu THF (20 mililitrů), s tím rozdílem, že po přídavku reakčních složek byla takto získaná směs promíchávána při teplotě -78 °C po dobu 4 hodiny. Surový produkt byl potom přečištěn chromatografickým postupem (za použití elučního činidla 25 -> 45 % EtOAc/C^CL), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek: 0,042 gramu, což je 51 %.
’H NMR (DMSO-d6) δ:
8,85 (s, 1H),
6,95 (d, 1H, J = 8,3 Hz),
3,78 (s, 2H),
2,68 (brt, 2H, J = 12,1 Hz),
1,46-1,60 (m, 1H),
7,53 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,08-4,14 (m, 2H),
2,99 (t, 2H, J = 7,8 Hz),
1,73 - 1,84 (m, 4H),
1,46 (s, 9H),
1,17 (ddd, 2H, J = 23,2 Hz, J = 12,1 Hz, J = 4,3 Hz).
(f) Příprava 6,8-dihydro-3-[2-[ 1 -(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-7H-pyrrolo[5,4-g]-benzizoxazol-7-onu.
Postup přípravy této sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 12(f), přičemž podle tohoto provedení bylo použito piperidinové sloučeniny připravené postupem podle shora uvedeného stupně (e) (v množství 0,042 gramu, což představuje 0,109 mmol) a kyseliny trifluoroctové TFA (1,5 mililitru) v dichlormethanu CH2CI2 (6 mililitrů), a dále uhličitan sodný Na2CO3 (v množství 0,058 gramu, což je 0,545 mmol) a benzylbromid (v množství 0,016 mililitru, což je 0,131 mmol) v dimethylformamidu DMF (6 mililitrů). Získaný surový produkt byl přečištěn chromatografickým způsobem (za použití elučního činidla 1 - 10 % MeOH/CH2CÍ2), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě šedavé bílé pevné látky.
Výtěžek: 0,018 gramu, což je 44 %.
Teplota tání: 188-189 °C.
’H NMR (CDCI3) δ:
9,59 (s,lH),
7,23-7,33 (m, 5H),
3,77 (s,2H),
2,93-2,99 (m, 4H),
1,75 - 1,79 (m, 4H), 13C NMR (CDCI3):
177,2, 158,9,158,5, 145,0, 129,4,128,3,127,2, 121,5, 117,9,107,1, 105,1, 63,2, 53,5, 35,1, 34,1, 33,8,31,7,29,7,22,5.
7,51 (d, 1H, J = 8,lHz),
6,94 (d, 1H, J = 8,2 Hz),
3,56 (s, 2H),
2,02 (br t, 2H, J = 10,7 Hz), 1,26-1,39 (m, 3H).
Příklad 35
Postup přípravy 5,7-dihydro-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-6H-pyrrolo[5,4-f]-l ,2benzizoxazol-6-onu.
-84CZ 289756 B6
(a) Příprava 6-acetyl-l,3-dihydro-5-hydroxy-2H-indol~2-onu.
Příprava této sloučeniny byla prováděna stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 33(a), přičemž podle tohoto provedení bylo použito l,3-dihydro-5-methoxy-2H-indol-2-onu (v množství 4,4 gramu, což představuje 26,96 mmol), acetylchloridu (v množství 4,8 mililitru, což je 67,41 mmol) a chloridu hlinitého A1C13 (v množství 14,4 gramu, což je 107,8 mmol) v
1,2-dichlorethanu (210 mililitrů) a zpracovávání probíhalo po dobu 6 hodin. Po zpracování reakční směsi vodou a promíchávání prováděném po dobu přes noc byla získána sraženina. Tato žlutá pevná látka byla oddělena filtrací a usušena, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví.
Výtěžek: 2,7 gramu, což je 52 %. *H NMR (DMSO-d6) δ: 12,0 (s,lH),
7,12 (s, 1H),
3,54 (s, 2H),
10,4 (s,lH),
6,89 (s, 1H),
2,61 (s, 3H).
(b) Příprava 6-oximu 6-acetyl-l,3-dihydro-5-hydroxy-2H-indol-2-onu.
Postup přípravy uvedené sloučeniny byl podle tohoto provedení uskutečněn stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 33(b), přičemž bylo použito ketonu získaného postupem podle shora uvedeného stupně (a) (v množství 2,7 gramu, což představuje 14,4 mmol) a vodného roztoku hydrochloridu hydroxylaminu NH2OH (v množství 2,26 gramu, což je 32,5 mmol), a dále bylo použito trihydrátu acetátu sodného NaOAc (v množství 4,6 gramu, což je 33,9 mmol) v ethanolu EtOH (155 mililitrů), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě šedavé bílé pevné látky.
Výtěžek: 2,7 gramu, což je 93 %.
’H NMR (DMSO-de) δ:
11,5 (s, 1H),
10,2 (s, 1H),
6,78(s, 1H),
2,22 (s, 3H).
11,3 (s, lH),
6,81 (s, 1H),
3,44 (s,2H), (c) Příprava acetátu 6-oximu 6-acetyl-l,3-dihydro-5-hydroxy-2H-indol-2-onu.
Příprava této sloučeniny byla prováděna stejným způsobem jako příprava sloučeniny podle příkladu 33(c), přičemž podle tohoto provedení bylo použito oximu získaného postupem podle shora uvedeného stupně (b) (v množství 2,7 gramu, což představuje 13,1 mmol) vAc2O (65 mililitrů), přičemž zpracovávání probíhalo po dobu 3 hodin a tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě šedavé bílé pevné látky.
Výtěžek: 2,93 gramu, což je 90 %.
-85CZ 289756 B6 ’Η NMR (DMSO-de) δ:
10,4 (s,lH),
6,86 (s, 1H),
3,48 (s,2H),
2,22 (s, 3H).
10,2(s, 1H),
6,81 (s, 1H),
2,37 (s,3H), (d) Příprava 5,7-dihydro-3-methyl-6H-pyrrolo[5,4-f]-l ,2-benzizoxazol-6-onu.
Příprava této sloučeniny byla prováděna stejným způsobem jako příprava sloučeniny podle příkladu 33(d), přičemž podle tohoto provedení bylo použito acetátu oximu získaného postupem podle shora uvedeného stupně (c) (v množství 2,75 gramu, což představuje 10,97 mmol) a pyridinu (v množství 8,9 mililitru, což je 109,7 mmol) v dimethylformamidu DMF (110 mililitrů). Po zkoncentrování takto získaného produktu za použití vakua byl vzniklý zbytek přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (za použití elučního činidla 2 % MeOH/CH2Cl2), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě pastelově žluté pevné látky.
Výtěžek: 0,245 gramu, což je 12 %.
*H NMR (DMSO-d6) δ:
10,6 (s,lH), 7,58 (s,lH),
7,03 (s, 1H), 3,63 (s, 2H),
2,50 (s, 3H).
(e) Příprava l-(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny 4-[2-[5,7-dihydro-6H-pyrrolo[5,4-f]-l,2benzizoxazol-6-on-3-yl]ethyl]-l-piperidinkarboxylové.
Postup přípravy této sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 7(a), přičemž podle tohoto provedení bylo použito benzizoxazolové sloučeniny připravené postupem podle shora uvedeného stupně (d) (v množství 0,152 gramu, což představuje 0,808 mmol), 1 M roztoku lithiumdiizopropylamidu LDA (v množství 3,2 mililitru, což představuje 3,2 mmol) a l-(l,l-dimethylethyl)esteru 4-jodmethyl-l-piperidinkarboxylové kyseliny, (v množství 0,315 gramu, což představuje 0,970 mmol) v suchém tetrahydrofuranu THF (30 mililitrů), s tím rozdílem, že po přídavku reakčních složek byla takto získaná směs promíchávána při teplotě -78 °C po dobu 4,5 hodiny. Surový produkt byl potom přečištěn chromatografickým postupem (za použití elučního činidla 50 % EtOAc/CH2CI2), čímž byla získána neoddělitelná směs výchozí látky a požadovaného konečného produktu uvedeného v záhlaví (v množství 0,153 gramu v poměru jednotlivých produktů 1,6 : 1) ve formě světle žluté měkké pevné látky. Při provádění jiného pokusu bylo dosaženo lepšího poměru výchozí látky/požadované sloučeniny —> 1 : 3.
'HNMR(CDC13) δ:
9,84 (s,lH),
7,05 (s, 1H),
3,69 (s,2H),
2,68 (brt, 2H, J= 11,8 Hz),
7,45 (s, 1H),
4,05-4,15 (m, 2H),
2,96 (t, 2H, J = 7,8 Hz),
1,72-1,82 (m, 4H),
1,45 (s, 9H), 1,433 - 1,53 (m, 1H),
1,15 (ddd, 2H, J = 23,6 Hz, J = 12,1 Hz, J = 4,0 Hz).
(f) Příprava 5,7-dihydro-3-[2-[ l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-6H-pyrrolo[5,4-f]benzizoxazol-6-onu.
Postup přípravy této sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 12(f), přičemž podle tohoto povedení bylo použito směsi produktů připravené postupem podle shora uvedeného stupně (e) (v množství 0,153 gramu) a kyseliny trifluoroctové TFA (1,5 mililitru) v dichlormethanu CH2C12 (6 mililitrů). Při provádění alkylačního stupně bylo
-86CZ 289756 B6 použito pouze části surové směsi solí (0,081 gramu). V tomto postupu bylo dále použito uhličitanu sodného Na2CO3 (v množství 0,041 gramu, což je 0,388 mmol) a benzylbromidu (v množství 0,012 mililitru, což je 0,101 mmol) v dimethylformamidu DMF (6 mililitrů). Při provádění alkylačního stupně bylo použité rozpouštědlo (to znamená dimethylformamid DMF) řádně odplyněno za pomoci argonu, přičemž nebylo provedeno zpracovávání nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, ale místo toho bylo použito zpracování solankou. Získaný surový produkt byl přečištěn chromatografickým způsobem (za použití elučního činidla 2 - 6 % MeOH/CH2Cl2), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek: 0,018 gramu, což je 60%, vztaženo na procentuální množství požadované výchozí sloučeniny.
Teplota tání: 204,5 - 205,5 °C (za rozkladu).
’H NMR (CDCI3) δ:
8,09 (s, 1H),
7,27 - 7,33 (m, 5H),
3,68 (s, 2H),
2,90-2,99 (m, 4H),
1,70-1,80 (m, 4H),
7,46 (s,lH),
6,99 (s, 1H), 3,50-3,52 (m, 2H), 1,92-2,05 (m, 2H), 1,30- 1,40 (m,3H).
Příklad 36
Postup přípravy maleátu 3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-lH-indazolu.
^co2h (a) Příprava l-(2-fluorfenyl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]propanonu.
Podle tohoto provedení byl lithiumhexamethyldisilazid (ve formě 1 M roztoku; v množství 14,5 mililitru, což představuje 14,5 mmol) přidán k roztoku obsahujícímu o-fluoracetofenon (v množství 2,0 gramy, což je 14,5 mmol) v tetrahydrofuranu THF (v množství 100 mililitrů), přičemž toto přidávání bylo provedeno při teplotě -78 °C. Takto získaná reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu -20 °C, což proběhlo v intervalu 30 až 60 minut, a potom byla znovu ochlazena na teplotu -78 °C. Ktéto reakční směsi byl potom přidán roztok 1-(1,1dimethylethyl)esteru kyseliny 4-karboxaldehyd-l-piperidinkarboxylové (v množství 2,94 gramu, což představuje 14,5 mmol) v tetrahydrofuranu THF (20 mililitrů). Tato reakční směs byla potom udržována při teplotě -78 °C po dobu 30 minut a potom byla ponechána ohřát na teplotu místnosti, načež byla promíchávána po dobu 40 minut. V další fázi byl přidán nasycený roztok chloridu amonného NH4CI a získaná reakční směs byla extrahována ethylesterem kyseliny octové EtOAc. Organická vrstva byla usušena (za použití síranu hořečnatého MgSO4), zfiltrována a zkoncentrována. Takto získaný surový produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (za použití elučního činidla 30 -> 50 % EtOAc/CH2Cl2), čímž byl získán žlutý olej (výtěžek : 2,14 gramu). Analýza ’H-NMR metodou prokázala směs sloučenin (dvě hlavní složky). Další čištění tohoto produktu nebylo prováděno. Tato směs byla pro následující postup použita ve stavu v jakém byla získána.
-87CZ 289756 B6
V další fázi byla takto získaná směs (v množství 0,661 gramu) v přítomnosti oxidu platičitého PtO2 (v množství 0,070 gramu, což představuje 0,31 mmol) v ethanolu EtOH hydrogenována v Parrově zařízení při tlaku 331 kPa po dobu 2 hodin. Takto připravená směs byla potom zfiltrována přes vrstvu materiálu CELÍTE™ a získaný filtrát byl zkoncentrován. Kromě toho byla provedena ještě jedna reakce za použití výše uvedené směsi (v množství 1,00 gram). Získané surové produkty z těchto dvou reakcí byly spojeny a tento spojený podíl byl přečištěn mžikovou chromatografíckou metodou na silikagelu (za použití elučního činidla 1 -> 3 % MeOH/CH2Cl2 a potom 30 % EtOAc/hexany), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: celkově 0,192 gramu, což je 5,3 %.
'HNMR(CDC13) δ:
7,85 (dt, 1H, J = 7,6 Hz, J = 1,8 Hz),
7,47-7,56 (m, 1H),
3,49 (s,2H),
2,89 (brd, 2H, J = 11,4 Hz),
1,63 - 1,77 (m, 4H),
EIMS:
7,09-7,33 (m, 7H),
2,95-3,03 (m, 2H),
1,94 (br t, 2H, J = 11,1 Hz), 1,24-1,39 (m,3H).
325 (M+), 202, 188, 172,91, 66 (báze).
(b) Příprava maleátu 3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-lH-indazolu.
Podle tohoto provedení byla směs obsahující keton získaný postupem podle shora uvedeného stupně (b) (v množství 0,1788 gramu, což představuje 0,55 mmol) vbezvodém hydrazinu (10 mililitrů) zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom ponechána ochladit, dále byla přidána voda a takto připravená reakční směs byla potom extrahována dichlormethanem CH2C12. Organická vrstva byla usušena (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4), zfiltrována a zkoncentrována. Tento surový produkt byl potom přečištěn radiální (kruhové vyvíjení) chromatografíckou metodou (za použití elučního činidla CH2C12 —> 10 % MeOH/CH2Cl2), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě volné báze jako bezbarvý olej.
Výtěžek: 0,047 gramu, což je 27 %.
Maleátová sůl byla připravena přidáním roztoku kyseliny maleinové (v množství 0,010 gramu, což představuje 0,085 mmol) v diethyletheru Et2O (5 mililitrů) k roztoku obsahujícímu výše uvedenou volnou bazickou látku (v množství 0,027 gramu, což je 0,085 mmol) v diethyletheru Et2O (75 mililitrů). Takto vzniklá bílá pevná látka byla potom oddělena odfiltrováním, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví.
Výtěžek: 0,014 gramu, což je 38 %. Teplota tání: 151,5 - 152,5 °C.
*H NMR (DMSO-d6) δ:
12,64 (s, 1H),
7,44 - 7,47 (m, 6H),
7,06 (t, 1H, J = 7,4 Hz),
4,24 (br s, 2H),
1,90-2,00 (m, 2H),
1,30- 1,50 (m, 4H).
7,72 (d, 1H, J = 8,0 Hz),
7,21 (t, 1H, J = 7,3Hz),
6,02 (s, 2H),
2,93 (t, 2H, J = 7,6 Hz),
1,60- 1,80 (m,3H),
-88CZ 289756 B6
Farmakologické testy
Cholinesterázovou inhibiční účinnost aktivních sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno zjistit celou řadou standardních biologických nebo farmakologických testů. Jedna z těchto metod 5 pro stanovení cholinesterázové inhibiční účinnosti je popsána v publikaci: Ellman a kol., „A New and Rapid Colorimetric Determination of Acetylcholinesterase Activity“, Biochem. Pharm. 1, 88, (1961).
Tato metoda byla použita k testování sloučenin podle předmětného vynálezu, přičemž získané 10 výsledky pro sloučeniny podle předmětného vynálezu, připravené ve výše uvedených příkladech, jsou uvedeny v následující tabulce. Účinnost těchto sloučenin jako acetylcholinesterázových inhibitorů je vyjádřena hodnotami IC50 (mikromol)
Tabulka
Sloučenina podle příkladu ic5o (μΜ)
1 0,036
2 0,018
3 0,014
4 0,018
5 0,019
6 0,010
7 0,003
8 0,035
9 0,003
10 0,031
11 0,00075
12 0,00033
13 0,301
14 0,154
15 0,351
16 0,035
17 0,039
18 0,023
19 0,011
20 4,00
21 0,243
22 0,842
23 1,20
24 0,100
25 0,237
26 0,00035
27 0,00051
28 0,011
29 0,068
32 0,041
33 0,00021
34 0,0011
35 0,0008
36 0,200

Claims (20)

1. Heterocyklicko-cyklické aminové deriváty obecného vzorce I:
(D, ve kterém znamenají:
R1 a R2 nezávisle vybrané substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího vodík, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, benzyloxyskupinu, fenoxyskupinu, hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, atomy halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu COR5, -COOR5, -CONHR5, -NR5R6, -NR5COR6, -OCONR5R6, -NHCOOR5, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, které jsou případně substituované jedním až třemi atomy fluoru; dále SOpCH2-fenylovou skupinu nebo SOp-alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde p znamená 0, 1 nebo 2; dále pyridylmethyloxyskupinu nebo thienylmethyloxyskupinu; a 2-oxazolylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu a benzensulfonamidovou skupinu, kde fenylové části ve výše uvedené fenoxyskupině, benzyloxyskupině, fenylové skupině, benzylové skupině a benzensulfonamidové skupině, dále pyridylové a thienylové části ve výše uvedené pyridylmethyloxyskupině nebo thienylmethyloxyskupině a oxazolylové a thiazolylové části ve výše uvedené 2-oxazolylové skupině a 2-thiazolylové skupině mohou být případně substituovány jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu a hydroxyskupinu, nebo R1 a R2 v případě, že jsou připojeny k sousedním atomům uhlíku a X znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu NR4, kde R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, mohou tvořit společně s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, skupinu obecného vzorce A nebo B:
nebo (A) νΛ|\ΛΛΛΛΛ*ΛΛΛρν9 °x /° (CH2)t (B), ve kterých znamená:
J atom kyslíku nebo síry nebo skupinu NR4, a je 1 nebo 2,
-90CZ 289756 B6
R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a
Q znamená atom kyslíku, síry, skupinu NH, CHCH3, C(CH3)2, -CH=CH- nebo (CH2)i, kde 1 je celé číslo od 1 do 3,
X znamená atom kyslíku, síiy, skupinu -CH=N-, -N=N- nebo NR4, ve které R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Y znamená skupinu -(CH2)m-, -CH=CH(CH2)n-, -NR4(CH2)m- nebo -O(CH2)mkde R4 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, n znamená celé číslo od 0 do 3, a m je celé číslo od 1 do 3,
R5 a R6 každý nezávisle představuje substituent vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, kde fenylové části v uvedené fenylové skupině a benzylové skupině mohou být případně substituovány jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupiny obsahujíc 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu a hydroxyskupinu, nebo
NR5R6 společně tvoří čtyřčlenný až osmičlenný kruh, kde jeden atom uvedeného kruhu představuje uvedený dusíkový atom, ke kterému jsou připojeny R5 a R6, a ostatní atomy v kruhy jsou atomy uhlíku s dalším jedním heteroatomem, jako je kyslík nebo dusík, nebo
NR5COR6 společně tvoří čtyřčlenný až osmičlenný cyklický laktamový kruh,
M znamená skupinu -CH- nebo dusík,
L znamená fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až
6 atomů uhlíku, cinnamylovou skupinu nebo pyridylmethylovou skupinu, kde fenylová část v uvedené fenylové skupině a fenylalkylové skupině obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku může být případně substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy části, alkylkarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu -OCONR5R6, -NHCOOR5 a atomy halogenu, nebo
L představuje skupinu obecného vzorce K:
(CH2)b-4- F ^G R14 (K), ve kterém znamená:
-91CZ 289756 B6 b celé číslo od 1 do 4,
R13 a R14 představují nezávisle substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu a fenylovou skupinu,
E a F představují nezávisle významy ze souboru zahrnujícího skupinu -CH- a atom dusíku, a
G představuje atom kyslíku, síry nebo skupinu NR4, kde R4 má stejný význam, jako bylo uvedeno shora, stou podmínkou, že v případě, že E a F představují oba atom dusíku, potom jeden ze substituentů R13 a R14 není přítomen, a
R7aR8 představují nezávisle substituent vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, stou podmínkou, že uvedená alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku není připojena na atom uhlíku, který sousedí s atomem dusíku, a s tou podmínkou, že v případě, že Y znamená -(CH2)3-, X znamená kyslík, R1 je fluor a R2 je vodík, potom M znamená skupinu -CH-, a farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
2. Heterocyklicko-cyklické aminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém znamenají:
R1 a R2 nezávisle vybrané substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího vodík, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, benzyloxyskupinu, fenoxyskupinu, hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, atomy halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, -COOR5, -CONHR5, -NR5R6, -NR5COR6, -OCONR5R6, -NHCOOR5, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, které jsou případně substituované jedním až třemi atomy fluoru; dále SOpCH2-fenylovou skupinu nebo SOp-alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde p znamená 0,1 nebo 2; dále pyridylmethyloxyskupinu nebo thienylmethyloxyskupinu; a 2-oxazolylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu a benzensulfonamidovou skupinu, kde fenylové části ve výše uvedené fenoxyskupině, benzyloxyskupině, fenylové skupině a benzylové skupině, dále pyridylové a thienylové části ve výše uvedené pyridylmethyloxyskupině nebo thienylmethyloxyskupině mohou být případně substituovány jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu a hydroxyskupinu, nebo R1 a R2 v případě, že jsou připojeny k sousedním atomům uhlíku a X znamená atom kyslíku nebo síry mohou tvořit společně s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, skupinu obecného vzorce A nebo B:
-92CZ 289756 B6 ve kterých znamená:
J atom kyslíku nebo síry nebo skupinu NR4, a je 1 nebo 2,
R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a
Q znamená atom kyslíku, síry, skupinu NH, CHCH3, C(CH3)2, -CH=CH- nebo (CH2)i, kde 1 je celé číslo od 1 do 3,
X znamená atom kyslíku, síry, skupinu -CH=N-, -N=N- nebo NR4, ve které R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Y znamená skupinu -(CH2)m-, -CH=CH(CH2)n-, -NR4(CH2)ra- nebo -O(CH2)mkde R4 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, n znamená celé číslo od 0 do 3, a m je celé číslo od 1 do 3,
R5 a R6 každý nezávisle představuje substituent vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, kde fenylové části v uvedené fenylové skupině a benzylové skupině mohou být případně substituovány jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu a hydroxyskupinu, nebo
NR5R6 společně tvoří čtyřčlenný až osmičlenný kruh, kde jeden atom uvedeného kruhu představuje uvedený dusíkový atom, ke kterému jsou připojeny R5 a R6, a ostatní atomy v kruhy jsou atomy uhlíku s dalším jedním heteroatomem, jako je kyslík nebo dusík, nebo
NR5COR6 společně tvoří čtyřčlenný až osmičlenný cyklický laktamový kruh,
M znamená skupinu -CH- nebo dusík,
L znamená fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až
6 atomů uhlíku, cinnamylovou skupinu nebo pyridylmethylovou skupinu,
-93CZ 289756 B6 kde fenylová část v uvedené fenylové skupině a fenylalkylové skupině obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku může být případně substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy části, alkylkarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a atomy halogenu, nebo
L představuje skupinu obecného vzorce K:
---(CH2)b-U- F
R14 (K), ve kterém znamená: b celé číslo od 1 do 4,
R13 a R14 představují nezávisle substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu a fenylovou skupinu,
E a F představují nezávisle významy ze souboru zahrnujícího skupinu -CH- a atom dusíku, a
G představuje atom kyslíku, síry nebo skupinu NR4, kde R4 má stejný význam, jako bylo uvedeno shora, s tou podmínkou, že v případě, že E a F představují oba atom dusíku, potom jeden ze substituentů R13 a R14 není přítomen, a
R7aR8 představují nezávisle substituent vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s tou podmínkou, že uvedená alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku není připojena na atom uhlíku, který sousedí s atomem dusíku, a s tou podmínkou, že v případě, že Y znamená -(CH2)3-, X znamená kyslík, R1 je fluor a R2 je vodík, potom M znamená skupinu -CH-, a farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
3. Heterocyklicko-cyklické aminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém znamená:
X atom kyslíku nebo síry,
Y představuje skupinu -CHr- nebo -CHr-CHr-,
M je skupina -CH-,
L představuje benzylovou skupinu,
-94CZ 289756 B6
R1 a R2 znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu NR5R6 nebo NR5COR6, nebo R1 a R2 společně tvoří skupinu obecného vzorce A, ve které:
R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
J znamená atom kyslíku nebo síry, a
Q představuje skupinu CH(CH3), C(CH3)2, -CH=CH- nebo (CH2)v
4. Heterocyklicko-cyklické aminové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém znamená
X atom kyslíku nebo síry,
Y představuje skupinu -CH2- nebo -CHr-CHr-,
M je skupina -CH-,
L představuje benzylovou skupinu,
R1 a R2 znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu NR5R6 nebo NR5COR6, nebo R1 a R2 společně tvoří skupinu obecného vzorce A, ve které:
R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
J znamená atom kyslíku nebo síiy, a
Q představuje skupinu CH(CH3), C(CH3)2, -CH=CH- nebo (CH2)i.
5. Heterocyklicko-cyklické aminové deriváty podle nároku 2 nebo 4, vybrané ze skupiny zahrnující:
3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazol,
5-methyl-3-[2-[ 1 -(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l ,2-benzizoxazol,
5.6- dimethyl-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazol,
5- methoxy-3-[2-[l-(fenylmethyl>-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazol,
6- methoxy-3-[2-[ 1 -(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l ,2-benzizoxazol,
7- methoxy-3-[2-[ 1 -(feny lmethyl)-4-piperidyl]ethy 1]-1,2-benzizoxazol,
6-acetamido-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazol, 6-amino-3-[2-[ l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l ,2-benzizoxazol, 6-benzamid-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyI]-l,2-benzizoxazol, 6-benzensulfonamid-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazol, 6-(4-morfolinyl)-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazol,
5.7- dihydro-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-6H-pyrrolo[4,5-f]-l,2-benzizoxazol6-on,
3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizothiazol, 6-hydroxy-3-[2-[l-(fenylmethyl)--4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazol, 6-brom-3-[2-[ l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l ,2-benzizoxazol, 6-kyano-3-[2-[ 1 -(fenylmethy 1)—4—p ipe r idy 1] ethyl]-1,2-benzizoxazol, 6-karboxamid-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l ,2-benzizoxazol,
-95CZ 289756 B6
3-[( l-fenylmethyl-4-piperidyl)methoxy]-l ,2-benzizoxazol,
3-[( 1 -feny lmethyl-4-piperidy l)methylamino]-1,2-benzizoxazol,
3-[2-(l-fenylmethyl-4-piperidyl)ethylamino]-l,2-benzizoxazol,
3-[3-[ l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]propyl]-l ,2-benzizoxazol,
5 trans-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethenyl]-l,2-benzizoxazol,
3—[2—[ l-(fenylmethyl)-4-piperazinyl]ethyl]-l ,2-benzizoxazol,
5.7- dihydro-7-methyí-3-[2-[l--(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-6H-pynOlo[4,5-f]-l,2-benzizoxazol-6-on,
5.7- dihydro-7-ethyl-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-6H-pyrrolo[4,5-f|-l,2-benz-
10 izoxazol-6-on,
5.7- dihydro-3-[2-[l-(2-chlor-5-thiofenmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-6H-pynOlo[4,5-f]-l,2benzizoxazol-6-on,
5.7- dihydro-3-[2-[l-(2-methyl-4-thiazolmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-6H-pyrrolo[4,5-f]-l,2benzizoxazol-6-on,
15 3—[2—[ l-(3-bromfenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-5,7-dihydro-6H-pynOlo[4,5-f]-l ,2-benzizoxazol-6-on,
3-[2-[l-(4-bromfenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[4,5-f]-l,2-benzizoxazol-6-on,
5.7- dihydro-3-[3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]propyl]-6H-pyrrolo[4,5-f]-l,2-benzizoxazol-
20 6-on,
3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-5,6,8-trihydro-7H-izoxazolo[4,5-g]chinolin-7-on,
6.8- dihydro-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-7H-pyrrolo[5,4-g]-l,2-benzizoxazol-
7-on,
5,7-dihydro-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-6H-pyrrolo[5,4-f]-l,2-benzizoxazol25 6-on,
3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-lH-indazol, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
6. Heterocyklicko-cyklické aminové deriváty obecného vzorce I podle nároku 2, vybraná ze skupiny zahrnující:
maleát 3-[2-[ l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l ,2-benzizoxazolu,
35 maleát 5,6-dimethyl-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazolu, maleát 5-methoxy-3-[2-[ l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l ,2-benzizoxazolu, fumarát 7-methoxy-3-[2-[ 1 -(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l ,2-benzizoxazolu, maleát 6-benzamid-3-[2-[ l-(fenylmethyl)-4-piperidyl ] ethyl]—1,2-benzizoxazolu a fumarát 6-benzensulfonamid-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethyl]-l,2-benzizoxazolu.
7. Piperidinový derivát obecného vzorce:
w· ve kterém znamená:
odštěpitelnou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího mesylátovou skupinu, tosylátovou skupinu, chloridovou skupinu, jodidovou skupinu a bromidovou skupinu, je celé číslo od 0 do 2,
-96CZ 289756 B6
R10 znamená chránící skupinu atomu dusíku vybranou ze souboru zahrnujícího amidové skupiny, jako je N-formylová skupina a N-acetylová skupina, a karbamátové skupiny, jako je t-butoxykarbamátová skupina, a
R7 a R8 představují substituent nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, stou podmínkou, že uvedená alkoxyskupina obsahující 1 až 6atomů uhlíku není připojena na atom uhlíku, který sousedí s atomem dusíku, jako meziprodukt postupu přípravy heterocyklicko-cyklických aminových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
8. Heterocyklicko-cyklický derivát obecného vzorce:
ve kterém mají R1, R2, R7, R8, X, Y a M stejný význam jako v nároku 1, a
R11 znamená atom vodíku nebo chránící skupinu atomu dusíku vybranou ze souboru zahrnujícího amidové skupiny, jako je N-formylová skupina a N-acetylová skupina, a karbamátové skupiny, jako je t-butoxykarbamátová skupina, jako meziprodukt postupu přípravy heterocyklicko-cyklických aminových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
9. Piperidinový derivát obecného vzorce:
R2 ve kterém mají R1, R2, R7, R8 a L stejný význam jako v nároku 1, a
Y' znamená -CH=CH-(CH2)n- nebo -(CH2)mjako meziprodukt postupu přípravy heterocyklicko-cyklických aminových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
-97CZ 289756 B6
i.
10. Piperidinový derivát obecného vzorce:
ve kterém znamená:
W odštěpitelnou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího mesylátovou skupinu, tosylátovou skupinu, chloridovou skupinu, jodidovou skupinu a bromidovou skupinu, j je celé číslo od 0 do 2,
R10 znamená chránící skupinu atomu dusíku vybranou ze souboru zahrnujícího amidové skupiny, jako je N-formylová skupina a N-acetylová skupina, a karbamátové skupiny, jako je t-butoxykarbamátová skupina, a
15 R7 a R8 představují substituent nezávisle vybraný ze skupiny zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
20 s tou podmínkou, že uvedená alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku není připojena na atom uhlíku, který sousedí s atomem dusíku, jako meziprodukt postupu přípravy heterocyklicko-cyklických aminových derivátů obecného vzorce I podle nároku 2.
11. Heterocyklicko-cyklický derivát obecného vzorce:
30 ve kterém mají R1, R2, R7, R8, X, Y a M stejný význam jako v nároku 2, a
Ru znamená atom vodíku nebo chránící skupinu atomu dusíku, jako meziprodukt postupu přípravy heterocyklicko-cyklických aminových derivátů obecného 35 vzorce I podle nároku 2.
-98CZ 289756 B6
12. Piperidinový derivát obecného vzorce:
ve kterém mají R1, R2, R7, R8 a L stejný význam jako v nároku 2, a
Y' znamená -CH=CH-(CH2)n- nebo -(CH2)m- jako meziprodukt postupu přípravy heterocyklicko-cyklických aminových derivátů obecného vzorce I podle nároku 2.
13. Farmaceutický prostředek pro zlepšení paměti nebo k léčení nebo prevenci Alzheimerovy nemoci, vyznačující se tím, že obsahuje heterocyklicko-cyklický aminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
14. Farmaceutický prostředek pro inhibování cholinesterázy u savců, vyznačující se t í m , že obsahuje heterocyklicko-cyklický aminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
15. Farmaceutický prostředek pro zlepšení paměti nebo k léčení nebo prevenci Alzheimerovy nemoci, vyznačující se tím, že obsahuje heterocyklicko-cyklický aminový derivát obecného vzorce I podle nároku 2 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
16. Farmaceutický prostředek pro inhibování cholinesterázy u savců, vyznačující se t í m , že obsahuje heterocyklicko-cyklický aminový derivát obecného vzorce I podle nároku 2 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
17. Heterocyklicko-cyklický aminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny pro přípravu léčiva k inhibování cholinesterázy u savců.
18. Heterocyklicko-cyklický aminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny pro přípravu léčiva ke zlepšení paměti nebo léčení nebo prevence Alzheimerovy nemoci u savců.
19. Heterocyklicko-cyklický aminový derivát obecného vzorce I podle nároku 2 nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny pro přípravu léčiva k inhibování cholinesterázy u savců.
20. Heterocyklicko-cyklický aminový derivát obecného vzorce I podle nároku 2 nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny pro přípravu léčiva ke zlepšení paměti nebo léčení nebo prevence Alzheimerovy nemoci u savců.
CS19923958A 1991-03-28 1992-03-09 Heterocyklicko-cyklické aminové deriváty, meziprodukty postupu přípravy těchto sloučenin, farmaceutický prostředek a pouľití uvedených derivátů CZ289756B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67691891A 1991-03-28 1991-03-28
PCT/US1992/001605 WO1992017475A1 (en) 1991-03-28 1992-03-09 Heterocyclic-cyclic amine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ395892A3 CZ395892A3 (en) 1994-04-13
CZ289756B6 true CZ289756B6 (cs) 2002-04-17

Family

ID=24716559

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS19923958A CZ289756B6 (cs) 1991-03-28 1992-03-09 Heterocyklicko-cyklické aminové deriváty, meziprodukty postupu přípravy těchto sloučenin, farmaceutický prostředek a pouľití uvedených derivátů

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0646115B1 (cs)
JP (3) JP2659107B2 (cs)
KR (1) KR0179054B1 (cs)
CN (1) CN1044242C (cs)
AT (1) ATE231505T1 (cs)
AU (2) AU658194B2 (cs)
BR (1) BR9205811A (cs)
CA (2) CA2195129C (cs)
CZ (1) CZ289756B6 (cs)
DE (1) DE69232907T2 (cs)
DK (1) DK0646115T3 (cs)
EG (1) EG20281A (cs)
ES (1) ES2188584T3 (cs)
FI (1) FI934223A (cs)
HU (1) HU225047B1 (cs)
IE (1) IE920980A1 (cs)
IL (3) IL116122A (cs)
MX (1) MX9201419A (cs)
MY (1) MY108885A (cs)
NO (1) NO304071B1 (cs)
NZ (3) NZ242151A (cs)
PL (3) PL170567B1 (cs)
PT (1) PT100300B (cs)
RU (1) RU2119920C1 (cs)
SG (1) SG49055A1 (cs)
UA (1) UA45944C2 (cs)
WO (1) WO1992017475A1 (cs)
YU (1) YU31392A (cs)
ZA (1) ZA922239B (cs)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5750542A (en) * 1993-09-28 1998-05-12 Pfizer Benzisoxazole and benzisothizole derivatives as cholinesterase inhibitors
CA2116117A1 (en) * 1991-08-22 1993-03-04 Hiroyuki Sueoka Benzisoxazole compound and use thereof
EP0535496A1 (en) * 1991-09-25 1993-04-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated (1-Indanon-2yl)methylpiperidines, intermediates and a process for their preparation and their use as medicaments
NZ258747A (en) * 1992-11-23 1997-02-24 Hoechst Marion Roussel Inc Sub 3-heterocyclyalkylamino benzisoxazole derivatives; medicaments
US5494908A (en) * 1992-11-23 1996-02-27 Hoechst-Roussel Pharmaceutical Incorporated Substituted 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazoles and related compounds
GB9305623D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2200607C (en) * 1994-10-26 2003-03-18 Pfizer Inc. Processes and intermediates for preparing 5,7-dihydro-3-[2-{1-benzylpiperidin-4-yl}ethyl]-6h-pyrrolo-[4,5-f]-1,2-benzisoxazol-6-one
JPH11500123A (ja) * 1995-02-15 1999-01-06 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー ＣＮＳおよび心臓病の治療のためのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン類
KR19980703192A (ko) * 1995-03-22 1998-10-15 우에하라아끼라 티아졸 유도체
AU697953B2 (en) * 1995-06-06 1998-10-22 Hoechst Marion Roussel, Inc. Benzisoxazole and indazole derivatives as antipsychotic agents
JPH09124643A (ja) * 1995-08-14 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 抗うつ作用を有する１−アリールアルキル−４−（アルコキシピリジニル）−又は４−（アルコキシピリミジニル）ピペラジン誘導体
US5916902A (en) * 1995-09-13 1999-06-29 Pfizer Inc. Processes and intermediates for preparing 5, 7-dihydro-3- 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl-!6H-pyrrolo- 4, 5-F!-1, 2-benzisoxazol-6-one
WO1997016446A1 (en) * 1995-11-02 1997-05-09 Merck Sharp & Dohme Limited Bicyclic heteroaryl-alkylene-(homo)piperazinones and thione analogues thereof, their preparation and their use as selective agonists of 5-ht1-like receptors
FR2751412B3 (fr) * 1996-07-17 1998-09-25 Valbiofrance Methodes de diagnostic in vitro de maladies neurodegeneratives et trousses pour la mise en oeuvre de ces methodes
US6013654A (en) * 1997-08-14 2000-01-11 Pharmacia & Upjohn Company Imidazo[1,2-A]pyridines for the treatment of CNS and cardiac diseases
EP0976404A3 (en) * 1998-07-30 2001-06-27 Pfizer Products Inc. A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal
NZ510685A (en) 1998-09-30 2003-10-31 Takeda Chemical Industries Ltd Drugs for improving vesical excretory strength
US6951873B1 (en) 1999-04-27 2005-10-04 Pfizer Inc. Methods for treating age-related behavioral disorders in companion animals
EP1050303A3 (en) * 1999-04-27 2003-01-15 Pfizer Products Inc. Methods and compositions for treating age-related behavioral disorders in companion animals
EP1048302A3 (en) * 1999-04-30 2002-07-17 Pfizer Products Inc. Radiotracers for in vivo study of acetylcholinesterase and Alzheimer's disease
GB9914486D0 (en) 1999-06-21 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9917406D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9917408D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
ATE360612T1 (de) 1999-09-01 2007-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd In 4-stellung substituierte piperidinderivate
WO2001098271A1 (fr) 2000-06-21 2001-12-27 Eisai Co., Ltd. Compose piperidine 4-substitue
EP1609783A1 (en) * 2004-06-17 2005-12-28 Neuropharma S.A.U. Marine compounds with calcium channel blocking properties for Alzheimer's disease treatment
DE102005038947A1 (de) * 2005-05-18 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
US20090221644A1 (en) * 2005-06-30 2009-09-03 Stuart Edward Bradley Gpcr Agonists
GB0519879D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Astrazeneca Ab Chemical process
US20090318690A1 (en) 2006-04-28 2009-12-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Benzisoxazole Compound
MX2009013130A (es) 2007-06-01 2010-01-15 Schering Corp Moduladores de gamma secretasa.
CA2722923C (en) 2008-04-29 2016-08-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indazole compounds as ccr1 receptor antagonists
CA2722811C (en) 2008-05-06 2016-07-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole compounds as ccr1 antagonists
PE20110854A1 (es) 2008-09-26 2011-12-23 Boehringer Ingelheim Int DERIVADOS DE 1-FENIL-1H-PIRAZOLO[3,4-c]PIRIDINA-4-CARBONILAMINA COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES CCR1
JP4955835B2 (ja) * 2008-12-12 2012-06-20 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ５−アミノ−２−（１−ヒドロキシ−エチル）−テトラヒドロピラン誘導体
EA021015B1 (ru) 2009-10-21 2015-03-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Индазолы и пиразолопиридины в качестве антагонистов рецептора ccr1
US8927550B2 (en) 2009-10-27 2015-01-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds as CCR1 receptor antagonists
US20110212928A1 (en) 2010-02-09 2011-09-01 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
WO2011137109A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaindazole amide compounds as ccr1 receptor antagonists
WO2012087782A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazolopiperidine compounds as ccr1 receptor antagonists
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
JP5903681B2 (ja) * 2012-11-21 2016-04-13 ラクオリア創薬株式会社 多形形態
ES2881081T3 (es) 2013-03-15 2021-11-26 Agenebio Inc Procedimientos y composiciones para mejorar la función cognitiva
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
JP6899043B2 (ja) 2015-05-22 2021-07-07 エージンバイオ， インコーポレイテッド レベチラセタムの持続放出性医薬組成物
RU2638155C1 (ru) * 2016-02-29 2017-12-12 Общество С Ограниченной Ответственностью "Сай Фарма" Производные бензо[d]изоксазола и их применение
EP4385989A1 (en) * 2021-08-10 2024-06-19 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Sulfonamide derivative, preparation method therefor and medical use thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3488353A (en) 1967-05-29 1970-01-06 Sterling Drug Inc New 1-((2-azaindolyl)-lower-alkyl) 4-substituted-piperazines
JPS51136666A (en) * 1975-05-19 1976-11-26 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Process for preparing 3-aminoalkyl-1,2-benzisoxazole derivatives.
US4396770A (en) * 1982-04-09 1983-08-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hydroxy-4-phenylpiperidines
IL66866A (en) * 1982-04-09 1987-08-31 Hoechst Roussel Pharma 1-(3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl)-4-(substituted)-piperazines and-piperidines,a process for the preparation thereof,and pharmaceutical compositions containing them
US4489075A (en) * 1982-05-15 1984-12-18 Pfizer Inc. Cyclic sulfonamidoalkyl substituted 4-piperidinoquinazoline cardiac stimulants
PH22302A (en) * 1985-02-11 1988-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperidine compounds
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
JPS63234065A (ja) * 1987-03-23 1988-09-29 Mitsubishi Rayon Co Ltd 包接能を有する高分子組成物
JPH0657707B2 (ja) * 1987-05-25 1994-08-03 吉富製薬株式会社 ピペリジン化合物
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
US4980365A (en) * 1987-07-13 1990-12-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
ES2055036T3 (es) * 1988-02-19 1994-08-16 Lilly Co Eli Antagonistas tetrazolicos de receptores de aminoacidos excitadores.
JPH0283375A (ja) * 1988-09-21 1990-03-23 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−置換ピペラジニル−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）酢酸誘導体
FR2654104B1 (fr) * 1989-11-07 1992-01-03 Adir Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ES2157204T3 (es) * 1991-04-17 2001-08-16 Upjohn Co Derivados de (s)-3-fenilpiperidina sustituidos, su preparacion y uso como antagonistas de autorreceptores de dopamina.

Also Published As

Publication number Publication date
IL101327A0 (en) 1992-11-15
JP2000154185A (ja) 2000-06-06
MX9201419A (es) 1992-10-01
JP3051076B2 (ja) 2000-06-12
IE920980A1 (en) 1992-10-07
CN1044242C (zh) 1999-07-21
IL116122A0 (en) 1996-01-31
AU1878292A (en) 1992-11-02
HU9302733D0 (en) 1993-12-28
KR0179054B1 (en) 1999-03-20
CA2195129C (en) 2002-09-10
DK0646115T3 (da) 2003-04-22
ES2188584T3 (es) 2003-07-01
AU658194B2 (en) 1995-04-06
PL171914B1 (pl) 1997-06-30
ZA922239B (en) 1993-09-27
YU31392A (sh) 1994-12-28
EP0646115B1 (en) 2003-01-22
AU2178895A (en) 1995-09-07
CA2107105C (en) 2003-10-07
IL101327A (en) 1998-06-15
HU225047B1 (en) 2006-05-29
RU2119920C1 (ru) 1998-10-10
JP2659107B2 (ja) 1997-09-30
MY108885A (en) 1996-11-30
NO933445D0 (no) 1993-09-27
IL116122A (en) 1998-10-30
FI934223A0 (fi) 1993-09-27
ATE231505T1 (de) 2003-02-15
AU674477B2 (en) 1996-12-19
CN1065267A (zh) 1992-10-14
NO933445L (no) 1993-09-27
NZ242151A (en) 1994-10-26
DE69232907D1 (de) 2003-02-27
WO1992017475A1 (en) 1992-10-15
EP0646115A1 (en) 1995-04-05
JPH06500794A (ja) 1994-01-27
EG20281A (en) 1998-07-30
NZ250987A (en) 1997-06-24
NO304071B1 (no) 1998-10-19
PT100300A (pt) 1993-08-31
DE69232907T2 (de) 2003-05-15
PL171915B1 (pl) 1997-06-30
HUT68357A (en) 1995-06-28
FI934223A (fi) 1993-09-27
UA45944C2 (uk) 2002-05-15
CZ395892A3 (en) 1994-04-13
CA2195129A1 (en) 1992-09-29
BR9205811A (pt) 1994-06-28
PT100300B (pt) 1999-09-30
SG49055A1 (en) 1998-05-18
PL170567B1 (pl) 1997-01-31
CA2107105A1 (en) 1992-09-29
JPH10158264A (ja) 1998-06-16
NZ248946A (en) 1995-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289756B6 (cs) Heterocyklicko-cyklické aminové deriváty, meziprodukty postupu přípravy těchto sloučenin, farmaceutický prostředek a pouľití uvedených derivátů
US6498255B2 (en) Heterocyclic-cyclic amine derivatives as cholinesterase inhibitors
RU2062776C1 (ru) Способ получения замещенных n-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидина или гетероарилпиперазина
US5776963A (en) 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US5100902A (en) 1,2-benzisoxazole compounds
US20060084690A1 (en) Isoxazole derivatives
KR880002356B1 (ko) 3-(피페리디닐)-및 3-(피롤리디닐)-1h-인다졸 및 이의 제조방법
US4670447A (en) Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
EP0636130A1 (en) Azacyclic compounds
KR20070106690A (ko) 피라졸론 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체길항제로서 그들의 용도
AU2012372019A1 (en) Cyclic amide derivatives as inhibitors of 11 - beta - hydroxysteroid dehydrogenase and uses thereof
CZ283070B6 (cs) Fenoxy- a fenoxyalkylpiperidiny jako protivirově účinné látky
EP1098894A1 (en) Fkbp inhibitors
JPH10291988A (ja) 複素環式化合物
US6011032A (en) Heterocyclic compounds for treating myocardial ischemia
EP1641756B1 (en) 4-arylsulphonylpiperidine derivatives for antagonism of the 5-ht2a receptor
EP0353631A2 (en) Isoxazolobenzoxazepines, a process for their preparation and their use as medicaments
US4933460A (en) Piperdine substituted phenyl hydrazones

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090309