JPH0291068A - 化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、インドール誘導体、その製法、それらを含有
する医薬組成物および医学用途に関し、詳細には、片頭
痛の治療に有用な化合物および組成物に関する。

片頭痛の疼痛は、頭蓋血管系の過度の拡張と関連づけら
れることがあることが示唆されており、且つ片頭痛の既
知の療法としてはエルゴタミンなどの血管収縮性を有す
る化合物の投与が挙げられている。しかしながら、エル
ゴタミンは、血管を体全体にわたって収縮し且つ望まし
くない潜在的に危険な副作用を有する非選択血管収縮薬
である。

また、片頭痛は、鎮痛薬（通常制吐薬との組みごわせで
）を投与することによって治療できるか、このような療
法は限定された価値しか有していない。

より最近、選択５　ＨＴ　１’ｂＶ受容体作用薬であり
且つ選択血管収縮薬活性を示すインドール誘導体は、片
頭痛の治療において有用であると本技術分野において記
載されている。

本発明者等は、５ＨＴ工様受容体作用薬活性および選択
血管収縮を示すだけではなく、予想外に投与後、特に非
腸管外投与後に、高められた全体の生物学的利用能指数
も有する新規の群のインドール誘導体をここに見出した
。

従って、本発明は、式（Ｉ） （式中、Ｒ１は０１〜６アルキル基を表わし；Ｒは水素
原子またはＣアルキル基を表わ２　　　　　　　　１〜
６ し：Ｒは水素原子またはＣアルキル基を３　　　　　　
　　１〜３ 表わす）のインドールおよびその製薬上許容可能な塩お
よび溶媒和物（例えば、水和物）を提供する。

ここで使用する０１〜６アルキル基は、直鎖または分枝
鎖アルキル基、好ましくはメチル、エチルなどのＣアル
キル基であってもよい。

１〜３ 式（１）の化合物において、Ｒ１は、好ましくはメチル
などのＣアルキル基を表わす。

１〜３ 式（１）の化合物中のＲ２は、好ましくは水素原子を表
わす。

式（Ｉ）の化合物中のＲ３は、好ましくはメチルなどの
０１〜３アルキル基を表わす。

本発明に係る好ましい化合物は、Ｎ−〔２Ｃ３−（１−
メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈインドール−５−イ
ル〕エチル〕メタンスルホンアミドおよびその製薬上許
容可能な塩および溶媒和物である。

好適な製薬上許容可能な塩は、本技術分野において通常
既知のものである。製薬上許容ｎＪ能な塩の例としては
、無機酸を使用して形成される酸イ・］加塩、例えば、
塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩および硫酸塩、有機酸
を使用して形成される酸付加塩、例えば、酒石酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩およびスルホン酸
塩が挙げられる。製薬上許容可能ではない他の塩は、式
（１）の化合物の製造において有用であることかあり、
これらは本発明の更に他の部分を構成する。

本発明は、式（１）の化合物のすべての光学異性体およ
びそれらのラセミ混合物を含めたそれらの混合物を包含
する。

本発明の化合物は、適当な溶媒からの結晶化または適当
な溶媒の蒸発によって溶媒分子との会合で容易に単離す
ることができる。このような溶媒和物も本発明の範囲内
に包含するものとする。

本発明の化合物の選択５ＨＴ１様受容体作用薬活性およ
び選択血管収縮薬活性は、生体外で実証された。更に、
本発明の化合物は、血圧に無現できる効果を有しながら
、麻酔された犬の頚動脈床を選択的に収縮させる。

十二指腸内投与を含めた非腸管外投与後に、本発明の化
合物は、動物において高められた生物学的利用能指数を
示す。

本発明の化合物は、頭部の疼痛と関連づけられる状態を
治療する際に有用である。特に、化合物は、片頭痛、群
発性頭痛、慢性発作性片頭痛および血管障害と関連づけ
られる頭痛の治療において、そしてそれらと関連づけら
れる症状を軽減する際にａ用である。

従って、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物
またはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物（例えば
、水和物）を含み且つ好都合なルートによって投与する
ように処方された医薬組成物も提供する。このような組
成物は、好ましくは、医療、特にヒトの医療、に使用す
るのに適した形態であり、且つ好都合には１以上の製薬
上許容＋１Ｊ能な担体または賦形剤を使用して常法で処
方できる。

更に他の態様においては、療法、特にヒトの医療、で使
用する式（１）の化合物またはその塩または溶媒和物が
提供される。療法での用途は、自゛効治療物質としての
式（１）の化合物またはその塩または溶媒和物の使用を
２１含するが、必すしもそれに限定されないことか認識
されるであろう。

また、本発明の更に他の態様として、頭部の疼痛と関連
づけられる状態、特に片頭痛、群発性頭痛、慢性発作性
片頭痛および血管障害と関連づけられる頭痛の治療にお
いて使用する薬物の調製における式（１）の化合物の用
途が提供される。

別の態様または更に他の態様においては、特に頭部の疼
痛と関連づけられる状態の治療において且つそれらと関
連づけられる症状を軽減する際に有効量の式（１）の化
合物またはその塩または溶媒和物を投与することを特徴
とするヒトを含めた補乳動物の治療法か提供される。

治療ということは予防並びに確立された症状の軽減を包
含するものであることが認識されるであろう。本発明に
係る化合物は、原料化学薬品として投与してもよいが、
有効成分は、好ましくは医薬処方物として提供される。

有効成分は、好都合には、単位剤形で提供することがで
きる。好都合な単位投薬処方物は、０．１ｍｇ〜２００
ｍｇの量の有効成分化合物を含有する。

本発明に係る化合物は、例えば、経口投与、舌下投与、
経頬投与、非経口投与１、直腸投与または鼻腔内投与用
に処方してもよく、または吸入またはガス注入（口また
は鼻のいずれかを通して）による投与に好適な形態で投
与してもよい。

経口投与の場合には、医薬組成物は、例えば、結合剤（
例えば、予ゼラチン化コーンスターチ、ポリビニルピロ
リドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
充填剤（例えば、ラフトス、微結晶性セルロースまたは
リン酸カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マ
グネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、
ポテトスターチまたはデンプングリコール酸ナトリウム
）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの
製薬上許容可能な賦形剤を使用して通学の手段によって
調製された錠剤またはカプセル剤の形態をとっていても
よい。錠剤は、技術上周知の方法によって被覆してもよ
い。経口投与用液体製剤は、例えば、溶液、シロップま
たは懸濁液の形態をとっていてもよく、または使用前に
水または他の好適なビヒクルで構成するための乾燥製品
として提示してもよい。このような液体製剤は、沈殿防
止剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロー
スまたは水素添加食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチ
ンまたはアラビアゴム）、非水性ビヒクル（例えば、ア
ーモンド油、油状エステルまたはエチルアルコール）、
防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−
ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）などの
製薬上許容可能な添加剤を使用して通常の手段によって
調製される。

経頬投与の場合には、組成物は、常法で処方された錠剤
またはロゼンジの形態をとっていてもよい。

本発明の化合物は、注射、好都合には静脈内注射または
皮下注射、例えば、巨丸注射または連続静脈内注入によ
り非経口投与用に処方してもよい。

注射用処方物は、単位剤形、例えば、添加防腐剤を有す
るアンプルまたは多回投薬容器で提供してもよい。

組成物は、油状または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液ま
たは乳濁液などの形態をとっていてもよく、処方剤、例
えば、沈殿防止剤、安定剤および／または分散剤を含有
していてもよい。或いは、有効成分は、使用前に好適な
ビヒクル、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で構成す
るための粉末形態であってもよい。

また、本発明の化合物は、例えば、通常の座剤基剤、例
えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有する座
剤、停留浣腸などの直腸組成物で処方してもよい。

舌下投与用錠剤は、経口投与の場合と同様の方法で処方
してもよい。

鼻腔内投与の場合には、本発明の化合物は、例えば、液
体スプレーとして、粉末として、またはドロップの形態
で使用してもよい。

吸入による投与の場合には、本発明に係る化合物は、好
都合には、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロ
メタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフ
ルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを使用
して加圧パックまたはネブライザーからのエアゾールス
プレーで提供する形態で放出する。加圧エアゾールの場
合には、投薬単位は、計量して提供される毒を放出する
弁を設けることによって決定してもよい。本発明の化合
物とラクトース、デンプンなどの好適な粉末掻削との粉
末混合物を含有する吸入器または注入器で使用する例え
ばゼラチンのカプセル剤およびカートリッジに処方して
もよい。

正確な投与量は、患者の年齢および状態、使用する特定
の化合物および投与の頻度およびルートに依存するであ
ろうことが認識されるであろう。

化合物は、単一または区分投与量で投与してもよく、１
回以上、例えば、１〜４回／日投与してもよい。

片頭痛の治療のためにヒト（体重的７０ｋｇ）への経口
投与、舌下投与、非経口投与、経頬投与、直腸投与また
は鼻腔内投与用の本発明の化合物の提案投与ユは、有効
成分０．１〜２００ｍｇ／単位投与毒であり、これは、
例えば、１〜４回／１．１投与できる。

経口投与の場合には、単位投！′５量は、好ましくは有
効成分１０〜２００ｆｆ１ｇを含有する。非経口投与用
単位投与量は、好ましくは有効成分０．２〜１５ｍｇを
含有する。

エアゾール処方物は、好ましくは、加圧エアゾルから放
出される各調量投与ｍ　（ｍｃｔｃｒｃｄ　ｄｏｓｅ）
または「パフ（ｐｕｆＤ　Ｊが本発明の化合物０．　２
ｍｇ〜２１Ｂｇを含有し、且つ注入器または吸入器から
放出されるカプセル剤およびカートリッジか本発明の化
合物０．２ｍｇ〜２０ｍｇを含（−７するように配慮さ
れる。エアゾールを使用して吸入による全１：１日用二
は、１．　ｍｇ〜２００ｍｇの範囲内であろう。投与は
、１日数回、例えば、２〜８回で、例えば、各回に１．
２または３投与を与えることかできる。

直腸投与、舌下投与または鼻腔内投与用の本発明の化合
物の投与量は、経口投与の場合の投す、量と同様である
。

本発明の化合物は、所望ならば、鎮痛薬、抗炎症剤、制
吐剤などの１以上の他の治療薬との組み合わせで投与し
てもよく、常法で好都合なルートによる投与のために処
方してもよい。適当な投′ｊ量は、当業者によって容易
に認識されるであろう。

本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物およびそ
れらの製薬上許容可能な塩および溶媒和物（例えば、水
和物）は、類似の化合物の製造のために技術上既知の方
法、例えば、後述の一般法によって製造してもよい。下
記の方法においては、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、特に断
らない限り、式（Ｉ）の場合に定義した通りである。

一つの一般法（Ａ）によれば、式（１）の化合物は、式
（ＩＩ）の対応化合物の還元によって製造する。

／　＼ 受容体作用薬および効力ある選択血管収縮薬であること
も見出された。

還元法は、好都合には、水素およびパラジウム、ラネー
ニッケル、白金、酸化白金、またはロジウム（担体例え
ば木炭上に担持してもよい）などの金属触媒の存在下で
実施する。或いは、トリス（トリフェニルホスフィン）
ロジウムクロリドなどの均一触媒を使用してもよい。還
元は、溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノール
またはエタノール、エーテル、例えば、ジオキサン、エ
ステル、例えば、酢酸エチルまたはアミド、例えば、ジ
メチルホルムアミド中で好都合には一１０°Ｃ〜＋５０
℃の温度で実施することかできる。

式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ） 日 式（Ｉｆ）の化合物は、それ自体新規の化合物であって
、且つ本発明の更に他の部分を構成するものである。式
（Ｉｆ）の化合物は、選択５ＨＴ１様の化合物またはそ
の保護または活性化誘導体を式％式％ のピペリドンまたはその塩または保護誘導体と縮合する
ことによって製造してもよい。

縮合反応は、好適な反応媒体中て酸または塩基の存在下
で、好都合には２５〜１２０°Ｃの温度で行うことかで
きる。

上記プロセスで使用してもよい酸としては、有機および
無機酸、例えば、スルホン酸（例えば、ｐ−１ルエンス
ルホン酸）、カルボン酸（例えば、酢酸）および好まし
くはポリリン酸、硫酸、塩酸などの強無機酸か挙げられ
る。反応に好適な溶媒としては、不活性溶媒、例えば、
エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサ
ン）、アルコール（例えば、エタノール）および塩素化
炭化水素（例えば、クロロホルムまたは四塩化炭素）が
挙げられる。若干の場合には、酸は、反応溶媒として作
用することもある。

上記プロセスで使用してもよい塩基としては、アルカリ
金属水酸化物（例えば、水酸化カリウム）、アルカリ金
属アルコキシド（例えば、ナトリウムまたはカリウムの
メトキシド、エトキシドまたはｔ−ブトキシド）、アル
カリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）および
アルカリ金属アミド（例えば、ソーダアミド）が挙げら
れる。反応に好適な溶媒としては、アルコール（例えば
、メタノールまたはエタノール）、エーテル（例えば、
テトラヒドロフランまたはジオキサン）およびジメチル
スルホキシドが挙げられる。

式（ｆｆｌ）の中間体は、常法によって製造することか
でき、例えば、以下のプロセス（Ｂ）に記載の方法に従
って式（ＩＩＩ）の対応化合物（式中、Ｒ１５０２基は
水素原子で置換されている）を適当なスルホニル化剤と
反応させることによって製造する。

別の一般法（Ｂ）によれば、式（１）の化合物は、式（
Ｖ） Ｈ の化合物またはその塩（例えば、有機または無機酸付加
塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、硫
酸塩またはクレアチニン硫酸塩付カー物）またはそれら
の保護誘導体、例えば、Ｎ−シリル誘導体を、基ＲＩＳ
０２を導入するのに役立つ試薬と反応させることによっ
て製造する。

基ＲＩＳ０２−を導入するのに役立つ好適な試薬として
は、酸ＲＩＳ０３Ｈに対応するスルホニル化剤、例えば
、酸ハロゲン化物（例えば、塩化スルホニル）または酸
無水物（例えば、無水スルホン酸）が挙げられる。

式（Ｖ）の化合物は新規であって、本発明の更に他の特
徴を構成するものである。

スルホニル化剤を包含する縮合法は、水性または非水性
であってもよい好適な反応媒体中で好都合には一７０’
Ｃ〜＋１５０°Ｃの温度で行うことができる。従って、
酸ハロゲン化物または無水物を使用する縮合反応は、好
適な反応媒体、例えば、アミド（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド）、エーテル（例えば、テトラヒドロ
フラン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、ハロ
アルカン（例えば、ジクロロメタン）またはそれらの混
合物中で、場合によってはピリジン、トリエチルアミン
などの塩基または炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウムな
どの無機塩基の存在下で行うことができる。有機塩基は
、反応溶媒としても役立つことがある。

式（Ｖ）の化合物は、例えば、水素化アルミニウムリチ
ウムを使用して、−ＣＨ２ＣＮなどの５位置換基として
適当な還元可能基を釘する対応化合物の還元によって製
造することができる。

このようなニトリル化合物は、新規であり且つ本発明の
更に他の特徴を構成する。これらの化合物は、基ＲＳｏ
　　ＮＨＣＨ２がニトリル基で置換されている串発物質
を使用して後述のプロセスのいずれかによって製造する
ことができる。

別の一般法（Ｃ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（
ＶＩ）の化合物の環化によって製造する。

この方法は、望ましくは、ポリリン酸エステルの存在下
で１以上の有機溶媒、好ましくはノ１０ゲン化炭化水素
、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエ
タン、ジクロロジフルオロメタン、またはそれらの混合
物、を含んでなる反応媒体中において実施する。ポリリ
ン酸エステルは、「有機合成用試薬」　（フィーザーお
よびフイーザ、ジョーン・ワイリー・エンド・サンズ、
１９６７）に記載の方法に従って、五酸化リン、ジエチ
ルエーテルおよびクロロホルムから製造できるエステル
の混合物である。

或いは、環化は、水性または非水性媒体中で酸触媒の存
在下で実施してもよい。水性媒体を使用する時には、水
性媒体は、水性有機溶媒、例えば、水性アルコール（例
えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパツール
）または水性エーテル（例えば、ジオキサンまたはテト
ラヒドロフラン）並びにこのような溶媒の混合物であっ
てもよく、■つ酸触媒は、例えば、濃塩酸、硫酸、ポリ
リン酸などの無機酸である（若干の場合には、酸触媒は
、反応溶媒としても作用する）。１以上のアルコールま
たはエーテル（例えば、上記のようなもの）またはエス
テル（例えば、酢酸エチル、）を含んでいてもよい無水
反応媒体中では、酸触媒は、一般に、三フッ化ホウ素、
塩化亜鉛、塩化マグネシウムなどのルイス酸である。環
化反応は、好都合には、２０〜２００℃、好ましくは５
０〜１２５℃、の温度で実施する。

このプロセスの特定の態様によれば、式（１）の化合物
は、上記のような適当な条件を使用して、式（■） の化合物またはその塩と式（■） の化合物またはその塩または保護誘導体（例えば、適当
なアルキルオルトホルメートを使用して生成されるアセ
タールなど）との反応によって直接製造される。この態
様においては、式（Ｖｌ）の化合物は、中間体として生
成し、且つその場で反応させて一般式（１）の目的化合
物を生成してもよいことか認識されるであろう。

一般式（ＶＴ）の化合物は、所望ならば、式（■）の化
合物またはその塩または保護誘導体を水中または水性ア
ルコール（例えば、メタノール）なとの好適な溶媒中で
例えば２０〜１００°Ｃの温度て式（■）の化合物また
はその塩または保護誘導体と反応させて式（１）の化合
物を製造する方法において中間体として単離してもよい
。式（■）の化合物のアセタールまたはケタールを使用
するならば、反応を酸（例えば、酢酸または塩酸）の存
在下で実施することが必要である。

−殺伐（■）の化合物は、多数の通常の工程において式
（ＩＸ）の化合物から製造することができる・ 撃２ 例えば、式（ＩＸ）の化合物は、木炭上パラジウムなど
の触媒を使用する接触水素添加によって還元すれば、ア
ミンを与えるか、このアミンは、例えば、亜硝酸を使用
してジアゾ化し、次いて、この反応の生成物を、例えば
、塩化第一スズを使用して還元すれば、式（■）の化合
物を与える。

別の一般法（Ｄ）によれば、式（１）の化合物は、式（
Ｘ）の化合物の還元によって製造する。

還元は、上記一般法（Ａ）に記載の反応条件と同様の反
応条件を使用して行うことができる。

式（Ｘ）の化合物は新規てあって、本発明の更に他の特
徴を構成するものである。

式（Ｘ）の化合物は、例えば、式（Ｘｌ）日 〔式中、Ｘは脱離性原子または基、例えば、／＼ロゲン
原子、例えば、臭素原子を表わす〕の化合物をアルケン
ＲＩＳＯ２ＮＣＨ＝ＣＨ２ と反応させることによって製造される。

反応は、一般に、パラジウム触媒および塩基の存在下で
行う。触媒は、例えば、木炭上パラジウムまたはパラジ
ウム塩である。触媒として使用されるパラジウム塩とし
ては、有機酸の塩、例えば、酢酸塩または無機酸の塩、
例えば、塩化物または臭化物か挙げられる。塩基は、例
えば、トリエチルアミン、トリーｎ−ブチルアミンなど
の第三級窒素塩基または炭酸ナトリウムなどのアルカリ
金属炭酸塩であってもよい。反応は、場合によっては、
ホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン、トリー
ｏ−トリルホスフィンなどのトリアリルホスフィンの存
在下で実施してもよい。ホスフィンは、Ｘが臭素原子を
表わす式（Ｘｌ）の化合物を使用してプロセスを行う時
には存在すべきである。

一般法（Ｄ）は、溶媒の存在下または不在下で行われる
。１以上の溶媒を含む無水または水性反応媒体か使用さ
れる。好適な溶媒としては、ニトリル、例えば、アセト
ニトリル、アルコール、例えば、メタノール、アミド、
例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン
またはヘキサメチルホスホルアミド、および水が挙げら
れる。

反応は、好都合には、２５〜２００°Ｃ１好ましくは７
５〜１５０℃、の温度で実施する。

式（Ｘｌ）の化合物は、ここに記載の方法に類似の方法
によって既知化合物から製造される。

別の一般法（Ｅ）によれば、本発明に係る式（Ｉ）の化
合物を、常法を使用して本発明の別の化合物に転化させ
る。

一般法（Ｅ）の−態様によれば、Ｒ２およびＲ３の１以
上が水素原子を表わす一般式（Ｉ）の化合物を、通常の
技術を使用してアルキル化する。

反応は、アルキルハライド、アルキルトシレート、ジア
ルキルサルフェートなどの好適なアルキル化剤を使用し
て行ってもよい。アルキル化反応は、好都合にはアミド
（例えば、ジメチルホルムアミド）、エーテル（例えば
、テトラヒドロフラン）などの不活性有機溶媒中で好ま
しくは塩基の存在下で実施する。好適な塩基としては、
例えば、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物
、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩またはナト
リウムまたはカリウムのメトキシド、エトキシド、ｔ−
ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げられ
る。アルキル化反応は、好都合には、２５〜１００°Ｃ
の温度で実施する。

別の一般法（Ｆ）によれば、本発明に係る一般式（１）
の化合物またはその塩は、−殺伐（１）の保護誘導体ま
たはその塩を１以上の保護基を除去する反応に付すこと
によって製造する。

従って、−殺伐（１）の化合物またはその塩の製造にお
ける初期段階において、分子中の１以上の感受性基を保
護して望ましくない副反応を防１１することが必要且つ
／または望ましいことかある。

式（１）の化合物の製造で使用する保護基は、常法に従
って使用される。例えば、「白°機化学における保護基
Ｊ　Ｊ、Ｆ、Ｗ、マクオミー編（プレナム・プレス、１
．９７３）またはシオドーラ・ダブリュー・グリーンに
よる「有機合成における保護基」　（ジョーン・ワイリ
ー・エンド・サンズ、１９８１）参照。

Ｒ３が水素を表わす一般式（１）の化合物においては、
基ＮＲ３は、例えば、プロトン付加により、または通常
のアミノ保護基で保護してもよい。

このような基としては、例えば、ヘンシル、ジフェニル
メチル、トリフェニルメチル基などのアラルキル基、お
よびＮ−ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカル
ボニルなどのアシル基が挙げられる。また、インドール
窒素は、例えば、ベンジルなどのアラルキル基またはト
リアルキルシリル誘導体によって保護してもよい。

存在するアミノ保護基の除去は、常法によって達成され
る。従って、ベンジルなどのアラルキル基は、触媒（例
えば、木炭上パラジウム）の存在下での水素化分解によ
って開裂させてもよく、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
などのアシル基は、例えば、酢酸中の臭化水素での加水
分解により、または例えば、接触水素添加による還元に
より、除去してもよい。

認識されるてあろうように、上記一般法（Ａ）〜（Ｅ）
の若干においては、分子中の感受性基を上記のように保
護することが必要であるか望ましいことがある。従って
、−殺伐（１）の保護誘導体またはその塩の脱保護を包
含する反応］二程を、上記プロセス（Ａ）〜（Ｅ）のい
ずれかの後に実施してもよい。

このように、本発明の更に他の態様によれば、下記反応
を、必要且つ／または所望ならば、プロセス（Ａ）〜（
Ｆ）のいずれかの後に適当な順序で実施することかでき
る。

（１）保護基の除去、および （ｉｔ）−殺伐ＣＩ）の化合物またはその塩の製薬上許
容可能な塩または溶媒和物（例えば、水和物）への転化
。

本発明の化合物を塩として、例えば、酸付加塩としてＥ
ｌｔ離することか望ましい場合には、これは、−殺伐（
Ｉ）の遊離塩基を適当な酸、好ましくは当量の酸または
好適な溶媒（例えば、水性エタノ−ル）中のクレアチニ
ンサルフェートで処理することによって達成ることがで
きる。

製造順序における最後の主工程として使用するのと同様
に、本発明の化合物の製造の場合に上記した一般法は、
所要化合物の製造における中間段階での所望の基の導入
の場合にも使用してもよい。

それゆえ、このような多段法においては、反応の順序は
、反応条件が最終生成物に望ましい分子中に存在する基
に影響を及ぼさないように選ばれるべきであることを認
識すべきである。

本発明を非限定的な語例によって更に説明すれば下記の
通りである。すべての温度は、℃である。

特に断らない限り、溶媒はＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。

カラムクロマトグラフィーは、特記しない限り、シリカ
ゲル〔メルク、キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅ１ｇｅ１６０
、アート７７３４）を使用する常法かシリカ（メルク９
３８５）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより実
施した。

例１ １Ｈ−インドール−５−エタンアミン （０，２９ｇ）と塩化メタンスルホニル（０，２０ｍ１
）と重炭酸ナトリウム溶液（８％、５０ｍ１）と酢酸エ
チル（５０ｍｌ）との混合物を室温で２０分間攪拌した
。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽
出した。−緒にされた有機抽出物をブライン（５０ｍｌ
）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５０４）、蒸発乾固して油（
０，４３ｇ）を得た。この油を酢酸エチルて溶離するク
ロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油（
０，３５ｇ）として得た。

Ｔ、　　１．　ｃ、　５ｉｎ２、酢酸エチル。ＲｆＯ，
５８゜（ｉｉ）　Ｎ　−Ｃ２−［３−（１，２，３，６
−テトラヒドロ−１−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ
−インドール−５−イル〕エチル〕メタンスルホ段階（
ｉ）の生成物（１，０９ｇ）と１−メチル−４−ピペリ
ドン（１，０ｍ１）とメタノール性水酸化カリウム（２
Ｎ、２５ｍ１）との混合物を還流下に１７時間加熱した
。得られた溶液を冷却して、標題化合物を固体（１，２
２ｇ）として析出させた。ｍｐ１７６〜１７８゜ ルホンアミド 段階（ｉＨの生成物（０，９３ｇ）を塩酸（２Ｎ、１５
ｍ１）に溶解し、得られた溶液を炭酸すトリウム溶液（
２Ｎ）中で塩基化し、酢酸エチルで抽出した。不溶性固
体（（票題化合物遊離塩基、０．２８ｇ）を濾別し、−
緒にされた９機抽出物を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発乾
固して、更に標題化合物塩基を固体（０，４２ｇ）とし
て得た。

ｍｐ　１９８〜２００’。この物質の試料（０，２１ｇ
）をメタノール（６ｍｌ　）に溶解し、エーテル性塩化
水素で処理した。エーテル（３０ｍｌ）での希釈時に、
標題塩が沈殿した。これをエーテル（２００ｍｌ）で磨
砕し、次いで、５０″で真空中で乾燥して、標題化合物
を固体（０１９ｇ）として得た。ｍｐ１２６〜１２９°
　（分解）。

分析：実測値二Ｃ，５３，５、Ｈ，６，２、Ｎ。

１０．７゜ Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３０２Ｓ−Ｈｃｌ・Ｃ２５Ｈ２ｏは、Ｃ
，５３，９、Ｈ６，７、Ｎ、　　１１．　１％を必要と
する。

水素の取り込みが止むまで、エタノール（１２０ｍｌ）
中の段階（ｉｉｉ）の生成物の遊離塩基（０，３３ｇ）
（Ｄ溶液を木炭上手ｒｉｉｉａ元１０？６パラジウム（
５０％水性ペースト、０．３８ｇ）上で室温において室
圧で水素添加した。触媒を濾別し１．慮液を真空中で蒸
発させて固体（０，３１ｇ）を得た。この固体をメタノ
ール（８ｍｌ　）に懸濁させ、エーテル性塩化水素で処
理した。得られた溶液をエーテル（１００ｍｌ）で希釈
し、沈殿された固体をエーテルで磨砕して、標題化合物
を固体（０，３０ｇ）として得た。ｍｐ１７３〜１７６
゜（分解）（１６７°で収縮）。

分析：実測値：Ｃ，５１，９、Ｈ，７，１、Ｎ１０．４
゜ ＣＨＮ　　Ｏ５−ＨＣＩ・１，２５Ｈ２０は、＋７　２
５　３　　２ Ｃ，５１，８、Ｎ７，３、Ｎ、　　Ｉｎ、　　７％を必
要とする。

例２ １Ｈ−インドール−５−エタンアミン （１，ＯＯｇ）と塩化メタンスルホニル（０，６９ｍ１
）と８％重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）と酢酸エ
チル（１００ｍ１）との混合物を２０分間強攪拌した。

有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出
した。−緒にされた有機相を乾燥し、真空中で蒸発させ
て、標題化合物を油（１，５０ｇ）として得た。

Ｔ、ｌ　、　ｃ、　Ｓ　ＩＯ２、ＥｔＯＡｃ　　ＲｆＯ
，８゜ンアミド 段階（ｉ）の生成物（１，４９ｇ）と１−メチル−４−
ピペリドン（１，３５ｍ１）と水酸化カリウム（３，９
ｇ、７０．０ｍＭ）Ｃメタノール（３５ｍｌ）中〕との
混合物を還流下に２７時間加熱した。混合物を冷却し、
標題化合物を固体として晶出させ、この固体を濾別し、
冷メタノール（５ｍｌ　）で洗浄した（１．００ｇ）、
ｍｐ　１７０〜１７２″ エタノール性塩化水素（２００ｍｌ）中の段階（ｉｉ）
の生成物（１，００ｇ）を炭素上手１ｉｉｉｉ還元１０
％パラジウム（含水５０％ペースト、１．００ｇ）上で
１時間水素添加した。

触媒を濾別し、エタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、−緒
にされた濾液を真空中で蒸発させて、イく純物質を固体
として得た。ＣＨ２Ｃｌ　２／Ｅ　ｔ　ＯＨ／Ｎ　Ｈ４
０Ｈ（１００：　８　：　１　）　ノｌ昆ｅ：＝　４勿
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製に
より、標題化合物を固体（０，４０ｇ）として得た。

ｍｐ２２７〜２２８゜ 分析：実７ｆｌＩｌｌｉｉ！：　ｃ、　６０．９、Ｈ，
７，６、Ｎ１２．４゜ Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３０２Ｓは、Ｃ，６０，９、Ｎ７．５、
Ｎ、１２．５％を必要とする。

下記の語例は、有効成分としてＮ−（２−（３−（１−
メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−５−
イル〕エチル〕メタンスルホンアミドを有効成分として
含有する本発明に係る医薬処方物を例示するものである
。本発明の他の化合物は、同様の方法で処方される。

経口投与用錠剤 ］。

＋ｎｇ／錠剤 有効成分　　　　　　　　　　　　　５０ステアリン酸
マグネンウムＢＰ　　　　　０．６５無水ラクトース　
　　　　　　　　　８０何効成分を篩分けし、無水ラク
トースおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドする
。８．０ｍｍの凹形パンチを備えたマネスティー（Ｍａ
ｎｃｓｔｙ）Ｆ３錠剤製造機を使用して、１′７られた
混合物を圧縮して錠剤とする。

２゜ 有効成分 ステアリン酸マグネシウムＢＰ 微結晶性セルロースＮＦ ｍｇ／錠剤 ０、　７ 有効成分を篩分けし、微結晶性セルロースおよびステア
リン酸マグネシウムとブレンドする。

８．０ｍｍの凹形パンチを備えたマネステイーＦ３錠剤
製造機を使用して、得られた混合物を圧縮して錠剤とす
る。

８、湿式造粒 ｍｇ／錠剤 有効成分　　　　　　　　　　　　　　５０．０ラクト
ースＢＰ　　　　　　　　　　　　１５３．５デンプン
ＢＰ　　　　　　　　　　　　　　３０．０予ゼラチン
化コーンスターチＢＰ　　　　１５．０ステアリン酸マ
グネシウムＢＰ　　　　　　１．　５圧縮重量　　　　
　　　　　　　　　２５０．　　（１有効成分を好適な
篩によって篩分けし、ラクトース、デンプン、および予
ゼラチン化コーンスタチとブレンドする。好適な容量の
精製水を加え、粉末を造粒する。乾燥後、粒状物を篩分
けし、ステアリン酸マグネシウムとブレンドする。次い
で、好適な直径のパンチを使用して、粒状物を圧縮して
錠剤とする。

他の濃度の錠剤は、有効成分対ラクト−スの比率または
圧縮重量を変え且つ適したパンチを使用することによっ
て調製してもよい。

錠剤は、標準技術を使用して、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースなどの好適なフィルム形成材料でフィルム
被覆してもよい。或いは、錠剤は、糖被覆または腸溶被
覆してもよい。

カプセル剤 ｍｙ、／カプセル剤 有効成分　　　　　　　　　　　　５０．　００★デン
プン１５００　　　　　　　１４９．００ステアリン酸
マグネシウムＢＰ　　　　１．００充填重量　　　　　
　　　　　　２００．００★直接圧縮可能なデンプンの
形態 有効成分を篩分けし、賦形剤とブレンドする。

好適な機械類を使用して、混合物をサイズＮｏ、　２硬
質ゼラチンカプセルに充填する。他の投薬物は、充填重
量を変え且つ必要ならば適したカプセル剤サイズを変え
ることによって調製される。

シロップ スクロースを含まないもの ｍｇ／投与投与量５ 有ｌ成分　　　　　　　　　　　　５０．　００ヒドロ
キシプロピルメチル セルロースＵＳＰ （粘度タイプ４０００）　　　　　２２．５緩衝剤　　
　　　　　　　　　　　　所要量フレーバー　　　　　
　　　　　　　／７着色料　　　　　　　　　　　　　
　　・・保存剤　　　　　　　　　　　　　　　・・目
゛法科　　　　　　　　　　　　　　　〃精製水ＢＰ　
　　　　　　　　　５．０ｍｌとする瓜ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースを熱水に分散させ、冷却し、次い
で、Ｈ効成分および処り。

物の他の成分を含有する水溶液とＧ−＋”ｉする。１１
）られた溶液を所定容量に調節し、混合する。シロップ
を濾過によって透明にする。

懸濁液 ｍｇ／投与投与量５ 有ｌ成分　　　　　　　　　　　　５０．　００モノス
テアリン酸アルミニウム　　７５．００甘味料　　　　
　　　　　　　　　　所要量フ　レーノ＜−／１ 着色料　　　　　　　　　　　　　　　・・分別ヤシ油
　　　　　　　　５．００ｍ１とする；モノステアリン
酸アルミニウムを分別ヤシ油の約９０％に分散させる。

得られた懸濁液を攪拌しながら１１５°に加熱し、次い
で、冷却する。目”法科、フレーバーおよび着色料を加
え、有効成分を適当に分散させる。懸濁液を残りの分別
ヤシ油で所定容量とし、混合する。

舌下錠剤 静脈内投与用注射剤 ｍｇ／錠剤 有効成分　　　　　　　　　　　　　５０．　００圧縮
性糖ＮＦ　　　　　　　　　　　　４９．　５ステアリ
ン酸マグネシウムＢＰ　　　　　０．５圧縮重ｆｆｉ　
　　　　　　　　　　　　１００．０ｍｇ／ｍｌ 有効成分　　　　　　　　　　　　　１．　０塩化ナト
リウム静脈内注入剤、ＢＰ、 ０．９％ｗ／ｖ　　　　　　　　　　１ｍｌとする量バ
ッチサイズ　　　　　　　　　　２５００ｍ１有効成分
を好適な篩によって篩分けし、賦形剤とブレンドし、好
適なパンチを使用して圧縮する。

他の濃度の錠剤は、有効成分対賦形剤の比率または圧縮
重量を変え且つ適したパンチを使用することによって調
製される。

直腸投与用座剤 有効成分　　　　　　　　　　　　　５０．０ｍｇ★ウ
ィテップゾルＨ１５１，Ｏｇとする量★アブラプス・ソ
リダスＰｈ、Ｅｕｒの特許売薬等級 溶融ライテップゾル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）中の有効成分
の懸濁液を調製し、好適な機械類を使用して、１ｇサイ
ズの座剤型に充填する。

有効成分　　　　　　　　　　　　２０．０塩化ナトリ
ウム、ＢＰＳＯ，９％ｗ／ｖ　　１ｍｌとする量有効成
分を塩化ナトリウム静脈内注入剤の一部分に溶解し、溶
液を塩化ナトリウム静脈内注入剤で所定容量とし、溶液
を十分に混合する。溶液を透明なタイプ１のガラス製の
１０ｍ１のアンプルに充填し、ガラスの融解によって窒
素ヘソトスベス下で密封する。アンプルを１２１°Ｃて
１５分以上加圧滅菌することによって滅菌する。

吸入用 調量投与量加圧エアゾール 有効成分（超微粉砕）　　　　　　　１．　００ラクト
ースＢＰ　　　　　　２５．００とするｍ高エネルギー
ミキサー中で普通の錠剤等級ラクトースとブレンドする
前に、有効成分を流体エネルギーミル中で超微粉砕して
微細な粒径範囲とする。粉末ブレンドをＮｏ、　３硬質
セラチンカプセルに好適なカプセル化機械で充填する。

グラリソ・ロータヘーラ−（Ｇｌａｘｏ　Ｒｏｔａｈａ
ｌｃｒ）などの粉末吸入器を使用して、カートリッジの
内容物を投与する。

有効成分（超微粉砕） オレイン酸ＢＰ トリクロロフルオロメタンＢＰ ジクロロジフルオロメタンＢＰ ０．５０Ｃ１１ ０，０５０ ２３，１２ ６１，２５ ３２゜ １３． ５゜ ］４゜ 白°効成分を流体エネルギーミル中で超微粉砕して微細
な粒径範囲とする。オレイン酸を１０〜１５°Ｃの温度
でトリクロロメタンと混合し、超微粉砕薬物を高剪断ミ
キサーで溶液中に混入する。

懸濁液をアルミニウムエアゾール缶に５１量して入れ、
懸濁液８５ｍｇを放出する好適な絞り弁を缶上にクリン
プし、ジクロロジフルオロメタンを弁を通して缶に加圧
充填する。

鼻スプレー 有効成分 保存剤 塩化ナトリウムＢＰ ９６　ｗ　／　ｖ １０、　Ｏ 所要量 ０ｍｇ ２［ｎｇ ５ｇ ０ｇ 精製水ＢＰ　　　　　　　　　　１００とする量ショッ
ト重量　１００ｍｇ（有効成分１０ｍｇと等１ｉ１ｔｉ
）発明の化合物の場合に測定した。

有効成分、保存剤および塩化ナトリウムを水の一部分に
溶解し、溶液を水で所定容量とし、溶液を十分に混合す
る。

ｐＨを、酸または塩基を使用して、最適安定性のｐＨに
し且っ／または有効成分の溶解を容易にするために調節
してもよい。或いは、好適な緩衝塩を使用してもよい。

活性データ ＥＣ５ｏ値および効力の等しい濃度比の測定ＥＣ５ｏ値
（最大効果の５０９６を生ずるのに必要な化合物のモル
濃度）および５−ヒドロキシトリプタミン（５ＨＴ）に
関しての効力の等しい濃度比を、アバレー等によって、
「プリティッンユ・ジャーナル・オブ・フ７−マコロジ
ー」（１９８０，Ｂｒ’　Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、
　　６８　２１５−２２４）に記載の方法によって、隔
離された犬の伏在静脈の５ＨＴ、様受容体媒介収縮にお
いて本例１の化合物は、１ｍｇ／ｋｇまでの投与量で麻
酔された犬において呼吸性膨張圧力に対してＨ意の効果
を有していなかった。

例１の化合物は、静脈内的に１ｍｇ／ｋｇまでの投与量
で麻酔された犬の血圧または心拍数に対してほとんど効
果を有してぃながった。

十二指腸内投与後、０．６５＋ｎｇ／ｋｇの投与量での
例１の化合物は、大中で頚動脈血管抵抗性の増大を生じ
た（動脈血圧に対する効果は、無視てきる）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１はＣ＿１＿〜＿６アルキル基を表わし；
   Ｒ＿２は水素原子またはＣ＿１＿〜＿６アルキル基を表
   わし、Ｒ＿３は水素原子またはＣ＿１＿〜＿３アルキル
   基を表わす） の化合物およびその製薬上許容可能な塩および溶媒和物
   。 ２、Ｒ＿１が、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基を表わす、請
   求項１に記載の化合物。 ３、Ｒ＿２が、水素原子を表わす、請求項１または２に
   記載の化合物。 ４、Ｒ＿３が、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基を表わす、請
   求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。 ５、Ｎ−〔２−〔３−（１−メチル−４−ピペリジニル
   ）−１￥Ｈ￥−インドール−５−イル〕エチル〕メタン
   スルホンアミドおよびその製薬上許容可能な塩および溶
   媒和物。 ６、療法で使用する請求項１ないし５のいずれか１項に
   記載の化合物。 ７、頭部の疼痛と関連づけられる状態の治療に使用する
   薬物の調製における請求項１ないし５のいずれか１項に
   記載の化合物の用途。 ８、片頭痛、群発性頭痛、慢性発作性片頭痛または血管
   障害と関連づけられる頭痛の治療およびそれらと関連づ
   けられる症状を軽減する際に使用する薬物の調製におけ
   る請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物の用
   途。 ９、１以上の製薬上許容可能な担体または賦形剤と一緒
   の請求項１に記載の式（ I ）の少なくとも１種の化合
   物またはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物を含む
   ことを特徴とする医薬組成物。 １０、経口投与、非経口投与または鼻腔内投与に適した
   請求項９に記載の医薬組成物。 １１、有効成分０．１ｍｇ〜１００ｍｇを含む単位剤形
   で処方されてなる請求項９または１０に記載の医薬組成
   物。 １２、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は請求項１に定義
   の通りである） の化合物。