PT90841B

PT90841B - Processo para a preparacao de derivados de pirol e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT90841B
Application number: PT90841A
Authority: PT
Inventors: Rudi Beyerle; Gerhard Zoller; Ursula Schindler
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur Ag
Priority date: 1988-06-14
Filing date: 1989-06-14
Publication date: 1994-11-30
Also published as: ZA894422B; DK261689D0; DK261689A; PT90841A; HUT50762A; EP0346683A1; KR910000637A; US4966901A; HU206675B; DE3820190A1; JPH0236167A

Description

Descrição referente à patente de in' venção de CASSELLA AKTIENGESELLSCHAFT, alemã, industrial e comer- : ciai, com sede em Hanauer Landstras se 526, D-ÓOOO Frankfurt am Main 6lj República Federal Alemã, (inventores: Dr. Gehard Zoller, Dr. Rudi Beyerle e Dr. Ursulla Schindler, re sidentes na Alemanha Ocidental), para: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE PIRROL E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM'¹ .

Descrição de pirrol de

A presente invenção refere-se a derivados fórmula geral I

R*	R
\_/

—9 4
% >
N I
1 R

na qual

R representa alquilo que está substituído por -NH2 ou acilamino

J.M

de formula geral II

R

I

-N-C-RII x

(ii)

R , R independentemente um do outro representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, » *3 * ι

R^J representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo ácido carboxilico,

- ,

R representa um grupo acido carboxxlico, nitro, alquilsulfinilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilsulfinilo eventualmente substituido, alquilsulfonilo com 1 a 4 átomos de carbono, feni^l sulfonilo eventualmente substituído, alquilcarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, trifluormetilcarbonilo, fenilcarbonilo eventualmente substituído, dicianometileno, formil vinilo, alcoxicqrbonilvinilo com 1 a 6 átomos de carbono na par te alcoxi, ou um grupo carbonilo que está substituído por um he terociclo com 5 & 7 membros, alifático ou aromático, eventualmente substituído, com 1 ou 2 heteroátomos da série azoto, oxigénio, enxofre,

R^ representa hidrogénio, alquilo eventualmente substituído, cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, fenilo eventualmente substituido, um heterociclo alifático ou aromático com 5 a 7 mera bros eventualmente substituido, com 1 ou 2 heteroátomos da série azoto, oxigénio, enxofre, amino, alquilamino com 1 a 5 átomos de carbono ou fenilamino eventualmente substituído,

R^ representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbonç podendo R^ e R^ em conjunto com o grupo

Grupo \ X / formar também um anel,

X representa oxigénio ou enxofre,

assim como aos seus sais ou sais de adição de ácido farmacêuti- í camente aceitáveis, susceptiveis de obtenção.

A invenção refere—se também aos processos para a preparação dos compostos de fórmula geral I e dos seus sais ou sais de adição de ácido, bem como à sua utilização como substâncias activas farmacêuticas.

2 I

Os radicais alquilo que figuram em R , R

O ou R^J tem de preferência 1 a 3 átomos de carbono. É especialmen te preferido o radical metilo.

Os grupos ácido carboxílico que figuram em

4

R ou R significam de preferencia amidas, como por exemplo a amida insubstituída, mono ou dialquilamidas com 1 a 3 átomos de carbono por cada radical alquilo, esteres como por exemplo este res alquílicos com 1 a 4 átomos de carbono por cada radical ali quilo, ou o ester benzílico, o grupo nitrilo ou o próprio grupo ! carboxi. !

Os ésteres alquílicos são de preferência o éster metílico, o éster etílico e o éster t-butílico.

Os heterociclos com 5 a 7 membros, alifáti- | cos ou aromáticos, eventualmente substituídos, que figuram em j λ , ou como substituintes de um grupo carbonilo que figura em R , contêm como membros de heterociclo X), fs ou , NR , em que j z j

R' representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ' mas de preferência 1 ou 2 átomos, ou alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência 1 ou 2 átomos de carbono na parte alcoxi.

Sempre que os heterociclos possuem 2 membros heterogéneos estes podem ser iguais ou diferentes. Um hete^ rociclo contendo um átomo de azoto pode também estar ligado através do heteroátomo azoto; além do 1^ átomo de azoto que partilha a ligação, o heterociclo pode ainda conter qualquer dos membros heterogéneos citados acima. Os exemplos de radicais heterocíclicos deste tipo ligados através de um heteroátomo azoto são o radical N-pirrolidino ou o radical N-tiomorfolino.

Os radicais heterocíclicos aromáticos são = 3 =

aqueles que devido a uma conjugação das duplas ligações, eventu-jalmente com pares de electrões livres, podem formar dentro do anel estruturas limite mesómeras, como por exemplo o radical tienilo ou o radical pirazolilo. Os radicais heterociclicos ali. fáticos contem apenas duplas ligações isoladas, ou mesmo nenhuma dupla ligação, como por exemplo o radical pirrolidino, o radical piperidino, o radical morfolino ou o radical perhidrotioa zepino. Dos heterociclos contendo 2 heteroátomos são preferidos aqueles que possuem pelo menos 1 membro de heterociclo contendo um átomo de azoto.

Os exemplos de heterociclos dos quais derit 5 vam radicais heterociclicos que figuram na definição de R , ou que figuram como substituintes de um grupo carbonilo que figura na definição de R , são: tiofeno, di ou tetrahidrotiofeno, pirrol, pirrolino, pirrolidino, piridino, dihidropiridino, piperidino, pirano, perhidropirano, oxepino, tiepino, azepino, perhi-; drooxepino, perhidrotiepino, perhidroazepino, imidazol, imidazoj lino, imidazolidino, oxazol, oxazolino, oxazolidino, tiazol, tiazolino, tiazolidino, pirimidino, piridazino, pirazino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, diazepino, oxazepino, tiazepii no, perhidrodiazepino, perhidrooxazepino e perhidrotiazepino. j

Os radicais heterociclicos especÉalmente preferidos derivam de pirrol, pirrolidino, imidazol, tiazol, tiazolidino, ou perhidrotiazepino. | ι

Os radicais heterociclicos alifáticos, espe cialmente aqueles que derivam de heterociclos azotados, podem também possuir, ligado a um átomo de carbono do anel, de preferencia a um átomo de carbono do anel adjacente ao membro do heterociclo que contém o átomo de azoto, uma função ceto, um átomo de oxigénio ligado duplamente. Este pode também estar presen te na forma de um tautémero.

Um radical preferido deste tipo deriva por exemplo de ^-oxo-perhidro-l,4-tiazepino.

Os radicais heterociclicos podem também transportar, ligado a um átomo de carbono do anel, um substituinte como por exémplo um grupo carboxilo, um grupo formilo,

alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono mas de preferência I 1 ou 2 átomos de carbono no grupo alcoxi, ou de preferência um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e preferivelmente 1 ou 2 átomos de carbono.

Os radicais alquilo de grupos alquilsulfini;

* lo e alquilsulfonilo que figuram na definição de R tem de pre-i ferência 1 ou 2 átomos de carbono.

Os radicais alquilo de grupos alquilcarboni.

lo e alcoxicarbonilvinilo que figuram na definição de R tem de preferência 1 a 3 átomos de carbono.

ί radical alquilo que figura na definição de R'’ tem de preferência 1 a 5 átomos de carbono e especialmente de preferência 1 ou 2 átomos de carbono, e está eventualmente substituído por -NH^, monoalquilamino com 1 a 4 átomos de carbono e de preferência 1 ou 2 átomos de carbono, dialquilamino com um total de 2 a 6 átomos de carbono mas de preferência 2 i a 4 átopos de carbono, um radical N-pirrolidinilo, N-piperidini I lo, N-morfolinilo, N-tiomorfolinilo ou por um radical piperazi- í no-l-ilo, que está substituído eventualmente na posição 4 por i alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, toluilo, clorofe- j nilo ou metoxifenilo ou etoxifenilo, por alcoxi com 1 a 4 atomos de carbono, de preferência 1 ou 2 átomos, ou por fenoxi eventualmente substituído.

R^ representa de preferência hidrogénio. j

Os aneis que podem ser formados por R^ e R^ em conjunto com o grupo z \ »

_ x_ _c_

M \ ^x )

Grupo são preferivelmente aneis de 5 ou 6 membros e podem eventualmente estar condensados com um núcleo benzeno. Os exemplos destes aneis são 2-pirrolidinona, 2-piperidinona, 3-oxo-morfolina, 3= 5 =

-oxo-tiomorfolina, ftalimida, 2-oxo-indolina, 1-oxoisoindolina e 4-metil-2-oxo-piperazina.

É especialmente preferida 2-pirrolidinona.

Um radical fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, fenilcarbonilo que figuram na definição de R , ou um radical fe^ nilo ou fenilamino que figuram na definição de R^, assim como í um radical fenoxi ligado como substituinte a um radical alquilo que figura na definição de R^, pode por sua vez transportar no núcleo ate 3 substituintes e nomeadamente um grupo amino, um grupo monoalquilamino com 1 a 4 átomos de carbono e de preferên cia 1 ou 2 átomos de carbono, dialquilamino com um total de 2 a 6 átomos de carbono mas de preferencia 2 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino com 1 a 6 átomos de carbono e de preferencia ' 1 ou 2 átomos, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de preferên cia 1 ou 2 átomos, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono e de preferência 1 ou 2 átomos, halogéneo, de preferência fluor, cloro ou bromo, especialmente fluor ou cloro, hidroxi, nitro, ciano, _z ( carboxi ou alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono e de preí ferência 1 ou 2 átomos no grupo alcoxi. Como outros substituin-í tes eventuais do núcleo interessam: um dos grupos alquilo ou al coxi definidos acima, ou um dos halogéneos anteriormente mencijo nados, e como terceiro substituinte um dos grupos alquilo ou a_l coxi anteriormente citados.

Um substituinte único pode encontrar-se na posição 2, 3 ou 4 do núcleo fenilo. No caso de substituições du pias, das posições possíveis são preferidas as posições 2,4,

3,8 e 3,5· No caso de uma substituição tripla interessam as posições 2,3,4 e 3,4,5 e 2,4,6.

i

Os substituintes preferidos para os referidos núcleos fenilo são cloro, alquilo e alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, especialmente metilo ou metoxi, carboxi e alcoxicarbonilo com 1 ou 2 átomos de carbono no grupo alcoxi. São ainda preferidos, além dos núcleos insubstituidos, os núcleos monossubstituidos e dissunstituidos que transportam como segundo substituinte um radical alcoxi.

Num radical toluilo, clorofenilo ou alcoxi-

mente ao radical piperazino, podem encontrar-se na posição 2, 3' ou 4, de preferência na posição 2 ou 4.

Os radicais R especiais particularmente pre feridos são o radical alquilo com 1 a 3 átomos de carbono que estão substituídos por um dos seguintes substituintes:

formilamino, acetilamino, propionilamino, isopropionilamino, butirilamino, 4-clorofenoxiacetilamino, N, N-dime tilamino-acetil^ amino, L-tiazolidino-4-il-carbonilamino, 4-clorobenzoilamino,

5-oxoperhidro—(1,4)-tiazepino-3-ϋ-carbonilamino, aminocarbonil amino, 4-clorofenilaminocarbonilamino, 2-oxopirrolidino-l-ilo.

Outros substituintes importantes de um radi. cal alquilo que figura na definição de R, possuindo 1 a 3 átomos de carbono, são por exemplo o grupo amino, o grupo 3,4-dimje toxibenzoilamino, 2-(4—(2-metoxifenil)-piperazinil)-acetilamino, i sobutirilamino, 4-etoxicarbonilf enilamino-carbonilamino, 4-etc> xicarbonilfenilamino-tiocarbonilamino, 4-carboxifenilamino-carbonilamino, 4-carboxifenilamino-tiocarbonilamino.

_z 12 3

Na fórmula geral I os radicais R , R , R^Je podem situar—se em cada uma de qualquer das posições do núϊ cleo pirrol. R situa-se de preferencia na posição 3 (ou 4) e

12

R^J na posição 4 (ou 3). Os radicais R e R ligam-se de preferência na posição 2 e 5» í

A preparação dos compostos de acordo com a invenção, de fórmula geral I, pode ser realizada por exemplo por substituição electrófila de pirrois de fórmula geral III

R²	L '-4	R¹
	r x N 1 R

(III) na qual R,

R¹,

R a

e R^J têm os significados indicados acima, com = 7 =

reagentes capazes de introduzir o radical R no anel.

Estas reacçoes de substituição electrófila são por exemplo a acilação de Friedel-Crafts (por exemplo J.

Org. Chem. 20, 230 (1955), Synth. Conunun. 10, 773 (1980)) a nitração (Org. Prep. Proced. Int. 19« 48 (1987)), a sulfinilação (j. Org. Chem. 45« 5336 (1980)), a formilação de Vilsmeier de vinílogos (Synthesis 1983« 64l) ou a reacção com isocianato de clorossulfonilo (Synthesis 1985. 355)·

Os reagentes que por substituição electrófi 4 la introduzem um radical R no anel são por exemplo cloretos de ácidos carboxílicos, iões nitrónio, cloretos de ácidos sulfínicos, dimetilarainoacroleina e isocianatos.

As condições de reacção que se devem manter numa substituição electrófila, como por exemplo a temperatura, dissolvente, proporções moleculares, catalisador, são conhecidas e podem ser pesquizadas nas fontes de literatura mencionadas anteriormente, mas também em manuais de laboratório comuns (ver por exemplo Houben-Weyl).

Os compostos de formula geral III são conhe eidos e podem ser obtidos ou por reacção dos correspondentes fu ranos substituídos com aminas de fórmula geral IV h₂n-r (IV) í na qual R tem os significados acima indicados (analogamente à Patente Americana 2 655 512) ou por reacção de compostos de 1,4-dicarbonilo com aminas de fórmula geral IV (analogamente a DE-A-3 527 791).

Os compistos de fórmula geral I de acordo 4 com a invenção nos quais R representa dicianometileno, alcoxicarbonilvinilo ou nitrilo, podem também ser preparados fazendo-! -se reagir os correspondentes derivados de aldeído com dinitrilo de ácido malónico (Org. Reactions 15« 232 (1967)) ou com ma-I lonatos (Org. Reactions, 15, 229 (1967)) ou numa reacção de Wittig (J. Org. Chem. Jó, 1495 (l97l) Chem. Ber. 88, 1054 (1955)) ou com hidroxilamina, com uma subsequente dissociação

de água (Synthesis 1982, 190)

Os referidos derivados de aldeído podem, por sua vez, ser obtidos por formilação dos correspondentes pir rois de fórmula geral III.

Como reacções de formilação prestam-se mui-ι tos métodos descritos na literatura (ver Houben—Weyl, Methoden ί der Organischen Chemie, 4> edição, E3, págs. ló e seguintes (1983)). Em casos especiais recorre-se à variante segundo Rei- | mer-Tiemann, por reacção de pirrois com clorofórmio em meio alcalino, obtendo-se no entanto melhores rendimentos pelas reacções de pirrois com éteres 1,l-dihalogenados e catalisadores de Friedel-Crafts (j. Med. Chem. 1£, 97 (1972)) ou com trialcoximej tanos e ácido trifluoracético (J. Org. Chem. 43. 282 (1978)). A via mais simples é, todavia, realizar-se a reacção de Vilsmeien-Haack por reacção de pirrois de fórmula geral III com formamidas e oxicloreto de fósforo, obtendo-se compostos de acordo com a invenção (Methodicum Chimicum, pág. 234 (1975), J· Org. Chem. 28, 3052 (1963)). 0 oxicloreto de fósforo pode ser subs- [ tituído por outros compostos, tais como cloreto de oxalilo, cio !

ι reto de tionilo, cloreto de sulforilo ou cloreto de cianuro. A reacção e vantajosamente realizada na presença de um dissolvente, como por exemplo dimetilformamida, 1,2-dicloroetano ou éteres. Também se prestam isonitrilos em solução ácida como reagen tes de formilação para os compostos de acordo com a invenção (Chem. Ber. 94, 298 (1961)).

Os aldeídos correspondentes podem também, no entanto, ser obtidos directamente, analogamente à Patente Americana 2 655 512, a partir de furanaldeídos e das correspon-| dentes aminas.

Os derivados de ácido pirrolcarboxílico de acordo com a invenção podem também ser obtidos directamente por reacção de compostos de 1,4-dicarbonilo alifáticos, de fórmula geral V = 9 =

CH—CH / \ (^V)

Y—C C—Y tf H

0

123 4 na qual Y representa os radicais R , R , R e R consoante o produto final pretendido, com aminas de fórmula geral IV. Uma alternativa a esta reacção é a reacção entre os correspondentes 2-halogenocetonas, β-cetoésteres e aminas primárias de fórmula geral IV substituídas convenientemente (j. Am. Chem. Soc. Z2, 357 (1951)).

Correntemente estas reacções são realizadas em dissolventes apropriados, a temperaturas compreendidas desde 20 ate 150° C, mas de preferencia inferiores a 100° C, especial, ί mente de 40 a 20° C, utilizando-se normalmente os componentes de partida em proporções equimoleculares.

Se desejado, por exemplo quando se utilizam dissolventes de ponto de ebulição especialmente baixo, a reacção pode também ser realizada sob pressão, a uma temperatura su perior ao ponto de ebulição da mistura reactiva.

Os dissolventes apropriados são por exemplo álcoois, especialmente os que possuem 1 a 6 átomos de carbo no, como por exemplo metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol, s-butanol e t-butanol, n-pentanol, isopentanol, s-pentanol, t-pentanol, n-hexanol, ciclopentanol, ciclohexanol; éteres, especialmente os que possuem 2 a 8 átomos de carbono na molécula, como por exemplo éter dietílico, éter metiletílico, éter di-n-propílico, éter diisopropílico, éter metil-n-butílico, éter etilpropílico, éter dibutílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, éter bis- β-metoxietílico; poliéte res, como por exemplo polietilenoglicois com um peso molecular até cerca de ÓOO; éteres oligoetileno—glicol-dimetílico, como por exemplo o éter pentaetilenoglicoldimetílico; ácidos carboxi licos alifáticos, especialmente ácido fórmico e ácido acético;

, — f

glicois e glicois parcialmente transformados em éteres, como por exemplo etilenoglicol, propilenoglicoi, trimetilglicol, éter etilenoglicol-monometílico, éter etilenoglicol-monoetílico, eter dietilenoglicol-monoetílico; hidrocarbonetos alifaticos co mo por exemplo éteres de petróleo de pontos de ebulição baixos e altos; hidrocarbonetos aromáticos, como por exemplo benzeno, tolueno, o-, m- e p-xileno; hidrocarbonetos alifaticos ou aroma ticos halogenados, como por exemplo cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, ciorobenzeno, diclorobenzeno; nitrilos como por exemplo acetonitrilo; amidas, como por exem—

I pio dimetilformamida, N-metil-pirrolidona; triamida do ácido he xametil—fosfórico; sulfóxidos como por exemplo sulfóxido de di— metilo; e água. Também podem ser utilizadas misturas dos diversos dissolventes.

A amina de fórmula geral IV pode também ser utilizada na forma de um seu sal de adição de ácido. 0 tratamen to posterior da mistura reactiva é realizado de acordo com mét-o dos correntes. A reacção pode eventualmente ser também realizada na presença de uma base ou de uma mistura de bases. As bases apropriadas são por exemplo aminas alifáticas terciárias, tais como por exemplo trietilamina, tri-n-propilamina e tri-isoproi pilamina, e ainda piridina, bem como carbonatos ou hidrogenocarj bonatos alcalinos. j

I

As aminas de fórmula geral IV são conheci- í das ou podem ser facilmente preparadas segundo os métodos correntes para a preparação de aminas primárias.

Também os compostos de 1,4-dicarbonilo de fórmula geral V são conhecidos e/ou são susceptíveis de obtenção de acordo com processos conhecidos, como por exemplo dd acordo com Stetter, Angew. Chem. 88, 695 (1976) .

Por dissociação do radical acilo de compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção nos quais R representa um radical alquilo substituido pelo grupo de fórmula geral II

(II) podem ser obtidos os correspondentes compostos de acordo com a invenção nos quais o radical alquilo que figura na definição de R pode estar substituído por um grupo amino primário. A dissociação é realizada hidroliticamente de forma conhecida por si. Para o efeito os compostos são tratados com água ou com um meio orgânico contendo água, na presença de quantidades equimolares de uma base. A duração deste tratamento depende da temperatura escolhida. Pode-se trabalhar a temperatura ambiente ou, para acelerar a hidrólise, a uma temperatura mais elevada, preferivelmente ate à temperatura de refluxo do meio líquido de hidrólise.

A natureza da base a adicionar em princípio não levanta problemas. Estes reagentes devem apenas dar ori gem a uma concentração de ioes OH suficientemente alta e devem! permitir um tratamento pós-reactivo fácil da mistura reactiva.

A escolha destes reagentes pode pois ser realizada de forma habitual .

Para a preparação dos compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção nos quais R representa um radi! cal alquilo substituído por um grupo acilamino de fórmula geral lia

X — NH— C— R^J (lia) podem também acilar-se aminoalquilpirrois de fórmula geral Ia de acordo com a invenção

Ν (alquil) νη₂ com derivados reactivos de ácidos carboxílicos derivados de ácidos carboxílicos de fórmula geral VI

R⁵-COOH (VI) em que R tem o significado acima indicado, ou também com ciana! tos ou tiocianatos alcalinos, ou com isocianatos ou com isotio-j cianatos de fórmula geral VII ]

R⁷-NCZ (VII) _z γ na qual Z representa oxigénio ou enxofre e R' representa alquilo com 1 a 5 átomos de carbono ou fenilo, o qual está eventualmente substituído da forma especificada anteriormente₀

Como derivados reactivos de ácidos carboxílicos prestam—se os carboxilatos, os anidridos e cloretos de ácidos carboxílicos ou os próprios ácidos carboxílicos que são activados in situ, como por exemplo com diciclohexilcarbodiimida (Houben-Weyl, 522); cloreto de oxalilo (GB 2139-225);

N,N-carbonildiimidazol (J. Med. Chem. 1982, 620; Synthesis 1982, 833; Chem. Pharm. Buli. 32. 5044 (1984)); Ν,N'-carbonildiazois (Buli. Chem. Soc. Jap. 57. 3597 (1984)); carbonato de di-(2-piridilo) (Tetrahedron Lett. 25, 4943 (ΐ9θ3)); cloroformiatos (Tetrahedron Lett. 24., 33^5 (1983))? tetraiodeto de difósforo (Chem. Lett. 1983, 449); dissulfito de dialquilo (Indian J. Chem. 21, 259 (1982)); anidrido do ácido metiletilfosfínico, ou com outros agentes reactivos.

No caso da utilização de isocianatos ou de =

nos quais R representa um radical alquilo substituído pelos 7 7 grupos -HN-CO-NH—R ou -NH-CS-NH-R . A reacção dos compostos de fórmula geral Ia de acordo com a invenção com cianatos ou tiocianatos alcalinos conduz a compostos de acordo com a invenção nos quais R representa um radical alquilo substituido pelos grupos -NH-CO-NH2 ou -NH-CS-N^·

As reacções são convenientemente realizadas em fase líquida, sendo vantajosa a presença de um dissolvente inerte.

Se se utilizarem derivados de ácido carboxílico ou compostos de fórmula geral Ia de acordo com a invenção enantiomericamente puros, podem obter—se também os compos— j tos de fórmula I de acordo com a invenção na forma de compostos enantiomericamente puros.

Sempre que os compostos de fórmula geral I j de acordo com a invenção contenham radicais básicos, formam cotá ácidos orgânicos ou inorgânicos sais de adição de ácido. Para a formação destes sais de adição de ácido são apropriados os

A A X I ácidos orgânicos e inorgânicos. Os ácidos apropriados sao por i exemplo os ácidos clorídrico, bromidrico, ácidos naftalinodissulfónicos, especialmente o ácido naftalino-1,5-dissulfónico, os ácidos fosfórico, azótico, sulfúrico, oxálico, láctico, tartárico, acético, salicílico, benzoico, fórmico, propiónico, piválico, dietilacético, malónico, succinico, pimélico, fumárico, maleico, málico, sulfamínico, fenilpropiónico, glucónico, ascórbico, nicotínico, isonicotínico, metanossulfónico, p-toluenossulfónico, cítrico ou adípico. Os sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis são os preferidos. Os sais de adi ção de ácido são preparados como habitualmente por mistura dos componentes, preferivelmente num dissolvente ou diluente apropriado. Na síntese dos compostos de formula I podem formar-se primeiro os sais de adição de ácido na sequência do tratamento pos-reactivo. A partir dos sais de adição de ácido podem obter14

-se os compostos de fórmula geral I, eventualmente em forma li-j vre, de modo conhecido por si, por exemplo por dissolução ou _z í pondo em suspensão em agua e alcalinização do meio, por exemplo com soda cáustica, e em seguida o isolamento.

Os compostos de fórmula geral I nos quais

3/4 z

R e/ou R representam um grupo carboxilo podem também existir numa forma salina. São preferidos os sais de sódio, potássio e amónio que podem ser obtidos por reacção da forma ácida com as i bases correspondentes. No caso de os compostos de fórmula geralj I, além de um grupo carboxi, conterem também um grupo amino livre no radical R, podem também ser obtidos numa forma de sais internos. '

Os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, possuem importantes propriedades farmacológicas. São eficazes sobre o sistema nervoso central, por exemplo manifestam acções ¹encefalotrópicas e nootrópicas e servem para o tratamento de ; doenças das funções cerebrais, como insuficiência cerebral, j processos de envelhecimento cerebral, potência de memória reduzida, que surgem também no caso da doença de Alzheimer ou na de mência multiinfarte ou no caso de uma diminuição da capacidade de aprendizagem. Surpreendentemente, excedem largamente os compostos até agora conhecidos com o mesmo campo de acção. Manifes tam uma pronunciada eficácia em ensaios de diversos tipos, como por exemplo no prolongamento do tempo de sobrevivência sob hipoxia de nitrilo de sódio, de acordo com Gibsen e Bless (j, j Neurochemistry 27 (1976)) no melhoramento da tolerância à hipo-| xia induzida por azoto, fazendo-se respirar azoto puro aos animais de ensaio depois de pré-medicação com as substâncias a ensaiar, e medindo-se o prolongamento do intervalo de tempo entre o início da respiração e a neutralidade elétrica do electroence falograma, bem como a letalidade.

Os produtos de acordo com a invenção também são bastante eficazes em ensaios que visam directamente a avalia ção da capacidade de aprendizagem e memória, como por exemplo o conhecido teste de avoidance.

=

ensaio nos testes mencionados e numa série de outros testes, como por exemplo o teste da gama-butirolactona, prova que os compostos de acordo com a invenção, em doses reduzidas e com menor toxicidade, possuem, surpreendentemente, um perfil de acções especialmente favorável que não se verifica desta forma em preparados conhecidos.

Os compostos de fórmula geral I e os seus sais farmacologicamente aceitáveis representam pois um avanço da técnica farmacêutica.

Os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção e os compostos mencionados acima e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem pois ser utilizados no homem como medicamentos, por exemplo no combate ou na cura de doenças que são causadas por uma limitação da função cerebral e no tratamento e cura de processos de envelhe cimento cerebral. !

i

Os compostos de formula geral I de acordo I com a invenção e os compostos anteriormente mencionados e os I seus sais de adição de acido farmaceuticamente aceitáveis podetrt pois ser utilizados como medicamentos por si sós, em mistuira eri tre si ou na forma de composições farmacêuticas que se prestam para uma administração entérica ou parentérica e que contêm como componente activo uma dose eficaz de pelo menos um composto | de fórmula geral I, ou dos compostos mencionados acima, ou de um seu sal de adição de ácido, além de substâncias veiculares e aditivos correntes farmaceuticamente aceitáveis. As composições contem normalmente cerca de 0,5 a 90% em peso dos compostos terapeuticamente eficazes.

Os medicamentos podem ser aplicados por via oral, por exemplo na forma de pílulas, comprimidos, comprimidos polidos, drageias, granulados, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, xaropes, emulsões ou suspensões, ou misturas de aerossois. A administração pode também ser realizada por via rectal, por exemplo na forma de supositórios, ou por via parentérica, por exemplo na forma de soluções injectáveis, ou por via percutânea, por exemplo na forma de pomadas ou tinturas.

ί i

A preparação das composições farmacêuticas é realizada de forma conhecida por si, utilizando-se substâncias veiculares orgânicas ou inorgânicas farmaoologicamente inertes. Para a preparação de pílulas, comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura pode-se, por exemplo, utilizar la£ tose, fécula de milho, ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ou os seus sais, etc. As substâncias veiculares para as cápsulas de gelatina mole e para supositórios são, por exem pio, gorduras, ceras, poliois líquidos e pastosos, óleos naturais ou endurecidos^ etc. Como substâncias veiculares para a preparação de soluções e xaropes prestam-se por exemplo água, sacarose, açúcar invertido, glucose, poliois, etc. As substâncias veiculares adequadas para a preparação de soluções injectáveis são por exemplo a água, álcoois, glicerina, poliois, óleos vegetais, etc.

As composições farmacêuticas, alem da substância activa e das substâncias veiculares, podem conter ainda aditivos como por exemplo cargas, diluentes, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, humectantes, estabilizadores, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, corantes, apalatantes ou aromatizantes, espessantes, diluentes, substâncias tampão e ainda dissolventes ou meios auxiliares de dissolução, ou meios para produção de um efeito de depósito, bem como sais para modí ficação da pressão osmótica, agentes de revestimento ou antio-j xidantes. Podem também conter dois ou mais dos compostos de fór mula I ou dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, e ainda uma ou mais de outras substâncias activas terapêuticas, |

As substâncias terapeuticamente eficazes de outros tipos são por exemplo agentes de melhoramento da irrigação sanguínea, como dihidroergocristina, nicergolina, bufenina, ácido nicotínico e os seus esteres, piridilcarbinol, ben-J ciclano, cinarizina, naftihidrofurilo, raubasina e vincamina; compostos inotrópicos positivos como por exemplo digoxina, acetildigoxina, metildigoxina e glicósidos de lanato; dilatadores das coronárias, como por exemplo carbocromeno, dipiridamol, ni =

fedipina e perhexilina, compostos antiangínicos como por exemplo dinitrato de isosorbite, mononitrato de isosorbite, nitratq de glicerol, molsidomina e verapamil, β-bloqueadores como por exemplo propanolol, oxaprenolol, atenolol, metoprolol e penbutolol. Alem disso os compostos podem combinar-se com outras substâncias eficazes como nootrópicos, como por exemplo pira— cetame, ou substâncias activas sobre o sistema nervoso central, como pirlindol, sulpirida, etc.

A dosagem pode variar dentro de amplos limites e deve adaptar—se em cada caso particular às condições individuais. Em geral na administração oral é recomendável uma dose diária de cerca de 0,1 a 1 mg/kg, de preferencia 0,3 a 0,5 mg/kg de peso corporal para obtenção de resultados eficazes, no caso de administração intravenosa a dose diária ascende em geral a cerca de 0,01 ate 0,3 mg/kg de peso corporal, de preferencia de 0,05 ate 0,1 mg/kg de peso corporal. A dose diária e normalmente, e particularmente no caso de aplicação de grandes quantidades, dividida em diversas administrações, por exemplo em 2, 3 ou 4 administrações parciais. Eventualmente, > consoante o comportamento individual, pode ser necessário desviar-se das doses diárias indicadas, para mais ou para menos.

As composições farmacêuticas contêm normalmente 0,1 a 5θ mg, de preferência 0,5 ate 10 mg da substância activa de fórmula geral I ou de um seu sal farmacologicamente aceitável por cada do se.

Os exemplos 1 a 31 a seguir referem-se à preparação de compostos de fórmula geral I, e os exemplos A até H referem-se à preparação de composições dos compostos de fórmula geral I.

Exemplo 1

1-(2-acetilaminoetil)-2,4-dimetilpirrol-3-carboxilato de metile

A 40,7 g (O,35 moles) de acetoacetato de metilo adicionam—se lentamente 71,5 g (θ,7θ mole) de (2—acetilami— noetil)-amina. Seguidamente adicionam-se gota a gota 32,4 g (θ,35 mole) de cloroacetona e aquece-se ao refluxo 20 h. Depois do arrefecimento adiciona-se água, extrai—se com cloreto

de metileno e concentra-se. 0 resíduo é recristalizado em acetato de etilo (filtra-se através de carvão activado e silica-gel).

Rendimento: 37,0 g (44% do valor teórico)

Pf.: 130-132° C

Análise elementar: Ο-^Η^θΝ^Ο^ (238,29)

Calculado : C 6θ,5 H 7,6 N 11,8 0 20,1

Obtido : C 60,8 H 7,7 N 11,9 0 19,8

Exemplo 2 l-(2-acetilaminoetil)-2,4-dimetilpirrol-3-carboxilato de benzi lo

Analogamente ao exemplo 1, por reacção de cio· roacetona, 2-acetilaminoetilamina e acetoacetato de benzilo, ohtém-se o composto pretendido.

Exemplo 3 l-(2-acetilaminoetil)-2,5-dimetilpirrol-3-carboxilato de benzi· lo

7,1 g (O,O29 moles) de acetonilacetoacetato de benzilo e 3,0 g (0,029 moles) de 2-(acetilaminoetil)-amina são aquecidos ao refluxo 2 h em 100 ml de isopropanol. Concentra-se, toma-se em ácido clorídrico diluído e extrai-se com cloreto de metileno. 0 óleo assim obtido (8,3 g) é cromatografado através de uma coluna de sílica-gel com cloreto de metileno e é recristalizado em éter dibutílico.

Rendimento: 5,1 g (56% do valor teórico)

Pf. 82-84° C.

Exemplo 4

1—(2—acetilaminoeti1)—2,4,5—trimetilpirro1—3—carboxilato de metilo

Obtido por reacção de acetoacetato de metilo com 3-cloro-2-butanona e 2-acetilaminoetilamina, analogamente ao exemplo 1.

pf. 163-165° c.

=

Exemplo 5 ί l-(2-acetilaminoetil)-2,4,5-trimetilpirrol-3-carboxilato de t-butilo

Obtido por reacção de acetoacetato de t—butilo com 3—cloro—2-butanona e 2—acetilaminoetilamina analogamente ao exemplo 1.

pf. 159-160° C.

Exemplo 6

Ácido 1—( 2-acetilaminoetil )-2,5**dime ti lpirr o 1-3-carboxi lico

2,4 g (7,6 mmoles) de l-(2-acetilaminoetil)-2,5-dimetilpirrol-3-carboxilato de benzilo do exemplo 3 são dissolvidos em 200 ml de etanol e hidrogenados na presença de 0,5 g de paládio sobre carvão a 10%, à temperatura ambiente. Depois da concentração o sólido obtido e triturado com cloreto de metileno e isolado por filtração. j

Pf. 223-224° C. j

I

Exemplo 7

Ácido l-(2-acetilaminoetil)-2,4-dimetilpirrol-3-carboxxlico

Analogamente ao exemplo 6 obtem-se, a partir de l-(2-acetilaminoetil)-2,4-dimetilpirrol-3-carboxilato de ben zilo (exemplo 2), o ácido correspondente.

Pf.s 165-167° C.

Analogamente aos processos descritos anteriori mente preparam-se também os seguintes compostos de acordo com a invenção:

Exemplo 8

1—(3-acetilaminopropil)-2,5-dimetilpirrol-3-carboxilato de met ilo —j

Exemplo 9

1-(4-acetilaminobutil)-2,5-dimetilpirrol-3-carboxilato de etilo

Exemplo 10

1-(2-propionilamino-l-metiletil)-pirrol-2-carboxilato de propilo = 20 =

Exemplo 11 l-(2-formilaminoetil)-pirrol-3-carboxilato de metilo

Exemplo 12

1-(2-benzoilaminopropil)-2,5-dimetilpirrol-3-carboxilato de ben zilo

Exemplo 13

Nitrilo do ácido l-(2-acetilaminoetil)-2,5-dimetilpirrol-3-carboxílico

5,2 g (0,025 moles) de l-(2-acetilaminoetil)—2,5—dimetilpirrol—3—aldeído, 1,75 g (0,025 moles) de cloridra-! to de hidroxilamina e 2 ml (0,025 moles) de piridina são aqueci dos ao refluxo durante 1,5 b, em 25 ml de tolueno. Depois da concentração toma-se em água, extrai-se com cloreto de metileno e recristalisa-se em tolueno.

Rendimento: 3,45 g (67% do valor teórico)

Pf: 131-133° C

Análise elementar: C^^H^^N^O (205,26)

Calculado : C 64,4 H 7,4 N 7,8 0 20,5

Obtido : C 64,3 H 7,1 N 8,0 0 20,5 precursor e obtido pela seguinte via: a 13 ml (O,l68 moles) de dimetilformamida anidra adicionam-se gota a gota, lentamente, a 0° C, 15,5 ml (O,l66 moles) de oxicloreto de fósforo. Agita-se 15 min. a 10° C, adicionam-se 70 ml de 1,2-dicloroetano e adicionam-se depois, gota a gota,

29,4 g (0,163 moles) de l-(2-acetilaminoetil)-2,5-dimetilpirrol em 25 ml de 1,2-dicloroetano a 5° θ. Agita-se 6 h à tempera tura ambiente, adicionam-se 79,5 g (θ,97 moles) de acetato de sódio em 130 ml de água, aquece-se ao refluxo 15 min., separam-se as fases e concentra-se a fase orgânica.

resíduo é extraído à ebulição com tolueno e o produto precipitado e removido por filtração e recristaliza do em acetato de etilo.

Exemplo 14

1- (2-acetilaminoetil)-2,5-dimetilpirrol-3-il-metilenomalonodi- ;

nitrilo

4,2 g (0,02 moles) de l-(2-acetilaminoetil)-2,5-dimetilpirrol-3-aldeído (ver exemplo 13) e 1,35 g (0,02 moles) de malonodinitrilo são dissolvidos em 40 ml de etanol. Depois de adição de uma gota de solução a 10$ de hidróxido de potássio agita-se 20 h à temperatura ambiente, remove-se o sólido por filtração e recristalisa-se o mesmo em isopropanol.

Rendimento : 3,1 g ( 60$ do valor teórico)

Pf. 184-185° C

Análise elementar : O^H^N^O (256,31)

Calculado j C 65,6 H 6,3 N 21,9 O 6,2

Obtido J C 65,4 H 6,4 N 21,7 0 6,6

Exemplo 15

3-(l-(2-acetilaminoetil)-2,5-dimetilpirrol-3-il)-2-propenoato de metilo

6,1 g (0,05 moles) de malonato de monometilo são dissolvidos em 20 ml de piridina. Depois da adição de 10,4 g (0,05 moles) de l-(2-acetilaminoetil)-2,5-dimetilpirrol-3-aldeído (ver exemplo 13) θ 1 ml de piperidina aquece-se ao refluxo 15 h. Depois de adição de mais 7 g de malonato de monometiloí aquece-se por mais 24 h, concentra-se, toma-se em água, extrai-j -se com cloreto de metileno, a fase em cloreto de metileno é lavada com ácido clorídrico diluído e soda caustica, e concentra da. Depois da cromatografia em coluna com cloreto de metileno:

:metanol = 98:2 como eluente, obtêm-se 7,5 g do produto que pode ser recristalizado em acetato de etilo.

Rendimento: 6,5 g (49$ do valor teórico)

Ponto de fusão: 144—145° C

Análise elementar : (264,3²)

Calculado : C 63,6 H 7,6 N 10,6 0 18,2

Obtido : C 63,9 H 7,1 N 10,3 0 18,4

Exemplo 16 !

i

1-(2-acetilaminoetil)-2,5-dimetilpirrol-3,4-dicarboxildinitrilo

9,0 g (0,05 moles) de l-(2-acetilaminoetil)-2,5-dimetilpirrol são dissolvidos em 50 ml de acetonitrilo. De pois da adição gota a gota de 10,5 ml (0,12 moles) de isocianato de clorosulfonilo em 15 ml de acetonitrilo a -10° C, agita-se repetidamente 12 h à temperatura ambiente e adicionam-se go ta a gota, a 0° C, 4,2 ml de dimetilformamida. Depois de 1 h a i 50° C verte-se em gelo, extrai-se com cloreto de metileno, concentra-se e cromatografa-se através de uma curta coluna de sili ca-gel.

Rendimento: 2,3 g (20% do valor teórico).

Pf. 197-199° C

Análise elementar: θ^ΐΑθ (230,27)

Calculado: C 62,6 H 6,1 N 24,3 0 6,9

Obtido : C 62,2 H 6,3 N 24,1 0 7,5

Exemplo 17

3-(1-(2-acetilaminoetil)-2,5-dimetilpirrol-3-il)-2-propenaldeid6 l6,2 g (0,09 moles) de l-(2-acetilaminoetil)-2,5-dimetilpirrol e 10 g (0,1 moles) de 3-dimetilaminoacroleina são dissolvidos em 80 ml de 1,2-dicloroetano. A -10° C adicionam-se gota a gota 9 ml (0,098 moles) de oxicloreto de f ósfoj ro. Passados 20 min. adicionam-se 4l g (0,5 moles) de acetato [ de sódio em 150 ml de água, agita-se à temperatura ambiente durante 18 h, aquece-se a 70° C durante 2 h, separam-se as fases, a fase orgânica é cromatografada através de uma coluna de silica-gel e o produto é recristalizado em isopropanol. ·

Rendimento: 2,3 g (ll% do valor teórico)

Pf: 186-187° C

Análise elementar: C^^H^gNgOg (²34,3O)

Calculado: C 66,6 H 7,7 N 12,0 O 13,7

Obtido : C 66,4 H 7,8 N 11,7 0 13,8

Exemplo 18

1—(2-acetilaminoetil)-2,5-dimetil-3-nitropirrol

18,0 g (0,l moles) de l-(2-acetilaminoetil)= 23 =

-2,5-dimetilpirrol são incorporados a -10° C em 5^· ml de ácido sulfúrico concentrado, subindo a temperatura a 9° 0. Depois de agitação durante 5 min. adicionam-se, a cerca de 5° C, 10,9 g (θ,11 moles) de nitrato de potássio. Depois de 30 min. de agitação verte-se sobre 300 g de gelo, extrai-se com cloreto de metileno, concentra-se e cromatografa-se através de uma curta coluna de silica-gel.

Rendimento: 4,3 g (19% do valor teórico)

Pf. 155-157° C

Análise elementar : Ο^θΗ^^Ν^Ο^ (225,25)

Calculado : C 53,3 H 6,7 N 18,7 0 21,3 ‘

Obtido : C 53,7 H 6,5 N 19,0 0 21,3

Exemplo 19

1-(2-acetilaminoetil)-2,5-dimetil-3-trifluoracetil-pirrol !

A 7 ml (0,05 moles) de anidrido do ácido trifluoracético em 10 ml de tolueno adicionam-se gota a gota 8,1 g (O,O45 moles) de 1-(2-acetilaminoetil)-2,5-dimetilpirrol dis- solvidos em 6θ ml de tolueno, a —5° 0. Depois de 20 h à temperatura ambiente hidrolisa-se com solução de hidrogenocarbonato j de sodio, filtra-se para isolar o solido que se recristalise j em ligroina. !

Rendimento: 6,8 g (55% do valor teórico) '

Pf. 124-130° C j

Análise elementar : ^^2^15^2^2^3 (^76,26)

Calculado : C 52,2 H 5,5 N 10,1 F 20,6

Obtido : C 51,9 H 5,3 N 9,9 F 21,0

Exemplo 20

3-acetil-l-(2-acetilaminoetil)-2,5-dimetilpirrol !

13,7 g (0,l moles) de cloreto de zinco anidro são dissolvidos em 100 ml de éter e adicionados a 18,0 g (0,1 moles) de 1-(2-acetilaminoetil)-2,5-dimetilpirrol e 9,5 ml (0,1 moles) de anidrido de ácido acético, em 50 ml de éter. Depois de 1 h à temperatura ambiente adicionam-se 50 ml de éter etile24 =

noglicoldimetílico e agita-se repetidamente 20 h. Depois da hi-r drólise a fase orgânica é concentrada, é cromatografada e é re4 cristalizada em acetato de etilo.

Rendimento: 8,5 g (20$ do valor teórico) pf. 136-138° C

Análise elementar: ^^2^18^2^2 (222,29)

Calculado : C 68,8 H8,2 N 12,6 0 l8,8

Obtido : C 65,0 H 8,0 N 12,5 0 18,5

Exemplo 21

1-(2-acetilaminoetil)-3-benzoil-2,5-dimetil-pirrol

Preparado analogamente ao exemplo 20 com anidrido de ácido benzoico em vez de anidrido acético, pf. 152-158° C

Exemplo 22

1-(2-acetilaminoetil)-2,5-dimetil-3-(2-pirro1carboni1)-pirrol [

Obtido por acilação com cloreto do ácido pir— rol—2—carboxilico analogamente ao exemplo 20.

pf. 169-171° C

Exemplo 23

1-(2-acetilaminoetil)-2,5-dimetil-3-metilsulfinilpirrol

19,7 g (0,2 moles) de cloreto de metilsulfinilo são dissolvidos em 500 ml de cloreto de metileno. A 0°C adicionam-se gota a gota 3^,0 g (0,2 moles) de 1—(2-acetilaminoetil)-2,5-dimetilpirrol e 27,6 ml (0,2 moles) de trietilamina dissolvidos em 500 ml de cloreto de metileno, agita-se 85 min. a 0° C e verte-se sobre solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. A fase orgânica é separada e descartada. A fase aquosa é concentrada, o resíduo é fervido com isopropanol e é cromatografado depois de concentrado.

Rendimento 9,8 g (19$ do valor teórico)

Pf. 113-115° C

Análise elementar: (282,38) =

Calculado

Obtido

C 5^,5 H 7,5 C 54,7 H 7,2

N 11,5 0 13,3

Analogamente aos exemplos descritos acima preparam-se igualmente outros compostos de acordo com a invenção, por exemplo:

Exemplo 24 l-(3-acetilaminopropil)-2,5-dimetilpirrol-3-carboxilato de benzilo

Pf. 75-76° C

Exemplo 25 l-(2-butirilaminoetil)-2,5-dimetilp±rrol-3-carboxilato de benzilo

Pf.: 92-93° C

Exemplo 26

Nitrilo de ácido 2,5-dimetil-1-( 2-( 2-oxo-pirrolidino-l-il)-etil)--pirro1-3-carboxilico

Exemplo 27

1-(2-formilaminoetil)-2,5-dietil-3-fenilsulfonilpirrol

Exemplo 28

1—(4—aminocarbonilamino—butil)—2,5—dimetilpirrol-3—carboxilato de t-butilo

Exemplo 29

Nitrilo de ácido 1—(2—(5—oxo-perhidro—1,4-tiazepino—3—carbonil)-amino)-etil-2-propi1-pirro1-5-carboxílico

Exemplo 30

1-(2-(3,L-dimetoxibenzoilamino)-etil)-2,5-dimetilpirrol-3-carboxilato de etilo =

Exemplo 31 l-(2-acetilaminoetil)-2,5-dimetilpirrol-3—carboxilamida Pf.: 180-182° C.

Exemplo 32 l-(2-acetilaminoetil)-2,5-d±metilpirrol-3-carboxilato de t-butilo

Pf.: 124-125° C

Exemplo 33 í

Ácido 2,5-dimetil-l-(2-(2-oxopirrolidino-l-il)-etil)-pirro1-3-carboxílico |

Pf. 199-201° C

Exemplo 34

Ácido l-(2-aminoetil)-2,5-dimetilpirrol-3—carboxílico

Pf. 195-196° C.

ί

Exemplo 35 !

1-(2-benziloxicarbonilamino-etil)-2,5-dimetilpirro1-3-carboxilato de benzilo Pf. 96-98° C Exemplo 36

Ácido l-(2-n-butirilamino-etil)-2,5-dimetilpirrol-3-carboxílico [ Pf.: 170-171° C í

Exemplo 37

Ácido 1-(3-acetilaminopropil)-2,5-dimetilpirro1-3-carboxílico Pf.: 175-176° C Exemplo 38

1—(3—acetilaminopropil) —2,5“dimetilpirrol—3—carboxilamida pf.: 162-165° C í

Exemplo A

Emulsões com 3 mg da substância activa por 5 ml podem ser preparadas de acordo com a seguinte formulação:

Substância activa 0,06 g =

Exemplo Β

Podem preparar-se comprimidos de acordo com a seguinte formulação:

substância activa	2	mg
lactose	60	mg
fécula de milho	30	mg
amido solúvel	4	mg
estearato de magnésio	4 100	mg mg

Exemplo C

A formulação seguinte e apropriada para a pre paração de cápsulas de gelatina mole com 5 mg de substância activa por cápsula:

substância activa 5 mg mistura de triglicéridos de óleo de coco 150 mg conteúdo da cápsula 155 mg

Exemplo D

Para a preparação de drageias é apropriada a seguinte formulação:

substância activa	3	mg
fécula de milho	100	mg
lactose	55	mg
fosfato secundário de cálcio	30	m
amido solúvel	3	mg
estearato de magnésio	5	mg
sílica coloidal	4	me

Exemplo E

Drageias contendo uma substância activa de

00 mg

i acordo com a invenção eficaz :

e uma outra substância terapeuticamente

substância activa	6	mg
propanolol	4o	mg
lactose	90	mg
fécula de milho	90	mg
fosfato secundário de cálcio	34	mg
amido solúvel	3	mg
estearato de magnésio	3	mg
sílica coloidal	4	mg

27O mg

Nos ensaios farmacológicos foram obtidos por exemplo os seguintes resultados :

Hipoxia de nitrilo no rato

Neste teste produz—se uma hipoxia cerebral em ratos, de acordo com o método de Gibson e Blass (j. Neurochem. 27, 37 (1976)) com NaN0₂ (175 mg/kg s.c.) que conduz a uma perturbação forte do comportamento dos animais. Determina— se se a capacidade de manutenção numa vara rotativa e influenciada por pró—determinação com a substância de ensaio. Os compostos de acordo com a invenção são administrados neste caso per os. Os resultados são indicados no quadro l_o =

Quadro 1

Variação percentual da perturbação da capacidade de manutenção, depois da administração de 175 mg/kg sub-cutânea de nitrilo de sódio e pré-medicação com os compostos de fórmula geral I

Compostos de fórmula geral I de acordo com o exemplo

Dose mg/kg (p.o.)

Variação percentual do efeito de hipoxia

1		0,3 i.p.	6l
3		3	62
4		3	37
5		3	91
6		3	57
13		3	49
14		3	40
15		0,3	53
16		1	59
17		3	30
18		0,3	33
19		o,3	48
20		0,3	55
21		0,3	47
23		3	75
24		30	63
25		3	53
32		10	62
33		30	45
35		3	38
36		3	6i
37		3	80
38		30	40
comparação	10	19
		= 30 =

Passive avoidance

tl aparelho de ensaio é uma caixa claro-escura com um fundo de rede electrifiçada na parte escura.

minutos depois da administração da injecção de controle e da injecção da composição tratam-se ratos macho não experimentados com bromidrato de escopolamina (3 mg/kg i.p.). 5 minutos mais tarde os ratos são colocados na parte cia ra da caixa: Depois de se deslocarem para a parte escura da cai xa recebem um choque electrico nos pés que é desconfortável para os animais. Passadas 24 h cada rato é colocado uma vez na parte clara do aparelho de ensaio β mede—se o tempo de permanência (máximo 180 segundos). Os animais tratados com uma dose activa de uma composição e escopolamina apresentam uma longa permanência, bem como igualmente os animais não tratados com es copolamina, e pelo contrário os que foram tratados com a injec-j ção de controle e escopolamina apresentam um tempo de permanên-j cia curto. Os compostos de acordo com a invenção são neste casoi administrados numa dose de 10 a 30 mg/kg p.o. Os resultados sãoj indicados no quadro 2. Neste ensaio o composto conhecido piracel tame, numa dose de ÓO mg/kg p.o., produziu um decréscimo percen*

I tual de 100$ (a 30 mg/kg p.o. 18$). !

I

Quadro 2

Diminuição percentual da amnésia induzida por escopolamina, reconhecida por um prolongamento do tempo até à entrada na parte escura da câmara de ensaio do teste de evitação passiva.

Compostos de fórmula	Do se	V ariação
geral I de acordo	mg/kg	percentual
com 0 exemplo	(p.o.)
1	10	39
3	10	109
4	30	142
6	1 i.p.	282
13	30	37

Quadro 2 (Continuação)

14	30	60
16	10	114
17	10	114
18	10	107
19	10	30
23	10	125
Comparação Piracetame	30	18

Exemplo F

Drageias contendo uma substância activa de acordo com a invenção e uma outra substância terapeuticamente eficaz:

substância activa	5	mg
pirlindol	5	mg
lactose	60	mg
fécula de milho	90	mg
fosfato secundário de cálcio	30	mg
amido solúvel	3	mg
estearato de magnésio	3	mg
silica coloidal	4 200	mg mg

Exemplo G

Capsulas contendo uma substância activa de acordo com a invenção e uma outra substância terapeuticamente eficaz:

substância activa 5 mg nicergolina 5 mg fécula de milho I85 mg

195 mg

Exemplo H

Soluções injectáveis com 1 mg da substância activa por ml podem ser preparadas de acordo com a seguinte formulação:

= 32 = substância activa polietilenoglicol 400 cloreto de sódio água para injecções

2,7 mg até 1 ml

Claims

REIVINDICAÇÕES

- I^a Processo para a preparação de derivados de pirrol de fórmula geral I

R-R (I)

R j na qual j

R representa alquilo que está substituído por -NH„ ou acilamiq z Ϊ no de fórmula geral II J

R⁶ — N— C — R'

II x

(II)

R'

Rindependentemente um do outro representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo ácido carboxílico, representa um grupo ácido carboxílico, nitro, alquilsulfinilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilsulfinilo eventualmente substituído, alquilsulfinilo com 1 a 4 átomos

33 = quilcarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, trifluormetilcarbonilo, fenilcarbonilo eventualmente substituído, dicianometileno, formilvinilo, alcoxicarbonilvinilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, ou um grupo carbonilo que está substituído por um heterociclo com 5 a 7 membros, alifático ou aromático, eventualmente substituído, com 1 ou 2 heteroátomos da série azoto, oxigénio, en xofre,

R³ representa hidrogénio, alquilo eventualmente substituído, cicloalquilo com 5 θ- 7 átomos de carbono, fenilo eventualmente substituído, um heterociclo alifático ou aromático com 5 a 7 membros eventualmente substituído, com 1 ou 2 he teroátomos da série azoto, oxigénio, enxofre, amino, alquilamino com 1 a 5 átomos de carbono ou fenilamino eventualmente substituído,

R^ representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbo5 6 no, podendo R e R em conjunto com o grupo

Z \

I _ ν— ΟΧ /

formar também um anel,

X representa oxigénio ou enxofre, assim como dos seus sais ou sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, susceptíveis de obtenção, caracterizado pelo facto de se fazerem reagir pirrois de fórmula geral III

R³ = 34 =

- 24 Processo para a preparação dos derivados de pirrol de fórmula geral I

12 3 * na qual R, R , R , R^J têm os significados indicados na reivin~ 4 dicaçao 1, e R representa dicianometileno, alcoxicarbonilvinilo ou nitrilo, ou dos seus sais ou sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de se fazerem reagir os correspondentes derivados de aldeído com dinitrilo do ácido malónico ou com malonatos, ou numa reacção de Wittig, ou com hidroxilamina, com a subsequente dissociação de água.

- 3* Processo para a preparação de derivados de pirrol de formula geral I

RR•R (I)

N

I

R

12 3 4 «.

na qual R, R , R , R^J e R têm os significados indicados ante34 λ riormente, representando R^J e/ou R um grupo ácido carboxílico, ou dos seus sais ou sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de se fazerem reagir compostos de 1,4-dicarbonilo alifáticos, de fórmula geral V.

= 35 =

I

CH—CH / \

Y—C ç— Y (v)

II If

0 0

12 3 4 na qual Y representa os radicais R , R , R e R consoante o produto final pretendido, com aminas de fórmula geral IV h₂n-r (iv)

- 4? Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obterem derivados de pirrol nos quais os radicais alquilo que figuram nas defini12 3 ções de R , R ou R são grupos metilo.

- 5« Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obterem derivados de pirrol nos quais os grupos ácido carboxílico que figuram nas 3 4 definições de R ou R representarem amidas, como por exemplo a amida não substituída, mono ou dialquilamidas com 1 a 3 átomos de carbono em cada radical alquilo, ésteres como por exemplo ésteres alquílicos com 1 a 4 átomos de carbono em cada radical alquilo, os ésteres benzílicos, o grupo nitrilo ou o pró. prio grupo carboxi.

- 6? Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obterem derivados de pirrol nos quais os heterociclos alifáticos ou aromáticos even tualmente substituídos com 5 até 7 membros derivarem de pirrol pirrolidino, imidazol, tiazol, tiazolidino ou perhidrotioazepi. no .

_ 7a _

Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obterem derivados de pirrol nos quais um radical fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, fe

36 = nilcarbonilo, que figuram na definição de R , ou um radical f£ 5 nilo ou fenilamino que figuram na definição de R , assim como um radical fenoxi ligado como substituinte a um radical alquilo que figura na definição de R^, poder por sua vez transportar no núcleo até 3 substituintes, e designadamente um grupo amino, monoalquilamino com 1 a 4 átomos de carbono e de preferência 1 ou 2 átomos de carbono, dialquilamino com um total de 2 a 6 átomos de carbono e de preferência 2 a 4 átomos de carbo no, alcanoilamino com 1 a 6 átomos de carbono e de preferência

1 ou 2 átomos de carbono, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e de preferência 1 ou 2 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono mas de preferência 1 ou 2 átomos de carbono, halogénio, de preferência fluor, cloro ou bromo, mas especialmente fluor ou cloro, hidroxi, nitro, ciano, carboxi ou alcoxi^ carbonilo com 1 a 4 átomos de carbono mas de preferência 1 ou
2 átomos de carbono no grupo alcoxi, como eventual 29 substi— tuinte do núcleo um dos grupos alquilo ou alcoxi acima definidos ou um dos halogénios acima citados, e como eventual 3⁹substituinte um dos grupos alquilo ou alcoxi acima definidos.

- 89 Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado pelo facto de se incorporar como substância activa um derivado de pirrol de fórmula geral I

R-F \

π— (D em que

R representa alquilo que está substituído por -Nl·^ ou por acilamino de fórmula geral II

37 =

R , R independentemente um do outro representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono,

R^J representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo ácido carboxílico,

R representa um grupo acido carboxílico, nitro, alquilsulfinilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilsulfinilo eventualmente substituído, alquilsulfonilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilsulfonilo eventualmente substituído, alquilcarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, trifluormetilcarbonilo, fenilcarbonilo eventualmente substituído, dicianometileno, formilvinilo, alcoxicarbonilvinilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, ou um grupo carbonilo que está substituído por um heterociclo alifático ou aromático eventualmente subs tituído com 5 a 7 membros, com 1 ou 2 heteroátomos da série azoto, oxigénio, enxofre,

R^ representa hidrogénio, alquilo eventualmente substituído, cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, fenilo even- | tualmente substituído, um heterociclo alifático ou aroma tico eventualmente substituído, com 5^-7 membros, com 1 ou 2 heteroátomos da série azoto, oxigénio ou enxofre, amino, alquilamino com 1 a 5 átomos de carbono ou fenila mino eventualmente substituído,

R^ representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de car bono, podendo também R^ e R^ em conjunto com o grupo _ N— C—

H x

formar um anel, representa oxigénio ou enxofre

38 = ou um seu sal ou sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, quando preparados por um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em combinação com uma substância veicular farmaceuticamente aceitável e eventualmente com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, e eventualmente ainda com uma ou mais de outras substâncias activas farmacológicas.

A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 14 de Junho de 1988, sob o n?.

P 38 20 I9O.9.

Lisboa, 14 de Junho de 19θ9 0 AGE5TE OFICIAL DA PKOPRIEDADE I5DCSTRIAL

39 =

RES U Μ Ο

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE PIRROL E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

A invenção refere-se a um processo para a preparaçSo de derivados de pirrol de fórmula geral I

R

RR

Γί r ι

R (D assim como dos seus sais ou sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, susceptíveis de obtenção, que compreende | fazerem-se reagir pirrois de fórmula geral III '