PT89614B

PT89614B - Processo para a preparacao de derivados dos acidos quinolonoe naftiridono-carboxilicos e de composicoes antibacterianas que os contem

Info

Publication number: PT89614B
Application number: PT89614A
Authority: PT
Inventors: Thomas Schenke; Uwe Petersen; Michael Schriewer; Klaus Grohe; Ingo Haller; Karl Georg Metzger; Rainer Endermann; Hans-Joachim Zeiler
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1988-02-05
Filing date: 1989-02-03
Publication date: 1994-01-31
Also published as: HUT55357A; FI94524C; DE3814517A1; CA1341161C; KR0136792B1; PT89614A; EP0326916A2; FI94524B; FI890503A; JPH01226883A; EP0326916A3; JP2788043B2; KR890012996A; FI890503A0

Description

'i presente invento diz respeito a

U Γ;) P P ^J~* _ t? 5 !_· p P cl c*.

preparação de compostos de fórmula (I)

	R³ 0 Χώτ R¹	:oor²	( I )
em que R*	representa, por exemplo.	, met i1 o	ou etilo; R^ represente
Π 1 d i’ C‘ gèll 1 O	, C -C,-a 1qui1 o, ou (	CE —_ r.·. . — . 1 ' . ·_· itP“ '.· 1 x	-2-oxo-1,3-dioxo1-4-ι1)-
metilo; R'^-’	repre=ent-a ηιdrogénι o	ou ami	no; R“ representa> por

£?Xt?fHp’ 1 L·¹ _} UH) fó rmu1a:

X^J

em que 1 representa 0, 1 ou 2; m representa 1 senta 1, 2 ou 3;

n representa 1 ou 2; Y e X

V1 + m reprepor exemplo, representa hid rogènιo repr —‘san t-a > pur extenip*I ο , N ou Cri-₍.

como agenxes aníioa teri anos.

processo para a sua preparação consiste, em se fazer reagir

U nl C ο 'li P O S t-1_| de fórmula

C II):

(II) em que representa flúor ou f órmu1 a /1

(III ) como seja apropriado na presença d te agentes ue r e m o ç ao ce a c ι > o o a

preparação oe oerivados dos ácidos Auinolcno^- o na*tiridonocardúx ι ι ι cL^!5 sudst i tu ioos na posi cao 7 com um racícai am i na cíclica com um átomo de carbono quaternário e de composições ant ibac ter ianas e aditivos alimentares que os comem.

uescobriu-se que os derivados dos áeidos quino 1 ono- e naftiridono-carboxí1icos da fórmula (I) ,

(I), em que R representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, vinilo, 2-hidroxietilo, 2-fluoroetiio, metoxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, fenilo, 4-tluorofenilo ou 2,4—d i f 1 uor of eni 1 o , representa hidrogénio, alquilo com la 4 átomos de carbono ou C5-meti1-2-oxo-1, •τ· λ

3—dioxol —4·—i 1 )meti lo, R'’ representa hidrogénio ou amino, A'*’ representa um radical da. fórmula,

a οι 9 ιj a ί r e ρ^; r e s e n t a.

epresentar 1, ou

Λ

ou 2, m representa 1 n representa 1 ou ou d e 1 + m rep

ÕH, SR, halogéneo ou hidrogénio, X representa

N >R

G'R,

K‘ >

, CONH_., podem ser iguais ou diferentes

C—C_Λ-alqui1o e repr esenta r ox i géηio ou enxofre,

NH ou N-CH

s. 1 qu i i lo, F\ ’ aiqui1 o e

OS

O L«

-<:c^h ₂:_v, em que k pode representar , 4 ou 5, R' ' ' represent-a

ηιdrogenio cu •-Σ· 3 ΓίΊ 1 Ή C¹ <' η ^; ‘3 ί·

Η ' Ρ 3-p Ρ 3'3 4? ρ ί.ρ.

ui3 L· ί 1 Ο _} Cl· 3 ιΊΟ (_ ι L· -ri ί p U ΐ 1 Ο > 3 ΓΗ Ρ·_-ί dd ί”>.’ Π â Ο Ρ¹-' G 3 Ρ cJp’· Ρ ’ζ? ζ? *ζ? Π C-r* Ρ

I ·2· l-1-pirrolidinilo e A representa Ν ou C-R'', eu que hidrogénio, halogéneo tal corno flúor ou cloro, . . - 1 ou nn-ro ou forma, em conjunto com R uma ponte com

-O-CH₂-CH-CH₃, -S-CH₂-ÇH-CH₃ oder

-ch₂-ch₂-ch-ch₃ e os seus hidratos, sais de adição de ácido, sais de metal alcalino, saia oe metal alcalino terroso, sais de prata a sais oa guanidino dos ácidos carboxi licos suojacentes farmaceutica.mente aceitáveis têm uma elevada actividade antibacteriana, em particular no domínio sram-positivo.

CL' í_.

de r i vadc sâo c omposto i v·:

na medicina humana ou prof i 1 a.xia de considerada como medicina veterinária.

Preferem-se aqueles compostos da f ór mu 1 a

-,1 em gue n hid r οχietilo,

4iuorofenilo ou

4-dif1uoro f eni1 o, <. 5-met i 1 m '?>

fórmula,

em que 1 representa 0 > 1 ou 2, m representa 1 ou 2 e l + m pode representar 1, 2 ou 3, n representa 1 ou 2, Y representa

	^R‘ N Gv
ÚR ou hidrogénio, X^	representa

OR, flúor.	, cloro	^R' N Gr- ou alquilo com 1	ou 2 átomos de car	DCóT? > A. 2 A
podem ser	i guai s	ou diferentes e	representam o.x i gèm	o, enxofre ou
	repres	e nta hi dr ogéni o,	alquilo com 1 ou	2 átomos de

carbonc. ruj acetilo, R' representa, hidrogénio ou alquilo com 1 átomos de carbono, R'' representa hidrogénio ou alquilo c om

R' ' '

OU

carbono e A representa N ou C—R~, em que R represenx-a ntorogè1 c c n j u π t· c· c ^f~i π i h u ι, ·, a. ρ c« π ι- e r on'i a. es * r u z- u r a

-O-CH₂-ÇH-CH₃ ou -ε^Η2’^εΗ2'^^{Η ch}3 e o s seus n i or a tos, sais de adio e. o d e acido, sais de πί e t a 1 alcalino e sais de metal alcalino-terroso, sais de prata e sais de guanidino farmaceuticamente aceitáveis.

São compostos particularmente preteridos os compostos da formula Cl) em que fA representa, etilo, isopropilo, cicloproPilo, vim lo, hidroxiet-i lo, 2-f luoroet· i lo, amino, meti lamino, fenilo, 4-f luorofenilo ou 2,4-difluorofenilo, R^- · representa, hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, R representa

Λ hidrogénio, cC representa, um radical da formula.,

(CH representa 1 m

Y represen n t· 1 )

QR> gu hidrcgéni o,

X^a representa

A

X'

N >r

OR, cloro ou metilo, 'C e X podern ser iguais ou diferentes e represenlani oxigénio ou íM CH...,, R representa ηiorogénio ou meti 10, R' representa hidrogénio ou metilo, R'' representa hidrogénio ou metilo, R''' representa hidrogénio ou metil·:· e A representa N ou c c

C-R , em que R' representa hidrogénio, tal corno tlúor ou 'cloro ou forma, em conjunto com R^ uma ponte com a estrutura

-o-ch₂-çh-ch,

I e os seus hidratos, sais de adição de ac ido >

sa ι s oe

Γπ·Ξ 1 metal al cal ino-t-erroso,

S d 1 S £j e sais de guanidino.

descobriu se também que os compostus da fórmuia ( I ) reacção de compostos da.

II), om que ic aaos em que

T 1UO1 l

III?

atrás mencionados com r⁴-h (III) , m o s i gn i f i c ado a t r ás mencιοπado, na e eiiminadores de ácido.

Cis compostos com a estrutura (Ia),

em que H , F· , n* , R¹ * ¹ , A, a , a. , m e 1 têm os s i gn i f ic adoe atrás mencionaoos também podem ser praparaoos mediante a reacção da fórmula (IV), menc1onaaos

ο=<

rn com urn composto têm da fórmula (4), h-x²-ch₂-ch₂-x³-h em que X*~ e X'~' têm os significadas atrás mencionados.

Quando se usam, por exemplo, o acido 8-cloro-i-cicloprop i 1-ζ· ,7-dif 1 uoro-1,4-di-hidro-4-o..<o-3-qui no ί i nocarboxí 1 i c o e 3-etilaminometi1-3-hidroxi-pirrolidina como compostos de partida a reacção pode ser representada pelo seguinte esquema:

da fórmula ( 11 )

Lí z? c·*. *Zj O z?

c orno compostos oe c onhecido

Podem (P ou podem

ΓΠθΠ’Σ ÍOHcHr 55 ulo oe exemplo:

Λ C 1 'j O — t·—f 1 uoro-1,4-di -hi

Patente a 1emã N2 , Z-di f luoro-1,4-di-hídro-4-oxo

Fedido de Patente alemã

Λ k ·**

N2 113 031), ácido

ÇU ίΠΟ1

-J quino 1

-cic

-cic lo

N2

o. C 1 O

J.

1-cicioprop i 1,7,y-trιf1uoro-1,4-di-hidro-4-oxo quino 1 de Patente alemã N2 3 318 14S), ácido l-ciclopropil-t.,7-difluoro-1,4-di-hidro-P-met i1-4-oxo-3-qui no1inocarboxí1ico, ác i do β,7-dιf1uoro-1-et i1-1,4-d i-hi dro-4-oxo-3-quino 1inocarboxί 1 i c o , ãcido 7-c 1oro-6-f1uoro-1 -e t i1-1,4—di —hi dro-4-oxo-3-quíno1inocarboxí1i co, ác ido 7-c1oro-6-f1uoro-1,4-di-hidro-1-(2-hidroxiet i1)-4-oxo—o—q u ι π o 1 ι η o c a r t^; ο x111 c o, ácido 1 c ι c 1 op r o pi 1 Z c luro ç τ i u u r o

-1,4-di—hidro-S-ni tro-4-oxo-3-quino1i nocarboxί1ic o, ácido E, 7-dif 1 uoro-1 - C 2- f 1 uor oe ti 1 )-1,4—d i -hidro-4-oxo-3-qui no 1 i noc a. rboxí 1 i c -

UOV

ZZ G 1 Π1ΟΓΟ 1 Π’ΐ cdx i X quino1inocarbox£1i co,

-p i rido-l

4ibenzoxacina-6-carbox£ de

005), ácido d ι f i uoro-S , 7-d ι -h ι dr

-me t. i 1 — 1 -oxo-1 H , SH-benzoC i , j Jquino 1 ι ηο-2-carbox£ i i c o , ác ido

7-c 1oro-6-f1uoro-1-fenil-l,4-di-hidro-4-oxo-1> 8-naftiridino-3-carboxílico (Pedido de Patente europeia N21-53 580), ácido 7-c 1 oro-6-f 1 uoro-1 — C4 — f 1 uorofeni 1 ')-1,4-di -h.idro-4-oxo-1,8-na. f t i ridino:3-carboxílico (Pedido de Patente europeia N2 153 580 1 , acido •5·, 7,3-t r i f 1 uoro-1,4-di -hi dro-1 -me til ami no-4-oxo-3-qui no 1 i nocarbox ι 1 i c o *. r ec i oo oa Pa t en te a 1 enicí u u c' 4 . j u ) , a c 100 1 — a ui 1 no

-5,7,3-t r1f1uoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quino11nocarboxi1i co (Pedido de Patente alemã N2 3 409 '5221, aci-io -5,7 , 8- tr 1 f 1 uoro-1,4-di-h1dro-1-d 1met11amino-4-oxo-3-quino11nocarbox£ i1co (Pedido de — a te m te a 1 ema 8 409 9221, a.c 1 d o / c 1 o r o -5 f 1 uo r o — 1 _f 4 o 1 —

- h i d r o - 8 - n i t r o - 4 - o x o -1 f en i 1 -3-qu i π o 1 i π o c s r b ο >·. £ 1 1 c o , á c í d o

7-cloro-S-fluoro-l-(4-f1uorofeni1)-l,4-di-hidro-8-ηitro-4-oxo-3quino1i nocarboxi1i co, ácido 8,7-di f1uoro-1-(4-f1uoroíenill-1,4-di-nidro-8-meti1-4—oxo-3—quino1inocarooxí11co, acido 8-cloro-7- — f1uoro—1 — (4 — f1uorofeni11 — 1,4—d i —h i d ro-4-oxo-3-qu1 no 11noc arbo— xílico (Pedido de Patente europeia N2 131 8-50 1. acido S-cloro-7-

1uorofeni11-1

Γί¹? C o P

DOa i 1 1 L O ». F íu 1 GO GO F <~*. t.· O)) t O OLx P OpOL.n r‘44Í 1 ·Ζ· 1 '-·Ζ· Z' .· ·. 3. C I ‘ju f 1 uoro- 1 -í. 4-f 1 uorof enil)-l₍4-di -hidro-4Patente europeu i d ο/ ·_ χ Ο P 1 ' cr l· 1 x O TI U O 7 1 > 4 Ο ΐ ΓΊ 1 ^!_í Ρ 4· '-* »_ 1 . ·_· 1': 3. 7 LI Ρ 1 Q 1 Ό O ~~ l. c· P Ό OX 1 1 1 C ϋ ; c. C i d O 6· j 7 ~ d I t χ U‘_^! P O 1 f “ ^—* d 1 7! χ Ο ·^Λ O~ -4 ~ OXO ~ ί V i Π í x -J' “

-qu i no 1 i noc a p box ί 1 i c o .

·_ s c or?fP‘O s t o s oa. f ό ρ γιϊο la. C I I 1 .' usa dos c o n?o c ογηρ o s lo s os pH P t- χ d -3. S 3.0 S ΩΊ ?. 1 9U1S CSSOS ΠΟ V OS E? , POP C O OS SOU Ι Π L- h? > C-D J S C L- O 5 Οϋ presente invento.

P repa rs c 5 ο Ρ¹ o d t?

po Γ pruce55o=;

1. A ruptura do anel (33 é realizada mediante a reacçã no azoto t 1 ) [J. Med. Chem. 30

Ns 4 SOE·' 724; F'at. europeia N2 eliminação do grupo protector ί I X I C⁴. i ι ‘a. r a *Je. r o r 1 gem á s η i d r oxarn i ne.s ? dos espιro-oxiranoí prot

222 (1978),¹ F‘a.t· . dos o £ o í · J 3 c or.ι am 1 nas ·. u ) . h origina compostos da formula rn φ

(Illa)

J. —

. A c ι c 1 ι Znc ã¹. o*_· tas ι d tf aiiou =?u *_ l ι η i *_ *_* ·. p ..

ι czeruz i 1 í 11 d r w z p p j ρ ρ ,_ι 1 idina c·— c a. r z?u/i í a t<_> oe —1 qu i á ·_*

ί. -Ξ-) > o pua í j apos reaccão coiw urna, ami na í 4 : _t reaça cando or ι gem a, ami da (Si. A subsequente redução com LiAlH. e a eliminação hι orο9θηο 1 i 11 ca co gpupo oenzi lo or is 1 na compοs z *z*s oa par z-1 *za oa f ó rmu1 a (IIIb):

alquilo

(4 )

(6 ) ( 111 b ) h 1 dro.xi-2, 5—d i oxo pirrolidin-3-il/acético (7) LGazz. Chim. Ital. 24, 226

para, dar	Ο Γ 1 ÇíH) à	ami da
L. 1A1H . e A	el iminacài	0 do
fórmula <	: 111 c ):

(. ·-·) e as subeequenves reoucâo usanoo grupo benzilo originam

ζΐ , (III. C .I.

ηιo r οχι-J-me11 ι -ρ rrol 1 dina pode ser redução com LíAlH.

Õrg. Khim. 14, 7, de

1420 (ly78 )] ruj med-i ante desbenzi 1 acê.o de 1-benzil i di na

Fa. t eu r ope ι a hiê 132

	S. F‘c*	rtindo das	oxoam i nas cíclicas	!. S )	d1ugueadas pe ιo
grupo pr	»3 t Ί C t D Γ	d ** cH Z O t O	podem s inte1ι z a r	' - Ξ >3	c o m postos >□ a s
fórmulas	(III d)>	(111 e) e	<. 111 f ) [Ac ta Ghem.	Sc c»	nd. E- 34, 318

( 1 980.) 1 .

(111 f )

6. o grupo hidroxi das hidroxiarninas < 11 Ia )-C 11 If .>

pode ser alquilado ou halogenado.

F‘odem preparar—se cetais, tiocetais ou aminais a partir das

C1967 ) I.

oxoaminas cíclicas (9) LHelv. Chim. Ac ta

126'9

± f

Fu 1 ϊ '_ί 1 c 1 ·:

>

met ι 1 χ Π ·=*. _f rro 1 i dina, nome t i 1 t-i la.Fíi foii nome

τ.

• X Ljt <

-ί me til am ι n._.p.>^ r ι i ΐ 1Ur ορ ι r r ο ί ι ο ι na. , f 11.

:· ι ι ti1aminometι1p nomet rija r c a. p r··· 4· , 1 hftr ·.- x x t οχιdimetiiaminometi .· X

Ρ 1 Γ 1’0lpirroi i >:

e t· 11 a. fú i t-i 1 di metilami no lpirroiidina, • ; 1 _ .•XX ρir ro1id i na, am i no me tox i me t i1p i rro 1id t-butoxi carboni 1 5Fi)inC' na j

a.Fii 1 ΓΧ ά roxipi r rolιd ina, ·!— isoprop i 1 am ι nomet i — d i a. z a. s nna.no , oiròtívi 1 1,4, xj fi

A reacção de (II) com (III) realiza-se de preferencia num diluente tal como dimetilsu1fóxido, N,N-dimetι1 formam ida, t r i am i da hexeifie ri 1 f osf ór ι c s, sul f o 1 a no, água , um a i c oo 1 t a 1 c om o metanol, etanol, π-propanol, isopropanol, éter g1ico 1monometí1ico, acet-onitrilo ou piridina. Também se podem usar misturas destes diluentes.

	r-se	como agentes de liga	ção de ác	i do todos os
a.gentes de 1 i gação	de	ac ido orgãnic os	ou	inorgàni	cos usuais.
sa Ffi 5θ de prefere	n cia	os hidróxidos	de	m e t a 1 a	1caIi no, os

no

X U

τ. ϊ u

1 , 8-diazabi c iclo[S,4,	0J undec-7^-eno	( b&U)	ou	um	excesso		ar	; i na
t I I I ) .

As temperaturas de reacção podem tomar v-slores num intervalo oastante alargado. Ern geral, a. reacção é realizada eπtre cerca de 20 e cerca de 20õ°C, de preferência entre 20 e

ΦΛ 3 A reacção pode ser realizeds sob pressão ainiosf ér i ca mas çamoém soo uma pressão superior . t.m geral , a reacção e real 1 za o a s o o pressões si tu a da s e π c re cerce et 1 e »_ e r c a oe 1O ·.* bar, da preferência entre 1 e 10 bar.

Ao e f e c t u a. r o p roc ess o o e a c o r d o >_om o presente invento pelo método A, u=ani^_i>e a 1o mo1>

r mole de ácido carbox

QC ompost-o indicaoos t f *_· o novos c ompostos ac ti vc di-hime t- i i - 7 cies J £ 1,4 J b e η z o x a z i na ác i do eti1aminomet i1 hidroxi-l-pir rolidiηι1 i uoro-t·,

7—di-hií Λ

Η,SH-benzo £ i,j J quíno1 íc ιna a r bo

OOR

<	CH	U. υ
	1 τ
	X
α	Ν Ο X X ο I ζ Ν η X υ
η
α	ζ	X
	X	X
CJ CE
X	Α	*
ο	Ν	D
ζ	<

ϋ s c ο π ί ρ ο s t ο s d a a c o r d o c o rn *· ΥΕ*Ώ t-C<

iVc.s *a ^:5'3art < p< *± ^;5 a l· l y c* _}

por exemplo, aminosiicosídeos, sulfonamidas e t-etraciclinas.

Estas propriedades úteis facilitam a sua utilização como compostos activos em medicina e também como compostos para a conservação de matéria orgânica e inorgânica, em particular 111 a tf r i a u r ga ι! i c a o e to d o o t i ρ o tal c u n .· ο ρ o 1 i m e r os, 1 u b r 111 c a π tes, corantes, fibras, pele, papel, madeira, produtos alimentares p? et '5 L4 ê*.

Os compostos de acordo com o invento são activos contra um vasto espectro de microrganismos. Com o seu auxílio podem controlar-se bactérias gram-positivas e gram-negat-ivas e microrq anis mos semelhantes a ba c té r i as e podem e v i t-ar se, a. cenua r se ou c ur r s e o do enc a. s ρ r uvu c a da s por estes egen tes pe togen ι c *_· a .

õs compostos de acordo c te activos contra bactérias e bactérias. São por conseguinte medicina humana e veterinária como ter épicos em infeccÔes locais e s agentes patogênicos.

om o invento são pa.rticula.rmenmicrorganismos semelhantes a pa r 11 c u ι a r men ce a o e q u a d o s a agentes profiláticos e quimioistémicas produzidas por estes i ta.r-se doenças

Γ1

CQCO5 sis témic causadas pelos seguin por exempio staf >=p t agalact1ae , faecalis pneumonιae, trept.

gram-negativos

Ne i sser i a gonor rhoeae') e tamoèm bastone tes tl· 3 C Γ“ί E? Γ 1 ^:3 Γ <=*. Γ»ϊ Π cr ver .Ί oxytoc a >

m irabi também nc 1 u i ia) e ma ί ΓΊ r i as,

, enterobactéria

') , Hafma, Serratia ( is, F¹ r .

a ordem das ρ·»_' Ρ ‘“ΤηΡ 1 Q err .

vu1ga ris ) , ac inetobactérias.

Pseudomonas

Ci ias estritamente anaeróbicas pneumoniae, ΙΊ.

f ragi1 is, também da ic. tubérculosi i uni >

X u r ^l. t__ f ' '-· . <7*.

espectro

s i e i 1 cí	r f·. 1 eb .
erogenes	, Ent.
pr o teus	í. Pr .
a , í e r s i	n i a e
an t i bac t	er iano
F's . ma 1	tophi-
3 15 C OfiiO	, PO Γ
dera pept	C^! C O c c· s

I t£Fll 1 C O

ã. i m.

A precedente enumeração de agentes patogenicos è a t-i tulo meramante i iustrat- i vo e de τ orma a 1 guma ras tr i 11 va . qáo exemplos de doenças gue pooem ser taueacas psi*js rei eridos agences patogenicos ou de infecções mist-as que pooem ser evií-acas atenuadas ou curaoas através oos coriípost-os oa aiordo com o invento! 'jOsncas inteuciosas em =eres numanos como, por exemplo, otite, faringite, pneumonia, peritomte, pielonefríte, cistite, endocardite, infecções sistémicas, bronquite (aguda, crónica), infecções sépticas, doenças das vias respiratórias superiores, panbronquiolite difusa, efisarna pulmonar, disenteria, enterite, abcessos hepáticos, uretrite, prostatite, epididimit-e, inf ec çdas gastrointestinais, infecções ósseas e arti culares, fibrosas císticas, infecções cutâneas, infecções pós-operatórias Ce fericas, aocessos, f1aimão, infecções em ferloas, queimaduras infectadas, escaldões, infecções na região oral, infecções após opera*.c ó*e* s den ta r 1 as , os t-eom ie ι i t-e , ar t r i te sép* t-1 c a , l o iec is 11 ta, peritonite com apendicite, colangite, aocessos intraaodominais,

Pcfc i^-! C !'υί’. ’ 1 Í-E¹ i ί 1 l- E9 _} mas to i dite

Π1 <·?.'=> t- χ l-E? _; clfil χ hu·? χ x l-cE _f ç 1 TO j ι

andom

X

Π f a Π 1 η 9 I 7.- rf S 1 Π Τ rf C Ç Orf fr *ZjC· '5 1 S Ο am cA ΡιΟ Ρ V ·_- = »_· ι

Γα 1 .!

4· enterot:

ser	t r a o a o a _>	1 n 7 e C ú	Ses		rianao?	am
: i es .	Podam m	ancιona	p —	se	como	exemp	í O S 1
:em i a,	s a ρ s i s >	ο ι s a n	4-	r ι a	, s a	1mone1	O' = a,
,r i te-	'8.gÃ 1 a c t i a	e m a s	4- 4 *-· X	te	nos	po rei	nos ;

Ρ j

!

>

-. 4- .· ! *.· ». L·.¹ O Y x teur e 1 cae, diar re i sepsis >

η!

?Ρ 1 a ;Ο nf ec çdes => >

caprinos b ronc opneumoni a,

Aras >

CÔes

-. 1 o. x mone 1 πυ = ij r i na r

P p q* v o c a o a s > po.S perú,

ΡΌ C a ι nc la c onsιs em e i tá va i -s diarreia, dermati do pl e c ; O doenças c rónιcas

1** a a ρ i r a í-ó r a =>

pássaros ί?»^-» de i o t» a c ter >

>_‘U ίser peixes j t r os a gter i

ÇUr¹ nt tai

ΟΠΙΟ _t po r

F‘as

Listeria, Erys ou ma is conipostos um ou mais compos ipianoas não tó

4diz

- A ->·a => .

=> ι a ρ r apíd r ç de a c c· r d o tos ôes

C ϋΠί ma l tf u 11 l a qij— ou ja r do ιnvento f a r ma l ou 11 c anien prapar

- - A-- 4 - C. Ç. ' zd O ! cr. t !! t cr.

_·<

i_» dr ente =i 7

m a*. o e ρ·· u r c ó e s ι nu i v i <

por s u 1 rf a ι i os ac tivo raccã mú 11 i p 1 o ndividual

As L d* ds dosagí c?

ou zl .-4.-. H· ’_J «J

OU :<u 1, rt.

indi vidual.

individual conter preferência a q u a n t i d a d e de c o m p o s t o a ser

s.ογω ínia t ra.Gd

c.apiicaç Él·:

que corresponde em geral de ι a fiie fade i a um .1 a um quarto da do;

ir excipient não t-ó icos, inert => 3 fa rma c eut1ca me n t dos , quer t IRO .

en tended i1uen tes só1idos, sofii i sói. idos ou ί1 iares de

Lufí i o preprfrciçôes f armac eu 11 cas pre r er ι o a s podem men _ ι o nar se coríprimioos, orageias, capsuias, pi iuias _t granuιos , vupu s 11ό r i >_s _t su i u c Õf s _t suspensôes e emu i sôoe s , pa s ta s , u ngue n r.-os, geles, cremes, loções, pós ou sprays ^f .

Us c ump r ι mi dos , dragei as , cáps u ias, pi 1 uias e g r a nu i os podem conter o(s) composto(s) activo(s) alèm dos excipientes usuais tais como (a) agentes de enchimento e extensivos, por ex emp i u a.m i o os , lactose, suc rose, glucose, ma η 11 o 1 e sílica., ·. b ) agentes de ligação, por exemplo carboximeti1celulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, C c ) agentes de humidificação, por exemplo glicerol, (d) desintegrantes, por exemplo agar-agar, carbonato 'de cálcio e carbonato de sódio, (e) retardadores da di x? su 1 ua> p¹ r e χ emp 1 o ρ a ra f 1 na, Cf) a c e 1 e r a o o r e s d a a t =? o r c ê. o , por exemplo compostos de amónio quaternário, ig) agentes molhanexemplo álcool cetílico, monoestearato de glicerol, po r ι cantes, por

ta 1 de magnésio e polietilenogliedis

i/tstanc i es menc i onsods nas aiíneas ( a) a* ti.'.

c ο η ι p r i m i d o s , drage i as, c «psu1ae, pílulas a podem ser munidos de revestimentos í_a.pas Como c ontendo, se apr opr i ado>

agentes opac ι τ i >_antes tal que libertem apropriado r e t a r d a. d a m e n t e o u a. p e n a s o u

CÍ _ t-1? Ρ Π) 1 Π cd Cicd. ped P t-θ dl··

P r e τ

PM-xfrtcd.

U'5 <?.Qo*. —> 'z>LIL? z) t- rd. 1*1 C 1 cx ί-'Ό 1 Ϊ íPd Ρ 1 C 3.S tr C P 3.'3 C ΟΠΡυ <nL- θ P x cd, 1 d'z? trínOCD mento.

Se apropriado, o(s) composto(s) activo(s) também se podem encontrar sob a forma microenca.psula.da com um ou mais excipientes atras menci onados.

Além do(s) coRiposto(s) activo(s), os supositórios podem conter os exciρiences solúveis ou inso1uveis em agua usuais, por exemplo polietilenogl1cóis, gorduras, nomeaoamente manteiga de cacau, e ésteres superiores (tais como um álcool com 14 átomos de

C e um ácido gordo	c om	16	c?. Ι,ΌΠίΟζΐ dc? C	) *— · L- fí Ϊ Pz t· L-l Ρ ·ζ. z d zf z? v z’. z?	subs
táncias.

õs unguentos, pastas, podem conter exc ipientes ac t

Ρ o r e?xemp i *_* ι'Β ΤΊ s a.ηirua 1 s χ vegetais , os

bentonitas , de zinco podem além do·'s ) r omp^ris tos ) a c t i vo ( s),

hs soluções e emulsões ρ· o d e m c o π t e r usuais, tais como solventes, dissolventes e emuIsiona.ntes, por exemple água, álcool etílico, álcool isopropí 1 ico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzilico, benzoato de benzilo, propilenoslicol, 1,3-but-i lenogl i col , dimet-i 1 f ormamida , óleos, em particular óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de 9erri,e de mι 11~ιν , azeite, óleo de r iu ino e óleo de _am, 91 i ce rol, glicerolformal, álcool tetrahidrofurfurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácido gordo de sorbitano ou misturas destas substancias além do(s) composto(s) activo(s).

Quando se destinam à administração por v' 1 a parentériça, as soluções e emulsões também se podem encontrar sob a f orma estéril e isotónica em relação ao sangue.

hs suspensões podem conter os como diluentes líquidos, por exem p1 o á gua, álcool etílico.

Cl Ίι .0 ilenogl1col, agentes de suspensão, i c os e tox11ados, por exemplo po1ioxi et i1enosorò i to1 de itano, celulose microcristalina, metanidróxido de alumínio, bentonite, tragacanto ou misturas destas composto(s) activo(s).

As referidas formulações podem conter ainda corantes, conservantes e aditivos melhorantes do aroma e s_tabor , por exemplo óleo de hortelã-pimenta e óleo de eucalipto, e edulcora

us os raç t1 ν·:

»

33%, >.

σ. i r

P cd. r a ζ

0es

·.· X ff •nc i ·:

As en tr

0, 1 total ida

S X· Γ 3 S t a rmaceutic aπ composto de acordo com o invente das /X.· C-'Z t ica

'.Õííip 1 C>

c om z? .· preparações menc omini s tradas <d.

seres humanos e a animais por rec i ntramuscular>

subcutâ nea ) ·,

4· ·—. 1-1 , x s? .· cr f I id ;

ini- rapev itoneal, local (pôs got na terapia o rpo rais.

Òe adeguaoas as soluedes para injeccao as o 1ucõe

CD igl Τ* *d x geles, as t unguentos ou as gotas.

usd r ·*.> r mu1 a ç Õ z>

cas prata e outros sais, gotas auriculares, sol u ç Ô e s

Nos animais por v ei rações ou água,

P^d- V

'.ar ap i a ungu a ç d c , r <_· O. I

í ? 'd. t ·_^; 1 ó g i c a s _f s cd. ι s

.«entes oculares pó

:»ém se pode real

ds aoegua. das . F*

QL4 is geles,

4- ,, -, ,. •_· I <d. ι seres human»;

c ompr imidos, comprimidos de acc ão re granul χ n<d.

ladores

H 1 érn

Oõ

ú. ui c orno local i nven por

41’ lOUt

V-K 4· . f t ’. Z tais ρ 1 a.s t i c os <c ade i as cimento dos ossos rap i a ‘TÍ a dm i ni s tr ar roo com rca d •Ί invento em parti

u í. s > c om >C·, de pref eránc i a

S5 t-r

1C c ompos to (s > ac 1ι v·:

s i t-uadas entre cerca contudo, rave 1 a. r

ο.

ttr 'ί oe pe='j α□ oosagens menclonaoa ser tííTi τ unção t1 po .-4 de i po .-í.-x I '05 »_·

C'õ.

ite o t r a ç S.o.

tração de h dosagem do quer esp do medicamento oo período de oe c o r r adminis<7. tr». »5 ΠI 1 Π 1 5 c omposto ac 1ivo i n óp 11ma requerida em j activo podem ser cialista da técnica.

corni da ou curar s e a inf ec a.o poι teste (Oxoi d).

de ser cada caso a o facilmente est

Pode deste bac tér ias c οπ c e n tra ç âes

4úiVt i Π _ θ' _ c». c*.

o mvent preparad fies mode evit grafil-pc-s ι inibi tórias e gram-negativas o composto activo em concentrações decrescentes, sendo cada

1C Ό

iwa T abe 1 a dba 1 xo i nd 1 c ada i π d i c π ? se .a ve. i <_> .'as ca C ± H da alguns compostos de acordo com o invento ern comparação com ciprofloxacina e norfloxacina.

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LL.Xteriip x te h t”	rreparação de	C ΓΠ F'· b 5 L· O te 1 ιΊ L 8 Γ Γί ί te O L te. P I b '=>	•_rte.	f ò r mu 1 a.
(III);

h ϊ d r οχ i p i r r o 1 i d i na a ') 5 - A z a -1 - o xa sp i r o f 2', 4 3 hep t· a. η o - 5 - c a r b ο χ i 1 a t o

Adicionam-se gota a. gota, a 10°

Cj i'3,5 g (107 mmol) de iodeto ónio e

A.· rn i s tu r a.

d agitada durante uma hora à temperatura ambiente em segu i a o i >_ i onanr t' d te '3 O t· 3. ; Π díCUrSC¹ Óte 1 mi nutos,

15,7

1Q0 mmol) de oxopirrolidina-l-carboxilato de etilo ÍJ.

Med.

ΡΊίζ.γγ,ϊ . Chem . 5 (1562)3 em 2'0 ml de dime111 sulfóxido

A mistura é agitada durante uma hora. ã. temperatura

O.

vertida sobre uma mistura de gelo e solução saturada de cloreto de sddio e extraída com éter dietílico. As soluções em éter são lavadas com solução da cloreto de sodio, secadas sobre Na..,60,,, concentradas e destiladas. Rendimento.' 6 g. Ponto de ebulição! 60°C/0,15 mbar.

3-Et i1aminome 111 hidroxipirrolidina-l-carboxilato de etilo

C (Ξ Γ te. m ctt-é g*. t· t? íí'í t-' t? Γ c·. t· U Γ te 08? Γ 8? f luXO te teteSÍm tete mantiveram até ao dia seguinte 7,7 g (35,6 mmol) de 3-et. i lam i nome 111-d-hid r οχιpir r οιidina-1-c a rb

6 a (UH :>.... 6‘H.-JJ em 2‘	2Ό m 1 de água.
a partir de BaCO..,	e concentrada.
1 ÓO fi! x ¹ Ifcf ~1 x ‘te.Xte. í~I_¹	de cada vez e a
da. e o^Sviiaoa.	Rend i mento:

70-75°C'/0, 1 mbar .

xilato de etilo e 2'2' g de 4 m i s t u r a é r i x t r a o a com sueca, o resíduo é fervido 3 vezes em solucêo em dioxa.no é concentra4,2 g. Ponto de ebulição:

4,2 g.

Lxernp 1 ο 8

:j-Ami nomet i 1 -3-h i dr c	axi pi r ro 1 i d i na
a ) 3-Am i nomet- i 1 -1 -bc	enzi1-3~hi droxιρirro1idina

h d i c ι o n a m s e gota a guta z·. / g t ·Ε· 1 . ·ζ· π · ri! <* 1 .·

-b-aza-l-oxaspiro[2,4Jheptano (Patente dos E.U.A. N2 4 S

uma solução de amónia a 23% e a mistura temper a tur a ambiente atê ao dia seguιnle . A mi □ t-ura a em seguiOe desti1ado.

4,4 g .

134³C/0,4 mbar .

b) 3-Aminometi 1-3-hidroxipi rrol idina

Η 1 Cj ΓΌ5Ξ? ϊΠ=. <Ί1 ·~> r y	3	<13,3 mmol) de 3	-aminome ti	1 _ i _ 4 4.
-benzi1-3-hidroxipir ro 11d i na	em	23 mi de metanol	usando 1 g
paládio sobre carbono activo	( 1 0	% ) a 30 °G e 33 bar.	H rAf.A !	1 z? -Ξ*.
dor O retirado por filtração	c om	sucção, o f i11rado	é· concent	ra.d o

e o residuo â destiladu.

30⁰ C/0,14 mbar.

Exemplo C

3-Etí laminometi 1-3-hidroxipi rrol idina.

a) 1 -Benz i 1 -3-et 11 am i nome t i 1 -3~h i droxipi r ro 1 i d i na.

g (íd,9 mmol)

0,

-ò-aza-1-oxaspi r o L 2 ,4 Jneptano a t-C» m 1

dia. seguinte.

A mistura é depois concentrada

esíduo

□estilado. Renoiment	o: 10,	7 g.	Ponto de eoulicão:	120³C/0	, 1
b) 3-Eti 1aminome111-3	-hi dro	xi pi	r ro1i dina

Hidrogenam-se 10 g (42,7 mmol) de 1-benzi1-3-eti1aminometil-3-hidroxipirroiidina em 60 ml de metanol usando 2 g de paládio sobre carbono activo (10%) a ‘32 °C e 107 bar. 0 catalisador d retirado por filtração com sucção, o filtrado è concentrado e o resíduo é destilado. Rendimento: 4,8 g. Ponto de ebulição: 7 4 ³ C/0 ,08 mba r.

Exemplo D

Di -h i dr oc 1 ore to de o-hidroxi-3-met i 1 aiBinomet- ilpirrol idi na

a) Di-hidrocloreto de 1-benzil-3-hidroxi-3-metilaminomet-i1ρir ro1i d i na

Adicionam—se gota a go zi 1 -5-aza-1 -oxaspι roC2,41hepta.no ί··?de me 111 am ι na ú a m istura é até ao dia seguinte. Rendimen 14 S ⁰ G / 0,3 Ç. m b ar.

	D produto destilado é
diluí do e	a so i ução é c onc en 11
trιturado	c υπι i supr opano 1, re 11 ΐ
secado. 1	íendiiiiento: 7,3 g. F‘oni

a 10,2 g < -58,3 m	mo 1 )	cie 5^_ben^_
a 70 m1 de uma so	1 uç ão	a g u o* s a a
agi ta da à tem per	atura	ambien te
o: 8,8 g. Ponto	de	ebulieao:
dissolvido em àc	1 GO	C 1 Ο Γ i Q Γ 1 C C·
a da.. 0 resíduo	c r i	·- ο. ι ι 1 ι U
ado por filtração	com	_ , , _ _ Cr _ , l 1 i J—
o de fusão: 2ó2³C

-η ι ο ·

ιaroxι

1-benzi i d r c»x i soore s o1ução c r i sta1 acetona secado. Rend

me til am i no ma t-1 1 ρ i r r ο ι ι o i na ca rioono é reti re.do o resíduo é por filtrac imento! 4 g.

tr i am

a.cr-ivo a.

a. 80ocC^; Γη = U C C 3. ‘3 al

Adi C 1		-se gota a gota 3,7	í C 1 ·* _r- 1 ·.
·Σ· 3. ΣΣ 3. Á Ο X σΞ'Ρ x	r o L 2	,4Jhaptano a 9,7 g	k _} x / ΓιΐΟ 1 uí	c1clopropii-
3 ít'f I Γ·3. òríf ? Γίϊ 1	da	água e a m i s t u r a	è agitada á	tempe r a tu r a.
a m b ι a n t e a. t è a. o	.-4 » ¹J X Cl,	sagui nte. A mιstu	ra á então con	c Ξ’Γι ί· 3 c*

res í duo é destilado. Rendimento: 8 g. Ponto de ebulição.'

130 oC/0.03 mbar.

ij produto destilado é dissolvido ácido clorídrico diluído e a solucãoe concentrada.

LJ 'Γ c b 1 *jU'J >

que t r i t u r a. d o c o m a c a t o n a , r e t· i r a d o por filtrarão

Rend i men to:

Ponto de ebulição;

mm o 1 / benz ι 1 _· *_ i c 1 of* r oρ i 1 am ι noniet i z ·_' ·πι d r u.*. ±r*i ””’-i idi ι m am 1 uO rn z de metanol sobre 2 g de paládio sobre carbono activo (10¼) a. SO^CC e 100 bar. Õ produto á retirado por filtração com succão a concentrado e o resíduo é triturado com butanol. ò sai cristalin o e r a t- z r a ο ο ρ o r f ι 11- r a c ã o com s u c l ao, z a v a d ·_’ c *_· m a c a t- *_* π a e □ec aoo . —.enoι menzo 6,4 g .

Exemplo F

3-Ami nome11l-3~h i droxi piper i dina a ) -5—A z a — 1 — o x a s ρ i r o 12 , -5 3 o c t- a η o - -5 c a r b o x 11 a i o

	Ad i c	1 ^J_' Π Π1	g o t a a gota, a.	10°C, 30 mi de sul t‘óxido de
dinie t i lo	abso 1	uto a 2'3 j	,5 g (107 mmol)	da iodeto de trimeti1sul ro-
Ó Π 1 O ê?	3,4 g	1 00 m 1 .'	> de Na.H (a 80%	em óleo de parafina). A

m i st·ur a h agi t-ada durante 1 nora a t- emparaz-ur a ambiente e aoi c ιo nam-se em seguida, gota a gota, no decurso de IS minutos, 1S,8 g t 100 mrnoi .^; oe 3 piperidona 1 carboxi iato de metilo Ehc t-a L·hem .

c a π d . E< , (1876), ρ . Ε··Ξ·4 3 . A m i stur a d a g i t-a oe. du r a π t-e um a hora à temperatura ambiente, vertida sobre uma mistura de galo e

b) 3-Aminometi1~3~hi droxi p i peri d i na-1-carboxi1 ato da met i z o

Ad i cionam-se gota go r.a

3, 1 mmol )

SC	1 cz* Π T. i—; Λ t. í~j Pi ;_j í^j 1 c^;j-Ί ί u t-5 . Γ; i 'zí O '3 L-í 1 O o. zf _ O f~ _ 5? Ώ X t^-* cr > u -5. 5? S i Ο ΟΧ¹ tf Q-x^: 55 X · 1 1 ri do . Γ\5? t)d1 ίΊί t? ι ? t-O ι -9? j 2· Q . ” 5- O O O _ 5? O O 1 1 Ç
1 c	i2°C/Q , 1 moa.r .
c )	3-Ami nometi1-3-hidroxipi peridi na

Aqu	ec em-	sa até à temperatura	G5		r e t 1	uxo e	Γ·! C». Π	têrn	-se
a.ssim ate ao	d i a	seguinte S,1 g <27,1	íTirno	1	) de	3-am i	Πϋηΐ5	t i 1	-3-
-h1 dr οχιριper	i di na	-1 - c a r bo < i 1 a t o d e	me 11	1	o c	.... i C ‘-‘Í.T L		3	de
Sa < OH ')... . EH-,0	em 1.5	0 ml de água. 0 pro	du t-c		é r	et· i rado	55	Ba	00
-z z									-?
por filtração	com	sucção e concentrado	jj		res	í duo é	f a r v	i do
vezes com 70	ml de	dioxano de cada vez	r~— Pi	5	sol	uções e	rn d	1 ox	ano

são concentradas e destiladas. Rendimento: 1,8 g. Ponto ebulição: E-3°C/0,0S rnbar.

Exemplo G

3-Hidroxi -3-met ι 1 ami nometi 1 pi per i di na a ) 3-Hidroxi-3~meti laminometi lpiperidira-l-carboxi lato de meti lo risi c lunaíii se gota a. guta. 8, c* g (— a . o mmol .* -ze -5 aza 1 -oxaspiroí2,S3octano-5-carboxilato de metilo a. SO ml de solução de meti lamine. te. z.E*â’ em água) s a mistura S? agi ι-aoa á. temperatura ambiente a.té ao dia. seguinte. Em seguida è concentrada e o resíduo é destilado. Rendimento: 9,2 g. Ponto de ebulição: 83-'SS°C/0,1 rnbar

.)

ι

Η '3 ·Σ ΕΓί ί à CO íi I ρ ã Γ a t U Γ d

3-Γιidr a η ,ι π orneei 1 ρ ι pe r ι ο ί na. 1 c a r b o x i 1 a t o oe metilo com

Ρλ(Ί (Η >	3H..,U	em		J Ιϊί X ÓtÊ áÇJLrlc*. .	•J proouto	é r e 11	rada cê pac-iJ.,
medi ante	• f i 1	t r a ç	«1· — cU_‘	com sucção e	concentrado .	Γ ι r e s	íduo a fervido
5 vezes	r ΟΓΠ	1 <30	ΠΊ 1	de dioxano de	cada vez e	•3 =1 U< C	ão em dioxano

é concentrada e destilada. Rendimento;

f

Exemplo H >' - £ t1 1 am i η o m e t i 1 - 3 - h ι d r ox i p i pe r i d í na a ) 3-E t i 1 am i nome t i 1 -3-h i droxipiper i d i na -1 - c a rboxi 1 a to de me t1 1 o

Adicionam-se gota a gota 9,3 g (.54,3 mmol) de 5-aza-l-oxaspirol2,5]octano-5-carboxiiato de metilo a 50 ml de solução de etilamina (a 50% em água) e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura é em seguida concentrada e r te =? i Ou*-* a destilado. Rendimento. 11 , z g. rt.n t- o o a ebulição: 104-103⁰O/õ,2 mbar.

b ) ·./-£ t i 1 am i nome t i 1 -3-hi droxi p i per i d i na

Aquecem se até à tempera.c-ura de ref luxo a mantém se assim até ao dia seguinte 10 g <46,2 mmol) de 3-etilaminometii-3-hídroxipiperidina-1 carboxilato de metilo com 23,5 g de £a (ÕH).... SH._, Õ em 230 ml de água. 0 produto é retirado por filtração com sucção de E.a.C'õ._, e concentrado. õ resíduo é fervido 5 ,— >_ι . [ jZ. U m 1 í te ' 11 x. a η O ,~iç cí ι—1 zz. VZ te a — >_· 1ι_. ç te m . ! 1._¹ x a n *_ te vezes c une en v r ace e oes e 11 aca . ríenc Hiíen tu >

Di -hidroc1 oreto de 4-aminometi 1-4-hidroxiρiperidina a ) 4-Ami nome ti 1-4-h i droxipiper i di na-1 - ca.rooxi 1 a to de et i 1 o

Adicionam-se gota a. gota 1 de

-oxaspi roL4‘, SJoc tano-6-carboxi lato de

S L- 1 1 O ( Pa. ten te ml de solução de tampera tu ra ambi en te ce unia d i a par a o ou c- r o .

tm segui d a ê _ onc ent-rada e des til aoa .

ebulição: 110-130³C/0,04 mbar.

D ι -hidroc 1 o reto de 4-aminomet i 1-4-hi drox ι ρ i per idi na

Aquece-se até à temperatura de refluxo e mantém-se assim ate ao dia. seguinte 1 g (4,9 mmol) de 4-amιnometi1-4-hidroxipiperidina-l-carboxilato de etilo com 10 mi de ácido clorídrico concentrado. Q produto é concentrado e os cristais são triturados com acetona, retirados por filtração com sucção e secados num exsicador de vácuo sobre Ρ,Ο,λ· Rendimento: 1 g. Ponto de

1O

Adi c ionam-se gota mmo 1 .>

b :>

de 4-í~i idroxri -4-met i 1 ami nomet-1 1p

riquec efu se a t-e a teniperd t-urd ass ι m de um dia para o outro

13,9 mmol) de 4-hi droxri-4-met i 1 am i nome t i 1ρiper i di na-l-carboxi 1 a to de e t i 1 o

áci	do clorídrico	ronce	ntrado. 0	produto		c oncen	ir a. d o t-
cri	s tais são ag i1	*. Λ d OS	com acetona,	retirada	as	por fi	1 „ -. .- x -.· f cr ú c*. '-· ·_
suc	F C. C i—ι C3 C ci ‘4 (Õ	num ex	sicador de vá	. CUO sob	re	F‘ · 4 1 O '	Oendιment
.··' , /	g. Ponto de	T L4 S d, ΰ t	236-238’0.

reto de 4-dimeti1ami nometι1-4-h jdroxipiper idina am i nome t i 1 -4-h i drox ipi per idi na- 1 -c a. rbox i la to de e •a )

Adicionam	—se gota a	gota S,2'	g 123 mmol) de t-aza-1-
—oxaspiro L2, 53octan	ο-6-carboxilato de et	ι lo λ cO Γϋ 1 de de
diâietilamina (a 40%	em água) e a misrura	é agitada ã temperatura
ambiente até ao dia	segui nte.	Em seguid	ο. Ο όοΐΊόθηt('d.dc. e oest-i
1 do. . Frendi msntu >	5,2 g. Ponto de ebul	icãol 150-155’0/3 mbar.

Di -hidrocloreto de 4-dimeti laminoet i 1 ~hιdr ox ipiperidina

Aquecem-se até à temperatura

-.O S 1 4tf até seguinte 4,5 (10,4

D2-hi droc1oratn dg 4-etilaminomet i 1-4-hi droxιριperidina

Adicionam-se gota a gota 5,7 g (30,5 mmol ) de S-aza-l—oxasp i ro L 2,51 oc t-ano-£·—c ar boxi la to de etilo a 30 ml de solução de e 111 ctηι i ne. l u *5O4 em etgua ) e a mistura é ag ι taoa de um d 2 a ρe. ra o outro ã temperatura ambiente. Em seguida é concentrada e destilada. Rendimento: 5,5 g. Ponto de ebulição. 100-104 °C/0,01mbar .

b i 0 i —h i d r oc 1 ore to de 4-et- i 1 am i nomet 1 1 -4-h 1 droxip 1 per 1 d 1 na

Aquecem-se até à temperatura concentrado.

os cristal suc c a» ui secados num exsicador de vácuo sobre P.0,.. Rendimento: 4,2 q. a 10

Ponto de fusão: 225-229°C

i d i na meti ι ρ i r rο ι ι u i na *. — eό ico da Patenc-e ouropeia ívu 1 -i*2 LA-t» j em 1 W'j γ·: i oe evanoi ό hidrogenam se sobre x g da pai adi o/c a rouiiu a. c 11 vo >. ι u x* Hj i a ud u o 1Qv bar . L» c a ca I i sado r a suoeequ an te mente retirado por filtração com sucção, o filtrado a concentrado e o resíduo â destilado. Rendimento: 4,5 g. Ponto de ebulição: t.O—54 ⁰ C/U , GE mba r .

Exemplo N

3-Dimetilaminometi1-3-hidroxipirrolidina a .> 1 -fcenzi 1 -o-dιmeti 1 aminometi 1 -3-hidroxipi r ro 11 di na

Adicionara-se gota a gota 3,5 g (50 mmol) de 5-benzil-5

3. ΣΣ3. 1 «J.XHbf	?i rol2,43heptano a 50 ml de uraa solução de dimet-il-
âftl I )”}£?- i Έ·'-·¹ X» )	e a m ι s tura é a g 11 a o a o a um d i a ρ ara o o u c- r o a.
temperalura	ambiente. Em seguida é concentrada e o resíduo é
^fZj cd 07 t 1 1 oF Új *_· .	Rendimento; 10,3 g. Ponto de ebulição: Ê4^oú/õ,05-

radar b :> x-Dimeti laminometi 1-3-hidroxipi rrol idina

Ηid rogenam-se Õ,4 g

hidroxipirrolidina em Eõ ml Or metanol usanoo x g ae

Ci a ) r_Lr IV

destilado. Rendimento: 4,3 g.

Ponto de ebulição:

OEmoar .

3-Hidroxi-b‘-metoximeti lpirroi ídina

-J-hidΓΟΧ1 met-oximet i 1 ρϊ r ro 1 idina

Hgueciem se at-é à t*eríip^:eratura oe ref i uxo maniem se a s s ι ni a *- ό a o oia segui n t a dP, 3 g (. u , 1 p mo li ue —· ce πζ ι 1 i oxa p— —oxaspi roL’2,4lhept-ano com 2,6 ml (14 mmol) de solução de metóxido de Βοαι·-¹ a -ί· ί)/,. efii 2.0 ml de metanul aosu lucu. i_* proouc··-. e concentrado e destilado. Rendimento: 2'5,6 g (83% do valor teórico). Ponto de ebulição: 107-112⁸C/0,15 mbar.

t; ') 3 - Η i o¹ r o x i - 2 - m e t- o x i m e t ϊ 1 p i r r o 1 i d i na

Hidrogenam-se 10 g (46 mmol) de 1-benzi 1-3-metoximet11-

ρirro1idina usando	3 g de	F‘d / c a r bono a c 11 vo	( 10 λ· F‘ d )	em 200	m 1	de
metanol a 100°C e	100 bar.	0 catalisador é	ret i ra.dc'	por f 1	1 4 x ·.·	ra-
ç c·.o c om sucção, c*	f i 11 rado	é concentrado e o	res í duo	d desti	1 a	so .
Rendimento! 4,7 g	1 3O x. do	va1 or teórico)	Ponto '	cie ebul	x ·„	l> - > z—i 1

⁰ <_·/0 , 4 moa r .

3-t-But i c a rbon11am inomet i1-3-hi droxi p i r r o 11 dina a ) 1 -&enzι 1 t-butoxi c arboni 1 am i nome 11 1 -3-h 1 drοχ ι ρ ϊ r rol idi na

	Disso1 vem-se 3,2	g '	í 80	mmo1) de	Na.ÕH em 40 ml	de água
de água,	adicionam-se 15,6	g ¹	(75	mmol) de	3-am i nome t i l - 1	-benzi 1-
-3-h i dro	xipi rrol idina. e 50	ml	de	t-butano 1	e a d i c ι o riam se	¹—f *.· a

gota 17,7 g (78 mmol) de bicarbonato de di-t-butilo à. temperatura ambien te.

Agita—se de um dia para o outro à temperatura

X 1 1 s e o produto por fil

-Ido

GHCl

4rac t ca do

K...C ta 1

-r pa r t· i r de + — CL· hid rοχιρi r r o 1 i d i na bui· i p i rro1idina em 1 bar . 0 ca t retirado por filtração com

5UC Ç ll lOi f i 11 r ado t?

aceta t o _jX etilo. Rend imento: 9,k‘ g (70% do valor

O .>

i -oxa

azasp i ro l 2,4 j heptano água

ÍJ

L···

C x ·_· I a rnisí-u produto >

Qu mm ) de oenzliurna oesti la ça o inc ip lente a uma temperatura não super lor •ç4

100% .

t>) 1 -Benz ι 1 benz i 1 met i 1 am i nome t i 1

Adi c iu na m se gota a gota 2õ mmol) de ~· 1—. , —, t-Λ 1 x u? f H x_ j.

hidroxipir rol idina. em 50 ml ta tr % em 100 ml de

Gê¹ la

a. X X L.'C f λ· âO de hidrogénio adicionam—se gota a gota en tament /1 X X- ί Mf.i ratura de

a. o >□ i a ras o segundo CC produto é vertido para dentro de gelo/água e

Rendimento: 11., 5 g .

140—173°C/0,1-0,

t.

Γ a. i

0% uominio oe tempera, tumba r

Após

9,1 g <26% do valor teórico)

Pureza

Ponto de ebulição.' 141 °G/0,07 mbar.

ί_ he τ.

tê-=f

D 1 = => ‘_· 1 V Α ί'ΐ'ΐ — ·₌ θ »_· j q q \ Ζ.'.' ΠΊίΠΟ 1 Gí i Ξ'^'ιΊΖ 1

( S S % d o v' a 1 Fi r t· g ó r i c o )

Ponto do ebu1í rão:

Aquece a té hora uma mistura de , 7 , Õ-1·r 11 1 uoro-1,4-d i -1 mmol ) h i dr0-4-0 mmol) de 1,4-diazabicιc1 oC2 de eti 1 am i nomet· i 1 de lo e •5 ml de dime111 f ormamida .

3oc tano oncentrada resíduo é

C *_jÍh c⁴. E?

— 7— i. >—e 11 remanescente é

1aminometι1 ,4-di-h i o r o-4-oxo-3-qu i no1i noc a r bo sue

1-c i c1op ropι1 ) — Ε , í-‘—d i f 1 uo ropon-o f us

260 ^cc

IL· Ui

Adicionam-se 1,1 g CIO mmol) de 1,4-diazaoicicloC2.2.2Joctano e 0,0 g 5,5 mmol de 3-eti1aminometi1-3-hidroxipirrolidina a 1,5 g (5 mmol) de ácido 8-cloro-l-ciclopropi1-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-guinoiinocarboxí1ico em 10 ml d acetonitrilo a 5 ml de dimetilf u r mam i da , agua c te se a ui i s tu r a. a. ΙΑ temperatura de refluxo e mantém-se assim durante ,1 hora. A suspensão é concentrada, o resíduo á retirado por filtração com su c ç a >_>, lavado com agua e dissolvi do c om uma ρ-eguen a gua n c-1 dada

da ácido	c 1 o	r í drico	1 : 1 . 0 h i d r o c 1 o	rato	f-' Γ râ? C 1 ρ 1 L·cij3 a cí
a οic ão de	ata	no 1 . é	retirado por fil	t r a c ã o	C '3 u i	n . -< L k c⁴-¹-.· > í. v θ.	>3*3
com etano	1 e	secado a	100 ⁰ C s o b v á c u o .	Rendi	mep t-	o: 1,3 g C SS,	•_· Λ'
do valor	teór	i c o .- d e n	idrocloreto do ác	1 C »3 ^;Z* ^—	c l· o r	o-1-c i c1opropi	1 -
-7-C3-ati	1 a m i	nometi1-3	-hi d rox i-1-p i r ro 1	1 d ι n i 1	)-S-	f1uo ro-1,4-dι-

-hidro-4-oxo-3-quino1inocarboxí1ico, ponto de fusão 222-223³C

C cora decornposição).

Faz-se reagir ácido í~ciclopropi1-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quino1inocarboxí1ιco da forma análoga do Exemplo 1 para dar origem ao ácido 1-ciclopropil-7-(3-etilaminometi1-3—hidroxi-1 —pir ro1idi ni1)-6-flucro-1,4-d i-hidro-4-oxo-3-quino1i nocarboxí lico, ponto de fusão 202-207°C.

Exemplo 4

Aquecem-se até à temperatura de refluxo e mantêrn-se assim durante 1 hora. 1,5 g < % mmol) de ácido 8-cloro-l-cicloprop i 1 -6,7—d i f 1 uoro-1,4-d i -hi dro-4~oxo-3~qui nol i no ca. rboxí lico com 2,2 g <20 mmol) de 1,4-diaza.bic ic 1ol2.2.2 Joc tano e 1 , 12 g (5,5 mmol) de di-hidrocloreto de 3-hidroxi-3-metilaminometilpirroiidina. όηι 1 ΰ π, 1 de ac e ton i t r í 1 o e 5 m 1 oe oi me l ι ι τ o r mam i ca . Ã suspensão e concentrada, o resíduo e agitado com água e o produto não dissolvido á retirado por filtração com sucção, lavado com água e secado. 0 produto bruto obtido (1,57 g) á recristalizado part i r

i do

i1-1-pi rrol

Faz-se reagir ácido

- c ι 1 opr op i 1 , 7 , y- t r 1 f 1 uor o- 1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxí1ico d e f o r m a a π á 1 o g a à

m 1

Exemplo 4,

>

de ácido clorídrico 1:1 e precipita-se h i d r oc1 o re tο po r de etanol, f i1 tração c om ίΠ ο ei d. z,a 10u ~ eob vácuo . Reno i man to :

va i or rico) de hicirocloret-o do ácido l-ciclopropil-£

-di-hidro-7hidroxi-3-metilaminometi1-1-pirrolidini1)-4-oxo-3-gui nolinoc ponto de

C ão ) .

nomet-i 1-4-hidroxi pi per idi na a 2,65 g <10 mmol) de ácido 1-cicloProp i1-6,7-di f1uoro-1,4—d i —h idro-4-οχο-3-quino 1i nocarboxí 1 i co numa mist-ura de 20 ml de acetoni tr i 1 o e 10 ml de dirneti 1 f ormamida e a mistura é aquecida até à temperatura de refluxo e mantida assim durante 1 hora. A suspensão é concentrada, o resíduo é agitado com â.gua <pH 7), o precipitado è retirado por filtração com succão, lavado com água, secado e recristalizado a partir de dimet-ilformamida. Rendimento.' 3,03 g <75,2x7 do valor teórico) de ác .1 do 1-ciclopropi 1 -7-<4-eti 1 amιnometi 1 -4-h jdroxi-l-piper idinil)-6-f1uoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quino1inocarboxílico, ponto de fusão 258-259°C (com decomposição).

hidro-

Utiliza-se ácido οχη

1-ciclopropi1-6,/ t r i f 1 uor o- 1,4-d i quinolinocarboxílico de forma análoga à do

Exemplo

•σ* e Ι· ο t e m —' e a c i du 1 c i c 1 op γορ i í / ,. 4 a 11 i a m ι in o m e ’ ι i q- γί i >z r ·_* χ ι 1

-piperidinil )-6, S-di f 1 uoro-1 > 4-d i-hidro-4-oxo-3-qui no 1 inocarboX 11 i C O , ρΟ η χ O O T 7 'zt O ·' / *j ·' —· Ú ® >. C fjíjι >Z — C U Γί í P _? S 1 Ç <zi O z

Exemplo

Faz-sa reagir ácido

-hidrο-4-οχ quιno1inoc arboxí1i c o o i τí i >□ r o c 1 o r te to

4-hιdr i -4-me t i 1 am i nome t i 1 piper i di na foi' m a a n á l· o <= a

Exemplo 6 obtendo-se ácido

1-c i c lopropi 1 -E

4—d i —n id ro-7- 4-h i dr

-4-fí',eti laminometi 1-1-piper idini 1 )-4quino 1i no— carboxílico, ponto de fusão 162°C (com decompos i cão .> .

Ό 1 Q Γ O

1-cicl • H 1

T 1UOF

P r u ρ ι í me t i 1 am i nome t i 1 ρ i per i di ι i1i co de forma anã j r

reagιi

X HC1 ,7-difluor

1,4-di--hidro~7 ,

Faz-se reagir ácido l-cíclopropii-6,7-difluoro-í,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxí1ico de forma análoga à do Exemplo 1 com 3-et-i 1 ami nomet i 1-3-hidroxipiper idina obtendo-se o ácido 1 — c i c loprop i 1 - 7- (. 3-et i 1 ami nome ti 1-3-hidrox i -1 -p i per i d i n i 1 )-E-

f1uoro-1,	4-cli -hi dro4-oxo-3-qui nol i nocarboxí 1 ι co ,	ponto	Ijt-	f usâío
193-203°C	(c om dec omposi ção).	•

Exemplo 11

Aquecem-se até à temperatura de refluxo se assim durante 1 hora 1,3 g (5 mmo 1 ') de ácido

-c ι c lopropi 1 -t·, 7-diΐ1uoro-1,4—di-hidro-4-oxo-3-quino1inocarboxí1íco com 1,1 g (10 mmol) de 1,4-dia.zabic ic loC2.2.2Joc tano e 340 mg (S,4 mmol) de 3-hidroxi-3-metilpirrolidina em 10 ml de acetonitrilo e S ml de dimeti1formamida. A suspensão é concentrada, o resíduo é agitado com água e o precipitado é retirado por filtração com sucção, ιavado c om á gua, recristalizado a partir de dimeti1 formam ida secado a. 100°C sob vácuo.

Rendimento,' 1,4 g do t-eb rico > de ác i do f1uo ro-1

3-h i d r fusão -31í )^aC (com decomposição).

-E,7—difluoro-1,4-di—nidro

r orma

COOH , 4-dioxa-7-azaspi roL4.41r>onano obtendo-se o ácido 1-cicloprop i

1-7-(1,4-dioxa-7-azaspiro£4.43non-7~i1 qu i no1i nocar box ί1 ico, ponto

Exemplo í-3

Euspendem-se em 100 ml de metanol e agitam-se durante horas ã temperatura ambiente 2 g de ácido

1-cic 1 oprop ι 1-7-( 1,4 —

L4.4 Jnon-7-i1)

- d i - h i d r o - 4 - ο χ o - -guinolinocarboxílico em 100 ml de metanol com 100 ml de ácido clorídrico 1:1. A suspensão é concentrada e o resíduo é recristalizado a partir de dimeti1farmam ida.

Rendimento: 1 g ( do va 1 o r teór ico) de á C 1 do

pont-o

O

F te. Z ^— S Θ

Γ te te '3 1

3-am i nome t i 1 acordo com obtendo-se 7

F' 1 Γ ι hi drox ipi rrol i di na.

3-amιnometi1-3-hid rοχi -1 -pi rro1idi ni1)-1-cí cIopropi1-6,S-diflucro-1,4-di-hidrô-4

XO —QU1 — no1i no c ar boxí 1 i c o , massa:

ponto	de	fusão	243°C (com	decomposição).
m/e	379	(H⁺) ,	361 (361-r),	44 fCO..,), 41

<X.H_C),

Exemplo 16

8-cloro-l-cicloprop i1-6,7-di fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-qu mo 1inoca r boxi 1 i c o o produto obtido· é purificado mediante c roma. tograϊ ι a através de gel de sílica com d i c 1 o r o me *- a η o / m e t a η o 1 / s ·_· i u c ã o d e te. Π í Ó Π í te. te. A L4 L· te te c om o eluente ob tendo-se o á.c i do

7-(3-aminometi1-3-hidroxi-l-pirrolidini1)-8~cloro-l-cic1opropi1-

—6-f iuoro-1,4-di-hidro—4-oxo-quino 1 inocarboxí 1 i co, ρ·_·Π to de fusão 240-243⁰C (com decomposição).

396 r(H+H)⁺J, 365 í(M+H-CO)⁺1.

c spe c t r o de ma s s e. FhE· , m f e

Exemplo

até x HC1

Aquecem-se de assim durante 1 hora 1 g (5 mmol) de ácido

1-c lopropi1,4-di-hidro-4-oxo qu i no 1 i no c a r box i numa de acetonitrilo e 5 ml de dimeti1formamida , 5 g (5,6 mmo 1 ) de hidroxi d i me 111amιnome t i1ρir ro1i dina

1,1 g (10 mmol >

1,4-diazabi ci cloC 2,2,2 Joctano.

suspensão concentrada, adie iona-se água ao a mistura ac idif i cada com ácido clor ídrico diluído parti r da mis t-u r a á retirado por filtração com de dimetilformamida. Rendimento; 1, g (604 do fluoro-1,4-di-hidro-7-(3-hidroxi-3-dimetilaminometi1-1-pirrolidini 1 )-4-o.xo-3'-qui nol i nocarboxí 1 i co , ponto de fusão 292-29S°C (com dec ompos i ção) .

Exemplo 17

Faz-se reagir o ácido 1-ciclopropi1-8,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinol inocarboxí 1 i co de forma, análoga ã do Exemplo 6 com di-hidroc loreto do ácido 3-ciclopropi laminomet-i 1-3-hidroxipirrolidina obtendo-se o ácido 1-ciclopropil-7-(3-ciclopropi 1 am i nomet i 1 -3-hidroxi-l-pi r rol i di ni 1 )-6, 8-di f 1 uoro-1,4-dí-h i dro-4-oxo-3-qui no 1 i nocarboxí 1 i co , ponto de fusão 161-162°C ( c o m d e c o m ρ o s i ç S o ) .

Exemplo 18

a)

R = (CH₃)₃C-O-CO aVá ^em^r atura de refluxo e mantém se assιm durante uma mistura de 6 g (20 mmol) de ácido

8-c1oro-l-ci c 1opropi1-8,7-di fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxí1ico, 2,8 g (22,7 mmol) 1,4-diazabicicloL2.2.2loctano e

4,2 g (20 mmol) de 3- t-buto.xi carboni 1 ami nome t i 1 -3-hi dr oxi ρ í r r ο I i dina. em 40 ml de acetonitri lo e 20 ml de dimetilformamida. A solução á concentrada, sob vácuo, o resíduo é agitado com água precipitado não dissolvido é retirado por filtração com succ lavado com água e secado. Rendimento; 3,8 g (33% do valor

- ( 3 -1- - b u t ó x i c a r b o n i la m i η o m e t t-eór i co) á C 1 d •de pi rrolidini1)-3-cloro-l-ci clopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-

qL« 1 ΠΟ 1 1 ΓΊΟ C -ci Γ bOX 1	lico,	ponto de fusão: l‘ãv°C	< corn	decompo=i çax
	c ã o a	partir de etanol)

b) Agi	tam-se durante 30 minut-	•3 zj	a temρer a tu i	’ a amoiente
y , 5 g t 1 y mmol .>	do produto do Exemplo	1	Õa) em 300 r	rd cie ácido
clorídrico 1:1.	A mistura é filtrada e	»2»	filtrado é	concentrado

li d a 35°C/12 «bar. 0 resíduo é recristalizado a partir da glicolmonometílicO. Rendimento: 4,3 g <52% do valor teórico) hidroc1oreto do éc ido 7-(3-aminometil-3-hidroxi-1-pi rro1 i dini1 )-3-cloro-l-ci c1opropi1-6-fluoro-1,4-dι-hidro-4-oxo-3-qui no1ιnocarboxílico, ponto de fusão 147-150°C (com decomposição); pureza: 33X- (segundo CLER) .

Faz-se reagir de forma análoga ao Exemplo 1 3-hidroxi-

-hidro-7-(3-hidroxi-3-metoximet-i 1-1-pi rrol idini 1 )-4-oxo-3-guino1 inocarboxí 1 ico, ponto de fusão 230-2'32°C (com decomposição) zado a partir de dimeti 1 formamida:> .

(recris ta 1i

F a ζ - s e reagir 3 - m e t· o x met i 1 am i nomet i 1 ρ i r r o 1 i di na de forma análoga ao do Exemplo 1 e obtém-se o ácido

- ·£·, S - d i f 1 u o r o -1,4 - d i - h i d r c< - 7 - (3 - m e t o x

1idini1-4 xo-3-quinolinocarboxí1ico, ponto de fusão (com de c oaipos i c ão ) ( rec r i st-a 1 izado a. partir de di me 1i 1 f orma.m i da )

R (I), pilo, v i n i lo, iet- i f 1 uoroetι lo, am ι meti 1amino, dimetilamino, etilamino, fenilo ·>

2,4-difluorofeni1 o, R

4-f1uorofeni1 ou representa fórmula carbono ou hid rogénιo

X¹ representa hidrogénio a 1qui1 (-5-met i 1 -2-oxo- 1,3-d i o _c,4

R representa ou ami no, _(CH₂)₁—j-(CH₂)_n-Y ^P ~^n^(ch₂)_b

ol-4-i1 ) me tilo, ura radi c a 1 •ΞΠΐ 1 Γ crp· Γ t? cf Π t-c·».

m, era conjunto

ϋκ, SK, halogénio ou hidrogénio, X¹

guan i d £ n io farmaceuti camente a c e 11 á v o i e>

do

em nue representa f lúor ou cloro,

R* , i c sdo

R⁴ <111 i . 4 _± . . .

K tem o signiticado atrás i ndιcado, c c ornpos to de r ô r ι,, u la <. I 1 , e dos seus hidrato sais oe adição de ácidos

a. j. nda eaie de prata oe acordo com e sais de guanidinio, farmaceuticamente aceitáveis, , 1 caractenzaao por h representar a reivindicação 1 tilo.

uo, i e 11lo, f 1 uorc amino, meti lamino, fenilo

R ou 2,4-di fluoroferepresen ta r h i d rogéni o a 1 quilo c om átomos de carbono ou (5-meti1-2-oxo-l,3-dioxol-4-i1)metilo,

Λ hidrogénio ou amino, R** representar um radical

Ct f Ó Γ WL4 í 3.

em que representar

Claims

1 ou 2J rn representa. 1 ou 2, podendo 1

η, em conjunto representar 1, 2 OU d- , n representa 1 «_íU k‘, ¥ representa

'jR representa

CiR, flúor, cloro ou 0*-C,,-alqui lo X e X” ροοοΓί'ι ser iguais ou dι ferentes e representam oxigénio, en; j 1 cr _·--· ι ί «-·ι ι_t Π. 1 zp f c zz í ita hidrogénio, ú | —1_·a ι qu ilo ou ac e 1ι ι o, K r 3 ρ r 3 zj 3 Ή v 3. ΓΊ 1 Q r O ‘5 3 Ή 1 O ou

0 -0,-,-al qui que R' -ίο R' ' representa.

R' ' em conjunto hior·_*qen i ·_* uu l· (_a i quι 1 u , em representam também os grupos ou

-<c^H ₂)_k em que k pode representar

4 ou ·5, <.'õ. — Processo para a preparação de compostos de fórmula (I), e dos seus hidratos e sais de adição de ácidos e ainda sais de metais alcalinos, sais oe metais alcalinos terro sos, sais de prata e sais de guanidinio, farmaceuticamente

1 aceitáveis, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^xrepresentar etilo, isopropilo, ciclopropilo, vinilo, 2-hidroxietilo, 2-fluoroetilo, amino, met· i Iam ino , fenilo, 4-f luorofeni lo ou 2,4-difli-Orofenilo, R·* representar hidrogénio ou alquilo com 1 ou

2’ átomos de carbono, R representar hidrogénio, R reFiresentar um radical de fórmula (CH R ’ m

representa 0, m representa m conjunto

2 ou 3, n representa

Y representa

ΧΛ e X.' podem ser iguais ou diferentes e representar oxigénio ou N-CH..,, R representa hidrogénio ou metilo, R ’ representa hidrogénio ou metilo, R' ' representa hidrogénio ou metilo, e R'' ' c . representa hidrogénio ou metilo e A representa N ou C-R‘, em gue

í“». Er r·'Γ É? E?c: nta hidrogénio, halogénio tal como flúoi ' cu cloro Γ» l_J então, em conjunto com R , pode formar uma ponte de es t rut u r a O-CH.--CH-C H.-.. 4ã. — Processo pa r a a ρ r e ρ a. r a. ç a o d e c o m ρ o s *. o s dê estr utura *. 1 et 7

R s i gn11 i cados

R^,

1 Hf na reivιndicaçSede fórmula (IV) o=K

PQ V =>e ( IV) ,

em que , R, R, R' ' ' , A, me 1 têm os signif içados referidos na rei vindi cação 1. , com um composto de fórmula ( V) H-X²-CH.--CH.--X'’ -H em que X^- e X têm os significados rafe ridos na reivindicação 1.

ca

Processo para a preparação de compostos de fórmula (III) *1 r#²2p H ^(CH^-^ySr^ ι

H (III)

ΠΊ A U E? Ρ Γ rr ρ t' rdcr cr 13 Ι· ci *_f 1 ·_' U x_ _} Fil 7 cz Ρ Γ ΙΊ t· c\ 1 '-¹ L-í .cl· _; p L·¹ _’ _ 1 ι - _> p· · Ff 1 úh:, SS > halogénio ou hidrogénio^ X representa ^:R h idrogéni o, a ι άι.< ι

3# I « X f —- I 1 } %·’_.· Γ 11 I > X.· — II — Crt X- 2

C -C._,-a 1 qu i 1 o ou -C.-,-ac i lo o, alilo ou propargilo, e R' represe ma em njunt·':

ou ,-· r-u '.^l_ t t

4 ou 5, R”'' representa a 1qui1o ex c i uindo <a ani i nome ti 1 hidroxípirrolidina, caracterizado por;

se fazer reagir um composto de fórmula CI>:

-) (CH

B (1 ) em que seguido b ) ;·' é um grupo protector com uma amina de fórmula <2):

de eliminação do grupo protector, ou se reduzir uma amida de fórmula (31 seguido (6 ) de hidrogenacão hidrogenoliti ca do grupo benzi lo, ou

c) reduzir um composto de fórmula <&*);

seguido de eliminação do grupo benzilo, ou

d) se converter um composto de fórmula

OH (CH,),--CN 1 ~ 1 B em gue B é um grupo protector, num composto de fórmula (Illd)

<ch₂

OH >1 '^Z*'^KNH

Ν'ΊΟΗ,)

H ² ou de fórmula ( 11 I e ) min

e) se converter um composto de fórmula. (10)

, OH ^CH2p— Y<CH₂)_a B (10) urn compc >sto de fórmula (Illd) atrás referido,

ο c. ί U 1 ί S Γ Ο U ò 1 Ο A14 a 5 ρ '3 J ΧΟμυΈΓΧΘΙ' <5’õ oxQôrninâs t- i v tiocetais ί_ 11 c d □ da (CH •N^ÍCH,)

I ²

B (1) ou

L ο. Π ί 1 ϊ

B (14) seguido de eliminação do grupo protector trimeti1 si 1ilo pa r a a preparação compostos de

I I I de acordo com a reivindicação 5, f

di

1 x te Λί 1 13 Ο ι

OP

1idina_;

j.

... 4

C 107 nonit r 11.

;»r g c..

ϊ' r

ΓΗ t-o

4. 4 -· X c f :<p i r

1,Z1 T.

11 no

-h i mor i Ipi ri'·:

1 idina.

am i nomet i1 p i r ro1i d i na, hidroxi foiιπomtevιχ ριr r oi metil r ορ ι r r a1 ι·ζ·ι na , '· l me cóx i me - i 1 ρ i r r c tila rol x 13 te.

o t· i am i dimc ti 1 met· i 1 ami nop i r r amino

X !(!

d i rne t i 1 :i lapi rrolidi na, meí arn ι no me1 t i orne t i 1 ρ ι r r o 1 i d i na. >

am 1 13 «

11 ι ρ 1 r r υ 11 d ι n a.

-3-c i c i opr op i 1 am inome t i 1 hidrc ipi r rol idina., tf til t rte. ;

4-d i <

aesp í r o C 4.4 3 nona.no,

4-met i 1 - 1 nano, 1 — t ia.-4,7-di azaespi roC4.4 Inonano

4-dimeti 1-1,4)7

41 nvnan’-¹ prepar c a. ϊ i zaoo

1’ se inclui r c orno d-.X v.' te «_·

13 L ac tiva, χ y te.

dos de

4. _ 4 _t-J c*.x ^l_í

a. cor do rei v 11301 c a c o sendo

a.

de

0, 1 ρ r e 7 e r dn c i a. de U, 5 a

85/ em peso.

de