FI94524B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(3,3-disubstituoitu-1-pyrrolidinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappojen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(3,3-disubstituoitu-1-pyrrolidinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappojen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI94524B FI94524B FI890503A FI890503A FI94524B FI 94524 B FI94524 B FI 94524B FI 890503 A FI890503 A FI 890503A FI 890503 A FI890503 A FI 890503A FI 94524 B FI94524 B FI 94524B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- cyclopropyl
- oxo
- dihydro
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
r/rn/
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-syklopropyy-li-6-fluori-7- (3,3-disubstituoitu-1 -pyrrol idinyyli )-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappojen valmistamiseksi 5
Keksintö koskee menetelmää kinoliinikarboksyylihap-pojen valmistamiseksi, joilla on 7-asemassa substituentti-na syklinen amiiniryhmä, jossa on kvatemäärinen hiiliatomi. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia bakteerien vastaisina 10 aineina ja ruokinnan lisäaineina.
Tarkemmin sanottuna keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-syklopropyyli-6-fluori- 7-(3,3-disubstituoitu-l-pyrrolidinyyli)-1,4-dihydro-4-ok-so-3-kinoliinikarboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla 15 on kaava 0 TT T (i) 20 Tl R5^ jossa R4 on ryhmä, jolla on kaava
£5 OR
^”4'—j—CH2 'Y ]-X
I I
(1> (2) 30 Ο^Ί - : r+-° 35 joissa (3) 2 ' 0/ΓΟ λ 1 on 1 tai 2, m on 1 tai 2, jolloin 1 + m voi olla yhteensä 2 tai 3, R' 5 Y on N. tai OR, \R« R on vety tai C^-Cj-alkyyli, R' ja R” ovat kumpikin vety tai C1-C3-alkyyli ja R" 10 voi lisäksi olla syklopropyyli ja
Rs on vety, fluori tai kloori, tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten hyd-raattien ja happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että yhdisteet, joilla on 15 kaava 11 o XIX (II) 20 Z^|T"|
,SA
jossa Z on fluori tai kloori ja '25 ryhmällä R5 on edellä annettu merkitys, saatetaan reagoimaan mahdollisesti happoa sitovien aineiden läsnä ollessa yhdisteiden kanssa, joilla on kaava III, R4-H (III) 30 jossa ryhmällä R4 on edellä annettu merkitys, ja haluttaessa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa ryhmä R4 on kaavan 2 mukainen, hydrolysoidaan kaavan 35 I mukainen yhdiste, jossa ryhmä R4 on kaavan 3 mukainen.
Il U i ailb I I m ' - I
3 - 94524
Yhdisteillä on suuri bakteerien vastainen vaikutus erityisesti gram-positiivisella alueella.
Ne sopivat sen vuoksi vaikuttaviksi aineiksi ihmis-ja eläinlääketieteessä, jolloin eläinlääketieteen piiriin 5 luetaan kuuluvaksi myös kalojen käsittely bakteeriperäisten tulehdusten hoitamiseksi ja ennalta ehkäisemiseksi.
Jos lähtöaineina käytetään esimerkiksi 8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-dif luori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappoa ja 3-etyyliaminometyyli-3-hydroksipyrro-10 lidiinia, reaktion kulku voidaan esittää seuraavan kaavion avulla: o F^^N^N^COOH C2Hc-NH-CH, j-NH smas T if li - X_ _*
ho — "HF
o
0 OH
20 XXT
cA*ai)Tj XL
HO N-1 Lähtöaineina käytetyt kaavan II mukaiset yhdisteet 25 ovat tunnettuja ja niitä voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti. Esimerkkeinä mainittakoon: 7- kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo (DE-hakemusjulkaisu 3 142 854), 30 l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3- kinoliinikarboksyylihappo (EP-hakemusjulkaisu 113 091), 8- kloori-l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro- 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo (DE-hakemusjulkaisu 3 420 743), 4 - 94524 l-syklopropyyli-6,7,8-trif luori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo (DE-hakemusjulkaisu 3 318 145).
Lähtöaineina käytetyt kaavan III mukaiset yhdisteet 5 ovat osittain uusia.
Niitä voidaan valmistaa erilaisilla menetelmillä: 1. Annetaan typen suhteen suojattujen spiro-oksi-raanien (1) [J. Med. Chem. 30 (1987) 222; US-patenttijulkaisu 4 508 724, EP-patenttijulkaisu 189 370] reagoida 10 amiinien (2) kanssa, jolloin renkaan avautumisen seurauksena syntyy hydroksyyliamiineja (3). Suojaryhmän lohkaisun jälkeen saadaan kaavan lila mukaisia, lähtöaineina käytettyjä yhdisteitä: O OH ^P· (CH2>1-'K- <CH2|l—}-CH2'V..
21 4 HN -- I I « 2 m |
B B
20 (1) (2) (3) B = C00-alkyyli, CJ^CgHg j/ OH 1 ( ch2 ) i—I—ch2~n
2I I
^<CH2)m
.-63 H
(Ula) 2. Syklisoimalla meripihkahapon esteriä (4) [Tetrahedron Letters 46 (1973) 4561] bentsyyliamiinilla saadaan 30 l-bentsyyli-3-hydroksi-5-oksopyrrolidiini-3-karboksyyliha- . pon alkyyliesteriä (5), josta saadaan amiinin (2) kanssa reagoinnin jälkeen amidia (6). Sen jälkeen pelkistämällä LiAlH4:llä ja lohkaisemalla bentsyyliryhmä hydrogenolyyt-tisesti saadaan kaavan Illb mukaisia lähtöaineyhdisteitä: 5 94524
Alkyyli-O-CO COO-alkyyli 2 O—-· (4)
5 OH
I--COO-alkyyli ] ♦ (2) -* (5)
OH R · OH
——Lco-N R I-K^%..
” J? "__9 9) (6) 20 3. 3-hydroksi-3-metyylipyrrolidiiniä voidaan valmistaa pelkistämällä LiAlH4:llä 4-hydroksi-4-metyylipyrro-lidin-2-onia [Zh. Org. Khim. 14, 7 (1978) 1420] tai de-bentsyloimalla 1-bentsyy1i-3-hydroksi-3-metyy1ipyrroli- 25 diiniä (EP 132 845).
4. Käyttäen lähtöaineina syklisiä oksoamiineja (9), joiden typpiatomi on suojaxyhmän suojaama, voidaan valmistaa kaavan XIlc mukaisia lähtöaineyhdisteitä [Acta Chem. Scand. B 34 (1980) 319].
6 94524
OH 0H
(CH 2U-f ™3N02 (CHOj-J^HOj__ICH2j,-pMH2
Uch2i. V CK2)„ V'ch2)„ I v I 1
B \ B X
(9) (10) / (ΠΙΟ 5 \ HCN tai \ (CH3)3SiCN / B = COO-Alkyyli, \ /
ch2_C6H5 (CH2)!—|-CN
10
B
5. Hydroksyyliamlinien lila - IIIc hydroksyyliryhmä voidaan alkyloida.
6. Syklisistä oksoamiineista (9) voidaan valmistaa 15 ketaaleja, tioketaaleja tai aminaaleja [Helv. Chim. Acta 50 (1967) 1289].
Esimerkkeinä kaavan III mukaisista lähtöaineyhdis-teistä mainittakoon seuraavat yhdisteet, jolloin kiraali-sia yhdisteitä voidaan käyttää sekä rasemaatteina että 20 puhtaina enantiomeerisinä aineina: 3-aminometyy1i-3-hydroksipyrrolidiini, 3-asetyy1i-aminometyyli-3-hydroksipyrrolidiini, 3-tert.-butoksikar-bonyyliarainometyyli-3-hydroksipyrrolidiini, 3-hydroksi-3-metyy 1iaminometyy1ipyrrolidiini, 3-etyy1iaminometyy1i - 3 -J25 hydroksipyrrolidiini, 3-hydroksi-3-propyyliaminometyyli- pyrrolidiini, 3-etyyliaminometyyli-3-metoksipyrrolidiini, 3-etoksi-3-etyyliaminometyylipyrrolidiini, 3-asetoksi-3-etyyliaminometyylipyrrolidiini, 3-dimetyyliaminometyyli-3-hydroksipyrrolidiini, 3-tert.-butoksikarbonyyliamino-3-30 metoksimetyylipyrrolidiini, 3-syklopropyyliaminometyyli- . 3-hydroksipyrrolidiini, 3-isopropyyliaminometyyli-3-hyd- roksipyrrolidiini, 1,4-dioksa-7-atsaspiro[4,4]nonaani.
Yhdisteen II reaktio yhdisteen III kanssa toteutetaan edullisesti laimentimessa, kuten dimetyylisulfoksi-35 dissa, N,N-dimetyyliformamidissa, heksametyylifosforihap- po- trisamidissa, sulfolaanissa, vedessä, alkoholissa, 7 94524 kuten metanolissa, etanolissa, n-propanolissa, isopropano-lissa, glykolimonometyylieetterissä, asetonitriilissä tai pyridiinissä. Lisäksi voidaan käyttää näiden laimentimien seoksia.
5 Happoa sitovina aineina voidaan käyttää kaikkia tavallisia epäorgaanisia ja orgaanisia happoa sitovia aineita. Näihin kuuluvat edullisesti alkalihydroksidit, al-kalikarbonaatit, natriumhydridi, orgaaniset amiinit ja amidiinit. Erityisen edullisina mainittakoon erikseen tri-10 etyyliamiini, 1,4-diatsabisyklo[2,2,2]oktaani (DABCO), l,8-diatsabisyklo[5,4,0]undek-7-eeni (DBU) tai ylimäärä amiinia lii.
Reaktiolämpötilat voivat vaihdella laajalla alueella. Tavallisesti työskentelylämpötila on noin 20 - 200 °C, 15 edullisesti 80 - 180 *C.
Reaktiot voidaan toteuttaa normaalipaineessa, mutta voidaan käyttää myös korotettua painetta. Tavallisesti työskentelypaineet ovat noin 1 - 100 bar, edullisesti 1 -10 bar.
20 Toteutettaessa keksinnön mukaista menetelmää 1 moo lia kohti karboksyylihappoa II käytetään 1-15 moolia, edullisesti 1-6 moolia, amiinia III.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on vähäinen myrkyllisyys ja samalla laaja bakteerien vastai-!25 nen vaikutusalue gram-positiivisiin ja gram-negatiivisiin kohteisiin, erityisesti enterobakteereihin, ennen kaikkea myös sellaisiin, jotka ovat resistenttejä erilaisille antibiooteille, kuten esim. penisilliineille, kefalosporii-neille, amino- glykosideille, sulfonamideille, tetrasyk- 30 liineille.
Nämä arvokkaat ominaisuudet tekevät mahdolliseksi niiden käytön kemoterapeuttisinä, vaikuttavina aineina lääketieteessä sekä aineina epäorgaanisten ja orgaanisten materiaalien, erityisesti kaikenlaisten orgaanisten mate-35 riaalien, esim. polymeerien, voiteluaineiden, värien, kui tujen, nahkan, paperin ja puun, elintarvikkeiden ja veden säilytyksessä.
β 94524
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet tehoavat erittäin laajaan mikro-organismien kirjoon. Niiden avulla voidaan torjua gram-negatiivisia ja gram-positiivisia bakteereja ja bakteerien kaltaisia mikro-organismeja sekä 5 ehkäistä, helpottaa ja/tai parantaa näiden taudinaiheuttajien aikaansaamia sairauksia.
Erityisen hyvin keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet tehoavat bakteereihin ja bakteerien kaltaisiin mikro-organismeihin. Sen vuoksi ne sopivat erityisen hyvin 10 ennalta ehkäistäessä ja hoidettaesa ihmis- ja eläinlääketieteessä paikallisia ja yleistulehduksia, jotka ovat näiden taudinaiheuttajien aikaansaamia.
Hoitaa ja/tai ehkäistä voidaan esimerkiksi sellaisia paikallisia ja/tai yleissairauksia, jotka ovat seuraa-15 vien taudinaiheuttajien tai seuraavien taudinaiheuttajien seosten aikaan saamia: gram-positiiviset kokit, esim. stafylokokit (Staph, aureus. Staph, epidermis) ja streptokokit (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes); gram-negatiiviset kokit (Neis-20 seria gonorrhoeas) sekä gram-negatiiviset sauvat, kuten Enterobacteriaceae-heimo, esim. Escherichia coli, Haemophilus influenzae, sitrobakteerit (Citrob. freundii, Cit-rob. divernis). Salmonella ja Shigella; lisäksi klebsiel-lat (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytoca), enterobakteerit 25 (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri,
Pr. vulgaris), Providencia, Yersinia sekä suku Acinetobac-ter. Lisäksi bakteerien vastainen vaikutusalue käsittää suvun Pseudomonas (Ps. aeruginosa, Ps. maltophilia) sekä 30 ehdottoman anaerobisia bakteereja kuten esim. Bacteroides , fragilis, suvun Peptococcus, Peptostreptococcus edustajia sekä suvun Clostridium; lisäksi mykoplasmoja (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum) sekä mykobakteereita, esim. Mycobacterium tuberculosis.
35 Edellä oleva taudinaiheuttajien luettelo on vain esimerkinomainen eikä sitä ole missään mielessä pidettävä 9 94524 rajoittavana. Sairauksina, Joita mainitut taudinaiheuttajat tai sekatulehdukset saavat aikaan ja joita voidaan ehkäistä, helpottaa tai parantaa keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä, mainittakoon esimerkiksi: ihmis-5 ten tulehdussairauksia, kuten esimerkiksi otiitti, fa- ryngiitti, pneumonia, peritoniitti, pyelonefriitti, kys-tiitti, endokardiitti, yleisinfektiot, bronkiitti (akuutti, krooninen), septiset infektiot, ylempien hengitysteiden sairaudet, diffuusi panbronkioliitti, keuhkoemfyseema, 10 punatauti, enteriitti, maksa-absessi, uretriitti, prosta-tiitti, lisäkivestulehdus, mahaan ja suolistoon liittyvät infektiot, luu- ja niveltulehdukset, rakkulainen fibroosi, ihotulehdukset, leikkauksen jälkeiset haavatulehdukset, absessi, flegmoni, haavatulehdukset, tulehtuneet palovam-15 mat, palohaavat, suun alueen tulehdukset, hammasleikkaus-ten jälkeiset tulehdukset, osteomyeliitti, septinen art-riitti, kolekystiitti, vatsansisäinen absessi, pankrea-tiitti, sinuiitti, mastoidiitti, mastiitti, tonsilliitti, lavantauti, aivokalvontulehdus ja hermojärjestelmän tuleh-20 dukset, salpingiitti, endometriitti, sukupuolielintuleh-dukset, pelveoperitoniitti ja silmätulehdukset.
Ihmisillä esiintyvien bakteeritulehdusten lisäksi voidaan hoitaa myös muilla lajeilla esiintyviä tulehduksia. Esimerkkeinä mainittakoon: .25 Sika: coli-ripuli, enterotoksemia, sepsis, punatau- ti, salmonelloosi, mastiitti-metriitti-agälaktia-syndroo-ma, nisätulehdus; Märehtijät (nauta, lammas, vuohi): ripuli, sepsis, bronkopneumonia, salmonelloosi, pasteurelloosi, mykoplas-30 moosi, sukupuolielintulehdukset;
Hevonen: bronkopneumonia, varsomishalvaus, varso-mis- ja varsomisen jälkeiset tulehdukset, salmonelloosi;
Koira ja kissa: bronkopneumonia, ripuli, ihotulehdus, otiitti, virtsatieinfektiot, prostatiitti; 35 Linnut (kana, kalkkuna, viiriäinen, kyyhky, häkki- linnut ja muut): mykoplasmoosi, E. coli -infektiot, kroo- 10 · 94524 niset hengitystiesairaudet, salmonelloosi, pasteurelloosi, psittakoosi.
Lisäksi voidaan hoitaa hyöty- ja akvaariokalojen hoidon ja kasvatuksen yhteydessä esiintyviä bakteeriperäi-5 siä sairauksia, joiden yhteydessä bakteerien vastainen kirjo laajenee edellä mainittujen taudinaiheuttajien lisäksi myös muihin taudinaiheuttajiin, joista esimerkkeinä mainittakoon Pasteurella, Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothrix, Coryne-bakteerit, Borrelia, Trepone-10 ma, Nocardia, riketsiat, Yersinia, Aeromonas, Edwardsiel-la ja Vibrio.
Kaavan I mukaiset yhdisteet annetaan käyttöön farmaseuttisina valmisteina, jotka ei-myrkyllisten, inert-tien, farmaseuttisesti sopivien kantaja-aineiden lisäksi 15 sisältävät yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä tai jotka koostuvat yhdestä tai useammasta kaavan I mukaisesta vaikuttavasta aineesta.
Farmaseuttiset valmisteet annetaan annosteluyksik-köinä. Tämä tarkoittaa sitä, että valmisteet ovat yksit-20 täisinä osina, esim. tabletteina, rakeina, kapseleina, pillereinä, peräpuikkoina ja ampulleina, joiden vaikuttavan aineen pitoisuus vastaa murto-osaa kerta-annoksesta tai moninkertaista kerta-annosta.
Annosteluyksiköt voivat sisältää esim. 1, 2, 3 tai 25 4 kerta-annosta tai 1/2, 1/3 tai 1/4 kerta-annoksesta.
Kerta-annos sisältää edullisesti sellaisen määrän vaikuttavaa ainetta, joka annetaan yhdellä kerralla ja joka vastaa tavallisesti kokonaista, puolta, kolmasosaa tai nel-j äsosaa päiväannoksesta.
30 Ei myrkyllisillä, inerteillä, farmaseuttisesti so- ; pivilla kantaja-aineilla tarkoitetaan kaikenlaisia kiin teitä, puolikiinteitä tai nestemäisiä laimennusaineita, täyteaineita ja muotoilun apuaineita.
Edullisina farmaseuttisina valmisteina mainittakoon 35 tabletit, rakeet, kapselit, pillerit, raemaiset tuotteet, 11 94524 peräpuikot, liuokset, suspensiot ja emulsiot, tahnat, salvat, geelit, voiteet, lotionit, jauheet ja sumutteet.
Tabletit, rakeet, kapselit, pillerit ja raemaiset tuotteet voivat sisältää vaikuttavan aineen tai vaikutta-5 vien aineiden lisäksi tavallisia kantaja-aineita, kuten (a) täyte- ja jatkeaineita, esim. tärkkelyksiä, maitosokeria, ruokosokeria, glukoosia, manniittia ja piihappoa, (b) sideaineita, esim. karboksimetyyliselluloosaa, alginaatte-ja, gelatiinia, polyvinyylipyrrolidonia, (c) kosteutta 10 säilyttäviä aineita, esim. glyseriiniä, (d) hajottavia aineita, esim. agar-agaria, kalsiumkarbonaattia ja natriumkarbonaattia, (e) liukenemista viivyttäviä aineita, esim. parafiinia ja (f) imeytymistä kiihdyttäviä aineita, esim. kvaternäärisiä ammoniumyhdisteitä, (g) kostutusai-15 neita, esim. setyylialkoholia, glyseriinimonostearaattia, (h) adsorptioaineita, esim. kaoliinia ja bentoniittia ja (i) liukuaineita, esim. talkkia, kalsium- ja magnesium-stearaattia ja kiinteitä polyetyleeniglykoleja tai kohdissa (a) - (i) esitettyjen aineiden seoksia.
20 Tabletit, rakeet, kapselit, pillerit ja raemaiset tuotteet voidaan varustaa tavallisilla, mahdollisesti läpinäkymättömäksi tekeviä aineita sisältävillä päällysteillä ja kuorilla ja ne voivat olla kokoon pantuja niin, että ne vapauttavat vaikuttavan aineen tai vaikuttavat aineet ^25 vain tai edullisesti tietyllä suoliston alueella mahdolli-sesti hidastetusti, jolloin upotusmassoina voidaan käyttää esim. polymeerisiä aineita ja vahoja.
Vaikuttava aine tai vaikuttavat aineet voivat olla mahdollisesti yhden tai useamman edellä esitetyn kantaja-30 aineen kanssa myös mikrokapseloidussa muodossa.
. Peräpuikot voivat vaikuttavan aineen tai vaikutta vien aineiden lisäksi sisältää tavallisia vesiliukoisia tai veteen liukenemattomia kantaja-aineita, esim. polyetyleeniglykoleja, rasvoja, esim. kaakaorasvaa, ja korkeampia 35 estereitä (esim. C14-alkoholin ja Cle-rasvahapon esteri) tai näiden aineiden seoksia.
12 Γ4Γ2 4
Salvat, tahnat, voiteet ja geelit voivat sisältää vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden lisäksi tavallisia kantaja-aineita, esim. eläin- ja kasvlrasvoja, vahoja, parafiinejä, tärkkelyksiä, traganttia, selluloosa-5 johdannaisia, polyetyleeniglykoleja, sillkoneja, bento- nllttlä, pllhappoa, talkkia ja sinkkioksidia tai näiden aineiden seoksia.
Jauheet ja sumutteet voivat sisältää vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden lisäksi tavallisia kanta-10 ja-aineita, kuten liuottimia, liukenemista helpottavia aineita ja emulgaattoreita, esim. vettä, etyylialkoholia, isopropyylialkoholia, etyylikarbonaattia, etyyliasetaattia, bentsyylialkoholia, bentsyylibentsoaattia, propylee-niglykolia, 1,3-butyleeniglykolia, dimetyyliformamidia, 15 öljyjä, erityisesti puuvillansiemenöljyä, maapähkinäöljyä, maissiöljyä, oliiviöljyä, risiiniöljyä ja seesamöljyä, glyseriiniä, glyseriiniformaalia, tetrahydrofurfuryylial-koholia, polyetyleeniglykoleja ja sorbitaanin rasvahappo-estereitä tai näiden aineiden seoksia.
20 Ruuansulatuskanavan ulkopuolista käyttöä varten (parenteräälinen käyttö) liuokset ja emulsiot voivat olla myös steriilissä tai isotonisessa muodossa.
Suspensiot voivat sisältää vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden lisäksi tavallisia kantaja-aineita 125 kuten nestemäisiä laimentimia, esim. vettä, etyylialkoho- * lia, propyleeniglykolia, suspendoivia aineita, esim. etok-syloituja isostearyylialkoholeja, polyoksietyleenisorbito-li- ja sorbitaaniestereitä, mikrokiteistä selluloosaa, alumiinimetahydroksidia, bentoniittia, agar-agaria ja tra-30 ganttia tai näiden aineiden seoksia.
; Mainitut valmistemuodot voivat sisältää myös väri aineita, säilöntäaineita sekä hajua ja makua parantavia lisäaineita, esim. piparminttuöljyä ja eukalyptusöljyä, ja makeutusaineita, esim. sakkariinia.
35 Terapeuttisesti tehokkaita yhdisteitä edellä esite tyissä farmaseuttisissa valmisteissa on edullisesti noin 13 94524 0,1 - 99,5, edullisesti noin 0,5 - 95 paino-% kokonaisse-oksesta.
Edellä esitetyt farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää kaavan I mukaisten yhdisteiden lisäksi myös mui-5 ta farmaseuttisesti vaikuttavia aineita.
Edellä esitettyjen farmaseuttisten valmisteiden valmistus tapahtuu tavallisella tavalla tunnettuja menetelmiä käyttäen, esim. sekoittamalla vaikuttava aine tai vaikuttavat aineet kantaja-aineen tai kantaja-aineiden 10 kanssa.
Mainittuja valmisteita voidaan käyttää ihmisillä ja eläimillä joko suun kautta, peräsuolen kautta, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti (laskimonsisäisesti, lihakseen, ihon alle), intrakisternaalisesti, emättimen kautta, vat-15 saontelonsisäisesti, paikallisesti (jauhe, voide, tipat) ja onteloiden ja ruumiinaukkojen tulehdusten hoitoon. Sopivina valmisteina kyseeseen tulevat injektioliuokset, liuokset ja suspensiot suun kautta tapahtuvaan hoitoon, geelit, valuvalmisteet, emulsiot, salvat ja tipat. Paikal-20 liseen hoitoon voidaan käyttää oftamologisia ja dermatolo-gisia valmisteita, hopea- ja muita suoloja, körvatippoja, silmävoiteita, jauheita tai liuoksia. Eläimille lääkkeen anto voidaan suorittaa ravinnon tai juomaveden mukana sopivissa muodoissa. Lisäksi ihmisillä ja eläimillä voidaan ’.25 käyttää geelejä, jauheita, puutereita, tabletteja, retard-tabletteja, esiseoksia, väkevöityjä seoksia, raemaisia tuotteita, pellettejä, savia, kapseleita, aerosoleja, sumutteita ja sisäänhengitettäviä tuotteita. Lisäksi keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan työstää muiden kantaja-30 aineiden joukkoon, esim. muoveihin, (muoviketjut paikalli-• seen hoitoon), kollageeniin tai luusementtiln.
Tavallisesti sekä ihmis- että eläinlääketieteessä on osoittautunut edulliseksi antaa vaikuttavaa ainetta tai vaikuttavia aineita yhteensä noin 0,5 - 500, edullisesti 35 5 - 100 mg/kg ruumiinpainoa mahdollisesti useina kerta- annoksina 24 tunnin aikana toivottujen tulosten saavutte- „ · 94524 14 miseksi. Kerta-annos sisältää vaikuttavaa ainetta tai vaikuttavia aineita edullisesti noin 1-80, edullisesti 3 -30 mg/kg ruumiinpainoa. Voi kuitenkin olla tarpeen poiketa mainituista annosteluista riippuen hoidettavan kohteen 5 laadusta ja ruumiinpainosta, sairauden lajista ja vaikeusasteesta, valmisteen laadusta ja lääkkeen antotavasta sekä ajanjaksosta tai aikavälistä, jonka aikana anto tapahtuu.
Niinpä joissakin tapauksissa voi olla riittävää tulla toimeen edellä mainittua pienemmällä määrällä vai-10 kuttavaa ainetta, kun taas toisissa tapauksissa edellä esitetty vaikuttavan aineen määrä täytyy ylittää. Kulloinkin tarvittavan vaikuttavan aineen optimaalisen annostelun ja antotavan määrittämisen voi jokainen alan asiantuntija suorittaa helposti ammattitaitonsa perusteella.
15 Uudet yhdisteet voidaan antaa tavallisina pitoi suuksina ja konsentraatioina yhdessä ravinnon tai ravinto-valmisteiden tai juomaveden kanssa. Näin voidaan ehkäistä, helpottaa ja/tai parantaa gram-negatiivisten tai gram-po-sitiivisten bakteerien aiheuttamaa tulehdusta ja saada 20 siten aikaan kasvun edistymistä ja ravinnon aivon nousua.
Pienimmät estävät pitoisuudet (MHK) määritettiin käyttäen Iso-Sensitestin sarjalaimennusmenetelmää agarlevyjen (Oxoid) avulla. Jokaisesta tutkittavasta aineesta valmistettiin sarja agarlevyjä, jotka sisälsivät vaikuttamis vaa ainetta aina laskevan pitoisuuden puoleen laimennettu-na. Agarlevyt käsiteltiin Multipoint-inokulaattorilla (Denley). Istutukseen käytettiin taudinaiheuttajien yli yön kasvatettuja viljelmiä, jotka oli etukäteen laimennettu niin, että jokainen istutuskohta sisälsi n. 10* pesäket-30 tä muodostavaa hiukkasta. Agarlevyjä, joihin istutus oli • suoritettu, inkuboitiin lämpötilassa 37 °C ja pesäkkeiden * kasvu määritettiin n. 20 tunnin kuluttua. MHK-arvo (pg/ml) ilmoittaa vaikuttavan aineen pienimmän pitoisuuden, jolla ei ole paljain silmin nähtävissä kasvua.
35 Seuraavassa taulukossa 1 on esitetty joidenkin kek sinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden MHK-arvoja verrattuna kipro£loksasiiniin ja norfloksasiiniin.
Il III t liiti 11*«· i - 94524 μ 10 ιο
H
3
X
i 'S
H .5 I -h m »n m m ui en « « « «· ** JJ n) o o o o o r « G i >; H μ o 0 O r-l O, z ^ H ___ _ •μ
H
Σβ
H
•H
>i «n m m irt »rt irt
fl) I <0 CM n co n N
o « - - « - * 72 u Jc o O o o o S o. o
0) *H H
Q * «
_ m CM «M
(0 n r> c> «e *a H Irt o o o o o —I — « » » *· * g O e O P__o_ ^ »rt irt m tn in
(0 N N N N N
5^ «* f4 ·^ · · * * * o o o o__o_ P «M N N Irt irt
(0 ,® «e «O CM CM
® - ° o' o ra __Ξ__Ξ__— !-- 3 irt trt § »rt cm cm irt tn
(rt CM — — CM CM
® o o o o__o_ H CM CM — Irt Irt
ffl «0 «e CO CM CM
V O O O ·* I o o o o o μ ------ (0 irt irt irt irt irt {jj co o o o o o at C m m m yi Ό N (M CM Irt Irt
-H CM — — — CM CM
•H n - - - · « >1 S O O O O o M ώ Ä ... Il-· — 1 — " — ί «' £ O tn ιλ %f> 2 ® — o o o — — x μ ______ 3 Ti «o --- h Jj O) t; «m Γ3 ϊυ g* cm «—
2 *0^ ·* v «e o Ξ O
JO E JJ £ irt trt — 5 Irt <r> B +> 2 « ci e*. 5 cm
_ra h C - - N
^ 2 a I
\ ·η μ O) ra § ®2 *· e S o s e w © o Oh Λ “ 8 e ' 0 ö a £> g h 0^ ora >,n ϊη ·
> H £ ” g· S
|j «S i 8 β ··» £ β
I Ή w β w «M
«μ β χ ο s -μ ie 94524
Samaa menetelmää käyttäen esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja edullisia yhdisteitä, nimittäin esimerkkien 14 ja 18 yhdisteitä, verrattiin EP-julkaisusta 241 206 tunnettuun rakenteeltaan läheiseen yhdisteeseen ja 5 kiprofloksasilniln. Yhdisteiden rakenteet ovat seuraavat:
O
F /^^A^COOH
h2n-ch2 jT T jj 10 HO^> ^
Yhdisteen Yhdiste 15 tunnus A Julkaisun EP-241 206 OCH^ esimerkki 79
20 B Esimerkki 14 F
(hydrokloridi) C Esimerkki 18 B Cl .25 D Kiprofloksasiini
Il 1 Iti Mil l·! 4 #» I
17 94524
Taulukko 2 MHK-arvot (mg/1) määritettynä agarlaimennusmenetelmällä (Denleyn Multipoint-inokulaattori; Iso-Sensitest-agar,
Oxoid) 5
Laji Kanta A BCD
Bacharlchia coli Hauaann 0.125 0.06 0,06 <0.015 10 455/7 16 8 8 1 A261 0.125 0.06 0.06 <0.015
Klebaialla ap. 63 1 0.25 0.25 <0.015 8085 1 0,25 0.25 <0.015 15
Proteua alrabilla 8223 64 32 32 2 8175 1 0.5 0.5 0.06 P. vulgarla 1017 0,125 0.06 0,06 <0.015 20
Morganella Morganil 932 0.125 0.06 0,03 <0.015 11006 0.5 0,25 0.25 <0.015
Provldancia ap. 12012 0,5 0,25 0.25 0.03 25 12052 64 32 16 4
Sarratla aarcaacana 16040 32 16 8 2
Staphylococcus 1CB 25701 4 4 2 16 30 auraua 1756 0.125 0.125 0.06 0.25 133 0.125 0.125 0,06 0.25
Streptococcus faacalia 27101 0.125 0.125 0.125 0.5 (Enterococcus) 9790 0.250 0,125 0,06 0.5 35
Paeudononaa Walter 422 0.125 aeruginosa ICB 308029 32 32 32 8
Bacteroidea fragllls ES 25 >32 >32 >32 4 •40 DSM 2151 >32 >32 >32 4 thetaiotaonlcron DSM 2079 >32 >32 >32 0,5
Clostrldiua perfrlngens 1024027 >32 >32 >32 0,5 45 Kaavan III mukaisten välituotteiden valmistusesi- merkkejä: 18 94524
Esimerkki A
3-etyyliaminometyyl±-3-hydroks±pyrrolidiini a) 5-atsa-l-oksaspiro[2,4]heptaani-5-karboksyyliha-pon etyyliesteri 5 Sekoitetaan 23,5 g (107 mmol) trimetyylisulfokso- niumjodidia ja 3,3 g natriumhydridiä (80-%:inen parafiiniöljyssä), ja seokseen tiputetaan lämpötilassa 10 °C 80 ml absoluuttista dimetyylisulfoksidia. Sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, ja seokseen tiputetaan sen jäl-10 keen 15 min:n aikana 15,7 g (100 mmol) 3-oksopyrrolidiini- 1-karboksyylihapon etyyliesteriä [J. Med. Pharm. Chem. 5 (1962) 752] 20 ml:ssa absoluuttista dimetyylisulfoksidia. Sekoitetaan tunti huoneen lämpötilassa, kaadetaan jään ja kylläisen keittosuolaliuoksen seokseen ja uutetaan dietyy-15 lieetterillä. Eetteriliuokset pestään keittosuolaliuoksella, kuivataan Na2S04:lla, haihdutetaan ja tislataan.
Saanto: 6 g
Kiehumispiste: 80 *C (0,15 mbar) b) 3-etyyliaminometyyli-3-hydroksipyrrolidiini-l- 20 karboksyylihapon etyyliesteri
Tiputetaan 8 g (46,7 mmol) 5-atsa-l-oksaspiro- [2,4]heptaani-5-karboksyylihapon etyyliesteriä 50 ml:aan etyyliamiiniliuosta (50-%:inen vesiliuos) ja sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa. Suoritetaan haihdutus ja 35 tislataan jäännös.
Saanto: 8 g
Kiehumispiste 130 °C (0,05 mbar) c) 3-etyyliaminometyyli-3-hydroksipyrrolidiini
Kuumennetaan 7,7 g (35,6 mmol) 3-etyyliaminometyy- 30 li-3-hydroksipyrrolidiini-l-karboksyylihaponetyyliesteriä • 22 g:n kanssa Ba(0H)2*8H20:a 220 ml:ssa vettä yli yön ref- luksoiden. Erotetaan BaC03:sta imusuodatuksen avulla ja haihdutetaan. Jäännöstä kiehautetaan viidesti käyttäen kulloinkin 100 ml dioksaania, dioksaaniliuos haihdutetaan 35 ja tislataan.
α9 94524
Saanto: 4,2 g
Kiehumispiste: 70 - 75 *C (0,1 mbar)
Esimerkki B
3-aminometyy1i-3-hydroksipyrrolidiini 5 a) 3-aminometyyli-l-bentsyyli-3-hydroksipyrroli- diini
Tiputetaan 9,7 g (51,3 mmol) 5-bentsyyli-5-atsa-l-oksaspiro[2,4]heptaania (US-patenttijulkaisu 4 508 724) 50 ml:aan ammoniakkiliuosta (25-%:inen) ja sekoitetaan yli 10 yön huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen erä haihdutetaan ja jäännös tislataan.
Saanto: 4,4 g
Kiehumispiste: 134 °C (0,4 mbar) b) 3-aminometyyli-3-hydroksipyrrolidiini 15 Hydrataan 3,9 g (18,9 mmol) 3-aminometyyli-l-bent- syyli-3-hydroksipyrrolidiiniä 25 ml:ssa metanolia 1 g:11a palladium-aktiivihiiltä (10-%:inen) lämpötilassa 90 °C ja paineessa 95 bar. Katalyytti erotetaan suodattamalla, suo-dos haihdutetaan, ja jäännös tislataan.
20 Saanto: 1,2 g
Kiehumispiste: 80 eC (0,14 mbar)
Esimerkki C
3-etyy1iaminometyy1i-3-hydroksipyrrolidiini a) l-bentsyyli-3-etyyliaminometyyli-3-hydroksipyr- 25 rolidiini
Tiputetaan 10,2 g (53,9 mmol) 5-bentsyyli-5-atsa- l-oksaspiro[2,4]heptaania 60 ml:aan etyyliamiinin vesi-liuosta (50-%:inen) ja sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan erä ja tislataan jäännös.
30 Saanto: 10,7 g
Kiehumispiste: 120 °C (0,18 mbar) b) 3-etyyliaminometyyli-3-hydroksipyrrolidiini Hydrataan 10 g (42,7 mmol) l-bentsyyli-3-etyyliami- nometyyli-3-hydroksipyrrolidiiniä 60 ml:ssa metanolia 35 2 g:11a palladium-aktiivihiiltä (10-%:inen) lämpötilassa 20 94524 92 'C ja paineessa 107 bar. Katalyytti erotetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan ja jäännös tislataan.
Saanto: 4,8 g
Kiehumispiste: 74 °C (0,08 mbar)
5 Esimerkki D
3 - hydr oks 1-3 -metyyl 1 amlnome tyy 1 ipyrrol ldllni -dihyd -rokloridi a) l-bentsyyli-3-hydroksi-3-metyyliaminometyylipyr-rolidiini-dihydrokloridi 10 Tiputetaan 10,2 g (58,3 mmol) 5-bentsyyli-5-atsa- l-oksaspiro[2,4]heptaania 70 ml:aan metyyliamiinin vesi-liuosta (30-%:inen) ja sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen erä haihdutetaan ja jäännös tislataan.
15 Saanto: 8,8 g
Kiehumispiste: 145 °C (0,35 mbar)
Tisle liuotetaan laimeaan kloorivetyhappoon, ja liuos haihdutetaan. Kiteinen jäännös sekoitetaan isopro-panoliin, suoritetaan imusuodatus ja kuivataan.
20 Saanto: 7,3 g
Sulamispiste: 202 °C
b) 3-hydroksi-3-metyyliaminometyylipyrrolidiini-dihydrokloridi
Hydrataan 6,9 g (23,5 mmol) l-bentsyyli-3-hydroksi-J25 3-metyyliaminometyylipyrrolidiini-dihydrokloridia 100 ml:ssa metanolia 2 g:11a palladium-aktiivihiiltä (10-%:inen) lämpötilassa 80 °C ja paineessa 100 bar. Kata-lyytti erotetaan imusuodatuksen avulla, liuos haihdutetaan, ja jäännös sekoitetaan butanoliin. Kiteinen suola 30 erotetaan imusuodatuksen avulla, pestään asetonilla ja : kuivataan.
Saanto: 4 g
Sulamispiste: 231 - 232 °C
21 94524
Esimerkki E
3-syklopropyyliaminometyyli-3-hydroksipyrrolidiini- dihydrokloridi a) 1-bentsyy1i-3-syklopropyy1iaminometyy1i-3-hyd- 5 roksipyrrolidiini-dihydrokloridi
Tiputetaan 9,7 g (51,3 mmol) 5-bentsyyli-5-atsa-l-oksaspiro[2,4]heptaania 9,7 g:an (0,17 mol) syklopropyy-liamiinia 40 ml:ssa vettä ja sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen erä haihdutetaan, ja jäännös 10 tislataan.
Saanto: 8 g
Kiehumispiste: 130 °C (0,08 mbar)
Tisle liuotetaan laimeaan kloorivetyhappoon, ja liuos haihdutetaan. Kiteytyvä jäännös sekoitetaan aseto-15 niin, suoritetaan imusuodatus ja kuivataan.
Saanto: 8,3 g
Sulamispiste: 182 - 184 °C
b) 3-syklopropyyliaminometyyli-3-hydroksipyrroli-diini-dihydrokloridi 20 Hydrataan 7,9 g (24,7 mmol) l-bentsyyli-3-syklopro- pyyliaminometyyli-3-hydroksipyrrolidiini-dihydrokloridia 100 ml:ssa metanolia 2 g:11a palladium-aktiivihiiltä (10-%:inen) lämpötilassa 50 °C ja paineessa 100 bar. Suoritetaan imusuodatus ja haihdutus ja jäännös sekoitetaan '.7.5 butanoliin. Kiteinen suola erotetaan imusuodatuksen avul- « la, pestään asetonilla ja kuivataan.
Saanto: 3,4 g
Esimerkki F
3-aminometyyli-3-hydroksipiperidiini 30 a) 5-atsa-l-oksaspiro[2,5]oktaani-5-karboksyyliha- : pon metyyliesteri
Sekoitetaan 23,5 g (107 mmol) trimetyylisulfokso-niumjodidia ja 3,4 g (100 mmol) natriumhydridiä (80-%:inen parafiiniöljyssä), ja seokseen tiputetaan lämpötilassa 35 10 eC 80 ml absoluuttista dimetyylisulfoksidia. Sekoite- 22 94524 taan tunti huoneen lämpötilassa, ja seokseen tiputetaan sen jälkeen 15 min:n aikana 15,8 g (100 mmol) 3-piperido-ni-l-karboksyylihapon metyyliesteriä [Acta Chem. Scand. B 30 (1976) 884]. Sekoitetaan tunti huoneen lämpötilassa, 5 kaadetaan jään ja kylläisen keittosuolaliuoksen seokseen ja uutetaan dietyylieetterillä. Eetteriliuos pestään keittosuolaliuoksella, kuivataan Na2S04:lla, haihdutetaan ja tislataan.
Saanto: 8 g 10 Kiehumispiste: 68 °C (0,15 mbar) b) 3-aminometyyli-3-hydroksipiperidiini-l-karbok-syylihapon metyyliesteri
Tiputetaan 9,1 g (53,2 mmol) 5-atsa-l-oksaspiro- [2,5]oktaani-5-karboksyylihapon metyyliesteriä 50 ml:aan 15 ammoniakkiliuosta (25-%:inen) ja sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen suoritetaan haihdutus ja tislataan jäännös.
Saanto: 5,6 g
Kiehumispiste: 103 °C (0,1 mbar) 20 c) 3-aminometyyli-3-hydroksipiperidiini
Kuumennetaan 5,1 g (27,1 mmol) 3-aminometyyli-3-hydroksipiperidiini-l-karboksyylihapon metyyliesteriä 15,8 g:n kanssa Ba(0H)2*8H20:a 150 ml:ssa vettä yli yön refluksoiden. Erotetaan BaC03:sta imusuodatuksen avulla ja '•25 haihdutetaan. Jäännöstä kiehautetaan viidesti käyttäen kulloinkin 70 ml dioksaania, dioksaaniliuokset haihdutetaan ja tislataan.
Saanto: 1,8 g
Kiehumispiste: 63 °C (0,05 mbar)
30 Esimerkki G
: 3-hydroksi-3-metyy1iaminometyy1ipiperidiini a) 3-hydroksi-3-metyyliaminometyylipiperidiini-l-karboksyylihapon metyyliesteri
Tiputetaan 9,3 g (54,3 mmol) 5-atsa-l-oksaspiro-35 [2,5]oktaani-5-karboksyylihapon metyyliesteriä 50 ml:aan ) ' «H l Milli I-1 IMI . .
23 94524 metyyliamiiniliuosta (25-%:inen vesiliuos) ja sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen suoritetaan haihdutus ja tislataan jäännös.
Saanto: 9,2 g 5 Kiehumispiste: 83 - 95 °C (0,1 mbar) b) 3-hydroksi-3-metyyliaminometyylipiperidiini Kuumennetaan 8,7 g (43 mmol) 3-hydroksi-3-metyyli-aminometyylipiperidiini-l-karboksyylihapon metyyliesteriä 24 g:n kanssa Ba(0H)2>8H20:a 240 ml:ssa vettä yli yön ref- 10 luksoiden. Erotetaan BaC03:sta imusuodatuksen avulla ja haihdutetaan. Jäännöstä kiehautetaan viidesti käyttäen kulloinkin 100 ml dioksaania, dioksaaniliuos haihdutetaan ja tislataan.
Saanto: 4,2 g 15 Kiehumispiste: 56 *C (0,05 mbar)
Esimerkki H
3-etyyliaminometyyli-3-hydroksipiperidiini a) 3-etyyliaminometyyli-3-hydroksipiperidiini-l-karboksyylihapon metyyliesteri 20 Tiputetaan 9,3 g (54,3 mmol) 5-atsa-l-oksaspiro- [2,5]oktaani-5-karboksyylihapon metyyliesteriä 50 ml:aan etyyliamiiniliuosta (50-% vesiliuos) ja sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa. Suoritetaan haihdutus ja tislataan jäännös.
*25 Saanto: 11,2 g
Kiehumispiste: 104 - 108 °C (0,2 mbar) b) 3-etyyliaminometyyli-3-hydroksipiperidiini Kuumennetaan 10 g (46,2 mmol) 3-etyyliaminometyy- li-3-hydroksipiperidiini-l-karboksyylihapon metyylieste- 30 riä 28,5 g:n kanssa Ba(0H)2*8H20:a 280 ml:ssa vettä yli yön . refluksoiden. Erotetaan BaC03:sta imusuodatuksen avulla ja haihdutetaan. Jäännöstä kiehautetaan viidesti käyttäen kulloinkin 120 ml dioksaania, dioksaaniliuos haihdutetaan ja tislataan.
35 Saanto: 4,5 g
Kiehumispiste: 70 °C (0,09 mbar) 24 94524
Esimerkki I
4 - aminometyy 1 i - 4-hydroksipiper Idiini-dihydrokloridi a) 4-aminometyyli-4-hydroksipiperidiini-l-karbok-syylihapon etyyliesteri 5 Tiputetaan 13,4 g (72,3 mmol) 6-atsa-l-oksaspiro- [2.5] oktaani-6-karboksyylihapon etyyliesteriä (EP-hakemus-julkaisu 189 370) 60 ml:aan ammoniakkiliuosta (25-%:inen) ja sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen suoritetaan haihdutus ja tislataan.
10 Saanto: 8,1 g
Kiehumispiste: 110 - 130 °C (0,04 mbar) b) 4-aminometyyli-4-hydroksipiperidiini-dihydroklo- ridi
Kuumennetaan 1 g (4,9 mmol) 4-aminometyyli-4-hyd-15 roksipiperidiini-l-karboksyylihapon etyyliesteriä 10 ml:n kanssa väkevää kloorivetyhappoa yli yön refluksoiden. Haihdutetaan, sekoitetaan kiteet asetoniin, suoritetaan imusuodatus ja kuivataan vakuumieksikkaattorissa P4010: llä.
20 Saanto: 1 g
Sulamispiste: 230 - 233 °C Esimerkki J
4-hydroksi-4-metyyliaminometyylipiperidiini-dihyd- rokloridi ,*?5 a) 4-hydroksi-4-metyyliaminoraetyylipiperidiini-l- karboksyylihapon etyyliesteri
Tiputetaan 5,2 g (28 mmol) 6-atsa-l-oksaspiro- [2.5] oktaani-6-karboksyylihapon etyyliesteriä 30 ml:aan metyyliamiiniliuosta (25-%:inen vesiliuos) ja sekoitetaan 30 yli yön huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen suoritetaan • haihdutus ja kiteytetään uudelleen pesubensiinistä (hygro skooppisia kiteitä).
Saanto: 3,3 g b) 4-hydroksi-4-metyyliaminometyylipiperidiini-di-35 hydrokloridi
Kuumennetaan 3 g (13,9 mmol) 4-hydroksi-4-metyyli-aminometyylipiperidiini-l-karboksyylihapon etyyliesteriä 25 - 94F24 30 ml:n kanssa väkevää kloorivetyhappoa yli yön refluk-soiden. Haihdutetaan, sekoitetaan kiteet asetoniin, suoritetaan imusuodatus ja kuivataan vakuumieksikkaattorissa P4010: llä.
5 Saanto: 2,7 g
Sulamispiste: 236 - 238 °C Esimerkki K
4-dimetyyliaminometyyli-4-hydroksipiperidiini-di- hydrokloridi 10 a) 4-dimetyyliaminometyyli-4-hydroksipiperidiini- 1-karboksyylihapon etyyliesteri
Tiputetaan 5,2 g (28 mmol) 6-atsa-l-oksaspiro- [2,5]oktaani-6-karboksyylihapon etyyliesteriä 30 ml:aan dimetyyliamiiniliuosta (40-%:inen vesiliuos) ja sekoite-15 taan yli yön huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen suorite taan haihdutus ja tislataan.
Saanto: 5,2 g
Kiehumispiste: 150 - 155 °C (3 mbar) b) 4-dimetyyliaminometyyli-4-hydroksipiperidiini-20 dihydrokloridi
Kuumennetaan 4,5 g (19,4 mmol) 4-dimetyyliaminome-tyyli-4-hydroksipiperidiini-l-karboksyylihaponetyylieste-riä 35 ml: n kanssa väkevää kloori vetyhappoa yli yön ref-luksoiden. Haihdutetaan, sekoitetaan kiteet asetoniin, }·25 suoritetaan imusuodatus ja kuivataan vakuumieksikkaatto rissa P4010:llä.
Saanto: 4,1 g
Sulamispiste: 224 - 227 °C Esimerkki L
30 4-etyyliaminometyyli-4-hydroksipiperidiini-dihydro- • kloridi a) 4-etyyliaminometyyli-4-hydroksipiperidiini-l- karboksyylihapon etyyliesteri
Tiputetaan 5,7 g (30,8 mmol) 6-atsa-l-oksaspiro-35 [2,5]oktaani-6-karboksyylihapon etyyliesteriä 30 ml:aan 26 94524 etyyliamiiniliuosta (50-%:inen vesiliuos) ja sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen suoritetaan haihdutus ja tislataan.
Saanto: 5,5 g 5 Kiehumispiste: 100 - 104 °C (0,01 mbar) b) 4-etyyliaminometyyli-4-hydroksipiperidiini-di-hydrokloridi
Kuumennetaan 4,6 g (20 mmol) 4-etyyliaminometyyli- 4-hydroksipiperidiini-1-karboksyylihapon etyyliesteriä 10 35 ml:n kanssa väkevää kloorivetyhappoa yli yön refluksoi- den. Haihdutetaan, sekoitetaan kiteet asetoniin, suoritetaan imusuodatus ja kuivataan vakuumieksikkaattorissa P4010: llä.
Saanto: 4,2 g
15 Sulamispiste: 225 - 229 °C
Esimerkki M
3-hydroksi-3-metyylipyrrolidiini
Liuotetaan 15 g (78,4 mmol) l-bentsyyli-3-hydroksi-3-metyylipyrrolidiiniä (EP-hakemusjulkaisu 132 845) 20 150 ml:aan etanolia ja hydrataan 2 g:11a palladium-aktii vihiiltä (10 % Pd) lämpötilassa 90 *C ja paineessa 100 bar. Sen jälkeen katalyytti poistetaan imusuodatuksen avulla, suodos haihdutetaan, ja jäännös tislataan.
Saanto: 4,6 g ^•25 Kiehumispiste: 60 - 64 *C (0,08 mbar)
Esimerkki N
3-dimetyy1iaminometyy1i-3-hydroksipyrrolidiini a) 1-bentsyyli-3-dimetyyliaminometyyli-3-hydroksi-pyrrolidiini 30 Tiputetaan 9,6 g (50 mmol) 5-bentsyyli-5-atsa-l- : oksaspiro[2,4]heptaania 50 ml:aan dimetyyliamiiniliuosta (50-%:inen) ja sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa.
Sen jälkeen erä haihdutetaan ja jäännös tislataan.
Saanto: 10,3 g 35 Kiehumispiste: 94 *C (0,05 mbar) 27 94524 b) 3-dimetyyliaminometyyli-3-hydroksipyrrolidiini Hydrataan 9,4 g (39 mmol) l-bentsyyli-3-dimetyyli-aminometyyli-3-hydroksipyrrolidiiniä 60 ml:ssa metanolia 2 g:lla palladium-aktiivihiiltä (5-%:inen) lämpötilassa 5 100 eC ja paineessa 90 bar. Katalyytti erotetaan suodatta malla, suodos haihdutetaan ja jäännös tislataan.
Saanto: 4,3 g
Kiehumispiste: 51 °C (0,06 mbar)
Esimerkki O
10 3-hydroksi-3-metoksimetyylipyrrolidiini a) l-bentsyyli-3-hydroksi-3-metoksimetyylipyrroli- diini
Kuumennetaan 26,8 g (0,14 mol) 5-bentsyyli-l-oksa- 5-atsaspiro[2,4]heptaania 2,6 ml:n (14 mmol) kanssa 15 30-%:ista natriummetylaattiliuosta 200 ml:ssa absoluuttis ta metanolia yli yön refluksoiden. Haihdutetaan ja tislataan .
Saanto: 25,6 g (83 % teoreettisesta)
Kiehumispiste: 107 - 112 °C (0,15 mbar) 20 b) 3-hydroksi-3-metoksimetyylipyrrolidiini
Hydrataan 10 g (45 mmol) l-bentsyyli-3-hydroksi-3-metoksimetyylipyrrolidiiniä 200 ml:ssa metanolia 3 g: 11a palladium-aktiivihiiltä (10-%:inen) lämpötilassa 100 °C ja paineessa 100 bar. Katalyytti erotetaan suodattamalla, 125 suodos haihdutetaan ja jäännös tislataan.
Saanto: 4,7 g (80 % teoreettisesta)
Kiehumispiste: 65 °C (0,4 mbar)
Esimerkki P
3-tert. -butoksikarbonyyliaminometyyli-3-hydroksi-oC pyrrolidiini : a) l-bentsyyli-3-tert.-butoksikarbonyyliaminome- tyy1i-3-hydroksipyrrolidiini
Liuotetaan 3,2 g (80 mmol) NaOH:a 40 ml:aan vettä, sekoitetaan 15,6 g (75 mmol) 3-aminometyyli-l-bentsyyli- 35 3-hydroksipyrrolidiiniä ja 50 ml tert.-butanolia, ja tipu- 28 94524 tetaan seokseen huoneen lämpötilassa 17,7 g (79 mmol) di-hiilihappodi-tert.-butyyliesteriä. Huoneen lämpötilassa suoritetun yli yön kestäneen sekoituksen jälkeen suoritetaan imusuodatus, pestään kiteet CH2Cl2:lla ja uutetaan 5 suodosta CH2Cl2:lla. Uutteet kuivataan K2C03:11a, haihdutetaan, ja jäännös kiteytetään uudelleen di-isopropyylieet-teristä.
Saanto: 19,1 g (83 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 117 - 119 °C
10 b) 3-tert.-butoksikarbonyyliaminometyyli-3-hydrok- sipyrrolidiini
Liuotetaan 18,7 g (61 mmol) l-bentsyyli-3-tert.-butoksikarbonyyliaminometyyli-3-hydroksipyrrolidiiniä 120 ml:aan metanolia, ja liuos hydrataan 3 g:11a 5-%:ista 15 Pd-aktiivihiiltä lämpötilassa 90 °C ja paineessa 100 bar. Katalyytti erotetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan, ja jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista.
Saanto: 9,2 g (70 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 124 - 127 °C 20 Esimerkki Q
3-metoksi-3-metyyliaminometyylipyrrolidiini a) l-bentsyyli-3-bentsyylimetyyliaminometyyli-3-hydroksipyrrolidiini 15,6 ml:aan (0,115 mol) bentsyylimetyyliamiinia ;25 300 ml:ssa vettä tiputetaan 18,2 g (95 mmol) 5-bentsyyli- l-oksa-5-atsaspiro[2,4]heptaania, ja seosta sekoitetaan 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Uutetaan CH2Cl2:lla, uutteet kuivataan K2C03:lla, haihdutetaan ja tislataan lämpötilaan 160 *C (öljyhauteen lämpötila).
30 Puhdistamattoman tuotteen saanto: 27,1 g . Pitoisuus (kaasukromatografilla): 100 % b) l-bentsyyli-3-bentsyylimetyyliaminometyyli-3-metoksipyrrolidiini 26 g (83 mmol) puhdistamatonta l-bentsyyli-3-bent-.35 syylimetyyliaminometyyli-3-hydroksipyrrolidiiniä 50ml:ssa 29 94524 absoluuttista tetrahydrofuraania tiputetaan 4 g:aan 80-%:ista natriumhydridiä 100 ml:ssa absoluuttista tetrahydrof uraania ja kuumennetaan refluksoiden. Vedyn kehittymisen päätyttyä tiputetaan hitaasti 12,4 g (87 mmol) me-5 tyylijodidia ja kuumennetaan sen jälkeen yli yön refluksoiden. Kaadetaan jääveteen, uutetaan tolueenilla, kuivataan K2C03:lla, haihdutetaan ja tislataan.
Saanto: 16,5 g
Kiehumisalue: 140 - 173 *C (0,1 - 0,23 mbar) 10 Uuden tislauksen jälkeen:
Saanto: 9,1 g (26 % teoreettisesta)
Pitoisuus (kaasukromatografilla): 80 %
Kiehumispiste: 141 °C (0,07 mbar) c) 3-metoksi-3-metyyliaminometyylipyrrolidiini 15 Liuotetaan 8,4 g (20 mmol) 80-%:ista 1-bentsyyli- 3-bentsyylimetyyliaminometyyli-3-metoksipyrrolidiiniä 100 ml:aan metanolia, lisätään 4,4 ml väkevää kloorivety-happoa ja hydrataan 4 g:11a l0-%:ista Pd-aktiivihiiltä lämpötilassa 80 °C ja paineessa 120 bar. Katalyytti pois-20 tetaan suodattamalla, haihdutetaan, lisätään liuos, joka sisältää 3 g K0H:a 50 ml:ssa metanolia, poistetaan KC1 suodattamalla ja haihdutetaan. Jäännös siirretään uudelleen CHCl3:iin, suodatetaan, haihdutetaan ja tislataan.
Saanto: 1,7 g (59 % teoreettisesta) ,a25 Kiehumispiste: 33 °C (0,08 mbar)
Esimerkki 1
O
30 C2H5-NH-CH2 v>-
? H0XJ
Seosta, joka sisältää 1,4 g (5 mmol) 1-syklopropyy- 35 li-6,7,8-trifluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbok- 30 94524 syylihappoa, 1,1 g (10 mmol) l,4-diatsabisyklo[2.2.2]ok-taania ja 0,8 g (5,5 mmol) 3-etyyliaminometyyli-3-hydrok-sipyrrolidiiniä 10 ml:ssa asetonltrllllä ja 5 ml:ssa dime-tyyllformamldla, kuumennetaan refluksolden tunnin ajan.
5 Suspensio haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös se koitetaan hyvin veteen, jäljelle jäävä saostuma erotetaan imusuodatuksen avulla, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen glykolimonometyylieetteristä.
Saanto: 1,2 g (59 % teoreettisesta) 1-syklopropyy-10 li-7-(3-etyyliaminometyyli-3-hydroksi-l-pyrrolidinyyli )- 6,8-dif luori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap-poa, jonka sulamispiste on 230 - 232 °C (hajoaa)
Esimerkki 2
15 S
c2h5-nh-ch2 /—νΛΛν^ x HC1 H0^-' Cl/\ 20 1,5 g (5 mmol) 8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-difluo-ri-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa sekoitetaan 10 ml:ssa asetonitriiliä ja 5 ml:ssa dimetyyliform-amidia seoksen kanssa, joka sisältää 1,1 g (10 mmol) 1,4-’· 25 diatsabisyklo[2.2.2]oktaania ja 0,8 g (5,5 mmol) 3-etyy-liaminometyyli-3-hydroksipyrrolidiiniä, ja kuumennetaan tunnin ajan refluksoiden. Suspensio haihdutetaan, jäännös erotetaan imusuodatuksen avulla, pestään vedellä ja saatetaan liuokseksi käyttämällä 1:1 laimennettua kloorivety-30 happoa. Lisättäessä etanolia hydrokloridi saostuu. Suori-, tetaan imusuodatus, pestään etanolilla ja kuivataan alen- netussa paineessa lämpötilassa 100 °C.
Saanto: 1,3 g (56,5 % teoreettisesta) 8-kloori-l-syklopropyy1i-7-(3-etyy1iaminometyy1i-3-hydroksi-1-pyrro-35 lidinyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbok- 3i 94524 syylihappo-hydrokloridia, jonka sulamispiste on 222 -223 *C (hajoaa)
Esimerkki 3 o C2H5-NH-CH2 HO '-' 10
Esimerkin 1 mukaisesti l-syklopropyyli-6,7-difluo-ri-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihaponannetaan reagoida1-syklopropyy1i-7-(3-etyy1iaminometyy1i-3-hydrok-si-l-pyrrolidinyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino-15 liinikarboksyylihapoksi, jonka sulamispiste on 202 -207 °C.
Esimerkki 4 0 20 CH3-NH-CH2 y/- HO '-» 125 1,5 g:n (5 mmol) 8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-di- » f luori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa kuumennetaan refluksoiden 10 ml:ssa asetonitriiliä ja 5 ml:ssa dimetyyliformamidia 2,2 g:n (20 mmol) kanssa 1,4-diatsabisyklo[2.2.2)oktaania ja 1,12 g:n (5,5 mmol) kanssa 30 3-hydroksi-3-metyyliaminometyylipyrrolidiini-dihydroklori- : dia 1 tunnin ajan. Suspensio haihdutetaan, sekoitetaan veteen, ja liukenematon tuote erotetaan imusuodatuksen avulla, pestään vedellä ja kuivataan. Saatu puhdistamaton tuote (1,97 g) kiteytetään uudelleen dimetyyliformamidis-35 ta.
32 94524
Saanto: 1,55 g (75,7 % teoreettisesta) 8-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-7-(3-hydroksi-3-metyy-liaminometyyli-l-pyrrolidinyyli) -4-okso-3-kinoliinikarbok-syy11happoa, jonka sulamispiste on 266 - 268 °C (hajoaa) 5 Esimerkki 5 0 CH3-NH-CH2s>-x HC1 10 Λ 1 1
Ho/ >-' f /S.
1-syklopropyyli-6,7,8-trif luori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolllnikarboksyylihapon annetaan reagoida esimerkin 4 15 mukaisesti ja liuotetaan saatu puhdlstamaton tuote (1,75 g) 10 ml:aan 1:1 laimennettua kloorivetyhappoa, seostetaan hydroklorldi sekoittamalla etanoliin, suoritetaan Imusuodatus, pestään etanolilla ja kuivataan lämpötilassa 100 eC alennetussa paineessa.
20 Saanto: 1,2 g (56 % teoreettisesta) 1-syklopropyy- 11-6,8-difluori-1,4-dihydro-7-(3-hydroksi-3-metyyliamino-metyyli-l-pyrrolidinyyli )-4-okso-3-kinoliinlkarboksyyll-happo-hydrokloridia, jonka sulamispiste on 274 - 276 eC (hajoaa) ^25 Esimerkki 6 0
c2h5-nh-ch2x /—^ I li |J
30 H0/N-' 2,65 g (10 mmol) l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4- dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyy1ihappoa sekoitetaan 35 seoksessa, joka sisältää 20 ml asetonitriiliä ja 10 ml di- 33 94524 metyyli f onnamidia, 3,3 g: n (30 nunol) kanssa 1,4-diatsabi-syklo[2.2.2]oktaania ja 2,5 g:n (11 mmol) kanssa 4-etyy-liaminometyyli-4-hydroksipiperidiini-dihydrokloridia j a kuumennetaan refluksoiden 1 tunnin ajan. Suspensio haihdu-5 tetaan, jäännös sekoitetaan veteen (pH 7), saostuma erotetaan Imusuodatuksen avulla, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen dlraetyyllformamidlsta.
Saanto: 3,03 g (75,2 % teoreettisesta) 1-syklopro-pyyli-7-( 4-etyyllaminometyyll-4-hydroksi-l-piperldlnyyli )-10 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, jonka sulamispiste on 258 - 259 °C (hajoaa)
Esimerkki 7
O
15
C2H5-NH-CH2 >-^ I Π II
H° '-/ ' 20 Esimerkin 6 mukaisesti käytetään 1-syklopropyyli- 6,7,8-trif luori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happoa ja saadaan l-syklopropyyli-7-(4-etyyliaminometyyli- 4-hydroksi-l-piperidinyyli)-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, jonka sulamispiste on ’.25 270 - 280 °C (hajoaa).
Esimerkki 8 0
Fnt<:2'svvXvv^c00H
! »>o ^
Esimerkin 6 mukaisesti l-syklopropyyli-6,7-difluo-35 ri-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon anne- 34 94524 taan reagoida 4-hydroksi-4-metyyliaminometyylipiperidii-ni-dihydrokloridin kanssa, jolloin saadaan 1-syklopropyy-li-6-f luori-1,4-dihydro-7-(4-hydroksi-4-metyyliaminometyy-li-l-piperidinyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 5 jonka sulamispiste on 162 °C (hajoaa).
Esimerkki 9 0
F\t<^Vrx'*Vr''COOH
__ I |l II x HC1
10 H
ch3-nh-ch2^|^J
Esimerkin 2 mukaisesti l-syklopropyyli-6,7-difluo-15 ri-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihaponannetaan reagoida 3-hydroksi-3-metyyliaminometyylipiperidiinin kanssa l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(3-hydrok-si-3-metyyliaminometyyli-l-piperidinyyli )-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo-hydrokloridiksi, jonka sulamispiste 20 on 293 - 296 eC (hajoaa).
Esimerkki 10
O
:<25 c2h5-nh-ch2
Esimerkin 1 mukaisesti l-syklopropyyli-6,7-difluo-30 ri-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihaponannetaan : reagoida 3-etyyliaminometyyli-3-hydroksipiperidiinin kans sa l-syklopropyyli-7-(3-etyyliaminometyyli-3-hydroksi-l-piperidinyyli) - 6- f luor i -1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihapoksi, jonka sulamispiste on 199 - 203 *C (ha-35 joaa).
35 94524
Esimerkki 11 (ei kaavan I mukainen yhdiste)
O
5 CHg /-
„.XH A
1,3 g:a (5 mmol) l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4-10 dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa 10 ml:ssa asetonitriiliä ja 5 ml:ssa dimetyyliformamidia kuumennetaan refluksoiden 1,1 g:n (10 mmol) kanssa 1,4-diatsabisyklo- [2.2.2]oktaania ja 540 mg:n (5,4 mmol) kanssa 3-hydroksi-3-metyylipyrrolidiiniä tunnin ajan. Suspensio haidutetaan, 15 jäännös sekoitetaan veteen, saostuma erotetaan imusuoda-tuksen avulla, pestään vedellä, kiteytetään uudelleen di-metyyliformaidista ja kuivataan alennetussa paineessa lämpötilassa 100 eC.
Saanto: 1,4 g (81 % teoreettisesta) 1-syklopropyy-20 li-6-fluori-l, 4-dihydro-7-(3-hydroksi-3-metyyli-l-pyrroli- dinyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, jonka sulamispiste on 315 - 320 *C (hajoaa).
Esimerkki 12 :;25 n ccta 30 : Esimerkin 11 mukaisesti l-syklopropyyli-6,7-difluo- ri-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihaponannetaan reagoida l,4-dioksa-7-atsaspiro[4.4]nonaanin kanssa 1-syk-lopropyyli-7-(1,4-dioksa-7-atsaspiro[4.4]non-7-yyli)-6-35 fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapoksi, jonka sulamispiste on 229 - 230 °C.
36 94524
Esimerkki 13
O
5 /-
A
2 gl-syklopropyyli-7-(l,4-dioksa-7-atsaspiro[4.4]-10 non-7-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihappoa suspendoidaan 100 ml:an metanolia ja sekoitetaan 100 ml:n kanssa 1:1 laimennettua kloorivetyhappoa 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Suspensio haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen dimetyyliformamidista.
15 Saanto: 1 g (52 % teoreettisesta) 1-syklopropyyli- 6-fluori-l, 4-dihydro-4-okso-7-( 3-okso-l-pyrrolidinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappoa, jonka sulamispiste on 286 -288 °C (hajoaa).
Esimerkki 14 20 0 h2n-ch2V^?'1^|
:;25 — F
Esimerkin 1 mukaisesti 3-aminometyyli-3-hydroksi-pyrrolidiinin annetaan reagoida 7-(3-aminometyyli-3-hyd-roksi-l-pyrrolidinyyli)-l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-30 dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapoksi, jonka sula-: mispiste on 248 °C (hajoaa).
Massaspektri: m/e 379 (M*), 361 (379-H20), 344 (361-F), 44 (C02), 41 (C3H5), 18 (H20).
Il liiti l i i Je» 37 94524
Esimerkki 15
O
OOH
5 NH2-CH2 , Ν-^γΑΝ/1
Ho''-' Cl/\ 8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-10 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon annetaan reagoida esi merkin 14 mukaisesti, saatu tuote puhdistetaan kromatogra-foimalla silikageelillä käyttäen ajoliuoksena dikloorime-täänin, metanolin ja ammoniakin 20-%:isen vesiliuoksen seosta (2:4:1) ja saadaan 7-(3-aminometyyli-3-hydroksi-l-15 pyrrolidinyyli)-8-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4- dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, jonka sulamispiste on 240 - 243 °C (hajoaa).
FAB-massaspektri: m/e 396 [(M-j-H)*], 368 [(M+H-CO)*]
Esimerkki 16 20 0
ch3 T ΊΓ JJ
ch3 X i T I *HC1 ;.?5 ho^-i f zix I « 1,42 g:a (5 mmol) l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori- 1,4-dihydroksi-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoakuumen-netaan refluksoiden seoksessa, joka sisältää 10 ml aseto-30 nitriiliä ja 5 ml dimetyyliformamidia sekä 0,8 g : (5,6 mmol) 3-hydroksi-3-dimetyyliaminometyylipyrrolidiiniä ja 1,1 g (10 mmol) l,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaania, 1 tunnin ajan. Suspensio haihdutetaan, jäännös sekoitetaan veteen ja tehdään happamaksi laimennetulla (1:1) kloorive-35 tyhapolla. Kiteytyvä suola erotetaan imusuodatuksen avulla ja kiteytetään uudelleen dimetyyliformamidista.
38 94524
Saanto: 1,1 g (50 % teoreettisesta) 1-syklopropyy-li-6,8-difluori-l,4-dihydro-7-(3-hydroksi-3-dimetyyliami-nometyyli-l-pyrrolidinyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happo-hydrokloridia, jonka sulamispiste on 292 - 295 °C 5 (hajoaa)
Esimerkki 17 0 10 -HH-CH2 /- HO^'-1 F /^\
Esimerkin 6 mukaisesti l-syklopropyyll-6,7,8-tri-15 £luori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon an netaan reagoida 3-syklopropyyliaminometyyli-3-hydroksi-pyrrolidiini-dihydrokloridin kanssa l-syklopropyyli-7-(3-syklopropyyliaminometyyli-3-hydroksi-l-pyrrolidinyyli)- 6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyliha-20 poksi, jonka sulamispiste on 161 - 162 eC (hajoaa).
Esimerkki 18
O
-/5 X T J
,* R-NH-CH2 /-
IA
a) R = (CH3)3C-0-C0 b) R * H x HC1 30 • a) Seosta, joka sisältää 6 g (20 mmol) 8-kloori-l- syklopropyyli-6,7-dif luori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappoa, 2,5 g (22,7 mmol) 1,4-diatsabisyklo- [2.2.2]oktaania ja 4,2 g (20 mmol) 3-tert.-butoksikarbo-35 nyyliaminometyyli-3-hydroksipyrrolidiiniä 40 ml:ssa asetoni triiliä ja 20 ml:ssa dimetyyliformamidia, kuumennetaan 39 94524 refluksoiden 3 tuntia. Liuos haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös sekoitetaan veteen, liukenematon saostuma erotetaan imusuodatuksen avulla, pestään vedellä ja kuivataan.
5 Saanto: 9,8 g (99 % teoreettisesta) puhdistamatonta 7-(3-tert.-butoksikarbonyyliaminometyyli-3-hydroksi-l-pyr-rolidinyyli)-8-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihyd-ro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa
Sulamispiste: 192 °C (hajoaa) (uudelleenkiteytetty-10 nä etanolista) b) 9,5 g:a (19 mmol) esimerkin 18a) mukaista tuotetta sekoitetaan 300 ml:ssa 1:1 laimennettua kloorivety-happoa 30 min huoneen lämpötilassa. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan lämpötilassa 35 °C (12 mbar). Jäännös 15 kiteytetään uudelleen glykolimonometyylieetteristä.
Saanto: 4,3 g (52 % teoreettisesta) 7-(3-aminome-tyyli-3-hydroksi-l-pyrrolidinyyli) -8-kloori-l-syklopropyy-li-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap-po-hydrokloridia, jonka sulamispiste on 147 - 150 eC (ha-20 joaa); pitoisuus 93 % (HPLC:n avulla)
Esimerkki 19 0 f·5 CH30CH2 r—
HO'-’ F XX
3-hydroksi-3-metoksimetyylipyrrolidiinin annetaan 30 reagoida esimerkin 1 mukaisesti ja saadaan 1-syklopropyy- ; li-6,8-difluori-l,4-dihydro-7-(3-hydroksi-3-metoksimetyy- 4 e li-1-pyrrolidinyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, jonka sulamispiste on 230 - 232 °C (hajoaa) (uudelleenki-teytetty dimetyyliformamidista).
Esimerkki 20 40 94524
O
5 jL jT jj CH3-NH-CH2 >-
CH^O^-> F
3-metoksi-3-metyyliaminometyy1ipyrrolidiinin anne-10 taan reagoida esimerkin 1 mukaisesti ja saadaan 1-syklo-ProPyyli”6f 8-difluori-l,4-dihydro-7-(3-metoksi-3-metyyli-aminometyyli-l-pyrrolidinyyli )-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihappoa, jonka sulamispiste on 245 - 247 °C (hajoaa) (uudelleenkiteytetty dimetyyliformamidista).
··< « • > t • 4 : m i an il m . - t
Claims (2)
- 41 S4E24 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-syk-lopropyyli-6-fluori-7-(3,3-disubstituoitu-l-pyrrolidinyy-5 li)-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on kaava O 10 hDDCT (i> jossa H4 on ryhmä, jolla on kaava 15 °Γ /0 <CH2_h—CH2 -y i- I 2 I 20 (1) (2^ rj-° i5 (3) joissa 1 on 1 tai 2, m on 1 tai 2, jolloin 1 + m voi olla yhteensä 2 tai ,30 3, t · R' / Y on N tai 0R, 35 ^R" 42 9 4 5 2 4 R on vety tai C^-Ca-alkyyli, R' ja R" ovat kumpikin vety tai C^-Ca-alkyyli ja R" voi lisäksi olla syklopropyyli ja R5 on vety, fluori tai kloori, 5 tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten hyd- raattien ja happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdisteet, joilla on kaava II o UI) jossa 15. on fluori tai kloori ja ryhmällä R5 on edellä annettu merkitys, saatetaan reagoimaan mahdollisesti happoa sitovien aineiden läsnä ollessa yhdisteiden kanssa, joilla on kaava III,
- 20 R4-H (III) jossa ryhmällä R4 on edellä annettu merkitys, ja haluttaessa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, -25 joissa ryhmä R4 on kaavan 2 mukainen, hydrolysoidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa ryhmä R4 on kaavan 3 mukainen. 43 9 4 5 2 4 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara l-cyklopropyl-6-fluor-7-(3,3-disubstituerad-l-5 pyrrolidinyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-kinolinkarboksylsyror med formeln O 10 (I) iQk i vilken R4 är en grupp med formeln 15 OR j) ^-n^(ch2>„ y 20 (1) 121 0^1 d-0 25 (3) i vllka 1 är 1 eller 2, m är 1 eller 2, varvid 1 + m kan sammanlagt vara 2 30 eller 3, · R' / Y är N eller 0R, 35 ^R" 44 9 4 5 2 4 R är väte eller Cj-Ca-alkyl, R' och R" är vardera väte eller C1-C3-alkyl och R" kan dessutom vara cyklopropyl och R5 är väte, fluor eller klor, 5 eller för framställning av farmaceutiskt användbara hydrat och syraadditionssalt därav, känneteck-n a t av att föreningar med formeln II O io . 11 Tiu (II) RVx 15. vllken Z är fluor eller klor och gruppen R5 har den ovan glvna betydelsen, bringas, eventuellt 1 närvaro av syra blndande ämnen, att reagera med föreningar med formeln III 20 R4-H (III) 1 vllken gruppen R4 har den ovan glvna betydelsen, och om sä önskas • · 25 hydrolyseras en förening med formeln I, i vllken gruppen R4 har formeln 3, för framställning av föreningar med formeln I, 1 vllka gruppen R4 har formeln 2.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3803478 | 1988-02-05 | ||
| DE3803478 | 1988-02-05 | ||
| DE3814517 | 1988-04-29 | ||
| DE3814517A DE3814517A1 (de) | 1988-02-05 | 1988-04-29 | Chinolon- und naphthyridoncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI890503A0 FI890503A0 (fi) | 1989-02-02 |
| FI890503A FI890503A (fi) | 1989-08-06 |
| FI94524B true FI94524B (fi) | 1995-06-15 |
| FI94524C FI94524C (fi) | 1995-09-25 |
Family
ID=25864593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI890503A FI94524C (fi) | 1988-02-05 | 1989-02-02 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(3,3-disubstituoitu-1-pyrrolidinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappojen valmistamiseksi |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0326916A3 (fi) |
| JP (1) | JP2788043B2 (fi) |
| KR (1) | KR0136792B1 (fi) |
| CA (1) | CA1341161C (fi) |
| DE (1) | DE3814517A1 (fi) |
| FI (1) | FI94524C (fi) |
| HU (1) | HUT55357A (fi) |
| PT (1) | PT89614B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5137892A (en) * | 1990-12-12 | 1992-08-11 | Abbott Laboratories | Quinoline, naphthyridine and pyridobenzoxazine derivatives |
| FR2673426B1 (fr) * | 1991-03-01 | 1993-07-16 | Bouchara Sa | Nouvelles quinolones, leur procede de preparation et les compositions en refermant. |
| FR2674854B1 (fr) * | 1991-04-04 | 1995-03-03 | Bouchara | Nouvelles quinolones leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en refermant. |
| FR2675144B1 (fr) * | 1991-04-10 | 1995-06-16 | Bouchara Sa | Nouvelles quinolones difluorees - leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. |
| EP0541086A1 (en) * | 1991-11-08 | 1993-05-12 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Antibacterial 6-fluoro-quinolones having an oxime group on the substituent in position 7 |
| EP0677522A4 (en) * | 1992-12-28 | 1995-12-27 | Yoshitomi Pharmaceutical | 8-METHOXYQUINOLONECARBOXYLIC ACID DERIVATIVE. |
| AU4272793A (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-21 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| KR950018003A (ko) * | 1993-12-09 | 1995-07-22 | 스미스클라인 비참 피엘씨 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법 |
| TW425394B (en) * | 1996-04-24 | 2001-03-11 | Daiichi Seiyaku Co | Antimicrobial quinolone derivatives having 3-(N-cycloalkyl) aminomethylpyrrolidine group |
| US7514451B2 (en) | 2003-09-10 | 2009-04-07 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-(4-Substituted-3-cyclopropylaminomethyl-1 pyrrolidinyl) quinolonecarboxylic acid derivative |
| US8222407B2 (en) | 2007-05-24 | 2012-07-17 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position |
| DE102012006884A1 (de) * | 2012-04-04 | 2013-10-10 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Amide als MetAP-2 Inhibitoren |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2188317A (en) | 1938-01-04 | 1940-01-30 | Ellsworth F Seaman | Noncarbonizing arc resistant material |
| US4508724A (en) * | 1984-02-03 | 1985-04-02 | A. H. Robins Company, Inc. | Aryloxymethylpyrrolidinols and piperidinols having antidepressant, antiarrhythmic or hypotensive activity |
| JPS61137885A (ja) * | 1984-12-08 | 1986-06-25 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 |
| US4657913A (en) * | 1985-04-18 | 1987-04-14 | Warner-Lambert Company | Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents |
| JPH0696572B2 (ja) * | 1985-07-17 | 1994-11-30 | 大日本製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 |
| DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
| JPH0753715B2 (ja) * | 1986-02-25 | 1995-06-07 | 大塚製薬株式会社 | ベンゾヘテロ環化合物 |
| FI871419A (fi) * | 1986-03-31 | 1987-10-01 | Sankyo Co | Kinolin-3-karboxylsyraderivat, deras framstaellning och anvaendning. |
| JPS63198664A (ja) * | 1986-03-31 | 1988-08-17 | Sankyo Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| EP0242789A3 (en) * | 1986-04-25 | 1990-09-05 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof |
| US4771055A (en) * | 1986-07-28 | 1988-09-13 | Warner-Lambert Company | 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids |
| FR2634483B2 (fr) * | 1987-12-29 | 1994-03-04 | Esteve Labor Dr | Derives des acides 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
-
1988
- 1988-04-29 DE DE3814517A patent/DE3814517A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-01-25 EP EP89101242A patent/EP0326916A3/de not_active Withdrawn
- 1989-01-31 JP JP1019946A patent/JP2788043B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-02 FI FI890503A patent/FI94524C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-02-03 PT PT89614A patent/PT89614B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-02-03 CA CA000590013A patent/CA1341161C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-03 HU HU906247A patent/HUT55357A/hu unknown
- 1989-02-04 KR KR1019890001321A patent/KR0136792B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT55357A (en) | 1991-05-28 |
| FI94524C (fi) | 1995-09-25 |
| DE3814517A1 (de) | 1989-08-17 |
| CA1341161C (en) | 2001-01-02 |
| KR0136792B1 (ko) | 1998-04-25 |
| PT89614A (pt) | 1989-10-04 |
| EP0326916A2 (de) | 1989-08-09 |
| FI890503A (fi) | 1989-08-06 |
| PT89614B (pt) | 1994-01-31 |
| JPH01226883A (ja) | 1989-09-11 |
| EP0326916A3 (de) | 1990-05-16 |
| JP2788043B2 (ja) | 1998-08-20 |
| KR890012996A (ko) | 1989-09-20 |
| FI890503A0 (fi) | 1989-02-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170404B1 (da) | 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinoloncarboxylsyrederivater, fremgangsmåder og mellemprodukter til deres fremstilling, lægemidler, dyrefoder, dyrefodertilsætningsmidler og forblandinger indeholdende derivaterne og anvendelse af derivaterne til fremstilling af lægemidler og som dyrefodertilsætningsmidler | |
| CA1314544C (en) | 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline- carboxylic acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing these compounds | |
| JP3046035B2 (ja) | ５―アルキルキノロンカルボン酸類 | |
| JP4338217B2 (ja) | 置換可能な８―シアノ―１―シクロプロピル―７―（２，８―ジアザビシクロ―［４．３．０］―ノナン―８―イル）―６―フルオロ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリンカルボン酸およびそれらの誘導体 | |
| US4859773A (en) | Preparation of 1,8-bridged 4-quinoline-3-carboxylic acids | |
| DE3711193A1 (de) | 5-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate | |
| FI94524B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(3,3-disubstituoitu-1-pyrrolidinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappojen valmistamiseksi | |
| JPH01319463A (ja) | ７―置換キノロン―及びナフチリドン―カルボン酸誘導体 | |
| DD265401A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-(azabicycloakyl)-chinolencarbonsaeure- und -naphthydridencarbonsaeure-derivaten | |
| US5453422A (en) | Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them | |
| US4806539A (en) | 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acids and antibacterial agents containing them | |
| KR950007590B1 (ko) | 7-(1-피롤리디닐)-퀴놀론카르복실산 유도체의 제조 방법 | |
| JPH02290870A (ja) | 対掌体的に純粋な７‐（３‐アミノ‐１‐ピロリジニル）‐キノロン‐および‐ナフチリドンカルボン酸 | |
| KR890005200B1 (ko) | 7-(1-피롤리디닐)-퀴놀론카르복실산 유도체 | |
| AU720322B2 (en) | 7-(3-Vinyl-1,4-piperazin-1-yl)-substituted quinolonecarboxylic acids | |
| US5153204A (en) | 7-(1-Pyrrolidinyl)-quinolonecarboxylic acid derivatives | |
| JPH10505345A (ja) | 新規チアゾロ［３，２−ａ］キノリンおよびチアゾロ［３，２−ａ］ナフチリジン誘導体 | |
| HU209300B (en) | Method for producing quinolone-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing these compounds | |
| KR20000016807A (ko) | 7-(3-비닐-1,4-피페라진-1-일)에 의해 치환된 퀴놀론카복실산 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |