PT88464B - Processo para a preparacao de um composto macrolido - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO ft
A presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação de um composto macrõlido.
O composto de fórmula (I)
A7
Ί é descrito na Patente Britânica 2176182. Este composto tem actividade anti-endoparasítica, anti-ectoparasítica, anti-fúngica, insecticida, nematicida e acaricida e ê útil para combater os pa rasitas em animais e seres humanos e pestes na agricultura, horticultura, silvicultura, saúde pública e em produtos armazenados. 0 composto pode também ser útil como um intermediário para a pre paração de outros compostos aetivos.
A presente invenção proporciona uma síntese de one-pot nova e útil do composto de fórmula I a partir de um material de partida fermentado. 0 processo ê comodo de utilizar e proporciona um composto da fórmula (I) com bom rendimento.
Proporciona-se assim um processo pa ra a preparação do composto de fórmula (I) o qual compreende o tratamento de um composto de fórmula (II)
(em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, por exemplo acetilo) sequencialmente com (i) cloreto de oxa lilo e (ii) 2-mercaptopiridina-N-óxido, uma quantidade catalítica de uma base orgânica (por exemplo uma amina terciária tal como dimetilaminopiridina) e um tiol (que ê preferivelmente um tiol impedido, por exemplo um tiol de tritilo), seguido, se necessário, por remoção do grupo protector de 5-hidróxi.
A reacção pode ser efectuada num solvente inerte tal como um hidrocarboneto aromático, por exempio tolueno. A etapa (i) pode ser efectuada convenientemente á temperatura ambiente e a etapa (ii) a uma temperatura elevada por exemplo à temperatura de refluxo.
Quando R é um grupo protector, ele pode ser qualquer grupo protector hidroxilo convencional por exemplo, como descrito em Grupos Protectores em Síntese Orgânica por Theodora W. Greene (Wiley-InterScience, Nova Iorque, 1981) e Grupos Protectores em Química Orgânica por J.F.W. McOmie (Plenum Press, Londres, 1973). Tais grupos podem ser introduzidos e removidos utilizando processos correntes. Deste modo, por exemplo, um grupo acilo tal como acetilo pode ser removi do por hidrólise básica, por exemplo utilizando-se hidróxido de sódio ou de potássio em álcool aquoso. Os grupos acetal, tais co mo tetrahidropiranilo, podem ser removidos por exemplo, utilizan do-se hidrólise ácida (utilizando-se um ácido tal como ácido acê tico ou trifluoroacêtico ou um ácido mineral diluído). Os grupos sililo podem ser removidos utilizando-se iões de fluoreto (por exemplo a partir de fluoreto de tetraalquilo amónio tal como fluoreto de tetra-n-butilamónio), fluoreto de hidrogénio em acetonitrilo aquoso ou ácido tal como ácido p-tolueno sulfônico (por exemplo em metanol). Os grupos arilmetilo podem ser removidos por tratamento com um ácido Lewis (por exemplo trifluoreto-eterato de boro) na presença de um tiol (por exemplo etanotiol) num solvente adequado tal como diclorometano a uma temperatura que pode ser por exemplo a temperatura ambiente. 0 composto de fórmula (II) em que R representa um átomo de hidrogénio ê a seguir referido como Factor A. Este composto pode ser obtido uti_ lizando-se os métodos de a fermentação e isolamento descritos na Patente Britânica N9. 2166436A. Os compostos de fórmula (II) em que R representa um grupo protector podem ser preparados a partir do Factor A de acordo com os métodos descritos nos livros atrás mencionados de Greene e McOmie. Deste modo, por exemplo um grupo acetilo pode ser introduzido utilizando-se um agente de acetilação tal como ácido acético ou um seu derivado activo, tal como um haleto de acetilo (por exemplo, cloreto de acetilo) anidrido ou éster activado, - ou um derivado reactivo de um ácido carbónico CHgOCOOH ou ácido tiocarbônico CH^OCSOH.
As acetilações que utilizam haletos e anidridos de.acetilo podem se desejado ser efectuadas na presença de um agente de ligação ácido tal como uma amina terciária (p.e. trietilamina, dimetilanilina ou piridina), bases inorgânicas (p.e. carbonato de cálcio ou bicarbonato de sódio) e oxiranos tal como óxidos de 1,2-alquileno inferior (p.e. óxido de eti leno ou óxido de propileno) o qual liga ao haleto de hidrogénio libertado na reacção de acetilação.
A acetilação que emprega ácido acético ê desejavelmente produzida na presença de um agente de condensação, por exemplo uma carbodiimida tal como N,N*-diciclohexilcarbodiimida ou N-etil-N* -dimetilaminopropilcarbodiimida; um composto carbonilo tal como carbonildiimidazole; ou um sal de isoxazólio tal como perclorato de N-etil-5-fenilisoxazõlio.
Um ester activado pode convenientemente ser formado in situ utilizando-se, por exemplo, 1-hidroxibenzotriazole na presença de um agente de condensação tal como indicado anteriormente. Alternativamente, o éster activado pode ser prê-formado.
A reacção de acetilação pode ser efectuada em meios de reacção aquosos ou não aquosos, convenientemente a uma temperatura dentro da gama de -20? a +100? C, p.e. -10? até +50? C.
A invenção ê ilustrada mas não limi tada pelas seguintes Preparações e Exemplos nos quais as tempera turas são em ?C.
PREPARAÇÃO 1
5-Acetato de Factor A
O Factor A (3,0 g) em piridina (20 ml) a -5? foi tratado com anidrido acético (8 ml) e a solução re sultante foi deixada a 3? durante 20 horas. Adicionou-se benzeno (100 ml) e a solução foi concentrada in vacuo. O óleo residual foi cromatografado sobre sílica utilizando-se clorometano: aceto na (40:1) como eluente para produzir o 5-acetato de Factor A (2,06 g), contendo 10% do 5,23-diacetato de Factor A. Os compos-
tos foram separados por ciar preparativa de fase-inversa para produzir o composto do título (79% de recolha),A____ (EtOH) 244,5 nm (E^ 462), & (CDCl^) inclui 2,14 (s; 3H) , m/z inclui 654, 594 e 576.
EXEMPLO 1
Factor A de 23-Desõxi (i) 5-Acetato de Factor A de 23-desóxi
A uma solução agitada de 5-acetato de Factor A (500 mg) em tolueno (10 ml) adicionou-se cloreto de oxalilo (0,13 ml). Ao fim de 90 minutos, a mistura foi então adi cionada, gota a gota, a uma solução ao refluxo de tolueno (15 ml), 2-mercaptopiridina-N-ôxido (0,34 g), tiol de tritilo (0,84
g) e dimetilaminopiridina (vestígios). Ao fim de duas horas, a mistura arrefecida foi diluída com acetato de etilo (100 ml) e foi lavada sucessivamente com ácido clorídrico 2N, bicarbonato de sódio saturado e foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido. O resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de sílica (Merck Art 9385; 100 ml) foi tratado em diclorometano/ace tato de etilo (15:1) e eluído com o mesmo solvente. As fracções apropriadas do componente maior foram combinadas e o solvente foi removido para deixar o composto do título sob a forma de uma espuma (200 mg). /Õ<_7D + 1449 (c. 0,43 clorofórmio) , max (etanol) 245,5 nm (€ 29650),(CHBrq) 3420-3340 (OH), 1732 (acetato), 1710 cm (carbonilo), £(CDClg) inclui 0,68 (d,5Hz,3H), 2,16 (s,3H), 3,32 (m, 1H).
(ii) Factor A de 23-desóxi
Hidróxido de sódio aquoso (13,2 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução de 5-acetato de Factor A de 23-desóxi (8,04 g) em metanol (200 ml) a 39. Após agitação a 0-59 durante 2^/4 horas, a mistura de reacção foi diluida com acetato de etilo (1 litro), foi lavada com água (1 litro) e subsequentemente com água (3 x 500 ml) e salmoura saturada (500 ml) e foi seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado e a
r.....
espuma amarela resultante foi purificada por cromatografia de sí lica gel (Merck Art 9385, 300 g). A espuma foi introduzida na co luna com acetato de etilo: êter de petróleo (3:7) e eluída com o mesmo sistema solvente para produzir o composto do título sob a forma de uma espuma branca (6,3 g). β (CDCl·^) inclui 3,27 (m;lH), 3,42 (<3.9? 1H) , 3,54 (m, 1H) e'4,29 (t6; 1H) , m/z inclui 596, 578, 560, 468, 450, 356, 314, 299, 249, 248, 221 e 151.
Processo para a preparaçao do com-
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES- 1” - caracterizado por compreender o tratamento de um composto de fórmu na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção, sequencialmente com (i) cloreto de oxalilo e (ii) 2-mer- captopiridina-N-óxido, uma quantidade catalítica de uma base orgânica, e um tiol, seguido, se necessário, por remoção do grupo de protecção 5-hidroxi.Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por o tiol ser tiol de tritilo.Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por a base ser uma amina terciária.Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por a base ser dimetilaminopiridina.Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por R ser um grupo acetilo no composto de fórmula (II).A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Grã-Bretanha em 11 de Se tembro de 1987, sob o n9. 8721378.OLisboa, 9 de Setembro de 1988.RESUMO
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