HU201077B - Process for producing macrolide compound - Google Patents
Process for producing macrolide compound Download PDFInfo
- Publication number
- HU201077B HU201077B HU884657A HU465788A HU201077B HU 201077 B HU201077 B HU 201077B HU 884657 A HU884657 A HU 884657A HU 465788 A HU465788 A HU 465788A HU 201077 B HU201077 B HU 201077B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- protecting group
- process according
- base
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Az ismert, parazita- és gombaellenes hatású (I) képletű vegyületet a találmány szerint a megfelelő 23oC-hidroxivegyületből Aliit jak elő
i) oxalil-kloriddal, majd .
ii) 2-merkapto-piridin-N-oxiddal, katalitikus mennyiségű szerves bázissal és egy tiollal való reagáltatással, és az adott esetben jelen lévő védőcsoport eltávolításával.
A leírás terjedelme: 3 oldal, 1 rajz, 2 ábra
HU 201077 Β
A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű makrolid vegyület előállítására. Ezt a vegyületet, farmakológiai hatását és előállítási eljárását a 2 176 182 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetik. A vegyület endoparazita-, ektoparazita- és gombaellenes hatású, inszekticid, nematocid és akricid aktivitással bír, továbbá hasznos emberek és állatok parazitás fertőzéseinek pusztítására, valamint mezőgazdaságban, kertészetben, erdőgazdaságban, közegészségügyben és tárolt termékek esetén rovarkártevők pusztítására. A vegyület más aktív vegyületek hasznos köztitermékeként is alkalmazható.
A találmány tárgya fermentált anyagból kiinduló, egy edényben végrehajtható (.one-pot*) eljárás az (I) képletű vegyület előállítására, amely a fenti 2 176 182 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett kétlépéses eljáráshoz mérten igen jelentős előnyt jelent. Előnye még a találmány szerinti eljárásnak, hogy elkerülhető az ónvegyület alkalmazása. Az eljárás könnyen végrehajtható, és alkalmazásával az (1) képletű vegyület jó hozammal nyerhető. A találmány szerint egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, például acetilcsoport - egymást kővetően oxalil-kloriddal majd 2-merkapto-piridin-N-oxiddal, katalitikus mennyiségű szerves bázissal, például tercier aminnal, igy dimetil-amino-piridinnel, és tiollal (amely előnyösen gátolt tiol, például tritil—tiol) reagáltatunk, majd szükséges esetben az 5-hidroxicsoporton lévő védőcsoportot eltávolítjuk.
A reagáltatást végezhetjük közömbös oldószerben, például aromás szénhidrogénben, igy toluolban. Az első reakciólépést, az oxalil-kloriddal való reagáltatást célszerűen bzobahómérsékleten végezzük, a második lépést emelt hőmérsékleten, a reakcióelegyet visszafolyató hűtó alatt forralva hajtjuk végre.
Ha R jelentése védőcsoport, ez bármely szokásosan alkalmazott hidroxil-védócsoport lehet, például olyan csoportok, amelyeket a Theodora W. Greene: .Protective Groups in Organic Synthesis* (Wiley-Interscience, New York, 1981) és a J.F.W. McOmie: .Protective Groups in Organic Chemistry* (Plenum Press, London, 1973) szakirodalmi helyeken ismertetnek. Az ilyen csoportok ismert eljárásokkal vihetők be a vegyületbe, illetve távolíthatók el arról. Ilyen csoportok például az acilcsoportok, például az acetilcsoport, amely lúgos hidrolízissel távolítható el, például nátrium- vagy kálium-hidroxid vizes alkoholban való alkalmazásával. Az acetálcsoportok, így a tetrahidropiranil-csoport, eltávolíthatók például savas hidrolízissel, sav, például ecetsav vagy trifluor-ecetsav vagy híg ásványi sav alkalmazásával. A szililcsoportokat eltávolíthatjuk fluorid-ionok alkalmazásával, például tetraalkil-ammónium-fluoridból, így tetra(n-butil)-ammónium-fluoridból származó fluor-ionokkal, hidrogén-fluoriddal vizes acetonitrilben vagy savval, például p-toluol-szulfonsavval, például metanolban. Az aril-metil-csoportokat eltávolíthatjuk Lewis savval való kezeléssel, például bór-trifluorid-éteráttal egy tiol, például etán-tiol jelenlétében, megfelelő oldószerben, például diklór-metánban, például szobahőmérsékleten.
Azt a (II) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyben R jelentése hidrogén10 atom, a továbbiakban A faktor névvel jelöljük. Ez a vegyület a 2 166 436A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett fermentációs és izolálási eljárással állítható elő. Azokat a (II) általános képletü ve15 gyületeket, amelyekben R jelentése védócsoport az A faktorból állíthatjuk elő az előzőekben Greene és McOmie könyveiben ismertetett eljárásokkal. így például egy acetilcsoport bevihető a vegyületbe acetilezószer al20 kalmazásával, amely lehet példul ecetsav vagy annak reakcióképes származéka, például acetil-halogenid, így acetil-klorid, -anhidrid vagy aktivált észter vagy a CHsOCOOH képletű karbonsav vagy a CHsOCSOH képletű tiokarbonsav reakcióképes származéka.
Az acetil-halogenidek és anhidridek alkalmazásával végzett acetilezést kívánt esetben savmegkótószer, például tercier-amin, igy trietil-amin, dimetil-anilin vagy piridin, szervetlen bázis, igy kalcium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát vagy oxiránok, így rövidszénláncú 1,2-alkilén-oxidok, például etilén-oxid vagy propilén-oxid jelenlétében végezhetjük, amelyek az acetilezési reakció során felszabaduló hidrogén-halogenidet megkötik. Az ecetsavval végzett acetilezést kívánt esetben kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre. Kondenzálószerként alkalmazhatunk például karbodiimideket, igy N,N’-di40 ciklohexil-karbodiimidet vagy N-etil-N’-’jj-dimetil-amino-propil-karbodiimidet; karbonilvegyületet, például karbonil-diimidazolt vagy izoxazóliumsót, például N-etil-5-fenil-izoxazólium-perklorátot.
Aktivált észtert célszerűen in situ állítunk elő például 1-hidroxi-benzotriazol kondenzálószer jelenlétében való alkalmazásával, amint azt az előbbiekben ismertettük. Más eljárás szerint az aktivált észter előre is elké50 szíthető.
Az acetilezési reakciót végrehajthatjuk vizes vagy nemvizes reakcióközegben, célszerűen -20 és +100 °C közötti, például -10 és +50 °C közötti hőmérsékleten. A találmányt a továbbiakban példában mutatjuk be, a példa nem korlátozó jellegű.
1. Referenciapélda
A faktor-5-acetát előállítása
3,0 g A faktort 20 ml piridinben -5 °C hőmérsékleten 8 ml ecetsavanhidriddel rea65 gáltatunk, és a kapott oldatot 3 °C hómér-23
HU 201077 Β sékleten 20 órán át állni hagyjuk. Az oldathoz 100 ml benzolt adunk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat szilicium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és aceton 40 : 1 arányú elegyét 5 alkalmazzuk. így 2,06 g A faktor-5-acetátot nyerünk, amely 10% A faktor 5,23-diacetátot tartalmaz. A vegyületeket fordított fázisú preparatív nagynyomású vékonyrétegkromatográfiás eljárással elkülönítjük. így 79%-os 10 hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet. Xux(EtOH) 244,5 nm (Eh 462), é(CDCb) többek között 2,14 (s, 3H), m/z többek között 654, 594 és 576.
1. Példa
23-Dezoxi-A faktor előállítása (i) 23-dezoxi-A faktor-5-acetát előállítása
500 mg A faktor-5-acetát 10 ml toluolban készült oldatához keverés közben hozzá- 25 adunk 0,13 ml oxalil-kloridot. 90 perc elteltével az elegyet 15 ml toluolt, 0,34 g 2-merkapto-piridin-N-oxidot, 0,84 g tritil-tiolt és nyomnyi dimetil-amino-piridint tartalmazó oldat visszafolyató hűtő alatt forralt oldatához 30 csepegtetjük. 2 óra múlva a reakcióelegyet lehűtjük, 100 ml etil-acetáttal meghigitjuk, majd egymást követően 2 n hidrogén-kloriddal, majd telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd 35 az oldószert eltávolítjuk róla. A visszamaradó anyagot 100 ml Merck Art 9385 szilicium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot diklór-metán és etil-acetát 15 : 1 arányú elegyével töltjük fel és ugyanezt az 40 oldószerelegyet alkalmazzuk eluensként. A megfelelő frakciókat egyesítjük, az oldatról az oldószert eltávolítjuk, igy 200 mg cím szerinti vegyületet nyerünk hab formájában. (oC)2d + 144° (c 0,43, kloroform), Xw (eta- 45 nol) 245,5 nm (ε 29650), Vbbk (CHBra) 3420-3340 (OH), 1732 (acetát), 1710 cr1 (karbonil), δ (CDCb) többek között 0,68 (d, 5 Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,32 (m, IH).
(ii) 23-dezoxi-A faktor előáUítása 50
8,04 g 23-dezoxi-A faktor-5-acetát 200 ml metanolban készült oldatához 3 °C hőmérsékleten 13,2 ml vizes nátrium-hidroxidot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2,5 órán át 0-5 °C hőmérsékleten keverjük, majd 1 liter etil-acetáttal meghigitjuk, 1 liter vízzel, majd háromszor 500 ml vízzel, ezután 500 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó sárga habot 300 g Merck Art 9385 szilícium-dioxid géllel töltött oszlopon kromatografáljuk. A habot az oszlopra etil-acetát és petroléter 3 : 7 elegyével visszük fel, eluensként ugyanezt az oldószerelegyet alkalmazzuk, igy 6,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér hab formájában.
é(CDCb) többek között 3,27 (m, IH), 3,42 (d9, IH), 3,54 (m, IH) és 4,29 (t6, IH), m/z többek között 596, 578, 560, 468, 450, 356, 314, 299, 249, 221 és 151.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (5)
1. Eljárás az (I) képletű vegyület elöállitására, azzal jellemezve, hogy egy (II) képletű vegyületet - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport - egymást követően
i) oxalil-kloriddal, majd ii) 2-merkapto-piridin-N-oxiddal, katalitikus mennyiségű szerves bázissal és egy tiollal reagáltatunk, majd az adott esetben jelenlévő R védőcsoportot eltávolítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy tritil-tiolt alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként tercier amint alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként dimetil-amino-piridint alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R helyettesitőként acetilcsoportot tartalmazó (II) képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk.
Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: dr. Szvoboda Gabriella osztályvezető R-4958 - KJK
90.3344.66-13-2 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Szabó Viktor vezérigazgató
-3HU 201077 Β
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878721378A GB8721378D0 (en) | 1987-09-11 | 1987-09-11 | Chemical process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT48256A HUT48256A (en) | 1989-05-29 |
| HU201077B true HU201077B (en) | 1990-09-28 |
Family
ID=10623615
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU884657A HU201077B (en) | 1987-09-11 | 1988-09-09 | Process for producing macrolide compound |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4921978A (hu) |
| EP (1) | EP0307226B1 (hu) |
| JP (1) | JPH01163183A (hu) |
| KR (1) | KR890005121A (hu) |
| AT (1) | ATE88474T1 (hu) |
| AU (1) | AU621554B2 (hu) |
| BR (1) | BR8804669A (hu) |
| CA (1) | CA1301751C (hu) |
| DD (1) | DD274622A5 (hu) |
| DK (1) | DK505788A (hu) |
| GB (1) | GB8721378D0 (hu) |
| HU (1) | HU201077B (hu) |
| NZ (1) | NZ226116A (hu) |
| PT (1) | PT88464B (hu) |
| ZA (1) | ZA886744B (hu) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS577482A (en) * | 1980-06-17 | 1982-01-14 | Sankyo Co Ltd | 1,3-benzoxazine derivative and its preparation |
| US4579864A (en) * | 1984-06-11 | 1986-04-01 | Merck & Co., Inc. | Avermectin and milbemycin 13-keto, 13-imino and 13-amino derivatives |
| IT1182857B (it) * | 1984-09-14 | 1987-10-05 | Glaxo Group Ltd | Composti antibiotici, composizioni antiparassitarie che li contengono e procedimento per prepararli ed applicarli |
| US4581345A (en) * | 1985-04-08 | 1986-04-08 | Merck & Co., Inc. | Avermectin 8,9-cyclopropyl compounds, pharmaceutical composition and therapeutic methods of use |
| IL78621A (en) * | 1985-04-30 | 1991-06-30 | American Cyanamid Co | Mylbemycin analogs,their preparation and pesticidal compositions containing them |
| US5149832A (en) * | 1986-09-12 | 1992-09-22 | American Cyanamid Company | Mono and diacyl derivatives of ll-f28249 compounds |
-
1987
- 1987-09-11 GB GB878721378A patent/GB8721378D0/en active Pending
-
1988
- 1988-09-09 AU AU22090/88A patent/AU621554B2/en not_active Ceased
- 1988-09-09 DK DK505788A patent/DK505788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-09-09 CA CA000576928A patent/CA1301751C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-09 NZ NZ226116A patent/NZ226116A/en unknown
- 1988-09-09 HU HU884657A patent/HU201077B/hu unknown
- 1988-09-09 DD DD88319669A patent/DD274622A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-09 ZA ZA886744A patent/ZA886744B/xx unknown
- 1988-09-09 JP JP63224831A patent/JPH01163183A/ja active Pending
- 1988-09-09 EP EP88308350A patent/EP0307226B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-09 AT AT88308350T patent/ATE88474T1/de active
- 1988-09-09 KR KR1019880011663A patent/KR890005121A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-09-09 PT PT88464A patent/PT88464B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-09 US US07/242,227 patent/US4921978A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-09 BR BR8804669A patent/BR8804669A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4921978A (en) | 1990-05-01 |
| ATE88474T1 (de) | 1993-05-15 |
| GB8721378D0 (en) | 1987-10-21 |
| DK505788D0 (da) | 1988-09-09 |
| EP0307226B1 (en) | 1993-04-21 |
| HUT48256A (en) | 1989-05-29 |
| ZA886744B (en) | 1989-08-30 |
| BR8804669A (pt) | 1989-04-18 |
| PT88464B (pt) | 1992-11-30 |
| EP0307226A2 (en) | 1989-03-15 |
| NZ226116A (en) | 1989-12-21 |
| EP0307226A3 (en) | 1989-10-25 |
| PT88464A (pt) | 1988-10-01 |
| AU621554B2 (en) | 1992-03-19 |
| DD274622A5 (de) | 1989-12-27 |
| CA1301751C (en) | 1992-05-26 |
| JPH01163183A (ja) | 1989-06-27 |
| DK505788A (da) | 1989-03-12 |
| KR890005121A (ko) | 1989-05-11 |
| AU2209088A (en) | 1989-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU666750B2 (en) | Novel processes for the production of 13-ether derivatives of milbemycins, and novel intermediates therefor | |
| EP0496160B1 (en) | Synthetic conversion of bryostatin 2 into bryostatin 1 | |
| AU703696B2 (en) | Process for the preparation of chiral intermediates useful for the synthesis of antifungal agents | |
| HU201077B (en) | Process for producing macrolide compound | |
| US4225524A (en) | Steroid derivatives and process for preparing the same | |
| EP0349676A1 (en) | Tylosin derivatives and process for producing the same | |
| HU226413B1 (en) | Novel 16-(nitro-substituted methyl)pregna-1,4-dien-3,20-dion derivatives and process for producing them | |
| US4177194A (en) | Total synthesis of the utero-evacuant substance D,L-zoapatanol | |
| US4496745A (en) | Epoxycarbacyclin derivatives, their preparation and use | |
| EP0585104A1 (en) | A method of preparing a saturated monocyclic hydrocarbon compound and an intermediate therefor | |
| RU2024528C1 (ru) | Способ получения стереоспецифического соединения | |
| EP0007240B1 (en) | Process for dehydroxylation of 13-hydroxygibberellins and intermediates useful in the process | |
| DK168524B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 23-desoxy-makrolidforbindelser | |
| Setti et al. | Synthesis of (pivaloyloxy) methyl 6α-fluoropenicillanate | |
| US4603213A (en) | Total synthesis of 1RS,4SR,5RS-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-1-acetic acid | |
| CH660367A5 (de) | 23-demycinosyldesmycosin-derivate und verfahren zu deren herstellung. | |
| KR850000670B1 (ko) | 사이클로 펜텐 유도체의 제조방법 | |
| GB1579464A (en) | Processes for the preparation of lactonediol derivatives | |
| US4933474A (en) | Process for the preparation of macrolide compounds | |
| JP3059475B2 (ja) | ２―アゼチジノン誘導体の製造方法 | |
| FI85375C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av apovinkaminolderivat. | |
| KR0132532B1 (ko) | 4-아실옥시-2-아제티디논 유도체의 신규 제조방법 | |
| JP2975705B2 (ja) | ステロイド誘導体 | |
| CA1179358A (en) | Total synthesis of the utero-evacuant substance d,l- zoapatanol | |
| GB1567466A (en) | Cephalosporin compounds |