PT88466B

PT88466B - Processo para a preparacao de um composto macrolido

Info

Publication number: PT88466B
Application number: PT88466A
Authority: PT
Inventors: Michael V J Ramsay; Edward P Tilley
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1987-09-11
Filing date: 1988-09-09
Publication date: 1992-11-30
Also published as: DD274224A5; HUT48255A; EP0307223A2; JPH01156993A; EP0307223A3; KR890005118A; DK504888D0; AU2209188A; ZA886741B; BR8804666A; PT88466A; HU203760B; GB8721375D0; DK504888A; CA1302407C; US4933474A; NZ226113A; AU621832B2

Description

Descrição processo para a

A presente invenção refere-se a um novo preparaçao de compostos macrolidos.

Os compostos de fórmula (I)

FM .H

em que R¹ representa um grupo metilo, etilo ou isopropilo,

- *

R representa um atomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou * * ** acetilo e R representa um átomo de hidrogénio, sao descritos na Patente Britânica 2176182A, e os compostos 5-ceto

3 correspondentes em que OR e R em conjunto com o atomo de carbono ao qual estão ligados representam um grupo 7C = 0 sao descritos na Patente Europeia 0238258A.

Estes compostos têm actividade anti-endoparasitica, anti-ectoparasitica, anti-fúngica, insecticida, nematicida e acaricida e sao úteis para combater parasitas em animais e seres humanos e pestes na agricultura, hor. tlcultura, silvicultura, saúde pública e em produtos armazenados. Os compostos podem também ser utilizados como intermediários na preparaçao de outros compostos activos.

A presente invenção proporciona uma nova síntese útil dos compostos de fórmula (I) a partir de materiais de partida fermentados. 0 processo tem uma utilização cómoda que proporciona os compostos de fórmula (I) com um bom rendimento.

Deste modo, proporcionamos um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) que compreende o tratamento de um composto de fórmula (II)

(II)

2 3 ~ (em que R , R e R sao como definidos previamente com um sal de trietiloxónio (p.e. tetrafluoroborato de trietiloxónio)), seguido por desacetilaçao de um composto de fórmula 2 (I) em que OR e um grupo acetiloxi quando se pretende um * 2 composto de formula (I), em que OR é um grupo hidroxi.

A reacçao pode ser efectuada num solvente tal como um hidrocarboneto halogenado, p.e. cloreto de metileno, e de preferência na presença de uma base tal como um carbonato de metal alcalino (p.e. carbonato de sodio ou carbonato de potássio) ou um carbonato de metal alcalino-terroso (p.e. carbonato de cálcio). A temperatura de reacçao é convenientemente 10-40°C.

A desacetilaçao para proporcionar um composto de fórmula (I), em que OR é um grupo hidroxi, pode ser levada a cabo utilizando-se hidrólise básica, p.e. utilizando-se hidróxido de sódio ou de potássio num álcool aqu£ so, ou utilizando-se hidrólise ácida, p.e. utilizando-se ácido sulfuríco concentrado em metanol.

Os compostos de fórmula (II) em que R 2 e como anteriormente definido e R representa um grupo hidroxi ou metoxi, podem ser obtidos utilizando-se os métodos de fermentação e isolamento descritos na Patente Britânica , 2

N^a 2166436A. Os compostos de formula (II) em que OR representa um grupo acetilóxi podem ser preparados a partir dos compostos 5-OH correspondentes utilizando-se processos de acetilaçao de partida.

Deste modo, por exemplo, a acetilaçao pode ser efectuada utilizando-se um agente de acetilaçao tal como ácido acético ou um seu derivado reactivo, tal como um halogeneto de acetilo (p.e. cloreto de acetilo), anidrido ou éster activado, ou um derivado reactivo de um ácido carbónico CHgOCOOH ou acido tiocarbónico GH^OCSOH.

As acetilaçoes que utilizam halogenetos e anidridos de acetilo, podem, se desejado, ser efectuadas na presença de um agente de ligaçao ácido, tal como uma amina terciária (p.e. trietilamina, dimetilanilina ou piridina), bases inorgânicas (p.e. carbonato de cálcio ou bicarbonato de cálcio), e oxiranos tal como óxidos de 1,2-alquileno inferior (p.e. óxido de etileno ou óxido de propileno) que liga o haleto de hidrogénio libertado na reacçao de acetilaçao.

A acetilaçao que utiliza ácido acético e desejavelmente conduzida na presença de um agente de condensação, p.e. uma carbodiimida como N,N’-diciclohexilcarbodiimida ou N-etil-N’]' -dimetilaminopropilcarbodiimida ; um composto carbonilo tal como carbonildiimidazole; ou um sal de isoxazólio tal como perclorato de N-etil-5-fenilisoxazólio.

Um ester activado pode convenientemente ser formado in situ utilizando-se, por exemplo, 1-hidroxibenzotriazole na presença de um agente de condensação conforme indicado anteriormente. Alternativamente, o éster acti^ vado pode ser pré-formado.

- 4 ctuada no

A reacçao de acetilaçao pode ser efemeio de reacçao aquosa ou não aquosa, convenientemente a uma temperatura entre -20° e +100°C, p.e. -10° e +50°C.

Os compostos de fórmula (II), em que

3

OR e R em conjunto com o atomo de carbono ao qual estão ligados representam C = 0 ( a seguir referidos como compostos '5-ceto de fórmula (II)'), podem ser preparados por cultura de Streptomyces thermoarchaensis NCIB 12015, ou de um seu mutante, e isolamento do composto a partir do caldo de fermentação assim obtido.

organismo Streptomyces pode ser cultivado por processos convencionais, i.e. na presença de fontes assimiláveis de carbono, azoto e sais minerais. As fontes assimiláveis de carbono, azoto e sais minerais podem ser providas por nutrientes simples ou complexos, por exemplo conforme descrito na Patente Britânica 2166436A.

A cultura do organismo Streptomyces será geralmente efectuada a uma temperatura desde 20 até 50°C, preferivelmente desde 25 até 40°C, e desejávelmente será levada a cabo com arejamento de agitaçao, p.e. por mexidela ou sacudidela. 0 meio foi inicialmente inoculado com uma pequena quantidade de uma suspensão esporulada do microorganismo, mas a fim de se evitar o atraso no crescimento, pode-se preparar um inoculo vegetativo do organismo por inoculação de uma pequena quantidade do meio de cultura com a forma de esporos do organismo, e o inoculo vegetativo obtido pode ser transferido para o meio de fermentação, ou, mais preferivelmente para um ou mais estágios de germinação, onde se obtém um crescimento adicional antes da transferência para o principal meio de fermentação. A fermentação será geralmente efectuada numa gama de pH entre 5,5 e 8,5.

A fermentação pode ser realizada durante um período de 2-10 dias, p.e, cerca de 5 dias.

Os compostos 5-ceto de fórmula (II) podem ser separados do caldo de fermentação assim obtido por técnicas de isolamento e separação convencionais. Podem-se utilizar uma série de variedade de técnicas de fraccionamento, p.e. adsorçao-eluiçao, precipitação, cristalizaçao fraccionada, extracçao do solvente e partiçao líquido-líquido que podem ser combinadas com várias formas. A extracçao do solvente, partiçao entre dois solventes que sao imiscíveis ou apenas parcialmente imiscíveis um no outro e a cromatografia mostraram ser os mais adequados para isolamento e separaçao do composto.

A invenção e ilustrada mas nao limitada pelo seguinte Exemplo em que as temperaturas sao em °C, L representa a unidade litro e EtOH representa etanol. Os compostos sao desigandos como derivados de Factor A”, que e o composto de fórmula (II) em que κ representa isopropil e OR é um grupo hidroxi. A preparaçao do factor A de 5-ceto é descrita na Patente Britânica 2187742A,

EXEMPLO 1

Factor A de 5-ceto de 23-etóxi

Uma solução de Factor A de 5-ceto (611 mg) em diclorometano seco (10 ml) foi agitada a 20° sobre azoto, e adicionaram-se carbonato de cálcio (600 mg) e tetrafluoroborato de trietiloxónio (5 ml de uma solução 1M em dicorometano). A suspensão resultante foi agitada durante 3 dias sobre azoto, depois foi diluida com acetato de etilo (100 ml), foi lavada com ácido clorídrico 2N. (100 ml), água (50 ml), e salmoura (50 ml), e foi seca (sulfato de magnésio) e evaporada até à secura. 0 resíduo (670 mg) foi purificado por cromatografia sobre Kieselgel 60 (80 g); a coluna foi eluída com petróleo leve; acetato de etilo (4: 1). A combinação das fracçoes apropriadas produziu uma espuma (126 mg) que cristalizou a partir de petróleo leve (ca 3 ml) para produzir o composto do título (75 mg) sob a forma de um sólido incolor, p.f. 133 a 135°, /0(7²¹ + 127°(c 0,39, CHG1„),

D ³

λ (EtOH) 240 nm (€ 29,200), v (CHBr ) 3500 (OH), 1708 max max 3 (éster) e 1676 cm (enona), (CDCl^) inclui 6,57 (amplo s,

1H), 3,64 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 1,14 (t, J7H , z

3H) e 0,74 (d, J 6Hz, 3H).

Claims

- l^â Processo para a preparaçao de um composto de fórmula (I) na qual R representa um grupo metilo, etilo ou isopropilo,
2

R representa um atomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou
3 ·* 2 3 acetilo e R representa um átomo de hidrogénio, ou CR e R conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados representam o grupo >C = 0, caracterizado por compreender o tratamento de um composto de fórmula (II)

OH

12 3 na qual R , R e R sao trietiloxónio, seguido , 2 formula (I) na qual OR sária a presença de um um grupo hidroxi.

como definidos atrás, com um sal de por desacetilaçao de um composto de é um grupo acetoxi, quando é neces, 2 composto de formula (I) em que OR

Π5»

- 24 Processo de çao 1, caracterizado por o sal ser trietiloxónio.

acordo com a reivindicatetrafluóroborato de

- 3^ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacçao ser efectuada na presença de uma base.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacçao ser efectuada na presença de um carbonato alcalino-terroso.