PT86641B - Processo para a preparacao de novos derivados 5-oxi de tetraidrofurano - Google Patents
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Description
MEMÕRIA DESCRITIVA
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novos derivados de tetraidrofurano que têm a fórmula geral I:
na qual
R e R’ representam cada um independentemente nio, um grupo alquilo, alcenilo ou alquinilo ramificada que tem 4 a 22 átomos de carbono, um átomo de hidrogé de cadeia linear ou um grupo cicloalquji
lo ou cicloalcenilo que tem 5 a 10 átomos de carbono, um anel he terocíclico com 5 ou 6 átomos de anel, um dos quais ê um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, ou um grupo que tem a formula geral:
na qual n ê zero ou um numero inteiro de 1 a 5 e cada um de R·^, R2, Kg, e R,- representa independentemente um átomo de hidrogénio, cio ro, bromo ou iodo, um grupo nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi ou trifluorometiltio ou R e R* conjuntamente formam um grupo cicloalquilo que tem 5 a 10 átomos de carbono e na qual A representa:
- um sal pirrolidínio-alquilo ou piperidínio-alquilo ou piridínio -alquilo com a fórmula
na qual o grupo alquilo - (CH?) - tem configuração de cadeia linear ou ramificada e tem de 0 a 10 átomos de carbono, com Rg e Rg a representarem cada um independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada com 10 átomos de carbono no máximo, um grupo fenilo ou um grupo fenilalquilo, em que o grupo alquilo tem 1 a 5 ãto mos de carbono,
- um sal de amónio com a fórmula:
R
OU -(ΟΗ2)η-Νχ A2, na na de
A2 p sao escolhidos qual Y significa alquilo ou benzilo eme maneira que m e p£ 1 com m + p + 1 = n, sendo o numero inteiro de 2 a 11, Z representa um anião R10z Rll' R12 e R13 rePresentam 2U5 e o anel NA2 ê um anel monocíreferido n farmaceutium camente aceitável, Ι^θ, R dependentemente um CH^ ou CnH clico opcionalmente substituído que contêm 5 a 8 ãtomos de aneJ, um dos quais é um átomo de azoto representado, outro é um átomo de azoto ou enxofre ou oxigénio, e o restante são ãtomos de cada um incarbono, ou
- é tal que - 0 - A ê peptídeo curto, ou um resíduo dehídro de um aminoâcido de um qual o grupo alquilo tem configuração
- um grupo alquilo-A^ de cadeia linear ou no ramificada e tem 2 a 11 ãtomos de carbono e representa um aminoâcido ligado à cadeia por intermédio de um éster ou uma função amido ou peptídeo curto (2 ou 3 aminoãcidos) ou um glutatião.
A invenção abrange a preparação das misturas não separadas de vários diastereoisõmeros e enantiémeros e também de cada diastereoisómero e enantiõmero separados.
processo de acordo com a invenção consiste em fazer reagir um composto com a formula II
II na qual R e R' têm as significações anteriores com um excesso de 10% no máximo de um composto com a fórmula geral HOB na qual B ê o precursor de A que contém um grupo amino ou um átomo halo. A reacção efectua-se apropriadamente num dissolvente aprõtico (por exemplo tetracloreto de carbono, dimetilformamida ou dimetilsulfõxido) à temperatura ambiente e em presença de ácido p-toluenosulfõnico.
A transformação de B em A efectua-se por meio de tratamento com um iodeto de alquilo quando B con têm um grupo amino ou com uma trialquilamina quando B contêm um átomo halo.
material de partida com a fórmula geral II pode ser preparado por meio de pirõlise do acetato correspondente com a fórmula geral III
R
R'
O
III a uma temperatura de 2009 C sob pressão reduzida.
EXEMPLO 1
Iodeto de 2-(2-tridecil-tetraidrofuran-5-iloxi)-etil trimetilamó nio +
R = CH3(CH2)12, R' = H, A = (CH2)2N (CH3)3, I
Fase a; Preparação de 2-tridecil-5-dimetilaminoetoxitetraidrofurano: A = (CH2)2 N(CH3)2
Uma solução de 0,2 g (2,2 mmoles) de dimetilano-etanol e 0,4 g (2,3 mmoles) de ácido p-toluenosulA
fónico seco em 50 ml de tetracloreto de carbono seco foi mantida em agitação à temperatura ambiente até todo o amino-ãlcool ter sido transformado no seu sal tosilato de amónio conforme determi nado por meio de cromatografia de camada delgada (clorofórmio:me tanol 80:20 em volume). Em seguida juntaram-se 0,5 g (2 mmoles) de 2-tridecil-2,3-diidrofurano e a mistura foi mantida em agitação nas mesmas condições até reacção completa do composto diidro conforme determinado por CCD (êter de petróleo:eter 90:10 em volume) . Depois de evacuação do dissolvente sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído por 20 ml de uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e extraída várias vezes com éter dietílico, A fase êter dietílico foi lavada com agua até neutralidade, seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. 0 resíduo, depois de evaporação da água, foi cromatografado sobre gel de sílica, utilizando sucessivamente misturas de metanol:clorofórmio, desde 1:99 atê 20:80 em volume, para dar 0,5 g do composto cis-trans em título na forma de um óleo. RMN (80MHz, CDClg, HMDS*) 0.82 (t, 3H, CHg cadeia alquilo) 1.17 (grande s, 22H, (CHgJj^)
1.92 (m, 4H, CHg-C-O) 2.17 (s, 6H, ch2-c
4.95
) 3.25-3.87 (m
1H, -CH . ).
2H, CH2O)
CHgN) 2.42 (m, 4H, CHgN +
3.92 (m, 1H, CH-O)
Fase b: Preparação de iodeto ran-5-iloxi)-etil trimetilamõnio.
de 2-(2-tridecil-tetraidrofu0,2 g (0,6 mmoles) do composto preparado na fase (a) acima e um excesso de iodeto de metilo (0,85 g, 6 mmoles) em 50 ml de acetona seca foram mantidos em agitação durante duas horas à temperatura ambiente. Depois de evacuação do dissolvente e do excesso de iodeto de metilo, cromatografou-se o resíduo numa coluna de gel de sílica, utilizando uma mistu ra de metanol:clorofórmio (desde 5% a 20% em volume de metanol) como eluente. Depois de evaporação do eluente, obteve-se o com- * posto em titulo na forma de um sólido branco que funde a 93-949 • C. RMN (80 MHz, CDCLg, HMDS*) S 0.80 (t, 3H, CHg cadeia alquilo)
EXEMPLO 2
Iodeto de 2-(2-isobutil-tetraidrofuran-5-iloxi)-etil trimetilamõ nio + _
R = (CH3) 2CH-CH2, R' = Η, A = (CH^N <CH 3)3r 1
Obteve-se o composto em titulo conforme foi descrito no Exemplo 1, mas a partir de 2-isobutil-2,3-diidrofurano em vez de 2-tridecil-2,3-diidrofurano. 0 produto foi um solido ceroso. RMN (80 MHZ, CDClg, HMDS) 0.85 (d, 6H, CH,) +
1.12-2.15 (m, 7H, CH9-C-0-+ CH) 3.37 (s, 9H, CH,N) 2 + J 3.6-4.15 (m, 5H, CH2O + CH2N + CH-O) 0
4.97 (m, 1H, CH ).
EXEMPLO 3
Iodeto de 2-(2-heptil-tetraidrofuran-5-iloxi)-etil trimetilamõnk +
R = CH3(CH2)6, r' = H, A = (CH2)2N(CH3)3, 1“
Obteve-se o composto em título conforme foi descrito no Exemplo 1, mas a partir de 2-heptil-2,3-di idrofurano em vez de 2-tridecil-2,3-diidrofurano. 0 produto foi um composto com ponto de fusão baixo. RMN (80 MHZ, CDC13, HMDS)^ 0.80 (t, 3H, CH3 cadeia alquilo) 1.20 (grande s, 10 H, (CH2)5) 1.37-2.20 (m,6H, CH2-C-O) 3.37 (s, 9H, CH-jN) + O
3.6-4.25 (m, 5H, CH9O + CH9N + CH-O) 4.97 (m, 1H, -CH ).
z z -v Q
EXEMPLO 4
Iodeto de 2-/2-(3,4z5-trimetoxifenil)-tetraidrofuran-5-iloxi7~
-etil trimetilamonio
Obteve-se o composto em título conforme foi descrito no Exemplo 1, mas a partir de 2-(3,4,5-trimetoxif enil) -2, 3-diidrof urano em vez de 2-tridecil-2,3-diidrofurano. 0 produto foi um composto muito hidroscópico. RMN (80 MHz, CDC13, HMDS) 2.00 (m, 4H, CH2-C-O) 3.07-3.45 (m, 11H, CH3N + CH-N)
3.5-3.82 (m, 11H, CH_-0 + CH90) 4.85 (t, 1H, CH ) J Z xAr
5.15 (mz 1HZ CH ) 6.35 (m, 2HZ ArH).
XO (Ar significa anel aromático).
EXEMPLO 5
Iodeto de 2-(cicloexanospiro-2-tetraidrofuran-5-iloxi)-etil trimetilamõnio +
, A = (CH2)2N (CH3)3Z i
Obteve-se o composto em título conforme foi descrito no Exemplo lz mas partindo de 2z3-diidro-cicloexanospiro-2-furano em vez de 2-tridecil-2z3-diidrofurano. O produto foi uma cera. RMN (80 MHzZ CDC13Z HMDS) 5.12 z° (mz 1HZ CH )z O + +
3.87 (m, 4HZ OCH2 + CH2N), 3.52 (sz 9HZ CH3N),
2.25-1.12 (mz 14HZ CH2).
EXEMPLO 6
Iodeto de 3-(2-tridecil-tetraidrofuran-5-iloxi)-propil trimetilamonio +
R = CH3(CH2)12, R' = Η, A = (CH2)3N (CH3)3, Γ
Obteve-se o composto em título conforme foi descrito no Exemplo 1, mas partindo de 3-dimetilamino-propanol em vez de dimetilamino-etanol. 0 produto foi um solido amarelo pálido com ponto de fusão a 819 C. RMN (80 MHz, CDClg, HMDS) & 0.80 (t, 3H, CH3 cadeia alquilo) 1.20 (grande s, 11H, (CH2)11) 1-35-2.20 (m, 8H, CH2-C-O) 3.37 (s, 9H, CH3N) + /θ 3.12-4.05 (m, 5H, CH2O + CH2N + CH - O) 4.92 (m, 1H, -CH ).
X O
EXEMPLO 7
Iodeto de 4-/2-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetraidrofuran-5-iloxl7N-metil N-etil-piperidínio
Obteve-se o composto em título conforme foi descrito no Exemplo 1, mas partindo de 4-hidroxi-N-etil -piperidina em vez de dimetilamino-etanol. O produto foi uma cera castanha. RMN (80 MH , CDLC1,, HMDS)& 6.57 (m, 2H, ArH),
Z o
5.32 (m, 1H, CH ), 4.97 (m, 1H, CH ), x0 ^Ar
3.82 (grande s, 9H, CH^O), ^ + +
3.92-3.12 (m, 10H, CH-0 + CH2N + CH-jN) ,
2.35-1.61 (m, 8H, CH2), 1.33 (t, 3H, CH3)
EXEMPLO 8
Brometo de 2-(2-tridecil-tetraidrofuran-5-iloxi)-etil trimetilamõnio, cis e trans + /CH3 R = CH, (CH2)12, R' = Η, A = (CH2>2” —ch3 , Br Xch3
Fase a; Preparação de 2-tridecil-5-(2-bromoetoxi)-tetraidrofurano cis e trans: A = (CI^^Br
A 2 g (8 mmoles) de 2-tridecil-2,3-diidrofurano e 1,1 g (8,8 mmoles) de 2-bromo-etanol em 50 ml de tetracloreto de carbono adicionaram-se 20 mg (0,1 mmoles) de aci do p-tolueno-sulfónico seco. Depois de manter em agitação até ao dia seguinte, ã temperatura ambiente, retirou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Diluiu-se o resíduo com uma solução aquosa de carbonato de sódio e extraiu-se com éter dietílico. Lavou-se a fase orgânica com água e em seguida secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Separou-se o dissolvente por meio de evaporação e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica, utilizando éter dietílico a 10% em volume em éter de petróleo como eluente. Este método permitiu recuperar, na forma de óleos, primeiramente o composto em título trans (896 mg), em seguida uma mistura de isõ meros cis e trans (419 mg), e, finalmente, o isõmero cis (340 mg) conforme foi confirmado pelos seus dados espectrais: RMN (250 $
S 5.09
e 4.01 (quintet, 1H,
para o isómero cis.
Fase b: Preparação de trans-brometo de 2-(2-tridecil-tetra idrofuran-5-iloxi)-etil trimetilamónio
0,2 g (0,5 mmoles) do isómero trans preparado na fase (a) acima e 10 ml de uma mistura de clorofórmio: isopropanol:dimetilformamida (3:5:5, em volume) foram arrefe eidos num banho gelado e saturados com cerca de dez vezes (0,3 g, 5 mmoles) a quantidade teórica de trimetilamina gasosa. Em segui, da a mistura foi mantida em agitação durante duas horas e aqueci da a pouco e pouco até 60-709 C. A evaporação dos dissolventes e do excesso de trimetilamina deu um sólido branco na dimetilforma mida restante; o sólido foi tratado com éter de petróleo, e, depois de filtração, deu o composto em título na forma de um pó branco com ponto de fusão a 1489 C. RMN (80 MHz, CDCl^, HMDS) S + 4.95 (m, 1H, CH ), 4.12-3.62 (m, 5H, CH-0 + CH?O + CH?N), XO +
3.40 (s, 9H, (CH3)3N), 2.32-1.5 (m, 6H, CH2-C-O), 1.2 (grande s, 22H, (CH2)i;l), 0.8 (t, 3H, 0¾) .
Fase c: Preparação de eis-brometo de 2-(2-tridecil-tetraidrofuran-5-iloxi)-etil trimetilamónio
Obteve-se este composto conforme foi descrito na fase (b) acima, mas partindo do isómero cis preparado na fase (a) acima. 0 produto foi um pó branco com ponto de fu são a 1549 C. n
RMN (80 MH , CDClq, HMDS) & 4.90 (m, 1H, CH. ), outros indícios Z J X Q são iguais aos do isómero trans.
EXEMPLO 9
Cloreto de 6-/2-hexadecil-tetraidrofuran-5-iloxi/-hexil piridínio cis e trans
R = c16h33, r’ = h, a = (ch2)6 n
, Cl
Análogo ao Exemplo 8, mas (fase a) utilizando dimetilformamida como dissolvente, partindo de 2-hexa decil-2,3-diidrofurano e 6-cloroexanol em vez de 2-bromoetanol para dar o trans e o cis 2-hexadecil-5-(6-cloro)-hexiloxi-tetrai drofurano e (fase b) efectuando a substituição do ãtomo de cloro por piridina por meio de aquecimento (60-809C) de 0,3 g (0,7 mmo les) de cada composto cloro, piridina (2 ml) e dimetilformamida (2 ml) até ao dia seguinte com agitação. A evaporação do excesso de piridina e dimetilformamida deu origem a resíduos que foram cromatografados sobre gel de sílica, utilizando sucessivamente MeOH a 10, 15 e 20% em CHClg como eluentes. Os compostos em títu lo foram recuperados na forma de sólidos cerosos.
HMDS) 9.76 (d, 2H,
5.16 (m,
2.4-1.52 /° +
1H, CH ), 4.27-3.20 (m, 5H, CH-0 + CH„O + CH-N), XO + (m, 10H, CH2-C-0 + CH2-C-N), 1.25 (grande s, 32H, (CH2)U + (CH2)2 no centro da porção hexilo, 0.83 (t, isômero cis; RMN anãIoga ao isómero trans excepto que 5.10.
EXEMPLO 10
Cloreto de 6-/‘2-hexil~tetraidrofuran-5-iloxi7-hexil-tiazólio
, Cl
Análogo ao Exemplo 9, mas partindo de 2-hexil-2,3-diidrofurano e 6-cloroexanol. A substituição do ãtomo de cloro foi efectuada com tiazole em vez de piridina nas mesmas condições, mas sobre uma mistura de isõmeros cis + trans conduzindo ao composto em título na forma de um composto muito
CDC1O, HMDS) ^0 3 . ), 4.0 (m, 1H, ^0
2.27-1.52 (m, 10H, + (CH2)2 da porção
10.53, 8.60, 8.33 (3H,
CH-O), 3.6 (t, 2H, +
CH2-C-0 + CH2-C-N), (CH2)6), 0.81 (t,
EXEMPLO 11
Brometo de 3-/2-ciclopentil-tetraidrufuran-5-iloxi7~propil-piri dínio
R' = Η, A = (ch2)3
Análogo ao Exemplo 9 a) b) mas partindo de 2-ciclopentil-2,3-diidrofurano e 3-bromopropanol para dar o composto em título na forma de um óleo viscoso. RMN (80 MH , CDC1-, HMDS) & 9.58, 8.65, 8.23 (5H, piridlnio), z o ^0 + 5.08 (m, 1H, CH ), 4.17-3.35 (m, 5H, CH-0 + CH-0 + CH-N), 2.32 ;o (m, 2H, O-CH2-C-N), 2.20-1.55 (m, 7H, CH2-C-0 + CH da porção ci clopentilo), 1.25 (m, 8H, CH2 da porção ciclopentilo).
EXEMPLO 12
Cloreto de 6-(2-p-trifluorometil-benzil-tetraidrofuran-5-iloxi)-hexil quinolinio
R = p-CF3CgH4CH2, R' = Η, A = (CH2)θ
Análogo
2-p-trifluorometilbenzil-2,3-diidrofuran na fase a) e empregando quinoleína em vez de piridina na fase b) para dar o composto em título na forma de um produto viscoso. RMN (80 MH , CDCl^, HMDS)
£ 10.75 (1Η), 9.06 (1H), 8.25 (5H) (m, quinolinio),
8.58 (m, 4H, CfiHA), 5.1 (m, 1H, CH ), +
CH2O, CH2N e CF3/CH2) 2.38-1.5 (m, 10H,
4.2-3.1 (m, 7H, CH-O, +
CH2-C-N e CH2-C-O), 1.25 (m, 4H, (CH2)2 da porção hexilo).
EXEMPLO 13
Iodeto de 2-(2-o-clorofenil-etil-tetraidrofuran-5-iloxi)-etil-trimetilamõnio
+
R' = Η, A = (CH2)2NMe3, I
Análogo ao Exemplo 1 a) b) partindo de 2-0-clorofeniletil-2,3-diidrofuran, para obter o composto em titulo na forma de um solido ceroso. RMN (80 MHz, CDC13, HMDS) [> 7.12 (m, 4H, ΟθΗ4), _0 +
5.0 (m, 1H, CH ), 3.5-4.1 (m, 5H, CHo0 + CH0N+ CH-O), 3.32 (s, + XO 2 2
9H, CH3N)z 2.75 (t, 2H, C1^CH2), 2.20-1.10 (m, 6H, CH2-CO).
Uma solução de 0,3 g (2,8 mmoles) de piridina-3 metanol e 0,5 g (3 mmoles) de acido p-tolueno sulfónico seco em 20 ml de dimetilsulfõxido seco foi mantida em agi tação ã temperatura ambiente até todo o amino álcool ter sido transformado no seu sal tosilato de amónio, conforme determinado por cromatografia de camada delgada (clorofõrmio/metanol 80:20 em volume). Seguidamente, juntou-se 1 g (2,8 mmoles) de 2-eicosil-2,3-diidrofurano e agitou-se a mistura nas mesmas condições até se completar a reacção do composto diidro, conforme determinado por CCD (éter de petróleo/êter, 90:10 em volume). Depois de ter sido retirado todo o dissolvente sob pressão reduzida, tratou-se o resíduo conforme descrito no Exemplo 1 fase (a) para dar 0,8 g do composto cis-trans em titulo na forma de um óleo.
χθ
5.25 (m, 1H, CH ), 4.82, 4.47 (2d, syst AB, 2H, CH9-O), XO
4.1 (m, 1H, CH-O), 2.25-1.5 (m, 6H, CH2-C-O),
1.25 (grande s, 36H, (CH2)lg, 0.85 (t, 3H, CH2).
Fase b: Preparação de iodeto de 3-(2-eicosil tetraidrofuran-5-iloxi)-metil N-metil piridinio:
Obteve-se o composto em titulo con forme foi descrito no Exemplo fase (b), parado na fase (a). RMN (80 MH , CDClq, +
9.25 (m, 2H, H-C=N),
ke , 5.26 (m, 1H,
8.17 (t, 1H,
partindo do composto pre cdci3, HMDS)6 ),
CH ) , XO
Ί Λ
EXEMPLO 15
Iodeto de 3-/72-hexil-tetraidrufuran-5-iloxi) 2-etoxl7-propil N-metil piperidinio +
R = CH3-(CH2)5, R' = H, A = CH2-CH-CH2 n
CH3CH2O c
Fase a; Preparação de 3-/(2-hexil-tetraidruforan-5-iloxi)-2-etoxi7-propil piperidina.
+ A = CH2-CH-CH2 N
OEt
Análogo ao Exemplo 14 fase (a), par tindo de 2-hexil-2,3-diidrofuran e (3-hidroxi 2-etoxi)-propil pi peridina para dar o composto cis-trans em título na forma de um
| óleo. RMN (80 MH , CDC1-, HMDS) & 5. Z ó | zO 05 (m, 1H, CH ), XO | ||||
| 3.35 | (m, 2H, | CH-O), | 3.82-3.25 | (m, | 4H, CH2O), |
| 2.40 | (m, 6Η, | ch2n), | 2.15-1.36 | (m, | ioh, ch2-c-o + ch2-c-n) |
| 1.21 | (grande | s, 10H, | (Ch 2)4 + | ch2 | piperidinilo), |
1.12 (t, 3Η, CH3-C-O), 0.82 (t, 3H, CH3).
Fase b: Preparação de iodeto de 3-/’(2-hexil-tetraidrofuran -5-iloxi)-2-etoxi7-propil N-metil piperidínio.
Análogo ao Exemplo 1 fase (b), partindo do composto preparado acima na fase (a). O composto em título foi recuperado na forma de um sólido com baixo ponto de fusão. n
RMN (80 MH , CDCln, HMDS) & 5.05 (m, 1H, CH ),
7. X0 +
4.0 (m, 2H, CH-O), 3.91-3.27 (m, 10H, CH2-0 + CH2N), + +
3.41 (s, 3H, CH3N), 1.86 (m, 10H, CH2-C-0 + CH2-C-N),
1.25 (grande s, 10H, (CH2)4 + CH2 piperidinilo), ί r
1.13 (t, 3H, CH3-C-O), 0.82 (t, 3H, CH3).
EXEMPLO 16
Bster metílico do ácido 3-/'(2-hexadecil“tetraidrofuran-5iloxi)-2-amino7 propionico r = ch3(ch2)15, r’ = h, a = ch2chco2ch3 nh2
Análogo ao Exemplo 1, mas partindo ) de 2-hexadecil-2,3-diidrofurano e éter serina metílico para dar o composto em titulo na forma de um produto hlgroscõpico.
IR (película) 3380 (NH^, 2920, 2860 (CH) , 1745 (C= 0), 1030 (C-O-C).
RMN (80 MH , CDC1?, HMDS)£ 5.12 (m, 1H, CH ), z J \0
4.25- 3.62 (m, 4H, CH-O, CH2O + CHC), 3.8 (s, 3H, CO2CH3),
3.27 (m, permutável com D20, 2H, NH2),
2.25- 1.55 (m, 6H, CH2-C-O), 1.27 (grande s, 28H, (CH2)14,
0.85 (t, 3H, CH3).
EXEMPLO 17
Cloreto de 6-(2-hexil-tetraidrofuran-5-iloxi)-hexil 4-fenil piridlnlo cis e trans
Cl
Análogo ao Exemplo 8 a), partindo de 2-hexil-2,3-diidrofurano e 6-cloroexanol em vez de 2-bromoeta nol para dar o 2-hexil 5-(6’-cloro)-hexiloxi tetraidrofurano trans e cis, b) substituição do átomo de cloro por 4-fenil piridina efectuada por meio do aquecimento (60-80? C) de 0,45 g (1,5 mmoles) de cada composto cloro, dimetilformamida (2 ml) e 1 g (7,5 mmoles) de 4-fenil piridina atê ao dia seguinte mantendo em agitação. A evaporação de dimetilformamida conduziu a resíduos que foram cromatografados sobre gel de sílica utilizando 10% de MeOH em CHClg como eluente. Os compostos em título foram recuperados na forma de sólidos.
trans isómero: RMN (80 MH_, CDCln, HMDS)&
Z
7.40 (m, 5H, Ο,Ης) , 5.15 (m, 1H, CH ),
4.25-3.20 (m, 5H, CHO + CH2O + CH2N), +
2.38-1.50 (m, 10H, CH2-C-0 + CH2-C-N),
1.23 (grande s, 12H, (CH2)4 + (CH2)2 no centro da porção hexilo entre 0 e N), 0.82 (t, 3H, CH^).
cis isómero; RMN análogo ao isómero trans excepto que
TOXICOLOGIA
O composto da invenção foi administrado a ratinhos para determinação de LDç-θ aguda. Para todos os compostos da invenção, a LD^q foi superior a 600 mg/kg.
FARMACOLOGIA
Uma prova do interesse farmacêutico dos compostos da invenção foi estabelecida por meio dos seguintes ensaios farmacêuticos:
19) - Inibição da agregação de plaquetas em coelhos da Nova Zelândia.
O ensaio foi realizado sobre plaquetas com plasma de coelhos da Nova Zelândia.
Tomaram-se amostras de sangue da artéria auricular e colocaram-se num tampão citrato (3,8%; pH 7,4); o sangue foi depois centrifugado durante 15 minutos a 1.200 RPM.
A amostra experimentada foi preparada em DMSO, em seguida despejada sobre plasma rico em plaquetas durante 1 minuto, em seguida juntou-se uma dose de 2,5 nM de PAF.
A determinação faz-se num aparelho Cronolog Coultronics que determina a percentagem de transmissão correspondente ã altura máxima do pico antes da desagregação.
Calcula-se a percentagem de variação da Inibição relativamente à percentagem de transmissão (controlo: DMSO puro). Este método foi descrito pormenorizadamente em LABORATORY INVESTIGATIONS, Vol. 41, N9. 3, p. 275, 1979, JEAN-PIERRE CAZENAVE, Dr. MED, JACQUES BENVENISTE, Dr. MED., E J. FRASER MUSTARD, M.D., A Agregação de Plaquetas de Coelhos por Factor de Activação de Plaquetas ê Independente da Reacção de Libertação e Percurso Araquidonato e é Inibida por Medicamentos Membrano-Activos.
29) - Acção na implicação do Factor de Activação de Plaquetas (PAF) em trombocitopenia induzida por endotoxina em coelhos.
Ί O
Neste ensaio, os controlos foram constituídos por um grupo de coelhos (6) aos quais se administrou intravenosamente 1 pg/kg de PAF: esta administração provocou uma trombocitope nia de referência. Para determinar a acção de todos os com postos da invenção, trataram-se mais grupos de 6 coelhos cada um, aplicando-se a cada um deles uma dose de 10 mg/kg
i.p. do produto escolhido da invenção e em seguida, 10 minutos depois, com injecção intravenosa de PAF conforme indicado acima; PAF é considerado um mediador de choque de endotoxina. A fim de determinar se os compostos da invenção contribuem ou não para a prevenção de trombocitopenia ou leucopenia em choque de endotoxina, injectou-se endotoxina E. Coli (0,03 mg/kg) intravenosamente em coelhos. 0 tratamento prévio com os compostos da invenção (10 mg/kg
i.p.) diminuiu de maneira significativa a trombocitopenia ao fim de 60 minutos (de 21 a 64%) e de 180 minutos (de 16 a 68%) depois da injecção de endotoxina.
39) - Asma
Compararam-se as actividades miotrõpicas de PAF-aceter, leucotrieno B^, leucotrieno e histamina em tira parênquima de cobaia superamalgamada e observou-se que têm a se guinte ordem de potência: PAF-aceter> LTD^> LTB^* histamina. A resposta contrãctil do parênquima de pulmão a PAF-aceter foi inibida por aspirina e imidazole, o que sugeriu que o tromboxano A2 pode desempenhar um papel mediador em contracções induzidas por PAF. Nem um antagonista de lea cotrieno nem uma anti-histamina, mepiramina, teve qualquer efeito de contracções PAF. A actividade de todos os’ compostos da invenção como antagonistas de PAF foi também estudada em parênquima de pulmão superamalgamado contraído por histamina, leucotrieno B^, leucotrieno e PAF-aceter. Estes compostos não tiveram efeito na resposta histamina, mas diminuíram um pouco as contracções provocadas por leucotrieno D4 e aumentaram as provocadas por leucotrieno . Os compostos da invenção (7,1 x 10 θ M) inibiram em 23 - 76%, valor médio 63%, a contracção induzida por 7,7 x
Λ
Claims (1)
- Processo para derivados de tetraidrofurano com a fórmula a preparação de novos geral I:na qualR e R' representam cada um independentemente um átomo de hidroge nio, um grupo alquilo, alcenilo ou alquinilo de cadeia linear ou ramificada com 4 a 22 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo ou cicloalcenilo com 5 a 10 átomos de carbono, um anel heterocíclico com 5 a 6 átomos de anel, um dos quais ê um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, ou um grupo com a fórmula geral:<CH2>na qual n é zero ou um numero inteiro de 1 a 5 e R^, R2, R3, R^ e R5 representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio, cloro, bromo ou iodo, um grupo nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi ou trifluorometiltio ou R e R' formam em conjunto um grupo cicloalquilo com 5 a 10 átomos de carbono ena qual A representa:- um sal pirrolidínio-alquilo ou piperidinio-alquilo ou piridinio-alquilo com a formula na qual o grupo alquilo - (CH2)n - tem configuração de cadeia li near ou ramificada e tem 0 a 10 ãtomos de carbono, com Rg e Rg a representarem cada um independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou cadeia ramifica
da que tem até 10 ãtomos de carbono, um grupo fenilo ou um grupo fenilalquilo, em que o grupo alquilo tem 1 a 5 ãtomos de carbo- no, - um sal de amónio com a fórmula: + x R1° + s' -(CH2>n-N— Rll' z ou -(°Η 2)η-Νχ A,, z R12 R13 ou “ (CH2)n~N A2, z“ na qual (CH2^n pode ser a cadeia substituída-CH9 -CH-(CH9) (m) | 2 POY em que Y representa alquilo ou benzilo e m e p são escolhidos de maneira que m e p^l + com m + p + 1 = n, sendo o referido n um numero inteiro de 2 a 11, Z representa um anião farmaceuticamente aceitável, R1Q, R-q, R^2 e R13 rePresentam cada um independen temente um CH^ ou C2H^ e o anel NA2 é um anel monocíclico opcionalmente substituído que contêm 5 a 8 ãtomos de anel, um dos quais ê um átomo de azoto representado, outro ê um átomo de azoto ou enxofre ou oxigénio, e o restante são ãtomos de carbono, ou- ê tal que - O - A ê um resíduo dehidro de um aminoácido de um peptldeo curto, ou- um grupo alquilo-A^ no qual o grupo alquilo tem configuração de cadeia linear ou cadeia ramificada e tem de 2 a 11 ãtomos de carbono e A-^ representa um aminoácido ligado ã cadeia por intermédio de um éster ou uma função amida de um peptídeo curto (2 ou 3 aminoácidos) ou um glutatião, caracterizado por compreender a • reacção, num dissolvente aprõtico, ã temperatura ambiente e na η n presença de acido p-toluenosulfõnico, de um composto com a fõrmu la II na qual R e R' têm as significações anteriores, com um excesso até 10% de um composto com a formula geral HOB na qual B ê o pre cursor de A que contêm um grupo amino ou um átomo halo, seguida por um tratamento por um íodeto alquilo quando B contêm um grupo amino ou por uma trialquilamina quando B contêm um átomo halo.
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