BE1000694A3 - Nouveaux derives oxy-5 du tetrahydrofurane, un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant. - Google Patents

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BE1000694A3
BE1000694A3 BE8800082A BE8800082A BE1000694A3 BE 1000694 A3 BE1000694 A3 BE 1000694A3 BE 8800082 A BE8800082 A BE 8800082A BE 8800082 A BE8800082 A BE 8800082A BE 1000694 A3 BE1000694 A3 BE 1000694A3
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Jean-Jacques Godfroid
Pierre Braquet
Francoise Heymans
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Sod Conseils Rech Applic
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Abstract

La présent invention concerne de noueaux dérivés du tétrahydrofurane de formule générale I : dans laquelle R et R' représentent, un atome d'hydrogène ou différents substituants hydrocarbonés et A représente soit un hétérocyclique comprenant l'atome d'azote soit un sel d'alcoylammonium soit un résidu d'acide aminé; un procédé pour la préparation desdits composés et les compositions thérapeutiques contenant lesdits composés à titre d'ingrédients actifs.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



  NOUVEAUX DERIVES OXY-5UJ'ETRAHYt) PREPARATION ET COMPOSITIONS THERAPEUTIQUES EN CONTENANT La présente invention concerne des derives du tétrahydrofurane de formule generale I : 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 dans laquelle : soit R et R'representent chacun, de facon independante, un atome d'hydrogene, un groupement en chaine droite a1coyle, alcoylène OU alcény1e ayant de 4 à 22 atomes e alcoyle, alcoylène ou alcényle ayant de 4 à 22 atomes de carbone, un groupement cycloalcoyle ou cycloalcoylène ayant de 5   ä   10 atomes de carbone, un hétérocycle ayant de 5   ä   6 atomes dans le cycle, atomes dont   1'un   d'entre eux est un atome d'azote, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, soit un groupe de formule   generale :

     
 EMI1.4 
 dans laquelle n est 0 ou un entier compris entre 1 et 5 et   RI,   R2, R3, R4 et R5 représentent chacun, de façon indépendante, un atome d'hydrogène, da chlore, de brome ou d'iode, un groupement nitro,   trifluoromethyle,   trifluoromethoxy ou trifluorométhylethio ; soit R et R' forment ensemble un groupement cycloalcoyle ayant de 5 à 10 atomes de carbone ; 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 et 
A représente :

   - un sel d'alcoyle pyrrolidinium, d'alcoyle pipéridinium ou d'alcoyle pyridinium de formules 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 dans lesquelles le groupement alcoyle- est une chaine droite ou ramifiee comportant de 0 à 10 atome de carbone avec Ra et Rg representant chacun, de façon indépendante, un atome un groupement (CH2) n-alcoyle ou alcoylène ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, un groupement phényle ou un groupement   phénylalcoyle,   dans lequel le groupement alcoyle comporte de 1 à 5 atome (s) de carbone, - un sel d'ammonium répondant à l'une des formules 
 EMI2.3 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 dans lesquelles (CH2)n peut être la chaine substitude 
 EMI3.1 
 Y representant un alcoyle ou un benzyle et m et p étant tels que m et p soient tous deux   kl   avec m + p + 1 = n et n entier compris entre 2 et 11, Rio, R11,

   R12 et R13 représentant 
 EMI3.2 
 chacun, un CH Hg cycle chacun, cu un C2H et 1 NA2 étant un hétérocycle éventuellement substitué contenant de 5 ä 8 atomes, l'atome d'azote compris, un des autres atomes pouvant etre un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène et les autres étant des atomes de carbone, ou bien A est tel   que-0-A   soit un résidu déshydrogéné d'un amino-acide ou   d'un   peptide court ou est un groupement alcoyle - Al dans lequel le radical alcoyle est en chaine droite ou ramifiee comportant de 2 à 11 atomes de carbone, Al représentant un amino-acide lié ä la chaine par une fonction ester ou amide ou par un petit peptide (2 ä 3 amino-acides) ou par un glutathion ;

   et Z représente un anion pharmaceutiquement acceptable 
La présente invention concerne ä la fois les melanges non separes des différents   diastereo-isomeres   et enantiomeres possibles et également chaque   diastéréo-isomère   et   enantiomere   séparé : 
 EMI3.3 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
L'invention concerne   egalement   un procédé de preparation des composés selon la formule I, ledit procédé consistant ä faire réagir un composé de formule II 
 EMI4.1 
 dans laquelle   R et R'sont tels gue définis   ci-dessus, avec un excès de 10 %, au plus, d'un composé de formule générale HOB dans laquelle B est le précurseur de A contenant un groupement amino ou un atome d'halogène.

   La réaction est conduite dans un solvant aprotique (tel que le tétrachlorure de carbone, le diméthylformamide ou le   diméthy1su1foxyde),   Åa température ambiante et en présence d'acide   p-to1uènesu1fonique.   On réalise une conversion ultérieure de B en A-en traitant par un iodure d'alcoyle quand B   represente   un groupement amino ou par une trialcoylamine quand B represente un atome d'halogene. 



   Le composé de départ, de formule generale II, peut etre préparé par pyrolyse de l'acetate correspondant de formule generale III 
 EMI4.2 
   ä   une temperature de 200*C et sous pression réduite. 



   L'invention concerne, enfin, des compositions therapeutiques contenant lesdits composés   ä   titre d'ingredients actifs. 



   L'invention sera mieux comprise grâce ä la description des exemples qui suivent : 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 Exemple l 
 EMI5.1 
 lodure de ammonium éthyle z R = CH3 H, A 3) Etape a : préparation du tridécy1-2    (tridecyl-2-tetrahydrofurane-yloxy-5)-2-trimethyl-ethoxy-5-tetrahydrofurane   : A = (CH2)2N(CH3)2 
Une solution de 0, 2 g (2, 2 mmoles) de diméthyle- amino-ethanol et de   0, 4 g (2, 3 mmoles) d'acide   p-toluènesulfonique sec dans 50 ml de tétrachlorure de carbone est agitée à température ambiante jusqu'à ce que tout l'amino-alcool ait été transformé en tosylate d'ammonium, ce qui est contrôlé par une chromatographie en couche mince (chloroforme : methanol 80 : 20 en volumes).

   Puis on ajoute 0, 5 g (2 mmoles) de tridécyl-2-dihydro-2,3-furane et le mélange est agite dans les mêmes conditions jusqu'à réaction totale du   compose dihydro ce   qui est contrôlé par une chromatographie en couche mince (ether de pétrole:éther éthylique 90:10 en volumes). Après élimination du solvant sous pression réduits, le résidu est dissous dans 20 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium et puis extrait   ä   plusieurs reprises   ä   l'éther. La phase éther ethylique est lavée   ä   l'eau jusqu'à neutralite, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre puis filtrée.

   Le résidu, après évaporation de l'eau est soumis   ä   une chromatographie sur gel de silice en utilisant successivement des mélanges de méthanol : chloroforme, de   1 : 99 à 20 : 80   en volumes, pour donner 0, 5 g du compose recherché sous forme cis-trans (huile). RMN   (80MHz,   CDCL3,   HMDS*) # 0,82   (t, 3H, CH3 chaine alcoyle) 1, 17 (s large, 22H, (CH2) 11) 
 EMI5.2 
 1, (m, 4H, CH2-C-O) 2, 6H, CH3N) 2, + 
 EMI5.3 
 0 CH-C) (m, 2H, CH20) 3, 0 0 4, (m, lH, '-. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



   Etape b : Preparation de l'iodure de (tridécyl-2-tétrahydrofurane-yloxy-5) -2triméthylammoniuméthyle. 



     0, 2 g (0, 6   mmole) du composd préparé à l'étape a) ci-dessus et un excès d'iodure de methyle (0,85 g, 6 mmoles) dans 50 ml d'acetone sec ont   ét   agites pendant 2 heures ä temperature ambiante. Apres élimination du solvant et de l'excès d'iodure de méthyle, le résidu est soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme   eluant   un melange de méthanol : chloroforme (de 5 %   a 20 % en   volume de méthanol). Après dvaporation de   l'eluant, le composé   recherché a été obtenu sous forme d'un solide blanc en fondant 
 EMI6.1 
 ä 93' RMN (80 MHZ, CDCL3, HMDS*) ) 0, 80 (t, 3H, CH3 chaine alcoyle) 1, (s large, 22H, (CH2) (m, 6H, G CH2-C-CO) 3, (s, 9H, CH3N) 3, (m, 5H, CH2N + CH2-0 + CH"0) 
 EMI6.2 
 0------ 4, (m, lH,-CH"). 



  0 
 EMI6.3 
 HMDS signifie hexamethyl disiloxane et a été utilise comme - 94*témoin. Exemple   2 :   
 EMI6.4 
 lodure d' (isobutyl-2-tétrahydrofurane-yloxy-5)-2 ammonium ethyle. 



  . G R = A = Ce compose a été obtenu comme décrit dans l'exemple mais en partant de l'isobutyl-2 lieu du tridécyl-2 Ce produit est un solide cireux. RMN (80 MHz, CDCL3, HMDS) 6 0, (d, 6H, CH3) 1, (m, 7H, CH2-C-O + CH) 3, 
 EMI6.5 
 (f) CH + CH2N + CH-O) 4, ) '0 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 trimethyl-Exemple 3 
 EMI7.1 
 lodure d' (heptyle-2-tretrahydrofürane-yloxy-5)-'2 ammonium éthyle. ffi - CH) ) trimethyl-Ce composé a été obtenu comme décrit dans l'exemple 1 mais en partant de l'heptyle-2 -dihydro-2,3-furane au lieu du tridécyle-2 -dihydro-2,3-furane. Le produit est un compose   ä   bas point de fusion.

   RMN (80 MHz,   CDci3, HMDS) 6 0, 80   (t, 3H, CH3 chaîne alcoyle) 1, 20 (s large,   rog,     (CHs)   
 EMI7.2 
 1, 6H, CH2-C-0) 3, (s, 9H, CH3N) 3, 
 EMI7.3 
 < /0 E) Z CH20 + CH2N + CH-O) 4, (m, 1M, , 0 
 EMI7.4 
 - - - - -- - -- -Exemple 4 lodure de [ yloxy-5]-2 trimdthylammonium 
 EMI7.5 
 R = CH30 W ¯ , R' ¯ H, A = (CH2)2N (CH3)3, k CH30 CH30 -. 



  CHO CH30 
 EMI7.6 
 Ce a été obtenu comme décrit dans l'exemple 1 
37-2, 20 (m,mais en partant du (triméthoxy-3,4, 5   phényle) -2   dihydro-2, 3furane au lieu du tridécyle-2 -dihydro-2,3-furane. Le produit est un composé hautement hygroscopique. RMN (80 MHz, CDC13, HMDS) 6 2, 00 (m, 4H, CH23-C-0) 3,07-3,45 (m, 11H,   # #   CH3N + CH2N) 3,5-3,82 (m, 11H, CH3-O + CH20) 
 EMI7.7 
 0 u 4, (t, lH, CH) (m, 2H, ArH). 



  Ar (Ar représente un cycle aromatique). 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 



  Exemple 5 Iodure de (cyclohexanespiro-tétrahydrofurane-2-yloxy-5)-2 trimethylammonium éthyle. 
 EMI8.2 
 e R+R'= ) N , 
 EMI8.3 
 Ce composé a été obtenu comme décrit dans l'exemple mais en partant du dihydro-2/3-cyclohexanespJo-2 lieu d'un produit est une cire. , HMDS) s 
 EMI8.4 
 z 5, (m, 4H, OCH2 + CH2N), 0 
 EMI8.5 
 ---- 3, (s, 9H, 14H, CH). 



  Exemple 6 lodure de (trj. ammonium propyl. 



  R = CH3 A = (CH2) aN 3) Ce composé a (te obtenu comme décrit dans l'exemple mais en partant du diméthylamino-3 au lieu du dimethylamino-Äthanol. Ce produit est un solide jaune pale en fondant ä Sl'C. RMN (80 MHz, CDC13, HMDS) 6 0, (t, 3H, CH3 chaine alcoyle) 1, (s large, llH, (CH2) &num;) 1, (m, SH, CH2-C-O) 3, 9H, CH3N) 3, (m, 
 EMI8.6 
 - 5H, CH20 + CH-0) (m, lH,). 



  " 0 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 Exemple 7 lodure de [ (trimethoxy-3, yloxy-5')-4 N-methyl-N-ethyle piperidinium Ce compos-ë-a-été--obtemr mais en partant de l'hydroxy-4 au lieu du dimethylaminoethanol. Ce produit est une cire brune. 



  RMN (80 MHz, CDC13, HMDS) 6 6, (m, 2H, ArH), 
 EMI9.2 
 1. 



  Z---/ 5,  -". 
 EMI9.3 
 



  UM 3, (s large, 9H, CH30), 3, (m, ICH, CH-O + CH2N + e CH3N), 2, 8H, CH2), 1, (t, 3H, CH3). 



  Exemple 8 Bromure ammonium éthyle, cis et trans 
 EMI9.4 
 (f) +/e R H, A = (CH2) 2N-CH3, ". 



  CH3 
 EMI9.5 
 Etape a : Preparation de tridécyle-2 - et trans : A On a ajouté 20 mg (0, sulfonique sec ä 2 9 (8 mmoles) de triddcyle-2 - et 1, mmoles) de bromo-2-éthanol dans 50 ml de tétrachlorure de carbone. Après avoir agite 1e melange toute la nuit, ä température ambiante, le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est alors dissous dans une solution aqueuse de carbonate de sodium et extrait ä l'ether ethylique. La phase organique est lav & séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 



  Le solvant est éliminé par évaporation et le résidu soumis à - une chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange contenant, en volume, 10 % d'éther éthylique dans de l'ether de pétrole. Cette méthode a permis de recueillir 
 EMI10.1 
 sojns-forme e-compos-tans (896 mg) d'huiles, tout d-*abord puis un melange des deux isomeres cis et trans (419 mg) et finalement, l'isomere cis (340 mg) ce gui est confirme par RMN 
 EMI10.2 
 (250 MH, z j 
 EMI10.3 
 56- et 4, -1-H,-R , % H 
 EMI10.4 
 pour l'isomère trans ; 
 EMI10.5 
 $ 9 p H H et 4, H 0'H 
 EMI10.6 
 *TMS = tétramehyle silane utilisé comme controle. 



  Etape b : Preparation du bromure de trans 
CDC13tétrahydrofurane-yloxy-5) -2triméthylammoniuméthyle. 



   0, 2 mg (0, 5 mmole) de l'isomere trans prepare ä l'étape a) ci-dessus et 10 ml d'un   melange   de chloroforme : isopropanol   : diméthylformamide (3 : 5 : 5   en volumes) sont refroidis dans un bain de glace et saturds avec environ 10 fois (0, 3 g, 5 mmoles) la quantitd théorique de triméthylamine gazeuse. Le mélange est ensuite agité pendant deux heures et progressivement chauffe à   60-70oc.   

 <Desc/Clms Page number 11> 

 



  L'évaporation des solvants et de l'excès de triméthylamine donne un solide blanc dans le dimethylformamide résiduel ; le solide repris par de l'ether de   petrole   conduit, apres filtration, au compose recherché qui est une poudre blanche 
 EMI11.1 
 fondant-ä4eC------------ 
 EMI11.2 
 u RMN (80 MHz, CDC13, HMDS) Ó 4, &commat; 4, 12-3, 5H, CH-0 + CH20 9H, (CH3N 
 EMI11.3 
 2, (m, 6H, CH2-C-0), (s large, 22H, (CH2) 
95 (m, lH, CH)0, 8 (t, 3H, CH3). 



   Etape c : Preparation du bromure de cis   (tridecyl-2 -tetra-   hydrofurane-2-yloxy-5) -2triméthylammoniuméthyle. 



   Ce compose est obtenu comme décrit dans l'étape b) ci-dessus mais en partant de l'isomere cis préparé dans l'étape a) ci-dessus. Ce produit est une poudre blanche fondant   ä     154*C.   
 EMI11.4 
 



  0 Z RMN (80 MHz, 0 
 EMI11.5 
 autres éléments sont les mêmes que pour l'isomère trans. 



  Exemple 9 Chlorure d (hexaddcyle-2-tétrahydrofurane-yloxy-5)-6 pyridinium cis et trans. 
 EMI11.6 
 



  G) R= gH, ) > 26 - 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
CDCl3, HMDS) 6 4, 90 (m, 1H, CH), lesDe la meme façon que pour l'exemple 8 mais en utilisant (à l'étape a) du dimethylformamide comme solvant et en partant de l'hexadécyle-2 -dihydro-2,3 furane et du chloro-6 hexanol au lieu du   bromo-2   Äthanol on obtient l'hexadécyle-2 
 EMI12.1 
 - (chloro-61)-5-hexyloxy-tätrahydrofurane et cis et effectuant (à l'étape b) la substitution de l'atome de chlore par la pyridine par chauffage (60-80'C) de 0, 3 g (0, 7 mmole) de chacun des isomeres chlorés dans de la pyridine (2 ml) et du   dimethyltormamide   (2 ml) pendant la nuit sous agitation. 



  L'evaporation de l'excès de -pyridine et de   diméthylformamide-   donne des produits que l'on soumet   ä   une Chromatographie sur gel de silice en utilisant comme gluant successivement des mélanges contenant 10, 15 et 20 % de   MeOH   dans CHCl3. Ces composés obtenus sont des solides cireux. isomère trans : 
 EMI12.2 
 RMN (80 MHz'CDC13'HMDS) (d, 2H, 
 EMI12.3 
 &commat; HH)'8, (m, lH, \. ' ] X H H /0 5, + CH20 + CH2N), O 
 EMI12.4 
 + CH2-C-N), (s large, 32H, (CH2) 2) de la partie hexyle, 0, (t, Ó 9, 76CH3). isomere cis : 
 EMI12.5 
 0 RMN identique ä l'isomere trans sauf pour CH 5,lu. 



  0 0 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 Exemple 10 
 EMI13.1 
 Chlorure d' (hexyl-2-tétrahydrofurane-yloxy-5)-6 hexyle. 



  - -- --- - 
 EMI13.2 
 (=) R== H, ) N, \--g 
 EMI13.3 
 De que dans lexemple de l'hexyl-2 et du chloro-6 hexanol et en effectuant la substitution de l'atome de chlore avec du thiazole au lieu de la pyridine dans les memes conditions mais sur un mélange   d'isomères   cis + trans on obtient le compose recherché qui est extremement hygroscopique. 
 EMI13.4 
 



  RMN (80 MHz, CDClg, HMDS) 6 10, 0 5, (m, lH, CH, 4, (m, lH, CH-0), 3, (t, 2H, CH20), e 
53, 8, 60, 8, 33 (3R, thiazolium),3, 4 (t, 2H,   CH2N),   2, 27-1, 52 (m, lOH, CH2-C-0 +   CH2-C-N),     1, 3   (s large, 12H (CH2)   2 à   la partie (CH2)6), 0, 81 (t, 3H, CH3). 



  Exemple 11 Bromure de [cyclopentyle-2 -tétrahydrofurane -yloxy-5]-3 -propyl pyridinium 
 EMI13.5 
 R = R'==H, = (CHLg '\, l > , 2 3 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 De la même façon que dans l'exemple 9 a) en partant du cyclopentyle-2-dihydro-2, et du bromo-3 propanol on obtient ce compose sous forme d'une huile visqueuse. 



  RMN (80 MHz, CDC13, HDMS) E 9, (5H, pyridinium), 
 EMI14.2 
 o 5, 08 + CH20 + CHN), " 2, 2H, O-CH2-C-N), 7H, CH-C-CO + CH de 
 EMI14.3 
 partie cyclopentyl), 1, de la partie cyclopentyle). 



  Exemple 12 Chlorure de (p-trifluoromethyl-2-benzyl - 
 EMI14.4 
 B. 



  R = p-CF,, , 26 
 EMI14.5 
 De la même que dans l'exemple en partant du p-trifluoro-methylbenzyl-2-dihydro-2, 3 furane pour a) et de la quinoleine au lieu de la pyridine pour l'étape b) on obtient ce compose sous forme d'un produit visqueux. 



  RMN (80 MHz, CDC13, HMDS) 10, 
 EMI14.6 
 0 (m, quinolinium), 58 (m, 4H, C6H4), 5, (D 0 4, (m, 7H, CH-0, CH20, CH2N et CF3CH) 
 EMI14.7 
 E 2, (m, lOH, CH2-C-N (m, 4H, (CH2) de la partie hexyle). 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 



   AExemple 13 Iodure d' (o-chlorophényle-2-éthyle-tétrahydrofurane-yloxy-5)-2 éthyle trimethylammonium. 
 EMI15.1 
 



   De la même façon que dans l'exemple 1 a) b) mais en partant du   #-chloro-2' phényléthyle-2 -dihydro-2,3   furane on 
 EMI15.2 
 obtient ce composé sous forme d'un solide cireux. 



  RMN (80 MHz, CDC13, HMDS) 8 7, (m, 4H, C6H4), 
 EMI15.3 
 0 5, - + 0 z 3, (s, 9H, CH3N), 2, (t, 2H, ClCH),    122, 20-1, 10   (m, 6H, CH2 -CO). 



    Exemple 14     lodure   d' (eicosyl-2 -tétrahydrofurane -yloxy-5)-3 N-méthyle pyridinium méthyle. 
 EMI15.4 
   Etape a : préparation de leicosyle-2- (pyridino-3')-5    - tétrahydrofurane méthoxy : 
 EMI15.5 
 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
 EMI16.1 
 Une solution de 0, g (2, mmoles) de pyridine-3 méthanol et de 0, (3 mmoles) d'acide p-toluène sulfonique dans 20 ml de diméthylsulfoxyde est agitée, ä température ambiante, jusqu'à ce que la totalité de l'amino-alcool ait été transfdrmeeen"tösylate Bst chromatographie en couche mince (chloroforme/methanol 80 en volumes). ajoute alors 1 g (2, - furane et ce mélange est agite dans les mêmes conditions jusqu'à réaction complete du composé dihydro ce qui est confirrnê-par-une chromatographie en couche mi-nce (ether-de pétrole/ether, 90 en volumes).

   Après elimination du solvant sous pression réduite, le résidu est soumis au traitement decrit dans l'exemple 1 étape a) pour obtenir 0, g du composé cherché sous forme cis-trans (huile). 
 EMI16.2 
 



  RMN (80 Y) H H H 7. < '). < )' N M 5. (2d, syst 2H, CH-0), '0 
 EMI16.3 
 4. (m, 1H, CH-O) 6H, -C-0), 1. (s large, 36H, (CH2) 3H, CH3). 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
 EMI17.1 
 



  Etape b : Preparation de l'iodure d' furane pyridinium méthyle Ce composé est obtenu comme dans 1/exemple étape b), en partant-du-composa-präpard solide cireux. 



  RMN (80 
 EMI17.2 
 h 9, 2H, H-C=N) ,-IH,-Y),--Lseji N Me Me Me S. H 8, (t, 1H, YY'), 0 N I Me 
 EMI17.3 
 ( 4, (d, 2H, OCH2)'4, 3H, CH3N), CHO), 2, (m, 6H, CH2-C-O), (s large, 36H, (CH) ), 0, (t, 3H, CH-). 



  Exemple 15 lodure d'[ N-methyle 
 EMI17.4 
 9 R : CH,- )-, H, A= s 1 CH3CH20 CH3 

 <Desc/Clms Page number 18> 

   Etape a : Preparation de l'[(héxyle-2 -tétrahydrofurane   -yloxy-5] -3pipéridinepropyle. 
 EMI18.1 
 



   De la même façon que dans l'exemple 14 étape a) mais en partant de l'héxyle-2-dihydro-2, 3 furane et de   l' (hydroxy-3   
 EMI18.2 
 methoxy-2) propyle pipéridine pour donner le compose cis-trans 
 EMI18.3 
 --qu-i-e-st une huile, RMN (80 MHz, CDC13, HDMS) 6 5, (m, lH, CH), 0 
 EMI18.4 
 3, (m, 2H, CH-O), 3, 2, (m, 6H, CH2N), 2, (m, lOH, CH-C-O + CH-C-N), 1, large, lOH, (CH2) 4 -CHs ridinyl) 1, (t, 3H, CH3-C-0), (t, 3H, CH3). 



    05Etape b : préparation de l'iodure d'[(hexyle-2 -tétrahydro   -furane-yloxy-5) -éthoxy-2]-3N-méthylepipéridiniumpropyle. 



   De la même fagon que dans l'exemple 1 étape b) mais en partant du composé préparé précédemment dans l'etape a) on obtient ce composé sous forme d'un solide   ä   bas point de fusion. 
 EMI18.5 
 



  0 RMN (80 MHz, CDC13, HMDS) 6 5, " 4, 0 (m, 2H, CH-O), 3, 27 (m, lOH CH2-0 + CH2 N), 
 EMI18.6 
 (B 3, (s, 3H, CH3N), 1, + CH-C-N),    05 (m, 1H, CH/),1, 25   (s large, ICH, (CH2) 4 + CH2 pipéridinyl), 1,13 (t, 3H,   CH3-C-0),   0,82 (t, 3H,   Cl, 3).   

 <Desc/Clms Page number 19> 

 



  Exemple 16 Ester méthylique de l'acide f (hexadécyle-2 -tétrahydrofurane - yloxy-5)-2-amino-21-3 propionique 
 EMI19.1 
 
De la même façon que dans l'exemple 1 mais en partant de l'hexadécyle-2 -dihydro-2,3 furane et de   l'ester de methyl   serine on obtient ce composé sous forme d'un produit hygroscopique. 
 EMI19.2 
 



  IR (film) 2860 (CH), 1745 (C= 1030 (C-O-C). 
 EMI19.3 
 



  0 RMN (80 MHz, CDC13, HMDS) s 5, "1. 1 0 4, (m, 4H, Chez + CHC), 3, 3H, C02CH3), D 0 
 EMI19.4 
 3, (m, echangeable avec D20, 2H, NH2), 2, (m, 6H, CH2-C-O), 1, (s large, 28H, (CH) 
3380 (NH2), 2920,0, 85 (t, 3H, CH3).    



  Exemple 17 Chlorure Chlorure d'(hexyle-2 -tétrahydrofurane -yloxy-5)-6 phényle-4'   pyridinium hexyle cis et trans. 
 EMI19.5 
 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 



   De la même façon que dans l'exemple 8 a) mais en partant de l'hexyl-2 -dihydro-2,3 furane et du chloro-6 hexanol au lieu du   bromo-2   éthanol on obtient les   hexyl--2   - (chloro-6')-5 -hexyloxy tétrahydrofurane trans et cis ; la substitution de l'atome de chlore par de la phényle-4 pyridine a été effectuée (étape b) par chauffage (60-80'C) de 0, 45 g   (1, 5 mmoles)   de chacun des- composés chlorés dans du diméthylformamide (2 ml) et 1 g (7,5 mmoles) de phényle-4 pyridine pendant la nuit, sous agitation. L'évaporation du dimethylformamide a donné des résidus qui sont soumis ä une chromatographie sur gel de silice en utilisant comme   eluant   un mélange contenant 10% de MeOH dans CHC13.

   Ces composés sont obtenus sous forme de solides cireux. 
 EMI20.1 
 isomere 
 EMI20.2 
 RHN (D 9, k '. "H /0 0 0 7, 5H, C6Hg), (m, 1H, Chef o 
 EMI20.3 
 E 4, 5H, CHO + G 2, 50 (m, ICH, -C-0 -C-N), 1, 23 (s large, 12H, (CH2) + (CH2) au centre de la partie hexyle entre 0 et N), 0,82 (t, 3H,   CH).   isomère cis : RMN similaire ä l'isomere trans sauf pour 
 EMI20.4 
 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 TOXICOLOGIE 
Les composés selon la présente invention ont été administrés   ä   des souris pour déterminer la toxicité aigue per os.

   Pour tous les composés de la   presente   invention la LD50 
 EMI21.1 
 - rieure- PHARMACOLOGIE--LI des composés de la présente invention a   été   établi par les expérimentations pharmaceutiques -suivantes 
 EMI21.2 
 1.) Inhibition de l'aqrégation néo-zelandais. 



  L'experience a été menee sur des plaquettes provenant de plasma de lapins des plaguettes chez le lapinDes echantillons de sang ont été prélevés dans l'artère . auriculaire et placés sur un tampon citrate (3,8 % ;pH 7,4); le sang a ensuite ete centrifugé pendant 15 mn ä 1200 tours/mn. 



   L'échantillon testé a été prepare dans du DMSO puis verse sur des plaquettes riches en plasma pendant 1 mn, puis on a ajoute une dose de 2,5 nM de PAF. 



   La détermination. est réalisée sur un appareil Cronolog
Coultronics qui établit le pourcentage de transmission 
 EMI21.3 
 correspondant.. ä la hauteur maximum du pic avant la . désagrégation. 



  On calcule le pourcentage de variation de l'inhibition par référence au pourcentage de transmission (témoin pure). L'inhibition de l'action du PAF varie de 43 % 100 % avec une valeur moyenne de l'ensemble des composes de l'invention 87 %. 



   : le DMSOCette méthode a été décri te en détail dans LABORATORY INVESTIGATIONS, Vol. 41, No. 3, p. 275,1979 JEAN-PIERRE CAZENAVE, Dr. MED., JACQUES BENVENISTE, Dr. MED., et J. FRASER MUSTARD, M.   D., 11 Aggregation   of Rabbits Platelets by 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 
Platelet-Activating Factor Is Independent of the'Release
Reaction and the Arachidonate Pathway and Inhibited by
Membrane-Active Drugs". 



   2') Inhibition de l'action du PAF (Platelet-Activating Factor) dans l'endotoxine-thrombocitopénie induite chez les lapins. 



   Dans ce test les   controles   consistent en un lot de lapins (6) auxquels on a administre par intra-veineuse   1 p./kg   de PAF : cette administration a tenu lieu de thrombocitopenie--- de reference. 



     -.'Pour. determiner l'action   de tous les composés de la présente invention, des lots de chacun 6 lapins ont reçus chacun une dose   i. p.   de 10 mg/kg du produit choisi de la présente invention puis, 10 mn plus tard, on leur a administré le PAF par-injection intra-veineuse comme indique ci-dessus ; on considère que le PAF est un médiateur du choc de l'endotoxine. De façon à   déterminer 0   si les composes de la présente invention   contribuent... ä.   la prevention de la thrombocitopénie ou de la leucopénie lors du choc de l'endotoxine, l'endotoxine de E. Coli   (0, 03 mg/kg)   a etc administrée aux lapins par injection intra-veineuse.

   Un traitement prealable avec des composés des présentes inventions (10 mg/kg i. p.) a reduit de façon significative la thrombocitopénie à 60 mn (de 21 à 64 %) et   ä   180 mn (de 16 à
68 %) après l'injection d'endotoxine. 
 EMI22.1 
 



  3") Asthme 
Les activités myotropiques du PAF-acéther, du leucotriène   B4'du leucotriène D4   et de l'histamine ont été comparées sur une bande de parenchyme de cobaye superfusée et on a montré qu'elles se classaient dans l'ordre d'efficacité 
 EMI22.2 
 suivant > LTD4 > LTB4 > histamine. La reponse contractile du parenchyme de poumon au PAF-acether a été inhibée par l'aspirine et l'imidiazole ce qui permet de penser 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 que le thromboxane A2 est susceptible de jouer un   rô1e   de mediateur dans les contractions induites par le PAF. Ni un antagoniste du   leucotriene D   ni un anti-histaminique, ni la mepyramine n'ont eu d'effet sur les contractions induites parlePAF.

   L'activitédetouslescomposésdelaprésente invention en tant qu'antagonistes du PAF a également été étudiée sur du parenchyme de poumon superfusé contracté par l'histamine, leleucotrièneB4,leleucotrièneD4etle
PAF-acéther. Ces composes sont restés sans effet sur la   reponse   de 1 'histamine mais ont   légêrement réduit   les contractions provoquees par le leucotriène   D   et ils ont accentué celles provoquées par le leucotriène   84. Les composes   de la présente invention (7, 1 x 10-6 M) inhibent à 23 - 76 %, valeur moyenne
63 %, la contraction induite par'5, 7 x 10-13 M de PAF-acether et à   26 - 71 %,   valeur   moyenne 52 %,   la contraction induite par 
 EMI23.1 
 5, M de PAF-acéther-PAF. 



  - - - - -POSOLOGIE -En en therapeutique qui vont de 100 à 400 mg par jour par voie orale, sous toute forme d'administration appropriée.

Claims (4)

  1. REVENDICATIONS 1 ) Dérivés du tétrahydrofurane de formule générale I : EMI24.1 dans laquelle soit R et R'representent chacun, de façon indépendante, un atome d'hydrogene, un. groupement en chaine droite ou ramifiée alcoyle, alcoylène ou alcényle ayant de 4 ä 22 atomes de carbone, un groupement cycloalcoyle ou cycloalcoylène ayant de 5 à io atomes de carbone, un hétérocycle ayant de 5 à 6 atomes dans le cycle, atomes dont l'un d'entre eux est un atome d'azote, un atome d'oxygène ou un atome de soufrez soit un groupe de formule generale :
    EMI24.2 dans laquelle n est 0 ou un entier compris entre 1 et 5 et RI, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun de façon indépendante un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou d'iode, un groupement nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy ou trifluoro- EMI24.3 méthylethio ; soit R et R' forment ensemble un groupement cycloalcoyle ayant de 5 ä 10 atomes de carbone et A représente :
    - un sel d'alcoyle pyrrodinium, d'alcoyle piperidinium ou d'alcoyle pyridinium de formules <Desc/Clms Page number 25> EMI25.1 dans lesquelles le groupement a100y1e- (CH2) n- est une chaine droite ou ramifiee comportant de 0 ä 10 atome (s) de carbone avec Rs et Rg representant, chacun de façon independante, un atome d'hydrogène, un groupement en chaine droite ou ramifiee EMI25.2 alcoyle ou. alcoylène ayant atomes de carbone, jjjLt ;
    sc [uL 10groupement phényle ou un groupement phénylalcoyle, dans lequel le groupement alcoyle comporte de l ä 5 atome (s) de carbone, - un sel d'ammonium répondant à l'une des foi-mules EMI25.3 dans lesquelles (CH2)n peut être la chaine substituee EMI25.4 Y representant un alcoyle ou un benzyle et où m et p étant tels que m et p soient tous deux cl avec m + p + 1 = n, et n entier compris entre 2 et 11, R10, R1',12 et R13 représentant, chacun de façon indépendante, un CH3 ou un C2H5 et le cycle NA2 dtant un hétérocycle éventuellement substitué contenant de 5 ä 8 atomes, l'atome d'azote compris, un des autres atomes pouvant étre un <Desc/Clms Page number 26> un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène et les autres étant des atomes de carbone,
    ou A est tel que-0-A seit un residu déshydrogéné d'un amino-acide ou d'un peptide court ou bien est un groupement alcoyie-A dans leguel le radical alcoyle est en chaîne droite ou ramifiee comportant de 2 à 11 atomes de carbone, Al representant un amino-acide lié à la chaine par une fonction ester ou amide ou par un petit peptide (2 ä 3 amino-acides) ou par un glutathion ; EMI26.1 - - ---- -- -- -- et Z représente un anion pharmaceutiquement acceptable.
  2. 2*) Des isomeres.. isoles : ou des-melanges non séparés des différents diasteroisomères possibles et des enantiomeres des composés de la revendication 1.
  3. 3 ) Procédé de préparation des composes selon la revendication 1 consistant à faire réagir dans un solvant aprotique, ä température ambiante, et en présence d'acide p-toluènesulfonique, un composé de la formule II EMI26.2 dans laquelle R et R' sont tels que définis ci-dessus, avec un expès de 10 %, au plus, d'un composé de formule générale HOB dans laquelle B est le precurseur de A contenant un groupement amino ou un atome d'halogene, suivi par un traitement par un iodure d'alcoyle quand B représente un groupement amino ou par une trialcoylamine quand B représente un atome d'. halogène.
  4. 4 ) Une composition thérapeutique contenant ä titre d'ingrédient actif une quantité suffisante d'un composé selon la revendication 2 associe ä un diluant ou excipient approprié.
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