LU87114A1 - Nouveaux derives oxy-5 du tetrahydrofurane,un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant - Google Patents
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Description
'P"; rr . ' .
V. 4 D^-88/02
^ 0 “T À A GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
..Brevet NV Q. J......!.......I T w . , w. .
Monsieur le Ministre .♦ . . vSti*!*' du 26 janvier 1988 de î’Économie et des Classes Moyennes pp. ^ ,y , Service de la Propriété Intellectuelle
, — -......................- - I ^ LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention ......-..........-.............................-----...............................-.................................................................................-..............— ( 1) I. Requête .Socié t é ...Anonyme.......dit e...:......Société de Conseils de Recherches et { 2) d'Applications Scientifiques.......(S.C.R.A.S.) ,___51/53,-rue du Docteur
Blanche, F-75016 Paris, représentée par Monsieur Jean_Waxweiler, 55 rue des Bruyères, Howald, agissant en qu’alite de mänctatai^ dépose(nt) ce „vingt-six j anvier„nâl..neuf.. cent „quatoe.tvingtrhuit_. .........................' ( 4) à heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: · /¾
1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d'invention concernant: ; ^ÎC
„Nouveaux......dé.riyé.s_.ox.y.-.5.......du,,„..tetr,ahy.dr.ofurane^-.,.uh......procédé pour^ ( 5) leur préparation et compositions thérapeutiques.en contenant _ ' 2. la description en langue ...........française....................................de l’invention en trois exemplaires; 3...................................................planches de dessin, en trois exemplaires; si ; 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le 1.1988 ; 5. la délégation de pouvoir, datée de...................Baris··- - ________________ le__________1~8.01,195g ’ '? -, 6. le document d’ayant cause (autorisation); ' '.ÿï/'.
déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que Fies) inventeur(s) est fsontl: 4¾¾¾¾)
Jean-Jacques GODFROID, 25 rue des Gâtines, F-75020 Paris #1¾¾ ’
Françoise HEŸMÀNS, 83 boulevard de la vi’ïiette, F-75010 Paçpi)'· Pierre"'" BRAüüetT”^ rue- giit^£^eF7TF^3W^ârcHes ......· ....... ...............................^ '· ·« ' ...........................................................„„........................................................................................ ......................... ............3βΒΙγ' revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des·) demande(s) de ..... —brevet........................................................_.............—.... déposées)en(8) Grande-Bretagne .
le (9) .„...2.7......j anvier.,.19 8.7................................................................................................................................................................. ' "<i.ÿ * sous le N° (10) ,.?..7-Q172.?______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________- ··· ·,;<*·. - au nom demi Société Anonyme dite: Société de Conseils de Recherches et dÎAppiica-
Wons.....ssëntifiqiSs......is;c.R.A;s.j......r......-................:---------------------------------------------7%T
élit(ehsent) domicile pour lui (elle) et, sitlésigne, pour son mandataire, a Luxembourg_______________· 55 rue des Bruyères,.....Howald____________________________.....________________________________________________________ '>- . .-λ·*vf-jL.z*:..' . -, sollicitefnt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’obiet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées.
avec ajournement de cette délivrance à „..j.i ................CI)..........................................................................................................moisi .(13)
Le itépHSeKDÎ mandataire: __________________________________________________________________________U (14) 1 Π. Procès-verbal de Dépôt ' ·
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes,
Service de la Propriété Intellectuel! eTfLuxembourg. en date du: 26.01.1988
A^S\ I
/''VîCS&A ’ ^ί\ Pr- Ie Ministre de VÉcoj omie et des Classes Moyennes, t î à ,...1.5.,...0,..0.......heures j f; \ \ J
Γ\ Λ \ a / 3 / Le chef du servie?^ : Ia/iropriété intellectuelle,
Coï]) 7 Y
ku b ä__^_1ZJ_ ΓI (9τ_ Λ EXPLICATIONS RELATIVES AU FORSWLAlKI^ÎQÎifiiJ^ _ψ (l)s’üy a lieu ^Demande de certificat d'addition nu brevet principal, à lu demande de brevet principal No.. .......db ... ........**- (2) inscrire les nom. prénom, proJesstor.
adresse du demaodeur. lorsque celui-ci est un particuliet ou les dénomination sociale, forme juridique, adresse du siege social, lorsque le demandeur est une personne morale ~(3) inscrire REUENOOTH3N DE PRIORITÉ »>-«·/·» Dépôt de la demande de brevet en Grande-Bretagne . [\ du 27 janvier 1987 SOUS le numéro 8701727/ . -
Umf
MEMOIRE DESCRIPTIF DEPOSE A L'APPUI D'UNE DEMANDE DE BREVET D'INVENTION AU GRAND-DUCHE DE LUXEMBOURG
lP*r; Société Anonyme dite: Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) 51/53 rue du Docteur Blanche F-75016 Paris fiourt Nouveaux dérivés oxy-5 du tetrahydrofurane, un procédé pour leur préparation et compositions thérapeutiques en contenant.
* > - 1 - % \
NOUVEAUX DERIVES OXY~5 DU TETRAHYDROFURANE, UN PROCEDE POUR LEUR j PREPARATION ET COMPOSITIONS THERAPEUTIQUES EN CONTENANT
! La présente invention concerne des dérivés du tétrahydrofurane de formule générale I : i
R* O O - A
dans laquelle : 5 soit R et R' représentent chacun, de façon indépendante, un atome d'hydrogène, un groupement en chaîne droite ou ramifiée alcoyle, alcoylène ou alcényle ayant de 4 à 22 atomes de carbone, un groupement cycloalcoyle ou cycloalcoylène ayant de 5 à 10 atomes de carbone, un hétérocycle ayant de 5 à 6 atomes 10 dans le cycle, atomes dont l'un d'entre eux est un atome d'azote, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, soit un groupe de formule générale : R <5 R-i 2V_S 1 R3~<(__7-<CH2)n- dans laquelle n est 0 ou un entier compris entre 1 et 5 et Rp 15 R2/ R3, R4 et R5 représentent chacun, de façon indépendante, un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou d'iode, un groupement nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy ou trifluoro-méthylethio ; soit R et R' forment ensemble un groupement cycloalcoyle ayant 20 de 5 à 10 atomes de carbone ; * 1 t ' l* - 2 -et A représente : - un sel d'alcoyle pyrrolidinium, d'alcoyle pipéridinium ou d'alcoyle pyridinium de formules •
/ \ / N ' I
R8 R9 R8 R9 r 8 dans lesquelles le groupement alcoyle-(CH2)n” est une chaîne droite ou ramifiée comportant de 0 à 10 atome(s) de carbone avec R8 et Rg représentant chacun, de façon indépendante/’ un atome d’hydrogène, un groupement en chaîne droite ou ramifiée · 10 alcoyle ou alcoylène ayant jusqu’à 10 atomes de carbone, un groupement phényle ou un groupement phénylalcoyle, dans lequel le groupement alcoyle comporte de 1 à 5 atome(s) de carbone, - un sel d'ammonium répondant à l'une des formules : *10 “(CH2)n“N-*11' ^ oU ^ R, , 12 r 13 © (Z)
15 OU P
* I
* - 3 - dans lesquelles (0¾)n peut être la chaîne substituée -CH -CH-(CH ) - 2(m) | 2 p
0Y
Y représentant un alcoyle ou un benzyle et m et p étant tels que m et p soient tous deux > 1 avec m + p + 1 = n etn entier 5 compris entre 2 et 11, R]_q, Rii/ R3.2 R13 représentant chacun, de façon indépendante, un CH3 ou un C2H5 et le cycle NA2 étant un hétérocycle éventuellement substitué contenant de 5 à 8 atomes, l'atome d'azote compris, un des autres atomes pouvant être un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène et les 10 autres étant des atomes de carbone, ou bien A est tel que -0-A soit un résidu déshydrogéné d'un amino-acide ou d'un peptide court ou est un groupement alcoyle - Αχ dans lequel le radical alcoyle est en chaîne droite bu ramifiée comportant de 2 à 11 atomes de carbone, A]_ 15 représentant un amino-acide lié à la chaîne par une fonction ; ester ou amide ou par un petit peptide (2 à 3 amino-acides) ou par un glutathion ; et Z représente un anion pharmaceutiquement acceptable
La présente invention concerne à la fois les mélanges 20 non séparés des différents diastéréo-isomères et énantiomères possibles et également chaque diastéréo-isomère et énantiomère séparé : '^km
R·' 0 'OA R·' 0 H
* i - 4 - * (
L'invention concerne également un procédé de préparation des composés selon la formule I, ledit procédé consistant à faire réagir un composé de formule II
R>^ 0 5 dans laquelle R et R' sont tels que définis ci-dessus, avec un excès de 10 %, au plus, d'un composé de formule générale HOB dans laquelle B est le précurseur de A contenant un groupement amino ou un atome d'halogène. La réaction est conduite dans un solvant aprotique (tel que le tétrachlorure de carbone, le 10 diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde), à température ambiante et en présence d'acide p-toluènesulfonique. On réalise une conversion ultérieure de B en A en traitant par un iodure d'alcoyle quand B représente un groupement amino ou par une ; trialcoylamine quand B représente un atome d'halogène.
15 Le composé de départ, de formule générale II, peut être • préparé par pyrolyse de l'acétate correspondant de formule
générale III
R
XIII
nA πππττ j*· O OCCH„
II
O
à une température de 200°c et sous pression réduite.
20 L'invention concerne, enfin, des compositions thérapeutiques contenant lesdits composés à titre d'ingrédients actifs.
L'invention sera mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent :
Exemple 1
Iodure de (tridécyl-2-tétrahydrofurane -yloxy-5) -2-triméthyl- ammonium éthyle
K
·* * - 5 - * Θ O)
R = CH3(CH2)12/ R' = H, A = (CH2)2N (CH3)3, 3V
5 Etape a : préparation du tridécyl-2 -diméthylamino- éthoxy-5 -tétrahydrofurane : A = (CH2)2N(CH3)2
Une solution de 0,2 g (2,2 mmoles) de diméthyle-amino-éthanol et de 0,4 g (2,3 mmoles) d'acide p-toluènesulfonique sec dans 50 ml de tétrachlorure de carbone 10 est agitée à température ambiante jusqu'à ce que tout 1 'amino-alcool ait été transformé en tosylate d'ammonium, ce qui est contrôlé par une chromatographie en couche mince (chloroformerméthanol 80:20 en volumes). Puis on ajoute 0,5 g (2 mmoles) de tridécyl-2-dihydro-2,3-furane et le mélange est 15 agité dans les mêmes conditions jusqu'à réaction totale du composé dihydro ce qui est contrôlé par une chromatographie en couche mince (éther de pétrole:éther éthylique 90:10 en volumes). Après élimination du solvant sous pression réduite, le résidu est dissous dans 20 ml d'une solution aqueuse de 20 carbonate de sodium et puis extrait à plusieurs reprises à l'éther. La phase éther éthylique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre puis filtrée. Le résidu, après évaporation de l'eau est soumis à une chromatographie sur gel de silice en utilisant successivement 25 des mélanges de méthanol : chloroforme, de 1:99 à 20:80 en volumes, pour donner 0,5 g du composé recherché sous forme cis-trans (huile). RMN (80MHZ, CDCL3, HMDS*) S 0,82 (t, 3H, CH3 chaîne alcoyle) 1,17 (s large, 22H, (CH2)n) 1,92 (m, 4H, CH2-C-0) 2,17 (s, 6H, CH3N) 2,42 (m,4H, CH2N + 0 30 CH2 -C^ ) 3,25-3,87 (m, 2H, CH20) 3,92 (m, 1H, CH-O) 0 0 y 4,95 (m, 1H, - CH ^ ) .
0 « - 6 -
Etape b : Préparation de l'iodure de (tridécyl-2~tétrahydro-furane-yloxy-5)-2 triméthylammonium éthyle.
0,2 g (0,6 mmole) du composé préparé à l'étape a) ci-dessus et un excès d'iodure de méthyle (0,85 g, 6 mmoles) 5 dans 50 ml d'acétone sec ont été agités pendant 2 heures à température ambiante. Après élimination du solvant et de l'excès d'iodure de méthyle, le résidu est soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de méthanol : chloroforme (de 5 % à 20 % en 10 volume de méthanol). Après évaporation de 1'éluant, le composé recherché a été obtenu sous forme d'un solide blanc en fondant à 93« - 94 «C. RMN (80 MHZ, CDCL3, HMDS*) 8 0,80 (t, 3H, CH3 chaîne alcoyle) 1,20 (s large, 22H, (CH2)n) 1,35-2,05 (m, 6H, Θ Θ CH2-C-C0) 3,4 (s, 9H, CH3N) 3,82 (m, 5H, CH2N + CH2-0 + CH“0) 15 4, S5 (m, 1H, -CH ^ ) .
0 HMDS signifie hexaméthyle disiloxane et a été utilisé comme témoin.
Exemple 2 lodure d1 (isobutyl-2-tétrahydrofurane-yloxy-5)-2 triméthyl-20 ammonium éthyle.
© Ω
R = (CH3)2CH-CH2, R' = H, A = (CH2)2N (CH3)3, ]V
Ce composé a été obtenu comme décrit dans l'exemple 1 mais en partant de l'isobutyl-2 -dihydro-2,3-furane au lieu du tridécyl-2 -dihydro-2,3-furane. Ce produit est un solide 25 cireux. RMN (80 MHZ, CDCL3, HMDS) 8 0,85 (d, 6H, CH3) 1,12-2,15 (m, 7H, CH2-C-0 + CH) 3,37 (s, 9H,
Λ O
Θ Θ / CH3N) 3,6-4,15 (m,5H, CH20 + CH2N + CH-0) 4,97 (m, 1H, CH ' )
Exemple 3
Iodure d1 (heptyle-2-trétrahydrofurane -yloxy-5)-2 triméthyl- ammonium éthyle.
« t - 7 - s
© JC
R = CH3(CH2)6, R' = H, A = (CH2)2N(CH3)3, ^ 5 Ce composé a été obtenu comme décrit dans l'exemple 1 mais en partant de l'heptyle-2 -dihydro-2,3-furane au lieu du tridécyle-2 -dihydro-2,3-furane. Le produit est un composé à bas point de fusion. RMN (80 MHZ/ CDC13, HMDS) S 0,80 (t, 3H, CH3 chaîne alcoyle) 1,20 (s large, 10H, (CH2^s) 10 1,37-2,20 (m, 6H, CH2-C-0) 3,37 (s, 9H, CH3N) 3,6-4,25 (m, 5H,
^ O
Θ / CH20 + CH2N + CH-O) 4,97 (m, 1H, -CH ).
N
o
Exemple 4
Iodure de Γ(triméthoxyphényle-3,4,5) - 2 - tétrahydrofurane-yloxy-51-2 triméthylammonium éthyle.
“ * ' *** CH3°
Ce composé a été obtenu comme décrit dans l'exemple 1 mais en partant du (triméthoxy-3,4,5 phényle)-2 dihydro-2,3-furane au lieu du tridécyle-2 -dihydro-2,3-furane. Le produit 10 est un composé hautement hygroscopigue. RMN (80 MHZ, CDCI3, HMDS) δ 2,00 (m, 4H, CH23-C-0) 3,07-3,45 (m, HH, Θ Θ CH3N + CH2N) 3,5-3,82 (m, 11H, CH3-0 + CH20)
0 O
4,85 (t, 1H, CH S ) 5,15 (m,lH, CH^ ) 6,35 (m, 2H, ArH) .
Ar 0 (Ar représente un cycle aromatique).
Exemple 5
Iodure de (cyclohexanespjro -tétrahydrofurane-2 -yloxy -5 ) -2 triméthylammonium éthyle.
• t - 8 - s R + E-= ^ , A - (CH2)2f (CH3)3, 39 5 Ce composé a été obtenu comme décrit dans 1*exemple 1 mais en partant du dihydro-2,3-cyclohexanespiro-2 -furane-2 au lieu d'un tridécyle-2 -dihydro-2,3-furane. Ce produit est une cire . RMN ( 80 MHZ , CDC13 / HMDS) δ 0 ^ / Θ 5,12 (m, 1H, CH^ ), 3,87 (m, 4H, 0CH2 + CH2N ) ,
O
i Θ ! 10 3,52 (s, 9H, CH3N) 2,25-1,12 (m, 14H, CH2) .
!
Exemple 6
Iodure de (tridécyle-2-tétrahydrofurane-yloxy-5)-3 triméthyl-ammonium propyle.
© ’ © R = CH3 (CH2) 12/ R' » H, A - (CH2)3N (CH3)3, 15 Ce composé a été obtenu comme décrit dans 1'exemple 1 mais en partant du diméthylamino-3 -propanol au lieu du diméthylamino- éthanol. Ce produit est un solide jaune pâle en fondant à 81eC. RMN (80 MHZ, CDCI3, HMDS) S 0,80 (t, 3H, CH3 chaîne alcoyle) 1,20 (s large, 11H, (CH2)n) © 20 1,35-2,20 (m, 8H, CH2-C-0) 3,37 (s, 9H, CH3N ) 3,12-4,05 (m,
O
Θ / 5H, CH20 + CH2N + CH - 0) 4,92 (m, 1H, -CH )· 0 \ - 9 -
Exemple 7
Iodure de Γ (triméthoxy-3,4,5-phényle) - 2 -tétrahydrofurane - yloxy-51-4 N-méthyl-N-éthyle pipérldinium
Ce composé a été obtenu comme décrit dans l'exemple 1 5 mais en partant de lf hydroxy-4 N-éthyle-pipéridine au lieu du diméthylaminoéthanol. Ce produit est une cire brune.
RMN (80 MHZ, CDC13, HMDS) δ 6,57 (m, 2H, ArH) , 0 0 5,32 (m, 1H, CIT ), 4,97 (m, 1H, CH^ ) < 0 Ar Θ 10 3,82 (s large, 9H, CH30), 3,92-3,12 (m, 10H, CH-0 + CH2N + Θ CH3N), 2,35-1,61 (m, 8H, CH2), 1,33 (t, 3H, CH3) .
Exemple 8
Bromure de (tridécyle-2-tétratrydrofurane-yloxy-5) -2 triméthyl-ammonium éthyle, cis et trans ©Z"3 Θ 15 R = CH3 (CH2) 121 R’ = H, A = (CH2)2n1. CH3, Br^ \
Etape a : Préparation de tridécyle-2 -(bromoéthoxy-2)-5 -tétrahydrofurane cis et trans : A = (CH2)2bz·
On a ajouté 20 mg (0,1 mmole) d'acide p-toluène-20 sulfonique sec à 2 g (8 mmoles) de tridécyle-2 -dihydro-2,3-furane et 1,1 g (8,8 mmoles) de bromo-2-éthanol dans 50 ml de tétrachlorure de carbone. Après avoir agité le mélange toute la nuit, à température ambiante, le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est alors dissous dans 25 une solution aqueuse de carbonate de sodium et extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur du sulfate de magnésium anhydre.
* - 10 -
Le solvant est éliminé par évaporation et le résidu soumis à une chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange contenant, en volume, 10 % d'éther éthylique dans de l'éther de pétrole. Cette méthode a permis de recueillir 5 sous forme d'huiles, tout d'abord le composé trans (896 mg) puis un mélange des deux isomères cis. et trans (419 mg) et finalement, l'isomère cis (340 mg) ce qui est confirmé par RMN (250 MHz, CDC13, TMS*) 5 5,16 (dd,lH,RsI |H) et 4,05 (quintet, 1H, |^H) 10 h" 0 noa h" 0 noa pour l'isomère trans ; S 5,09 (d, 1H, h' 0 nh et 4,01 (quintet, 1H, R^J^ ^ °·A) pour l'isomère cis.
15 ° '‘"H
*TMS = tétraméthyle silane utilisé comme contrôle.
Etape b : Préparation du bromure de trans - (tricédyle-2-tétrahydrofurane-yloxy-5)-2 triméthylammonium éthyle.
0,2 mg (0,5 mmole) de l'isomère trans préparé à 20 l'étape a) ci-dessus et 10 ml d'un mélange de chloroforme : isopropanol : diméthylformamide (3:5:5 en volumes) sont refroidis dans un bain de glace et saturés avec environ 10 fois (0,3 g, 5 mmoles) la quantité théorique de triméthylamine gazeuse. Le mélange est ensuite agité pendant deux heures et 25 progressivement chauffé à 60-70eC.
* * -11- L'évaporation des solvants et de l'excès de triméthylamine donne un solide blanc dans le diméthylformamide résiduel ; le solide repris par de l'ether de pétrole conduit, après filtration, au composé recherché qui est une poudre blanche 5 fondant à 148“C.
O
RMN (80 MHZ, CDC13, HMDS) S 4,95 (m, 1H, CH^ ) \ © 0 Θ © 4,12-3,62 (m, 5H, CH-0 + CH20 + CH2N ) , 3,40 (s, 9H, (CH3N3N), 2,32-1,5 (m, 6H, CH2 -C-O) , 1,2 (s large, 22H, (CH2)1:L), 0,8 (t, 3H, CH3).
Etape c : Préparation du bromure de cis (tridécyl-2 -tétra-hydrofurane-2 -yloxy-5)-2 triméthylammonium éthyle.
Ce composé est obtenu comme décrit dans l'étape b) ci-dessus mais en partant de l'isomère cis préparé dans l'étape 10 a) ci-dessus. Ce produit est une poudre blanche fondant à 1540 C.
0 / RMN (80 MHZ, CDCI3, HMDS) S 4,90 (m, 1H, CH ), les
O
autres éléments sont les mêmes que pour l'isomère trans.
Exemple 9 15 Chlorure d' (hexadécyle-2 -tétrahydrofurane -vloxy-5)-6 hexyle pyridinium cis et trans.
©y-V /C) R = C16H33, R' = H, A = (CH2)6 - d0 '· - 12 -
De la même façon que pour l'exemple 8 mais en utilisant (à l'étape a) du diméthylformamide comme solvant et en partant de l'hexadécyle-2 -dihydro-2,3 furane et du chloro-β hexanol au lieu du bromo-2 éthanol on obtient l'hexadécyle-2 5 -(chloro-6')-5 -hexyloxy -tétrahydrofurane trans et cis et en effectuant (à l'étape b) la substitution de l'atome de chlore par la pyridine par chauffage (60-80eC) de 0,3 g (0,7 mmole) de chacun des isomères chlorés dans de la pyridine (2 ml) et du diméthylformamide (2 ml) pendant la nuit sous agitation.
10 L'évaporation de l'excès de pyridine et de diméthylformamide donne des produits que l'on soumet à une chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant successivement des mélanges contenant 10,15 et 20 % de MeOH dans CHCI3. Ces composés obtenus sont des solides cireux.
15 isomère trans : RMN (80 MH , CDC1 , HMDS) 5 9,76 (d, 2H,
L·* J
© © ©
Hv .N. .H), 8,63 (m, 1H, ) , 8,31 (t, 2H, N. ), A Q A.
H
© 5,16 (m, 1H, CH ), 4,27-3,20 (m, 5H, CH-O + CH20 + C^N ) , " ° © 2,4-1,52 (m, 10H, CH2“C“0 + C^-C-N), 1,25 (s large, 32H, (CH2) i4 + (CH2)2 au centre de la partie hexyle, 0,83 (t, 3H CH3>- isomère cis : o RMN identique à l'isomère trans sauf pour CH^ : £5,10.
O
- 13 -
Exemple 10
Chlorure d' (hexyl-2 -tétrahydrofurane -yloxy-5)-6 thiazolium hexyle.
R = C6H13, R' = H, Â = (CH2)6^=:r| , Cl©
'Ss*-—S
De la même façon que dans l'exemple 9 mais en partant 5 de 1'hexyl-2 -dihydro-2,3 furane et du chloro-6 hexanol et en effectuant la substitution de l'atome de chlore avec du thiazole au lieu de la pyridine dans les mêmes conditions mais sur un mélange d'isomères cis + trans on obtient le composé recherché gui est extrêmement hygroscopique.
RMN (80 MHZ, CDC13, HMDS) δ 10,53, 8,60, 8,33 (3H, thiazolium), 0 5,05 (m, 1H, CH^ , 4,0 (m, 1H, CH-O) , 3,6 (t, 2H, CH20) , © 0 © 3,4 (t, 2H, CH2N), 2,27-1,52 (m, 10H, CH2-C-0 + CH2-C-N) , 1,3 (s large, 12H (CH2)2 à la partie (CH2)6), 0,81 (t, 3H, CH3).
10 Exemple 11
Bromure de rcyclopentyle-2 -tétrahydrofurane -yloxy-51-3 -propyl pyridinium R = ry,R<=H, â=(CH2,3?Q> , Br© * - 14 -
De la même façon que dans l'exemple 9 a)b) mais en partant du cyclopentyle-2 -dihydro-2,3 furane et du bromo-3 propanol on obtient ce composé sous forme d'une huile visqueuse.
RMN (80 MHZ, CDC13/ HDMS) S 9,58, 8,65, 8,23 (5H, pyridinium) , Ο Λ / ® 5,08 (m,lH, CH^ ), 4,17-3,35 (m, 5H, CH-0 + CH20 + CH2N ) , O © 2,32 (m, 2H, 0-CH2-C-N), 2,20-1,55 (m, 7H, CH2-C-C0 + CH de la partie cyclopentyle) , 1,25 (m, 8H, CH2 de la partie cyclopentyle).
5 Exemple 12
Chlorure de (p-trifluorométhyl-2 -benzyl -tétrahydrofurane -yloxy-5)-6 hexyle quinolinium.
___ ♦ R = p-CF3C6H4CH2, R' = H, A = (CH2)6 N^_^> / Cl®
De la même façon que dans l'exemple 9 mais en partant du p-trifluoro- méthylbenzyl-2 -dihydro-2,3 furane pour l'étape 10 a) et de la quinoléine au lieu de la pyridine pour l'étape b) on obtient ce composé sous forme d'un produit visqueux.
RMN (80 MHZ/ CDC13, HMDS) S 10,75 (1H), 9,06 (1H), 8,25 (5H)
O
(m, quinolinium) ,8 58 (m, 4H, CgH^ , 5,1 (m, 1H, CH^ )/ Θ 0 4,2-3,1 (m, 7H, CH-0, CH20, CH2N et CF3ÿCH2) Θ 2,38-1,5 (m, 10H, CH2-C-N et CH2 -C-O), 1,25 (m, 4H, (CH2)2 de la partie hexyle).
- 15 -
Exemple 13
Iodure d' (o-chlorophényle-2-éthyle-tétrahydrofurane-yloxy-5) -2 éthyle triméthylammonium.
R = ^ ^>-CHqCH0/ R' = H, A = (CH2)2?Me3,
XI
De la même façon que dans l'exemple 1 a) h) mais en 5 partant du ÿ-chloro-2' phényléthyle-2 -dihydro-2,3 furane on obtient ce composé sous forme d'un solide cireux.
RMN (80 MHZ, CDC13/ HMDS) δ 7,12 (m, 4H, C6H4) , / © 5,0 (m, 1H, CH^ )*, 3,5-4,1 (m,- 5H, CH20 + CH2N + CH-O) , 0 : Θ i 3,32 (s, 9H, CH3N), 2,75 (t, 2H, ClÿCH2), J 2,20-1,10 (m, 6H, CH2 -CO).
Exemple 14
Iodure d'(eicosyl-2 -tétrahydrofurane -yloxy-5)-3 N-méthyle pyridinium méthyle.
R = CH3(CH2)lg, R' = H, A = L©J J© “3 10 Etape a : préparation de l'eicosyle-2 -(pyridino-3')-5 -tétrahydrofurane méthoxy : K' - 16 -
Une solution de 0,3 g (2,8 mmoles) de pyridine-3 méthanol et de 0,5 g (3 mmoles) d'acide p-toluène sulfonique dans 20 ml de diméthylsulf oxyde est agitée, à température ambiante, jusqu'à ce que la totalité de 1'amino-alcool ait été 5 transformée en tosylate d'ammonium ce qui est contrôlé par une chromatographie en couche mince (chloroforme/méthanol 80:20 en volumes).On ajoute alors 1 g (2,8 mmoles) d'eicosyl-2 -dihydro-2,3 furane et ce mélange est agité dans les mêmes conditions jusqu'à réaction complète du composé dihydro ce qui 10 est confirmé par une chromatographie en couche mince (ether de pétrole/ether, 90:10 en volumes). Après élimination du solvant sous pression réduite, le résidu est soumis au traitement décrit dans l'exemple 1 étape a) pour obtenir 0,8 g du composé cherché sous forme cis-trans (huile).
RMN (80 MH , CDCl.,, HMDS) δ 8.67 (m, 2H, )/
Xk
H N H
H
7.76 (d, 1H, 7,35 (m' 1H/ )r S° 5.25 (m, 1H, CH ), 4.82, 4.47 (2d, syst AB, 2H, CH -O) , N0 * 4.1 (m, 1H, CH—O) , 2.25-1.5 (m, 6H, CH2-C-0), 1.25 (s large, 36H, (CH^ , 0.85 (t, 3H, CH3) .
tj - 17 -
Etape b : Préparation de l'iodure d'(eicosyl tétrahydro- furane -yloxy-5)-3 n-méthyle pyridinium méthyle :
Ce composé est obtenu comme décrit dans l'exemple 1 étape b) , en partant du composé préparé à l'étape a) . C'est un 5 solide cireux.
RMN (80 MHZ, CDC13/ HMDS) δ
H
© ^ JL
9,25 (a, 2H, H-C=N), 8,5 (d, 1H, ), yj
Me •v JSL y0 8,17 (t, 1H, ), 5,26 (m, 1H, ClT ), N°
Me © 4,85 (d, 2H, OCH2), 4,72 (S, 3H, CH3N), 4,08 (m, 1H, CHO) , 2,22-1,33 (m, 6H, CH2“C-0), 1,25 (s large, 36H, (CH2)18), 0,85 (t, 3H, CH3).
Exemple 15
Iodure d'Γ(hexyle-2 -tétrahydrofurane -yloxy-5) éthoxy-21-3 N-méthyle pipéridinium propyl.
<±)y-v R = CH3~(CH2)5, R' = H, A = CH2-CH-CH2 N \ CH3CH2° CH3 - 18 -»c
Etape a : Préparation de l'[(héxyle-2 -tétrâhydrofurane -yloxy-5]-3 pipérîdine propyle.
-v
A = CH -CH-CH_ N X
2 | 2 V_/ OEt
De la même façon que dans l'exemple 14 étape a) mais en partant de l'héxyle-2 -dihydro-2,3 furane et de 1'(hydroxy-3 5 éthoxy-2) propyle pipérîdine pour donner le composé cis-trans qui est une huile. 0 RMN (80 MHZ, CDC13, HDMS) S 5,05 (m, 1H, CH^ ),
O
3,35 (m, 2H, CH-O),.3,82-3,25 (m,4H, CH20), 2.40 (m, 6H, CH2N) , 2,15-1,36 (m, 10H, CH2-C-0 + -C-N) , 1,21 (s large, 10H, (CH2)4 + CH2 pipéridinyl), 1.12 (t, 3H, CH3-C-O), 0,82 (t, 3H, CH3).
Etape b : Préparation de l'iodure d'[(hexyle-2 -tétrahydro -furane -yloxy-5) -éthoxy-2]-3 N-méthyle pipéridinium propyle.
De la même façon que dans l'exemple 1 étape b) mais en 10 partant du composé préparé précédemment dans l'étape a) on obtient ce composé sous forme d'un solide à bas point de fusion.
0 RMN (80 MHZ/ CDC13, HMDS) S 5,05 (m, 1H, CH^ )' ° Θ 4,0 (m, 2H, CH-O), 3,91-3,27 (m, 10H CH2-0 + CH2 N), Θ © 3.41 (s, 3H, CH3N) , 1,86 (m, 10H, CH2-C-0 + CH2-C-N), 1,25 (s large, 10H, (CH2)4 + CH2 pipéridinyl), 1.13 (t, 3H, CH3-C-O), 0,82 (t, 3H, CH3) .
- 19 -
Exemple 16
Ester méthylique de l/acide Γ(hexadécyle-2 -tétrahydrofurane -yloxy-5)-2 -amino-21-3 propionique R = CH3(CH2).i5, R" = H, A = CH2 CHC02CH3 hh2
De la même façon que dans l'exemple 1 mais en partant 5 de 1'hexadécyle-2 -dihydro-2,3 furane et de l'ester de méthyl serine on obtient ce composé sous forme d'un produit hygroscopique.
IR (film) 3380 (NH2), 2920, 2860 (CH), 1745 (C Z 0), 1030 (C-O-C).
O
10 RMN (80 MHZ, CDC13, HMDS) S 5,12 (m, 1H, CH^ ),
O
4.25- 3,62 (m, 4H, CH-O, CH20 + CHC) , 3,8 (s, 3H, C02CH3) , i
I O
3,27 (m, échangeable avec D20, 2H, NH2), 2.25- 1,55 (m, 6H, CH2-C-O), 1,27 (s large, 28H, (CH2)i4, 0,85 (t, 3H, CH3).
15 Exemple 17
Chlorure d'(hexyle-2 -tétrahydrofurane -yloxv-5)-6 phényle-4' pyridinium hexyle cis et trans.
R = C6H13, R' - H, A = (CH2)6 C1® ♦ ‘Il - 20 -
De la même façon que dans l'exemple 8 a) mais en ..partant de l'hexyl-2 -dihydro-2,3 furane et du chloro-6 hexanol au lieu du brama-2 éthanol on obtient les hexyl-2 -(chloro-6' ) -5 -hexyloxy tétrahydrofurane trans et cis ; la 5 substitution de l'atome de chlore par de la phényle-4 pyridine a été effectuée (étape b) par chauffage (60-80eC) de 0,45 g (1,5 mmoles) de chacun des composés chlorés dans du diméthylformamide (2 ml) et 1 g (7,5 mmoles) de phényle-4 pyridine pendant la nuit, sous agitation. L'évaporation du 10 diméthylformamide a donné des résidus qui sont soumis à une chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange contenant 10% de'MeOH dans CHCI3. Ces composés sont obtenus sous forme de solides cireux.
isomère trans :
RMN (80 MH , CDC1,, HMDS) S
© f 9,75 (d, 2H, )r 8/3° (d, 2H, Φ * ✓° 7,40 (m, 5H, CH), 5,15 (m, 1H, CH ), © 4,25-3,20 (m, 5H, CHO + CH20 + CHjN), Θ 2,38-1,50 (m, 10H, CH2“C-0 + CH2“C-N), 1,23 (s large, 12H, (CH2) 4 +·(ΟΗ2)2 au centre de la partie hexyle entre 0 et N), 0,82 (t, 3H, CH3).
15 isomère cis : RMN similaire à l'isomère trans sauf pour 0 CH^ : δ : 5,10 ppm.
o « * - 21 -
TOXICOLOGIE
Les composés selon la présente invention ont été administrés à des souris pour déterminer la toxicité aigue per os. Pour tous les composés de la présente invention la LD50 5 était supérieure à 600 mg/kg.
PHARMACOLOGIE
L’intérêt pharmaceutique des composés de la présente invention a été établi par les expérimentations pharmaceutiques suivantes : t 10 I e ) Inhibition - de 11 agrégation des plaquettes chez le lapin néo-zélandais.
L'expérience a été menée sur des plaquettes provenant de plasma de lapins néo-zélandais.
j; Des échantillons de sang ont été prélevés dans l'artère I - --15 -auriculaire et-placés ; sur un tampon citrate (3,8 % ;pH 7,4); le I sang a ensuite été centrifugé pendant 15 mn à 1200 tours/mn.
- ·· · - -···- L'échantillon -testé a été préparé dans du DMSO puis j j: versé sur des plaquettes riches en plasma pendant 1 mn, puis on !' a ajouté une dose de 2,5 nM de PAF.
! 20 La détermination est réalisée sur un appareil Cronolog
Coultronics qui établit le pourcentage de transmission correspondant à la hauteur maximum du pic avant la désagrégation.
On calcule le pourcentage de variation de l'inhibition 25 par référence au pourcentage de transmission (témoin : le DMSO pure). L'inhibition de l'action du PAF varie de 43 % à 100 % avec une valeur moyenne de 1'ensemble des composés de l'invention s'établissant à 87 %.
Cette méthode a été décrite en détail dans LABORATORY 30 INVESTIGATIONS, Vol. 41, No. 3, p. 275, 1979 JEAN-PIERRE
CAZENAVE, Dr. MED., JACQUES BENVENISTE, Dr. MED., et J. FRASER MUSTARD, M. D., »Aggregation of Rabbits Platelets by - 22 - .
Platelet-Activating Factor Is Independent of the Release Reaction and the Arachidonate Pathway and Inhibited by Membrane-Active Drugs".
2“) Inhibition de l'action du PAF (Platelet-Activating Factor) 5 dans 11 endotoxine-thrombocitopénie induite chez les lapins.
Dans ce test les contrôles consistent en un lot de lapins (6) auxquels on a administré par intra-veineuse 1 μ/kg de PAF : cette administration -a tenu lieu de thrombocitopénie 10 de référence.
,-:---.:.Pour ' déterminer l'action, de tous les composés de la présente invention, des lots de chacun 6 lapins ont reçus chacun une dose i.p: de 10 mg/kg du produit choisi de la présente invention puis, 10 mn plus tard, on leur a administré 15 le PAF par injection'intra-veineuse comme indiqué ci-dessus ; on considère que. le. . PAF. ..-est. un - médiateur du choc de l'endotoxine, De .-.façon à .idéterminer si les composés de la ......... .présente invention -contribuent à la prévention de la ----- thrombocitopénie - ou ' de la. leucopénie lors du choc de 20 l’endotoxine, l'endotoxine .de .E. Coli (0,03 mg/kg) a été administrée aux lapins par injection intra-veineuse. Un traitement préalable avec des composés des présentes inventions (10 mg/kg i.p·) a réduit de façon significative la thrombocitopénie à 60 mn (de 21 à 64 %) et à 180 mn (de 16 à 25 68 %) après l'injection d'endotoxine.
3e) Asthme
Les activités myotropiques du PAF-acéther, du leucotriène B4, du leucotriène D4 et de l'histamine ont été comparées sur une bande de parenchyme de cobaye superfusée et 30 on a montré qu'elles se classaient dans l'ordre d'efficacité suivant : PAF-acether > LTD4 > LTB4 > histamine. La réponse contractile du parenchyme de poumon au PAF-acether a été inhibée par l'aspirine et l'imidiazole ce qui permet de penser - 23 - que le thromboxane A2 est susceptible de jouer un rôle de médiateur dans les contractions induites par le PAP. Ni un antagoniste du leucotriène D4 ni un anti-histaminique, ni la mépyramine n'ont eu d'effet sur les contractions induites 5 par le PAP. L'activité de tous les composés de la présente invention en tant qu'antagonistes du . PAF a également été étudiée sur du parenchyme de poumon superfusé contracté par l'histamine, le leucotriène B4, le leucotriène D4 et le PAF-acéther. Ces composés sont restés sans effet sur la réponse 10. de l'histamine mais ont légèrement :réduit les contractions provoquées par le leucotriène D4 et. . ils ont accentué celles provoquées par .le leucotriène B4. Les composés de la présente - - invention (7,1 x 10; ; M) inhibent -à - 23 - 76 %, valeur moyenne -- 63 :%, la contraction'induite -par .5/7 -,x 10 M de PAF-acéther 15 et à 26 - 71 %, valeur moyenne 52 %, la contraction induite par 5,7 X ΙΟ-*10 M de PAF-acéther-PAF.
POSOLOGIE
En ce gui; concerne. 1 ' administration en thérapeutique ,χτ·ν.:; humaine, .les..jloses .généralement utilisées vont de 100 à '400 mg : - 20 par -jour par voie_ orale/ sous toute forme d'administration appropriée.
Claims (1)
- 2. J 2 P OY Y représentant un alcoyle ou un benzyle et où m et p étant tels 15 que m et p soient tous deux > 1 avec m + p + 1 = n, etn entier compris entre 2 et 11, RIO, Rii/ Ri 2 et R13 représentant, chacun de façon indépendante, un CH3 ou un C2H5 et le cycle NA2 étant un hétérocycle éventuellement substitué contenant de 5 à 8 atomes, 20 l’atome d'azote compris, un des autres atomes pouvant être un V X * * 4 - 26 - un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène et les autres étant - des atomes de carbone, ou A est tel que -0-A soit un résidu déshydrogéné d'un amino-acide ou d'un peptide court.„ou .bien est un groupement 5 alcoyle - A]_ dans lequel le radical :alcoyle est en chaîne droite ou ramifiée comportant de 2 à 11 atomes de carbone, Αχ représentant un amino-acide lié à la chaîne par une fonction i - ester ou amide ou par un -petit peptide (2 à 3 amino-acides) ou ! par un glutathion ; - 10 , '_ et .2; représente un-anion.-.pharmaceutiquement acceptable. ,_____ _______ 2e) -Des; isomères, isolés ou „des. ; mélanges non séparés des différents diastéroisomères possibles et des énantiomères - .......des .composés de la revendication 1. i i i j - 3°) - - Procédé de --préparation . des- composés selon la 15. revendication 1 consistant à faire réagir dans un solvant -...aprotique, . à température ambiante et en présence d'acide ! - p—toluènesulfonique,· un composé de la formule IX R ί :....... X I il /V/ vs 0 .. r ... dans laquelle R~et :R'_ sont .tels que définis ci-dessus, avec un i .. 2 0 - ·. excès --de .-10 -.%, i au . plus, :';:d.' un - composé .de formule générale HOB dans laquelle.B est le précurseur de A contenant un groupement . amino ou un atome d'halogène, suivi par un traitement par un iodure d'alcoyle quand B représente un groupement amino ou par une trialcoylamine quand B représente un atome d'halogène. 25 4e) Une composition thérapeutique contenant à titre d'ingrédient actif une quantité suffisante d'un composé selon la revendication 2 associé à un diluant ou excipient approprié.
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