PT86455B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de pirano-quinolina - Google Patents

Description

A presente invenção refere-se ao processo para a preparação de novas composições farmacêuticas contendo derivados de pirano-quinolina e oas métodos de tratamento que as utilizam.

Na patente Inglesa número 2022078 descrevem-se diversos compostos de pirano-quinolina indicados para utilização no tratamento da obstrução reversível das vias respiratórias.

Também se descrevem composições farmacêuticas que contêm estes compostos, especialmente composições em que o ingredi ente activo está na forma de pó cujo diâmetro médio varia entre 0,1 e 10 micra.

O Pedido de Patente Inglesa número 2157291A descreve a utilidade particular do sal dissódio de um destes compostos, ácido 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano (3,

2-g) quinolina-2,8-dicarboxílico, no tratamento de obstrução reversível das vias respiratórias. Também descreve composições deste sal pulverizadas para aerossol para administração nos pulmões e formas físicas deste sal que são espe1

cialmente adequadas para formulação por está via.

Surpreendentemente descobriu-se agora que quando se admitra este composto em solução aquosa, é eficaz para o tratamento de uma diversidade de doenças dos olhos, marcadamente a conjuntivite,e bem assim para o tratamento de diversas doe nças associadas com outros orgãos.

Deste modo, de acordo com a presente invenção, proporciona-se a utilização de ácido 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-dioxo-10 -propil-4H-pirano (3,2-g) quinolina-2,8-dicarboxílico ou de um seu sal farmacêutico aceitável, como ingrediente activo para a preparação de uma solução aquosa para o tratamento de um estado seleccionado entre:

Conjuntivite, ceratite, alegria ocular, infecções de adenovirus, rejeição homopástica da córnea, uveite anterior; pólitos nasais, rinite vasomotora, manifestações alérgicas da nasofaringe;

doenças obstrutivas reversíveis das vias respiratórias; doença de Crohn, proctite e colite distai.

Com o termo conjuntivite pretende-se significar as doen ças inflamatórias dá conjutiva normalmente caracterizadas por fotofobia e irritação.

estado pode ser bacteriano ou virai e engloba diversos tipos específicos de conjuntivite, por exemplo conjuntivite alérgica sasonal, conjuntivite alérgica permanente, catarro vernal (cerato-conjuntivite vernal), irritação ocular ou conjuntivite não específica, conjuntivite do Herpes Simplex, conjuntivite do Herpes Zoster e conjuntivite flictenular.

De modo idêntico, com o termo ceratite pretende-se significar a inflamação da córnea envolvendo a sua camada superficial (3ceratite superficial englobando a forma localizada conhecida como ulceração da córnea) ou pode estar con finada às camadas mais profundas (ceratite intersticial).

As outras formas particulares de ceratite que se podem referir englobam a ceratite do Herpes Simplex e a ceratite do Herpes Zoster.

As proctites englobam a proctite crónica (isto é, ulcerativa) e a proctite não específica.

Os sais farmacêuticamente aceitáveis do ingrediente activo englobam os sinais com catioes metálicos, tais como o catião de metal alcalino, fi particularmente preferido o sal di-sódio normalmente referido como nedocromil sódio.

A solução administra-se por uma via apropriada para o estado que se pretende tratar. Por exemplo, pode administrar-se no olho, intra-nasalmente (por exemplo como aspresão nasal) , por inalação na forma de vapor nebulisado ou rectalmen te como clister.

É preferível que a administração da solução se processe por uma via diferente da inalação. Em particular, é preferível que a administração se faça no olho.

A solução pode conter entre 0,1 e 10% p/v de ingredientes activo. Contudo, é preferível que o ingrediente activo esteja presente com um nível inferior a 5% e mais particularmente inferior a 3% p/v, por exemplo 0,5%, 1,0% ou 2,0% p/v.

É evidentemente que a concentração escolhida dependerá inter alia da natureza da estado que se pretende tratar, da sua gravidade e do modo de administração da solução.

Em adição ao ingrediente activo a solução contém geralmen te um ou vários aditivos farmacêuticamente aceitáveis.

Os exemplos de classes de aditivos que podem estar presen tes são:

a) agentes de remoção ou quelíferos,

b) conservantes, e

c) agentes modificadores da viscosidade.

Os agentes de remoção ou quelíferos adequados englobam carboxi-metil-celulose de sódio, ácidos cítrico, tartárico ou fosfórico, e compostos de amino-carboxilato.

Contudo, o agente quelífero preferido é o ácido etileno- diamina- tetra-acético ou um seu sal, especialmente o seu sal de di-sódio. A concentração do agente de remoção ou quelífero deve ser tal que garanta que não ocorre nenhuma preci pitação de sais metálicos do ingrediente activo.

Uma concentração adequada do agente de remoção ou quelífero pode estar compreendida entre 0,005 e 0,5, por exemplo 0,01 ou 0,1% p/v.

A escolha de um conservante, no caso em que a solução con tém um conservante, pode depender da via de administração.

Os conservantes adequados para solução que se destinam à administração por uma via, podem possuir propriedades prejudiciais que impeçam a sua administração por outra via.

Para as soluções nasais e oftálmicas, os conservantes pre feridos englobam os compostos de amónio quaternário, em particular a mistura de compostos de alquil- benzil-dimetil-amónio conhecida genericamente como Cloreto de Benzalcónioí

Todavia, para as soluções que se destinam a administração por inalação, o conservante preferido é o clorbutol.

Os outros conservantes que se podem utilizar, especialmen te para as soluções que se destinam a administração rectal, englobam os ésteres alquílicos de ácido p-hidroxi-benzoico e respectivas misturas, tal como a mistura de éster metílico, etélico, propílico e butílico vendida com o nome comercial de Nipastat.

A concentração do conservante deve garantir a conservação eficaz da solução, isto é, deve ser tal que seja inibido o desenvolvimento bacteriano na solução. Para a maioria dos conservantes a consentração estará tipicamente compreendida no intervalo 0,001 e 0,1% p/v.

Contudo, no caso do clorbutol, as concentrações aceitáveis são superiores a 0,25% mas inferiores a 0₍, 6% p/p, isto é, a concentração de clorbutol está compreendida entre 0,25 e 0,6%, de preferência entre 0,3 e 0,55%, por exemplo, 0,5% p/p.

Os agentes adequados para aumentar a viscosidade que se podem incorporar na solução englobam os carbómeros, isto é, polimeros de ácido acrílico ligados recticularmente com um poliéter poli-alquènílico, silicato de alumínio-magnésio, metil-celulose, hidroxi-propil-metii-celulose e outros derivados de celolose.

A viscosidade da solução dependerá, inter alia, do agente para aumentar a viscosidade específico utilizando e do seu peso molecular e do orgão visado. Contudo, a solução possui de preferência uma viscosidade de pelo menos lOOcps, mais preferencialmente de pelo menos 200 cps e especialmente mais do que 400 cps, para uma frequência de corte de 50 s ¹ .

De preferência a viscosidade da solução é inferior a 10.0 00 cps, mais preferencialmente inferior a 500 cps, para uma frequência de corte de 50 s \

As viscosidade determinam-se de preferência utilizando um viscosímero rotativo tal como um Rheomat 30 (Rheomat é uma marca comercial), a uma temperatura compreendida entre 15 e 252C, por exemplo 20QC.

Para as aplicações que originam que a solução seja administrada como aspersão, por exemplo, através de uma bomba nasal, é preferível que o agente para aumentar a viscosidade possua uma viscosidade baixa para frequências de corte elevadas, por exemplo entre 100 cps e 300 cps aproximadamente a 140 s^-1, e que possua uma elevada viscosidade para baixas frequências de corte, por exemplo entre 700 cps e 1200 cps aproximadamente a 15 s; .

Os agentes para aumentar a viscosidade preferidos englobam o hidroxi-propil- metil- celulose e os carbómeros, em particular o carbómero vendido como Carbopol 934, para qual a viscosidade de uma aspersão aquosa a 0,5% p/p neutralizada, fica compreendida no intrevalo de 29400 a 39400 cps e cujo teor em metais pesados é inferior a 0,oo2%.

A quantidade de agente modificador da viscosidade necessá ria para se conseguir a viscosidade desejada dependerá do agente particular Utilizado e também do seu peso molécular.

Contudo, é preferível utilizar agente para aumentar a vis cosidade até 2% p/p, por exemplo entre 0,5 e 1,5% p/p.

A solução também conter outros excipientes convencionais, por exemplo cloreto de sódio, dextrose ou manitol e tampões, por exemplo di-hidrogeno-ortofosfato de sódio (fosfato de só dio BP) citrato de sódio/àcido cítrico, e ácido bórico/borato de sódio .

A proporção e concentração de excipientes e tampões pode variar num intrevalo bastante amplo, desde que a solução ife sultante seja estável e não irritante quando aplicada aos tecidos apropriados. A concentração total maxima de excipientes e tampões é preferêncialmente inferior a 5% p/v e mais preferêncialmente inferior a 2% p/v.

As soluções para administração rectal podem conter agentes de expansão, 'por exemplo metil-celulose, para auxiliar a retenção no intestino,

A solução pode tornar-se isotónica com fluidos fisiológi cos por incorporação de um agente adequado para ajustar a tonicidade, por exemplo, cloreto de sódio. A solução contém tipicamente entre 0,1 e 1,0 aproximadamente, mais tipicamen te entre 0,5 e 1,0% p/v de cloreto de sódio.

Embora o pH fisiológico seja de cerca 7,4, é preferível que o pH da solução esteja compreendido num intervalo entre

3,5 e 6, de preferência entre 4 e 5,5. Neste intervalo o pH, a estabilidade da solução é aumentada, surpreendentemente sem efeitos prejudiciais tais como a irritação inadequada dos tecidos.

A composição da presente invenção pode preparar-se, por exemplo, dissolvendo o ingrediente activo, o agente quelífe ro ou de romeção (se incluídos) e os excipientes (se inclui dos ) em água recentemente destilada adicionando a esta solução outra solução aquosa contendo conservante (se incluidc) ajustando o pH se necessário, ajustando a solução até ao vo lume desjado com água destilada, agitando e esterilizando depois. Em alternativa, o agente quelífero ou de remoção (se incluído) e os excipientes (se incluídos) podem dissolver-se numa solução contendo o conservante.

A esterilização efectua-se de preferência por filtração esterilizante para o interior de um recipiente previamente esterilizado. Quando oconsevante utilizado for o cloreto de benzalcónio, pode ocorrer alguma formação complexa quando se misturam as soluções de ingrediente.activo e de conservan te. Deste modo é possível que seja necessário utilizar uma concentração de conservante superior à desejada para o pro- 6

duto final.

As soluções aquosas contendo o ingrediente activo, um agente para aumentar a viscosidade, por exemplo um carbómero, e opcionalmente um conservante, por exemplo o cloreto de benzalcónio, podem preparar-se dispersando o agente para aumentar a viscosidade numa solução aquosa contendo o conservante (se utilizado) e o ingrediente activo e depois, se necessário, ajustando o pH, por exemplo com a adição de hidró xido de sódio e, se desejado, diluido ainda mais a solução com àgua.

A solução de conservante e de ingrediente activo pode pre parar-se dissolvendo simplesmente os ingredientes em àgua que possua poucos iões metálicos.

De preferência pode preparar-se a solução a uma temperatura compreendida entre 10 e 50SC, por exemplo, à temperatu ra ambiente.

A solução pode preparar-se em forma de dosagem unitária, caso em que se podem incorporar conservantes mas que geralmente não são necessários. Em alternativa a solução pode preparar-se na forma de doses múltiplas. Em geral será necessário incorporar um ou vários conservantes nas soluções de doses múltiplas para garantir que a solução permanecerá esterilizada após a utilização inicial.

Convencionalmente, as doses unitárias de solução aquosas para utilização em nebulizadores são embaladas em ampolas de vidro ou de plástico que se abrem partindo-se imediatamente antes da utilização. Tal forma de embalagem é simultâniamente supérfula e dispendiosa. Além disso, a abertura por quebra de ampolas de vidro pode originar a formação de fragmentos de vidro que podem ser inalados com a solução.

Descobriu-se agora uma forma de embalar soluções em dose simples, que ultrapassa as desvantagens anteriormente referi das. Assim, de acordo com um aspecto adicional da invenção, proporciona-se uma ampola macia de material plástico que se enche esterilizadamente com uma dose unitária de uma solução • aquosa contendo como ingrediente activo o ácido 9-etil-6,9. -di-hidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano(3,2-g)quinolina-2,8

- dicarboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável, e depois veda-se.

É preferível que o material plástico seja permeável ao dióxido de carbono. Deste modo, quando se armazena a ampola, o dióxido de carbono dissolve-se na solução e o pH é diminui do. Uma vez que a estabilidade do ingrediente activo é supe rior para valores inferiores do pH, isto possui o efeito de aumentar a estabilidade da solução.

Os materiais plásticos adequados a partir dos quais de podem fabricar estas ampolas, englobam o poli-etileno de bai xa densidade.

Formando um conjunto coeso, podem ligar-se diversas ampo las a um membro de apoio que se pode adaptar para receber um rótulo ou uma impressão-, no sentido de identificar o con teúdo das ampolas.

material plástico pode englobar um pigmento ou diversoíi pigmentos de acordo que as ampolas correspondam pela sua cor à solução nelas contida.

As soluções de doses múltiplas podem embalar-se em volumes de 5 a 300 ml. Os volumes preferidos para as composições de inalação são os de 60, 120 e 240 ml. Para as composições nasais e oftálmicas, as embalagens de doses múltiplas contêm de preferência entre 5 e 20 ml de solução.

É preferível que a solução de doses múltiplas seja embalada de modo que o volume unitário da solução que se preten de utilizar seja administrado com exactidão. Por exemplo, a solução pode ser embalada num recipiente de paredes flexíveis adapetado com uma cobertura para receber o velome unitário.

É evidente que a dosagem que se administra pode variar com o estado que se pretende tratar, com a sua gravidade e com a sua localização. Contudo, considera-se de um modo geral satisfatória para utilização ocular uma dosagem de uma a duas gotas (por exemplo de 0,1 a 1,2 mg de ingredientes activo conforme a concentração do mesmo) aplicadas ao olho afectado duas a quatro vezes por dia.

É evidente que se podem utilizar dosagens com mais frequência se nessário.

As soluções aquosas de acordo com a presente invenção são vantajosas por possuírem uma acção de longa duração, uma maior aceitação pelo paciente,proporcionarem concentrações mais elevadas de ingrediente activo nos tecidos alvo, por pro porcionarem concentrações eficazes de ingrediente activo nos tecidos alvo durante um período de tempo superior e por seren mais estáveis do que as formulações idênticas conhecidas.

A presente invenção ilustra-se pelos exemplos seguintes, sem contudo a eles ficar limitada.

Exemplo 1

Solução para nebulisador sem conservante

Nedocromil sódio O,5% p/v

Cloreto de sódio 0,79

Acido clorídrico q.s.

Água pura até 100

Dissolveu-se o nedocromil sódio (5 g) e o cloreto de só dio (7,9) em água pura (900 ml). Ajustou-se o pH da solução para um valor compreendido entre 5 e 5,5 por adição de ácido clorídrico e completou-se o volume até 1.000„ml com água pu ra.

Por um processo esterilizado encheu-se com a solução ampolas de polietileno de baixa densidade que depois foram vedadas ·

Exemplo 2

Solução para Nebulisador com conservante

Nedocromilo sódio 0,5% p/v

Cloreto de sódio0,70

Clorbutol0,5

Hidróxido de sódioq.s.

Água pura até 100

Dissolveu-se o clorbutol (5 g) em água pura (900 ml).

Depois adicionou-se à solução o nedocromil sódio (5 g) e o cloreto de sódio (7,9 g). Ajustou-se o p^H da solução para valores compreendidos entre 5 e 5,5 por adição de hidróxido de sódio e completou-se o volume até 1.00 ml com água pura.

Com a solução encheram-se garrafas de polietileno com a capacidade de 120 ml.

Exemplo 3

Solução Nasal

Nedocromil de sódio Cloreto de sódio	1,00 % p/v 0,715
Edetato de di-sódio	0,01
Cloreto de benzalcónio	0,02
Água pura	até 100

Dissolveu-se o nedocromil de sódio (100 g), cloreto de sódio (71,5 g) e o edetato de di-sódio (1 g) em aproximadamente 5 litros de água pura. A esta solução adicionou-se uma dispersão de uma solução de cloreto de benzalcónio USNF (4 g) em aproximadamente 1 litro de água pura.

Completou-se a solução até 10 litros com água pura, agitou-se duramente 30 minutos, filtrou-se para remover qualquer complexo formado e depois filtrou-se por um processo es terilizado e encheu-se em garrafas.

Exemplo 4

Solução Oftálmica

Nedocromil de sódio	2,00% p/v
Cloreto de benzalcónio	0,01
Edetato de di-sódio	0,05
Cloreto de sódio	0,55
Água pura	até 100

Preparado pelo método do exemplo 3 anterior

Exemplo 5

Solução Oftálmica ou Nasal Viscosa

Nedocromil de sódio	1,0% p/p
Edetato de di-sódio	0,1
Cloreto de benzalcónio	0,01
Carpopol 934P	0,63
Hidróxido de sódio	q. s.
Água pura	até 100

Dissolveu-se 20g de nedocromil de sódio e

2g de edetato de di-sódio em aproximadamente 600g de água pura.

lo -

^— Adicionou-se uma dispersão de 0,808g de uma solução de cloreto de Benzalcónio a 50% USNF em aproximadamente 200g de água pura e completou-se a dispersão resultante até 1.000 gramas com água pura e agitou-se durante 30 minutos.

Filtrou-se a dispersão através de um filtro de fibra de vidro e eliminaram-se os primeiros 100 ml. A parte restante da solução filtrada de novo através de um filtro de membrana de 0,22/¹¹ m previamente esterilizado e recolheu-se o fil trado.

Adicionou-se 250g do filtrdo a 4,15g de Carbopol 934P e agitou-se até que o Carbopol ficou completamente disperso.

Ajustou-se o pH da dispersão para valores entre 5,5 e 5,8 por adição de uma solução de hidróxido de sódio 2M. Misturou-se a dispersão até se formar um gel uniforme homogéneo.

Completou-se o gel até 500g com água pura, mexeu-se nova mente e filtrou-se através de um filtro de aço inoxidável de 13/¾. Verificou-se que a viscosidade da solução a 202C e para uma frequência de corte de 50 estava compreendida no intervalo de 420-480 cps.

Exemplo 6

Solução para cliter

Nedocromil de sódio 0,15% p/v

Nipastat O,10 (Nipastat é uma marca comercial)

Cloreto de sódio 0, 812

Água pura até 100

Pode adicionar-se metil-celulose ou outros agentes para auxiliar a retenção da solução no intestino.

Exemplo 7

Estudo de Gotas para os Olhos em Nedocromil de Sódio a 2% no Tratamento de Conjuntivite Alérgica Sasonal.

Numa investigação sobre a eficácia de uma solução aquosa de nedocromil de sódio no tratamento de conjuntivite alérgica sasonal, participaram 32 pacientes (11 do sexo masculino 21 do sexo feminino), com idades compreendidas entre 4 e 69 anos (média de 25,2 anos). A solução utilizada tinha a com. posição apresentada no Exemplo 4.

Administrou-se uma gota (0,04 ml) em cada olho quatro vezes por dia, durante 4 semanas.

No fim da experiência perguntou-se ao paciente e ao super visor clínico qual a eficácia do tratamento utilizando a seguinte escala compreendida entre O e 3:

= nenhum controlo de sintomas = controlo ligeiro = controlo moderado = controlo total

Além disso perguntou-se aos pacientes se as gotas para os olhos eram uma forma de tratamento aceitável.

Para os 23 pacientes que completaram a experiência, os resultados foram os seguintes:

Classificação	N2 de Pacientes
Avaliação dos	Pacientes	Avaliação do médico
3	10		7
2	9		9
1	2		4
0	1		1

(Não se registou a opinião de um paciente e o supervisor clínico não registou a opinião de dois pacientes).

De entre os 23 pacientes, 18 afirmaram que consideravam o tratamento aceitável.

Claims (1)

1. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo uma solução aquosa que contém, como ingrediente activo, 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano(3,2-g)quinolina-2,8-dicarboxí lico ou um sal farmacêuticamente aceitável correspondente, caracterizado por dissolver-se o ingrediente activo em água purificada contendo opcionalmente um conservante, se necessá. rio adicionar-se um agente quelante ou de remoção e/ou um agente modificador de viscosidade, ajustar-se o pH da solução para um valor compreendido entre 3,6 e 6, diluir-se opci onalmente a solução com água purificada a esterilizar-se.

   -2ã -

   Processo de acordo com a reivin dificação 1, caracterizado por o ingrediente activo ser nedocromil-sódio.

   -3§ -

   Processo de acordo com a reivin dicação 1 ou 2 caracterizado por a solução ter um pH compreendido entre 4 e 5,5.

   -4â -

   Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a concentra ção de ingrediente activo na solução estar compreendida entre 0,1 e 5% p/v.

   _ 5â Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a solução conter um agente modificador da viscosidade.

   - 6§ Processo de acordo com a reivir dicação 5, caracterizado por a viscosidade da solução estar compreendida entre 100 e 10 000 cps para uma frequência de corte de 50s”\ _ 7s _

   Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por a composição farmacêutica ter a forma de uma ampola macia cheia de uma forma esterilizada com a solução aquosa de ingrediente activo de ácido 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pira no(3,2-g)-quinolina-2,8-dicarboxílico ou um seu sal farmacêu ticamente aceitável, selada, sendo constituída por um materi al permeável ao dióxido de carbono.