PT93897A - Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica de cromoglicato de sodio e carboxi-polimetileno - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de FISONS plcf britânica, industrial e comercial, com sede em Fison House, Princes Street, Ipswi-ch IPI 1QH Inglaterra, (inventores: Peter George Hicks, residente na Inglaterra e Dr. John Russell Ho-ward, residente nos E.U.A.) para: “PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE CROMO-GLICATO DE SÓDIO E CARBOXI-POLI-METILENO"

DESCRICÃO A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas, processos para a sua preparação, e métodos de tratamento envolvendo a sua utilização. 0 cromoglicato de sódio o sal di--sódio de l,3-bis(2-carboxi-cromon-5-iloxi)propan-2-ol, foram conhecidos durante vários anos para o tratamento de estados em que a alergia tem um contributo, pelo menos, em parte. As soluções aquosas contendo aproximadamente 2% p/p de cromoglicato de sódio são também conhecidos, por exemplo a partir da Patente Norte Americana N^. 4053628, para administrações nos olhos. Tais soluções são eficazes mas apresentam a desvantagem de terem de ser aplicadas frequentemente, por exemplo, todas as quatro horas, para efeito máximo. Numa tentativa de ultrapassar este problema foram preparadas soluções viscosas 1

contendo 2% p/p de cromoglicato de sódio e hidroxi-propil--metil-celulose (HPMC) como agente modificador da viscosidade (ver, por exemplo o Pedido de Patente Britânico Ns 2167300A).

Uma desvantagem das soluções oftálmicas viscosas é que se a viscosidade é demasiado elevada o utilizador pode sofrer algum desconforto depois da administração da solução. Aumentando a concentração do ingrediente activo para ser possível reduzir a viscosidade necessária para se conseguir uma duração da acção melhorada. No entanto, as soluções de cromoglicato de sódio contendo HPMC têm-se mostrado instáveis quando a concentração do ingrediente activo aumenta para mais do que aproximadamente 3% p/p.

Verificou-se agora com surpresa que soluções de cromoglicato de sódio viscosas a 4% p/p são estáveis quando se utiliza um carbomero como agente modificador da viscosidade e se incorpora uma base inorgânica como agente neutralizante. Adicionalmente ensinamentos técnicos recentes (ver o Pedido de Patente Europeia N2. 0275054) sugerem que formulações com base em carbomero apresentam estabilidade de armazenamento baixo, a não ser que se ajuste a um pH de 10 ou superior. Um tal pH é, no entanto fisiologicamente inaceitável. A EP A 0275054 mostra que este problema pode ser ultrapassado pela inclusão de um amino-ácido na formulação. Contrariamente a este ensinamento, verificou-se que, no caso de formulações de cromoglicato de sódio com base em carbomero, a estabilidade da solução é satisfatória para valores de pH fisiologicamente aceitáveis pelos olhos e é realmente maior quando a solução não contém um aminoácido.

Assim, de acordo com esta invenção proporciona-se uma solução farmacêutica constituída por 0,1 a 6,0% p/p de cromoglicato de sódio 0,1 a 3,0% p/p de carbomero, e quantidade suficiente de uma base inorgânica para conferir à solução um pH de 5,0 a 6,8, não contendo a solução amino-ácido.

As soluções, de acordo com a presente invenção, são vantajosas porque têm uma acção mais lon-• ga, são mais aceitáveis pelos doentes, produzem um aumento . para concentrações elevadas do ingrediente activo em tecidos 2

alvo, produzem um aumento das concentrações eficazes do ingrediente activo em tecidos alvo durante um período de tempo maior ou são mais estáveis, por exemplo em termos da sua viscosidade, pH ou cor, do que formulações conhecidas semelhantes. Isto pode permitir a redução da frequência de administração e melhorar a aceitação pelo doente. Também, a tendência das soluções para perderem a cor durante o armazenamento é menor do que nos casos em que se inclui amino-ácido na solução, em que há dependência da viscosidade do pH. A resistência do ingrediente activo ã degradação pode também ser melhorada . 0 termo "carbomero" significa um polímero do ácido acrílico reticulado com um poli-éter de po-li-alquenilo. Existem disponíveis vários graus de carbomero. Os exemplos são os carbomeros disponíveis a partir da Goodrich Chemical Co, U.S.A.,sob os nomes de marca Carbopol 934, Carbopol 940 e Carbopol 941. Os que são adequados para utilização na presente invenção são de pureza farmacêutica; é particularmente preferêncial o carbomero vendido como Carbopol 934P e equivalentes. A solução preferêncial contém meios do que 1,5%, mais preferencialmente menos do que 1%, e mais do que 0,6%, por exemplo 0,8% p/p de carbomero. A solução preferêncial contém mais do que 1%, por exemplo 2% p/p, e mais preferencialmente mais do que 3%, por exemplo 4% p/p, de cromoglicato de sódio. A concentração do cromoglicato de sódio na solução é, de preferência, menor do que 5% p/p.

Pode utilizar-se uma variedade de bases inorgânicas como agentes neutralizantes na solução. São exemplos os hidróxidos de metais alcalinos, por exemplo hidróxido de potássio ou, mais preferencialmente, hidróxido de sódio e hidróxido de amónio. A concentração na solução da base inorgânica pode depender de vários factores incluindo a concentração precisa e tipo de carbomero e a base inorgânica particular utilizada. No entanto, verificou-se que, em ge-• ral, é satisfatória uma concentração na gama de aproximada-. mente 0,1 a 1,5% p/p. Quando se utiliza, por exemplo, hidró- 3

xido de sódio uma concentração adequada é da ordem de 0,15 a 0,3% p/p. É preferêncial que a viscosidade da solução seja de 100 a 900, mais preferencialmente de aproxi-madamente 300 a 800, e ainda mais preferencialmente de apro-ximadamente 400 a 700 mPa.s, como medida utilizando um visco-metro Brookfield RVT para uma velocidade de corte de 9,6 s“^ e uma temperatura de 20sc. A solução pode ser hipertónica ou hipotónica mas é de preferência tornada essencialmente isotó-nica pela incorporação de um agente de regulação da tonicidade adequado. Os agentes de regulação da tonicidade adequados incluem cloreto de sódio e, mais preferencialmente, agentes não iónicos tais como poliõis, em particular manitol ou, mais preferencialmente, glicerol. Os agentes de regulação de tonicidade não iónicos possuem a vantagem de que não interferem com a estrutura gel da solução. A solução pode conter também uma proporção eficaz de um agente de quelação ou sequestrante farmaceuticamente aceitável. Os agentes de quelação ou se-questrantes adequados incluem ácido citríco, ácido tartárico, ácido fosfórico e compostos de carboxilato amino, de preferência ácido etileno-dianina-tetra-acético ou seus sais, por exemplo o sal de di-sódio. A concentração do agente de quelação ou sequestrante pode variar consideravelmente, mas em qualquer caso deve ser tal que assegure que não ocorre precipitação do carbomero ou dos sais de metal do ingrediente activo. Uma concentração adequada pode ser de 0,01 a 0,2, e de preferência de 0,05 a 0,15% p/p.

Se desejado a solução pode conter também uma proporção eficaz, por exemplo, de 0,001 a 0,50% p/p de um conservante farmaceuticamente aceitável. São conservantes preferênciais os cloretos de alquilo, benzilo, di--metilo, amónio e suas misturas, por exemplo as conhecidas genericamente como "cloretos de benzalcónio". 4

A solução possui, de preferência, um pH de aproximadamente 5,5 a 6,5 e mais preferencialmente de aproximadamente 5,8 a 6,2. A solução pode preparar-se por dispersão dum carbomero numa solução contendo o cromoglicato de sódio e conservante (se utilizado) e depois, se necessário, regulação de pH e diluição adicional da solução com á-gua. A solução do conservante e cromoglicato de sódio pode realizar-se por dissolução dos ingredientes em água que é fraca em iões metálicos.

No entanto nalguns casos experimentaram-se dificuldades consideráveis na preparação de tais soluções na forma esterilizada. Estas dificuldades parecem ser devidas à instabilidade térmica de certos componentes e/ou à viscosidade da solução que torna a esterilização da solução por autoclavagem uma dificuldade e prolonga o processo provocando alguma degradação de um ou vários dos constituintes da solução.

Com vista a ultrapassar estas dificuldades desenvolveu-se um processo que facilita grandemente a preparação das soluções viscosas estéreis contendo um carbomero e um agente de neutralização. Este processo para a preparação de uma solução aquosa contendo um carbomero e um agente de neutralização inclui as fases de: a) preparação e esterilização, a quente de uma primeira solução contendo o carbomero, b) preparação e esterificação de uma segunda solução contendo o agente de neutralização, e c) mistura asséptica da primeira e segunda soluções . 0 processo anterior é vantajoso pois permite a preparação de soluções viscosas estéreis contendo um carbomero e um agente neutralizante sem qualquer degradação essencial de qualquer dos componentes da solução. 5

A segunda solução pode esterili-zar-se por filtração estéril ou desde que o agente neutra-zante seja estável a quente, por exemplo quando o agente de neutralização é hidróxido de sódio, por esterilização a quente. o ingrediente activo, e quando a solução final os contêm, um agente de regulação da tonicidade, um agente de quelação ou sequestrante, e/ou um conservante, podem incorporar-se na segunda ou, mais preferencialmente, na primeira solução antes da esterilização e mistura asséptica.

Quando o conservante utilizado é cloreto de benzalcónio, pode ocorrer a formação de alguns complexos quando se adiciona o cloreto de benzalcónio à solução. Pode assim ser necessário utilizar uma concentração mais elevada de conservante do que a necessária no produto final. A proporção entre o volume da primeira solução e o volume da segunda solução está de preferência na gama de 20:1 a 1:1, mais preferencialmente de aproxi-madamente 10:1. A solução farmacêutica de acordo com esta invenção é, quando contém um conservante, uma formulação multi-dose convenientemente embalada em, por exemplo,um frasco conta-gotas. Para utilização oftálmica é conveniente um frasco que possua um volume de 5 a 20ml. Tendo em vista evitar a perda de humidade durante a armazenagem de longa duração, pode ser desejável encerrar o frasco (ou outro recipiente) num invólucro impermeável à água.

Os estados dos olhos em cujo tratamento se pode utilizar a solução desta invenção incluem cataratas primaveris (conjuntivites cerato primaveris) e úlceras ou infiltração marginais da cõrnea. Outros estados que podem ser tratados pelo método desta invenção incluem os efeitos oculares da febre dos fenos, "olhos alérgicos" em que o agente alérgico é conhecido ou desconhecido e conjuntivites • da primavera/verão. Este último termo utiliza-se para signi-. ficar doenças alérgicas dos olhos que ocorrem na primavera e 6

verão quando um agente alérgico externo é responsável, em parte, pela doença. Podem mencionar-se estados adicionais que são "olhos irritados" ou "conjuntivites não específicas" Ceratites e Conjuntivites Herpes Simplex, Ceratites e Conjuntivites Herpes Zoster, infecções adenovírus, conjuntivites fictonular, rejeição homoplãstica da córnea, Tracoma, uveites anterior e sensibilidade à droga.

De acordo com esta invenção, pro-porciona-se também um método de tratamento de estados dos o-lhos em que as alergias desempenham uma contribuição em parte, método esse que inclui a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma solução, como aqui anterior-mente descrito, nos olhos de um doente que sofra de um tal estado. A dosagem a ser administrada varia, naturalmente, com o estado a ser tratado e com a sua gravidade. No entanto verificou-se ser geralmente satisfatório a utilização nos olhos de uma dosagem de aproximadamente 1 a 2 gotas (por exemplo de aproximadamente 1,0 a 4,0 mg do ingrediente activo, dependendo da concentração da solução) no olho afectado de 2 a 4 vezes ao dia. Podem utilizar-se, se desejado, dosagens mais frequentes.

Esta invenção é ilustrada mas não limitada pelos exemplos seguintes.

Exemnlo 1 Inqrediente$ Cromoglicato de sódio 4,0% p/p Edetato di-sódio BP 0,1 Cloreto de Benzalcónio USNF o o H-1 Glicerol 1,545 Carbopol 934P 0,8 Hidroxido de sódio BP 0,276 água purificada BP até 100 Método 1) Dissolveram-se cromoglicato de sódio (88g) e edetato di -sódio BP (2,2g) em aproximadamente lKg de água purifica- 7 2)

Dispersou-se 0,72g da solução de cloreto de benzalcónio NSNF a 50% em aproximadamente 500g de água Purificada BP. 3) Adicionou-se a solução de 2) à solução de 1) com agitação. 4) Dissolveu-se 34,Og de glicerol em aproximadamente 200g de água Purificada BP e adicionou-se ao produto de 3). 5) Diluiu-se a solução de 4) a 2,0kg e agitou-se durante 10 minutos. 6) Armazenou-se a solução durante a noite a 4sc. 7) Filtrou-se a solução através duma fibra de vidro e uma membrana Millipore RA de 1,2 micra, rejeitando-se os primeiros 50 ml do filtrado. 8) Adicionou-se 16,0 g de Carbopol 934 P a aproximadamente lKg da solução de 7) e dispersou-se. 9) Ajustou-se o peso da solução de 8) a 1834,2g com a solução 7) e colocou-se a solução numa autoclave. 10) Dissolveu-se 6,66g de hidróxido de sódio BP em 200g de água purificada e esterelizou-se por filtração. 11) Misturou-se 165,8g da solução de 10) assepticamente com a solução de 9). 4,0% p/p 0,1 0,01 1,60 0,8 0,2 até 100

Exemplo 2 Ingredientes Cromoglicato de sódio Edetato di-sódio BP Cloreto de benzalcónio USNF Glicerol Carbopol 934P Hidróxido de sódio BP Água purificada BP Método

Preparado como o método do Exemplo 1 4,0% p/p 0,1 0,01

Exemplo 3 Ingredientes Cromoglicato de sódio Edetato di-sódio BP Cloreto de benzalcónio USNF 8

., _____

Manitol 3,o

Carbopol 934P 0,8

Hidróxido de sódio BP 0,276 Água purificada BP até 100 Método

Preparação como o método do exemplo 1.

Exemplo 4 Ingredientes

Cromoglicato de sódio 2,0% p/p

Edetato di-sódio BP 0,1

Cloreto de benzalcónio USNF 0,01

Glicerol 1,68

Carbopol 934P 0,63

Hidróxido de sódio BP 0,217 Água purificada BP até 100 Método

Preparação como o método do Exemplo 1. 9

Claims (1)

1. "REIVINDICAÇÕES” - 1§ - Processo para a preparação de uma solução farmacêutica constituída por 0,1 a 6,0% p/p de cromo-glicato de sódio, 0,1 a 2,0% p/p de carboxi-polimetileno (carbomero), e uma quantidade suficiente de uma base inorgânica para conferir à solução um pH compreendido entre 5,0 e 6,8 não contendo a solução aminoácidos, caracterizado por se misturarem os ingredientes. - 2â . Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a solução conter entre 0,6% e 1,5% p/p de carbomero. - 33 - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por a solução conter entre 3,0% e 5,0% de cromoglicato de sódio. - 4â - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a base inorgânica ser hidróxido de sódio numa concentração compreendida en-tre 0,15 e 0,30% p/p. - 5a _ Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a solução ser isotónica por incorporação de um agente de ajuste da tonicidade não-iónico. - 6a - Processo de acordo com qualquer das| reivindicações anteriores, caracterizado por a solução ter pH compreendido entre 5,5 e 6,5. - 7ã - 10 Processo para a preparação de uma solução aquosa contendo um carbomero e um agente de neutralização caracterizado por: a) se preparar e esterilizar por aquecimento uma primeira solução contendo o carbomero, b) se preparar e esterilizar uma segunda solução contendo o agente de neutralização, e c) se misturar assepticamente a primeira e segunda soluções. - 8§ - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a proporção dos volumes da primeira e segunda soluções estar compreendido entre 20:1 e 1:1. A requerente reivindica as prioridades dos pedidos britânicos apresentados em 29 de Abril de 1989, sob OS nSs. 89/09924 e 89/09925. Lisboa, 27 de Abril de 1990 iia jf J ik/iíi—, ••-T-ELi

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