PT86380B

PT86380B - Processo para a preparacao de isoxazolidinas substituidas nas posicoes 2 e 3 e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT86380B
Application number: PT86380A
Authority: PT
Inventors: Stephan Henke; Dietrich Brocks; Volkmar Gunzler
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1986-12-17
Filing date: 1987-12-16
Publication date: 1990-11-20
Also published as: DK662087D0; AR246528A1; NO175058B; EP0271865B1; IL84841A0; AU599177B2; PT86380A; US5610146A; EP0271865A2; EP0271865A3; AU8258987A; NZ222921A; FI88303B; KR960010349B1; ZA879400B; DK171894B1; DE3782149D1; HU201961B; IE873418L; FI875503A

Description

Memória descritiva referente à patente de invenção de HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, alemã, indus trial e comercial, com sede em D-6230 Frankfurt/Main 80, Repúbl:. ca Federal Alemã, (inventores: Dr. Stephan Henke, Dr. Dietrich Brocks e Dr. Volkmar Gtínzler, re sidentes na Alemanha Ocidental) para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ISOXAZOLIDINAS SUBSTITUÍDAS NAS POSIÇÕES 2 E 3 E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM

Memória descritiva

Da patente Norte Americana 4 457 936 são conhecidos os ácidos hidroxifeniltiazol-carboxíli·· co, hidroxifeniltiazolina-carboxílico, e hidroxifeniltia zolidina-carboxílico bem como o seu emprego como inibidores de, por exemplo, propil-hidroxilase.

Descobriu-se que os derivados de isoxazolidina substituidos de uma determinada maneira são muito eficazes como inibidores suicidas da propil-hidroxi^ lase.

A presente invenção refere-se por conseguinte a um processo para a preparação de compostos de fórmula I

(I) na qual

A significa ap alquilo-(C_x-C₈), alcanoilo-ÍC^-Cg), alcoxicarbonilo-(C^-C₈) alquilsulfonilo-(C^-Cg) ou nos quais em cada caso 1, 2 ou 3 átomos de hidrogénio são eventualmente por 1, 2 ou 3 radicais iguais escolhidos de entre o grupo carboxilo.

substituídos ou diferentes ou amino, alquil-CC^-C^)-amino, hidroxilo, alcoxi-(C^-C^), halogénio, dialquil-(C^-C₄)-amino, carbamoilo, sulfamoilo, alcoxi-CC^-C^)-carbonilo, arilo-(Cg-C₁₂) e aril-(Cg-C^₂)-alquilo-(Cj-C^) nos quais qualquer átomo de hidrogénio ê eventualmente substituído por um radical escolhido de entre o grupo cicloalquilo-(C₃-C_g), alquil-ÍC^-C^)-sulfonilo, alquil-(C₁-C₄)-sulfinilo, aril-(C₆-C₁₂)-alquil-(C₁-C₄)-sulfonilo, aril-(Cg-C^₂)-alquil-(C^-C₄)-sulfinilo.

n

I

ariloxi-(C₆“C₁₂), heteroarilo-(Cg-Cg) e heteroaríloxi-CCg-Cg) e ou 2 átomos de hidrogénio são substituídos por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes escolhidos de entre o grupo carboxilo, amino, alquil-(C^-C^)-amino, hidroxilo, alcoxi~(C_x-C₄), halogénio, dialquil-(C₁-C₄)-amino, carbamoilo,

sulfamoilo.

)

cicloalquilo-(c₃-Cg) arllo-(C₆-C₁₂), aril-ÍC^-c^^)-sulfonilo ou heteroarilo-(C^-c^), em que os radicais arilo-(Cg-C_X2) ou heteroarilo-(C^-Cg) definidos em β_χ) e em a₂) contêm eventualmente como substituintes 1/ 2 ou 3 radicais escolhidos de entre o grupo carboxilo, amino, nitro, alquil-(0_χ-0₄)-amino, hidroxilo, alcoxi-Cc^-c^), halogénio, ciano, dialquil-(C_x-C₄)-amino, carbamoilo,

sulfamoilo e alcoxi-(C^-C₄)-carbonilo, ou a^) significa um radical da fórmula lia ou Ilb,

R¹ - N - CH	- C \| 1	- N -	CH	- c
1 2 ’	• 3 '	1	1 2	1³	II
R	R	0	R	R	0

(Ilb) (lia)

R¹ ^bi>

^b2>

ou ^Cl⁾ significa hidrogénio possui o significado a ) ou em a ) ^x2 2' ^z

R e R são iguais hidrogénio ou metilo ^R e R são iguais ou hidrogénio ou alquilo-(c.-C,), o qual de preferência está mo lo “ nossubstituido por um substituinte escolhido de de ou tal como definido em diferentes diferentes e significam e significam entre o grupo amino, benziloxicarbonilamino, hidroxilo.

carboxilo, carbamoilo, guanidino, ureído, mercapto, metilmercapto, fenilo,

4-clorofenilo,

4-fluorofenilo.

4-nitrofenilo,

4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, ftalimido, 4-imidazolilo,

3-indolilo#

2- tienilo,

3- tienilo,

2- piridilo,

3- piridilo ou c₂) R² ciclo-hexilo# q 91 3 e R e/ou R e R em cada caso em conjunto representam uma cadeia ^na al um grupo CH₂ pode ser substituído por Q_t ou

3 2' 3 ’ c^) R² e R e/ou R e R presentam em cada caso em conjunto re-

B significa carbonilo, tiocarbonilo, carbimidollo,

N-alquil-(C₁-C₃)-carbimidoílo,

N-alcoxi-(C^-C₃)-carbimidoílo# sulfinilo,

CR^bR⁶ ou uma ligação directa,

6 dp r e R são iguais ou diterentes e significam hidrogénio_talquilo-(C^-Cg) ou cicloalquilo-(C--C_ft) ou d ) R e R em conjunto representam -/CH,- / - com m = 4 ou 5, em que 1 ou 2 grupos CH„ são eventual² 7 mente substituídos por 0, S e/ou NR ,

D significa imino,

N-metilimino, oxi# metileno ou uma ligação directa,

E significa carbonilo#

C =NR^Z,

C =N-OR⁷ OU sulfinilo ou, no caso de F ser uma ligaçãc também pode significar hidroximetileno,

5

R tem o significado definido para R em d^,

F significa oxi, imino,

N-metilimino ou uma ligação directa,

R⁴ significa alquilo-(C^-C^), cicloalquilo-(C₃-Cg), arilo-(C₆~C₁₂), aril-(c₆-C₁₂)-alquilo—(C^-C^), ariloxi-(c₆~C₁₂)-alquilo-(C₁~C₅), heteroarilo-ÍC^-c^) heteroaril-(C₃-c_g)-alquilo-(C₁-C₅), em que qualquer dos radicais alquilo pode ser eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes escolhidos de entre o grupo carboxilo, amino, alquil-(c^-C^)-amino, hidroxilo, alcoxi-(_C1-C₄), halogénio, dialquil-(C^-C^)-amino, carbamoilo, sulfamoilo, alcoxi-(c^-c₄)-carbonilo, arilo-(c₆-C₁₂) e aril-(Cg-c^₂)-alquilo-(C^-Cg), e em que qualquer dos grupos arilo-ÍC^-C.„) o 12 ou heteroarilo-(C₃“C_g) contém eventualmente 1, 2 ou 3 substituintes iguais ou diferentes escolhidos de entre o grupo carboxilo, ciano,

amino# nitro# alquil-(c₁~C₄)-amino# hidroxilo# alcoxi-(C^-C₄), halogénio# dialquil-(C^-C^)-amino# carbamoilo# sulfamoilo e alcoxi-ÍC^-C^)-carbonilo# e

α 3

R tem o significado definido para R em c^)# bem como dos respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis.

Por arilo-(C^-C,_n) entende-se,

12 por exemplo# fenilo# naftilo ou bifenilo. Aplica-se critério semelhante aos radicais daí derivados como aroílo.

Alquilo e radicais seus deri vados como alcoxi podem ser de cadeia linear ou ramificada.

Halogénio representa de preferência flúor# cloro ou bromo.

Um radical heteroarilo no sen tido da presente invenção é o radical de um sistema hete roaromático monocíclico ou bicíclico (Cg-Cg)# o qual com preende num sistema de aneis ou um ou dois átomos de N e/ou um átomo de S ou um átomo de O. Pelo conceito de heteroaromático” ver Garatt, Vollhardt# Aromatizitat# Estugarda 1973# páginas 131-153. Exemplos de radicais heteroarílicos apropriados são os radicais de tiofeno, fv rano# benzo^/b_7tiofeno, benzofurano, pirrol# imidazol# pirazol# piridina# pirazina# pirimidina# piridazina# indo]# quinolina# isoquinolina# oxazol# isoxazol# tiazol, isotiazol# isobenzofurano, indolizina# isoindol, indazol, ftala7

zina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, e furazano. Os radicais arilo, alquilo, heteroaril e radicais derivados destes podem, como indicado acima, conter um substituinte ou, quando quimicamente possível, tarr bém vários substituintes.

Os centros quirais podem existir na configuração R ou na configuração S, quando não houver indicação em contrário. A presente invenção refere-se tanto a compostos opticamente puros como a misturas de es tereoisómeros, misturas de enantiómeros ou de diasteriómeros.

Os sais considerados são especialmente sais alcalinos e alcalinoterrosos, sais com aminas fisiológicamente aceitáveis e sais com ácidos inorgânicos ou orgânicos, como por exemplo, HC1, HBr, HgSO^; ácido maleico e ácido fumárico.

São preferidos os compostos da fórmula I, em que A significa alquilo-(C^-Cy) eventualmente substituído, alcanoílo-(C,-C_o) ou alcoxicarbonilc lo —

-(C,-C_o) eventualmente substituído, ou ainda possui o si lo 3 gnifiçado atribuído acima em a„), no qual R significa € hidrogénio e B significa carbonilo, tiocarbonilo ou CR R

S 6 com R e R = H.

para além disso, são preferidos compostos de fórmula I nos quais D significa imino, oxi ou metileno, sendo especialmente preferido imino,

E significa carbonilo,

F significa oxi ou uma ligação directa e/ou

R representa um grupo arilo-(C_c-C_nn) eventualmente substituído ou aril-ÍC^-C,„)-alO 12 O 12 quilo-(C-^-Cg) eventualmente substituído na fracção alquílica e/ou eventualmente substituído na fracção arílica, em que como substituintes da parte arilíca são especial- 8 -

mente considerados os grupos halogénio, pseudo-halogénio e carboxilo e como substituintes da parte alquílica espe cialmente grupos carbonilo alcoxi-(C^-C^)-carbonilo e amj_:na*

Especialmente preferidos são os compostos de fórmula I em que A representa alcanoílo-(C,-C_Q) substituído, no qual os substituintes considera dos são, por exemplo, aril-(C₆-C₁₂)-alquil-(C₁-C₄)-sulfoni lo e aril-(C₆-C₁₂)-alquil-(C₁-C₄)-sulfinilo, ou A repre senta um radical de fórmula lia, como definido acima em ^a3⁾‘

A presente invenção refere-se também a um processo para preparação de compostos de fórmula I, que se caracteriza por os compostos serem sintetizados por técnicas conhecidas a partir dos fragmentos, por exemplo, por acoplamento, por se eliminarem eventualmente um ou mais grupos protectores temporariamente introduzidos, por se transformarem as funções carbonilo eventualmente nos análogos tia e por se transformarem os compostos de fórmula I assim obtidos eventualmente nos seus sais fisiológicamente aceitáveis.

Por fragmentos no sentido acima mencionado entendem-se ácidos aminados, outros segmentos contendo ácidos aminados, derivados de ácidos aminados, de rivados de peptídeos com ligações peptídicas modificadas bem como ácidos carboxílicos substituídos de diferentes modos, diversos álcoois e seus derivados.

acoplamento pode realizar-se por condensação num solvente inerte dum fragmento de um composto de fórmula I contendo um grupo carboxílico termi nal ou um derivado reactivo de ácido com um outro fragmento correspondente, o qual contém, por exemplo, um grupo amina livre, podendo eventuais grupos funcionais presentes não participantes na reacção estar eventualmente protegido

- 9 i

com construção de uma ligação de amida. Métodos apropria dos para construção de uma ligação de amida foram descritos em Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Volume 15/2.

O processo é levado a efeito com vantagem do seguinte modo;

a) Condensa-se um composto de fórmula Illa com um compos to de fórmula Illb

A - X (Illa)

8 no qual A, D, E, F, R e R são como definidos acima e X representa um grupo cindível nucleófilo, como OH, Cl, Br, I tosilo, triflato ou, no caso de A ser um radical acilo, também um grupo éster activado.

b) Condensa~se um composto de fórmula iva com um composto de fórmula iVb,

H-D-^g-E-F-R (IVb)

8 em que A, B, E, F, R e R são como definidos acima, D representa imino, N-metilimino ou oxi e X representa um grupo cindível nucleófilo, como OH, Cl, Br, I, tosilo, tri flato ou, no caso B significar carbonilo, representa também um grupo éster activado, ou

c) Condensa-se um composto de fórmula Va com um composto de fórmula 7b

H - F - R⁴ (Vb)

em que A, B, D, R⁴ e R⁸ são como definidos acima, E é como definido acima com excepção de hidroximetileno, F significa oxi, imino ou N-metilimino e X representa um grupo cindível nucleófilo como OH# Br, Cl, I, tosilo, tr flato ou um grupo éster activado.

A transformação de um ácido carboxílico da fórmula IIIA, IVa ou Va com o composto corres pondente de fórmula Illb, I^vb ou Vb com grupos amina livres é levado a cabo de preferência num solvente habitu al na química dos peptídeos ou também em misturas água/ /solvente na presença de um agente de condensação apropriado, como por exemplo:

1. Di-ciclo-hexilcarbodiimida com adição de 1-hidroxiben zotriazol (método DCC/HOBt, Lit: Chem. Ber. 103 (1970) 788)

2. Di-ciclo-hexilcarbodiimida com adição de 3-hidroxi-4-oxo-3,4-di-hidro-l,2,3-benzotriazina (método DCC/HOOBt: Lit, Chem. Ber. 103 (1970) 2034)

3« Di-ciclo-hexilcarbodiimida com adição de N-hidroxissu cinimida (método DCC/HONSu, Lit.: Z. Naturforch. 21b (1966) 426).

4. Anidrido de ácido alcanofosfónico, como anidrido de ácido n-propilenofosfónico (método PPA; Lit.: Angew. chemie. Int. Ed. 19 (1980) 133).

5. Anidrido de ácido di-alquilfosfínico, como anidrido de ácido metiletilfosfínico anidro (método ΜΕΡΑ; Lit.: US-patente 4 426 325).

Como solvente apropriado emprega-se no processo da presente invenção com base na solubilidade a maior parte dos solventes polares como, por exem pio, dimetilacetamida, dimetilformamida, dimetilsulfóxido,

ácido fosfórico-tris-(dimetilamida), N—metilpirrolidona, água ou misturas dos solventes citados com água Este último caso ocorre principalmente no processo ΜΕΡΑ. Também se podem utilizar, no entanto, clorofórmio, dicloroAetano ou acetato de etilo. A sintese pode ser levada a cê. bo à temperatura de -10 até cerca de 50°c, de preferência entre -10°C e a temperatura ambiente. De preferência começa-se à temperatura de cerca de 0°C e mais tarde ele ve-se para a temperatura ambiente.

A condensação de um ácido carboxílico da fórmula iva ou Va com um álcool de fórmula IVt ou Vb de forma a obter um éster de ácido carboxílico é levado a cabo vantajosamente segundo o método da diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) - como se descreve em Angew. Chem. 90, 556 (1978) - num solvente inerte como DMF sob catáli se de 4-dimetilaminopiridina na gama de temperaturas entre -20 a +40°C, de preferência de -20°C até à temperatu ra ambiente.

Os métodos apropriados para a preparação de ligações peptídicas modificadas estão descri tos em Janssen Chimica Acta, Vol. 3, N2. 2 ^”19«5_7. De preferência são escolhidos os seguintes métodos:

Síntese de derivados com ligações peptídicas reduzidas através de aminação reduzida de aldeídos com ésteres de ácidos aminados por meio de ciano-bo ro-hidreto de sódio ( ver Borch et al., J. Amer. Chem. Soc. 93 1971__7 2897: 91 1969__/ 3996) ou através de

N-alquilação de aminas ou de derivados de ácidos aminados (ver Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, vol. 11/1), nos quais se faz reagir

d) faz-se reagir um composto de fórmula Via vib ou VIc com um composto de fórmula Illb,

A' -CHO

- N - CH

II o (VIb)

(Via)

- H

R¹ - N -	CH	- C	- N - CH	- C - H
1 2'	1 3 ’	II 0	*2	' 3	II
R	R	R	R	0

(VIc)

(Illb) ί 9 2¹ 3 3¹ 4 8 na qual B, D, E, F, R , R , R , R , R , R e R são como anteriormente definidos e

A· representa um grupo alquilo-(C^-Cy), eventualmente substituído como A em a^), ou representa cicloalquilo—(C^—Cg), arilo-(Cg-C₁₂) ou heteroarilo-(C₃-C_g), eventualmente substituído como em A t e^) faz-se reagir um composto de fórmula Vila com um composto de fórmula ivb,

(Vila)

(IVb)

8 nas quais A, Ξ, F, R e R são como definidos anteriormen te, A representa adicionalmente 2,3:5,6__7-diisopropilidenomanofuranosilo e D representa imino ou N-metilimino, e₂) faz-se reagir um composto de fórmula VlIIa com um composto de fórmula VHIb

X

- F

(VlIIa) (VlIIb)

13a

Λ Ρ nas quais A, E, F, R e R são como definidos anteriormen te, podendo A adicionalmente significar H, e X representa um grupo cindível nucleófilo como OH, Cl, Br, I, tosilo ou triflato, e^) faz-se reagir de forma análoga ao processo descrito em b) (p. 7) um composto de fórmula IVa com um composto de fórmula IVb,

(IVa)

(IVb)

8 r- .

em que A, Ξ, F, R e R são como definidos anteriormente, B representa -CHg-, D representa imino, N-metilimino ou oxi e X representa um grupo cindível nucleófilo como OH, Cl, Br, I, tosilo ou triflato.

Procedeu-se à aminação reductiva de modo conveniente num álcool inferior com até 4 átomos de carbono, como metanol, a uma temperatura entre 0°C e o ponto de ebulição da mistura reaccional, de preferência en tre 10 e 40°C a um pH entre 4 e 5.

A síntese de análogos dos compostos de fórmula I com um grupo cetometileno, em que B = CO e D significa -CHg-, realiza-se através duma reacção de Grignard ou de Reformatsky, em que se faz reagirj f) os compostos IXa e IXb

HO

Hal - Me - CHg - CH - R¹⁰

ο 9..em que R significa de preferência H, R significa de preferência furanosilo, ou 2,3:5,6_/-diisopropilidenomanoou Zn e R^O significa uma função ácid tritilo Me, Mg carboxílico protegida estável nas condições de reacção de Grignard, como oxazolinilo ou 2,b,7-trioxabiciclo^2,2,2/~ octanil, de preferência num éster como éter dietílico, é ter dibutílico ou tetra-hidrofurano a uma temperatura entre -80°C e o ponto de ebulição da mistura reaccional. 0 álcool resultante pode ser oxidado de modo a obter-se uma cetona através de diversos processos de oxidação conheci9 dos da literatura e o grupo protector R pode ser elimi nado por meio de catálise ácida. A reacção de condensação segundo o processo a) e c) descritos nas páginas 7 e fornecem por último os compostos cetometileno de fórmu la I.

Foram obtidos endotiopeptídeos com vantagem através de reacção de compostos do tipo geral I com reagente de Lawesson (2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-dissulfureto) (ver Synthesis 1979, 941).

Para protecção temporária de outros grupos funcionais são apropriados grupos protectores, como os utilizados habitualmente na síntese de peptídeos, por exemplo, como são descritos por Kontakte Merkt 3/79, páginas 14-22 e 1/80, páginas 23-35.

Grupos protectores de uretano da função amina são, por exemplo, Pyoc, Fmoc, Fcboc, Z, Boc, Diz, Bpoc, Z-ÍNC^), Dobz, Moc, Mboc, Iboc, Adoc, Adpoc, Msc ou Pioc; são preferidos os grupos Z ou Boc. A elimi nação destes grupos protectores de amina é levada a efeito com ácidos, bases ou agentes reductores.

Grupos protectores de grupo guani dina são, p. ex. N0₂, tosilo Boc, Z, Mesitileno-2-sulfoni lo (Mts), etc*. A cisão pode ser realizada por hidróli

se ou hidrogenólise.

As funções laterais de COOH foram bloqueadas sob a forma de éster alquílico, de preferência metílico, etílico ou t-butílico ou sob a forma de éster benzilico ou de éster benzílico modificado (p-NC^/ p-Cl, p-Br, etc.). 0 desbloqueamento é levado a efeito por meio de hidrólise alcalina ou ácida ou de hidrogenação.

Grupos protectores de hidroxilo são, por exemplo, t-butilo ou benzilo.

As substâncias obtidas segundo o processo da presente invenção possuem actividade como inj. bidor irreversível da prolil-hidroxilase. Por conseguir te causam uma inibição selectiva da reacção de hidroxila ção específica do colagénio, no decorrer do qual a proli na ligada a proteína é hidroxilada por meio da enzima prc lil-hidroxilase. Por impedimento desta reacção por meio de um inibidor obtém-se uma molécula de colagénio sub-hidroxilada não funcional, que só pode ser segregada a par tir da célula em pequenas quantidades para o meio extracelular. 0 colagénio sub-hidroxilado não pode, também, ser integrado na matriz de colagénio e pode ser destruído proteoliticamente. Como consequência deste efeito reduz-se globalmente a quantidade de colagénio extracelular

depositado. Inibidores de prolil-hidroxilase são por is ferramentas apropriadasterapiadoenças, nas quaij contribui determinantemente

o quadro da doença. Pertencem a este grupo, entre outras denças, a fibrose do pulmão, fígado e da pele (escleroder mia) bem como a aterosclerose.

É ainda conhecido que inibidores da produção de colagénio possuem propriedades antitumor. Pela redução da síntese e depósito de colagénio é influenciada a transformação do estroma necessário para o crescimento do tumor (H. Dvorak, N. Engl. J. Of Med. 315 (1986)

SãO tu1650) e os inibidores da formação de membranas basais apropriadas para suprimir o crescimento de diferentes mores ( W. Klohs et al. J. N, C. I. 75 (1985) 353).

Além disto é também conhecido que a inibição de prolil-hidroxilase através de inibidores co nhecidos como «^-dispiridilo conduz a uma retardação da biossíntese de Clq de macrofagos (W. Muller et al., FEBS Lett, 90, 218f (1978)). Deste modo o presente processo substitui a via clássica de activação complementar. Os inibidores de prolil-hidroxilase actuam assim também como imunossupressores, por ex., em doenças do complexo imuno lógico.

As substâncias obtidas segundo o processo da presente invenção podem ser utilizadas como su pressores de fibroses, imunossupressores, antiateroscleróticos e na terapia dos tumores.

A actividade de inibição pode ser determinada num ensaio enzimológico análogo ao método de

B. Peterkovsky e R. Di Blasio, Anal. Biochem. 66, 279-286 (1975). Neste ensaio hidroxila-se prolil-hidroxilase em presença de iôes de ferro(II), de -cetoglutarato e de a,s corbato.

paras determinação do carácter suicida da inibição préincuba-se a enzima em presença de ides ferro(II), de o< -cetoglutarato e de ascorbato com ini bidores durante tempos distintos e em seguida determina-se em presença do peptídeo substrato a actividade residu al da enzima. Para determinação da actividade podem ser u tilizados quer o método acima descrito de Peterkovsky e D.L Blasio quer outros métodos como descritos em K. I. Kiviri kko e R. Myllyla, Meth. Enzym. 82, 245, - 304 (1982).

Quadroapresentada vidade de inibição de alguns compostos seleccionados

acti··

h
pelo processo da presente invenção.	á indicada a concen-
tração que após uma hora inactivou	50% das enzimas.
Quadro 1:
Compostos	^id5q ZF° ^miⁿ; jjmo1/i 7
Ac-Pro-Opr-Gly-OtBu	8000/0
. \c-Pro-Opr-Gly-OBz1	60,0
:5-Ala-0pr-Gly-0tBu	40,0
!5-Ala-0pr-Gly-0H	330,0
, ^c -Pr o-Opr-Gly-NH-CH₂ -CH₂ -Cg H₅	4900,0
Ac-Pro-Opr-Gly-N(C₂H₅)₂	16900,0
Ac-Pro-Opr~Gly-NH“CH₂-CgH₅	6000,0
5-Ala-Opr-Gly-OBzl	3,0
5-(D)-Ala-Opr-Gly-OBzl	> 10000,0
ζ-phe-Opr-Gly-OBzl	0,8
4sc-Glu(OBzl)-Opr-Gly-OBzl	30,0
lí-Val-Opr-Gly-OBzl	40,0
ϋ-Glu-Opr-Gly-OBzl	5000,0
CgHg-CH₂-CO-Opr-Gly-OBzl	1000,0
: :₆H₅-CH₂-CO-Opr-Gly-O-CH₂-C₆H₄-4-NO₂	540,0
Z-Phe-Opr-NH-CH₂-CO-CH₂~CH₂-C₆H₅	3,4
: ₆H₅-CH₂-CH₂-CO-Opr-Gly-OBz1	2000,0
í-Tyr-Opr-Gly-OBz1	2,4
J-Phe-Opr-Sar-OBzl	> 10000,0
I-Lys(Pht)-Opr-Gly-OBzl	11,0
5-Phe-Opr-NH-CH₂-CO-C₆H₅	2,4
C₆H₅-CH₂-Opr-Gly-OBz1	610,0
:-Phe(r)-Opr-Gly-OBzl	1,1
iI-Phe-Opr-NH-CH₂-CO-C₆H₄-4-Cl	15,5
;-Phe-Opr-NH-CH₂-CO-CgH₄-4-CN	1,1
;;-Phe-Opr-Gly-O-CH₂ -C₆H₄ -4 -F	0,8
i :-Phe-Opr-Gly-O-CH₂-CH₂-C₆H₅	0,9
C-Tic-Opr-Gly-OBzl	1,5
- 17 -

A actividade inibidora pode também ser determinada por meio de Culturas de células ou de tecidos. Para esse fim podem ser utilizados fibroblastos ou outras células produtoras de colagénio ou de orgãos ósseos ou outros orgSos produtores de colagénio. No Quadro 2 é combinada a actividade inibidora de algumas substâncias obtidas pelo processo da presente invenção na cultura de orgãos ósseos. á indicada a concentração que prç. voca um abaixamento de 50% do quociente hidroxiprolina/ 14 /prolina através do consumo de c-prolina.

Quadro 2:

Compostos	^IC50 ^>^M-⁷
Z-Ala-Opr-Gly-OBzl	1650
Ac-Pro-0pr-Gly-0tBu	7500
Z-Val-Opr-Gly-OBzl	3 80
Z-Pro-Opr-Gly-OtBu	550
C ₆H₅-CH₂-CO-Opr-Gly-OBz1	2000
Z-Ala-Opr-Gly-OBzl	2 500
C ₆H₅-CH₂-C0-0pr-Gly-0CH₂-C₆H₄-4-N0₂	2 500

A actividade antifibrolítica pode ser determinada segundo o modelo da fibrose do fígado indu zida por tetracloreto de carbono. Deste modo foram tratadas ratazanas com CCl^ (1 ml/Kg) diluído em azeite duas vezes por semana. A substância em análise foi aplicada diáriamente/ eventualmente duas vezes por dia, per os ou por via intraperitoneal, diluída num diluente apropriado e aceitável. A dimensão da fibrose do fígado foi determina da histologicamente; a porção de colagénio no fígado foi analisada por determinação de hidroxiprolina - como descrjL to por Kivirikko et al. (Anal. Biochem. 19, 249f, (196*7)). A actividade de fibrogénese pode ser determinada por deter minação radioimunológica dos fragmentos de colagénio e dos

peptídeos de procolagénio no soro. Os compostos segundo o processo da presente invenção são eficazes neste modelo em concentrações de 1 a 1000 mg/Kg. Um outro modelo para avaliação do efeito antifibrolítico é o da fibrose do pulmão induzida por bleomicina como descrito por Kelley ei; al. (J. Lab. Clin. Med. 96, 954, (19ÕO)). Para avaliação do efeito dos compostos segundo a presente invenção em teeido de granulação foi escolhido o modelo de granuloma de tampão de algodão, como descrito por Meier et al., Experimentia 6, 469 (1950).

A presente invenção refere-se por conseguinte ao emprego de compostos de fórmula I como inibidores de prolil-hidroxilase, bem como medicamentos para mamíferos e para uso humano, principalmente como supres sores de fibrose, como imunossupressores, como antiateroscloróticos e na terapia de tumores.

Ã presente invenção refere-se ainda a um processo para a preparação de composições farmacêuticas que contêm uma quantidade eficaz de um composto de fór mula I e um suporte fisiológicamente inócuo caracterizado por se juntar a substância activa com a substância veicular e eventualmente outros adjuvantes ou aditivos numa for ma de apresentação apropriada. A porção de substância activa nestes preparados é em regra de 0,1 a 96%.

emprego pode ser intranasal, bucal, intravenoso, subcutâneo ou por via oral. A dosagem do preparado depende da espécie de animal de sangue quente, d 3 peso corporal, da idade e da forma de aplicação.

Os preparados farmacêuticos da presente invenção são produzidos por meio de técnicas de dissolução, de mistura, de granulação ou de drageificação conhecidas em si.

Para o emprego oral os compostos activos são misturados com os aditivos habituais para esse fim, como substâncias veiculares, estabilizadores ou meios de diluição e através dos métodos habituais são transformados em formas de apresentação apropriadas, como comprimidos, drageias, cápsulas, de gelatina, suspensões alcoólicas ou aquosas ou soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Como substância veicular inerte consideram-se por exemplo, goma arábica, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose ou amido, em especial amido de milho. As preparações podem realizar-se tanto sob a forma de granulado seco como de granulado húmido. Como substância veicular ou diluente oleoso considera-se, por exemplo, óleos vegetais ou animais, como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau.

Para aplicação subcutânia ou intra venosa os compostos activos ou os seus sais f isiológicamer. te aceitáveis são incorporados numa solução, suspensão ou emulsão, caso se pretenda com substâncias habituais para esse fim, como solventes ou outros adjuvantes. Para esse fim, consideram-se, por exemplo, água, solução fisiológica de cloreto de sódio ou álcoois, por exemplo, etanol, propanol, glicerina, além disso também soluções de açucares, como soluções de glucose ou de manitol, ou também uma mistura de vários dos solventes referidos.

Os exemplos que se seguem destinam

-se a ilustrar a presente invenção em pormenor sem limitar o seu âmbito.

Explicação das abreviaturas usadas:

AA análise de ácidos aminados

AC acetilo

Boc t-butoxicarbonil

CCF

DCC cromatografia em camada fina diciclo-hexilcarbodiimida

DCH diciclo-hexilureia

DMF dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

AE Acetato de etilo

FAB bombardeamento com átomos rápidos

Fmoc 9-fluorenilmetiloxicarbonilo

HOBt 1-hidroxibenzotriazol

Hphe homofenilalanina

M pico molecular

MeOH metanol

MS espectro de massa

CHN análise elementar

NEM N-etilmorfolina tBu t- butilo

Pht ftalilo

PF ponto de fusão

THF tetra-hidrofurano

Z benziloxicarbonilo h horas min minutos

TA temperatura ambiente

Tic 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina

Phg fenilglicina

As abreviaturas empregues para ácidos aminados e grupos protectores correspondem ao códi go de letras habitual da química dos peptídeos, como, por exemplo, é descrito em Europ. J. Biochem. 138, 9-37 (1984) , Caso não seja expressamente referido o contrário, trata-se sempre de ácidos aminados de configuração L.

A abreviatura Opr foi utilizada, de acordo com os códigos de três letras habituais, para o ácido aminado não natural 5-oxaprolina (ácido = isoxazolidina-3-carboxílico).

Opr, H-Opr-OH, Opr(r) e Opr(t) correspondem portanto às se guintes estruturas.

X,

Opr(t)

A síntese de

H-Opr-OtBu é levada a efeito crito em de modo análogo ao procedimento da literatura des J. C. S, Chem. Commun. 1981, 97-99.

Sistemas

1.

2.

3.

4.

eluentes de cromatografia

5.

6.

CHCl₃/MeOH

AE/éter

AE/éter chci₃/ch₃oh

CHC1₃/CH₃/AE de de de de petróleo petróleo petróleo petróleo :

7.

Exemplos

A.l. Z-Phe-Opr-Gly-OBzl

A.1.1.Z-Phe-Opr-OtBu

Foram dissolvidos em DMF 600 mg do cloridrato de H-Opr-OtBu, 860 mg de Z-Phe-OH, 0,36 ml de NEM e 395 mg HOBt. Após adição de 590 mg de DCC deixou-se reagir durante 28 h à temperatura ambiente. Evapç rou-se o diluente, dissolveu-se o resíduo em 20 ml de AE e extraiu-se 3 vezes com 20 ml de cada vez de ácido cítrico aquoso a 20 % e em seguida com 20 ml de solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado. A fase orgâni ca foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi evaporado. Isolaram-se 1,20 g de Z-Phe-0pr-0tBu sob a forma dum pó incolor. 0 produto bruto foi submetido à fase seguinte (A.1.2) do processo sem ser purificado.

A. 1.2 Z-Phe-Opr-OH

Dissolveram-se 1,20 g de Z-Phe-Opr —OtBu em 10 ml de ácido trifluoroacético. Deixou-se repousar 1 h à temperatura ambiente, evaporou-se o solven te sob alto vácuo e cromatografou-se o resíduo em gel de sílica (sistema 7). Isolaram-se 800 mg de Z-Phe-0pr-0H; Rf (sistema 7) = 0,2; MS (FAB) : 399 (M+l).

A.1.3 Z-Phe-Opr-Gly-OBzl

Dissolveram-se 800 mg de Z-Phe-Opr —OH, 640 mg de cloridrato de H-Gly-OBzl, 260 μΐ de NEM, 270 mg de HOBt e 415 mg de DCC em 20 ml de DMF e deixou-se repousar durante 18 h à temperatura ambiente. Eliminou-se o solvente por evaporação sob vácuo. 0 resí duo foi cromatografado em sílica gel (sistema 3). Isolaram-se 520 mg de Z-Phe-Opr-Gly-OBzl sob a forma de um sólido amorfo. Rf (sistema 3) = 0,39 ; MS (FAB) í 546 (M+l).

De forma análoga ao procedimento descrito no exemplo A,1.1, foram sintetizados os compostos dos exemplos A.2. a A.62 por meio de acoplamento de peptídeos, ligando-se em primeiro lugar um ácido aminado N-terminal a H-Opr-Otbu, hidrolisando em seguida o éster e adicionando o ácido aminado seguinte.

Exemplo NS.

A.2. Z-Ala-Opr-Gly-OBzl

A. 3. Z-(D)-Ala-Opr-Gly-OBzl

A.4. Z-Ala-Opr-Gly-OtBU

A. 5. Z-Àla-Opr-Gly-OH

A.6. Z-Arg-Opr-Gly-OBzl

A.7. Z-Arg(Z₂)-Opr-Gly-OBzl

A.8. Z-Asp-Opr-Gly-OBzl

A.9.	Z-Asn-0pr-Gly-0Bzl
A. 10.	Msc-Asn-Opr-Gly-OBzl
A.11.	Z-Dab-Opr-Gly-OBzl
A.12.	Z-Cys(Acm)-Opr-Gly-OBzl
A.13.	Z-Cys(Bzl)-Opr-Gly-OBzl
A.14.	Z-Cys-Opr-Gly-OBzl
A.15.	Z-Gln-Opr-Gly-OBzl
A.16.	Z-Gln-Opr-Gly-O-CH₂-C₆H₄ (p-j
A. 17.	Z-Glu(OBz1)-Opr-Gly-OBz1
A.18.	Z-Glu-Opr-Gly—OBz1
A.19.	Z-Gly-Opr-Gly-OBzl
A.20.	Z-His-Opr-Gly-OBzl
A.21.	Z-Ile-Opr-Gly-OBzl
A. 22.	Z-Leu-Opr-Gly-OBz1
A. 23.	Msc-Leu-Opr-Gly-OBz1
A.24.	Z-Lys (Msc)-Opr-Gly-OBzl
A.25.	Z-Lys(Pht)-Opr-Gly-OBzl
A.26.	Z-Lys-Opr-Gly-OBzl
A.27.	Z-Orn-Opr-Gly-OBzl
A.28.	H-Phe-Opr-Gly-OBz1
A.29.	Z-Phe-Opr-Gly-O-CH₂“CgHj-4-F
A.30.	Z-Phe-Opr-(D)-Ala-OBzl
A, 31.	Z-Phe-Opr-Sar-OBzl
A.32.	Ac-Pro-Opr-Gly-OBzl
A. 3 3 .	Z-Pro-Opr-Gly-CBz1
A.34.	Ac-Pro-Opr-Gly-OtBu
A.35.	Z-pro-Opr-Gly-OtBu
A.36.	Z-Opr-Opr-Gly-OBzl
A.37.	Z-Opr-Opr-Gly-O-CH₂-CgH₄-4-Cl
A.38.	Z-Ser-Opr-Gly-OBz1
A.39.	Z-Thr(Bzl)-Opr-Gly-OBzl
A.40.	Z-Thr-Opr-Gly-OBz1
A.41.	Z-Tyr(CH₃)-Opr-Gly-OBzl
A.42.	Z-Tyr-Opr-Gly-OBz1
A.43.	Z-Trp-Opr-Gly-OBz1
A.44 .	Z-Val-Opr-Gly-OBzl
A.45.	Z-Phe-Opr-Gly-O-CH₂-CH₂-C₆H₅

__ς.>A.46.

A.47.

A.48.

A. 4 9 .

A.50.

A. 51.

A. 52.

A. 53.

A.54.

A.55.

A.56.

A.57.

A.58.

A.59.

A.60.

A.61.

A.62.

Z-Tic-Opr-Gly-OBzl

Z-Phe-Opr-Gly-OEt

Z-Phe-Opr-Gly-(O-CH?-CH„)_q-OCHL Z-Phe-0pr-Gly-0-CH(C₆H_sJ_?

Z-Phe-Opr-Gly-O-CH₂- (C 5çn)

Z-Phe-Opr-Gly-0-CH?-C H -2-F

Z-Phe-Opr-Gly-O-CH₂ -CX-3 -F

Z-Phe-Opr-Gly-O-CH₂-CnÇ-4-F

Z-Phe-Opr-Gly-Ό- (CíL) ?-cLlL·

Z-Phe-Opr-Gly-O-(CH₂)₂-C^H^-4-F

Z—(4'-Cl)Phe-Opr-Gly-OBzl ⁴

Z-(4'-F)Phe-Opr-Gly-OBzl

Z- (4 ’-N0„)Phe-Opr-Gly-OBz1

Z-Phe-Opr-Gly-O-CH₂-CH(CO₂Et)-CH₂-C_fiH_R

Z-Phe-Opr-Gly-O-CH₂-CH(COOH)-CHL-C.H ⁰

Z-Phg-Opr-Gly-OBzl ² ° ^b

Z-HPhe-Opr-Gly-OBzl para comprovar as estruturas dos peptídeos assim obtidos, foram aplicados diversos métodos analíticos e espectroscópicos. No Quadro 3 são reunidos alguns resultados.

Quadro 3 (Dados analíticos dos tripeptídeos A-Opr-B (Exem pios A.l a A.62)) ¹H-NMR : á Z~PP^m_/ =

Nr.	2-H(0pr) 3-H₂(0pr)	4-H₂(0pr)	2-H(A)	3-H_x(A) 2-H_y(B)	Outr..
A.l.	4,85	2,5 -2,7	3,95-4,2	5,1	3,1	3,95	MS;	CM
A.2.	4, ?5	2,55-4,2	3,95-4,2	4,85	1,45	4,05	MS;	CM
A.3.	4,8	2,55-2,8	3,9 -4,05	4,2	1,35	3,95	MS;	CM
A.4.	4,75	2,55-2,9	3,9 -4,1	4,8	1,45	4,0	MS;	CM!
A.5.	4,75	2,5 -2,75	3,9 -4,1	4,8	1,45	4,05	MS
A.6.	4,8	2,5 -2,75	3,95-4,1	4,85	1,75	4,0	MS
A.7.	4,8	2,5 -2,75	3,9 -4,1	4,75	1,75	4,0		.CM!
A.8.	4,8	2,55-2,7	3,9 -4,15	4,9	2,8	3,9	MS
A.9.	4,75	2,55-2,7	3,9 -4,1 - 25	4,85	2,7	3,95	MS

			‘ft·, - *^rv““ '	J
Nr. 2-H(0pr) 3-H₂(0pr)	4-H₂(0pr)	2-H(A)	3-H_x(A)		Outr.
A.10. 4,9	2,55-2,7	3,9 -4,1	4,9	2,65	4,0	MS;	CHN
A.11. 4,9	2,5 -2,75	3,95-4,1	4,9	2,1	3,95	MS
A.12. 4,8	2,55-1,8	3,9 -4,15	4,95	3,1	4,0	MS
A.13. 4,85	2,55-2,75	3,9 -4,1	4,95	3,0	3,95	MS
A.14. 4,85	2,55-2,75	3,9 -4,05	5,0	3,05	3,95	MS;	CHN
A.15. 4,85	2,5 -2,75	3,95-4,1	4,9	2,45	3,95	MS;	CHN
A.16. 4,85	2,5 -2,75	3,95-4,1	4,9	2,5	4,0	MS
A.17. 4,7	2,5 -2,7	3,9 -4,1	4,85	2,2	4,0	MS;	CHN
A.18. 4,85	2,55-2,7	3,9 -4,15	4,8	2,2	4,05	MS;	CHN
A.19. 4,95	2,5 -2,7	3,9 -4,1	4,1	-	4,0	MS;	CHN
A.20. 4,9	2,5 -2,75	3,9 -4,15	4,9	3,2	3,95	MS
A.21. 4,9	2,55-2,7	3,95-4,1	4,85	2,0	4,0	MS
A.22. 4,9	2,5 -2,85	4,0 -4,05	4,9	1,95	4,05	MS
A.23. 4,8	2,50-2,8	3,95-4,1	4,95	1,9	4,0	MS
A.24. 4,85	2,55-2.8	3,95-4,2	4,8	1,8	4,1	MS;	CHN
A.25. 4,75	2,5 -2,75	3,9 -4,05	4,9	1,85	4,05	MS
A.26. 4,9	2,55-2,75	3,85-4,15	4,9	1,85	4,05	MS;	CHN
A.27. 4,9	2,5 -2,75	3,9 -4,05	4,85	2,05	4,0	MS
A.28. 4,85	2,55-2,80	3,9 -4,1	4,25	2,95	3,95	MS
A.29. 4,85	2,5 -2,75	3,9 -4,15	5,0	3,1	3,95	MS;	CHN
A.30. 5,05	2,5 -2,7	3,9 -4,2	4,8	3,1	4,55	MS;	CM
A.31. 4,95	2,5 -2,65	4,0 -4,3	5,1	3,1	3,75; 4,6	MS;	CHl·
A.32. 4,95	2,55-2,65	4,05-4,15	5,0	2,1	4,05	MS;	CM
A.33. 4,9	2,5 -2,6	3,6 -4,0	4,9	2,1	3,95	MS;	CM
A.34. 4,9	2,55-2,7	3,8 -3,85	4,85	2,1	4,1	MS;	CM
A.35. 4,9	2,5 -2,65	3,65-4,0	5,05	2,1	4,0	MS;	CM
A.36. 4,9	2,5 -2,7	3,75-3,95	5,0	2,6	4,1	MS
A.37. 4,8	2,55-2,7	3,7 -4,0	5,0	2,55	4,0	MS
A.38. 4,9	2,5 -2,7	3,75-4,05	5,0	2,75	4,0	MS
A.39. 4,95	2,5 -2,75	3,9 -4,15	5,05	3,9	4,0	MS
A.40. 4,95	2,5 -2,7	3,9 -4,1	4,85	3,9	4,0	MS;	CM
A.41. 4,8	2,5 -2,7	3,9 -4,15	4,9	3,1	3,95	MS
A.42. 4,85	2,5 -2j7	3,9 -4,15	4,9	3,0	4,05	MS;	CHII
A.43. 4,95	2,5 -2,65	3,9 -4,1	4,95	3,0	4,05	MS;	CHN
A.44. 4,7	2,55-2,7	3,9 -4,1	4,9	2,1	4,05	MS;	CHH

Nr. 2-H(0pr) 3-H₂(0pr)	4-H₂(0pr)	2-H(A) 3-H_x(A) 2-H_y(B)	Outr.
A.45. 4,85	2,5 -2,7	3,9 -4,15	5,0	3,0	4,05	MS;	CHN
A.46. 4,8	2,5 -2,75	3,85-4,1	5,1	3,0-3,25	3,95	MS;	CHN
A.47. 4,8	2,5 -2,8	3,9 -4,2	4,8	3,0-3,3	3,9	MS;	CHN
A.48. 4,85	2,5 -2,85	3,9 -4,25	5,1	3,0-3,2	4,0	MS;	CHN
A.49. 4,85	2,5 -2,8	3,85-4,2	5,05	3,1	3,9-4,15	MS;	CHN
A.50. 4,85	2,5 -2,8	3,9 -4,15	5,1	3,1	4,05	MS;	CHN
A.51. 4,85	2,5 -2,8	3,9 -4,15	5,05	3,1	3,95	MS;	CHN
A.52. 4,8	2,5 -2,75	3,9 -4,2	5,05	3,1	3,95	MS;	CHN
A.53. 4,8	2,5 -2,8	3,9 -4,2	5,1	3,1	3,95	MS;	CHN
A.54. 4,85	2,45-2,8	3,9 -4,2	5,1	3,0-3,2	3,9	MS;	CHN
A.55. 4,8	2,5 -2,8	3,9 -4,2	5,1	3,0-3,2	3,95	MS;	CHN
A.56. 4,8	2,5 -2,9	3,9 -4,25	5,1	3,0-3,3	4,0-4,2	MS;	CHN
A.57. 4,8	2,5 -2,85	3,9 -4,25	5,1	3,05-3,3	4,0-4,2	MS;·	CHN
A.58. 4,8	2,5 -2,9	3,9 -4,3	5,1	3,1-3,35	4,0-4,2	MS;	CHN
A.59. 4,9	2,45-2,8	3,95-4,2	5,1	3,1-3,3	4,0	MS;	CHN
A.60. 4,8	2,5 -2,8	3,85-4,2	5,1	3,0-3,3	4,0	MS;	CHN
A.61. 4,9	2,5 -2,8	3,9 -4,2	5,8	-	3,95	MS;	CHN
A.62. 4,75	2,4 -2,8	3,8 -4,2	4,85	1,8-2,1	3,9-4,1	MS;	CHN

B.l. Éster 4-nitrobenzílico de N-fenilacetil-Opr-Gly

B.l.l N-fenilacetil-Opr-OtBu

Fizeram-se reagir 500 mg de clori drato de H-Opr-OtBu, 324 mg de ácido fenilacético, 320 mg de HOBt e 300 ml de NEM em 10 ml de DMF com 490 mg de DCC e agitou-se durante 48 h â temperatura ambiente. Separou-se a ureia por filtração, evaporou-se o solvente sob vácuo, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se com ácido cítrico aquoso e solução de hidrogenocarbonato de sódio. Após secagem sobre sulfato de sódio e eliminação do solvente, isolaram-se 600 mg de composto pretendido N-fenilacetil-Opr-OtBu contendo ainda impurezas residuais.

λ/

B.1.2. N-fenilacetil-Opr-OH

Dissolveram-se 600 mg do produto bruto obtido em B.l.l em 5 ml de ácido trifluoroacético e agito u-se durante 1 h à temperatura ambiente. Após con centração sob alto vácuo recristalizou-se a partir de ace tato de etilo. Isolaram-se 250 mg de N-fenilacetil-Opr-0H. Rf (sistema 7) = 0,65; MS (FAB) : 235 (M + 1).

B.1.3 Éster 4-nitrobenzílico de N-fenilacetil-Opr-Gly

Dissolveram-se 70 mg de N-fenilacetil-Opr-OH, 87 mg de bromidrato de H-GlyOBzl-NOg, 40 pl de NEM e 41 mg de HOBt em DMF. Adicionaram-se em seguida 62 mg de DCC e agitou-se durante 8 h à temperatura ambiente. Após evaporação do solvente cromatografou-se em gel de sílica (sistema 5). Rf (sistema 5) = 0,43; MS (FAB) * 428 (M + 1).

De forma análoga ao procedimento descrito no exemplo B.l. foram sintetizados os compostos dos exemplos B.2 a B.19., sendo primeiramente acoplado o ácido carboxílico N-terminal em H-Opr-OtBu, saponifiçando? -se em seguida o éster e acoplando-se o resíduo c-terminal.

Exemplo n2.

B.2. N-benzoíl-Opr-Gly-OBzl

B.3. N-4-clorobenzoíl-0pr-Gly-0Bzl

B.4. N-2-fluorobenzoíl-Opr-Gly-OBzl

B.5. Ν-3-hidroxifenilacetil-Opr-Gly-OBzl

B.6. Ν-4-fluorofenilacetil-Opr-Gly-OBzl

B.Ί. N-benziloxicarbonil-Opr-Gly-OBzl

B,8. Ν-3-fenilpropionil-Opr-Gly-OBzl

B.9. N-fenoxiacetil-Opr-Gly-OBzl

B.10. Ν-4-fenilbutiril-Opr-Gly-OBzl

B.11, N-4,4-di-p-fluorofenilbutiril-Opr-Gly-OBzl

B.12. N-difenilacetil-Opr-Gly-OBzl

B.13. Pivaloíl-Opr-Gly-OBzl

B.14. N-(3-fenilpropionil)-Opr-Gly-OCH_-C,H,-4-N0„ z o 4 z

B.15. 4-CH₃-C₆H₄-SO₂-Opr-Gly-OBzl

B.16. N-fenilacetil-Opr-Gly-O-CH(CH₃)₂

B.17. N-(2-acetoxi-3-fenilpropionil)-Opr-Gly-OBzl B.18. N-(2-hidroxi-3-fenilpropionil)-Opr-Gly-OBzl

B.19. N-^/·c H₅-(CH₂)-CO-0-CH(CH₂-C₆H₅)-CO_7-Opr-Gly

Quadro 4 (Dados analíticos dos dipeptídeos A-Opr-Gly-OR) (Exemplos B.2. a B.19.)

Ίγ.	^•H-NMR 2-H(0pr) 3-H₂(0pr)	: δ [pprn] = 4-H₂(0pr)	CH₂(Gly)	CHx-CO(A)	Outr.
3.1.	4,85	2,45-2,85	3,65-4,15	4,1	3,8	MS;	CHN
3.2.	4,9	2,5 -2,8	3,65-4,1	4,0	-	MS;	CHN
3.3.	4,95	2,55-2,8	3,65-4,05	.4,05	-	MS;	CHN
3.4.	4,9	2,5 -2,8	3,65-4,1	4,0	-	MS;	CHN
3.5.	4,85	2,5 -2,8	3,65-4,1	4,05	3,75	MS;	CHN
3.6.	4,9	2,5 -2,8	3,65-4,15	4,05	4,0	MS;	CHN
3.7.	4,9	2,5 -2,8	3,65-4,1	4,0	5,2	MS;	CHN
3.8.	4,85	2,45-2,7	3,55-4,1	4,05	2,7	MS;	CHN
3.9.	4,9	2,5 -2,8	3,6 -4,1	4,05	4,7	MS;	CHN
3.10.	4,9	2,5 -2,75	3,6 -4,1	4,0	2,7	MS;	CHN
3.11.	4,9	2,5 -2,8	3,6 -4,1	4,05	2,65	MS;	CHN
β.12.	4,85	2,55-1,85	3,65-4,05	4,05	5,05	MS;	CHN
3.13.	4,9	2,5 -2,8	3,6 -4,05	4,0	-	MS;	CHN
3.14.	4,85	2,45-2,75	3,6 -4,1	4,1	3,7	MS;	CHN
B.15.	4,15	2,5 -2,75	3,7 -4,05	4,2	-	MS;	CHN
B.16.	4,85	2,45-2,8	3,7 -4,1	4,1	3,8	MS;	CHN
B.17.	4,9	2,5 -2,8	4,0 -4,25	4,1	5,6	MS;	CHN
B.18.	4,95	2,5 -2,8	4,0 -4,2	4,0	4,0	MS;	CHN
B.19.	4,9	2,5 -2,8	3,8 -4,1	4,0	5,5	MS;	CHN

C, 1. Ν-4-fluorobenzil-Opr-Gly-OBzl

C.l.l. Ν-4-fluorobenzil-Opr-OH

A 145 mg de 4-fluorobenzaldeído e 150 mg do cloridrato de H-0pr-0tBu em 20 ml de metanol seco adicionaram-se 30 mg de cianoboro-hidreto de sódio. Através de adição de HC1 metanólico 0,01 N foi mantido o valor de ph em 4,0. Agitou-se durante 6 h à temperatura ambiente, concentrou-se em seguida sob vácuo quase até à secura, tomou-se em 100 ml de HC1 aquoso 2 N, aqueceu-’ -se durante 30 min. a 50°C, deixou-se arrefecer e extra iu-se com AE. Após secagem da solução orgânica sobre sul fato de magnésio filtrou-se, o solvente foi evaporado sob v'cuo e o residuo foi cromatografado em gel de sílica (sistema 7). Isolaram-se 160 mg de Ν-4-fluorobenzil-Opr—OH sob a forma de um sólido branco. Rf (sistema 7) =

0,15 ; MS (FAB) t 226 (M + 1).

C. 1.2. Ν-4-fluorobenzil-Opr-Gly-OBzl

Dissolveram-se 160 mg de Ν-4-fluo robenzil-0pr-0H, 105 mg de H-Gly-OBzl, 100 de NEM,

100 mg de HOBt e 150 mg de DCC em lo ml de DMF isenta de água e agitou-se durante 24 h à temperatura ambiente. Concentrou-se sob vácuo, retomou-se em 20 ml de cloreto de metileno, separou-se por filtração da DCH e concentrou-se novamente. Após cromatografia em gel de sílica (sistema 3) isolaram-se 180 mg de Ν-4-fluorobenzil-Opr-Gly-OBzl. Rf (sistema 3) = 0,45 ; MS (FAB) : 343 (M + 1).

Os compostos dos exemplos C.2. a

C.6. foram sintetizados de forma análoga ao procedimento descrito no exemplo C.l.

Exemplo n2.

C.2. C₆H₅-CH₂-Opr-Gly-OBzl

C.3. 4-Cl-C₆H₄-CH₂-Opr-Gly-OBzl

C.4. 4^H₃-C₆H₄-CH₂-Opr-Gly-OBzl

C.5. 4-CH₃O-C₆H₄-CH₂-Opr-Gly-OBzl

C.6. Z-Phe(r)-Opr-Gly-OBzl

Quadro 5 (dados analíticos dos peptídeos dos exemplos C.l. a C.6.)

¹H-NMR	: <5 Z”pP^m_7 4-H₂(0pr)	CH₂(Gly)	Outr.
Nr.	2-H(0pr)	3-H₂(Opr)
C.l.	4,1	2,55-2,8	3,85-4,05	4,05	MS; CHN
C.2.	4,1	2,5 -2,8	3,9 -4,1	4,05	MS; CHN
C.3.	4,05	2,5 -2,8	3,85-4,05	4,0	MS'
C.4.	4,05	2,5 -2,8	3,9 -4,05	4,05	MS
C.5.	4,05	2,55-2,8	3,9 -4,1	4,05	MS
C.6.	4,05	2,5 -2,75	3,85-4,05	4,05	MS; CHN

D. 1. Z-Phe-Opr-NH-CH₂-CO-CH₂-CH₂-CgHg

D.1.1. (D,L)-4—fenil—2-hidroxi-butilamina—(1)

Dissolveram-se 6,70 g de aldeído di-hidrocinâmico em 20 ml de etanol isento de água e fez-se reagir com 10 ml de nitrometano e 1 ml de tetrametilguanidina e agitou-se durante 1 h à temperatura ambiente. Concentrou-se sob vácuo, tomou-se ém 200 ml de etanol e 5 ml de ácido acético glacial e hidrogenou-se após adição de 10 g de níquel de Raney activado durante 5 h à tempera tura de 50°C sob uma pressão de hidrogénio de 25 bar. Então separou-se por filtração do catalisador, concentrou -se em vácuo, tomou-se em solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e separou-se das impurezas não polares por extração com éter dietílico. Extraiu-se por três vezes com tetra-hidrofurano, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo, obtendo-se 5,75 g de

(D,L)-4-fenil-2-hidroxibutilamina-(1) sob a forma de um óleo incolor.

D . 1.2. Z-Phe-Opr-NH-CH₂-CHOH-CH₂-CH₂-CgHg

Dissolveram-se 843 mg de Z-Phe-Opr-OH, 700 mg de 4-fenil-2-hidroxibutilamina-(l), 2b5 mg de HOBt e 436 mg de DCC em 10 ml de DMF. Após adição de 270 μΐ de NEM deixou-se reagir durante 18 h à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob vácuo, o resíduo foi diluído em acetato de etilo e trata do por três vezes com solução de ácido de cítrico aquoso, bem como com solução saturada de hidrogeno-carbona to de sódio aquoso. Após seagem da solução sobre sulfato de sódio, esta foi separada por filtração e evapora da, Cromatografou-se em gel de sílica (sistema 4) e iso laram-se 680 mg do composto desejado. Rf (sistema 4) = 0.35 ; MS (FAB) : 546 (M + 1).

D.1.3. Z-Phe-Opr-NH-CH₂-C0-CH₂-CH₂-CgHg

Misturou-se 200 mg de Z-Phe-Opr-NH-CH„-CHOH-CH_n-CH_n-C,.H,. em 200 ml de diclorometano isento de água e após adição de 800 g de clorocromato de piridínio agitou-se durante 6 h à temperatura ambiente. Concentrou-se sob vácuo e eliminaram-se os sais de crómio bem como os compostos secundários, presentes em quan tidades reduzidas, por cromatografia em gel de sílica (sistema 4). Isolaram-se 12 mg da cetona. Rf (sistema 4) = 0,68;

MS (FAB) : 544 (M + 1).

Os compostos D.2. a D.28. foram obtidos de forma análoga ao procedimento descrito no exem pio D.l.

Exemplo n.e

D.2.

Z-Phe-Opr-NH-CH

2-CO-C₆ ^h ₅

D.3.

D. 4.

D.5.

D. 6.

D.7.

D.8.

D.9.

D.10*

D.11.

D.12.

D.13.

Z-Phe-Opr~NH-CH₂-CO-C₆H₄-4-OH Z-Phe-0pr-NH-CH₂-C0-C₆H₄-4-0CH₃

Z-Phe-Opr-NH-CH₂-CO-CH₂-C₆H₅Z-Phe-0pr-NH-CH₂-C0-CH₂-CθΗ₄-4-OH

Z-Phe-Opr-NH-CH₂-CO-CH₂-CH₂-Cg H₄-4-C1 Z-Phe-Opr-NH-CH₂-C0-CH₂-CH₂-CH₂-CgHg Z-Phe-Opr-NH-CH₂-CO-C₆H₄-4-CH(CH₃)₂C₆H₅-CO-Opr-NH-CH₂-CO-CH₂-C₆H₅

Z-Phe-Opr-NH-CH₂-CO-CθΗ₄-4-CN H-Phe-Opr-NH-CHg-CO-C^H, -4-Cl Z-Phe-Opr-NH-CH₂-C

D.14. Z-Phe-Opr-NH-CH₂-CO-C₆H₄-4-Cl

D.15. Z-Phe-Opr-NH-CH₂-CO-C₆H₄-4-F

D.16. Z-Phe-Opr-NH-CH₂-CO-C₆H₄-4-CF₃

D.17. Z-Phe-Opr-NH-CH₂-CO-C₆H₄-4-C00H

D . 18 . Z-Phe-Opr-NH-CH₂-CO-CgH₄-3-CN

D.19. N-/C₆H₅-(CH₂)₂-CO-O-CH(CH₂-C₆H₅)-CO7-Opr-Gly

D.20. N-(2-acetoxi-3-fenilpropionil)-Opr-NH-CH₂-CO-

-c₆h₄-ci

D.21. N-(2-hidroxi-3-fenilpropionil)-Opr-NH-CH₂-CO—C_cH.—Cl

4

D. 22 . Z-Phe-Opr-NH-CH₂-CO-C₆H₄-4-CO₂CH₃

D.23 * Boc-Phe-Opr-NH-CH₂-CO-C₆H₄-4-Cl

D.24. Z-Glu-Opr-NH-CH₂-CO-C₆H₄-4-Cl

D.25. Z-Cys-Opr-NH-CH₂-CO-C₆H₄-4-C1

D.26. Z-Phe-Opr-NH-CH₂-CO-CH₂-CH(CO₂Et)-CH₂-C₆H₅

D.27. C₆H₅-(CH₂)₂-SO₂-CH₂-CH(CH₂-C₆H₅)-CO-OprNH-CH₂ -CO-C₆H₄ -4 -CN

D . 2 8 . C₆ H₅ - (CH₂ ) ₂ -S0₂ -CHg -CH (CH₂ -C^ ) -CO-Opr-NHch₂-co-ch₂-ch(ch₂-c₆h₅)-co₂c₂h₅

Quadro 6 (dados analíticos dos di-peptídeos dos exemplos D.l. a D.28.) ^•H-NMR : δ [ppm] =

Nr.	2-H(0pr)	3-H₂(0pr)	4-H₂(0pr)	N- CH₂-C0	Outr.
D.l.	4,9	2,55-2,7	3,95-4,2	4,0	MS; CHN
D.2.	5,1	2,6 -2,8	3,95-4,25	4,7	MS; CHN
D.3.	b, 0	2,bb 2,7	3,9 -4,2	4,0	MJ; CHN
D.4.	4,9	2,5 -2,7	3,9 -4,15	4,6	MS
D.5.	5,0	2,55-2,7	3,9 -4,1	4,1	MS; CHN
D.6.	5,0	2,55-2,7	3,95-4,05	4,05	MS
D.7.	5,0	2,55-2,7	3,9 -4,15	4,1	MS; CHN
D.8.	4,9	2,55-2,7	3,9 -4,15	4,0	MS; CHN
D.9.	5,1	2,6 -2,8	3,95-4,2	4,7	MS; CHN
D.10.	4,9	2,5 -2,8	3,65-4,1	4,15	MS; CHN
D.11.	4,9	2,6 -2,8	3,95-4,25	4,7	MS; CHN
D.12.	4,95	2,5 -2,7	3,9 -4,15	4,65	MS; CHN
D. 13.	4,9	2,5 -2,85	3,9 -4,3	4,85	MS; CHN
D.14.	4,9	2,5 -2,7	3,95-4,3	4,6-4,8	MS; CHN
D.15.	4,95	2,55-2,85	3,9 -4,3	4,7	MS; CHN
D.16.	4,9	2,45-2,8	3,9 -4,3	4,7	MS; CHN
D.17.	4,9	2,50-2,85	3,9 -4,25	4,7	MS; CHN
D.18.	4,9	2,5 -2,85	3,9 -4,25	4,7	MS; CHN
D.19.	4,9	2,5 -2,75	3,9 -4,2	4,6-4,8	MS; CHN
D.20.	4,9	2,45-2,8	3,9 -4,25	4,7	MS; CHN
D.21.	4,95	2,5 -2,8	3,9 -4,3	4,6-4,8	MS; CHN
D. 22.	4,9	2,5 -2,85	3,9 -4,3	4,7	MS; CHN
D.23.	4,9	2,5 -2,85	3,9 -4,3	4,65	MS; CHN
D.24.	4,75	2,5 -2,8	3,8 -4,25	4,55	MS; CHN
D.25.	4,95	2,55-2,85	3,9 -4,3	4,6-4,8	MS; CHN
D.26.	5,0	2,5 -2,75	3,9 -4,3	4,1	MS; CHN
D.27.	4,9	2,5 -2,8	3,9 -4,25	4,7	MS; CHN
D.28.	4,9	2,5 -2,75	3,9 -4,35	4,1	MS; CHN

E.l. Z-Phe-Opr(t)-Gly-OBzl

Misturaram-se 800 mg de Z-Phe-Opr-Gly-OBzl com 350 mg do reagente de Lawesson e suspendei, -se a mistura em 10 ml de bezeno anidro. A solução foi homogeneizada por aquecimento a 80°C. Agitou-se durante uma hora a esta temperatura, concentrou-se sob vácuo e cromatografou-se o resíduo em gel de sílica (sistema 3). Foram isolados 210 mg da tioamida Z-Phe-Opr(t)-Gly-OBzl (Rf (sistema 3) = 0,45 t MS (FAB) : 562 (M + 1)) e 62 mg da tioamida Z-Phe(t)-Opr-Gly-OBzl (Rf (sistema 3) = 0,61: I MS (FAB) : 562 (M + 1) .

Os compostos E.2. e E.3. foram preparados de forma análoga ao procedimento descrito no exemplo E.l.

Exemplo N.s

E . 2 . Z-Phe-Opr (t) -NH-CH₂-C0-CH₂-C^

E.3. 4-F-CgH^-C0-0pr(t)-NH-CH₂-CO-CH₂-C₆H₄-C1

Quadro 7 (dados analíticos dos dipeptídeos descritos nos exemplo E.l. a E.3.) ^XN-NMR : J Z~PP^m_/

N.2 2-H(0pr)(t) 3-H₂(Opr (t)) 4-H₂(Opr(t)) N-CH₂-CO Outr.

E.l. 5,2	2,55-2,75	3,95-4,2	4,1	MS
E.2. 5,1	2,5 -2,7	3,9 -4,25	4,15	MS
E.3. 5,0	2,55-2,1	3,75-4,1	4,05	MS
F.	A	síntese dos compostos da	estru-
tura geral	tipo A-Opr-(r)-	Gly-F-R^ é levada	a cabo	em de
pendeência	dos resíduos A,	F e R de acordo	com um	dos
processos descritos em e, ),	p.ll e₂) ou e₃)	(página	\_9 \| )
no orig.
	- 35	-

Exemplo Ν2.

F.l. Z-Phe-Opr(r)-Gly-O-Bzl

F. 2. Z-Phe-Opr(r)-Gly-O-CH₂~C₆H₄-4-Cl

F.3. Z-Phe-Opr(r)-NH-CH₂-CO-C₆H₅

F.4. Z-Phe-Opr(r)-NH-CH₂-CO-C₆H₄“4-OH

F.5. Z-Phe-Opr(r)-NH-CH₂-CO-C₆H₄~4-OCH₃

F. 6. Z-Phe-Opr(r)-NH-CH₂-CO-CH₂-C₆H₅

F. 7. Z-Phe-Opr(r)-NH-CH₂-CO-CH₂-C₆H₄-4-Cl

F.8. Z-NH-CH(C₆H₅)-CO-Opr(r)-NH-CH₂-CO-CH₂-C₆H₅

F. 9. C₆H₅-CH₂-CH₂-CO-G-CH(CH₂-C₆H₅)-CO-Opr(r)NH-CH₂-CO-C ₆H₄-4-CN

F.10. C₆H₅-CH₂-CH₂-S0₂-CH₂-CH(CH₂-C₆H₅)-CO-Opr(r) NH-CH₂-CO-C₆H₄-4-Cl

F.11. CgH₅-CH₂-CH₂-SO-CH₂-CH(CH₂-C )-CO-Opr(r)nh-ch₂-co-c₆h₄-4-ci

F.12. C₆H₅-CH₂-CH₂-SO₂-CH₂-CH(CH₂-CgH₅)-CO-Opr(r)NH-CH₂-CO-CH₂-CH(CH₂-C₆H₅)-CO₂C₂H₅

F. 13. C₆H₅-CH₂-CH₂-SO₂-CH₂-CH(CH₂-C₆H_b)-CO-Opr(r)-

NH-CH₂-CO-CH₂-CH(CH₂-CgH₅)-COOH

G. A síntese de análogos de cetom^?tileno da fórmula geral A = Opr-CH₂-CH₂-CO-F-R foi levada a efeito de acordo com o p.13 processo descrito na página 10 j no orig.

Exemplo N^e.

G.1. Z-Phe-Opr-CH₂~CH₂-CO-CH₂-C₆H₅

G.2. Z-Phe-Opr-CH₂-CH₂-CO-C₆H_b

G.3. Z-Phe-Opr-CH₂-CH₂-CO-C₆H₄-4-0CH₃

G.4. Z-Phe-Opr-CH₂-CH₂-CO-CH₂-CgH₄-4-0CH₃

G.5. Z-Phe-Opr-CH₂-CH₂-CO-CH₂-CgH₄

G.7 . Z-NH-CH(CgHg)-CO-Opr-CH₂-CH₂-CO-CH₂-CgH

G. 8. Z-Trp-Opr-CH₂-CH₂-CO-CH₂-C θΗ₅

Claims

REIVINDICAÇÕES

- IS

Processo para posto da fórmula I a preparação dum com- (I) na qual

A significa ap alquilo-ÍC^-Cg), alcanoílo~(C₁-Cg), alcoxicarbonilo-(C.-C_Q) ou

X o alquilsulfonilo-CC^-Cg), nos quais em cada caso 1, 2 ou 3 átomos de hiarogénio são eventualmente substituídos por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes escolhidos de entre o grupo carboxilo, amino, alquil-)-amino, hidroxilo, alcoxi-(C^-C^), halogéneo, dialquil-CCj^-C^) -amino, carbamoílo, sulfamoílo, alcoxi-(^C^^-C4)-carbonilo, arilo-(C₆-C₁₂) e aril-(Cg-C^₂)-alquilo-(C^-Cg) ou nos quais qualquer átomo de hidrogénio é eventualmente substituído por um radical escolhido de entre o grupo cicloalquilo-ÍCg-Cg), alquil-ÍC.^-^) -sulfonilo, alquil-(C^-C^)-sulfinilo, aril-(c₆-c₁₂)-alquil-(C-pC₄)-sulfonilo, aril-(Cg-C₁₂)-alquil-(C^-C₄)-sulfinilo, ariloxi-fCg-C.^) ' heteroarilo-(C^-Cg) e heteroariloxi-ÍC^-Cg) e

1 ou 2 átomos de hidrogénio são substituídos por

1 ou 2 radicais iguais ou diterentes escolhidos de entre o grupo carboxilo, amino, alquil-(C^-C^)-amino, hidroxilo, alcoxi-(c^~C₄), halogéneo, dialquil- (C-^-C^) -amino, carbamoílo, sulfamoílo, alcoxi-(C^-C₄)-carbonilo, arilo-(C₆~C_i2) e aril-(C₆-C₁₂)-alquilo-(C^-Cg), a^) ou significa cicloalquilo-(Cg-C^), arilo-(Cg-C₁₂), aril-(Cg-Cj₂)-sulfonilo ou heteroarilo-(C_-C„), o y em que os radicais arilo-(C^-C,^,) ou heteroarilo-(C„-C,_) o J.2 o y definidos em a^) e em a₂) contêm eventualmente como substí tuintes 1, 2 ou 3 radicais escolhidos de entre o grupo carboxilo, amino, nitro, alquil-(C^-C^)-amino, hidroxilo, alcoxi-(C^-C^), halogéneo, ciano, dialquil-(C^-C^)-amino, carbamoílo, sulfamoílo, e alcoxi-(C₁~C₄)-carbonilo, ou a^) significa um radical da fórmula lia ou Ilb,

R¹ - N - CH - C -

R κ U

1 R - N - I CH - C II - N - CH - C 11 l₂. 1 3 · II K 1 3 II R R 0 R R 0

(Ilb) (lia) em que

R·*· b^) significa hidrogénio ou b£) possui o significado de A tal como definido em

a.) ou em a„),
2 2' c^) R e R são iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou metilo,
3 3 ’

R e R são iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou alquilo-(C^~Cg), o qual eventualmente está monos, substituido por um substf : nte escolhido de entre o grupo amino, benziloxicarbonilamino, hidroxilo, carboxilo, carbamoílo, guanidino, ureído, mercapto, metilmercapto, fenilo,
4-clorofenilo,

4-fluorofenilo,

4-nitrofenilo,

4-metoxifenilo,

4-hidroxifenilo, ftalimido,

4-imidazolilo,

2 3 c₂) R e R

3-indolilo,

2-tienilo,

3-tienilo,

2- piridilo,

3- piridilo ou ciclo-hexilo,

2’3' e/ou R e R em cada caso em conjunto repre· sentam uma cadeia /-CH₂~CH₂-CH₂-/ na qual um grupo CH₂ pode ser substituído por o_f ou

2 3 2' 3' c₃) R e R e/ou R E R sentam em cada caso em conjunto repre

B significa carbonilo, tiocarbonilo, carbimidoílo,

N-alquil-(C^-C^)-carbimidoílo,

N-alcoxi-(C^-C₃)-carbimidoílo, sulfinilo,
5 6

CR R° ou uma ligação directa,

5 6 d^) R e R são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo-(C,-C₀) ou cicloalquilo-(C--C_o) ou

5 6 3 o _ d₂) R e R em conjunto representam ~/CI-I₂_7- com m ~ 4 ot 5, em

1 ou 2 grupos CH₀ são eventualmente substitui dos por O, S e/ou NR ,

D significa imino,

N-metilimino, oxi, metileno, ou uma ligação directa.

no caso de F ser uma ligação,

R⁷

R⁴

E significa carbonilo, C=NR⁷, C=N-OR⁷ ou sulfinilo ou, também pode significar hidroximetileno, 5 tem o significado definido para R em d^, significa oxi, imino,

N-metilimino ou uma ligação directa, significa alquilo-(C^-Cg), cicloalquilo-ÍCg-Cg}, arilo-(Cg-C^₂)_taril-(C₆-C₁₂)-alquilo-(C^-Cg), ariloxi-(Cg-C₁₂)-alquilo-ÍC^-C^), heteroaril-ÍCj-Cg) alquilo-(C^-C,.), em que qualquer dos radicais alquilo pode ser eventualmente substituido por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes escolhidos de entre o grupo carboxilo, amino, alquil-(C^-C^)-amino, hidroxilo, alcoxi-(Cj-C^), halogéneo, dialquil-(C₁-C₄)-amino, carbamoílo, sulfamoílo, alcoxi-(C^-C^)-carbonilo, arilo-(C^-C, _n) e aril-(C₆-C₁₂)-alquilo-(Cj^-Cg) , e em que qualquer dos grupos arilo-(Cg-C^₂) ou heteroarilo-(C₃-C_y) contém eventualmente 1, 2 ou 3 substituintes iguais ou diferentes escolhidos de entre o grupo carboxilo, ciano,

- 42 » amino, nitro# alquil-(C^-C^)-amino, hidroxilo, alcoxi-(C^-C₄), halogéneo, dialquil-(C-^-C^)-amino, carbamoílo, sulfamoílo e alcoxi-(C₁-C₄)-carbonilo, e

8 3

R tem o significado definido para R em c^), bem como dos respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis., caracterizado por se sintetizar o composto, de acordo com técnicas conhecidas, a partir dos respectivos fragmentos, eventualmente eliminar um ou vários grupos protectores tem poráriamente introduzidos, transformar eventualmente funções carbonilo nos análogos tia e transformar eventualmente o composto da fórmula I deste modo obtido num dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

- 23 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto da formule I em que A significa um grupo alquilo-(C,-C_o) eventualmer te substituido, um grupo alcanoílo-(C^-Cg) ou um grupo alcoxi-Cc^-Cy)-carbonilo, eventualmente substituido ou tem o significado definido na reivindicação 1, na alínea a₃).

- 3a Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 2, caracterizado por se obter um composto da fórmula I em que R significa hidrogé nio.

- 43 »» »

2 >

'3

4a Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 3# caracterizado por se obter um composto da fórmula I em que B significa carboni5 6 5 6 lo, tiocarbonilo ou CrR° com R e R = H.

_ 5s _

Processo de acordo com uma ou vá rias das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se obter um composto da fórmula I em que D significa imino, oxi ou metileno.

- 6® Processo de acordo com uma ou vá rias das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se obter um composto da fórmula I em que E significa carbonilo.

- 73 Processo de acordo com uma ou vá rias das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se obter um composto da fórmula I em que F significa oxi ou uma ligação directa.

- 83 ~

Processo de acordo com uma ou vá rias das reivindicações 1 a 7, caracterizado por se obter um composto da fórmula I em que R⁴ significa um grupo arilo-CCg-C.^) eventualmente substituído ou um grupo aril-^<ϋ6-°12 )-alquilo-(C^-Cg) eventualmente substituído na fra cção alquílica e/ou eventualmente substituído na fracção arílica.

- 93 Processo para a preparação duma composição farmacêutica caracterizada por se incorporar como ingrediente activo um composto da fórmula I quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 em conjunto com uma substância veicular fisiológicamente aceitável e eventualmente com outros adjuvantes e aditivos numa forma de apresentação adequada.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 17 de Dezembro de 1986, sob o n2 p 36 43 012.9.