NO175058B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av 2,3-disubstituerte isoksazolidiner - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av 2,3-disubstituerte isoksazolidiner Download PDFInfo
- Publication number
- NO175058B NO175058B NO875263A NO875263A NO175058B NO 175058 B NO175058 B NO 175058B NO 875263 A NO875263 A NO 875263A NO 875263 A NO875263 A NO 875263A NO 175058 B NO175058 B NO 175058B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- opr
- chg
- starting
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 41
- -1 2,3-disubstituted isoxazolidines Chemical class 0.000 title claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 241000534944 Thia Species 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 12
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 12
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 description 9
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFDXGVFXQUFNQW-UHFFFAOYSA-N 4-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]morpholine Chemical compound C1CN1P(N1CCOCC1)(=O)N1CC1 NFDXGVFXQUFNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N Benzyl glycinate Chemical compound NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N iron (II) ion Substances [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- DQJOCEQKMJIKLJ-VKHMYHEASA-N (3s)-1,2-oxazolidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCON1 DQJOCEQKMJIKLJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQJOCEQKMJIKLJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCON1 DQJOCEQKMJIKLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLUBVCCZUMPBMI-UHFFFAOYSA-N 1-[[ethyl(methyl)phosphoryl]oxy-methylphosphoryl]ethane Chemical compound CCP(C)(=O)OP(C)(=O)CC LLUBVCCZUMPBMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCMLIFHRMDXEBM-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-thiazol-4-ol Chemical compound OC1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=N1 CCMLIFHRMDXEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000024781 Immune Complex disease Diseases 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050808 Procollagen Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical class [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- VXCSPBPIGBJXJR-UHFFFAOYSA-N cyanic acid;sodium Chemical compound [Na].OC#N VXCSPBPIGBJXJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002546 isoxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULSZVNJBVJWEJE-UHFFFAOYSA-N thiazolidine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1NCCS1 ULSZVNJBVJWEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
- C07K5/0823—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Pro-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogi fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2,3-disubstituerte isoksazolidiner.
Fra US-PS 4 457 936 er det kjent hydroksyfenyltiazol-, tiazolin- og -tiazolidin-karboksylsyrer og deres anvendelse som inhibitorer, blant annet av prolylhydroksylase.
Det er funnet at på bestemt måte substituerte isoksazolidin-derivater er høyvirksomme suicidinhibitorer av prolylhydroksylase .
I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I
der
A a- i) er C^.g-alkanoyl, eller
Ci_g-alkoksykarbonyl der en eller to hydrogenatomer eventuelt er erstattet med en eller to like eller forskjellige rester valgt blant hydroksy og C^.^q-aryl, eller der et hydrogenatom er erstattet med en rest valgt blant fenyl-C^_4~alkylsulfonyl, fenyl-C^_4~alkylsulfinyl, fenyloksy og fenyl-C1_5-alkyl,
ag) betyr fenylsulfonyl,
hvorved, i de under a^) og ag) definerte rester c6-10"ai>yl eventuelt er substituert med en eller to like eller forskjellige rester valgt blant hydroksy, Ci_4-alkoksy og halogen, eller
a3) betyr en rest med formel (Ila)
R<*> b-L) betyr hydrogen eller
bg ) er som A definert under a-^),
c-l ) R<2> betyr hydrogen,
R<3> betyr hydrogen, fenyl eller C1_6-alkyl som eventuelt er monosubstituert med amino, hydroksy, karboksy, karbamoyl, guanidino, merkapto, fenyl, 4-klorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-nitrofenyl, 4-hydroksyfenyl, 4-imidazolyl eller 3-indolyl,
c2) R<2> og R<3> sammen betyr en [-CHg-CHg-CHg-]-kjede der en
CHg-gruppe kan være erstattet av 0, eller
C3) R2 og R<3> sammen betyr
B betyr karbonyl,
tiokarbonyl eller CHg;
D betyr imino, oksy eller metylen,
E betyr karbonyl,
F betyr oksy, imino, eller en direkte binding,
R<4> betyr C-^o-aryl, f enyl-C^-alkyl,
C3_g-heteroaryl-C1-C5-alkyl,
der C^_1Q-aryl eventuelt er substituert med en rest valgt blant karboksy, cyano, hydroksy, Ci_4~alkoksy, halogen og Ci_4~alkoksykarbonyl, og
R<8> betyr hydrogen eller C^.^-alkyl,
samt deres fysiologisk godtagbare salter.
Alkyl og derav avledede rester som alkoksy kan være rette eller forgrenet.
Halogen betyr fortrinnsvis fluor, klor eller brom.
En heteroarylrest innenfor oppfinnelsens ramme er resten av et monocyklisk eller bicyklisk C3-Cg-heteroaromat, som i ringsystemet inneholder 1 eller 2 N-atomer og/eller et S-eller et 0-atom. Til begrepet "heteroaromat" henvises det til Gåratt, Vollhardt, "Aromatizitåt", Stuttgart 1973, sidene 131-153. Eksempler på egnede heteroarylrester er restene av tiofen, furan, benzo-[b]-tiofen, benzofuran, pyrrol, imida-zol, pyrazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, indol, kinolin, isokinolin, oksazol, isoksazol, tiazol, isotiazol, isobenzofuran, indolizin, isoindol, indazol, ftalazin, naftyridin, kinoksalin, kinazolin, kinnolin og furazin. Aryl, alkyl, heteroaryl og derav avledede rester kan som angitt ovenfor være substituert enkelt eller hvis kjemisk mulig også flere ganger.
Chiralitetssentret kan, når intet annet er angitt, foreligge i R- eller i S-konfigurasjon. Oppfinnelsen angår såvel de optisk rene forbindelser, som også stereoisomerblandinger som enantiomerblandinger og diastereomerblandinger.
Som salter kommer spesielt alkali- og jordalkalisalter, salter med fysiologisk tålbare aminer og salter med uorganiske eller organiske syrer, som for eksempel HC1, HBr, H2SO4, maleinsyre, fumarsyre på tale.
Foreliggende oppfinnelse angår som nevnt ovenfor en analogi - fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I der man bygger opp forbindelsene på kjent måte fra fragmenter, for eksempel ved kobling, eventuelt spalter av en eller flere temporært innførte beskyttelsesgrupper, eventuelt overfører karbonylfunksjoner til tiaanaloger og eventuelt overfører de således dannede forbindelser med formel I til fysiologisk godtagbare salter.
Med fragmenter i den ovenfor gitte betydning menes aminosyrer, flere aminosyreholdige segmenter, derivater av aminosyrer, derivater av peptider med modifiserte peptidbindinger, likeledes forskjellig substituerte karboksylsyrer, diverse alkoholer og deres derivater.
Koblingen kan foregå ved at man for eksempel kondenserer et fragment av en forbindelse med formel I med en endeplassert karboksylgruppe eller et reaktivt syrederivat med et tilsvarende andre fragment som for eksempel inneholder en fri aminogruppe, idet eventuelt tilstedeværende, ikke i reaksjonen deltagende funksjonelle gruppe eventuelt kan være beskyttet under dannelse av en amidbinding i et inert oppløsningsmiddel. Metoder som er egnet til dannelse av en amidbinding omtales i Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", bind 15/2.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med formel I ved at man
a) kondenserer en forbindelse med formel (Illa) med en forbindelse med formel (Illb)
der A, B, D, E, F, R^ og R<8> er som angitt ovenfor og X betyr en nukleofil avspaltbar avgangsgruppe, hvis A betyr en C^.g-alkanoyl også står for en aktiv estergruppe, b) kondenserer en forbindelse med formel (IVa) med en forbindelse med formel (IVb),
der A, B, E, F, R<4> og R<8> er som angitt ovenfor, D betyr imino, N-metylimino eller oksy og X betyr en nukleofil avspaltbar avgangsgruppe, og, hvis B betyr karbonyl, også står for en aktiv estergruppe, c) kondenserer en forbindelse med formel (Va) med en
forbindelse med formel (Vb)
der A, B, D, R<4> og R<8> er som angitt ovenfor, E er som definert ovenfor med unntak av hydroksymetylen, F er oksy, amino eller N-metylimino og X betyr en nukleofil avspaltbar avgangsgruppe eller en aktiv estergruppe.
Omsetningen av en karboksylsyre med formel Illa, IVa eller Va med den tilsvarende forbindelse med formel Illb, IVb eller Vb med fri aminogruppe, gjennomføres fortrinnsvis i et i peptidkjemien vanlige oppløsningsmiddel eller også i vann/ oppløsningsmiddelblandinger i nærvær av et egnet kondensa-sjonsmiddel som for eksempel. 1. Dicykloheksylkarbodiimid under tilsetning av 1-hydroksybenzotriazol (DCC/HOBt-metoden, Litt.: "Chem. Ber." 103 (1970) 788) 2. Dicykloheksylkarbodiimid under tilsetning av 3-hydroksy-4-okso-3 ,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin (DCC/HOOBt-metoden; Litt.: "Chem. Ber." 103 (1970) 2034 ) 3. Dicyklosheksylkarbodiimid under tilsetning av N-hydroksysuksinimid (DCC/HONSu-metoden; Litt.: "Z. Naturforsch." 21b (1966) 426) 4. Alkanfosfonsyreanhydrid, som n-propylenfosfonsyrean-hydrid (PPA-metoden; Litt.: "Angew. Chemie." Int. Ed. 19 (1980) 133) 5. Dialkylfosfinsyreanhydrid, som metyletylfosfinsyrean-hydrid (MEPA-metoden; Litt.: US-PS 4 426 325).
Som egnede oppløsningsmidler anvender man ifølge oppfinnelsen av oppløslighetsgrunner for det meste polare oppløsnings-midler, som for eksempel dimetylacetamid, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, fosforsyre-tris-(dimetylamid), N-metyl-pyrrolidon, vann eller blandinger av de nevnte oppløsnings-midler med vann. Sistnevnte er fremfor alt tilfelle med MEPA-fremgangsmåten. Imidlertid kommer også kloroform, metylenklorid eller eddikester til anvendelse. Syntesen kan gjennomføres mellom -10°C og +50°C, fortrinnsvis -10°C og romtemperatur. Fortrinnsvis begynner man ved ca. 0°C og øker senere til romtemperatur.
Kondensasjonen av en karboksylsyre med formel IVa henholdsvis Va med en alkohol med formel IVb henholdsvis Vb til en karboksylsyreester lar seg fordelaktig gjennomføres efter dicykloheksylkarbodiimid (DCC)-metoden som omtalt i Angew. Chem. 90, 556 (1978), i et inert oppløsningsmiddel som DMF under katalyse av 4-dimetylaminopyridin i temperaturområde mellom -20"C til +40°C, fortrinnsvis -20°C til romtemperatur.
Metoder som er egnet til fremstilling av en modifisert peptidbinding omtales i "Janssen Chimica Acta", vol. 3, nr. 2
[1985]. Fortrinnsvis anvendes følgende metoder:
Syntese av derivater med reduserte peptidbindinger ved reduktiv aminering av aldehyder med aminosyreestere ved hjelp av natriumcyanoborhydrid (se Borch et al., "J. Amer. Chem. Soc." 93 [1971] 2897; 91 [1969] 3996) eller ved N-alkylering av aminer eller aminosyrederivater (sammenlign Houben-Weyl, "Methoden der Org. Chemie", bind 11/1), idet man d) omsetter en forbindelse med formel (Via) eller (VIb)
med en forbindelse med formel (Illb),
der B, D, E, F, R<1>, R<2>, R3, R4 og R<8> er som angitt ovenfor og A' betyr C^_g-alkyl, eventuelt substituert som A under a^),
) omsetter en forbindelse med formel (Vila) med en forbindelse med formel (IVb),
der A, E, F, R<4> og R<8> er som angitt ovenfor, A i tillegg betyr [2,3:5,6]-diisopropylidenmannofuranosyl og D betyr imino eller N-metylimino, eg) omsetter en forbindelse med formel (Villa) med en
forbindelse med formel (VHIb)
der A, E, F, R<4> og R<8> er som angitt ovenfor, hvorved A i tillegg kan bety H og X betyr en nukleofil avløsbar avgangsgruppe, 63) ifølge metode b), omsetter en forbindelse med formel
(IVa) med en forbindelse formel (IVb)
der A, E, F, R<4> og R<8> er som angitt ovenfor, B betyr
-CHg-, D betyr imino, N-metylimino eller oksy og X betyr en nukleofil avspaltbar avgangsgruppe, eller
f) omsetter komponentene (IXa) og (IXb)
der R<8> har den ovenfor angitte betydning, R^ fortrinnsvis betyr trityl eller [2 ,3:5,6]diisopropylidenmannofuranosyl, Me betyr Mg eller Zn og R<1>^ betyr en under Grignard-reaksjonsbetingelser stabil beskyttet karboksylfunksjon, ved en temperatur mellom
-80°C og reaksjonsblandingens kokepunkt,
Eventuelt oksyderer man så de resulterende alkoholer ved forskjellige fra litteraturen kjente oksydasjonsmetoder til keton og syrekatalysert fjerne beskyttelsesgruppen R^, og, efter gjennomføring av en kondensasjonsreaksjon ifølge metodene a) og c), oppnår en ketometylenforbindelse med formel (I), eventuelt spalter av en eller flere temporært innførte beskyttelsesgrupper, eventuelt omdanner karbonylfunksjoner til tia-analogene og eventuelt omdanner den således oppnådde forbindelse med formel (I) til et fysiologisk godtagbart salt.
Endotiopeptidet fås fordelaktig ved omsetning av forbindelsene med den generelle type I med Lawesson's reagens (2,4-bis-(4-metoksyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid)
(sammenlign Synthesis 1979, 941).
Til temporær beskyttelse av ytterligere funksjonelle grupper kan man benytte beskyttelsesgrupper slik de vanligvis anvendes i peptidkjemien og for eksempel er omtalt i "Kontakte Merck" 3/79, side 14-22 og 1/80, side 23-35.
Uretanbeskyttelsegrupper av aminofunksjonen er for eksempel Pyoc, Fmoc, Fcboc, Z, Boe, Ddz, Bpoc, Z-CNOg), Dobz, Moe, Mboc, Iboc, Adoc, Adpoc, Msc eller Pioc, foretrukket er Z eller Boe. Fjerningen av disse aminobeskyttelsesgrupper foregår med syrer, baser eller reduktivt.
Beskyttelsesgrupper av guanidinogruppen er for eksempel NOg, tosyl, Boe, Z, mesitylen-2-sulfonyl (Mts) og lignende. Avspaltning kan foregå hydrolytisk eller hydrogenolytisk.
COOH-sidefunksjonene blokkeres som alkylestere, fortrinnsvis metyl-, etyl- eller tert.butylester eller som benzylester eller modifiserte benzylestere (p-NOg, p-Cl, p-Br og lignende). Deblokkeringen foregår ved alkalisk eller sur forsåpning eller hydrogenering.
Hydroksylbeskyttelsesgrupper er for eksempel tert.butyl eller benzyl.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er virksomme som irreversible inhibitorer av prolylhydroksy-lasen. Følgelig bevirker det en selektiv inhibering av den kollagenspesifike hydroksyleringsreaksjon i hvis forløp protein av bundet prolin hydroksyleres av enzymet prolylhydroksylase. Ved å hindre denne reaksjonen ved hjelp av en inhibitor oppstår en ikke funksjonsegnet underhydroksylert kollagenmolekyl, som fra cellen bare kan avgis i små mengder til det ekstracellulære rom. Det underhydroksylerte kollagen kan dessuten ikke bygges inn i kollagenmatriksen og bygges meget lett ned proteolytisk. Som følge av disse effekter reduseres som sum mengden av ekstracellulært avleiret kollagen. Inhibitorer av prolylhydroksylase er derfor egnede verktøy i terapien av sykdommer, der avleiringen av kolla-gener utslagsgivende bidrar til sykdomsbildet. Hertil hører blant annet fibroser av lungene, lever og hud (Skleroderma) samt aterosklerose.
Det er videre kjent at inhibitorer av kollagenproduksjonen har antitumoregenskaper. Ved reduksjonen av kollagensyntesen og -avleringen påvirkes den for tumorveksten nødvendige strumaomleiring (H. Dvorak, N. Engl. "J. of Med." 315 (1986) 1650); og inhibitorene av basalmembrandannelsen er egnet til å undertrykke veksten av forskjellige tumorer (W. Klohs et al. "J. N. C. I." 75 (1985) 353).
Dessuten er det kjent at inhiberingen av prolylhydroksylase ved kjente inhibitorer som for eksempel a,a-dipyridyl hører til en hemning av Clq-biosyntesen av makrofager (W. Muller et al., "FEBS Lett." 90, 218f (1978)). Derved kommer det til et utfall av den klassiske vei av komplementaktiveringen. Inhibitorer av prolylhydroksylase virker derfor også som immunsupressiva, for eksempel ved immunkomplekssykdommer.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan derfor anvendes som fibrosupressiva, immunsupressiva, antiatero-sklerotika og i tumorterapien.
Inhibering kan bestemmes i en enzymprøve analogt metoden av B. Peterkovsky og R. Di Blasio, "Anal. Biochem." 66, 279-186
(1975). Derved hydroksyleres underhydroksylert kollagen med prolylhydroksylase enzymatisk i nærvær av jern( II )ioner, oc-ketoglutarat og ascorbat.
Til bestemmelse av suicidkarakteren av inhiberingen for-inkuberes enzymet i nærvær av jern(II)ioner, a-ketoglutarat og ascorbat med inhibitor i forskjellige tidsrom og derefter bestemmes restaktiviteten av enzymet i nærvær av peptid-substratet. Til aktivitetsbestemmelsen kan man anvende både den ovenfor nevnte metode ifølge Peterkovsky og Di Blasio andre metoder som beskrevet i K.I. Kivirikko og R. Myllylå, "Meth. Enzym." 82, 245-304 (1982).
I tabell 1 er det oppført inhiberingsvirkningen for noen utvalgte forbindelser. Den konsentrasjon som efter 1 time inaktiverer 50$ av enzymet er angitt:
Inhiberingen kan også bestemmes i celle- eller vevkultur. Dertil kan det anvendes fibroblaster eller andre kollagenpro-duserende celler eller kalvarier eller andre kollagenproduse-rende organer. I tabell 2 gis inhiberingen av noen av forbindelsene som fremstilles i kalvariekultur. Angitt er den konsentrasjon som fører til en 50$ senkning av hydroksy-prolin/prolinkvotienten ved foring av <14>C-prolin.
Den antifibrotiske virkning kan bestemmes i modellen av karbontetrakloridindusert leverfibrose. Hertil behandles rotter med CCI4 (1 ml/kg) oppløst i olivenolje to ganger ukentlig. Prøveforbindelsen administreres daglig, eventuelt to ganger daglig pr. os eller intraperitonealt, oppløst i et egnet oppløsningsmiddel. Graden av leverfibrose bestemmes histologisk, mengden kollagen bestemmes i leveren pr. hydroksyprolinbestemmelse som omtalt i Kiverikko et al.
("Anal. Biochem." 19, 249f (1967)). Aktiviteten av fibro-genesen kan bestemmes ved radioimmunologisk bestemmelse av kollagenfragmentene og prokollagenpeptidene i serum. Forbindelsene er virksomme i denne modell i konsentrasjoner på 1-100 mg/kg. En annen modell til evaluering av anti-fibrotisk virkning er den Bleomycin-induserte lungefibrose som omtalt ved Kelley et al. ("J. Lab. Clin. Med." 96, 954,
(1980)). For evaluering av virkningen av forbindelsene på granulasjonsvev kan det anvendes en modell med vatt-tampong-granulom, som omtalt hos Meier et al., "Experimentia" 6, 469 (1950 ).
Forbindelsene med formel I, fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan derfor anvendes som inhibitor av prolylhydroksylase samt anvendes som legemidler hos pattedyr og mennesker, spesielt som fibrosupressiva, immunsupressiva, antiaterosklerosika og i tumorterapien.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen anvendes videre i farmasøytiske tilberedninger, som inneholder en virksom mengde av en forbindelse med formel I og en fysiologisk tålbar bærer, i det disse tilberedninger fremstilles ved at man bringer den aktive bestanddel sammen med bæreren og eventuelt ytterligere hjelpe- eller tilsetningsstoffer i en egnet adminstreringsform. Den aktive bestanddel i disse tilberedninger utgjør vanligvis 0,1 til 96$.
Anvendelsen kan foregå intranasalt, bukkalt, intravenøst, subkutant eller peroralt. Doseringen av den aktive bestanddel avhenger av varmblodstypen, legemsvekt, alder og applika-sj onstype.
Farmasøytiske preparater fremstilles i i og for seg kjente oppløsnings-, blande-, granulerings- eller drageringsfrem-gangsmåter.
For den orale anvendelsesform blandes de aktive forbindelser med de dertil vanlige tilsetningsstoffer som bærere, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler og bringes ved vanlige metoder til egnede administreringsformer som tabletter, drageer, stikkkapsler, vandige, alkoholiske eller oljeaktige suspensjoner eller vandige, alkoholiske eller oljeaktige oppløsninger. Som inerte bærere kommer for eksempel gummi arabikum, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse i betraktning. Derved kan tilberedningen foregå såvel som tørr-, som også som fuktig granulat. Som oljeaktige bærere eller oppløsningsmidler kommer for eksempel plante- eller dyriske oljer, som solsikkeolje eller levertran i betraktning.
Til subkutan eller intravenøs applikasjon bringes de aktive forbindelser eller deres fysiologisk tålbare salter, hvis ønsket med de dertil vanlige stoffer som oppløsningsformidl-ere eller ytterligere hjelpestoffer, i oppløsning, suspensjon eller emulsjon. Her kommer for eksempel: vann, fysiologisk koksaltoppløsning eller alkoholer, f.eks. etanol, propanol, glyserol, dessuten også sukkeroppløsninger som glukose- eller mannitoppløsninger eller også en blanding av de forskjellige nevnte oppløsningsmidler, i betraktning.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Fortegnelse over anvendte forkortelser:
AA Aminosyreanalyse
Ac Acetyl
Boe tert.-butoksykarbonyl
DC tynnsjiktkromatografi
DCC dicykloheksylkarbodiimid
DCH dicykloheksylurinstoff
DMF dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoksyd
EE eddiksyreetylester
FAB "fast atom bombardment"
Fmoc 9-fluorenylmetyloksykarbonyl
HOBt 1-hydroksybenzotriazol
HPhe homofenylalanin
M molkylartopp
MeOh metanol
MS massespektrum
CHN elementanalyse
NEM N-etylmorfolin
tBu tert. butyl
Pht ftalyl
Sp smeltepunkt
THF tetrahydrofuran
Z benzyloksykarbonyl
h time
min minutt
RT vaerelsestemperatur
Tic 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin
Phg fenylglysin
De øvrige for aminosyrer og beskyttelsesgrupper anvendte forkortelser tilsvarer den i peptidkjemien vanlige bokstav-kode slik den for eksempel er omtalt i "Europ. J. Biochem." 138, 9-37 (1984). Hvis ikke annet er uttrykkelig angitt dreier det seg alltid om aminosyrer av L-konfigurasjon.
Forkortelsen Opr innføres i innforlivelse med den vanlige tre-bokstav-kode for den unaturlige aminosyre 5-oksaprolin (= isoksazolidin-3-karboksylsyre ).
Opr, H-Opr-OH, Opr(r) og Opr(t) tilsvarer således følgende strukturer
Syntesen av H-Opr-OtBu foregår analogt litteraturforskriften i "J.C.S. Chem. Commun." 1981, 97-99.
Krornatografielueringsmiddelsysterner:
Eksempler:
Å.l. Z-Phe-Opr-Gly-OBzl
Å. 1.1. Z-Phe-Opr-OtBu
600 mg av hydrokloridet av H-0pr-0tBu, 860 mg Z-Phe-OH, 0,36 ml NEM og 395 mg HOBt oppløses i DMF. Efter tilsetning av 590 mg DCC lar man det reagere 28 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet dampes inn, resten oppløses i 20 ml EE og rystes ut med 3 x 20 ml 20#-ig vandig sitronsyre og derefter med 3 x 20 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonatopp-løsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres og oppløsningmidlet dampes av. Det isoleres 1,20 g Z-Phe-0pr-0tBu som farveløst pulver. Råproduktet underkastes neste reaksjonstrinn direkte uten rensing (A.1.2.).
A. 1.2. Z-Phe-0pr-0H
1,20 g Z-Phe-0pr-0tBu oppløses i 10 ml trifluoreddiksyre. Man omrører i 1 time ved RT, damper av oppløsningsmidlet under høyvakuum og kromatograferer resten over kiselgel (system 7). Man isolerer 800 mg Z-Phe-0pr-0H; Rf (system 7)
= 0,2; MS (FAB): 399 (M+l).
A. 1.3. Z-Phe-Opr-Gly-OBzl
800 mg Z-Phe-0pr-0H, 640 mg av hydrokloridet av H-Gly-OBzl, 260 pl NEM, 270 mg HOBt og 415 mg DCC oppløses i 20 ml DMF og omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Man damper av oppløs-ningsmidlet i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel (system 3). Man isolerer 520 mg Z-Phe-Opr-Gly-OBzl som amorft faststoff.
Rf (system 3) = 0,39; MS (FAB) : 546 (M+l).
Analogt den i eksempel A.1.1. omtalte fremgangsmåte syntetiseres forbindelsene ifølge eksempel A.2. til A.62 ved peptidkobling, i det en aminosyre først knyttes N-terminalt til H-0pr-0tBu, hvorefter esterem hydrolyseres og den andre aminosyre adderes.
Eksempel nr.
For å bekrefte strukturen av de således fremstilte peptider, ble det anvendt forskjellige analytiske og spektroskopiske metoder. Noen resultater er oppført i tabell 3.
B.1. N-fenylacetyl-0pr-Gly-4-nitrobenzylester
B.l.l. N-fenylacetyl-Opr-OtBu
500 mg av hydrokloridet av H-0pr-0tBu, 324 mg fenyleddiksyre, 320 mg HOBt og 300 pl NEM i 10 ml DMF blandes med 490 mg DCC og omrøres 48 timer ved romtemperatur. Man filtrerer fra
urinstoffet, damper av oppløsningsmidlet under vakuum, oppløser resten i eddikester og vasker med vandig sitronsyre og vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Efter tørkning over natriumsulfat og fjerning av oppløsningsmidlet, isolerer man 600 mg av den svakt forurensede titelf orbindelsen N-fenylacetyl-Opr-OtBu.
B.1.2. N-fenylacetyl-Opr-OH
600 mg av råproduktet fra B.l.l. oppløses i 5 ml trifluoreddiksyre og omrøres i 1 time ved romtemperatur. Efter inndamping under høyvakuum omkrystalliserer man fra EE. Man isolerer 250 mg N-fenylacetyl-Opr-OH. Rf (system 7) = 0,65; MS (FAB) : 235 (M+l).
B.1.3. N-fenylacetyl-0pr-Gly-4-nitrobenzylester
70 mg N-fenylacetyl-Opr-OH, 87 mg av hydrogenbromidet av H-Gly-OBzl-N02, 40 pl NEM og 41 mg HOBt oppløses i DMF. Derefter tilsettes 62 mg DCC og det hele omrøres i 8 timer ved romtemperatur. Efter avdamping av oppløsningsmidlet kromatograferes på kiselgel (system 5). Rf (system 5) = 0,43; MS (FAB) : 428 (M+l).
Analog den i eksempel B.l. omtalte fremgangsmåte syntetiseres forbindelsene ifølge eksemplene B.2. til B.19, idet karb-oksylsyren først kobles N-terminalt til H-0pr-0tBu, esteren derefter forsåpes esteren og den C-terminale bygningssten tilknyttes.
Eksempel nr.:
Cl. N-4-fluorbenzyl-Opr-Gly-OBzl
C.l.l. N-4-fluorbenzyl-0pr-0H
Til 145 mg 4-fluorbenzaldehyd og 150 mg av hydrokloridet av H-0pr-0tBu i 20 ml tørr metanol adderes 30 mg natriumcyano-bdrhydrid. Ved tilsetning av 0,01 N metanolisk HCL holdes oppløsningens pH-verdi på 4,0. Man omrører i 6 timer ved romtemperatur, damper inn derefter under vakuum omtrent til tørr tilstand, tar opp i 100 ml 2N vandig HCL, varmer opp over 30 minutter til 50° C, lar det hele avkjøles og ekstra-herer med EE. Efter tørking over magnesiumsulfat filterer man fra, oppløsningsmidlet dampes inn under vakuum og resten kromatograferes på kiselgel (system 7). Det isoleres 160 mg N-4-fluorbenzyl-0pr-0H som hvitt fast stoff. Rf (system 7) = 0,15; MS (FAB) : 226 (M+l).
C . 1.2. N-4-fluorbenzyl-Opr-Gly-OBzl
160 mg N-4-fluorbenzyl-Opr-OH, 105 mg H-Gly-OBzl, 100 pl NEM, 100 mg HOBt og 150 mg DCC oppløses i 10 ml vannfri DMF og omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Man damper inn under vakuum, tar opp i 20 ml metylenklorid, filtrerer fra DCH og damper inn igjen. Efter kromatografi på kiselgel (system 3) isoleres 180 mg N-4-fluorbenzyl-Opr-Gly-OBzl. Rf (system 3) = 0,45; MS (FAB) : 373 (M+l).
Analog den i eksempel Cl. omtalte fremgangsmåte fremstilles forbindelsene ifølge eksemplene C.2. til C.6.
Eksempel nr.
Tabell 5 (Analytiske data av dipeptidene fra eksemplene Cl.
- C.6. ).
D.1. Z-Phe-Opr-NH-CH2-CO-CH2-CH2-C6H5
D.l.l. (D,L)-4-fenyl-2-hydroksy-butylamin-(l)
6,70 dihydrokanelaldehyd oppløses i 20 ml vannfri etanol og blandes med 10 ml nitrometan og 1 ml tetrametylguanidin og omrøres i 1 time ved værelsestemperatur. Man damper inn
under vakuum, tar opp i 200 ml etanol og 5 ml iseddik og hydrogenerer efter tilsetning av 2 g aktivert Raney-nikkel over 5 timer ved 50°C og 25 bar H2-trykk. Nå filtrerer man fra katalysatoren, damper inn under vakuum, tar opp i mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og fjerner upolare forurensninger ved ekstrahering med dietyleter. 3 gangers ekstrahering med tetrahydrofuran, tørking over natriumsulfat og inndamping under vakuum gir 5,75 g (D,L)-4-fenyl-2-hydroksybutylamin-(1) som farveløs olje.
D. 1. 2. Z-Phe-0pr-NH-CH2-CH0H-CH2-CH2-C6H5
843 mg Z-Phe-0pr-0H, 700 mg 4-fenyl-2-hydroksybutylamin-(1), 285 mg HOBt og 436 mg DCC oppløses i 10 ml DMF. Efter tilsetning av 270 pm NEM lar man det reagerer i 18 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet dampes inn under vakuum, resten oppløses i eddikester og behandles 3 ganger med mettet sitronsyreoppløsning samt med mettet vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning. Efter at oppløsningen er tørket over natriumsulfat filtererer man fra og damper inn. Man kromatograferer på kiselgel (system 4) og isolerer 680 mg av titelforbindelsen. Rf (system 4) = 0,35; MS (FAB) : 546 (M+l).
D. 1. 3. Z-Phe-0pr-NH-CH2-C0-CH2-CH2-C6H5
200 mg Z-Phe-0pr-NH-CH2-CH0H-CH2-CH2-C6H5 o<pp>løses i 20 ml vannfri metylenklorid og omrøres efter tilsetning av 800 mg pyridiniumklorokromat i 6 timer ved romtemperatur. Man damper inn under vakuum og fjerner kromsaltene for de dannede biforbindelser ved kromatografi på kiselgel (system 4). Man isolerer 128 mg av ketonet. Rf (system 4) = 0,68; MS (FAB) : 544 (M+l).
Analog den i eksempel D.l. omtalte fremgangsmåte fremstilles forbindelsene D.2. til D.28.
Eksempel nr.
E.l. Z-Phe-Opr(t)-Gly-OBzl
800 mg Z-Phe-Opr-Gly-OBzl blandes med 350 mg Lawessons's - reagens og suspenderes i 10 ml vannfri benzen. Ved oppvarming
ved 80°C blir oppløsningen homogen. Man omrører i 1 time ved denne temperatur, damper inn under vakuum og kromatograferer resten på kiselgel (system 3). Man får 210 mg av tioamidet Z-Phe-0pr(t)-Gly-0Bzl (Rf (system 3) = 0,45; MS (FAB) : 562 (M+l)) og 62 mg av tioamidet Z-Phe(t)-0pr-Gly-0Bzl (Rf (system 3) = 0,61 MS (FAB) : 562 (M+l).
Analogt den i eksempel E.l. omtalte fremgangsmåte fremstilles forbindelsene E.2. og E.3.
Eksempel nr.
F. Fremstillingen av forbindelsene med den generelle strukturtypen A-Opr(r)-Gly-F-R<4> foregår i avhengighet av restene A, F og R<4> i henhold til en av de under e^), e2) eller 63) omtalte fremgangsmåter.
Eksempel nr.
G. Syntesen av ketometylenanalogene med den generelle formel Å= Opr-CHg-CHg-CO-F-R<4> foregår ifølge den fremgangsmåte som er omtalt under punkt f) ovenfor.
Eksempel nr.
Claims (10)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I)
der
A a^) er <C>^_g-alkanoyl, eller
Ci_g-alkoksykarbonyl der en eller to hydrogenatomer eventuelt er erstattet med en eller to like eller forskjellige rester valgt blant hydroksy og C^.^Q" aryl, eller der et hydrogenatom er erstattet med en rest valgt blant fenyl-Ci_4-alkylsulfonyl, fenyl-C1_4-alkylsulfinyl, fenyloksy og fenyl-C-j^-alkyl , ag) betyr fenylsulfonyl,
hvorved, i de under a^) og ag) definerte rester c6—10-ary1 eventuelt er substituert med en eller to like eller forskjellige rester valgt blant hydroksy, Ci_4~alkoksy og halogen, eller a. 3) betyr en rest med formel (Ila)
R<1> b-^) betyr hydrogen eller
bg) er som A definert under a^),
ci) R<2> betyr hydrogen,
R<3> betyr hydrogen, fenyl eller C^.^-alkyl som
eventuelt er monosubstituert med amino, hydroksy, karboksy, karbamoyl, guanidino, merkapto, fenyl, 4-klorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-nitrofenyl, 4-hydroksyfenyl, 4-imidazolyl eller 3-indolyl, cg) R2 og R<3> sammen betyr en [-CHg-CHg-CHg-]-kjede der en
CHg-gruppe kan være erstattet av 0, eller
C3) R<2> og R<3> sammen betyr
B betyr karbonyl,
tiokarbonyl eller CHg;
D betyr imino, oksy eller metylen,
E betyr karbonyl,
F betyr oksy, imino, eller en direkte binding,
R4 betyr C^Q-aryl, fenyl-C-^-alkyl,
Cs.g-heteroaryl-Ci-Cs-alkyl,
der C6_1Q-aryl eventuelt er substituert med en rest valgt blant karboksy, cyano, hydroksy, C^_4-alkoksy, halogen og C^_4-alkoksykarbonyl, og
R<8> betyr hydrogen eller C-^^-alkyl,
samt deres fysiologisk godtagbare salter, karakterisert ved at man a) kondenserer en forbindelse med formel (Illa) med en
forbindelse med formel (Illb)
der A, B, D, E, F, R<4> og R<8> er som angitt ovenfor og betyr en nukleofil avspaltbar avgangsgruppe, hvis A betyr en C^_g-alkanoyl også står for en aktiv estergruppe , b) kondenserer en forbindelse med formel (IVa) med en for
bindelse med formel (IVb),
der A, B, E, F, R<4> og R<8> er som angitt ovenfor, D betyr imino, N-metylimino eller oksy og X betyr en nukleofil avspaltbar avgangsgruppe, og, hvis B betyr karbonyl, også står for en aktiv estergruppe, c) kondenserer en forbindelse med formel (Va) med en for
bindelse med formel (Vb)
der A, B, D, R<4> og R<8> er som angitt ovenfor, E er som definert ovenfor med unntak av hydroksymetylen, F er oksy, amino eller N-metylimino og X betyr en nukleofil avspaltbar avgangsgruppe eller en aktiv estergruppe, d) omsetter en forbindelse med formel (Via) eller (VIb) med
en forbindelse med formel (Illb),
der B, D, E, F, R<1>, R2, R3, R4 og R<8> er som angitt ovenfor og A' betyr C^.g-alkyl, eventuelt substituert som A under a^), e^) omsetter en forbindelse med formel (Vila) med en
forbindelse med formel (IVb),
der A, E, F, R<4> og R<8> er som angitt ovenfor, A i tillegg betyr [2,3:5,6]-diisopropylidenmannofuranosyl og D betyr imino eller N-metylimino,
eg) omsetter en forbindelse med formel (Villa) med en
forbindelse med formel (VHIb)
der A, E, F, R<4> og R<8> er som angitt ovenfor, hvorved A i tillegg kan bety H og X betyr en nukleofil avspaltbar avgangsgruppe, es) ifølge metode b), omsetter en forbindelse med formel
(IVa) med en forbindelse formel (IVb)
der A, E, F, R<4> og R<8> er som angitt ovenfor, B betyr-CHg-, D betyr imino, N-metylimino eller oksy og X betyr en nukleofil avspaltbar avgangsgruppe, eller f) omsetter komponentene (IXa) og (IXb)
der R<8> har den ovenfor angitte betydning, R<9> fortrinnsvis betyr trityl eller [2,3:5,6]diisopropylidenmannofuranosyl, Me betyr Mg eller Zn og R<10> betyr en under Grignard-reaksjonsbetingelser stabil beskyttet karboksylfunksjon, ved en temperatur mellom -80°C og reaksjonsblandingens kokepunkt,
eventuelt oksyderer de resulterende alkoholer ved forskjellige fra litteraturen kjente oksydasjonsmetoder til keton og syrekatalysert fjerne beskyttelsesgruppen R<9>, og, efter gjennomføring av en kondensasjonsreaksjon ifølge metodene a) og c), oppnår en ketometylenforbindelse med formel (I), eventuelt spalter av en eller flere temporært innførte beskyttelsesgrupper, eventuelt omdanner karbonylfunksjoner til tia-analogene og eventuelt omdanner den således oppnådde forbindelse med formel (I) til et fysiologisk godtagbart salt.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Z-Ala-Opr-Gly-OBzl med formelen:
karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Z-Phe-Opr-Gly-OBzl med formelen:
karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Z-Phe-Opr-NH-CHg-CO-CHg-CHg-CfcHs med formelen:
karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Z-Tyr-Opr-Gly-O-Bzl med formelen:
karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Z-Phe-Opr-NH-CH2-C0-C6H5 med formelen:
karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindélser.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Z-Phe-Opr-NH-CH2-C0-C6H4-4-CN med formelen:
karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Z-Phe-Opr-Gly-0-CH2-C6H4-4-F med formelen:
karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Z-Phe-Opr-Gly-0-CH2CH2-C6H5 med formelen:
karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser•
10.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Z-Tic-0pr-Gly-OBzl med formelen:
karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863643012 DE3643012A1 (de) | 1986-12-17 | 1986-12-17 | 2,3-disubstituierte isoxazolidine, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO875263D0 NO875263D0 (no) | 1987-12-16 |
| NO875263L NO875263L (no) | 1988-06-20 |
| NO175058B true NO175058B (no) | 1994-05-16 |
| NO175058C NO175058C (no) | 1994-08-24 |
Family
ID=6316346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO875263A NO175058B (no) | 1986-12-17 | 1987-12-16 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av 2,3-disubstituerte isoksazolidiner |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5422342A (no) |
| EP (1) | EP0271865B1 (no) |
| JP (1) | JP2703912B2 (no) |
| KR (1) | KR960010349B1 (no) |
| AR (1) | AR246528A1 (no) |
| AT (1) | ATE81344T1 (no) |
| AU (1) | AU599177B2 (no) |
| CA (1) | CA1338484C (no) |
| DE (2) | DE3643012A1 (no) |
| DK (1) | DK171894B1 (no) |
| ES (1) | ES2052539T3 (no) |
| FI (1) | FI88303C (no) |
| GR (1) | GR3006699T3 (no) |
| HU (1) | HU201961B (no) |
| IE (1) | IE61034B1 (no) |
| IL (1) | IL84841A (no) |
| NO (1) | NO175058B (no) |
| NZ (1) | NZ222921A (no) |
| PH (1) | PH24746A (no) |
| PT (1) | PT86380B (no) |
| ZA (1) | ZA879400B (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3818850A1 (de) * | 1988-06-03 | 1989-12-07 | Hoechst Ag | Oligopeptide mit zyklischen prolin-analogen aminosaeuren |
| DD284030A5 (de) | 1988-11-24 | 1990-10-31 | Hoechst Ag,De | Verfahren zur herstellung von peptiden mit bradykinin-antagonistischer wirkung |
| DE3842197A1 (de) * | 1988-12-15 | 1990-06-21 | Hoechst Ag | Rasch spaltbares substrat fuer die hiv-protease |
| DE4016596A1 (de) * | 1990-05-23 | 1991-11-28 | Hoechst Ag | Ein neues kupplungsreagenz fuer die peptidsynthese |
| LT3872B (en) | 1993-12-06 | 1996-04-25 | Hoechst Ag | Novel peptides and pharmaceutical compositions containing them |
| DE4443892A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate |
| FR2746394B1 (fr) | 1996-03-20 | 1998-05-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| EP0796855B1 (de) | 1996-03-20 | 2002-02-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten |
| US5801187A (en) * | 1996-09-25 | 1998-09-01 | Gpi-Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters and amides |
| DE19653647A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
| DE19741235A1 (de) | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19741873A1 (de) * | 1997-09-23 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19751251A1 (de) | 1997-11-19 | 1999-05-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate |
| DE19821483A1 (de) | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| EP1420786A2 (en) * | 2001-08-23 | 2004-05-26 | The Government of the United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Methods of inhibiting formation of vascular channels and proliferation using pyridinone derivatives |
| AU2005265131B2 (en) * | 2004-06-17 | 2012-02-23 | Infinity Discovery, Inc. | Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners |
| US7842815B2 (en) | 2004-06-17 | 2010-11-30 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners |
| TWI389895B (zh) | 2006-08-21 | 2013-03-21 | Infinity Discovery Inc | 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3944562A (en) * | 1974-04-17 | 1976-03-16 | The Upjohn Company | αS, 4S, 5R α-Amino-3-chloro-4-hydroxy-2-isoxazoline-5-acetic acid |
| US4269772A (en) * | 1980-01-14 | 1981-05-26 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of thienamycin via trans-3-carboxymethylene-4-carboxy-5-methyl-Δ2 -isoxazoline |
| DE3002989A1 (de) * | 1980-01-29 | 1981-07-30 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Hydroxyphenyl-thiazol, -thiazolin und -thiazolidin-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur beeinflussung des kollagenstoffwechsels |
| US4562187A (en) * | 1985-01-22 | 1985-12-31 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | (Isoxazol-3-yl)arylmethanones, compositions and pharmaceutical use |
| DE3643957A1 (de) * | 1986-12-22 | 1988-06-30 | Bayer Ag | Substituierte n-methylisoxazolidine |
-
1986
- 1986-12-17 DE DE19863643012 patent/DE3643012A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-12-15 DE DE87118530T patent/DE3782149D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-15 ES ES87118530T patent/ES2052539T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-15 AR AR87309602A patent/AR246528A1/es active
- 1987-12-15 ZA ZA879400A patent/ZA879400B/xx unknown
- 1987-12-15 AT AT87118530T patent/ATE81344T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-15 EP EP87118530A patent/EP0271865B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-15 FI FI875503A patent/FI88303C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-15 NZ NZ222921A patent/NZ222921A/xx unknown
- 1987-12-15 PH PH36227A patent/PH24746A/en unknown
- 1987-12-16 AU AU82589/87A patent/AU599177B2/en not_active Ceased
- 1987-12-16 NO NO875263A patent/NO175058B/no not_active IP Right Cessation
- 1987-12-16 DK DK662087A patent/DK171894B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-12-16 JP JP62316361A patent/JP2703912B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-16 IL IL84841A patent/IL84841A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-12-16 IE IE341887A patent/IE61034B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-16 CA CA000554535A patent/CA1338484C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-16 PT PT86380A patent/PT86380B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-12-17 HU HU875758A patent/HU201961B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-12-17 KR KR1019870014373A patent/KR960010349B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-12-30 GR GR920402521T patent/GR3006699T3/el unknown
-
1993
- 1993-04-16 US US08/047,074 patent/US5422342A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-02-24 US US08/393,814 patent/US5610146A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO175058B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av 2,3-disubstituerte isoksazolidiner | |
| JPH11508535A (ja) | 低分子量２環式トロンビン阻害剤 | |
| JPH02104526A (ja) | 高血圧症治療用組成物 | |
| HRP20010102A2 (en) | Hepatitis c inhibitor tri-peptides | |
| DK2288615T3 (en) | SELECTIVE CASPASE INHIBITORS AND APPLICATIONS THEREOF | |
| US4707490A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| JPS6241600B2 (no) | ||
| Bolis et al. | Renin inhibitors. Dipeptide analogs of angiotensinogen incorporating transition-state, nonpeptidic replacements at the scissile bond | |
| US5206343A (en) | Oligopetides with cyclic proline-analogous amino acids | |
| CS262407B2 (en) | Process for preparing peptides | |
| NO176104B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive di- og tripeptider | |
| WO1993008211A1 (en) | Tripeptide derivative anti-inflammatory agents | |
| DK172011B1 (da) | Aminoalkoholpeptidderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne | |
| US3856770A (en) | Psychopharmacologically active tetra-, penta-, hexa-, and heptapeptides | |
| DE3544338A1 (de) | Peptid-derivate mit inhibitorischer wirkung auf hydroxylierende enzyme, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung | |
| DD290895A5 (de) | Dipeptid-derivate mit enzym-inhibitorischer wirkung | |
| HU222493B1 (hu) | Inzulin hatású rövid peptidek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| NO160081B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tripeptider. | |
| JPH02209865A (ja) | ３―チオプロピオン酸誘導体の製造法 | |
| SI8811355A (en) | Process for preparing of L-alanine-L-proline derivatives | |
| JPS6257639B2 (no) | ||
| DE3839128A1 (de) | Renin-hemmende dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung | |
| HU196226B (en) | Process for producing new tripeptide derivatives of antiamnesic activity and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN JUNE 2003 |