JP2703912B2 - ２，３−ジ置換イソオキサゾリジン類 - Google Patents
２，３−ジ置換イソオキサゾリジン類Info
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Description
【発明の詳細な説明】
米国特許第4,457,936号明細書にはヒドロキシフエニ
ルチアゾールカルボン酸、ヒドロキシフエニルチアゾリ
ンカルボン酸およびヒドロキシフエニルチアゾリジンカ
ルボン酸並びにとりわけプロリルヒドロキシラーゼの阻
害剤としてのそれらの用途が開示されている。 本発明によれば、特別な態様で置換されているイソオ
キサゾリジン誘導体がプロリルヒドロキシラーゼの非常
に有効な自殺阻害剤（Suicide inhibitor）であること
が見出された。 従つて本発明は 式Ｉ 〔式中 Ａはａ1）（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルカノイル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニルまた
は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルスルホニルを示し、その際そ
れらの各々において１、２または３個の水素原子は場合
によりカルボキシル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル
アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハ
ロゲン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、カルバモ
イル、スルフアモイル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカル
ボニル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールおよび（Ｃ6〜Ｃ12）
−アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルからなる群より選
択される１、２または３個の同一もしくは相異なる基に
よつて置換されるかまたはそれらの各々において１個の
水素原子は場合により（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルホニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキルスルフイニル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキルスルホニル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリー
ル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルフイニル、（Ｃ6〜Ｃ
12）−アリールオキシ、（Ｃ3〜Ｃ9）−ヘテロアリール
および（Ｃ3〜Ｃ9）−ヘテロアリールオキシからなる群
より選択される基によつて置換されそして１または２個
の水素原子はカルボキシル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキル−アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコ
キシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、
カルバモイル、スルフアモイル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコ
キシカルボニル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールおよび（Ｃ6
〜Ｃ12）−アリール（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルからなる群
より選択される１または２個の同一もしくは相異なる基
によつて置換され、 ａ2） （Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）
−アリール、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールスルホニルまた
は（Ｃ3〜Ｃ9）−ヘテロアリールを示し、その際前記ａ
1）およびａ2）に定義した基における（Ｃ6〜Ｃ12）−
アリールまたは（Ｃ3〜Ｃ9）−ヘテロアリールは場合に
よりカルボキシル、アミノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキ
シ、ハロゲン、シアノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルア
ミノ、カルバモイル、スルフアモイルおよび（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルコキシカルボニルからなる群より選択され
る１、２または３個の同一もしくは相異なる基によつて
置換されており、または ａ3） 以下の式IIaまたはIIbで表される基を示し、その際上記式において Ｒ1はｂ1）水素を示すかまたは ｂ2） 前記Ａのａ1）またはａ2）に記載の定義を有
し、 ｃ1） Ｒ2およびＲ2′は同一または相異なつていて、
水素もしくはメチルを示し、 Ｒ3およびＲ3′は同一または相異なつていて、水素また
は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキルを示しそしてその際それは場合によりアミノ、ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ、ヒドロキシル、カルボ
キシル、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、メルカ
プト、メチルメルカプト、フエニル、４−クロロフエニ
ル、４−フルオロフエニル、４−ニトロフエニル、４−
メトキシフエニル、４−ヒドロキシフエニル、フタルイ
ミド、４−イミダゾリル、３−インドリル、２−チエニ
ル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジルもしく
はシクロヘキシルによつてモノ置換されており、 ｃ2） Ｒ2およびＲ3並びに（または）Ｒ2′および
Ｒ3′は各場合一緒になつて１個のCH2基がＯによつて置
換されうる〔−CH2-CH2-CH2−〕鎖を表すかまたは ｃ3） Ｒ2およびＲ3並びに（または）Ｒ2′および
Ｒ3′は各場合一緒になつて を示し、 Ｂはカルボニル、チオカルボニル、カルボイミドイル、
Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルカルボイミドイル、Ｎ−
（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシカルボイミドイル、スルフイ
ニル、CR5Ｒ6または直接結合を示し、 ｄ1） Ｒ5およびＲ6は同一または相異なつていて、水
素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルもしくは（Ｃ3〜Ｃ8）−シ
クロアルキルを示すかまたは ｄ2） Ｒ5およびＲ6は一緒になつて−〔CH2〕m−（こ
こでｍは４または５であり、CH2基の１個または２個は
場合によりＯ、Ｓおよび（または）NR7によつて置換さ
れる）を示し、 Ｄはイミノ、Ｎ−メチルイミノ、オキシ、メチレンまた
は直接結合を示し、 Ｅはカルボニル、Ｃ＝NR7、Ｃ＝Ｎ−OR7もしくはスルフ
イニルを示すかまたはＦが結合を表す場合にはさらにヒ
ドロキシメチレンも示すことができ、 Ｒ7は前記Ｒ5のｄ1）に記載の定義を有し、 Ｆはオキシ、イミノ、Ｎ−メチルイミノまたは直接接合
を示し、 Ｒ4は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロ
アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ12）−
アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−
アリールオキシ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、（Ｃ3〜
Ｃ9）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルを示
し、その際各アルキルは場合によりカルボキシル、アミ
ノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルアミノ、カルバモイル、スルフアモイ
ル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6〜Ｃ
12）−アリールおよび（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1
〜Ｃ5）−アルキルからなる群より選択される１個また
は２個の同一もしくは相異なる基によつて置換されてお
りそして前記の中で（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールまたは
（Ｃ3〜Ｃ9）−ヘテロアリールは場合によりカルボキシ
ル、シアノ、アミノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル
アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハ
ロゲン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、カルバモ
イル、スルフアモイルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ
カルボニルからなる群より選択される１、２または３個
の同一もしくは相異なる基によつて置換されそしてＲ8
は前記Ｒ3のｃ1）に記載の定義を有する〕 で表される化合物およびその生理学的に許容しうる塩に
関する。 （Ｃ6〜Ｃ12）−アリールは例えばフエニル、ナフチ
ルまたはビフエニリルであると解することができる。例
えばアロイルのような上記基から誘導される基にも同様
のことが云える。 アルキルおよびそれより誘導される基例えばアルコキ
シは直鎖または分枝鎖状であることができる。 ハロゲンはフツ素、塩素または臭素であるのが好まし
い。 本発明で意味するヘテロアリール基は、環系中に１個
または２個の窒素原子および（または）１個の硫黄原子
または１個の酸素原子を含有する単環式または二環式の
（Ｃ3〜Ｃ9）−ヘテロ芳香族化合物の基である。「ヘテ
ロ芳香族化合物」の用語については1973年シユタツトガ
ルト（Stuttgart）社発行、Garatt氏、Vollhardt氏著
「Aromatizitat」（Aromaticity）」第131〜153頁を参
照されたい。適当なヘテロアリール基の例としてはチオ
フエン、フラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフエン、ベンゾフラ
ン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、
ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、キノ
リン、イソキノリン、オキサゾール、イソオキサゾー
ル、チアゾール、イソチアゾール、イソベンゾフラン、
インドリジン、イソインドール、インダゾール、フタラ
ジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シン
ノリンおよびフラザンの基を挙げることができる。アリ
ール、アルキル、ヘテロアリールおよびこれらから誘導
される基は１回または化学的に可能な場合には数回、前
述で示したように置換されていてもよい。 特記しない限り、キラリテイーの中心はＲまたはＳ配
置に存在することができる。本発明は光学的に純粋な化
合物並びに例えばエナンチオマー混合物およびジアステ
レオマー混合物のような立体異性体混合物の両方に関す
る。 特に適当な塩はアルカリ金属塩、アルカリ土類金属
塩、生理学的に許容しうるアミンとの塩および例えばHC
l、HBrおよびＨ2SO4のような無機酸または例えばマレイ
ン酸およびフマル酸のような有機酸との各塩である。 式Ｉの好ましい化合物は、Ａが場合により置換された
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカノイル
であるかまたは場合により置換された（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルコキシカルボニルであるかあるいは前記ａ3）に記載
の定義を有する化合物、Ｒ8が水素を示す化合物および
Ｂがカルボニル、チオカルボニルもしくはCR5Ｒ6（ここ
でＲ5およびＲ6はＨである）を示す化合物である。 さらに、式Ｉで表される好ましい化合物には式中Ｄが
イミノ、オキシまたはメチレン、特に好ましくはイミノ
を示し、Ｅがカルボニルを示し、Ｆがオキシもしくは直
接結合を示しそして（または）Ｒ4が場合により置換さ
れた（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールを示すかまたはアルキル
部分および（または）アリール部分が場合により置換さ
れた（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキ
ルを示す化合物がある。上記においてアリール部分の適
当な置換基は特にハロゲン、プソイドハロゲンおよびカ
ルボキシル基であり、アルキル部分の適当な置換基は特
にカルボキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル
およびアミノ基である。 特に好ましい式Ｉの化合物は、Ａが置換された（Ｃ1
〜Ｃ8）−アルカノイル（適当な置換基の例は（Ｃ6〜Ｃ
12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルホニルお
よび（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ルスルフイニルである）を表すかまたは前記ａ3）に定
義した式IIaで表される基を表す化合物である。 本発明はまた式Ｉの化合物の製造方法にも関する。そ
の方法は式Ｉの化合物を各断片から知られた方法で例え
ばそれの結合により合成し、その際適切ならば１個以上
の一時的に導入した保護基を除去し、適切ならばカルボ
ニル基をチア同族体に変換しそして適切ならば得られた
式Ｉの化合物をその生理学的に許容しうる塩に変換する
ことからなる。 前記意味における断片とは、アミノ酸、いくつかのア
ミノ酸を含有するセグメトン、アミノ酸の誘導体、変性
されたペプチド結合を有するペプチドの誘導体並びに種
々の方法で置換されたカルボン酸、種々のアルコールお
よびそれらの誘導体であると理解できる。 前記した結合は例えば不活性溶媒中において末端カル
ボキシル基を有する式Ｉの化合物の断片または反応性の
酸誘導体を例えば遊離アミノ酸を含有する別の適当な断
片と縮合させることによつて行うことができ、その際該
反応に包含されないが存在している官能基のいずれもは
適切ならばアミド結合を生成して保護されうる。アミド
結合の生成に適当な方法はHouben-Weyl氏による「Metho
den der Organischen Chemie（Method of Organic Chem
istry）」第15/2巻に記載されている。 本発明方法は以下のような方法で行うのが有利であ
る。 ａ） 式IIIaの化合物を式IIIbの化合物と縮合させる、 （式中Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ4およびＲ8は前述の定義
を有しそしてＸは求核的に引き離すことのできる離脱基
例えばOH、Cl、Br、Ｉ、トシル、トリフレートを表すか
またはＡがアシル基の場合にはさらに活性エステル基を
も表す） ｂ） 式IVaの化合物を式IVbの化合物と縮合させる、 （式中Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｆ、Ｒ4およびＲ8は前述の定義を有
し、Ｄはイミノ、Ｎ−メチルイミノまたはオキシを表し
そしてＸは求核的に引き離すことができる離脱基例えば
OH、Cl、Br、Ｉ、トシル、トリフレートを表すかまたは
Ｂがカルボニルを示す場合にはさらに活性エステル基を
も表す）または ｃ） 式Vaの化合物を式Vbの化合物と縮合させる、 （式中Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ4およびＲ8は前述の定義を有し、
Ｅはヒドロキシメチレンのほかは前述の定義を有し、Ｆ
はオキシ、イミノもしくはＮ−メチルイミノを示しそし
てＸは求核的に引き離すことができる離脱基例えばOH、
Cl、Br、Ｉ、トシル、トリフレートもしくは活性エステ
ル基を表す）。 式IIIa、IVaまたはVaで表されるカルボン酸と１個の
遊離アミノ基を有する式IIIb、IVbまたはVbで表される
適当な化合物との反応は、ペプチド化学で慣用の溶媒ま
たは水／溶媒の混合物中において適当な縮合剤の存在下
で実施するのが好ましい。該縮合剤の例としては以下の
ものが挙げられる。 1.1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加えて用いるジ
シクロヘキシルカルボジイミド（DCC/HOBt法、文献：
「Chem.Ber.」103（1970）788）、 2.3−ヒドロキシ−４−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,2,3
−ベンゾトリアジンを加えて用いるジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（DCC/HOObt法、文献：「Chem.Ber.」103
（1970）2034）、 3.N−ヒドロキシスクシンイミドを加えて用いるジシク
ロヘキシルカルボジイミド（DCC/HONSu法、文献：「Z.N
aturforsch」21b（1966）426）、 4.アルカンホスホン酸無水物例えばｎ−プロピルホスホ
ン酸無水物（PPA法、文献：「Angew.Chemie.Int.」第19
編（1980）133）、 5.ジアルキルホスフイン酸無水物例えばメチルエチルホ
スフイン酸無水物（MEPA法、文献：米国特許第4,426,32
5号明細書）。 本発明方法で用いる適当な溶媒は、溶解性における理
由で通常は極性溶媒例えばジメチルアセトアミド、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、燐酸トリ
（ジメチルアミド）、Ｎ−メチルピロリドン、水または
上記各溶媒と水との混合物である。該混合物は特に前記
MEPA法に適用される。しかしながら、クロロホルム、メ
チレンクロライドまたは酢酸エチルも使用される。前記
合成は−10〜約50℃、好適には−10℃〜室温で実施され
うる。約０℃から始め、その後室温にまで昇温させてい
くのが好ましい。 カルボン酸エステルを得るために行う式IVaまたはVa
のカルボン酸と式IVbまたはVbのアルコールとのそれぞ
れの縮合は有利には「Angew.Chem.」90、556（1978）に
記載のジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）法によ
つて不活性溶媒例えばDMF中４−ジメチルアミノピリジ
ン触媒を用いて−20〜＋40℃、好適には−20℃〜室温の
温度で実施されうる。 変性されたペプチド結合の製造に適当な方法は「Jans
sen Chimica Acta」第３巻No.2〔1985〕に記載されてい
る。以下の方法を用いるのが好ましい。 ナトリウムシアノボロヒドリドを用いるアルデヒドの
アミノ酸エステルによる還元アミノ化（Borch氏等著
「J.Amer.Chem.Soc.」93〔1971〕2897:91〔1969〕3996
参照）またはアミン類もしくはアミノ酸誘導体のＮ−ア
ルキル化（Houben−Weyl氏著「Methoden der Org.Chemi
e.」第11/1巻参照）による還元されたペプチド結合を有
する誘導体は以下の方法で合成される。 ｄ） 式VIa、VIbまたはVIcの化合物を式IIIbの化合物
と反応させる、 （式中Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2′、Ｒ3、
Ｒ3′、Ｒ4およびＲ8は前述の定義を有しそしてＡ′は
前記Ａのａ1）に記載のように場合により置換された
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルを表すかまたは（Ｃ3〜Ｃ8）−
シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールもしくは
（Ｃ3〜Ｃ9）−ヘテロアリールを表わし、これらも前記
Ａのａ2）に記載のように場合により置換されている） ｅ1） 式VIIaの化合物を式IVbの化合物と反応させる、 （式中Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｒ4およびＲ8は前述の定義を有し、
Ａはさらに〔2,3:5,6〕−ジイソプロピリデンマンノフ
ラノシルを表しそしてＤはイミノまたはＮ−メチルイミ
ノを表す）、 ｅ2） 式VIIIaの化合物を式VIIIbの化合物と反応させ
る、（式中Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｒ4およびＲ8は前述の定義を有し、
ＡはさらにＨを示すこともありそしてＸは求核的に引き
離すことのできる離脱基例えばOH、Cl、Br、Ｉ、トシル
またはトリフレートを表す）または ｅ3） 前記ｂ）に記載の方法と類似の方法で式IVaの化
合物を式IVbの化合物と反応させる、 （式中Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｒ4およびＲ8は前述の定義を有し、
Ｂは−CH2−を表し、Ｄはイミノ、Ｎ−メチルイミノま
たはオキシを表しそしてＸは求核的に引き離すことがで
きる離脱基例えばOH、Cl、Br、Ｉ、トシルまたはトリフ
レートを表す）。 前記の還元アミノ化は、４個までの炭素原子を有する
低級アルコール例えばメタノール中、０℃から反応混合
物の沸点までの温度、好適には10〜40℃でかつ４〜５の
pHにおいて実施するのが都合よい。 ＢがCOをそしてＤが−CH2−を示す式Ｉのケトメチレ
ン同族体に関する合成は以下のｆ）に示されるようにグ
リニヤール反応またはレフオルマツキー反応によつて実
施される。 ｆ） 成分のIXaとIXbとの反応 （式中Ｒ8は好ましくはＨを示し、Ｒ9は好ましくはトリ
チルまたは〔2,3:5,6〕−ジイソプロピリデンマンノフ
ラノシルを示し、MeはMgまたはZnを示しそしてＲ10は該
グリニヤール反応の条件下で安定な保護カルボキシル基
例えばオキサゾリニルまたは2,6,7−トリオキサビシク
ロ〔2,2,2〕オクタニルを示す）。該反応は好ましくは
エーテル例えばジエチルエーテル、ジブチルエーテルま
たはテトラヒドロフラン中−80℃〜反応混合物の沸点の
温度で行われる。得られたアルコールは文献で知られた
種々の酸化方法によつてケトンに酸化されそして保護基
Ｒ9は酸触媒下で除去されうる。前記のａ）およびｃ）
の方法による縮合反応によつて最終的に式Ｉのケトメチ
レン化合物が得られる。 エンドチオペプチドは一般式型Ｉの化合物をラウエソ
ン試薬（Lawesson′s reagent）、（2,4−ビス（４−メ
トキシフエニル）−1,3−ジチア−2,4−ジホスフエタン
−2,4−ジスルフイド）と反応させることにより得るの
が有利である（「シンセシス（Synthesis）」1974,941
参照）。 他の官能基を一時的に保護するのに適当な保護基は、
ペプチド合成に慣用的に用いられ、例えば「コンタクテ
メルク（Kontakte Merck）」3/79、第14〜22頁および
1/80、第23〜35頁に記載されている基である。 アミノ基のウレタン保護基としては例えばPyoc、Fmo
c、Fcboc、Ｚ、Boc、Ddz、Bpoc、Ｚ−（NO2）、Dobz、M
oc（メチルオキシカルボニル）、Mboc、Iboc、Adoc、Ad
poc、Msc（メチルスルホニルエチルオキシカルボニル）
またはPiocを挙げることができるが、ＺまたはBocがよ
り好ましい。これらのアミノ保護基は酸、塩基を用いて
または還元により除去される。 グアニジノ基の保護基としては例えばNO2、トシル、B
oc、Ｚ、メシチレン−２−スルホニル（Mts）等を挙げ
ることができる。除去は加水分解または水素化分解によ
り行うことができる。 COOH側基はアルキルエステル好ましくはメチル、エチ
ルもしくは第三ブチルエステルとしてまたはベンジルエ
ステルもしくは修飾されたベンジルエステル（とりわけ
ｐ−NO2、ｐ−Cl、ｐ−Br）としてブロツクされる。脱
ブロツキングはアルカリまたは酸加水分解または水素化
によつて行われる。 ヒドロキシル保護基の例としては第三ブチルまたはベ
ンジルがある。 本発明による物質はプロリルヒドロキシラーゼの不可
逆的阻害剤として活性である。その結果、それらは蛋白
結合されたプロリンが酵素プロリルヒドロキシラーゼに
よつてヒドロキシル化されるコラーゲン特異性ヒドロキ
シル化反応を選択的に阻害する。この反応を阻害剤によ
り防止すると十分にヒドロキシル化されていないコラー
ゲン分子が得られ、該分子は作用することができずしか
もほんの少量だけ細胞から放出されて細胞外空間中に入
いることができる。さらに、この十分にヒドロキシル化
されていないコラーゲンはコラーゲンマトリツクス中に
混入され得ず、極めて容易に蛋白質分解による減成を受
ける。これらの作用の結果、細胞外で沈積するコラーゲ
ンの量は全体的に減少される。従つてプロリルヒドロキ
シラーゼの阻害剤は、コラーゲンの沈積が臨床像に決定
的に寄与する病気の治療における手段として適当であ
る。これら病気には、とりわけ肺、肝臓の各繊維症およ
び皮膚の繊維症（撃皮症）並びにアテローム性動脈硬化
症を挙げることができる。 またコラーゲン生産の阻害剤が抗腫瘍性質を有してい
ることは知られている。コラーゲンの合成および沈積の
減少が腫瘍の生長に必要基質変換に作用し（H.Dvorak氏
等著「J.of Med.」315（1986）1650）そして基底膜形成
の阻害剤が種々の腫瘍の生長を抑制するのに適している
（W.Klohs氏等著「J.N.C.I.」75（1985）353）。 また、例えばα，α−ジピリジルのような既知阻害剤
によるプロリルヒドロキシラーゼの阻害がマクロフアー
ジによるC1q生合成の阻害をもたらすことも知られてい
る（W.Mller氏等著「FEBS Lett.」90,218f（197
8））。即ち、補体活性化の古典的経路は効力がなくな
つてきている。従つて、プロリルヒドロキシラーゼの阻
害剤は例えば免疫複合疾患における免疫抑制剤としても
作用する。 従つて本発明による物質は、繊維抑制剤、免疫抑制剤
および抗アテローム性動脈硬化剤としておよび腫瘍治療
において用いることができる。 阻害作用は、B.Peterkofsky氏およびR.DiBlasio氏に
よる「Anal.Biochem.」66、279〜286（1975）に記載の
と類似の方法での酵素検定により測定することができ
る。ここでは十分にヒドロキシル化されてれいないコラ
ーゲンが鉄（II）イオン、α−ケトグルタレートおよび
アスコルベートの存在下、プロリルヒドロキシラーゼで
酵素的にヒドロキシル化される。 この阻害作用での自殺性質は、酵素を鉄（II）イオ
ン、α−ケトグルタレートおよびアスコルベートの存在
下各阻害剤とともに種々の時間あらかじめインキユベー
トし次にペプチド基質の存在下該酵素の残留活性を測定
することによつて立証される。該活性の測定のためには
前記のPeterkofsky氏およびDiblasio氏による方法とそ
の他の方法例えばK.I.Kivirikko氏およびR.Myllyl氏
著「Meth.Enzym.」82、245〜304（1982）に記載の方法
の両方法を用いることもできる。 表１には選択された本発明化合物のうちのいくつかに
ついて、上記Meth.Enzym.82、245〜304（1982）に記載
の方法を用いて阻害作用を測定した結果が示されてい
る。濃度については、１時間後に該酵素の50％を不活性
化する濃度が記載されている。 また該阻害作用は細胞または組織培養において測定す
ることもできる。このためには繊維芽細胞もしくは他の
コラーゲン生産細胞または頭蓋冠（calvariae）もしく
は他のコラーゲン生産器官を用いることができる。表２
には頭蓋冠培養（calvarial culture）中におけるいく
つかの本発明物質の阻害作用が示されている。濃度につ
いては14Ｃ−プロリンを与えた際のヒドロキプロリン／
プロリンの比率で50％減少をもたらす濃度が記載されて
いる。 該阻害作用は下記の方法により測定された。 15日齢のニワトリ胚から頭蓋冠を摘出し、３分間37℃
のDMEM中で洗浄した。次に頭蓋冠を培地の3ml、〔Ｕ−
14Ｃ〕プロリンの６μCiおよび種々の濃度のオキサリル
アミノ酸誘導体を含むPynexチューブ（８個の頭蓋冠／
チューブ）に移し入れた。試料を37℃で１〜４時間イン
キュベートした。チューブを氷に入れ、培養物から頭蓋
冠を分離することによって、実験を終了させた。頭蓋冠
を新しい培地3mlで一度洗浄し、次にインキュベーショ
ン培地と共にプールした。BSAおよびフェニルメタンス
ルホニルフルオライド（PMSF）を加えた（最終濃度はそ
れぞれ1mg/mlおよび６μg/mlであった）。頭蓋冠は16時
間0.5M酢酸25mlで抽出した。 以下に述べる操作は、培地および頭蓋冠抽出液につい
て同一であった。試料を４℃で0.5M酢酸に対して広い範
囲で透析した。SDS/PAGEからアリコート（一定分量）を
取り出し、また残余の材料は凍結乾燥し、6M HClの2ml
に再懸濁し、105℃で25時間加水分解した。酸を蒸発さ
せた後、試料を水2mlに溶解した。未変成〔14Ｃ〕プロ
リンおよび〔14Ｃ〕ヒドロキシプロリンを、Bio-Rad HP
X-87Cカラム（300mm×7.8mm）（65℃で、また流速0.8ml
/分で操作）を用いるh.p.l.c（高速液体クロマトグラフ
ィー）によって分離した。移動相は0.01M酢酸カルシウ
ム（pH5.5）からなるものであった。放射能は、GT 400
U4セルを装着した流動放射能モニター（LB505:Betrhol
d,Wilbad,Germany）を用いて検知した。このような条件
下では、ヒドロキシプロリンは18.1乃至24.7分（19.8分
で最大）で溶離され、またプロリンは28.7乃至36.9分
（30.6分で最大）で溶離された。プロリンピークの位置
は市販の〔Ｕ−14Ｃ〕プロリンの適用によって確認し、
またヒドロキシプロリンピークの位置はU.V.検知と組み
合わせた非標識アミノ酸のクロマトグラフィーによって
確認した（結果は示していない）。ヒドロキシプロリン
合成の阻害率は次の式に従って算出する： 抗繊維症作用は、四塩化炭素により惹起された肝臓繊
維症のモデルにおいて測定することができる。ここでは
ラツトは１週間に２回オリーブ油に溶解したCCl4（1ml/
kg）で処置されることになる。供試物質を適当な許容し
うる溶媒中に溶解して１日に１回または適切ならば１日
に２回経口的にまたは腹腔内に投与する。肝臓繊維症の
程度を組織学的に測定し、該肝臓中におけるコラーゲン
の割合をKivirikko氏等（「Anal.Biochem.」19,249f、
（1967）参照）による記載のようにヒドロキシプロリン
測定によつて分析する。繊維成長活性は血清中のコラー
ゲン断片およびプロコラーゲンペプチドの放射免疫検定
法による測定によつて決定できる。本発明化合物はこの
モデルにおいて１〜100mg/kgの濃度で活性である。抗繊
維症作用を評価するための別のモデルはKelley氏等
（「J.Lab.Clin.Med.」96,954（1980））による記載の
ようなブレオマイシンにより生起される肺繊維症のモデ
ルである。本発明化合物の顆粒形成組織に及ぼす作用は
Meier氏等による「Experientia」6,469（1950）に記載
されているように綿球粒（cotton pellet）の肉芽腫モ
デルを用いて評価することができる。 従つて本発明はプロリルヒドロキシラーゼの阻害剤と
しての式Ｉの化合物の用途並びに哺乳動物およびヒトの
医薬特に繊維抑制剤、免疫抑制剤および抗アテローム性
動脈硬化剤としておよび腫瘍治療における医薬としての
該化合物の用途に関する。 また本発明は式Ｉの化合物の有効量および生理学的に
許容しうるビヒクルを含有する医薬組成物並びに活性物
質をビヒクルおよび適切ならば他の補助剤もしくは添加
剤と一緒にして適当な投与形態に変換することからなる
該組成物の調製方法に関する。該組成物中における活性
物質の割合は原則として0.1〜96％である。 投与は鼻内、口内、静脈内、皮下もしくは経口的に行
うことができる。活性物質の投与量は温血動物の種類、
体重および年令並びに投与方法による。 本発明の製剤はそれ自体知られている溶解法、混合
法、顆粒化法または錠剤被覆法によつて製造される。 経口投与形態の場合には活性化合物をこのために慣用
の添加剤例えば賦形剤、安定剤もしくは不活性希釈剤と
混合し次いで慣用方法によつて適当な投与形態例えば錠
剤、被覆錠剤、ハードゼラチンカプセル、水性、アルコ
ール性もしくは油性の懸濁液または水性、アルコール性
もしくは油性の溶液に変換する。適当な不活性ビヒクル
の例としてはアラビアゴム、炭酸マグネシウム、燐酸カ
リウム、ラクトース、グルコースまたはデンプン特にコ
ーンスターチがある。これに関する調製は乾式および湿
式の両顆粒法で行うことができる。適当な油性の賦形剤
または溶媒の例としては植物性または動物性油状物例え
ばヒマワリ油または魚肝油を挙げることができる。 皮下もしくは静脈内投与の場合には、活性化合物また
はそれらの生理学的に許容しうる塩は、所望によりこの
ために慣用である物質例えば溶解剤または他の補助剤を
用いて溶液、懸濁液または乳液に変換される。このため
に適当な該物質の例としては水、生理的塩類溶液または
アルコール例えばエタノール、プロパノールおよびグリ
セロール溶液または上記の種々の溶媒の混合物がある。 以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はそ
れらに限定されるものではない。 以下の略語が使用される： AA アミノ酸分析 Ac アセチル Boc 第三ブトキシカルボニル TLC 薄層クロマトグラフイー DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド DCU ジシクロヘキシル尿素 DMF ジメチルホルムアミド DMSO ジメチルスルホキシド EA 酢酸エチル FAB 高速原子衝撃 Fmoc ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル HOBt １−ヒドロキシベンゾトリアゾール HPhe ホモフエニルアラニン M 分子ピーク MeOH メタノール MS 質量スペクトル CHN 元素分析値 NEM Ｎ−エチルモルホリン tBu 第三ブチル Pht フタリル m.p. 融点 THF テトラヒドロフラン Z ベンジルオキシカルボニル h 時間 min 分 RT 室温 Tic 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン Phg フエニルグリシン Dab 2,4−ジアミノブチル酸 Acm アセトアミドメチル Sar サルコシル アミノ酸および保護基について使用されるその他の略
語は例えば「Europ.J.Biochem.」138,9〜37（1984）に
記載のようなペプチド化学に慣用の文字コードに相当す
る。特記しない限り、アミノ酸は常にＬ配置にある。 略語「Opr」は天然でないアミノ酸５−オキサプロリ
ン（＝イソオキサゾリジン−３−カルボン酸）に関する
慣用の３文字コードに一致させて、導入されている。 即ち、Opr、Ｈ−Opr-OH、Opr（ｒ）およびOpr（ｔ）
は以下の構造式に相当する。 Ｈ−Opr-OtBuは「J.C.S.Chem.Commun.」1981,97〜99の
文献に記載のと類似の方法で合成される。 クロマトグラフイーの溶媒系： 1. CHCl3/MeOH 9:1 2. EA/石油エーテル 2:1 3. EA/石油エーテル 1:1 4. EA/石油エーテル 4:1 5. EA/石油エーテル 3:1 6. CHCl3/CH3OH 11:1 7. CHCl3/CH3OH/EA 10:2:1 実施例 A.1. Ｚ−Phe-Opr-Gly-OBzl A.1.1. Ｚ−Phe-Opr-OtBu Ｈ−Opr-OtBuの塩酸塩600mg、Ｚ−Phe-OH860mg、NEM
0.36mlおよびHOBt395mgをDMF中に溶解する。DCC590mgを
加え、次に混合物を室温で28時間反応させしめる。溶媒
を蒸発し、残留物をEA20ml中に溶解し、その溶液を20％
濃度のクエン酸水溶液20ml次に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液20mlでそれぞれ３回ずつ振盪することにより抽出
する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、過しそして
溶媒を蒸発させる。 Ｚ−Phe-Opr-OtBu1.20gが無色粉末として単離される。
この粗生成物を精製しないで直ちに次の反応工程（A.1.
2.）に当てる。 A.1.2. Ｚ−Phe-Opr-OH Ｚ−Phe-Opr-OtBu1.20gをトリフルオロ酢酸10ml中に
溶解する。この溶液をRTで１時間撹拌し、溶媒を高真空
下に蒸発させ、残留物をシリカゲル（系７）でクロマト
グラフイーにかける。 Ｚ−Phe-Opr-OH800mgが単離される。Ｒf（系７）＝0.2;
MS（FAB）:399（Ｍ＋１）。 A.1.3. Ｚ−Phe-Opr-Gly-OBzl Ｚ−Phe-Opr-OH800gm、Ｈ−Gly-OBzlの塩酸塩640mg、
NEM260μｌ、HOBt270mgおよびDCC415mgをDMF20ml中に溶
解し、その溶液をRTで18時間攪拌する。溶媒を真空中で
蒸発させる。残留物をシリカゲル（系３）でクロマトグ
ラフイーにかける。Ｚ−Phe-Opr-Gly-OBzl520mgが無定
形固形物として単離される。Ｒf（系３）＝0.39;MS（FA
B）:546（Ｍ＋１）。 実施例A.2〜A.62の各化合物は、前記実施例A.1.1.に
記載の操作と類似の方法でのペプチド結合により合成さ
れ、そこでは第１にアミノ酸のＮ−末端結合を行つてＨ
−Opr-OtBuを得、次いでこのエステルを加水分解しそし
て第２のアミノ酸を加えることからなる。 このようにして製造された各ペプチドの構造を確認す
るには種々の型の分析的および分光学的方法が用いられ
た。結果のいくつかは表３に示されている。表３（トリ
ペプチドＡ−Opr−Ｂ（実施例A.1.〜A.62.）に関する分
析データ） B.1. Ｎ−フエニルアセチル−Opr-Glyの４−ニトロベ
ンジルエステル B.1.1. Ｎ−フエニルアセチル−Opr-OtBu DMF10ml中においてＨ−Opr-OtBuの塩酸塩500mg、フエ
ニル酢酸324mg、HOBt320mgおよびNEM300μｌにDCC490mg
を加え、その混合物をRTで48時間攪拌する。尿素を去
し、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に
溶解し、その溶液をクエン酸水溶液および炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を真空中で除去して若干不純な目的化合物のＮ−フエ
ニルアセチル−Opr-OtBu600mgを単離させる。 B.1.2. Ｎ−フエニルアセチル−Opr-OH B.1.1.からの粗生成物600mgをトリフルオロ酢酸5ml中
に溶解し、その溶液をRTで１時間攪拌する。高真空下で
濃縮し次いでEAから再結晶させる。Ｎ−フエニルアセチ
ル−Opr-OH250mgが単離される。Ｒf（系７）＝0.65;MS
（FAB）:235（Ｍ＋１）。 B.1.3. Ｎ−フエニルアセチル−Opr-Glyの４−ニトロ
ベンジルエステル Ｎ−フエニルアセチル−Opr-OH70mg、Ｈ−Gly-OBzl-N
O2の臭化水素酸塩87mg、NEM40μｌおよびHOBt41mgをDMF
中に溶解する。次いでDCC62mgを加え、混合物をRTで８
時間攪拌する。溶媒を蒸発させ次いでシリカゲル（系
５）上でクロマトグラフイーを行う。Ｒf（系５）＝0.4
3;MS（FAB）:428（Ｍ＋１）。 実施例B.2〜B.19の各化合物が前記実施例B.1に記載の
方法と類似の方法で合成され、そこでは第１にＨ−Opr-
OtBu上でのカルボン酸のＮ−末端結合が行われ次にその
エステルを加水分解しそしてＣ−末端単位を結合させる
ことからなる。 C.1. Ｎ−４−フルオロベンジル−Opr-Gly-OBzl C.1.1. Ｎ−４−フルオロベンジル−Opr-OH 乾燥メタノール20ml中において４−フルオロベンズア
ルデヒド145mgおよびＨ−Opr-OtBuの塩酸塩150mgにナト
リウムシアノボロヒドリド30mgを加える。この溶液のpH
を0.01NHClメタノール溶液の添加によつて4.0に維持す
る。この混合物をRTで６時間攪拌し次いで大部分を真空
中で濃縮乾固させ、残留物を2NHCl水溶液100ml中に入れ
そしてその溶液を50℃で30分間過熱し、冷却させ次いで
EAで抽出する。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し次
いで過し、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をシリカ
ゲル（系７）上でクロマトグラフイーにかける。Ｎ−４
−フルオロベンジル−Opr-OH160mgが白色固形物として
単離される。Ｒf（系７）＝0.15;MS（FAB）:226（Ｍ＋
１）。 C.1.2. Ｎ−４−フルオロベンジル−Opr-Gly-OBzl Ｎ−４−フルオロベンジル−Opr-OH160mg、Ｈ−Gly-O
Bzl105mg、NEM100μｌ、HOBt100mgおよびDCC150mgを無
水DMF10ml中に溶解し、その溶液をRTで24時間攪拌す
る。それを真空中で濃縮し、残留物をメチレンクロライ
ド20ml中に取り入れ、DCUを去しそして液を再び濃
縮する。シリカゲル（系３）でのクロマトグラフイー処
理を行つてＮ−４−フルオロベンジル−Opr-Gly-OBzl18
0mgが単離される。Ｒf（系３）＝0.45;MS（FAB）:373
（Ｍ＋１）。 実施例C.2〜C.6の各化合物が前記実施例C.1.に記載の
操作と類似の方法で合成される。 表５（実施例C.1.〜C.6.のジペプチドに関する分析デー
タ） ジヒドロシンナムアルデヒド6.70gを無水エタノール2
0ml中に溶解し、ニトロメタン10mlおよびテトラメチル
グアニジン1mlを加え、その混合物をRTで１時間攪拌す
る。それを真空中で濃縮し、残留物をエタノール200ml
および氷酢酸5ml中に取り入れ、活性化ラネーニッケル1
0gを加え次いでその混合物を50℃、25バールＨ2圧の下
５時間水素化する。次いで触媒を去し、液を真空中
で濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に
取り入れそして非極性不純物をジエチルエーテルでの抽
出により除去する。テトラヒドロフランで３回抽出し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮して（D,
L）−４−フエニル−２−ヒドロキシ−１−ブチルアミ
ン5.75gを無色油状物として得る。 D.1.2. Ｚ−Phe-Opr-NH-CH2-CHOH-CH2-CH2-Ｃ6Ｈ5 Ｚ−Phe-Opr-OH843mg、４−フエニル−２−ヒドロキ
シ−１−ブチルアミン700mg、HOBt285mgおよびDCC436mg
をDMF10ml中に溶解する。NEM270μｌを加え、その混合
物をRTで18時間反応させる。溶媒を真空中で蒸発させ、
残留物を酢酸エチル中に溶解し、その溶液をクエン酸水
溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回処理す
る。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し次いで過しそ
して蒸発させる。シリカゲル（系４）でのクロマトグラ
フイーを行つて目的化合物680mgを単離させる。Ｒf（系
４）＝0.35;MS（FAB）:546（Ｍ＋１）。 D.1.3. Ｚ−Phe-Opr-NH-CH2-CO-CH2-CH2-Ｃ6Ｈ5 Ｚ−Phe-Opr-NH-CH2-CO-CH2-CH2-Ｃ6Ｈ5200mgを無水
メチレンクロライド20ml中に溶解し、ピリジニウムクロ
ロクロメート800mgを加え次いでその混合物をRTで６時
間攪拌する。それを真空中で濃縮し、製造されたクロム
塩および少量のさらに別の化合物をシリカゲル（系４）
でのクロマトグラフイーにより除去する。ケトン128mg
が単離される。Ｒf（系４）＝0.68;MS（FAB）:544（Ｍ
＋１）。 化合物D.2.〜D.28.が前記実施例１に記載のと類似の
方法で製造される。 E.1. Ｚ−Phe-Opr（ｔ）-Gly-OBzl Ｚ−Phe-Opr-Gly-OBzl800mgをラウエソン試薬（Lawes
soris reagent）350mgと混合し、混合物を無水ベンゼン
10ml中に懸濁する。80℃に加熱すると均質溶液が得られ
る。この溶液を上記温度で１時間攪拌し、真空中で濃縮
し、次いで残留物をシリカゲル（系３）でクロマトグラ
フイーにかける。210mgのチオアミドＺ−Phe-Opr（ｔ）
-Gly-OBzl（Ｒf（系３））＝0.45;MS（FAB）:562（Ｍ＋
１）および62mgのチオアミドＺ−Phe（ｔ）-Opr-Gly-OB
zl（Ｒf（系３））＝0.61;MS（FAB）:562（Ｍ＋１）が
単離される。 化合物E.2.およびE.3.が前記実施例E.1.の記載と類似
の方法で製造される。 実施例 No. E.2. Ｚ−Phe-Opr（ｔ）-NH-CH2-CO-CH2-Ｃ6Ｈ5 E.3. ４−Ｆ−Ｃ6Ｈ4-CO-Opr（ｔ）-NH-CH2-CO-CH2-Ｃ
6Ｈ4−４−Cl F. 一般構造式型Ａ−Opr（ｒ）-Gly−Ｆ−Ｒ4を有する
以下の化合物の合成は、その基Ａ、ＦおよびＲ4、によ
つて前記ｅ1）、ｅ2）またはｅ3）に記載の方法のうち
の一つを用いることにより実施される。 G. 一般式Ａ＝Opr-CH2-CH2-CO−Ｆ−Ｒ4で表されるケ
トメチレン同族体の合成は前述の方法によつて実施され
る。
ルチアゾールカルボン酸、ヒドロキシフエニルチアゾリ
ンカルボン酸およびヒドロキシフエニルチアゾリジンカ
ルボン酸並びにとりわけプロリルヒドロキシラーゼの阻
害剤としてのそれらの用途が開示されている。 本発明によれば、特別な態様で置換されているイソオ
キサゾリジン誘導体がプロリルヒドロキシラーゼの非常
に有効な自殺阻害剤（Suicide inhibitor）であること
が見出された。 従つて本発明は 式Ｉ 〔式中 Ａはａ1）（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルカノイル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニルまた
は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルスルホニルを示し、その際そ
れらの各々において１、２または３個の水素原子は場合
によりカルボキシル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル
アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハ
ロゲン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、カルバモ
イル、スルフアモイル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカル
ボニル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールおよび（Ｃ6〜Ｃ12）
−アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルからなる群より選
択される１、２または３個の同一もしくは相異なる基に
よつて置換されるかまたはそれらの各々において１個の
水素原子は場合により（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルホニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキルスルフイニル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキルスルホニル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリー
ル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルフイニル、（Ｃ6〜Ｃ
12）−アリールオキシ、（Ｃ3〜Ｃ9）−ヘテロアリール
および（Ｃ3〜Ｃ9）−ヘテロアリールオキシからなる群
より選択される基によつて置換されそして１または２個
の水素原子はカルボキシル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキル−アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコ
キシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、
カルバモイル、スルフアモイル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコ
キシカルボニル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールおよび（Ｃ6
〜Ｃ12）−アリール（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルからなる群
より選択される１または２個の同一もしくは相異なる基
によつて置換され、 ａ2） （Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）
−アリール、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールスルホニルまた
は（Ｃ3〜Ｃ9）−ヘテロアリールを示し、その際前記ａ
1）およびａ2）に定義した基における（Ｃ6〜Ｃ12）−
アリールまたは（Ｃ3〜Ｃ9）−ヘテロアリールは場合に
よりカルボキシル、アミノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキ
シ、ハロゲン、シアノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルア
ミノ、カルバモイル、スルフアモイルおよび（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルコキシカルボニルからなる群より選択され
る１、２または３個の同一もしくは相異なる基によつて
置換されており、または ａ3） 以下の式IIaまたはIIbで表される基を示し、その際上記式において Ｒ1はｂ1）水素を示すかまたは ｂ2） 前記Ａのａ1）またはａ2）に記載の定義を有
し、 ｃ1） Ｒ2およびＲ2′は同一または相異なつていて、
水素もしくはメチルを示し、 Ｒ3およびＲ3′は同一または相異なつていて、水素また
は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキルを示しそしてその際それは場合によりアミノ、ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ、ヒドロキシル、カルボ
キシル、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、メルカ
プト、メチルメルカプト、フエニル、４−クロロフエニ
ル、４−フルオロフエニル、４−ニトロフエニル、４−
メトキシフエニル、４−ヒドロキシフエニル、フタルイ
ミド、４−イミダゾリル、３−インドリル、２−チエニ
ル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジルもしく
はシクロヘキシルによつてモノ置換されており、 ｃ2） Ｒ2およびＲ3並びに（または）Ｒ2′および
Ｒ3′は各場合一緒になつて１個のCH2基がＯによつて置
換されうる〔−CH2-CH2-CH2−〕鎖を表すかまたは ｃ3） Ｒ2およびＲ3並びに（または）Ｒ2′および
Ｒ3′は各場合一緒になつて を示し、 Ｂはカルボニル、チオカルボニル、カルボイミドイル、
Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルカルボイミドイル、Ｎ−
（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシカルボイミドイル、スルフイ
ニル、CR5Ｒ6または直接結合を示し、 ｄ1） Ｒ5およびＲ6は同一または相異なつていて、水
素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルもしくは（Ｃ3〜Ｃ8）−シ
クロアルキルを示すかまたは ｄ2） Ｒ5およびＲ6は一緒になつて−〔CH2〕m−（こ
こでｍは４または５であり、CH2基の１個または２個は
場合によりＯ、Ｓおよび（または）NR7によつて置換さ
れる）を示し、 Ｄはイミノ、Ｎ−メチルイミノ、オキシ、メチレンまた
は直接結合を示し、 Ｅはカルボニル、Ｃ＝NR7、Ｃ＝Ｎ−OR7もしくはスルフ
イニルを示すかまたはＦが結合を表す場合にはさらにヒ
ドロキシメチレンも示すことができ、 Ｒ7は前記Ｒ5のｄ1）に記載の定義を有し、 Ｆはオキシ、イミノ、Ｎ−メチルイミノまたは直接接合
を示し、 Ｒ4は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロ
アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ12）−
アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−
アリールオキシ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、（Ｃ3〜
Ｃ9）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルを示
し、その際各アルキルは場合によりカルボキシル、アミ
ノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルアミノ、カルバモイル、スルフアモイ
ル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6〜Ｃ
12）−アリールおよび（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1
〜Ｃ5）−アルキルからなる群より選択される１個また
は２個の同一もしくは相異なる基によつて置換されてお
りそして前記の中で（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールまたは
（Ｃ3〜Ｃ9）−ヘテロアリールは場合によりカルボキシ
ル、シアノ、アミノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル
アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハ
ロゲン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、カルバモ
イル、スルフアモイルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ
カルボニルからなる群より選択される１、２または３個
の同一もしくは相異なる基によつて置換されそしてＲ8
は前記Ｒ3のｃ1）に記載の定義を有する〕 で表される化合物およびその生理学的に許容しうる塩に
関する。 （Ｃ6〜Ｃ12）−アリールは例えばフエニル、ナフチ
ルまたはビフエニリルであると解することができる。例
えばアロイルのような上記基から誘導される基にも同様
のことが云える。 アルキルおよびそれより誘導される基例えばアルコキ
シは直鎖または分枝鎖状であることができる。 ハロゲンはフツ素、塩素または臭素であるのが好まし
い。 本発明で意味するヘテロアリール基は、環系中に１個
または２個の窒素原子および（または）１個の硫黄原子
または１個の酸素原子を含有する単環式または二環式の
（Ｃ3〜Ｃ9）−ヘテロ芳香族化合物の基である。「ヘテ
ロ芳香族化合物」の用語については1973年シユタツトガ
ルト（Stuttgart）社発行、Garatt氏、Vollhardt氏著
「Aromatizitat」（Aromaticity）」第131〜153頁を参
照されたい。適当なヘテロアリール基の例としてはチオ
フエン、フラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフエン、ベンゾフラ
ン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、
ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、キノ
リン、イソキノリン、オキサゾール、イソオキサゾー
ル、チアゾール、イソチアゾール、イソベンゾフラン、
インドリジン、イソインドール、インダゾール、フタラ
ジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シン
ノリンおよびフラザンの基を挙げることができる。アリ
ール、アルキル、ヘテロアリールおよびこれらから誘導
される基は１回または化学的に可能な場合には数回、前
述で示したように置換されていてもよい。 特記しない限り、キラリテイーの中心はＲまたはＳ配
置に存在することができる。本発明は光学的に純粋な化
合物並びに例えばエナンチオマー混合物およびジアステ
レオマー混合物のような立体異性体混合物の両方に関す
る。 特に適当な塩はアルカリ金属塩、アルカリ土類金属
塩、生理学的に許容しうるアミンとの塩および例えばHC
l、HBrおよびＨ2SO4のような無機酸または例えばマレイ
ン酸およびフマル酸のような有機酸との各塩である。 式Ｉの好ましい化合物は、Ａが場合により置換された
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカノイル
であるかまたは場合により置換された（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルコキシカルボニルであるかあるいは前記ａ3）に記載
の定義を有する化合物、Ｒ8が水素を示す化合物および
Ｂがカルボニル、チオカルボニルもしくはCR5Ｒ6（ここ
でＲ5およびＲ6はＨである）を示す化合物である。 さらに、式Ｉで表される好ましい化合物には式中Ｄが
イミノ、オキシまたはメチレン、特に好ましくはイミノ
を示し、Ｅがカルボニルを示し、Ｆがオキシもしくは直
接結合を示しそして（または）Ｒ4が場合により置換さ
れた（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールを示すかまたはアルキル
部分および（または）アリール部分が場合により置換さ
れた（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキ
ルを示す化合物がある。上記においてアリール部分の適
当な置換基は特にハロゲン、プソイドハロゲンおよびカ
ルボキシル基であり、アルキル部分の適当な置換基は特
にカルボキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル
およびアミノ基である。 特に好ましい式Ｉの化合物は、Ａが置換された（Ｃ1
〜Ｃ8）−アルカノイル（適当な置換基の例は（Ｃ6〜Ｃ
12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルホニルお
よび（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ルスルフイニルである）を表すかまたは前記ａ3）に定
義した式IIaで表される基を表す化合物である。 本発明はまた式Ｉの化合物の製造方法にも関する。そ
の方法は式Ｉの化合物を各断片から知られた方法で例え
ばそれの結合により合成し、その際適切ならば１個以上
の一時的に導入した保護基を除去し、適切ならばカルボ
ニル基をチア同族体に変換しそして適切ならば得られた
式Ｉの化合物をその生理学的に許容しうる塩に変換する
ことからなる。 前記意味における断片とは、アミノ酸、いくつかのア
ミノ酸を含有するセグメトン、アミノ酸の誘導体、変性
されたペプチド結合を有するペプチドの誘導体並びに種
々の方法で置換されたカルボン酸、種々のアルコールお
よびそれらの誘導体であると理解できる。 前記した結合は例えば不活性溶媒中において末端カル
ボキシル基を有する式Ｉの化合物の断片または反応性の
酸誘導体を例えば遊離アミノ酸を含有する別の適当な断
片と縮合させることによつて行うことができ、その際該
反応に包含されないが存在している官能基のいずれもは
適切ならばアミド結合を生成して保護されうる。アミド
結合の生成に適当な方法はHouben-Weyl氏による「Metho
den der Organischen Chemie（Method of Organic Chem
istry）」第15/2巻に記載されている。 本発明方法は以下のような方法で行うのが有利であ
る。 ａ） 式IIIaの化合物を式IIIbの化合物と縮合させる、 （式中Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ4およびＲ8は前述の定義
を有しそしてＸは求核的に引き離すことのできる離脱基
例えばOH、Cl、Br、Ｉ、トシル、トリフレートを表すか
またはＡがアシル基の場合にはさらに活性エステル基を
も表す） ｂ） 式IVaの化合物を式IVbの化合物と縮合させる、 （式中Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｆ、Ｒ4およびＲ8は前述の定義を有
し、Ｄはイミノ、Ｎ−メチルイミノまたはオキシを表し
そしてＸは求核的に引き離すことができる離脱基例えば
OH、Cl、Br、Ｉ、トシル、トリフレートを表すかまたは
Ｂがカルボニルを示す場合にはさらに活性エステル基を
も表す）または ｃ） 式Vaの化合物を式Vbの化合物と縮合させる、 （式中Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ4およびＲ8は前述の定義を有し、
Ｅはヒドロキシメチレンのほかは前述の定義を有し、Ｆ
はオキシ、イミノもしくはＮ−メチルイミノを示しそし
てＸは求核的に引き離すことができる離脱基例えばOH、
Cl、Br、Ｉ、トシル、トリフレートもしくは活性エステ
ル基を表す）。 式IIIa、IVaまたはVaで表されるカルボン酸と１個の
遊離アミノ基を有する式IIIb、IVbまたはVbで表される
適当な化合物との反応は、ペプチド化学で慣用の溶媒ま
たは水／溶媒の混合物中において適当な縮合剤の存在下
で実施するのが好ましい。該縮合剤の例としては以下の
ものが挙げられる。 1.1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加えて用いるジ
シクロヘキシルカルボジイミド（DCC/HOBt法、文献：
「Chem.Ber.」103（1970）788）、 2.3−ヒドロキシ−４−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,2,3
−ベンゾトリアジンを加えて用いるジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（DCC/HOObt法、文献：「Chem.Ber.」103
（1970）2034）、 3.N−ヒドロキシスクシンイミドを加えて用いるジシク
ロヘキシルカルボジイミド（DCC/HONSu法、文献：「Z.N
aturforsch」21b（1966）426）、 4.アルカンホスホン酸無水物例えばｎ−プロピルホスホ
ン酸無水物（PPA法、文献：「Angew.Chemie.Int.」第19
編（1980）133）、 5.ジアルキルホスフイン酸無水物例えばメチルエチルホ
スフイン酸無水物（MEPA法、文献：米国特許第4,426,32
5号明細書）。 本発明方法で用いる適当な溶媒は、溶解性における理
由で通常は極性溶媒例えばジメチルアセトアミド、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、燐酸トリ
（ジメチルアミド）、Ｎ−メチルピロリドン、水または
上記各溶媒と水との混合物である。該混合物は特に前記
MEPA法に適用される。しかしながら、クロロホルム、メ
チレンクロライドまたは酢酸エチルも使用される。前記
合成は−10〜約50℃、好適には−10℃〜室温で実施され
うる。約０℃から始め、その後室温にまで昇温させてい
くのが好ましい。 カルボン酸エステルを得るために行う式IVaまたはVa
のカルボン酸と式IVbまたはVbのアルコールとのそれぞ
れの縮合は有利には「Angew.Chem.」90、556（1978）に
記載のジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）法によ
つて不活性溶媒例えばDMF中４−ジメチルアミノピリジ
ン触媒を用いて−20〜＋40℃、好適には−20℃〜室温の
温度で実施されうる。 変性されたペプチド結合の製造に適当な方法は「Jans
sen Chimica Acta」第３巻No.2〔1985〕に記載されてい
る。以下の方法を用いるのが好ましい。 ナトリウムシアノボロヒドリドを用いるアルデヒドの
アミノ酸エステルによる還元アミノ化（Borch氏等著
「J.Amer.Chem.Soc.」93〔1971〕2897:91〔1969〕3996
参照）またはアミン類もしくはアミノ酸誘導体のＮ−ア
ルキル化（Houben−Weyl氏著「Methoden der Org.Chemi
e.」第11/1巻参照）による還元されたペプチド結合を有
する誘導体は以下の方法で合成される。 ｄ） 式VIa、VIbまたはVIcの化合物を式IIIbの化合物
と反応させる、 （式中Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2′、Ｒ3、
Ｒ3′、Ｒ4およびＲ8は前述の定義を有しそしてＡ′は
前記Ａのａ1）に記載のように場合により置換された
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルを表すかまたは（Ｃ3〜Ｃ8）−
シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールもしくは
（Ｃ3〜Ｃ9）−ヘテロアリールを表わし、これらも前記
Ａのａ2）に記載のように場合により置換されている） ｅ1） 式VIIaの化合物を式IVbの化合物と反応させる、 （式中Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｒ4およびＲ8は前述の定義を有し、
Ａはさらに〔2,3:5,6〕−ジイソプロピリデンマンノフ
ラノシルを表しそしてＤはイミノまたはＮ−メチルイミ
ノを表す）、 ｅ2） 式VIIIaの化合物を式VIIIbの化合物と反応させ
る、（式中Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｒ4およびＲ8は前述の定義を有し、
ＡはさらにＨを示すこともありそしてＸは求核的に引き
離すことのできる離脱基例えばOH、Cl、Br、Ｉ、トシル
またはトリフレートを表す）または ｅ3） 前記ｂ）に記載の方法と類似の方法で式IVaの化
合物を式IVbの化合物と反応させる、 （式中Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｒ4およびＲ8は前述の定義を有し、
Ｂは−CH2−を表し、Ｄはイミノ、Ｎ−メチルイミノま
たはオキシを表しそしてＸは求核的に引き離すことがで
きる離脱基例えばOH、Cl、Br、Ｉ、トシルまたはトリフ
レートを表す）。 前記の還元アミノ化は、４個までの炭素原子を有する
低級アルコール例えばメタノール中、０℃から反応混合
物の沸点までの温度、好適には10〜40℃でかつ４〜５の
pHにおいて実施するのが都合よい。 ＢがCOをそしてＤが−CH2−を示す式Ｉのケトメチレ
ン同族体に関する合成は以下のｆ）に示されるようにグ
リニヤール反応またはレフオルマツキー反応によつて実
施される。 ｆ） 成分のIXaとIXbとの反応 （式中Ｒ8は好ましくはＨを示し、Ｒ9は好ましくはトリ
チルまたは〔2,3:5,6〕−ジイソプロピリデンマンノフ
ラノシルを示し、MeはMgまたはZnを示しそしてＲ10は該
グリニヤール反応の条件下で安定な保護カルボキシル基
例えばオキサゾリニルまたは2,6,7−トリオキサビシク
ロ〔2,2,2〕オクタニルを示す）。該反応は好ましくは
エーテル例えばジエチルエーテル、ジブチルエーテルま
たはテトラヒドロフラン中−80℃〜反応混合物の沸点の
温度で行われる。得られたアルコールは文献で知られた
種々の酸化方法によつてケトンに酸化されそして保護基
Ｒ9は酸触媒下で除去されうる。前記のａ）およびｃ）
の方法による縮合反応によつて最終的に式Ｉのケトメチ
レン化合物が得られる。 エンドチオペプチドは一般式型Ｉの化合物をラウエソ
ン試薬（Lawesson′s reagent）、（2,4−ビス（４−メ
トキシフエニル）−1,3−ジチア−2,4−ジホスフエタン
−2,4−ジスルフイド）と反応させることにより得るの
が有利である（「シンセシス（Synthesis）」1974,941
参照）。 他の官能基を一時的に保護するのに適当な保護基は、
ペプチド合成に慣用的に用いられ、例えば「コンタクテ
メルク（Kontakte Merck）」3/79、第14〜22頁および
1/80、第23〜35頁に記載されている基である。 アミノ基のウレタン保護基としては例えばPyoc、Fmo
c、Fcboc、Ｚ、Boc、Ddz、Bpoc、Ｚ−（NO2）、Dobz、M
oc（メチルオキシカルボニル）、Mboc、Iboc、Adoc、Ad
poc、Msc（メチルスルホニルエチルオキシカルボニル）
またはPiocを挙げることができるが、ＺまたはBocがよ
り好ましい。これらのアミノ保護基は酸、塩基を用いて
または還元により除去される。 グアニジノ基の保護基としては例えばNO2、トシル、B
oc、Ｚ、メシチレン−２−スルホニル（Mts）等を挙げ
ることができる。除去は加水分解または水素化分解によ
り行うことができる。 COOH側基はアルキルエステル好ましくはメチル、エチ
ルもしくは第三ブチルエステルとしてまたはベンジルエ
ステルもしくは修飾されたベンジルエステル（とりわけ
ｐ−NO2、ｐ−Cl、ｐ−Br）としてブロツクされる。脱
ブロツキングはアルカリまたは酸加水分解または水素化
によつて行われる。 ヒドロキシル保護基の例としては第三ブチルまたはベ
ンジルがある。 本発明による物質はプロリルヒドロキシラーゼの不可
逆的阻害剤として活性である。その結果、それらは蛋白
結合されたプロリンが酵素プロリルヒドロキシラーゼに
よつてヒドロキシル化されるコラーゲン特異性ヒドロキ
シル化反応を選択的に阻害する。この反応を阻害剤によ
り防止すると十分にヒドロキシル化されていないコラー
ゲン分子が得られ、該分子は作用することができずしか
もほんの少量だけ細胞から放出されて細胞外空間中に入
いることができる。さらに、この十分にヒドロキシル化
されていないコラーゲンはコラーゲンマトリツクス中に
混入され得ず、極めて容易に蛋白質分解による減成を受
ける。これらの作用の結果、細胞外で沈積するコラーゲ
ンの量は全体的に減少される。従つてプロリルヒドロキ
シラーゼの阻害剤は、コラーゲンの沈積が臨床像に決定
的に寄与する病気の治療における手段として適当であ
る。これら病気には、とりわけ肺、肝臓の各繊維症およ
び皮膚の繊維症（撃皮症）並びにアテローム性動脈硬化
症を挙げることができる。 またコラーゲン生産の阻害剤が抗腫瘍性質を有してい
ることは知られている。コラーゲンの合成および沈積の
減少が腫瘍の生長に必要基質変換に作用し（H.Dvorak氏
等著「J.of Med.」315（1986）1650）そして基底膜形成
の阻害剤が種々の腫瘍の生長を抑制するのに適している
（W.Klohs氏等著「J.N.C.I.」75（1985）353）。 また、例えばα，α−ジピリジルのような既知阻害剤
によるプロリルヒドロキシラーゼの阻害がマクロフアー
ジによるC1q生合成の阻害をもたらすことも知られてい
る（W.Mller氏等著「FEBS Lett.」90,218f（197
8））。即ち、補体活性化の古典的経路は効力がなくな
つてきている。従つて、プロリルヒドロキシラーゼの阻
害剤は例えば免疫複合疾患における免疫抑制剤としても
作用する。 従つて本発明による物質は、繊維抑制剤、免疫抑制剤
および抗アテローム性動脈硬化剤としておよび腫瘍治療
において用いることができる。 阻害作用は、B.Peterkofsky氏およびR.DiBlasio氏に
よる「Anal.Biochem.」66、279〜286（1975）に記載の
と類似の方法での酵素検定により測定することができ
る。ここでは十分にヒドロキシル化されてれいないコラ
ーゲンが鉄（II）イオン、α−ケトグルタレートおよび
アスコルベートの存在下、プロリルヒドロキシラーゼで
酵素的にヒドロキシル化される。 この阻害作用での自殺性質は、酵素を鉄（II）イオ
ン、α−ケトグルタレートおよびアスコルベートの存在
下各阻害剤とともに種々の時間あらかじめインキユベー
トし次にペプチド基質の存在下該酵素の残留活性を測定
することによつて立証される。該活性の測定のためには
前記のPeterkofsky氏およびDiblasio氏による方法とそ
の他の方法例えばK.I.Kivirikko氏およびR.Myllyl氏
著「Meth.Enzym.」82、245〜304（1982）に記載の方法
の両方法を用いることもできる。 表１には選択された本発明化合物のうちのいくつかに
ついて、上記Meth.Enzym.82、245〜304（1982）に記載
の方法を用いて阻害作用を測定した結果が示されてい
る。濃度については、１時間後に該酵素の50％を不活性
化する濃度が記載されている。 また該阻害作用は細胞または組織培養において測定す
ることもできる。このためには繊維芽細胞もしくは他の
コラーゲン生産細胞または頭蓋冠（calvariae）もしく
は他のコラーゲン生産器官を用いることができる。表２
には頭蓋冠培養（calvarial culture）中におけるいく
つかの本発明物質の阻害作用が示されている。濃度につ
いては14Ｃ−プロリンを与えた際のヒドロキプロリン／
プロリンの比率で50％減少をもたらす濃度が記載されて
いる。 該阻害作用は下記の方法により測定された。 15日齢のニワトリ胚から頭蓋冠を摘出し、３分間37℃
のDMEM中で洗浄した。次に頭蓋冠を培地の3ml、〔Ｕ−
14Ｃ〕プロリンの６μCiおよび種々の濃度のオキサリル
アミノ酸誘導体を含むPynexチューブ（８個の頭蓋冠／
チューブ）に移し入れた。試料を37℃で１〜４時間イン
キュベートした。チューブを氷に入れ、培養物から頭蓋
冠を分離することによって、実験を終了させた。頭蓋冠
を新しい培地3mlで一度洗浄し、次にインキュベーショ
ン培地と共にプールした。BSAおよびフェニルメタンス
ルホニルフルオライド（PMSF）を加えた（最終濃度はそ
れぞれ1mg/mlおよび６μg/mlであった）。頭蓋冠は16時
間0.5M酢酸25mlで抽出した。 以下に述べる操作は、培地および頭蓋冠抽出液につい
て同一であった。試料を４℃で0.5M酢酸に対して広い範
囲で透析した。SDS/PAGEからアリコート（一定分量）を
取り出し、また残余の材料は凍結乾燥し、6M HClの2ml
に再懸濁し、105℃で25時間加水分解した。酸を蒸発さ
せた後、試料を水2mlに溶解した。未変成〔14Ｃ〕プロ
リンおよび〔14Ｃ〕ヒドロキシプロリンを、Bio-Rad HP
X-87Cカラム（300mm×7.8mm）（65℃で、また流速0.8ml
/分で操作）を用いるh.p.l.c（高速液体クロマトグラフ
ィー）によって分離した。移動相は0.01M酢酸カルシウ
ム（pH5.5）からなるものであった。放射能は、GT 400
U4セルを装着した流動放射能モニター（LB505:Betrhol
d,Wilbad,Germany）を用いて検知した。このような条件
下では、ヒドロキシプロリンは18.1乃至24.7分（19.8分
で最大）で溶離され、またプロリンは28.7乃至36.9分
（30.6分で最大）で溶離された。プロリンピークの位置
は市販の〔Ｕ−14Ｃ〕プロリンの適用によって確認し、
またヒドロキシプロリンピークの位置はU.V.検知と組み
合わせた非標識アミノ酸のクロマトグラフィーによって
確認した（結果は示していない）。ヒドロキシプロリン
合成の阻害率は次の式に従って算出する： 抗繊維症作用は、四塩化炭素により惹起された肝臓繊
維症のモデルにおいて測定することができる。ここでは
ラツトは１週間に２回オリーブ油に溶解したCCl4（1ml/
kg）で処置されることになる。供試物質を適当な許容し
うる溶媒中に溶解して１日に１回または適切ならば１日
に２回経口的にまたは腹腔内に投与する。肝臓繊維症の
程度を組織学的に測定し、該肝臓中におけるコラーゲン
の割合をKivirikko氏等（「Anal.Biochem.」19,249f、
（1967）参照）による記載のようにヒドロキシプロリン
測定によつて分析する。繊維成長活性は血清中のコラー
ゲン断片およびプロコラーゲンペプチドの放射免疫検定
法による測定によつて決定できる。本発明化合物はこの
モデルにおいて１〜100mg/kgの濃度で活性である。抗繊
維症作用を評価するための別のモデルはKelley氏等
（「J.Lab.Clin.Med.」96,954（1980））による記載の
ようなブレオマイシンにより生起される肺繊維症のモデ
ルである。本発明化合物の顆粒形成組織に及ぼす作用は
Meier氏等による「Experientia」6,469（1950）に記載
されているように綿球粒（cotton pellet）の肉芽腫モ
デルを用いて評価することができる。 従つて本発明はプロリルヒドロキシラーゼの阻害剤と
しての式Ｉの化合物の用途並びに哺乳動物およびヒトの
医薬特に繊維抑制剤、免疫抑制剤および抗アテローム性
動脈硬化剤としておよび腫瘍治療における医薬としての
該化合物の用途に関する。 また本発明は式Ｉの化合物の有効量および生理学的に
許容しうるビヒクルを含有する医薬組成物並びに活性物
質をビヒクルおよび適切ならば他の補助剤もしくは添加
剤と一緒にして適当な投与形態に変換することからなる
該組成物の調製方法に関する。該組成物中における活性
物質の割合は原則として0.1〜96％である。 投与は鼻内、口内、静脈内、皮下もしくは経口的に行
うことができる。活性物質の投与量は温血動物の種類、
体重および年令並びに投与方法による。 本発明の製剤はそれ自体知られている溶解法、混合
法、顆粒化法または錠剤被覆法によつて製造される。 経口投与形態の場合には活性化合物をこのために慣用
の添加剤例えば賦形剤、安定剤もしくは不活性希釈剤と
混合し次いで慣用方法によつて適当な投与形態例えば錠
剤、被覆錠剤、ハードゼラチンカプセル、水性、アルコ
ール性もしくは油性の懸濁液または水性、アルコール性
もしくは油性の溶液に変換する。適当な不活性ビヒクル
の例としてはアラビアゴム、炭酸マグネシウム、燐酸カ
リウム、ラクトース、グルコースまたはデンプン特にコ
ーンスターチがある。これに関する調製は乾式および湿
式の両顆粒法で行うことができる。適当な油性の賦形剤
または溶媒の例としては植物性または動物性油状物例え
ばヒマワリ油または魚肝油を挙げることができる。 皮下もしくは静脈内投与の場合には、活性化合物また
はそれらの生理学的に許容しうる塩は、所望によりこの
ために慣用である物質例えば溶解剤または他の補助剤を
用いて溶液、懸濁液または乳液に変換される。このため
に適当な該物質の例としては水、生理的塩類溶液または
アルコール例えばエタノール、プロパノールおよびグリ
セロール溶液または上記の種々の溶媒の混合物がある。 以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はそ
れらに限定されるものではない。 以下の略語が使用される： AA アミノ酸分析 Ac アセチル Boc 第三ブトキシカルボニル TLC 薄層クロマトグラフイー DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド DCU ジシクロヘキシル尿素 DMF ジメチルホルムアミド DMSO ジメチルスルホキシド EA 酢酸エチル FAB 高速原子衝撃 Fmoc ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル HOBt １−ヒドロキシベンゾトリアゾール HPhe ホモフエニルアラニン M 分子ピーク MeOH メタノール MS 質量スペクトル CHN 元素分析値 NEM Ｎ−エチルモルホリン tBu 第三ブチル Pht フタリル m.p. 融点 THF テトラヒドロフラン Z ベンジルオキシカルボニル h 時間 min 分 RT 室温 Tic 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン Phg フエニルグリシン Dab 2,4−ジアミノブチル酸 Acm アセトアミドメチル Sar サルコシル アミノ酸および保護基について使用されるその他の略
語は例えば「Europ.J.Biochem.」138,9〜37（1984）に
記載のようなペプチド化学に慣用の文字コードに相当す
る。特記しない限り、アミノ酸は常にＬ配置にある。 略語「Opr」は天然でないアミノ酸５−オキサプロリ
ン（＝イソオキサゾリジン−３−カルボン酸）に関する
慣用の３文字コードに一致させて、導入されている。 即ち、Opr、Ｈ−Opr-OH、Opr（ｒ）およびOpr（ｔ）
は以下の構造式に相当する。 Ｈ−Opr-OtBuは「J.C.S.Chem.Commun.」1981,97〜99の
文献に記載のと類似の方法で合成される。 クロマトグラフイーの溶媒系： 1. CHCl3/MeOH 9:1 2. EA/石油エーテル 2:1 3. EA/石油エーテル 1:1 4. EA/石油エーテル 4:1 5. EA/石油エーテル 3:1 6. CHCl3/CH3OH 11:1 7. CHCl3/CH3OH/EA 10:2:1 実施例 A.1. Ｚ−Phe-Opr-Gly-OBzl A.1.1. Ｚ−Phe-Opr-OtBu Ｈ−Opr-OtBuの塩酸塩600mg、Ｚ−Phe-OH860mg、NEM
0.36mlおよびHOBt395mgをDMF中に溶解する。DCC590mgを
加え、次に混合物を室温で28時間反応させしめる。溶媒
を蒸発し、残留物をEA20ml中に溶解し、その溶液を20％
濃度のクエン酸水溶液20ml次に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液20mlでそれぞれ３回ずつ振盪することにより抽出
する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、過しそして
溶媒を蒸発させる。 Ｚ−Phe-Opr-OtBu1.20gが無色粉末として単離される。
この粗生成物を精製しないで直ちに次の反応工程（A.1.
2.）に当てる。 A.1.2. Ｚ−Phe-Opr-OH Ｚ−Phe-Opr-OtBu1.20gをトリフルオロ酢酸10ml中に
溶解する。この溶液をRTで１時間撹拌し、溶媒を高真空
下に蒸発させ、残留物をシリカゲル（系７）でクロマト
グラフイーにかける。 Ｚ−Phe-Opr-OH800mgが単離される。Ｒf（系７）＝0.2;
MS（FAB）:399（Ｍ＋１）。 A.1.3. Ｚ−Phe-Opr-Gly-OBzl Ｚ−Phe-Opr-OH800gm、Ｈ−Gly-OBzlの塩酸塩640mg、
NEM260μｌ、HOBt270mgおよびDCC415mgをDMF20ml中に溶
解し、その溶液をRTで18時間攪拌する。溶媒を真空中で
蒸発させる。残留物をシリカゲル（系３）でクロマトグ
ラフイーにかける。Ｚ−Phe-Opr-Gly-OBzl520mgが無定
形固形物として単離される。Ｒf（系３）＝0.39;MS（FA
B）:546（Ｍ＋１）。 実施例A.2〜A.62の各化合物は、前記実施例A.1.1.に
記載の操作と類似の方法でのペプチド結合により合成さ
れ、そこでは第１にアミノ酸のＮ−末端結合を行つてＨ
−Opr-OtBuを得、次いでこのエステルを加水分解しそし
て第２のアミノ酸を加えることからなる。 このようにして製造された各ペプチドの構造を確認す
るには種々の型の分析的および分光学的方法が用いられ
た。結果のいくつかは表３に示されている。表３（トリ
ペプチドＡ−Opr−Ｂ（実施例A.1.〜A.62.）に関する分
析データ） B.1. Ｎ−フエニルアセチル−Opr-Glyの４−ニトロベ
ンジルエステル B.1.1. Ｎ−フエニルアセチル−Opr-OtBu DMF10ml中においてＨ−Opr-OtBuの塩酸塩500mg、フエ
ニル酢酸324mg、HOBt320mgおよびNEM300μｌにDCC490mg
を加え、その混合物をRTで48時間攪拌する。尿素を去
し、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に
溶解し、その溶液をクエン酸水溶液および炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を真空中で除去して若干不純な目的化合物のＮ−フエ
ニルアセチル−Opr-OtBu600mgを単離させる。 B.1.2. Ｎ−フエニルアセチル−Opr-OH B.1.1.からの粗生成物600mgをトリフルオロ酢酸5ml中
に溶解し、その溶液をRTで１時間攪拌する。高真空下で
濃縮し次いでEAから再結晶させる。Ｎ−フエニルアセチ
ル−Opr-OH250mgが単離される。Ｒf（系７）＝0.65;MS
（FAB）:235（Ｍ＋１）。 B.1.3. Ｎ−フエニルアセチル−Opr-Glyの４−ニトロ
ベンジルエステル Ｎ−フエニルアセチル−Opr-OH70mg、Ｈ−Gly-OBzl-N
O2の臭化水素酸塩87mg、NEM40μｌおよびHOBt41mgをDMF
中に溶解する。次いでDCC62mgを加え、混合物をRTで８
時間攪拌する。溶媒を蒸発させ次いでシリカゲル（系
５）上でクロマトグラフイーを行う。Ｒf（系５）＝0.4
3;MS（FAB）:428（Ｍ＋１）。 実施例B.2〜B.19の各化合物が前記実施例B.1に記載の
方法と類似の方法で合成され、そこでは第１にＨ−Opr-
OtBu上でのカルボン酸のＮ−末端結合が行われ次にその
エステルを加水分解しそしてＣ−末端単位を結合させる
ことからなる。 C.1. Ｎ−４−フルオロベンジル−Opr-Gly-OBzl C.1.1. Ｎ−４−フルオロベンジル−Opr-OH 乾燥メタノール20ml中において４−フルオロベンズア
ルデヒド145mgおよびＨ−Opr-OtBuの塩酸塩150mgにナト
リウムシアノボロヒドリド30mgを加える。この溶液のpH
を0.01NHClメタノール溶液の添加によつて4.0に維持す
る。この混合物をRTで６時間攪拌し次いで大部分を真空
中で濃縮乾固させ、残留物を2NHCl水溶液100ml中に入れ
そしてその溶液を50℃で30分間過熱し、冷却させ次いで
EAで抽出する。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し次
いで過し、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をシリカ
ゲル（系７）上でクロマトグラフイーにかける。Ｎ−４
−フルオロベンジル−Opr-OH160mgが白色固形物として
単離される。Ｒf（系７）＝0.15;MS（FAB）:226（Ｍ＋
１）。 C.1.2. Ｎ−４−フルオロベンジル−Opr-Gly-OBzl Ｎ−４−フルオロベンジル−Opr-OH160mg、Ｈ−Gly-O
Bzl105mg、NEM100μｌ、HOBt100mgおよびDCC150mgを無
水DMF10ml中に溶解し、その溶液をRTで24時間攪拌す
る。それを真空中で濃縮し、残留物をメチレンクロライ
ド20ml中に取り入れ、DCUを去しそして液を再び濃
縮する。シリカゲル（系３）でのクロマトグラフイー処
理を行つてＮ−４−フルオロベンジル−Opr-Gly-OBzl18
0mgが単離される。Ｒf（系３）＝0.45;MS（FAB）:373
（Ｍ＋１）。 実施例C.2〜C.6の各化合物が前記実施例C.1.に記載の
操作と類似の方法で合成される。 表５（実施例C.1.〜C.6.のジペプチドに関する分析デー
タ） ジヒドロシンナムアルデヒド6.70gを無水エタノール2
0ml中に溶解し、ニトロメタン10mlおよびテトラメチル
グアニジン1mlを加え、その混合物をRTで１時間攪拌す
る。それを真空中で濃縮し、残留物をエタノール200ml
および氷酢酸5ml中に取り入れ、活性化ラネーニッケル1
0gを加え次いでその混合物を50℃、25バールＨ2圧の下
５時間水素化する。次いで触媒を去し、液を真空中
で濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に
取り入れそして非極性不純物をジエチルエーテルでの抽
出により除去する。テトラヒドロフランで３回抽出し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮して（D,
L）−４−フエニル−２−ヒドロキシ−１−ブチルアミ
ン5.75gを無色油状物として得る。 D.1.2. Ｚ−Phe-Opr-NH-CH2-CHOH-CH2-CH2-Ｃ6Ｈ5 Ｚ−Phe-Opr-OH843mg、４−フエニル−２−ヒドロキ
シ−１−ブチルアミン700mg、HOBt285mgおよびDCC436mg
をDMF10ml中に溶解する。NEM270μｌを加え、その混合
物をRTで18時間反応させる。溶媒を真空中で蒸発させ、
残留物を酢酸エチル中に溶解し、その溶液をクエン酸水
溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回処理す
る。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し次いで過しそ
して蒸発させる。シリカゲル（系４）でのクロマトグラ
フイーを行つて目的化合物680mgを単離させる。Ｒf（系
４）＝0.35;MS（FAB）:546（Ｍ＋１）。 D.1.3. Ｚ−Phe-Opr-NH-CH2-CO-CH2-CH2-Ｃ6Ｈ5 Ｚ−Phe-Opr-NH-CH2-CO-CH2-CH2-Ｃ6Ｈ5200mgを無水
メチレンクロライド20ml中に溶解し、ピリジニウムクロ
ロクロメート800mgを加え次いでその混合物をRTで６時
間攪拌する。それを真空中で濃縮し、製造されたクロム
塩および少量のさらに別の化合物をシリカゲル（系４）
でのクロマトグラフイーにより除去する。ケトン128mg
が単離される。Ｒf（系４）＝0.68;MS（FAB）:544（Ｍ
＋１）。 化合物D.2.〜D.28.が前記実施例１に記載のと類似の
方法で製造される。 E.1. Ｚ−Phe-Opr（ｔ）-Gly-OBzl Ｚ−Phe-Opr-Gly-OBzl800mgをラウエソン試薬（Lawes
soris reagent）350mgと混合し、混合物を無水ベンゼン
10ml中に懸濁する。80℃に加熱すると均質溶液が得られ
る。この溶液を上記温度で１時間攪拌し、真空中で濃縮
し、次いで残留物をシリカゲル（系３）でクロマトグラ
フイーにかける。210mgのチオアミドＺ−Phe-Opr（ｔ）
-Gly-OBzl（Ｒf（系３））＝0.45;MS（FAB）:562（Ｍ＋
１）および62mgのチオアミドＺ−Phe（ｔ）-Opr-Gly-OB
zl（Ｒf（系３））＝0.61;MS（FAB）:562（Ｍ＋１）が
単離される。 化合物E.2.およびE.3.が前記実施例E.1.の記載と類似
の方法で製造される。 実施例 No. E.2. Ｚ−Phe-Opr（ｔ）-NH-CH2-CO-CH2-Ｃ6Ｈ5 E.3. ４−Ｆ−Ｃ6Ｈ4-CO-Opr（ｔ）-NH-CH2-CO-CH2-Ｃ
6Ｈ4−４−Cl F. 一般構造式型Ａ−Opr（ｒ）-Gly−Ｆ−Ｒ4を有する
以下の化合物の合成は、その基Ａ、ＦおよびＲ4、によ
つて前記ｅ1）、ｅ2）またはｅ3）に記載の方法のうち
の一つを用いることにより実施される。 G. 一般式Ａ＝Opr-CH2-CH2-CO−Ｆ−Ｒ4で表されるケ
トメチレン同族体の合成は前述の方法によつて実施され
る。
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＣＤ Ｃ０７Ｋ 5/08
Ｃ０７Ｋ 5/08 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＣＤ
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．式Ｉ 〔式中、 Ａはａ1）（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルカノイル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニルまた
は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルスルホニルを示し、その際、
それらの各々において１、２または３個の水素原子は場
合によりカルボキシル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、
ハロゲン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、カルバ
モイル、スルフアモイル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカ
ルボニル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールおよび（Ｃ6〜
Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルからなる群
より選択される１、２または３個の同一もしくは相異な
る基によって置換されるかまたはそれらの各々において
１個の水素原子は場合により（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアル
キル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルホニル、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルスルフイニル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリー
ル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルホニル、（Ｃ6〜
Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルフイニ
ル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ3〜Ｃ9）−
ヘテロアリールおよび（Ｃ3〜Ｃ9）−ヘテロアリールオ
キシからなる群より選択される基によって置換されそし
て１または２個の水素原子はカルボキシル、アミノ、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルアミノ、カルバモイル、スルフアモイル、（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ア
リールおよび（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール（Ｃ1〜Ｃ5）−
アルキルからなる群より選択される１または２個の同一
もしくは相異なる基によって置換され、 ａ2） （Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）
−アリール、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールスルホニルまた
は（Ｃ3〜Ｃ9）−ヘテロアリールを示し、その際、前記
ａ1）およびａ2）に定義した基における（Ｃ6〜Ｃ12）
−アリールまたは（Ｃ3〜Ｃ9）−ヘテロアリールは場合
によりカルボキシル、アミノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコ
キシ、ハロゲン、シアノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル
アミノ、カルバモイル、スルフアモイルおよび（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルコキシカルボニルからなる群より選択され
る１、２または３個の同一もしくは相異なる基によって
置換されており、または ａ3） 以下の式IIaまたはIIbで表される基を示し、 その際上記式において、 ｂ1） Ｒ1は水素を示すかまたは ｂ2） Ｒ1は前記Ａのａ1）またはａ2）に記載の定義を
有し、 ｃ1） Ｒ2およびＲ2′は同一または相異なっていて、
水素もしくはメチルを示し、 Ｒ3およびＲ3′は同一または相異なっていて、水素また
は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルを示しそしてその際それは場
合によりアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ヒ
ドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、グアニジ
ノ、ウレイド、メルカプト、メチルメルカプト、フエニ
ル、４−クロロフエニル、４−フルオロフエニル、４−
ニトロフエニル、４−メトキシフエニル、４−ヒドロキ
シフエニル、フタルイミド、４−イミダゾリル、３−イ
ンドリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジ
ル、３−ピリジルもしくはシクロヘキシルによってモノ
置換されており、 ｃ2） Ｒ2およびＲ3並びに（または）Ｒ2′および
Ｒ3′は各場合一緒になって１個のCH2基がＯによって置
換されうる〔−CH2-CH2-CH2−〕鎖を表すかまたは ｃ3） Ｒ2およびＲ3並びに（または）Ｒ2′および
Ｒ3′は各場合一緒になって を示し、 Ｂはカルボニル、チオカルボニル、カルボイミドイル、
Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルカルボイミドイル、Ｎ−
（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシカルボイミドイル、スルフイ
ニル、CR5Ｒ6または直接結合を示し、 ｄ1） Ｒ5およびＲ6は同一または相異なっていて、水
素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルもしくは（Ｃ3〜Ｃ8）−シ
クロアルキルを示すかまたは ｄ2） Ｒ5およびＲ6は一緒になって−〔CH2〕m−（こ
こでｍは４または５であり、CH2基の１個または２個は
場合によりＯ、Ｓおよび（または）NR7によって置換さ
れる）を示し、 Ｄはイミノ、Ｎ−メチルイミノ、オキシ、メチレンまた
は直接結合を示し、 Ｅはカルボニル、Ｃ＝NR7、Ｃ＝Ｎ−OR7もしくはスルフ
イニルを示すかまたはＦが結合を表す場合にはさらにヒ
ドロキシメチレンも示すことができ、 Ｒ7は前記Ｒ5のｄ1）に記載の定義を有し、 Ｆはオキシ、イミノ、Ｎ−メチルイミノまたは直接結合
を示し、 Ｒ4は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロ
アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ12）−
アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−
アリールオキシ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、（Ｃ3〜
Ｃ9）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルを示
し、その際各アルキルは場合によりカルボキシル、アミ
ノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルアミノ、カルバモイル、スルフアモイ
ル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6〜Ｃ
12）−アリールおよび（Ｃ6〜Ｃ12）アリール−（Ｃ1〜
Ｃ5）−アルキルからなる群より選択される１個または
２個の同一もしくは相異なる基によって置換されており
そして前記の中で（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールまたは（Ｃ3
〜Ｃ9）−ヘテロアリールは場合によりカルボキシル、
シアノ、アミノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミ
ノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲ
ン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、カルバモイ
ル、スルフアモイルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカ
ルボニルからなる群より選択される１、２または３個の
同一もしくは相異なる基によって置換され、そして Ｒ8は前記Ｒ3のｃ1）に記載の定義を有する〕 で表される化合物およびその生理学的に許容しうる塩。 ２．Ａが、場合により置換された（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキ
ル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカノイルまたは場合により置換
された（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニルを示すかま
たは特許請求の範囲第１項ａ3）に記載の定義を有する
特許請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物。 ３．Ｒ8が水素を示す特許請求の範囲第１または２項に
記載の式Ｉの化合物。 ４．Ｂがカルボニル、チオカルボニルまたはCR5Ｒ6（こ
こでＲ5およびＲ6はＨである）を示す特許請求の範囲第
１〜３項のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。 ５．Ｄがイミノ、オキシまたはメチレンを示す特許請求
の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の式Ｉの化合
物。 ６．Ｅがカルボニルを示す特許請求の範囲第１〜５項の
いずれか１項に記載の式Ｉの化合物。 ７．Ｆがオキシまたは直接結合を示す、特許請求の範囲
第１〜６項のいずれか１項に記載の式Ｉに記載の化合
物。 ８．Ｒ4が場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ12）−アリー
ルを示すかまたは場合によりアルキル部分が置換されそ
して（または）場合によりアリール部分が置換されてい
る（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル
を示す、特許請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記
載の式Ｉの化合物。 ９．式Ｉ 〔式中、 Ａはａ1）（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルカノイル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニルまた
は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルスルホニルを示し、その際、
それらの各々において１、２または３個の水素原子は場
合によりカルボキシル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、
ハロゲン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、カルバ
モイル、スルフアモイル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカ
ルボニル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールおよび（Ｃ6〜
Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルからなる群
より選択される１、２または３個の同一もしくは相異な
る基によって置換されるかまたはそれらの各々において
１個の水素原子は場合により（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアル
キル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルホニル、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルスルフイニル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリー
ル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルホニル、（Ｃ6〜
Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルフイニ
ル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ3〜Ｃ9）−
ヘテロアリールおよび（Ｃ3〜Ｃ9）−ヘテロアリールオ
キシからなる群より選択される基によって置換されそし
て１または２個の水素原子はカルボキシル、アミノ、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルアミノ、カルバモイル、スルフアモイル、（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ア
リールおよび（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール（Ｃ1〜Ｃ5）−
アルキルからなる群より選択される１または２個の同一
もしくは相異なる基によって置換され、 ａ2） （Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）
−アリール、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールスルホニルまた
は（Ｃ3〜Ｃ9）−ヘテロアリールを示し、その際、前記
ａ1）およびａ2）に定義した基における（Ｃ6〜Ｃ12）
−アリールまたは（Ｃ3〜Ｃ9）−ヘテロアリールは場合
によりカルボキシル、アミノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコ
キシ、ハロゲン、シアノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル
アミノ、カルバモイル、スルフアモイルおよび（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルコキシカルボニルからなる群より選択され
る１、２または３個の同一もしくは相異なる基によって
置換されており、または ａ3） 以下の式IIaまたはIIbで表される基を示し、 その際上記式において、 ｂ1） Ｒ1は水素を示すかまたは ｂ2） Ｒ1は前記Ａのａ1）またはａ2）に記載の定義を
有し、 ｃ1） Ｒ2およびＲ2′は同一または相異なっていて、
水素もしくはメチルを示し、 Ｒ3およびＲ3′は同一または相異なっていて、水素また
は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルを示しそしてその際それは場
合によりアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ヒ
ドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、グアニジ
ノ、ウレイド、メルカプト、メチルメルカプト、フエニ
ル、４−クロロフエニル、４−フルオロフエニル、４−
ニトロフエニル、４−メトキシフエニル、４−ヒドロキ
シフエニル、フタルイミド、４−イミダゾリル、３−イ
ンドリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジ
ル、３−ピリジルもしくはシクロヘキシルによってモノ
置換されており、 ｃ2） Ｒ2およびＲ3並びに（または）Ｒ2′および
Ｒ3′は各場合一緒になって１個のCH2基がＯによって置
換されうる〔−CH2-CH2-CH2−〕鎖を表すかまたは ｃ3） Ｒ2およびＲ3並びに（または）Ｒ2′および
Ｒ3′は各場合一緒になって を示し、 Ｂはカルボニル、チオカルボニル、カルボイミドイル、
Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルカルボイミドイル、Ｎ−
（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシカルボイミドイル、スルフイ
ニル、CR5Ｒ6または直接結合を示し、 ｄ1） Ｒ5およびＲ6は同一または相異なっていて、水
素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルもしくは（Ｃ3〜Ｃ8）−シ
クロアルキルを示すかまたは ｄ2） Ｒ5およびＲ6は一緒になって−〔CH2〕m−（こ
こでｍは４または５であり、CH2基の１個または２個は
場合によりＯ、Ｓおよび（または）NR7によって置換さ
れる）を示し、 Ｄはイミノ、Ｎ−メチルイミノ、オキシ、メチレンまた
は直接結合を示し、 Ｅはカルボニル、Ｃ＝NR7、Ｃ＝Ｎ−OR7もしくはスルフ
イニルを示すかまたはＦが結合を表す場合にはさらにヒ
ドロキシメチレンも示すことができ、 Ｒ7は前記Ｒ5のｄ1）に記載の定義を有し、 Ｆはオキシ、イミノ、Ｎ−メチルイミノまたは直接結合
を示し、 Ｒ4は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロ
アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ12）−
アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−
アリールオキシ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、（Ｃ3〜
Ｃ9）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルを示
し、その際各アルキルは場合によりカルボキシル、アミ
ノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルアミノ、カルバモイル、スルフアモイ
ル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6〜Ｃ
12）−アリールおよび（Ｃ6〜Ｃ12）アリール−（Ｃ1〜
Ｃ5）−アルキルからなる群より選択される１個または
２個の同一もしくは相異なる基によって置換されており
そして前記の中で（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールまたは（Ｃ3
〜Ｃ9）−ヘテロアリールは場合によりカルボキシル、
シアノ、アミノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミ
ノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲ
ン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、カルバモイ
ル、スルフアモイルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカ
ルボニルからなる群より選択される１、２または３個の
同一もしくは相異なる基によって置換され、そして Ｒ8は前記Ｒ3のｃ1）に記載の定義を有する〕 で表される化合物を製造するにあたり、式IIIaの化合物
を式IIIbの化合物と縮合させ、 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ4およびＲ8は前述の定
義を有し、そしてＸは求核的に引き離すことのできる離
脱基を表すかまたはＡがアシル基の場合にはさらに活性
エステル基をも表す） その際適切ならば１個以上の一時的に導入した保護基を
除去し、適切ならばカルボニル基をチア同族体に変換し
そして適切ならば得られた式Ｉの化合物をその生理学的
に許容しうる塩に変換することからなる製造方法。 １０．式Ｉ 〔式中、 Ａはａ1）（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルカノイル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニルまた
は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルスルホニルを示し、その際、
それらの各々において１、２または３個の水素原子は場
合によりカルボキシル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、
ハロゲン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、カルバ
モイル、スルフアモイル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカ
ルボニル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールおよび（Ｃ6〜
Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルからなる群
より選択される１、２または３個の同一もしくは相異な
る基によって置換されるかまたはそれらの各々において
１個の水素原子は場合により（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアル
キル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルホニル、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルスルフイニル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリー
ル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルホニル、（Ｃ6〜
Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルフイニ
ル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ3〜Ｃ9）−
ヘテロアリールおよび（Ｃ3〜Ｃ9）−ヘテロアリールオ
キシからなる群より選択される基によって置換されそし
て１または２個の水素原子はカルボキシル、アミノ、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルアミノ、カルバモイル、スルフアモイル、（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ア
リールおよび（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール（Ｃ1〜Ｃ5）−
アルキルからなる群より選択される１または２個の同一
もしくは相異なる基によって置換され、 ａ2） （Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）
−アリール、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールスルホニルまた
は（Ｃ3〜Ｃ9）−ヘテロアリールを示し、その際、前記
ａ1）およびａ2）に定義した基における（Ｃ6〜Ｃ12）
−アリールまたは（Ｃ3〜Ｃ9）−ヘテロアリールは場合
によりカルボキシル、アミノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコ
キシ、ハロゲン、シアノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル
アミノ、カルバモイル、スルフアモイルおよび（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルコキシカルボニルからなる群より選択され
る１、２または３個の同一もしくは相異なる基によって
置換されており、または ａ3） 以下の式IIaまたはIIbで表される基を示し、 その際上記式において、 ｂ1） Ｒ1は水素を示すかまたは ｂ2） Ｒ1は前記Ａのａ1）またはａ2）に記載の定義を
有し、 ｃ1） Ｒ2およびＲ2′は同一または相異なっていて、
水素もしくはメチルを示し、 Ｒ3およびＲ3′は同一または相異なっていて、水素また
は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルを示しそしてその際それは場
合によりアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ヒ
ドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、グアニジ
ノ、ウレイド、メルカプト、メチルメルカプト、フエニ
ル、４−クロロフエニル、４−フルオロフエニル、４−
ニトロフエニル、４−メトキシフエニル、４−ヒドロキ
シフエニル、フタルイミド、４−イミダゾリル、３−イ
ンドリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジ
ル、３−ピリジルもしくはシクロヘキシルによってモノ
置換されており、 ｃ2） Ｒ2およびＲ3並びに（または）Ｒ2′および
Ｒ3′は各場合一緒になって１個のCH2基がＯによって置
換されうる〔−CH2-CH2-CH2−〕鎖を表すかまたは ｃ3） Ｒ2およびＲ3並びに（または）Ｒ2′および
Ｒ3′は各場合一緒になって を示し、 Ｂはカルボニル、チオカルボニル、カルボイミドイル、
Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルカルボイミドイル、Ｎ−
（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシカルボイミドイル、スルフイ
ニル、CR5Ｒ6または直接結合を示し、 ｄ1） Ｒ5およびＲ6は同一または相異なっていて、水
素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルもしくは（Ｃ3〜Ｃ8）−シ
クロアルキルを示すかまたは ｄ2） Ｒ5およびＲ6は一緒になって−〔CH2〕m−（こ
こでｍは４または５であり、CH2基の１個または２個は
場合によりＯ、Ｓおよび（または）NR7によって置換さ
れる）を示し、 Ｄはイミノ、Ｎ−メチルイミノ、オキシ、メチレンまた
は直接結合を示し、 Ｅはカルボニル、Ｃ＝NR7、Ｃ＝Ｎ−OR7もしくはスルフ
イニルを示すかまたはＦが結合を表す場合にはさらにヒ
ドロキシメチレンも示すことができ、 Ｒ7は前記Ｒ5のｄ1）に記載の定義を有し、 Ｆはオキシ、イミノ、Ｎ−メチルイミノまたは直接結合
を示し、 Ｒ4は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロ
アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ12）−
アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−
アリールオキシ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、（Ｃ3〜
Ｃ9）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルを示
し、その際各アルキルは場合によりカルボキシル、アミ
ノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルアミノ、カルバモイル、スルフアモイ
ル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6〜Ｃ
12）−アリールおよび（Ｃ6〜Ｃ12）アリール−（Ｃ1〜
Ｃ5）−アルキルからなる群より選択される１個または
２個の同一もしくは相異なる基によって置換されており
そして前記の中で（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールまたは（Ｃ3
〜Ｃ9）−ヘテロアリールは場合によりカルボキシル、
シアノ、アミノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミ
ノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲ
ン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、カルバモイ
ル、スルフアモイルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカ
ルボニルからなる群より選択される１、２または３個の
同一もしくは相異なる基によって置換され、そして Ｒ8は前記Ｒ3のｃ1）に記載の定義を有する〕 で表される化合物を製造するにあたり、式IVaの化合物
を式IVbの化合物と縮合させ、 （式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｆ、Ｒ4およびＲ8は前述の定義を
有し、Ｄはイミノ、Ｎ−メチルイミノまたはオキシを表
しそしてＸは求核的に引き離すことができる離脱基を表
すかまたはＢがカルボニルを示す場合にはさらに活性エ
ステル基をも表す） その際、適切ならば１個以上の一時的に導入した保護基
を除去し、適切ならばカルボニル基をチア同族体に変換
しそして適切ならば得られた式Ｉの化合物をその生理学
的に許容しうる塩に変換することからなる製造方法。 １１．式Ｉ 〔式中、 Ａはａ1）（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルカノイル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニルまた
は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルスルホニルを示し、その際、
それらの各々において１、２または３個の水素原子は場
合によりカルボキシル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、
ハロゲン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、カルバ
モイル、スルフアモイル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカ
ルボニル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールおよび（Ｃ6〜
Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルからなる群
より選択される１、２または３個の同一もしくは相異な
る基によって置換されるかまたはそれらの各々において
１個の水素原子は場合により（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアル
キル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルホニル、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルスルフイニル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリー
ル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルホニル、（Ｃ6〜
Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルフイニ
ル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ3〜Ｃ9）−
ヘテロアリールおよび（Ｃ3〜Ｃ9）−ヘテロアリールオ
キシからなる群より選択される基によって置換されそし
て１または２個の水素原子はカルボキシル、アミノ、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルアミノ、カルバモイル、スルフアモイル、（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ア
リールおよび（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール（Ｃ1〜Ｃ5）−
アルキルからなる群より選択される１または２個の同一
もしくは相異なる基によって置換され、 ａ2） （Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）
−アリール、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールスルホニルまた
は（Ｃ3〜Ｃ9）−ヘテロアリールを示し、その際、前記
ａ1）およびａ2）に定義した基における（Ｃ6〜Ｃ12）
−アリールまたは（Ｃ3〜Ｃ9）−ヘテロアリールは場合
によりカルボキシル、アミノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコ
キシ、ハロゲン、シアノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル
アミノ、カルバモイル、スルフアモイルおよび（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルコキシカルボニルからなる群より選択され
る１、２または３個の同一もしくは相異なる基によって
置換されており、または ａ3） 以下の式IIaまたはIIbで表される基を示し、その際上記式において、 ｂ1） Ｒ1は水素を示すかまたは ｂ2） Ｒ1は前記Ａのａ1）またはａ2）に記載の定義を
有し、 ｃ1） Ｒ2およびＲ2′は同一または相異なっていて、
水素もしくはメチルを示し、 Ｒ3およびＲ3′は同一または相異なっていて、水素また
は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルを示しそしてその際それは場
合によりアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ヒ
ドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、グアニジ
ノ、ウレイド、メルカプト、メチルメルカプト、フエニ
ル、４−クロロフエニル、４−フルオロフエニル、４−
ニトロフエニル、４−メトキシフエニル、４−ヒドロキ
シフエニル、フタルイミド、４−イミダゾリル、３−イ
ンドリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジ
ル、３−ピリジルもしくはシクロヘキシルによってモノ
置換されており、 ｃ2） Ｒ2およびＲ3並びに（または）Ｒ2′および
Ｒ3′は各場合一緒になって１個のCH2基がＯによって置
換されうる〔−CH2-CH2-CH2−〕鎖を表すかまたは ｃ3） Ｒ2およびＲ3並びに（または）Ｒ2′および
Ｒ3′は各場合一緒になって を示し、 Ｂはカルボニル、チオカルボニル、カルボイミドイル、
Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルカルボイミドイル、Ｎ−
（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシカルボイミドイル、スルフイ
ニル、CR5Ｒ6または直接結合を示し、 ｄ1） Ｒ5およびＲ6は同一または相異なっていて、水
素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルもしくは（Ｃ3〜Ｃ8）−シ
クロアルキルを示すかまたは ｄ2） Ｒ5およびＲ6は一緒になって−〔CH2〕m−（こ
こでｍは４または５であり、CH2基の１個または２個は
場合によりＯ、Ｓおよび（または）NR7によって置換さ
れる）を示し、 Ｄはイミノ、Ｎ−メチルイミノ、オキシ、メチレンまた
は直接結合を示し、 Ｅはカルボニル、Ｃ＝NR7、Ｃ＝Ｎ−OR7もしくはスルフ
イニルを示すかまたはＦが結合を表す場合にはさらにヒ
ドロキシメチレンも示すことができ、 Ｒ7は前記Ｒ5のｄ1）に記載の定義を有し、 Ｆはオキシ、イミノ、Ｎ−メチルイミノまたは直接結合
を示し、 Ｒ4は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロ
アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ12）−
アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−
アリールオキシ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、（Ｃ3〜
Ｃ9）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルを示
し、その際各アルキルは場合によりカルボキシル、アミ
ノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルアミノ、カルバモイル、スルフアモイ
ル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6〜Ｃ
12）−アリールおよび（Ｃ6〜Ｃ12）アリール−（Ｃ1〜
Ｃ5）−アルキルからなる群より選択される１個または
２個の同一もしくは相異なる基によって置換されており
そして前記の中で（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールまたは（Ｃ3
〜Ｃ9）−ヘテロアリールは場合によりカルボキシル、
シアノ、アミノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミ
ノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲ
ン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、カルバモイ
ル、スルフアモイルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカ
ルボニルからなる群より選択される１、２または３個の
同一もしくは相異なる基によって置換され、そして Ｒ8は前記Ｒ3のｃ1）に記載の定義を有する〕 で表される化合物を製造するにあたり、式Vaの化合物を
式Vbの化合物と縮合させ、 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ4およびＲ8は前述の定義を有
し、Ｅはヒドロキシメチレンのほかは前述の定義を有
し、Ｆはオキシ、イミノもしくはＮ−メチルイミノを示
しそしてＸは求核的に引き離すことができる離脱基もし
くは活性エステル基を表す） その際適切ならば１個以上の一時的に導入した保護基を
除去し、適切ならばカルボニル基をチア同族体に変換し
そして適切ならば得られた式Ｉの化合物をその生理学的
に許容しうる塩に変換することからなる製造方法。 １２．式Ｉ 〔式中、 Ａはａ1）（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルカノイル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニルまた
は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルスルホニルを示し、その際、
それらの各々において１、２または３個の水素原子は場
合によりカルボキシル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、
ハロゲン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、カルバ
モイル、スルフアモイル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカ
ルボニル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールおよび（Ｃ6〜
Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルからなる群
より選択される１、２または３個の同一もしくは相異な
る基によって置換されるかまたはそれらの各々において
１個の水素原子は場合により（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアル
キル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルホニル、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルスルフイニル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリー
ル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルホニル、（Ｃ6〜
Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルフイニ
ル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ3〜Ｃ9）−
ヘテロアリールおよび（Ｃ3〜Ｃ9）−ヘテロアリールオ
キシからなる群より選択される基によって置換されそし
て１または２個の水素原子はカルボキシル、アミノ、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルアミノ、カルバモイル、スルフアモイル、（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ア
リールおよび（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール（Ｃ1〜Ｃ5）−
アルキルからなる群より選択される１または２個の同一
もしくは相異なる基によって置換され、 ａ2） （Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）
−アリール、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールスルホニルまた
は（Ｃ3〜Ｃ9）−ヘテロアリールを示し、その際、前記
ａ1）およびａ2）に定義した基における（Ｃ6〜Ｃ12）
−アリールまたは（Ｃ3〜Ｃ9）−ヘテロアリールは場合
によりカルボキシル、アミノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコ
キシ、ハロゲン、シアノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル
アミノ、カルバモイル、スルフアモイルおよび（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルコキシカルボニルからなる群より選択され
る１、２または３個の同一もしくは相異なる基によって
置換されており、または ａ3） 以下の式IIaまたはIIbで表される基を示し、 その際上記式において、 ｂ1） Ｒ1は水素を示すかまたは ｂ2） Ｒ1は前記Ａのａ1）またはａ2）に記載の定義を
有し、 ｃ1） Ｒ2およびＲ2′は同一または相異なっていて、
水素もしくはメチルを示し、 Ｒ3およびＲ3′は同一または相異なっていて、水素また
は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルを示しそしてその際それは場
合によりアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ヒ
ドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、グアニジ
ノ、ウレイド、メルカプト、メチルメルカプト、フエニ
ル、４−クロロフエニル、４−フルオロフエニル、４−
ニトロフエニル、４−メトキシフエニル、４−ヒドロキ
シフエニル、フタルイミド、４−イミダゾリル、３−イ
ンドリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジ
ル、３−ピリジルもしくはシクロヘキシルによってモノ
置換されており、 ｃ2） Ｒ2およびＲ3並びに（または）Ｒ2′および
Ｒ3′は各場合一緒になって１個のCH2基がＯによって置
換されうる〔−CH2-CH2-CH2−〕鎖を表すかまたは ｃ3） Ｒ2およびＲ3並びに（または）Ｒ2′および
Ｒ3′は各場合一緒になって を示し、 Ｂはカルボニル、チオカルボニル、カルボイミドイル、
Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルカルボイミドイル、Ｎ−
（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシカルボイミドイル、スルフイ
ニル、CR5Ｒ6または直接結合を示し、 ｄ1） Ｒ5およびＲ6は同一または相異なっていて、水
素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルもしくは（Ｃ3〜Ｃ8）−シ
クロアルキルを示すかまたは ｄ2） Ｒ5およびＲ6は一緒になって−〔CH2〕m−（こ
こでｍは４または５であり、CH2基の１個または２個は
場合によりＯ、Ｓおよび（または）NR7によって置換さ
れる）を示し、 Ｄはイミノ、Ｎ−メチルイミノ、オキシ、メチレンまた
は直接結合を示し、 Ｅはカルボニル、Ｃ＝NR7、Ｃ＝Ｎ−OR7もしくはスルフ
イニルを示すかまたはＦが結合を表す場合にはさらにヒ
ドロキシメチレンも示すことができ、 Ｒ7は前記Ｒ5のｄ1）に記載の定義を有し、 Ｆはオキシ、イミノ、Ｎ−メチルイミノまたは直接結合
を示し、 Ｒ4は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロ
アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ12）−
アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−
アリールオキシ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、（Ｃ3〜
Ｃ9）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルを示
し、その際各アルキルは場合によりカルボキシル、アミ
ノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルアミノ、カルバモイル、スルフアモイ
ル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6〜Ｃ
12）−アリールおよび（Ｃ6〜Ｃ12）アリール−（Ｃ1〜
Ｃ5）−アルキルからなる群より選択される１個または
２個の同一もしくは相異なる基によって置換されており
そして前記の中で（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールまたは（Ｃ3
〜Ｃ9）−ヘテロアリールは場合によりカルボキシル、
シアノ、アミノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミ
ノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲ
ン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、カルバモイ
ル、スルフアモイルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカ
ルボニルからなる群より選択される１、２または３個の
同一もしくは相異なる基によって置換され、そして Ｒ8は前記Ｒ3のｃ1）に記載の定義を有する〕 で表される化合物を含有するプロリルヒドロキシラーゼ
阻害剤。
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