PT85275B - Processo para a preparacao de 1,2,3-tiadiazol-4-tiolatos substituidos - Google Patents

Description

Este invento diz respeito a um processo para a preparaçao de 1,2,3-tiadiazol-4-tiolatos que sao intermediários na síntese de derivados de ácido cefalosporânico que têm actividade antibacteriana. Além disso, o invento diz respeito a um processo para a preparaçao de intermediários usados na sintese dos referidos 1,2,3-tiaAMERICAN CYANAMID COMPANY

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 1,2,3-TIADIAZOL-4-TIOLATOS

SUBSTITUÍDOS diazol-4-tiolatos.

Estes apresentam a fórmula 2Λ

N—

II

e sao preparados por reacção de compostos de fórmula 14

SCH2CH2COOR4 com um alcóxido de sódio ou de potássio, num alcanol.

Ê também referido o processo para a preparaçao dos intermediários de fórmula 14 bem como de intermediários de fórmula 3

S

II

R₁CH₂C-NHNHCOR e de fórmula

N

em que, nas fórmulas atrás referidas R^ é, por exemplo, hidrogénio, alquilo (C^-Cg) ou fenilo; R₂ é amino ou alcóxi (^1-^3); R3 é, por exemplo, alquilo (C1-C3) ou fenilo; R^ é alquilo (C^-Cg); e M é sódio ou potássio.

Este invento diz respeito a produtos intermédios 1,2,3-tiadiazol-4-tiolato que sao úteis na preparaçao de derivados de ácido cefalosporânico que têm actividade antibacteriana. Além disso, este invento diz respeito a certos produtos intermédios usados na preparaçao destes 1,2,3-tiadiazol-4-tiolatos, bem coaio a processos para a sua preparaçao.

Sequencialmente, usam-se N -tio2 3 acilcarbazatos, N -tioacilarenossulfonilhidrazidas, e N -tioacilsemicarbazidas de fórmula

S r₁-ch₂c-nhnhcor₂ em que R^ é seleccionado do grupo constituido por hidrogénio; alquilo (C^-C^); alquilos (C^-C^) polifluorados; fenilo; fenilo multissubstituido em que os substituíntes sao seleccionados de entre alquilo (C^-C^), alcoxi (C^-C^), cloro, fluoro e trifluorometilo; naftilo; tienilo; feniltio; tetrahidropiranilo; benzilo; e -COO^H^; e R é seleccionado do grupo constituido por amino e alcoxi (C^-C^), para produzir esteres N-aciltiohidrazonato (isómeros E e Z) da formula:

S-R„

I

R₁-CH₂C=NNHCOR₂ (isómeros E. e Z) em que R| e R₂ sao tal como atras se descreveu e R^ e -CK^CE^COOR^, em que R^ é alquilo (C^-Cg).

Estes esteres N-aciltiohidrazona^ to sao usados para preparar, quer 3-( 1,2,3-tiadiazol-4-il. tio) propionatos de alquilo da fórmula

N —

II

N\

SCH2CH2COOR4 em que R^ é tal como atrás se descreveu e R^ é alquilo (CJ-C3) quer 4-(tio substituido)-l,2,3-tiadiazoles da fórmula

em que R^ é tal como atrás se descreveu e R^ é seleccionado do grupo constituído por alquilo (C^-C^); fenilo; alquenilo (C₃-C₆); -CH₂C00C₂H₅; -C(CH₃)₂COOC₂H₅ e -CH₂CH₂CN.

Quer os 3-( 1,2,3-tiadiazol-4-ijL tio)-propionatos de alquilo, quer os 4-(tio substituido)1,2,3-tiadiazoles sao depois usados para produzir os 1,2,3 -tiadiazole-4-tiolatos que constituem os produtos finais deste invento e sao representados pela formula:

NII em que é tal como atrás se descreveu e M é sódio ou potássio.

Descrição do Invento

Os compostos deste invento podem ser preparados de acordo com os esquemas de reacção seguin ί

Esquema I

S

II

R₁-CH₂CSGH₂C00-alquilo + nh₂nhcor₂ s

R₁CH₂E-NHNHCOR₂

De acordo com o Esquema I, um ácido (2-substituido-l-tiooxo-alquil)tioglicólico .1, em que Rj é hidrogénio, fenilo ou 4-terc.-butilfenilo é feito reagir com um hidrazina carboxilato de alquilo .2, em que R₉ é metoxi ou etoxi, num solvente como clorofórmio ou di^z 2 clorometano, sob refluxo, dando origem aos N -tioacilcarbazatos 3^ que sao purificados por cromatografia convencional .

Esquema II

S

BrCH₂COOH

S

R₁CH₂C-SCH₂COOH (ou seus ésteres metilicos ou etílicos)

H₂S

SCH₂COOH _Br® \__/ nh₂nhcor₂

S r₁-ch₂c-nhnhcor₂

De acordo com o Esquema II, uma

4-_t-butilf enilo, naftilo, tienilo ou e enxofre, dando é depois feito rea°-35°C, seus estemetilcetona substituída 4, em que R^ e 4-metoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 3-metoxi-fenil é aquecida com piridina origem ao derivado de piperidina 5. que gir com ácido bromoacético num solvente orgânico dando orji gem ao derivado de brometo de piperidínio j6 que é feito reagir com sulfureto de hidrogénio num alcanol, a 0 dando origem ao derivado de ácido acético 7_, ou res alquílicos, que é depois feito reagir com um hidrazina carboxilato de alquilo 2^ em que R₂ é metóxi ou etoxi num solvente como diclorometano, sob refluxo, dando origem aos 2

N -tioacilcarbazatos 3. que sao purificados por meio de matografia.

cro

Esquema III

RXCH2C00H + SOC1₂

II

R1CH₂CC1

HN

+

BrCF^COOH

SCH2C00H

V_/

H2S s

R1CH2C-SCH2C00C2H5 + NH2NHCOR2 s

R1CH2CNHNHCOR2

De acordo com o Esquema III um derivado de ácido acético í?, em que R^ é 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-(trifluorometil)fenil, C^H^OOC-, feniltio ou 2-tetrahidropiranil, é feito reagir com cloreto de tionilo num solvente como benzeno, sob refluxo dando origem ao derivado de cloreto de acilo 9. que é depois feito reagir com piperidina em piridina e éter para adr origem ao derivado de piperidina 10 que é feito reagir com pentassulfureto de fósforo em piridina, sob refluxo, para dar origem ao derivado de piperidina 5_, seguido pela reacçao tal como se descreve no Esquema II para dar origem a 3..

Esquema IV

s		s
II		11
R1CH2C-SCH2COOC2H5	+ NH2NHCONH2-HC1	----> R1CH2C-NHNHCOR2
7	11	3

De acordo com o Esquema IV, um éster de ácido acético 7_> ^em Q^ue é alquilo (C^-C^) ou benzilo, é feito reagir com hidrocloreto de semicarbazida 11 e acetato de sódio anidro em etanol com calor, dando origem aos compostos .3 em que R₂ é NH_2<

Esquema V

S

R1CH₂CNHNHCOR2 + CH₂=CHC00R4

SCH2CH2COOR4 * ^R1^CH2^C\_NNHCOR2 (isómeros E e Z)

SOCI2

SCH2CH2COOR4

S^l

De acordo com o Esquema V, um éster N -tioacilcarbazato 3., em que R^ é alquilo (C^-Cg), fenilo, benzilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3,4,5-tri. metoxif enilo, 4-t^-butilf enilo, naftilo, tienilo, 4-clorof£ nilo, 4-fluorofenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, feniltio ou tetrahidropiranilo e R₂ é alcóxi (C^-C^) é feito reagir com um acrilato 12 em que R^ é metilo ou etilo e trietilamina em benzeno, sob refluxo, dando origem a um éster de ácido hidrazinacarboxilico 13 (isómeros E e Z) que è depois de tionilo em benzeno, sob refluxo, de ácido /”(1,2,3-tiadiazol-4-il)

feito reagir com cloreto dando origem aos ésteres tio7 propanóico 14.

Esquema VI

S

R1CH2CNHNHCONH2 + K2CO3 + ICH2CH2COOR4

S-CH2CH2COOR4

R1CH₂CL

WHCONH2 (isómeros E e Z)

SOCI2

SCH2CH2ÇOOR4

De acordo com o Esquema VI, uma tioacilsemicarbazida substituída 3_, em que Rj e alquilo é feita reagir com carbonato de potássio e um 3-iodopropionato de alquilo em acetona, sob refluxo, dando origem a um derivado de acido hidrozono propanóico .15

meros E. e Z), que é depois feito reagir com cloreto de ti o| o| nilo em diclorometano, dando origem aos derivados de 1,2,3

-tiadiazole 14

Esquema VII

α®

SOC1₂

R1CH2C.

^xNNHC0R2

SOC1₂

SCH2CH2COOR4

De acordo com o Esquema VII, um cloreto de acetilo 9., em que

é hidrogénio ou _t-butilo, é feito reagir com um hidrazina carboxilato de alquilo 2, em que R₂ é metilo ou etilo em piridina e diclorometano a 0-5°G, dando origem a um derivado de hidrazina 16 que é feito reagir com pentacloreto de fosforo em clorofórmio, seguindo-se uma reacçao com trifenóxido de sódio em tetra, hidrofurano, dando origem ao derivado de feniltio 17, que é depois feito reagir com cloreto de tionilo em clorofórmio, sob refluxo, dando origem a 4-(f eniltio)-l, 2,3-tiadia. zol 18.

Alternativamente, reacçao de 16 com pentacloreto de fósforo em clorofórmio, seguida por reacçao com sodio (ou potássio) etil (ou metil)-propionato -3-tiolato em tetrahidrofurano, dando origem ao derivado 13 que é depois feito reagir com cloreto de tionilo em cl reto de metileno, sob refluxo, dando origem a 1,2,3-tiadi zoles 14, |í» |o

Esquema VIII

SCH₃ | SOC12

R]CH2C=NNHC0R2--19

N—

II

SCH3

De acordo com o Esquema VIII, um derivado metiltio hidrazina 19, em que R^ é tienilo ou 4-metoxifenilo e R₂ é metilo ou etilo, é feito reagir com cloreto de tionilo, dando origem aos derivados 4-(metiltio) -1,2,3-tiadiazole 20.

Esquema IX

SCH2CH2COOR4

N-----/

I MO alquilo

1' *1 alcanol

21

De acordo com 0 Esquema IX, um éster de ácido / (1,2,3-tíadiazole-4-il)tio7 propanóico 14, em que R^ é tal como se revelou neste invento e é metilo ou etilo, é feito reagir com alcóxido de sódio ou potássio num alcanol, dando origem aos produtos 21.

Este invento será descrito em pormenor com os exemplos que se seguem, os quais nao devem ser considerados de algum modo restritivos.

Exemplo 1

Éster metílico do ácido 2-(l-tiooxoetil)hidrazinacarboxílico

Uma mistura de 129 g de éster etílico de ácido 2-(1-tiooxoetil)tioglicólico, 67,5 g de hidrazinocarboxilato de metilo e 500 ml de cloroformio foi aquecida sob refluxo durante 8 horas e depois concentrada no vacuo. 0 resíduo oleoso foi por sua vez concentrado sob alto vácuo, dando origem a um óleo amarelo. Este óleo foi dissolvido em 500 ml de diclorometano e passado através de um leito de silicato de magnésio hidratado, lavando-se com diclorometano adicional. 0 óleo amarelo daro resultante foi cristalizado a partir de tolueno-metilciclohexano, dando origem a 70 g do composto desejado, sob a forma de cristais côr de marfim, p.f. 99-100,5°C. Resonância magnética nucljs ar protónica ( í / ppm7, CDCl^) 90MHz: 2,42 (s, 3H, CH^CS); 3,76 (s, 3H, 0CH₃); 8,55 (bs, 1H, NH); 9,56 (bs, 1H, NH).

Exemplo 2

Éster etílico do ácido

2-(1-tiooxoetil)hidrazinacarboxilico

Uma mistura de 110 g de éster etílico de ácido 2-(1-tiooxoetil)tioglicolico, 65,2 g de hidrazinocarboxilato de etilo e 500 ml de diclorometano foi aquecida sob refluxo durante 3 horas e depois concentrada no vácuo. 0 resíduo oleoso foi por sua vez concentrado sob alto vácuo, dando origem a um óleo amarelo. Este óleo foi

dissolvido em 500 ml de diclorometano e passado através de um leito de silicato de magnésio hidratado, lavando-se com diclorometano adicional. 0 óleo amarelo claro resultante foi cristalizado a partir de éter diisopropílico dando ori gem ao composto desejado, sob a forma de cristais côr de marfim, num rendimento de 79%, p.f. 54.0-57.5°C. Resonância magnética nuclear protónica ( í / ppm7, CDCl^) 90MHz: 1,30 (t, 3H, J = 7,4Hz, CH₃CH₂); 2,55 (s, 3H, CH₃CS); 4,25 (q, 2H, CH₂CH₃); 8,75 (bs, 1H, NH); 10,35 (bs, NH).

Exemplo 3 Éster metílico do ácido 2-(3,3-dimetil-l-tiooxobutil)hidrazinacarboxilico

Uma mistura de 122 g de éster metílico do ácido 2-( 3,3-dimetil-l-tiooxobutil)-tioglicoljí co, 54,3 g de hidrazinocarboxilato de metilo e 750 ml de diclorometano foi aquecida sob refluxo durante uma hora e depois concentrada no vácuo. 0 resíduo laranja foi recolhi do em éter, lavado por duas vezes com água e depois por três vezes com hidroxido de sódio 0,5N. Os extractos alcali, nos foram combinados, lavados com eter e depois acidificados com ácido clorodrico 2N até se obter pH3. 0 produto foi extraído para éter e processado para dar origem a um oleo viscoso laranja claro. Este óleo foi recolhido em diclorometano, introduzido numa coluna 60mm x 60mm de 60g de gel de silica (malha 200-400) com diclorometano e eluido com um gradiente de 0-10% de metanol em diclorometano. As frac. çoes desejadas foram recolhidas, dando origem a 93,0 g de um oleo amarelo claro. Este óleo foi cristalizado a partir de metilciclohexano, dando origem a 91,0 g (rendimento de 81%) do composto desejado, sob a forma de cristais cor de marfim, p.f. 72,5-73°C. Resonância magnética nuclear protónica ( L / ppm7, CDCl^) 90MHz: 1,07 (s, 9H, t-butilo); 2,63 (s, 2H, CH₃CS); 3,80 (s, 3H, OCHg); 8,75 (bs, 1H, NH); 9,65 (bs, 1H, NH).

Exemplo 4

Ester metílico do ácido 2-(2-fenil-l-tiooxoetil)hidrazinacarboxílico

Uma mistura de 86,0 g de ácido 2-(2-fenil-l-tiooxoetil)tioglicólico, 195 ml de hidróxido de sódio 2N e 100 ml de água foi adicionada gota a gota a uma suspensão de 50 g de hidrazinocarboxiláto de metilo em 200 ml de água com agitaçao vigorosa. A agitaçao prosseguiu de um dia para o outro, depois a mistura foi extrai, da por duas vezes com éter. Os extractos foram combinados, lavados sucessivamente com solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5% (por duas vezes), água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos e concentrados no vácuo. 0 óleo laranja escuro foi purificado por meio de percolação através de um leito de silicato de magnésio hidratado com diclorometano. 0 óelo amarelo pálido resultante foi cromatografado numa coluna seca, 70 x 850mm de gel de sili ca, sendo a eluiçao feita com diclorometano. 0 oleo resultante foi cristalisado a partir de tolueno-hexano, dando origem a 42,6 g do composto desejado sob a forma de cristais amarelos, p.f. 93,5-94°C. Resonância magnética nuclear protónica ( /ppm7, CDCl^) 90MHz: 3,79 (s, 3H, OCH^);

4,11 (s, 2H, CH^CS); 7,33 (bs, 5H, C^); 8,65 (bs, 1H, NH);

9,55 (bs, 1H, NH).

Exemplo 5

Éster metílico do ácido 2-/~2-(4-metilfenil)-l-tiooxoeti7 hidrazinacarboxilico

Uma mistura de 37,0 g de ácido 2-/~2-(4-metilfenil)“l-tiooxoetil7tioglicólico, 18,2 g de hidrazinocarboxilato de metilo e 250 ml de diclorometano foi aquecida sob refluxo durante uma hora e depois evapora da no vácuo. 0 residuo foi concentrado em alto vácuo e 45°C durante uma hora. 0 residuo oleoso foi cromatografado numa coluna seca, 75 x 800mm, de gel de silica, sendo a eluição feita com diclorometano. As fracções desejadas foram reunidas e o solido cristalizou a partir de tolueno-hexano, dando origem a 30g do composto desejado, sob a forma de agulhas esbranquiçadas, p.f. 104.5-105°C. Resonância magnética nuclear protonica ( £ / ppm7, CDC1₃) 90MHz: 2,38 (s, CH₃); 3,79 (s, 3H, 0CH₃); 4,07 (s, 2H, CH₂CS); 7,23 (s, 4H, C₆H₄); 8,68 (bs, 1H, NH); 9,52 (bs, 1H, NH).

Exemplo 6

Ester metilico do ácido 2-/~2-/~4-(1,l-dimetiletil)fenil7~

-l-tiooxoetil7hidrazinacarboxilico

Uma mistura de 176,1 g de 4-(terc -butil)acetofenona, 128 g de piperidina e 48,5 g de enxofre em pó foi aquecida sob refluxo durante 14 horas e depois arrefecida e concentrada no vácuo. 0 resíduo foi recolhido numa mistura de éter e água e depois extraido por duas vezes com éter. Os extractos orgânicos foram combinados, lavados sucessivamente com água, ácido clorídrico a 5%, água e solução aquosa saturada de cloreto de sodio, e depois secos e concentrados. 0 óleo resultante foi diluído com 1,5 litros de hexano e arrefecido para -60 a -75°C dii rante três horas. 0 sólido resultante foi recolhido, lavado com ciclohexano, depois dissolvido em diclorometano, desejo rado com carvao vegetal e cristalizado a partir de ciclohexano, dando origem a 138 g de N-/ 2-(4-_t-butilfenil)-l-tiooxoetil7piperidina.

Uma mistura de 137,6 g do compos^ to atrás referido, 76,5 g de ácido bromoacético e 500 ml de benzeno foi agitada de um dia para o outro e depois diluída com 1,5 litros de éter. 0 sólido foi recolhido, lavado com éter e seco no vácuo, dando origem a brometo de 1-/ 1-/ (carboximetil)tio7-2-(4-t-butilfenil)etilideno7pi~ peridínio.

Uma suspensão de 124,2 g do com posto atrás referido em 500 ml sulfureto de hidrogénio gasoso pois guardada de um dia para o de etanol foi tratada com a 0°C durante 5 horas, deoutro a 0°C. 0 solvente foi

removido no vácuo e o semi-solido foi suspenso em 700 ml de éter seco, e depois filtrado. 0 residuo da filtraçao foi lavado com éter a fim de se remover toda a côr. 0 filtrado e as lavagens combinadas foram extraídos por três vezes com hidroxido de sódio O,1N. 0 extracto alcalino combinado foi acidificado e depois extraído por duas vezes com éter. Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com água e sduçao saturada de cloreto de sódio, secos e concentrados no vácuo, dando origem a um óleo. A trituração com ligróina deu origem a 45,Og de ácido 2-/ 2-/ 4-(l,l-dimetiletil)fenil7-l-tiooxoetil7tioglicólico.

Uma solução de 40 g do composto atrás referido em 145 ml de hidroxido de sodio IN com 18,lg de hidrazinocarboxilato de metilo foi agitada de um dia pa_ ra o outro, depois o valor do pH foi ajustado para pH6 com acido clorídrico O,1N e a solução foi extraída por duas vezes com diclorometano. Os extractos foram combinados, la. vados com água, depois em solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos e concentrados no vácuo. 0 óleo resul. tante foi recolhido em diclorometano e filtrado através de um leito de silicato de magnésio hidratado com diclorometa. no. 0 óleo resultante foi cristalizado a partir de metilciclohexano, dando origem a 38,5g do composto desejado sob a forma de cristais côr de marfim, p.f. 93,5-94°G. Resonân cia magnética nuclear protonica ( Á/ ppm7, CDCl^) 90MHz: 1,30 (s, 9H, .t-butilo); 3,74 (s, 3H, OCH^); 4,04 (s, 2H, CH₂CS); /7,20 (d, 2H, J = 8,0Hz) e 7,38 (d, 2H) (0^)7; 8,54 (bs, 1H, NH); 9,35 (bs, 1H, NH).

Exemplo 7

Éster metilico do ácido 2-/ 2-(4-metoxifenil)-l-tiooxoetil7 hidrazinacarboxilico

Uma mistura de 200 g de 4-metoxiacetofenona, 214,5 g de piperidina e 64,5 g de enxofre em pó foi feita reagir tal como se descreve no Exemplo 6. 0 produto foi posteriormente feito reagir com ácido bromoac£ tico e sulfureto de hidrogénio, tal como se descreve no Exemplo 6, dando erigem a 2-/ 2-(4-metoxifenil)-l-tiooxoetil7 tioglicolato sob a forma de um óleo laranja.

Uma mistura de 50 g do éster atrás referido, 18,2 g de hidrazinocarboxilato de metilo e 300 ml de diclorometano foi submetida a refluxo durante 2 horas, depois lavada por duas vezes com água, uma vez com solução saturada de cloreto de sódio e seca. 0 resíduo oleoso resultante foi concentrado sob alto vácuo a 50°C duraji te duas horas e o semi-sólido cristalizado a partir de tolueno-hexano, dando origem a 36 g do composto desejado, sob a forma de cristais côr de marfim, p.f. 94,5-95°C. Resonância magnética nuclear protónica ( <£ / ppm7, CDCl^) 90MHz: 3,78 (s, 3H, 0CH₃); 3,80 (s, 3H, 0CH₃); 4,03 (s, 2H, CH₂CS); /6,89 (d, 2H, J = 8,2Hz) e 7,21 (d, 2H) (C₆H₄)7 8,60 (bs, IH, NH); 9,40 (bs, IH, NH).

Exemplo 8

Ester metílico do ácido 2-/ l-tiooxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)etil7hidrazinacarboxilico procedimento do Exemplo 6 foi repetido, usando-se 3,4,5-trimetoxiacetofenona, dando origem a ácido 2-/ l-tiooxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)etil7tioglicólico.

composto atrás referido foi feito reagir, tal como se descreve no Exemplo 7, com hidrazinacarboxilato de metilo, dando origem ao produto dese. jado sob a forma de cristais côr de marfim, com um rendimento de 85%. Resonância magnética nuclear protónica ( ó /ppm7, CDC1₃) 90MHz: 3,77 (s, 3H, 0CH₃); 3,85 (s, 3H, OCHp 3,87 /s, 6H, OCH₃(2X)7; 4,04 (s, 2H, CH₂CS); 6,52 (s, 2H, C₆H₂); 8,51 (bs, 1H, NH); 9,15 (bs, 1H, NH).

Exemplo 9

Ester metílico do ácido 2-/ 2-(2-naftil)-l-tiooxoetil7hidrazinacarboxilico

Uma mistura de 170,2 g de 2’-ace tonaftona, 51,2 g de enxofre e 136,2 g de piperidina foi aquecida a temperatura de refluxo durante 18 horas e depois dividida entre diclorometano e água. A fase aquosa foi extraída por duas vezes com diclorometano. As fases aquosas foram combinadas, lavadas sucessivamente com ácido clorí-

drico a 57o, por duas vezes com água e depois com solução saturada de cloreto de sódio, secas e filtradas através de um leito de alumina neutra.

filtrado foi concentrado até se obter um óleo que foi recolhido em 700 ml de éter com agitaçao. Esta solução foi guardada numa câmara frigorifica de um dia para o outro e o sólido foi recolhido, dando origem a 125 g de l-/^-2-(2-naftil)-l-tiooxoetil7piperidina, p.f. 89-91°C.

Uma atrás referido foi agitada em porção de 110 g do composto

1,5 litros de tolueno, 61g de ácido bromoacético foram adicionados e esta mistura foi agitada de um dia para o outro. 0 material sobrenadante foi decantado, o resíduo dissolvido em 500 ml de diclorometano e um litro de éter foi adicionado. 0 material sobre^ nadante foi decantado e o resíduo foi agitado com 300 ml de diclorometano. 0 sólido foi recolhido, lavado com éter e seco no vácuo, dando origem a 54g de brometo de 1-/ l-/( (carboximetil)tio7-2-(2-naftil)etilideno7piperidínio, p.f. 140-142°C.

Uma porção de 40 g do composto atrás referido foi transformada numa pasta com 500 ml de isopropanol, fez-se borbulhar sulfureto de hidrogénio na mistura durante 5 horas, depois a mistura foi deixada em repouso de um dia para o outro e concentrada no vácuo. 0 residuo foi transformado numa pasta em 500 ml de éter e filtrado. 0 residuo da filtraçao foi lavado com três porçoes de 100 ml de éter. 0 filtrado e as lavagens foram com binados e concentrados no vacuo, dando origem a 23,5 g de ácido 2-/ 2-(2-naftil)-l-tiooxoetil7tioglicólico.

Os 23,5 g do composto atrás refe^

rido foram transformados numa pasta em 90 ml de hidroxido de sódio IN e adicionaram-se 130 ml de metanol seguidos por 11,0 g de hidrazinocarboxilato de metilo. Esta mistura foi agitada durante 3 horas, depois diluida com 100 ml de água e o valor do pH ajustado para pH5,5. A mistura foi extraída por duas vezes com diclorometano, os extractos foram combinados, lavados com agua e cloreto de sodio saturado, secos e filtrados através de silicato de magnésio hidratado. 0 filtrado foi concentrado no vácuo, dando ori gem a 21,3 g do produto desejado, p.f. 129-131°G. Resonância magnética nuclear protónica (^ / ppm7, CDCl^) 90MHz: 3,75 (s, 3H, 0GH₃); 4,27 (s, 2H, CH₂CS); 7,30-8,00 (m, 7H, C₁₀H₇); 8,55 (bs, 1H, NH); 9,50 (bs, 1H, NH).

Exemplo 10 fister metílico do ácido 2-/ 2-(2-tienil)-l-tiooxoetil7hidrazinacarboxilico

Uma mistura de 213 g de ácido 2-tiofeno acético, 208,2 g de cloreto de tionilo e um litro de benzeno foi agitada durante 6 horas e depois concentrada no vácuo. 0 residuo foi recolhido em um litro de éter seco, filtrado e adicionado gota a gota a uma solução fria de 301,7 g de piperidina isenta de humidade e 1,5 litros de éter seco. Esta mistura foi agitada de um dia para o outro, depois diluida com um litro de água e extraída por três vezes com éter. Os extractos orgânicos foram combinados e lavados sucessivamente: (1) por duas vezes com ácido clorídrico IN, (2) água, (3) por duas vezes com hidróxido de sódio IN, (4) água e (5) solução saturada de cloreto de sódio e secos. A solução foi passada através de um leito de silicato de magnésio hidratado com mais éter e depois concentrada no vácuo. 0 óleo resultante foi destilado, dan. do origem a 250 g de N-(2-tienil)acetil piperidina, p.e. 132-134°C (0,5mmHg).

Uma mistura de 245g do composto atrás referido, 245,8 g de reagente de Lawesson’s e 850 ml de tolueno foi aquecida a 70-78°C durante 12 horas, depois arrefecida e concentrada no vácuo. 0 resíduo foi recolhido em 500 ml de diclorometano e submetido a percolação através de um leito de alumina básica com mais solvente. 0 óleo resultante foi cristalizado a partir de tolueno-ciclohexano, dando origem a 245 g N-/ 2-(2-tienil)-l-tiooxoetil7piperidina sob a forma de agulhas amarelo claro, p.f. 51,5-52°C.

Uma mistura de 112,7 g do compos_ to atrás referido, 106,5 g de iodometano e 100 ml de éter seco foi agitada durante 72 horas. 0 sólido foi recolhido lavado com éter seco e seco no vácuo, dando origem a 175g de iodeto de 1-/ l-(metiltio)-2-(2-tienil)etilideno7piperi dinio, p.f. 135-140°C.

Uma suspensão de 175 g do compo_s to atrás referido em 650 ml de etanol seco foi tratada com sulfureto de hidrogénio gasosos durante 5 horas, depois guardada de um dia para o outro e concentrada no vácuo. 0 residuo foi recolhido numa mistura de éter e água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com éter. As soluçoes de éter foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas, concentradas e distiladas, dando origem a 75g de 2-tiofenoetano (ditio tato) de metilo, p.e. 98,5-99,5(0,4-0,5mmHg) sob a forma de um liquido laranja.

Uma mistura de 70 g do composto atrás referido, 36 g de hidrazinocarboxilato de metilo e 350 ml de diclorometano foi aquecida à temperatura de refluxo durante 2 horas, depois foi arrefecida e diluida com 500 ml de éter. Esta solução foi extraída três vezes com solução aquosa saturada de carbonato de sódio. Os extractos alcalinos foram combinados e extraídos de novo, desta vez com éter. 0 extracto de éter foi combinado com a solução orgânica neutra e acidificado para pH2. A solução ácida foi extraída por três vezes com diclorometano. Os extractos foram combinados, lavados com solução saturada de cloreto de sódio, secos e concentrados no vacuo. Uma porção deste resíduo foi purificada por meio de cromatografia preparativa de camada fina em gel de silica, eluindo-se com 1% de metanol em diclorometano. 0 oleo resultante foi cristalizji do a partir de metilciclohexano: éter diisopropilico (9:1), dando origem ao produto desejado sob a forma de cristais amarelos, p.f. 74-75°C. Resonância magnética nuclear prot£ nica ( í /~ppm7, CDClg) 90MHz: 3,79 (s, 3H, OCHg); 4,30 (s, 2H, CH₂CS); /“7,00 (m, 2H) e 7,30 (m, 1H) (H's aromáticosV 8,65 (bs, 1H, NH); 9,72 (bs, 1H, NH).

componente orgânico solúvel nao-alcalino foi recuperado e cristalizado a partir de éter diisopropílico, dando origem a cristais amarelos, p.f. 1193 -121,5°C, de /l-(metiltio)-2-(2-tienil)etilideno7 hidrazinocarboxilato de metilo (isómero Z), Resonância magnética nuclear protónica ( & / ppm7» CDCl^) 90MHz: 2,45 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 3,85 (s, 2H); /‘6,98 (m, 2H) e 7,25 (m, 1H) (H’s aromaticos)7 7,25 (bs, 1H).

Exemplo 11

Éster metílico do ácido 2-/ 2-(4-clorofenil)-l-tiooxoetil7 hidrazinacarboxilico

Uma mistura de 200 g de acido 4-

-clorofenil acético, 178,5 g de cloreto de tionilo e 600 ml de benzeno foi aquecida á temperatura de refluxo durante 6 horas e depois concentrada no vácuo. 0 residuo foi destila, do no vácuo, dando origem a 215,8 g de cloreto de 4-clorofenil acetilo, p.e. 94-95°C (2,5mmHg).

Uma solução de 120 g de piridina seca, 103,2 g de piperidina e 1,5 litros de éter seco foram agitados vigorosamente, enquanto se adicionavam gota a gota 215,7 g de cloreto de 4-clorofenil acetilo recentemente destilado em 250 ml de éter. Passadas 4 horas, a mis. tura foi diluida com um litro de água e a fase orgânica foi recolhida. A fase aquosa foi extraída com éter e as fases de éter foram combinadas, lavadas sucessivamente com ácido clorídrico 0,lN, por duas vezes, hidroxido de sódio a 5%, por duas vezes, solução saturada de cloreto de sódio, por duas vezes, secas e concentradas no vácuo. 0 óleo residual foi recolhido em diclorometano e submetido a percolação através de um leito de alumina neutra com solvente adicional. 0 óleo resultante foi cristalizado a partir de tetracloreto de carbono: hexano (1:9), dando origem a 243 g de N-(4-clorofenilacetil)piperidina sob a forma de cristais amarelos, p.f. 85-85,5°C.

Uma mistura de 200 g de N-(4-clo rofenilacetil)piperidina, 94 g de pentassulfureto de fósfjo ro e 750 ml de piridina foi aquecida à temperatura de re31

fluxo com agitaçao vigorosa durante 18 horas, depois foi arrefecida e concentrada no vácuo. 0 residuo foi recolhido em 1,8 litros de água, aquecido a 50°C durante 30 minutos, arrefecido e extraído de modo exaustivo com éter. Os extra ctos de éter foram combinados, lavados sucessivamente com água, ácido clorídrico a 57> por duas vezes e solução saturada de cloreto de sódio e secos. A solução foi submetida a percolação através de um lãto de alumina neutra, seguida de eluição com éter. 0 óleo resultante foi cristalizado por duas vezes a partir de metilciclohexano, dando origem a 100 g de N-(4-clorofeniltioacetil)piperidina sob a forma de cristais laranja, p.f. 82,5-83,5°C.

Uma mistura de 200 g de N_-(4-clo^ rofeniltioacetil)piperidina, 117,5 g de ácido bromoacético e 600 ml de benzeno foi agitada de um dia para o outro, de. pois diluída com éter anidro e agitada de um dia para o outro. 0 sólido foi recolhido e seco no vácuo dando origem a 241g de brometo de l-/~l-/~(carboximetil)tio7-2-(4-clorofenil)etilideno7piperidínio, p.f. 118-120°C.

Uma suspensão de 181 g do compos. to atrás referido em um litro de etanol foi tratado com sulfureto de hidrogénio gasoso durante 4 horas e depois armazenado durante 96 horas. A suspensão foi concentrada no vácuo, depois recolhida em um litro de éter anidro e filtrado. 0 filtrado foi lavado com água e solução saturada de cloreto de sódio, seco e concentrado no vácuo. 0 óleo resultante foi cristalizado a partir de metilciclohexano, dando origem a 122,9 g de éster etílico do acido 2-/ 2-(4clorofenil)-l-tiooxoetil7tioglicólico, sob a forma de agulhas amarelas, p.f. 36,5-37°C.

Uma mis tua de 130 g de éster etjl lico do ácido 2-/^-2-(4-clorofenil)-l-tiooxoetil7tioglicóli co, 45 g de hidrazinocarboxilato de metilo e 500 ml de diclorometano foi aquecida à temperatura de refluxo durante 4 horas e depois concentrada no vácuo. 0 residuo foi recolhido em 1,2 litros de éter e extraido por três vezes com porçoes de 500 ml de hidróxido de sódioN. Os extractos alcalinos foram combinados, lavados com éter e acidificados com ácido clorídrico 6N para pH4. A solução foi extrai da por três vezes com uma mistura de éter e diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas e concentradas. 0 óleo residiaL foi concentrado a 70-75°C durante uma hora a 0,1 mmHg. 0 residuo foi cristalizado a partir de acetona-metilciclohexano e depois a partir de tolueno, dando origem ao produto desejado sob a forma de cristais côr de marfim, p.f. 147,5-148°C. Resonância magnética nuclear protónica. ( & /ppm7, CDC1₃) 90MHz: 3,80 (s, 3H, OCH₃); 4,03 (s, 2H, CH₂CS); 7,31 (bs, 4H, C^); 8,60 (bs, IH, NH); 9,90 (bs, IH, NH).

Exemplo 12

Éster metílico do ácido 2-/ 2-(4-fluorofenil)-l-tiooxoetil7 hidrazinacarboxilico

Uma mistura bem agitada de 111,8g de piperidina, 103 g de piridina e um litro de eter anidro foi tratada gota a gota com 220 g de cloreto de 4-fluorofenil acetilo. Esta mistura foi agitada de um dia para o outro, depois foi filtrada e o filtrado foi lavado sucessi. vamente com água, por duas vezes, hidróxido de sódio 0,lN, por duas vezes, ácido clorídrico 0,lN, por duas vezes, água

e solução saturada de cloreto de sódio, e depois seco no vácuo. 0 residuo foi destilado dando origem a um liquido amarelo que cristalizou quando deixado em repouso, dando origem a 245 g de N-(4-fluorofenilacetil)piperidina.

Uma mistura de 210 g do composto atras referido, 104 g de pentassulfureto de fósforo e 800 ml de piridina foi aquecida à temperatura de refluxo com agitaçao durante 4 horas e depois arrefecida e concentrada no vácuo. 0 residuo foi recolhido em um litro de água fria, aquecido a 40°C durante 15 minutos, arrefecido e extraido por três vezes cometer. Os extractos de éter foram combinados e filtrados através de um leito de alumina neutra. 0 filtrado foi evaporado no vácuo e o liquido residual destilado no vácuo. 0 destilado foi cristalizado a partir de tolueno-éter, dando origem a 165g de N-(4-fluorofeniltioacetil)piperidina, p.f. 65,5-67,5°C.

Uma mistura de 118,6 g do compos^ to atrás referido, 76,2 g de ácido bromoacético e 600 ml de benzeno foi agitada durante 24 horas, adicionando-se depois 2 litros de éter. A suspensão foi agitada de um dia para o outro e o sólido foi recolhido, dando origem a 150,2g de brometo de 1-/ 1-/ (carboximetil)tio7-2-(4-fluorofenil)-etilideno7piperidinio, p.f. 118-119,5°C.

composto atrás referido foi feito reagir com sulfureto de hidrogénio em etanol, tal como se descreve no Exemplo 11, dando origem ao éster etílico do ácido 2-/~2-(4-fluorofenil)-l-tiooxoetil7tioglicólico.

Uma mistura de 91,5 g do composto atrás referido, 36 g de hidrazinocarboxilato de metilo e

400 ml de diclorometano foi submetida a refluxo durante 4 horas e depois lavada por duas vezes com água, uma vez com cloreto de sódio saturado, seca e evaporada no vácuo. 0 residuo foi concentrado sob alto vácuo e recristalizado a partir de tolueno, dando origem a 43 g sob a forma de cristais côr de marfim, do produto desejado

p.f. 149,5-151,5°C.

Resonância magnética nuclear protónica ( / / ppm7, CDCl^) 90MHz: 3.77 (s, 3H, OCH₃); 3,85 (s, 3H, OCH₃); 3,87 /s, 6H, OCH₃(2X)7; 4,04 (s, 2H, CH₂CS); 6,52 (s, 2H, CgH₂); 8,51 (bs, 1H, NH); 9,15 (bs, 1H, NH).

Exemplo 13 físter metílico do ácido 2-Z 2-(3-metoxifenil)-l-tiooxoetil7 hidrazinacarboxilico

Uma porção de 200 g de 3-metoxiacetofenona foi adicionada gota a gota com agitaçao ao lon. go de um periodo de uma hora a uma mistura de 181 g de piperidina e 68,2g de enxofre. Esta mistura foi aquecida a 130°C de um dia para o outro e depois concentrada no vácuo. 0 óleo resultante foi dividido entre diclorometano e água. A camada aquosa foi separada e extraida por duas vezes com diclorometano. Todas as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com ácido clorídrico a 5%, depois por duas vezes com água e finalmente com solução saturada de cloreto de sódio. A solução foi filtrada atiazés de uma almofada de alumina neutra, o filtrado foi concentrado no vácuo e o residuo transformado numa pasta em 600 ml de éter e guardado numa câmara frigorifica. 0 sólido foi recolhido e seco

no vácuo, dando origem a 56 g de 1-/ 2-(3-metoxifenil)-l-tiooxoetil7piperidina sob a forma de cristais amarelos, p.f. 55-56°C.

Uma mistura de 49,8 g do composto atrás referido,

30,6 g de ácido bromoacético e 600 ml de tolueno foi agitada de um dia para o outro e depois diluída com 1,2 litros de éter. 0 sólido foi recolhido, lava.

do com éter e seco no vácuo, dando origem a 36,4 g de bro meto de 1—/~1—/ (carboximetil)tio7-2-(3-metoxifenil)-etili_ o deno7piperidinio, p.f. 149-151 C.

Uma porção de 51 g de brometo de l-/^-l-(carboxilico)tio7-2-(3-metoxifenil)-etilideno7piperidinio foi transformada numa pasta em 450 ml de isopr<) panol. Sulfureto de hidrogénio gasoso foi feito borbulhar nela durante 4,5 horas, depois a mistura foi deixada em repouso durante 48 horas e concentrada no vácuo. 0 resíduo foi transformado numa pasta em 200 ml de eter e filtrado. 0 resíduo de filtraçao foi lavado por três vezes com éter. 0 filtrado e as lavagens foram combinados, concentrados no vácuo, o resíduo foi dissolvido em 250 ml de éter e extrai, do com duas porçoes de 300 ml de hidróxido de sódio 0,3N. Os extractos alcalinos foram combinados, acidificados, extraídos para diclorometano, secos e concentrados no vácuo, dando origem a 22 g de ácido / / 2-(3-metoxifenil)-l-tioox<J etil7tio7acético, p.f. 93-95°C.

Uma porção de 20 g do composto atrás referido foi transformada numa pasta em 80 ml de hidróxido de sódio IN, 10,5 g de hidrazinacarboxilato de metilo foram adicionados, seguindo-se 100 ml de metanol. Esta mistura foi agitada durante 4 horas, vertida sobre 100 ml de água, o valor do pH foi ajustado para 4,5 e a mistu-

ra foi extraida por três vezes com diclorometano. Os extractos foram combinados, lavados com água, depois com solução saturada de cloreto de sodio, secos e filtrados através de um leito de silicato de magnésio hidratado. 0 filtrado foi concentrado até se obter um óleo, que foi cris talizado a partir de ciclohexano, dando origem ao produto desejado sob a forma de cristais côr de marfim, p.f. 56-58°C. Resonância magnética nuclear protónica ( <£ / ppm7, CDC1₃) 90MHz: 3,78 (s, 3H, OCHg); 3,82 (s, 3H, OGH₃); 4,04 (s, 2H, CH₂CS); /6,90 (m, 3H) e 7,30 (dd, 1H, J = 8,0Hz; 8,0Hz) (C₆H₄)7; 8,65 (bs, 1H, NH); 9,80 (bs, 1H, NH).

Exemplo 14

Éster metilico do ácido 2-/ l-tiooxo-2-/ 3-(trifluorometil) fenil7 etil7hidrazinacarboxilico

Uma suspensão de 95 g de ácido

3-(trifluorometil)fenil acético em 500 ml de benzeno seco foi tratada com 71,4 g de cloreto de tionilo. Após ter sido submetida a refluxo durante 4 horas, o solvente foi removido no vácuo e o residuo removido por duas vezes com tolueno sob a forma de azeotropo. Uma solução deste material em 250 ml de éter fii usada para tratar uma solução fria de 85 g de piperidina em 400 ml de éter. Passadas 2 horas, a reacçao foi diluida com 600 ml de água e extraida por três vezes com éter. Os extractos foram combinados, lavados por duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio, secos e concentrados no vácuo. 0 óleo resultante foi destilado no vácuo, dando origem a um óleo, p.e. 136-138°C (0,9mmHg) que foi cristalizado a partir de heptano, dando origem a 93 g de l-/”/^-3-(trifluorometil)fenil7acetil/piperidina, p.f. 34,5-35,5°C.

Uma mistura de 135,6 g de 1-/ / 3-(trifluorometil)fenil7acetil7piperidina, 101,1 g de reagen te de Lawesson’s e 400 ml de benzeno foi aquecida à temperatura de refluxo durante 6 horas, arrefecida e concentrada no vácuo. 0 residuo foi recolhido em diclorometano, fil trado através de um leito de alumina neutra com uma eluiçao com 3 litros de diclorometano. 0 filtrado foi concentrado no vácuo. 0 óelo resultante foi destilado no vácuo dando origem a 131 g de 1-/ l-tiooxo-2-/ 3-(trifluorometil)-fenilZetilZpiperidina, p.e. 181-182°C (3,0mmHg).

Uma solução de 125 g do composto atrás referido em 400 ml de benzeno foi tratada com 75,2 g de bromoacetato de etilo. Após permanecer em repouso duran. te 2 horas, a mistura foi diluída com 500 ml de éter seco e filtrada. 0 residuo de filtraçao foi lavado com éter seco e seco no vácuo, dando origem a 150 g de brometo de 1-/ 1-/ ( (2-etoxi-2-oxoetil)tio7-2-/ 3-(trifluorometil)fenilZetilidenoZpiperidinio sob a forma de um sólido branco, p.f. 129-132°C.

Uma suspensão de 145 g do compos. to atrás referido em 500 ml de etanol seco foi tratada com sulfureto de hidrogénio gasoso durante 40 minutos e depois guardada de um dia para o outro e concentrada no vácuo. 0 residuo foi suspenso em 700 ml de éter e filtrado. 0 filtrado foi lavado com éter até desaparecer completamente a côr amarela, e depois concentrado no vácuo e destilado no vácuo, dando origem a 80 g de éster etilico do ácido /”/1-tiooxo-2-/^-3-(trifluorometil)fenilZetilZtioZacético, p.e.

177-178°C (5,0-5,5mmHg).

Uma solução de 64,5 g do composto atrás referido, 22,5 g de hidrazinocarboxilato de metilo e 400 ml de diclorometano foi aquecida à temperatura de refluxo durante 4 horas, e depois arrefecida e diluída com 600 ml de diclorometano. A solução foi lavada com água (por três vezes), e solução saturada de cloreto de sódio (por duas vezes), seca e concentrada no vácuo. 0 residuo foi recolhido em diclorometano, filtrado através de um leito de silicato de magnésio hidratado com mais solvente e o fi_l trado foi evaporado. 0 sólido foi cristalizado a partir de tolueno, dando origem a 56g do produto desejado sob a forma de cristais amarelos, p.f. 131-132,5°C. Resonância magnética nuclear protónica ( í / ppm7, CDCl^) 90MHz: 3,80 (s, 3H, 0CH₃); 4,10 (s, 2H, CH₂CS); 7,55 (m, 4H, C^); (bs, 1H, NH); 9,90 (bs, 1H, NH).

Exemplo 15 Éster metílico do ácido 2-(3-etoxi-3-oxo-l-tiooxopropil) hidrazinacarboxilico

Uma mistura de 1-/ (etoxicarbonil)acetil7piperidina, 131 g de pentassulfureto de fósforo e um litro de tolueno foi agitada durante 96 horas. 0 solvente foi decantado e guardado. 0 material gomoso foi lava, do com 250 ml de tolueno. As soluçoes de tolueno foram com binadas e concentradas no vácuo. 0 residuo foi dissolvido em diclorometano e submetido a percolação através de um leÇ

to de silicato de magnésio hidratado, lavando-se côm o mesmo solvente. 0 filtrado e a lavagem foram combinados e concentrados no vácuo, dando origem a 92g de 3-tiooxo-N-piperidinapropionato de etilo.

Uma solução de 92g do composto atrás referido, 65,5 g de bromoacetato de metilo e 300 ml de benzeno foi agitada durante 96 horas. Os cristais resul tantes foram recolhidos, lavados com benzeno frio e secos no vácuo, dando origem a 115g de brometo de 1-/ l-(2-met£ xi-2-oxoetil)tio7-2-/ (etoxicarbonil)etilideno7piperidinio p.f. 92-94°C.

Uma mistura de 110 g do composto atrás referido e 500 ml de metanol foi tratada com sulfureto de hidrogénio gasoso até terem sido recolhidos 1,2 equivalentes. A mistura foi. guardada de um dia para o outro e depois concentrada no vácuo. 0 resíduo foi recolhido em éter, filtrado, lavado com éter e o filtrado e a lavagem foram combinados, concentrados no vácuo e destilados no vácuo, dando origem ao éster metílico do ácido / 1-tioxo-2-/^_(etoxicarbonil)etil7tio7acético sob a forma de um líquido, p.e. 136-138°C (4mmHg).

Uma mistura de 49 g do composto atrás referido, 19,9g de hidrazinocarboxilato de metilo e 400 ml de diclorometano foi aquecida à temperatura de refluxo durante 5 horas e depois lavada com água, solução saturada de cloreto de sódio, seca e concentrada no vácuo para dar origem a um oleo. 0 oleo foi adicionalmente concentrado sob alto vácuo. 0 resíduo foi recolhido em diclorometano e cromatografado numa coluna de gel de silica na qual se usou o mesmo solvente. A coluna foi eluida com 2 litros de diclorometano e depois 2 litros de éter. As frac

çoes desejadas foram combinadas e processadas, dando origem a 30 g do composto desejado sob a forma de um óleo. Resonância magnética nuclear protónica ( <í / ppm7, CDCl^) 90MHz: 1,30 (t, 3H, CH₃CH₂0); 3,87 (s, 3H, 0CH₃); 3,91 (s, 3H, CH₂CS); 4,27 (q, 2H, 0CH₂CH₃); 8,85 (bs, IH, NH); 11,52 (bs, IH, NH).

Exemplo 16

Ester metilico do ácido 2-/ 2-(feniltio)-l-tiooxoetil7hidrazinacarboxilico

Uma suspensão de 168,5 g de ácido tiofenoxiacético, 750 ml de benzeno e 142,7 g de cloreto de tionilo foi aquecida á temperatura de refluxo durante 10 horas e depois concentrada no vácuo. 0 residuo foi recolhido em 500 ml de éter seco e adicionado gota a gota a uma solução fria, agitada, de 189,2 g de piridina em 1,7 litros de éterseco. Passadas 6 horas, adicionou-se água e as duas fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída por duas vezes com éter, todas as fases orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente com hidróxido de sódio a 57_O, por duas vezes, água, ácido clorídrico IN, por duas vezes, água e solução saturada de cloreto de sódio, depois foram secas e concentradas no vácuo. 0 residuo foi cristalizado a partir de metilciclohexano, dando origem a 211g de 2-/~2-(feniltio)acetil7piperidina, p.f. 68,5-69,5°C.

Uma mistura de 117,6 g do compos^ to atrás referido, 102 g de reagente de Lawesson’s e 750 ml

de tolueno foi aquecida a 80°C durante 12 horas, depois foi arrefecida, submetida a percolação atrvés de um leito de silicato de magnésio hidratado e eluida com diclorometano. 0 filtrado foi concentrado no vácuo dando origem a um óleo que foi cristalisado a partir de ciclohexano, dando origem a 115 g de 1-/ l-tiooxo-2-/ 2—(feniltio27etil7 piperidina, p.f. 83-84°C.

Uma solução de 110 g do composto atrás referido,

67g de bromoacetato de metilo e 450 ml de benzei o foi agitada de um dia para o outro e depois filtra.

da. 0 residuo de filtraçao foi lavado com 2-butanona fria até se obter uma côr marfim, depois foi seco no vácuo dando origem a 165 g de brometo de 1—/~1—/ (2-metoxi-2-oxoetil) tio7-2-/ (feniltio)metil7etilideno7piperidio, p.f. 165-170°C.

Uma mistura de 160 g do composto atrás referido e 600 ml de metanol seco foi tratada durante 4 horas com sulfureto de hidrogénio gasoso, e depois guardada de um dia para o outro e o solvente removido no vácuo. 0 residuo foi recolhido em 400 ml de éter e filtrei do. 0 resíduo de filtraçao foi lavado com éter até se apre^ sentar incolor. 0 filtrado e as lavagens foram combinados, concentrados no vácuo, recolhidos em diclorometano e filtrados através de um leito de silicato de magnésio hidrata, do com eluiçao com diclorometano. A evaporaçao proporcionou o éster metílico do acido / l-tiooxo-2-/2-(feniltio) etil7tio7acético sob a forma de um liquido.

Uma mistura de 91g do composto atrás referido, 36g de hidrazinacarboxilato de metilo e 300 ml de diclorometano foi aquecida à temperatura de refluxo durante 3 horas e depois diluida com 600 ml de eter. Esta solução foi extraída por três vezes com solução satu42

rada de carbonato de sódio. Os extractos alcalinos foram combinados, lavados com éter, acidificados para pH2 e extraídos por duas vezes com diclorometano. Os extractos org gânicos foram combinados, lavados com água e solução saturada de cloreto de sódio, secos e concentrados no vacuo, dando origem a umoLeo. Este óleo foi dissolvido em diclorometano, submetido a percolação através de um leito de silicato de magnésio hidratado com o mesmo solvente, e eva porado, dando origem a 50,2 g do composto desejado sob a forma de um óleo amarelo. Resonância magnética nuclear prç> tónica ( 6 /ppm/, CDCl^) 90MHz: 3,79 (s, 3H, OCH^); 4,18 (s, 2H, SCH₂CS); 7,32 (bs, 5H, CgHg); 8,55 (bs, 1H, NH); 10,55 (bs, 1H, NH).

Exemplo 17 fister metílico do ácido 2-/ 2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-l-tiooxoetil7hidrazinacarboxilico

Ácido 2-/ 2-(tetrahidro-2H-piran-2-il/7acético foi feito reagir tal como se descreve no Exemplo 16, dando origem ao éster etilico do ácido 2-/ 2-/”(tetrahidro-2H-piran-2-il)-l-tiooxo7tio7acético.

Uma mistura de 78,7g do composto atrás referido, 29,3 g de hidrazinocarboxilato de metilo e 400 ml de diclorometano foi agitada de um dia para o outro e depois evaporada no váoio. 0 residuo foi recolhido em 250 ml de diclorometano e submetido a percolação através de um leito de trissilicato de magnésio com o mesmo

solvente. 0 filtrado foi concentrado no vácuo, depois sob alto vácuo (0,2mmHg), dando origem a um óleo. Este oleo foi cristalizado a partir de éter diisopropilico a 0°C, dando origem a 64,5g do produto desejado sob a forma de cristais cór de marfim, p.f. 109,5-110,5°C. Resonância magnética nuclear protonica ( í / ppm7, CDCl^) 300MHz: 1,35-1,85 /m, 6H, (CH₂)₃CH₂O7; 2,92 (m, 2H, CHCH₂CS); 3,55 (m, 2H, CH₂O); 3,79 (s, 3H, 0CH₃); 4,10 (m, 1H, CHCH₂); 8,72 (bs, 1H, NH); 10,98 (bs, 1H, NH).

Exemplo 18

Ácido 2-(aminocarbonil)hidrazida benzenopropanotióico

Feniltiopropionilpiperidina foi convertida no éster etilico do ácido /(3-fenil-l-tio-oxopropil)tio7acético pelo procedimento geral descrito no Exemplo 16, usando bromoacetato de etilo.

Uma solução de 50g do composto atrás referido em 400 ml de etanol foi tratado com uma solução de 25,lg de hidrocloreto de semicarbazida e 18,5g de acetato de sódio anidro em 150 ml de água. Passadas 2 horas a mistura foi concentrada no vácuo, o residuo foi recolhido em 400 ml de tolueno e armazenado a 5°C durante 12 horas. 0 sólido foi recolhido, lavado com tolueno e seco no vácuo, dando origem a 35g do composto desejado sob a forma de cristais brancos, p.f. 118-119°C. Resonância magnética nuclear protónica ( l /^-ppm7, CDClg) 90MHz: 2,95 (m, 2H, CH₂); 3,12 (m, 2H, CH₂); 4,79 (bs, 2H, NH₂); 7,28

Exemplo 19

Ácido 2-(aminocarbonil)hidrazida propanotióico

Uma solução de tiopropionilpiperidina em 700 ml de éter seco foi tratada com bromoacetato de etilo. A mistura foi armazenada durante 26 horas, depois o sólido foi recolhido, lavado com éter e seco no vácuo. Este sólido foi dissolvido em 1100 ml de etanol anidro e tratado com sulfureto de hidrogénio gasoso. Passadas 12 horas a mistura foi concentrada no vácuo, a suspensão foi recolhida em 1 litro de éter e filtrada. 0 residuo de filtração foi lavado com éter até nao haver côr amarela. 0 filtrado e a lavagem foram combinados e concentrados no vácuo, dando origem a um liquido que foi distilado, dando origem ao ester etilico do ácido / (1-tioxopropil)tio7acetico, sob a forma de um óleo laranja claro, p.e. 105-107°C (2mmHg).

Uma solução de 78,lg de hidrocl^ reto de semicarbazida em 500 ml de etanol foi tratada com 57,4g de acetato de sódio anidro. Passados 30 minutos uma solução de 118,2g do composto atras referido foi adicionada, a reacçao foi aquecida a 70-75°C durante 4 horas e depois concentrada no vácuo. 0 residuo foi suspenso em 800 ml de diclorometano, agitado vigorosamente durante 10 minutos e o solvente foi decantado. 0 material gomoso foi recolhido em 500 ml de acetato de etilo e 1500 ml de etanol e filtrado. 0 filtrado foi concentrado no vácuo o residuo de filtraçao foi fervido por três vezes com porçoes de 700 ml de etanol. Estes extractos foram combinados com o concentrado atrás referido e evaporados. 0 residuo foi cristalizado a partir de etanol-acetato de etilo, dando

origem a 46 g do composto desejado sob a forma de cristais brancos, p.f. 136-137°C. Resonância magnética nuclear protónica ( í /ppm7, CDCip 90MHz: 1,20 (t, 3H, CH₃); 2,60 (q, 2H, CH₂CS); 5,70 (bs, 2H, NH₂); 9,33 (bs, 1H, NH); 11,33 (bs, 1H, NH).

Exemplo 20

Ãcido 2-(aminocarbonil)hidrazida butanotióico ester etilico do ácido / (1-tiooxobutil)tio7acético foi preparado pelo procedimento do Exemplo 19, usando 1-tiobutilpiperidina.

Uma mistura de 250 g de hidrocl<> reto de semicarbazida, acetato de sódio anidro, 250 g do composto atrás referido e 1,2 litros de água foi agitada de um dia para o outro e depois concentrada no vacuo. 0 residuo foi recolhido em 900 ml de água e extraído por três vezes com acetato de etilo. Os extractos foram combinados, lavados por duas vezes com água, depois com solução saturada de cloreto de sódio, secos e concentrados no vácuo. 0 residuo foi cristalizado a partir de acetato de eti^ lo -éter-jt-butil metílico, dando origem a 150,6 g do composto desejado sob a forma de cristais brancos, p.f. 134,5 -136°C. Resonância magnética nuclear protónica ( $ / ppm7, CDC1₃) 90MHz: 0,95 (t, 3H, CH₃); 1,80 (m, 2H, CH₂CS); 5,85 (bs, 2H, NH₂); 9,27 (bs, IH, NH); 11,27 (bs, IH, NH).

Exemplo 21

Éster metílico do ácido 3-(l,2,3-tiadiazol-4-iltio)propanóico

Uma porção de 4,6g de carbazato de etilo foi cuidadosamente adicionada a 50 ml de anidrido acético, produzindo uma reacçao exotérmica. A reacçao foi aquecida num banho de vapor durante uma hora, depois evaporada para dar origem a um óleo. 0 óleo foi cristalizado a partir de clorofórmio dando origem ao éster etilico do carbazato de etilo.

composto atrás referido foi feito reagir com pentacloreto de fosforo num banho de vapor, depois foi evaporado até se obter um óleo que foi cris. talizado a partir de clorofórmio.

A uma solução fria do composto atrás referido em tetrahidrofurano adicionou-se uma solução fria do sal de sódio do éster metílico do acido 3-mercaptopropionico em metanol. Após estar em repouso à temperatura ambiente durante varias horas, a mistura foi filtrada. 0 filtrado foi evaporado até à secura, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, filtrado e o filtrado evaporado até se obter um óleo. Este óleo foi adicionado a 25 ml de cloreto de tionilo, deixado em repouso durante 1/2 hora e depois evaporado até à secura. 0 residuo foi evaporado por duas vezes a partir de diclrrometano, depois foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura, depois, foi seco e evaporado até à secura. 0 residuo foi cromatografado em 600 ml de gel de silica, eluindo-se com acetato de etilo: hexano (1:2) e recolhendo-se fracçoes de 200

ml. A terceira fracção foi depois cromatografada sobre pia cas de gel de silica preparativas, eluindo-se com acetona e dando origem a 841 mg do composto desejado sob a forma de um óleo laranja claro. Resonância magnética nuclear protónica ( <í / ppm7, CDCl^) 90MHz: 2,76 (t, 2H, J = 6,5Hz, CH₂CO₂); 3,48 (t, 2H, SCH₂); 3,71 (s, 3H, CHgO); 8,33 (s, 1H, H-5).

Exemplo 22

Éster etílico do ácido 3-(1,2,3-tiadiazol-4-iltio)propanóico

Uma mole de brometo de metil mag nésio em éter foi diluida com um litro de tetrahidrofurano seco. 0 éter foi removido por meio de destilação e a solução de tetrahidrofurano foi mantida a 45°C enquanto se adicionava gota a gota 80g de dissulfureto dé carbono. Uma vez completada a adiçao, a mistura foi aquecida a 50-55°C durante uma hora, sendo depois adicionados gota a gota 140g de 3-bromopropionato de etilo. A reacçao foi depois aquecida à temperatura de refluxo durante 4 horas, arrefecida de um dia para o outro e diluida com um litro de água. A mistura foi lavada sucessivamente com éter (por três vezes) água (duas vezes) e solução saturada de cloreto de sódio, depois foi seca e evaporada. 0 liquido residual foi destilado no vácuo, dando origem a 70g de 3-/ (1-tiooxoetil)tio7 propionato de etilo sob a forma de um liquido laranja amarelado, p.e. 82-84°C (o,5mmHg).

Uma mistura de 9g do composto

atrás referido, 12,5g de hidrazinocarboxilato de metilo e 300 ml de clorofórmio foi aquecida à temperatura de refluxo durante 3 horas, arrefecida e concentrada no vácuo. 0 residuo oleoso foi depois concentrado a 70°C, 2mmHg durante uma hora, depois foi dissivido em 400 ml de éter e lavado por duas vezes com água. A fase orgânica foi seca e concentrada no vácuo, dando origem ao éster metilico do ácido 2-(l-tiooxoetil)hidrazinacarboxilico, sob a forma de um óleo laranja viscoso.

Uma mistura de 29,6g do composto atrás referido, 50 ml de acrilato de etilo, 5 ml de trietilamina e 300 ml de benzeno foi aquecida à temperatura de refluxo durante 12 horas e concentrada no vácuo. 0 óleo em bruto foi cromatografado sobre trissilicato de magnésio hidratado com diclorometano e as fracções desejadas foram reunidas. 0 óleo amarelo foi cristalizado a partir de éter diisopropílico para dar origem a 45,Og de éster metilico de ácido (Z)-/^-l-/”(3-etoxi-3-oxopropil)tio7etilideno7 hidrazinacarboxilico.

Uma mistura de 2,5g do composto atrás referido, 20 ml de cloreto de tionilo e 10 ml de diclorometano seco foi aquecida à temperatura de refluxo durante 3 horas, e depois concentrada no vacuo. 0 óleo residual foi recolhido em diclorometano e filtrado através de um leito de silicato de magnésio hidratado com o mesmo solvente. 0 óleo resultante foi purificado por meio de crq matografia de camada fina preparativa em gel de silica, eluindo-se com diclorometano, e dando origem a 907 mg do composto desejado sob a forma de um oleo laranja amarelado. Resonância magnética nuclear protonica ( J / ppm7, CDCl^) 90MHz: 1,28 (t, 3H, J = 7,0Hz, CHg); 2,79 (t, 2H, J = 6,5Hz, CH₂CO₂); 3,48 (t, 2H, SCH₂); 4,16 (q, 2H, 0CH₂); 8,35 (s,

1Η, 5-H). Espectro IV (neat): 3120(m); 1740(s); 1260-1125 (s); 948-885.

Exemplo 23 fister etílico do acido 3-/ (5-metil-l,2,3-tiadiazol-4-il) tio7propanoico

Uma suspensão de 73,6g de ácido 2-(aminocarbonil)hidrazida propanotioico em 750 ml de acetona seca foi tratada com 69,3g de carbonato de potássio anidro. Apos agitaçao durante 30 minutos, 14,2g de 3-iodo^ propionato de etilo recentemente preparado foram adicionados, e a mistura foi aquecida à temperatura de refluxo, arrefecida e concentrada para 1/2 volume. Um litro de agua foi adicionado e a mistura foi extraída por duas vezes com diclorometano. Os extractos foram combinados, lavados com água, cloreto de sódio a 5%, secos e evaporados no vácuo, 0 óleo residual foi purificado por cromatografia em gel de silica. 0 óleo foi introduzido com diclorometano e eluido com o mesmo solvente. 0 sistema solvente foi depois mudado para um gradiente de metanol 2-5% em diclorometano. As fracções activas foram combinadas, concentradas até se obter um óleo e cristalizadas a partir de éter diisoprt) pilico, dando origem a éster etilico de ácido 3-/ / 1-/ ( (aminocarbonil)hidrazono7propil7tio7propanóico sob a forma de agulhas brancas, p.f. 63,5-64,5°C.

Uma solução de 49,4g do composto atrás referido foi feita reagir com cloreto de tionilo, tal como se descreve no Exemplo 22, dando origem ao composto desejado sob a forma de um oleo amarelo claro. Resonância magnética nuclear protónica ( í / ppm7, CDCl^) 90MHz: 1,26 (t, 3H, J = 7,0Hz, CH₃CH₂); 2,55 (s, 3H, CH₃); 2,70 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH₂C0); 3,39 (t, 2H, SCH₂); 4,14 (q, 2H, OCH₂CH₃). Espectro de absorçao de IV (neat): 1735(s); 1460(w); 1420(w); 1370(m); 1342(m); 1285(m); 1245(m); 1218(m); 1170(m); 1140(m); 1045(m); 1040(m); 1025(m); 1010(m); 890(m).

Exemplo 24

Éster etilico do ácido 3-/ (5-etil-l,2,3-tiadiazol-4-il) tio7propanóico

Éster etilico do ácido 3-/ / 1-/~(aminocarbonil)hidrazono7butil7tio7propanoico foi preparado a partir de ácido 2-(aminocarbonll)hidrazida butanotióico, tal como se descreve no Exemplo 23.

Uma porção de 130,7g do composto atrás referido fii feita reagir com cloreto de tionilo tal como se descreve no Exemplo 22, dando origem a 83g do composto desejado sob a forma de um óleo amarelo claro. Resonância magnética nuclear protonica ( í/ ppm7, CDC1₃) 90MHz: 1,27 (t, 3H, J = 7,2Hz, CH₃GH₂0); 1,36 (t, 3H, J = = 7.0Hz, CH₃CH₂); 2,73 (t, 2H, CH₂CO); 2,96 (q, 2H, CH₂C=); 3,43 (t, 2H, SCH₂). Espectro de absorçao de IV (neat): 1735(s); 1460(w); 1415(w); 1370(m); 1342(w); 1285(w); 1245 (w); 1220(w); 1170(m); 1140(m); 1045(m); 1025(m); 1010(in); 890(m).

Exemplo 25

Éster metilico de acido 3-/ / 5-(l,1-dimetiletil )-1,2,3tiadiazol-4-il7tio_/propanoico

Uma mistura de 20,5g de ester metilico do ácido 2-(3,3-dimetil-l-tiooxobutil)-hidrazinacarboxilico, 12,92g de acrilato de metilo, 1 ml de trietilamina e 300 ml de benzeno seco foi aquecida à temperatura de refluxo durante 8 horas, depois foi arrefecida e concen. trada no vácuo. 0 óleo residual foi cromatografado através de um leito de silicato de magnésio hidratado, eluindo-se com diclorometano, e evaporado, dando origem a 27g de ester metilico do ácido (/)-/ 1-7 (3-metoxi-3-oxopropil)tio7-3,3-dimetilbutilideno7hidrazinacarboxilico.

Uma solução de 29g do composto atrás referido, 17,9g de cloreto de tionilo e benzeno foi aquecida à temperatura de refluxo durante 18 horas, depois foi arrefecida e concentrada no siduo oleoso foi recolhido em 500-600 ml de éter, com hidróxido de sódio a 2% por duas saturada de cloreto de sodio, seco e 0 residuo foi dissolvido em benzeno, luna de gel de silica com éter de petróleo e eluido com

300 ml de vezes, agua concentrado introduzido vácuo. 0 relavado e solução no vacuo.

numa co1,5 litros de benzeno, seguidos por 1,5 litros de acetato de etilo a 5% em éter de petróleo. As fracções desejadas foram combinadas e evaporadas, dando origem a 17,5g do composto desejado sob a forma de um óleo laranja claro. Resonância magnética nuclear protonica ( í / PP^m7, CDCl^) 90MHz: 1,51 (s, 9H, t-butil); 2,85 (t, 2H, J = 6,5Hz, CH£O); 3,60 (t, 2H, SCI^),· 3,70 (s, 3H, OCH^). Espectro de absorção de IV (neat): 1735(s); 1460(m); 1430(m); 1400(m); 1355 λ * (m); 1245(m); 1210(m); 1170(m); 1150(m); 925(m).

Exemplo 26 fister etílico do ácido 3-//~5-(l,l-dimetiletil)-l,2_t3-tiadiazo1-4-117tio7propanóico

Uma mistura de éster metílico do ácido / 1-/ (3-etoxi-3-oxopropil)tio7-3,3-dimetilbutilideno7hidrazinacarboxilico, cloreto de tionilo e diclorometano foi aquecida à temperatura de refluxo durante 40 horas e depois arrefecida bruscamente com gelo-água. 0 produto laranja foi extraido por duas vezes para éter. Os extractos foram combinados, lavados com hidróxido de sódio O,1N por duas vezes, água por duas vezes, solução saturada de cloreto de sódio por duas vezes, secos e concentrados no vácuo. 0 liquido laranja resultante foi evaporado sobre 70g de gel de silica. 0 gel foi seco e vertido numa coluna de gel de silica com éter de petróleo. A coluna foi eluida com um gradiente de acetato de etilo 1-10% em éter de petróleo. As fracçoes deesjaads foram purificadas sobre placas de gel de silica para cromatografia de camada fina preparativa, eluindo-se com acetato de etilo a 3% em éter de petróleo, dando origem a 2,9g do compo£ to desejado sob a forma de um óleo amarelo claro. Resonância magnética nuclear prtónica (6 / ppm7, CDCl^) 90MHz: 1,23 (t, 3H, J = 7,0Hz,CH₃); 1,49 (s, 9H, t-butil); 2,84 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH₂C0); 3,59 (t, 2H, SCH₂); 4,14 (q, 2H, 0GH₂).

Exemplo 27 fister etilico de ácido 3-/~(5-fenil-1,2,3-tiadiazol-4-il) tio/propanoico

Éster metilico de ácido / 1-/ (3-etoxi-3-oxopropil)tio7-2-(fenil)etilideno7-hidrazinacarboxilico foi preparado a partir de éster metilico do ácido 2—(2—£enil-l-tiooxoetil)hidrazinacarboxilico.

Uma mistura de 16,2g do composto atrás referido, 23,6g de cloreto de tionilo e 100 ml de diclorometano seco foi aquecida à temperatura de refluxo durante 3 horas e depois concentrada no vácuo. 0 resíduo foi recolhido numa mistura de éter e diclorometano, lavado por três vezes com água, depois com solução saturada de cloreto de sódio, seco e concentrado até se obter um óleo. Este óleo foi purificado numa coluna de gel de silica, elu. indo-se com diclorometano. As fracções desejadas foram combinadas e processadas, dando origem a 12,5g do composto deesjado sob a forma de cubos brancos, p.f. 57,5-58,5°C. Resonância magnética nuclear protónica (á / ppm7, CDCl^) 90MHz: 1,22 (t, 3H, J = 7,0Hz, CH₃); 2,76 (t, 2H, J = 6,5Hz, CH₂CO); 3,52 (t, 2H, SCH₂); 4,08 (q, 2H, OCH₂); 7,53 (bs, 5H, CgHç,). Espectro de absorçao de IV (grânulo de KBr): 1740(s); 1225(s); 1195(s); 1175(s); U55(s); 1015(s); 932 (s); 758(s); 685-690(s).

Exemplo 28 físter etílico do ácido 3-//~5-(4-metilfenil)-l,2,3-tiadiazol-4-il7 tio7propanóico

Uma mistura de 30g de éster metilico do ácido 2-/^-2-(4-metilfenil)-l-tiooxoetil7hidrazinacarboxilico, 25g de acrilato de etilo, 500 ul de trietilamina e 250 ml de benzeno foi aquecida à temperatura de refluxo durante 24 horas, arrefecida e concentrada no vácuo. 0 óleo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna seca em gel de silica, eluindo-se com diclorometano. As fracções desejadas foram recolhidas e evaporadas, dando origem ao éster metilico do ácido / 1-/”( 3-etoxi-3-oxo propil) tio 7-2-( 4-metílf enil) et ilideno7hidrazinacarboxilico sob a forma de um óleo.

Uma solução de 28g do composto atrás referido, 23,8g de cloreto de tionilo e 125 ml de diclorometano seco foi aquecida à temperatura de refluxo durante 5 horas e depois vertida sobre gelo. Esta mistura foi extraida por três vezes com éter. Os extractos foram combinados, lavados sucessivamente com água, por duas vezes, solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5%, duas vezes, água e solução saturada de cloreto de sódio, e depois foram secos e evaporados. 0 óleo resultante foi purificado numa coluna seca de gel de silica, eluindo-se com diclorometano. A fracção activa foi concentrada sob alto vácuo, dando origem a um óleo. Este óleo foi cristalizado a partir de metilciclohexano a 20°C, dando origem ao produto desejado sob a forma de agulhas côr de marfim, p.f. 68,5-69,5°C. Resonância magnética nuclear protónica ( b /ppm7, CDC1₃) 90MHz: 1,22 (t, 3H, J = 7,0Hz, CH₃); 2,42 (s, 3H, CH₃C₆H₄); 2,80 (t, 2H, J = 7,5Hz, CHgCOg); 3,58 (t, 2H, SCH₂); 4,15 (q, 2H, OCHg); /7,27 (d, 2H, J = 8,0Hz e 7,50 (d, 2H) (ΟθΗ^)/. Espectro de absorçao de IV (grânulo de KBr): 1735(s); 1518(w); 1480(w); 1460(w); 1440(w);

1412(w); 1400(w); 1365(w); 1230(m); 1200(s); 1160(m);

1021(m); 935(m); 820(m).

Exemplo 29 Éster etílico do ácido 3-/ / 5-/ 4-(l,l-dimetiletil)fenil7 -1,2,3-tiadiazol-4-il7tio7propanóico

Uma mistura de 35g do éster metilico do ácido 2-/ 2-/ 4-(l, 1-dimetiletil)fenil7-l-tiooxj3 etil7hidrazinacarboxilico, 20,2g de acrilato de etilo, 1,0 ml de trietilamina e 250 ml de benzeno foi aquecida à temperatura de refluxo durante 28 horas e depois concentra, da no vácuo. 0 óleo resultante foi purificado sob uma coluna seca de gel de sílica, eluindo-se com diclorometano. As fracçoes actiavs foram combinadas e evaporadas, dando origem a 45,2g de uma mistura 2/1 de éster metílico do áci do /~Z (e E)7-/~2-/~4-(1,l-dimetiletil)fenil7-l/ (3-etoxi-3-oxopropil)tio7 etilideno/hidrazinacarboxilico sob a fo£ ma de um óleo levemente amarelo.

Uma porção de 40g da mistura atrás referida, 250 ml de diclorometano seco e 26,9g de cloreto de tionilo foram misturados, aquecidos a temperatura de refluxo durante 3 horas e depois vertidos sobre gelo. A mistura foi extraída por três vezes com éter. Os

extractos foram combinados, lavados por duas vezes com agua por duas vezes com solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5%, água e solução saturada de cloreto de sódio, secos e evaporados. 0 óleo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna seca em gel de silica, eluindo-se com diclorometano. As fracções desejadas foram reunidas e concentradas, dando origem a 27,6g do produto desejado sob a forma de um óleo laranja. Resonância magnética nuclear protónica (J / ppm7, CDCl^) 90MHz: 1,24 (t, 3H, J = 7,0Hz, CH₃); 1,32 (s, 9H, t-butil); 2,83 (t, 2H, J = 6,5Hz, CH₂CO₂); 3,60 (t, 2H, SCH₃); 4,15 (q, 2H, OCH₃); 7,55 (s, 4H, C^). Espectro de absorçao IV (neat): 1740(s); 1610(m); 1522(m); 1375(m); 1270(m); 1250(m); 1220(m); 1200(m); 1180(m); 935 (s); 840(s).

Exemplo 30

Sster etílico do ácido 3-/~/ 5-(4-metoxifenil)-l,2,3-tiadiazol-4-il7tio7propanóico

Uma mistura de 50,9g de éster metílico do ácido 2-/ 2-(4-metoxifenil)-l-tiooxoetil7hidrazinacarboxilico, 30g de acrilato de etilo, 2 ml de trietilamina e 450 ml de benzeno foi aquecida á temperatura de refluxo durante 27 horas, depois arrefecida e concentrada no vácuo. 0 óleo resultante foi purificado tal como se descreve no Exemplo 29 dando origem a éster metílico do ácido /~Z(e Ej7-/^-l-/^-(3-etoxi-3-oxopropil)tio7-2-(4-meto xifenil)etilideno7hidrazinacarboxilico.

Uma porção de 52,4g do composto atrásreferido, 29,8g de cloreto de tionilo e 300 ml de diclorometano foram misturadas, agitadas durante 5 horas e depois vertidas sobre gelo partido. Esta mistura foi extra, ida por três vezes com éter. Os extractos foram combinados, lavados com água, por duas vezes com hidróxido de sódio a 1%, por duas vezes com água, solução saturada de cloreto de sódio, secos e evaporados. 0 óleo resultante foi purificado numa coluna de gel de sílica seca, eluindo-se com 1,5 litros de acetato de etilo 1 10a em hexano. A fracçao desejada foi evaporada para dar origem a um óleo que foi cristalizado a partir de éter diisopropilico a 0-5°C, dando origem a 25g do produto desejado sob a forma de agulhas cor de marfim, p.f. 50,5-51,5°C. Resonância magnética nuclear protónica (4 / ppra7> CDClg) 90MHz: 1,21 (t, 3H, J = = 7,0Hz, CH₃); 2,78 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH₂CO); 3,51 (t, 2H, SCH₂); 3,85 (s, 3H, OCILj); 4,12 (q, 2H, 0CH₂); /6,99(d, 2H, J = 9,0Hz) e 7,55 (d, 2H, (ΟθΗ^27. Espectro de absorçao de IV : 1735(s); 1615(m); 1520(m); 1480(m); 1465(w); 1445(w); 1418(w); 1400(w); 1370(w); 1355(w); 1265(m); 1225(m); 1205(m); 1180(m); 1155(m); 1035(m); 1018(m); 830-840(m).

Exemplo 31

Éster etílico do ácido 3-/~/~5-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 ^.S-tiadiazol-A-ilJtic^propanóico

Uma mistura de éster metílico do ácido 2-/ l-tiooxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)etil7hidra58

zinacarboxilico, acrilato de etilo, trietilamina e benzeno foi tratada tal como se no Exemplo 30, dando origem ao ester metilico do ácido / ^(e E)7-/ 1-/ (3-etoxi-3-oxopropil) tio7-2-(3,4,5-trimetoxifenil)etilideno7hidrazinacarboxilico.

Uma porção de 13,8g da mistura atrás referida foi feita reagir tal como se descreve no Exemplo 30, e purificada por meio de cromatogrãfia, eluindo-se com diclorometano. 0 óleo resultante foi cristalizado a partir de éter dietílico, dando origem a 5,6g do produto desejado sob a forma de agulhas côr de marfim, p.f. 27-27,5°C. Resonância magnética nuclear protónica (j / ppm7, CDC1₃) 90MHz: 1,24 (t, 3H, J = 7,0Hz, CH₃); 2,82 (t, 2H, J = 6,5Hz, CH₂C0₂); 3,60 (t, 2H, SCH₃); 3,91 (s, 9H, 0CH₃’s); 4,15 (q, 2H, 0CH₂); 6,81 (s, 2H, C^H^)· Espectro de absorção IV (grânulo de KBr): 1735(s); 1580(s); 1515(s); 1470(s); 1415(s); 1330(s); 1250(s); 1180(m); 1130(s). ι

Exemplo 32

Éster etílico do ácido 3-/ / 5-(2-naftil)-l ,2,3-tiadiazoL-4-il7tiopropanóico

Uma solução de 20g do éster raeti^ lico do ácido 2-/ 2-(2-naftil)-l-tiooxoetil7hidrazinacarboxilico, 1 ml de trietilamina, 12g de acrilato de etilo e 200 ml de tolueno foi aquecida a 80°C e depois concentra, da. 0 residuo foi recolhido em 500 ml de diclorometano, passado através de silicato de magnésio hidratado, tratado com carvao vegetal, filtrado através de sulfato de sódio

e concentrado no vácuo. 0 óleo resultante foi dissolvido em 50 ml de tolueno, guardado numa câmara frigorifica de um dia para o outro e concentrado no vácuo para dar origem a um óleo. Este oleo foi purificado numa coluna de gel de silica seca, eluindo-se com heptano: acetato de etilo (1:1). A fracçao desejada foi recolhida, dissolvida em diclorometano, passada através de uma almofada de alumina e evaporada, dando origem ao éster metilico do ácido / E(eZ)/-2 /^-l-/^-(3-etoxi-3-oxopropil)tio7-2-(2-naftil)etilideno7hidrazinacarboxilico.

Uma porção de 13g da mistura atrás referida foi dissolvida em 80 ml de diclorometano. Uma solução de 8,6g de cloreto de tionilo em 40 ml de diclorometano foi adicionada gota a gota com agitaçao. A mistura foi agitada durante 2,5 horas, depois foi aquecida a 70°C durante 3 horas, deixada em repouso de um dia para o outro, vertida sobre 400g de gelo esmagado e agitada durante uma hora. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. Todas as soluçoes orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de bicarbonato de sódio, agua e solução saturada de cloreto de sódio, secas, passadas através de um leito de alumina neutra e concentradas no vácuo para dar origem a um óleo. 0 oleo foi cristalizado a partir de éter dietílico, dando origem a 3,6g do produto desejado sob a forma de cristais côr de marfim, p.f. 46,547,5°C. Resonância magnética nuclear protónica ( / / ppm7, CDC1₃) 90MHz: 1,23 (t, 3H, J = 7,0Hz, CH₃); 2,84 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH₂C0₂); 3,60 (t, 2H, SCH₂); 4,13 (q, 2H, OCH₂); 7,45-8,25 (m, 7H, C₁₀H_?).

Exemplo 33

Éster etilico do ácido 3-Z / 5-(2-tienil)-l,2,3-tiadiazol-4-il7tio7propanóico

Uma mistura de 45,6g do éster metilico do ácido 2-/ (2-tienil)-l-tiooxoetil7hidrazinacarboxilico, 50,Og de acrilato de etilo, 500 ml de benzeno e 5 ml de trietilamina foi aquecida a temperatura de reflu. xo durante 18 horas e concentrada no vácuo. 0 resíduo oleoso foi recolhido em diclorometano e submetido a percolação através de um leito de trissilicato de magnésio hidratado com diclorometano. As fracçoes desejadas do éster metilico do ácido / Z(e E)7-/ l-/_ (3-etoxi-3-oxopropil)tio7-2-(2-tienil)etilideno7hidrazinacarboxilico foram reunidas e concentradas para dar origem a 54,7 de um Óleo amarelo.

Uma mistura de 32,9g do composto atrás referido, 25g de cloreto de tionilo e 500 ml de diclorometano foi deixada em repouso durante 6 horas e vertida sobre gelo e extraída com diclorometano. 0s extractos combinados foram processados tal como se descreve no Exemplo 32 para dar origem a 21,Og de um óleo laranja. Resonân cia magnética nuclear protónica ( J/ ppm7, CDCl^) 90MHz: 1,24 (t, 3H); 2,83 (t, 2H); 3,61 (t, 2H); 4,14 (q, 2H); /”6,97 (dd, IH) e 7,41 (m, 2H) H’s aromáticos/.

Éster etílico do ácido 3-/ / 5-(4-clorofenil)-1,2,3-tiadiazol-4-il7 tio7propanóico

Uma mistura de 29,5g do éster metílico do ácido 2-/~2-(4-clorofenil)-l-tiooxoetil7hidrazinacarboxilico, 20,5g de acrilato de etilo, 300 ml de beii zeno e 1 ml de trietilamina foi aquecida à temperatura de refluxo durante 18 horas e depois concentrada no vácuo. 0 residuo oleoso foi cromatografado numa coluna de gel de silica seca, eluindo-se com diclorometano. As fracçoes desejadas foram combinadas e tratadas tal como se descreve no Exemplo 30, dando origem a 20,5g de éster metílico do ácido /”Z(e E)7-/l-/^-(3-etoxi-3-oxopropil)tio7-2-(4-clorofenil)etilideno7hidrazinacarboxilico.

Uma mistura de ll,92g do composto atras referido, 9g de cloreto de tionilo e 200 ml de diclorometano foi deixada em repouso durante 15 horas, depois foi vertida sobre gelo e extraída por duas vezes com éter. Os extractos foram combinados, lavados com hidroxido de sódio 0,lN por duas vezes, água e solução saturada de cloreto de sódio, secos e evaporados. 0 oleo resultante foi dissolvido em diclorometano e evaporado sobre 50g de gel de silica. Este gel de silica foi vertido sobre uma coluna de gel de silica com éter de petróleo e depois eluido sob ligeira pressão, com um gradiente de acetato de etilo 0-20% em éter de petróleo dando origem a um óleo. Este óleo foi cristalizado a partir de éter diisopropílico dando origem a 8,3g do composto desejado sob a forma de cubos côr de marfim, p.f. 71,5-73,5°C. Resonância magnética nuclear protónica ($/^_ppm7, CDC1₃) 90MHz: 1,24 (t, 3H, J = 7,0Hz, CH₃); 2,78 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH₂CO₂); 3,56 (t,

2Η, SCH₂); 4,10 (q, 2H, 0CH₂); 7,50 (quarteto A^, 4H, ΟθΗ^). Espectro de absorçao de IV (granulo de KBr): 1725(s); 1590(w); 1400(w); 1370(w); 1280(w); 1250(w);

1220(m); 1175(m); 1150(m); 1090(m); 1010(m); 930(m); 830(m).

Exemplo 35

Éster etílico do acido 3-/ / 5-(4-fluorofenil)-l,2,3-tiadiazol-4-il7tio7propanóico

Uma mistura de 36,3g de éster metilico do ácido 2-/ 2-(4-fluorofenil)-l-tiooxoetil7hidrazinacarboxilico, 20g de acrilato de etilo, 250 ml de benzeno e 1 ml de triétilamina foi aquecida á temperatura de refluxo durante 18 horas, arrefecida e concentrada no vácuo. 0 residuo oleoso foi recolhido em diclorometano, filtrado através de um leito de terra de diatomáceas com solvente adicional e evaporado no vácuo. 0 óleo residual foi cromatografado numa coluna de gel de silica seca, eluindo-se com diclorometano. As fracções activas foram combinadas e concentradas no vácuo, dando origem ao éster metilico do ácido / E)7-/ 1-/ (3-etoxi-3-oxopropil) tio7-2-(4-fluorofenil)etilideno7hidrazinacarboxilico, sob a forma de um óleo incolor.

Uma solução de 28g deste composto, 20,3g de cloreto de tionilo e 150 ml de diclorometano foi feita reagir tal como se descreve no Exemplo 34, dando origem a 20,6g do produto desejado sob a forma de agulhas côr de marfim, p.f. 76,5-77,5°C. Resonância magnética nu clear protónica (/ / ppm7> CDCl^) 90MHz: 1,23 (t, 3H, J = = 7,0Hz, CH₃); 2,80 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH₂C0₂); 3,56 (t, 2H, SCH₂); 4,13 (q, 2H, 0CH₂); /“7,20 (dd, 2H, J_R__F = = 8,0Hz; g _ 8,0Hz) e 7,61 (dd, 2H, Jg p = 5,5Hz) (ΟβΗ^)7. Espectro de absorçao de IV (grânulo de KBr): 1730(s); 1605(w); 1520(m); 1475(m); 1440(w); 1410(w);

1375(w); 1355(w); 1255(w); 1240(m); 1220(m); 1200(m); 1050(w); 1020(w); 930(m); 830(m).

Exemplo 36 fister etílico do ácido 3-/ / 5-(3-metoxifenil)-l,2,3-tiadiazol-4-il7tio7propanóico

Éster metilico do ácido / 1-/ ( (3-estoxi-3-oxopropil)tio7-2-(3-metoxifenil) etilideno7 hidrazinacarboxilico foi preparado a partir de éster metilico do ácido 2-/ 2-(3-metoxifenil)-l-tiooxoetil7hidrazinacarboxilico.

Uma mistura de 36,3g do composto atrás referido em diclorometano foi tratada com 25,Og de cloreto de tionilo, guardada a 30°C durante 8 horas e depois vertida sobre gelo partido. 0 produto foi extraído por três vezes com éter. Os extractos foram combinados, lavados com água por duas vezes, hidróxido de sódio O,1N por duas vezes, água, solução saturada de cloreto de sódio e secos. A solução foi evaporada sobre gel de silica que foi vertido sobre uma coluna de gel de silica e eluido com um gradiente de acetato de etilo 0-15% em hexano. As

fracções desejadas foram combinadas para dar origem a 18g do composto desejado sob a forma de um oleo laranja leve. Resonância magnética nuclear protónica ( i / ppm7, CDCl^) 90MHz: 1,23 (t, 3H, J = 7,0Hz,CH₃); 2,79 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH₂CO₂); 3,55 (t, 2H, SCH₂); 3,82 (s, 3H, 0CH₃), 4,10 (q, 2H, OCH₂); 6,80-7,55 (m, 4H, CgH^). Espectro de absorçao IV (neat): 1725(s); 1590(m); 1575(m); 1495(m); 1458(m); 1450 (m); 1420(m); 1370(m); 1345(m); 1295(m); 1280(m); 1245(m); 1185(m); 1160(m); 1051(m); 1006(m); 936(m); 860(m); 780(ra).

Exemplo 37

Éster metilico do ácido 3-/ / 5-/ 3-(trifluorometil)fenil7 -1,2,3-tiadiazol-4-il7tio7propanóico

Uma suspensão de 29,3g de éste metilico do ácido 2-/ l-tiooxo-2-/ 3-(trifluorometil)fenil7 etil/hidrazinacarboxilico foi feita reagir com acrilato de metilo, trietilamina e benzeno tal como se descreve no Exemplo 35, dando origem a ester metilico do ácido / Z/eE)7 —/”1—/ (3-metoxi-3-oxopropil)tio7-2-/ 3-(trifluorometil) fenil7etilideno7hidrazinacarboxilico.

Uma solução de 37,8g do composto atrás referido em 250 ml de diclorometano foi tratada com 18g de cloreto de tionilo. Após estar em repouso durante 3 horas, o solvente foi removido no vácuo, o residuo recolhido em éter, lavado com hidroxido de sódio O,1N por duas vezes, depois solução saturada de cloreto de sódio, seco e evaporado sobre 125g de gel de sílica. Este gel de sílica foi vertido sobre uma coluna de gel de silica com éter

de petróleo e depois eluido com um gradiente de acetato de etilo 0-10% em éter de petróleo, dando origem a 17,5g do produto desejado sob a forma de um óleo laranja. Resonância magnética nuclear protônica (// ppm7, CDCl^) 90MHz: 2,86 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH₂C0₂); 3,57 (t, 2H, SCH₂); 3,66 (s, 3H, 0CH₃); 7,55-7,85 (m, 4H, C^).

Exemplo 38 fister metílico do ácido 3-/ / 5-(fenilmetil)-1,2,3-tiadiazol-4-i_l/tío~7propanóíco

Uma suspensão de 22,4g de ácido 2-(aminocarbonil)hidrazida benzenopropanotlóico em 300 ml de benzeno seco foi tratada com 25 ml de acrilato de metllo seguido por 1 ml de trietilamina. Passadas 2 horas a solução foi concentrada no vácuo, o óleo resultante foi recolhido em diclorometano e cromatografado sobre gel de silica, eluindo-se com o mesmo solvente. As fracçoes desejadas foram combinadas e concentradas no vácuo, dando origem a 27,9g de éstre metílico do ácido (Z)-3-/ / 1-/ (aminocarbonil)hidrazinona7-3-fenilpropil7tio7propanóico, sob a forma de um óleo amarelo .

Uma solução de 20,7g do composto atrás referido em 150 ml de clorofórmio foi feita reagir com cloreto de tionilo tal como se descreve no Exemplo 22, dando origem a lOg do composto desejado sob a forma de um óleo laranja. Resonância magnética nuclear protônica ( <5 7ppm7, CDC1₃) 90MHz: 2,85 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH₂C0₂); 3,57

(t, 2H, SCH₂); 3,65 (s, 3H, 0GH₃); 4,31 (s, 2H, CH₂C₆H₅); 7,30 (m, 5H, ΟθΗ^). Espectro de absorçao de IV (neat): 1735(s); 1495(w); 1435(m); 1355(m), 1245(s); 1220(m); 1200 (m); 1170(m); 705(m).

Exemplo 39

Éster etílico do ácido 3-/~/ 5-(feniltio)-l,2,3-tíadiazol-4-il7tio7propanóico

Uma solução de 40g de ester metilico do ácido 2-/ 2-(feniltio)-l-tiooxoetil7hidrazinacar. boxilico, 20,5g de acrilato de etilo, 2 ml de trietilamina e 300 ml de benzeno foi aquecida 'a temperatura de refluxo durante 12 horas e depois arrefecida e concentrada no vácuo. 0 residuo foi dissolvido em diclorometano, filtrado através de silicato de magnésio hidratado, lavado com o mesmo solvente e evaporado até se obter um óleo, dando ori. gem a 33,5g de éster metílico do ácido / Z(e E)7-/ 1-/ (3-etoxi-3-oxopropil)tio7-2-(feniltio)etilideno7hidrazinacar. boxilico.

Uma porção de 33g do composto atrás referido e cloreto de tionilo em 250 ml de diclorometano foi deixada em repouso durante 6 horas, e depois vertida sobre gelo e extraída por três vezes com éter. Os extractos foram combinados, lavados com hidroxido de sodio 0,lN por duas vezes, água, solução saturada de cloreto de sódio, secos e evaporados sob lOOg de alumina neutra. A alumina foi introduzida numa coluna de alumina neutra com

éter de petróleo. A coluna foi eluida com um gradiente de acetato de etilo 0-10% em éter de petróleo. As fracções activas foram combinadas dando origem a 28g do produto desejado sob a forma de um óleo laranja. Resonância magnética nuclear protónica (í / ppm7, CDCl^) 90MHz: 1,27 (t, 3H, J = 7,2Hz, CH₃CH₂0); 2,79 (t, 2H, J = 7,0Hz, CI1₂CO₂); 3,44 (t, 2H, SCH₂); 4,17 (q, 2H, 0CH₂); 7,40-7,70 (bs, 5H, CgHg). Espectro de absorçao de IV (neat): 1735(s); 1575(m); 1475 (m); 1435(m); 1385(m); 1370(m); 1345(m); 1210(s); 1185(s); 1150(s); 1055(m); 1020(m); 930-925(m); 750(s); 690(s).

Exemplo 40

Éster metílico do ácido (racémico)-3-Z / 5-(tetrahidro-2H-piran-2-il )-l, 2,3-tiadiazol-4-il_/tio/propanóico

Éster metílico do ácido 2-/ 2-( (tetrahidro-2H-piran-2-il)-l-tiooxoetil7hidrazinacarboxilico foi convertido no ester metílico do ácido / Z(e E.)7-/ 1-/ (3-metoxi-3-oxopropil)tio7-2-/ (3-tetrahidro-2H-piran-2-il)etilideno7hidrazinacarboxilico tal como se des. creve no Exemplo 35.

composto atrás referido foi feito reagir tal como se descreve no Exemplo 37, dando origem ao produto desejado sob a forma de um óleo laranja. Resonância magnética nuclear protónica ( $> / ppm7, CDClg) 300MHz: 1,50-2,20 /m, 6H, (CH₂)₃CH₂O7; 2,80 (t, 2H, J = = 7,0Hz, CH₂C0₂); 3,45-3,60 (m, 2H, CH₂0); 3,55 (t, 2H, SCH₂); 3,70 (s, 3H, CH₃0); 5,22 (dd, 1H, J = 7,0Hz; 6,0Hz,

CHO). Espectro de absorçao de IV (neat): 1742(s); 1440(s); 1360(s); 1295(m); 1245(m); 1220(m); 1200(m); 1170(m); 1150 (m); 935(m).

Exemplo 41

4-(Etiltio)-l,2,3-tiadiazol

Aquece-se até à temperatura de refluxo, que se mantém durante 3 horas, uma mistura de 54,lg de hidrazinacarboxilato de metilo, 61,8g de ditioacetato de etilo e 500 ml de clorofórmio e em seguida evapora-se sob vácuo. Oresiduo é dissolvido em 500 ml de éter diclorometano (1:1), lavado por duas vezes com água, depois com cloreto de sódio saturado, secado e concentrado sob vácuo. 0 residuo é posto em suspensão em hexano: éter (1:1) fria e o sólido precipitado é recolhido e recristalizado a partir de metilciclohexano proporcionando 53g de éster metilico do ácido /^-Z (e E)7-/~l-(etiltio)-etilideno7-hidrazinocarboxilico, sob a forma de agulhas côr de marfim, p.f. 87-88,5°C.

Tratou-se com 5 ml de cloreto de tionilo uma solução de l,8g do composto precedente em 10 ml de diclorometano anidro, deixou-se em repouso e concentrou-se sob vácuo. 0 óleo resultante foi dissolvido numa pequena quantidade de diclorometano e aplicado sobre seis placas de gel de silica para CCF preparativa com 2000u x x 20cm x 20cm. As placas foram eluidas com diclorometano e a banda activa foi processada dando origem a um óleo ama relo. Este óleo foi tomado numa pequena quantidade de di69

clorometano e filtrado através de alumina neutra com o aes mo solvente, dando origem a 295 mg do produto desejado sob a forma de um óleo amarelo claro. RMN protónica (á / ppm7, CDC1₃) 90MHe: 1,38 (t, 3H, J = 7,0Hz, CH₃); 3,17 (q, 2H, SGH₃); 8,25 (s, IH, H-5). Espectro de absorçao de IV (neat): 3120(m); 1415(s); 1265-1245(s); 1210(s); 950(s); 884(s); 820-720(m).

Exemplo 42

5-(l,1-Dimetiletil)-4-(feniltio)-1,2,3-tiadiazol

Agita-se a 0°C uma solução de 65,5g de ester metilico acido hidrazinacarboxilico, 150 mL de piridina anidra e 500 ml de diclorometano anidro e adicionam-se gota a gota lOOg de cloreto de t-butilacetilo destilado. Passadas 2 horas a 0-5°C o solvente foi removido sob vácuo. 0 residuo foi tomado em 1,2 litros de acetato de etilo, lavado com cloreto de sódio saturado e filtrado através de um leito de silicato de magnésio hidratado com mais acetato de etilo. 0 filtrado foi concentrado e o sólido obtido foi recristalizado a partir de eter diisopropilico, dando origem a 130g de ester metilico do ácido 2-(3,3-dimetil-l-oxo-butil)hidrazinocarboxilico sob a forma de plaquetas brancas, p.f. 83-84,5°C.

Aqueceu-se até àrtemperatura de refluxo e assim se manteve durante 4 horas uma solução de 23g do composto precedente, 26,lg de pentacloreto fosforoso e 250 ml de cloroformio contendo 5 gotas de dimetilfor70 mamida e em seguida arrefeceu-se e concentrou-se sob vácuo.

residuo oleoso foi por duas vezes destilado azeotropicamente com tolueno sob vácuo, dissolvido, em seguida, em

150 ml de tetrahidrofurano anidro e adicionado gota a gota a uma suspensão recentemente preparada de tiofenoscido de sodio em tetrahidrofurano. Passadas 3 horas a solução foi concentrada sob vácuo, o residuo foi dissolvido em 500 ml de água e extraído por três vezes com acetato deetilo. Os extractos foram combinados, lavados por duas vezes com hidroxido de sódio O,1N e depois com cloreto de sodio saturado e secados. 0 óleo resultante foi dissolvido em éter de petróleo, colocado numa coluna cromatografica sobre Waters Prep 500A e eluido com 4,5 litro de éter de petróleo a fim de remover componentes de baixa polaridade. A coluna foi depois eluida com 4 litros de metanol à 1% em diclorometano dando origem a 17,5g de ester metilico do ácido /“Z(e E)7-/ 3,3-dimetil-l-(feniltio)butilideno7hidrazinacarboxilico sob a forma de um óleo côr de laranja clara.

Aqueceu-se até à temperatura de refluxo e manteve-se a essa temperatura durante 8 horas uma solução de 14g do composto precedente, 8,85g de cloreto de tionilo e 250 ml de clorofórmio, depois arrefeceu-se e concentrou-se sob vácuo. 0 óleo resultante foi dissolvido numa pequena quantidade de benzeno e colocado numa coluna de gel de silica com benzeno. As fracções activas foram recolhidas dando origem a 8,8g do produto deesjado sob a forma de um óleo amarelo. RMN protónico ( J / ppm7, CDC1₃) 90MHz: 1,58 (s, 9H, _t-butilo); 7,29 (bs, 5H, C^H^). Espectro de absorçao de IV (neat): 1585(m); 1480(s); 1442 (m); 1370(m); 1250(m); 1219(m); 1180(m); 1028(w); 926(s); 745(m); 710(s); 695(s).

Exemplo 43

5-Feníl-4-(feniltío)-!,2, 3-tiadiazol

Tratou-se gota a gota uma mistura de 43,8g de pentacloreto de fosforo em 350 ml de diclorometano anidro com uma solução de 44,5g de ester metilico do ácido 2-(fenil-l-oxoetil)hidrazina-carboxilico em 200 ml de diclorometano anidro. Depois de mantido à temperatura de refluxo durante 6 horas, o solvente foi removido sob vácuo e o residuo foi destilado azeotropicamente por duas vezes com porçoes de 350 ml de tolueno. 0 residuo foi depois dissolvido em 200 ml de tetrahidrofurano anidro e reservado .

Tratou-se gota a gota, a 0°C-5°C e no decurso de 30 minutos uma suspensão de 4,7g de hidreto de sodio em 350 ml de tetrahidrofurano anidro com 6,75g de metanol anidro e em seguida adicionaram-se 23,2g de tio^ fenol. Passada uma hora adicionou-se a solução de cloreto de hidrazonilo bruto em tetrahidrofurano. Após 2 horas a temperatura ambiente o solvente foi removido sob vacuo e a mistura foi partilhada entre acetato de etilo e água. A fracçao aquosa foi extraída por duas vezes com acetato de etilo, todas as fracçoes orgânicas foram combinadas, lavadas com cloreto de sódio saturado e secadas. 0 óleo resultante foi evaporado sobre 125g de gel de sílica. Este gel de sílica foi colocado numa coluna de gel de sílica com éter de petróleo e eluido com um gradiente de acetato de etilo a 0-50% em éter de petróleo. As fracçoes despejadas foram recolhidas dando origem a um oelo que foi cristalizado a partir de éter isopropílico. Obtiveram-se 40g de ester metilico do ácido (Z)7 2-fenil-l-feniltio)etili72

deno7hidrazinacarboxilico sob a forma de agulhas amarelas, p.f. 67,5-70°C.

Tratou-se uma solução de ester metilico do acido (Z)-/ 2- fenil-l-(feniltio)etilideno7 hidrazinacarboxilico em 450 ml de diclorometano anidro com 29,7g de cloreto de tionilo. Esta mistura foi mantida à temperatura de refluxo durante uma hora, vertida sobre gelo triturado e extraída por três vezes com éter. Os extractos foram combinados, lavados com hidroxido de sodio O,1N por duas vezes, com água e com cloreto de sodio saturado e sacados. Estes produtos foram evaporados sobre 100g de gel de sílica que foi depois colocado numa coluna de gel de silica com éter de petróleo. A coluna foi eluida com um gradiente de diclorometano a 20-60% em éter de petróleo dando origem a 35g do composto desejado sob a forma de um óleo amarelo. RMN protónica ( á / ppm7, CDCl^) 90MHz: 7,28 (bs, 5H, 7,30-7,65 (m, 5H, C^). Espeç tro de absorçao de IV (neat): 1580(m); 1475(s); 1440(s); 1286(w); 1265(m); 1255(m); 1240(w); 1025(w); 1005(w); 985(w); 935(m); 915(m); 805(m); 765(m); 745(s); 695(s).

Exemplo 44

Éster etilico do ácido 4-(metiltio)-l,2,3-tiadiazol-5-carboxilico

Agitou-se durante 24 horas uma mistura de 107,5g de 3-tioxo-N-piperidinapropionato de etilo recentemente destilado e 500 ml de éter anidro. 0 sólido precipitado foi recolhido, lavado com éter e secado sobre vacuo dando origem a 155g de iodeto de 1-/ l-(metiltio)7-2-/^-etoxicarbonil7etilideno7piperidinio.

Tratou-se com sulfureto de hidro génio gasoso durante 5 horas uma suspensão de 140g do composto precedente em 450 ml de etanol anidro e deixou-se depois em repouso durante 24 horas. 0 solvente foi removido sob vacuo, o residuo foi posto em suspensão em 700 ml de eter enidro e filtrado. 0 filtrado foi lavado com eter a lavagem e o filtrado foram combinados e concentrados sob vácuo e depois destilados, dando origem a 67,7g de éster metílico do ácido 2-(etoxicarbonil)etano(ditióico) sob a forma de um liquido cor de laranja, p.e. 91-92°C (0,lmmHg).

Manteve-se durante 8 horas à tem peratura de refluxo uma mistura de 35,8g do composto precedente, 19,81g de ester metílico do ácido hidrazinocarboxilico e 250 ml de diclorometano e em seguida concentrou-se sob vacuo. 0 óleo resultante foi tomado em éter: dicljo rometano (1:1), lavado por duas vezes com água, secado e concentrado sob vacuo. Este residuo foi dissolvido em éter e adicionaram-se à solução 56,4g de iodeto de metilo. A mistura foi deixada em repouso durante 48 horas e depois concentrada sob vacuo. 0 residuo oleoso foi dissolvido em 75 ml de acetona, adicionaram-se à solução 280 ml de carbonato de sodio IN e esta mistura foi extraída por três vezes com éter. Os extractos foram combinados e processados dando origem a 55,Og de ester metílico do ácido / E (e Έ/7-/ l-metiltio)-2-(etoxicarbonil)etilideno7hidrazinacarboxilico sob a forma de um óleo cor de laranja.

Tratou-se uma solução de 16g do do composto precedente com 17,9g de cloreto de tionilo numa solução de 16g do composto precedente em 150 ml de diclorometano, deixou-se em seguida em repouso durante 4 horas, verteu-se sobre gelo e depois extraída por três vezes com éter. Os extractos foram combinados, lavados com água, hidroxido de sodio O,1N e água e depois concentrados no vácuo. 0 óleo resultante foi purificado por cromatografia flash sobre uma coluna de alumina, eluido com um gradiente acetato de etilo a 0-10Z em éter de petroleo. As fracçoes activas foram combinadas, concentradas sob vacuo e cristalizadas a partir de éter diisopropílico, dando orjí gem a 7,0g do produto desejado sob a forma de cristais cubicos brancos, p.f. 64,5-65,5°C. RMN protónica (á / ppm7, CDClg) 90MHz: 1,37 (t, 3H, J = 7,01Iz, GHgCHgO); 2,87 (s, 3H, SCHg); 4,39 (q, 2H, OCI^). Espectro de absorçao de IV (grânulo) de KBr): 1710(s); 1470(w); 1440(w); 1430(w); 1365(w); 1305(s); 1175(s); 1085(s); 1010(m); 97O(m).

Exemplo 45

4-(Metiltio)-5-(2-tienil)-l,2,3-tiadíazol

Cromatografou-se o ester metilico do ácido 2-/ 2-(2-tienil)-l-tiooxoetil7hidrazinacarboxilico através de gel de silica usando diclorometano como eluente obtendo-se o ester metilico do ácido / (E)e(Z)7/ l-(nietiltio)-2-(2-tienil)etilideno7hidrazinacarboxilico.

Agitou-se uma solução de 24,4g do composto precedente em 150 ml de diclorometano com 25,Og de cloreto de tionilo. Passadas 3 horas verteu-se a mistura sobre gelo e basificou-se até pH9 com hidróxido de sódio O,1N. Esta suspensão foi extraída por duas vezes com diclorometano, os extractos foram combinados, secados e concentrados sob vácuo. 0 óleo resultante foi tomado em 250 ml de diclorometano, evaporado sobre gel de silica que foi depois colocado numa coluna de gel de silica com eter de petróleo e eluida com um gradiente de diclorometano a 0-20% em éter de petróleo. As fracçoes desejadas foram reu nidas e evaporadas dando origem a um óleo que foi cristalizado a partir de éter diisopropilico dando origem a llg do produto desejado sob a forma de cristais amarelos, p.f. 49-49,5°C. RMN protónica ( / / ppm7, CDCl^) 90MHz: 2,85 (s, 3H, SCH₃); /6,96 (dd, 1H) e 7,41 (m, 2H) (C₄H₃S)7. Espectro de absorçao de IV (granulo de KBr): 1435(m); 1420(m); 139O(s); 1352(m); 1250(s); 1220(m); 1195(m); 1160 (m); 920(m); 705)s).

Exemplo 46

5-(4-metoxifenil)-4-(metíltio)-l,2,3-tiadiazol

Manteve-se á temperatura de refluxo durante 8 horas uma mistura de 70,7g de ester metilico do ácido (4-metoxifenil)etanoditióico, 31,Og de ester metilico do ácido hidrazinacarboxilico e 500 ml de diclorometano e em seguida concentrou-se sob vácuo. 0 óleo resultante foi tomado em diclorometano e colocado numa coluna de gel de silica. A coluna foi eluida com um gradiente de metanol a 0-2% em diclorometano e as fracçoes deseja das foram reunidas e concentradas. 0 liquido amarelo foi usado tal como foi obtido.

Tratou-se uma mistura de 55g de ester etílico do ácido / E(e Z.)7-/ l-(metiltio)-2-(4-metoxifenil)etilideno7hidrazinacarboxilico em 350 ml de diclorometano com 29,5g de cloreto de tionilo. Deixou-se repousar esta mistura durante 10 horas, verteu-se depois sobre gelo e extraiu-se por três vezes com diclorometano.

Os extractos foram combinados, lavados com hidroxido de

sodio a 2% por duas	vezes, com agua e com cloreto de sodio
saturado, secados e	evaporados. 0 residuo foi cristaliza-
do a partir de éter do produto desejado	diisopropilico dando origem a 40,5g sob a forma de agulhas esbranquiçadas,

p.f. 60,5-61^oC. RMN protónica ( / ppm7, CDCl^) 90MHz:

2,81 (s, 3H, SCH₃); 3,86 (s, 3H OCIip; /“7,02 (d, 2H, J = = 9,0Hz) e 7,57 (d, 2H) (C^H^)7. Espectro de absorçao de

IV (grânulo de KBr): 1605(m); 1515(m); 1460(w); 1450(w)

1435(m); 1400(m); 1300(m); 1265(m); 1245(s); 1210(w); 1175 (m); 1022(s); 930(m); 830(s).

Exemplo 47

4-(metiltio)-5-/~3-trifluorometil)feni_l/~l ,2,3-tiadiazol

Tratou-se uma solução de 11,6g de ester metilico do ácido 3-/ / 5-/(3-trifluorometil) fenil7-l,2,3-tiadiazol-4-il7tio7propanóico em 100 ml de metanol anidro com 32 ml de metóxido de sódio 1M. Passada uma hora removeu-se o solvente sob vacuo, o residuo foi tomado em metanol anidro, filtrado e depois concentrado. 0 óleo foi triturado com éter dando origem a um sólido que foi recolhido e secado sob vácuo dando origem a 6,8g de sal monossódico de 5-/ 3-(trifluorometil)fenil7-l,2,3-tiadiazol-4-tiol sob a forma de um pó amarelo, p.f. >200°C.

Tratou-se uma solução de 5,69g do composto precedente em 25 ml de metanol com 7,lg de iodeto de metilo. Passadas 2 horas removeu-se o solvente sob vacuo, o residuo foi tomado em 75 ml de diclorometano e filtrado através de um leito de silicato de magnésio hidratado com mais solvente. 0 filtrado foi evaporado dando origem ao composto desejado sob a forma de um óleo côr de laranja pálida. RMN protónica (á/ ppm7, CDCl^) 90MHz: 2,85 (s, 3H, SCH^); 7,45-8,00 (m, 4H, C^H^). Espectro de absorçao de IV (neat): 1495(w); 1465(w); 1430(w); 1415(w); 1325(s); 1250(s); 1170(s); 1125(s); 1070(m); 1005(w); 935 (m); 895(m); 800(m); 695(m).

Exemplo 48

Ester etílico do ácido / / 5-(4-metilfenil)-l,2,3-tiadiazol-5-il/ti_o/acético

Tratou-se uma suspensão de 13,8g de ácido 3-/ / 5-(4-metilfenil)-l,2,3-tiadiazol-4-il7tio7propanóico em 250 ml de etanol anidro com 200 ml de etóxido de potássio 1M em etanol. Passadas 1,5 horas removeu-se o solvente sob vácuo até se terem cerca de 100 ml e adiciona, ram-se 400 ml de éter anidro. 0 sólido foi recolhido, la vado com éter, dissolvido em metanol e filtrado. 0 filtrado foi concentrado até se obter um pequeno volume e depois diluido com 400 ml de éter anidro. 0 sólido foi recolhido e secado sob vácuo dando origem a 11,5g de sal monopotássico de 5-(4-metilfenil)-l,2,3-tiadiazol-4-tiol sob a forma de um sólido amarelo, p.f. > 125°C (dec.).

Tratou-se uma solução de 4,92g do composto precedente em 50 ml de metanol anidro com 3,45g de bromoacetato de etilo, agitou-se durante 12 horas e removeu-se o solvente sob vácuo. 0 residuo foi posto em suspesao em éter, filtrado e lavado com éter. 0 filtrado e a lavagem combinados foram concentrados sob vácuo dando origem a um óleo. Este oleo foi tomado em diclorometano, evaporado sobre 20g de gel de silica e depois eluído com acetato de etilo a 15% em hexano. A fracçao desejada foi concentrada dando origem a um óleo que foi cristalizado a par. tir de éter de petróleo dando origem a 5g do produto desejado sob a forma de cubos cor de marfim,p.f.60-60,5°C. RMN protónica (á / ppm7, CDCl^) 90MHz: 1,21 (t, 3H, J = 7,0Hz, CH₃); 2,42 (s, 3H, CH₃); 4,10 (s, 2H, SCH₂); 4,17 (q, 2H, CH₂O); /7,32 (d, 2H, J = 8,0Hz) e 7,55 (d, 2H) (0^)7. Espectro de absorçao de IV (granulo de KBr): 1736(s);

1515(w); 1475(w); 1440(w); 1400(w); 1380(w); 1370(w); 1315 (s); 1290(w); 1250(w); 1175(s); 1168(s); 1025(m); 930(m); 815(m).

Exemplo 49

5-/ 4-(1,l-Dimetiletil)fenil7-4-(etiltio)-l,2,3-tiadiazol

Tratou-se uma solução de 15,9g de ester etilico do ácido 3-/ /~5-/~4-(1,1-dimetiletil)fenil7-l,2,3-tiadiazol-4-il-tio7propanóico em 75 ml de etanol anidro com 105 ml de etoxido de potássio 0,5M. Passadas 3 horas removeu-se parcialmente o solvente sob vacuo e adicionaram-se 200 ml de éter anidro. 0 sólido resultante foi recolhido, lavado com éter, redissolvido em metanol, filtrado e o filtrado foi concentrado até 10-15 ml. Adicionou-se uma porção de 250 ml de éter anidro e o sólido foi recolhido e secado sob vacuo dando origem a 13g de sal de potássio de 5-/ 4-(l,l-dimetiletil)fenil7-l»2,3-tiadiazol-4-tiol sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 150°C.

Tratou-se uma mistura de 865 mg do composto precedente em 25 ml de etanol com 940 mg de iodeto de etilo, em seguida agitou-se durante uma hora e concentrou-se sob vácuo. 0 residuo foi tomado em éter, filtrado e concentrado para dar origem a um óleo. Este foi purificado por cromatografia de camada espessa sobre pla cas, eluidas com diclorometano, dando origem a 755 mg do composto desejado sob a forma de um óleo amarelo. RMN protónica ( Γppm7, CDCl^) 90MHz: 1,37 (s, 9H, .t-butilo); 1,39 (t, 3H, J = 7,0Hz, CH₃); 3,35 (q, 2H, SCH₃); 7,54 (s, 4H, ΟθΗ^). Espectro de absorçao de IV (neat): 1610(w); 1520 (w); 1475(w); 1460(w); 1445(w); 1405(w); 1365(w); 1270(s);

1175(s); 936(s); 820(s).

Exemplo 50

5-/ 4-(1,l-Dimetiletil)fenil7-4-(2-propeniltio)-l,2,3-tiadiazol

Agitou-se de um dia para o outro uma solução de l,45g de sal de potássio de 5-/ 4-(l,l-dimetiletil)fenil7-l,2,3-tiadiazol-4-tiol em 50 ml de etanol com 3,0g de brometo de alilo. 0 solvente foi removido sob vácuo, o residuo foi tomado em éter, filtrado e concentrado sob vácuo. 0 oleo residual foi dissolvido numa pequena quantidade de diclorometano e purificado por cromatografia de camada espessa sobre placas de sílica gel eluidas com o mesmo solvente. A fracçao activa proporcionou l,225g do composto desejado sob a forma de um óleo amarelo. RMN pro. tónica ( j / ppm7, CDCl^) 90MHz: 1,39 (s, 9H, t^-butilo); 3,98 (bd, 2H, SCH₂); 5,05 (bd, 1H, CH=); 5,20 (bd, 1H, =CII); 5,87 (m, 1H, CH₂CH=); 7,55 (s, 4H, CgH^). Espectro de absorçao de IV (neat): 1640(w); 1615(w); 1525(w); 1480(w); 1475(w); 1450(w); 1410(w); 1370(w); 1270(w); 930(s); 820 (s) .

Exemplo 51

Ester etílico do ácido / / 5-/ 4-(l,1-dimetiletil)fenil7-1,2,3,tiadiazol-4-il7tioacético

Agitou-se de um dia para o outro uma solução de 2,9g de sal de potássio de 5-/ 4—(l,l—di— metiletil)f enil7-l, 2,3-tiadiazol-4-tiol em 50 ml de etanol com l,67g de bromoacetato de etilo e depois concentrada sob vácuo. 0 residuo foi tomado em eter, filtrado e evaporado sob vácuo. 0 residuo oleoso foi dissolvido em diclorometano e purificado tal como se descreveu no Exemplo 50, obtendo-se 2,8g do composto desejado sob a forma de agulhas brancas, p.f. 62,5-63,5°C. RMN protónica ( í / ppm7, CDCl^) 90MHz: 1,21 (t, 3H, J = 7,0Hz); 1,37 (s, 9H), t-butilo);

4,11 (s, 2H, SCH₂); 4,15 (q, 2H, CH₂O); 7,55 (s, 4H, C^); Espectro de absorçao de IV (granulo de KBr): 1739(s); 1606 (w); 1520(w); 1480(w); 1385(w); 1305(s); 1175(w); 1040(w); 935(s); 840(s).

Exemplo 52

Éster etílico do ácido 2-Metil-2-/ / 5-(fenilmetil)-1,2,3-tiadiazol-4-il/tio/propanóico

Agitou-se de um dia para o outro uma solução de l,99g de sal de sódio de 5—(fenilmetil)1,2,3 -tiadiazol-4-tiol com l,96g de 2-bromoisobutirato de etilo e depois concentrada sob vacuo. 0 residuo foi tomado em éter, filtrado e evaporado sob vãcuo. 0 residuo oleoso foi purificado tal como se descreve no Exemplo 50 dando origem a um óleo amarelo. RMN protónica ( á / ppm7, CDCl^) 90MHz: 1,22 (t, 3H); 1,67 (s, 2 CH^s); 4,12 (q, 2H); 4,31 (s, CH₂); 7,30 (6s, SH).

Exemplo 53

3-/75-Fenil-l,2 ,3-tiadiazol-4-il)tio7propanonitrilo

Manteve-se a temperatura de refluxo durante 18 horas uma mistura de 22,4g de ester metllico do ácido 2—(2—fenil-l-tiooxoetil)-hidrazinacarboxilico, 10,6g de acrilonitrilo, 1,0 ml de trietilamina e 100 ml de benzeno e em seguida deixou-se arrefecer e concentroti -se sob vácuo. 0 óleo resultante foi purificado por cromatografia dando origem ao ester metilico do ácido / Z_ e E7 -/ l-(2-cianoetil)tio7-2-feniletilideno.

Manteve-se à temperatura de refluxo durante 3 horas uma solução de 21g do éster preceden te, em seguida deixou-se arrefecer, verteu-se sobre gelo triturado e extraiu-se por duas vezes com água, duas vezes com bicarbonato de sódio a 5%, com bicarbonato de sodio por duas vezes, água e cloreto de sódio saturado, secado e concentrado sob vácuo. 0 óleo residual foi cromatografado sobre gel de silica sendo o eluente diclorometano. As fracçoes desejadas foram combinadas e evaporadas dando ori gem a um óleo que foi tomado em diclorometano e filtrado através de um leito de alumina natural. A evaporaçao deu origem a um óleo que foi cristalizado a partir de metilciclohexano dando origem ao composto desejado sob a forma de cristais cor de marfim, p.f. 63,5-64,5°C. RMN protónico ( í/ppm7, CDC1₃) 90MHz: 2,90 (t, 2H, J = 6,5Hz, CH₂CN)j 3,55 (t, 2H, SCH₂); 7,54 (m, 5H, ΟθΗ^). Espectro de absorçao de IV (granulo de KBr): 2250(m); 1430(s); 1325(m); 1295(m); 1260(s); 1215(m); 1185(s); 935(s); 765(s); 695(s).

Exemplo

Sal de sódio de 1,2,3-tiadiazol-4-tiol

Deixou-se em repouso durante 3 horas uma mistura de 604 mg de éster etilico do ácido 2,3-tiadiazol-4-iltio)propiónico, 150 mg de metóxido de sódio e 15 ml de metanol, em seguida evaporou-se até 3-4 ml e adicionaram-se 100 ml de éter. 0 arrefecimento proporcionou um sólido que foi recolhido dando origem a 333 mg do composto desejado. RMN protônica ( á/ ppm/, CD^OD) 90MHz: 7,86 (s, 1H, H-5).

Exemplo 55

Sal de sódio de 5-Metil-l,2,3-tiadiazol-4-tiol

Tratou-se com 150 ml de etoxido de sódio etanólico. Passados 15 minutos a mistura foi concentrada até 75 ml e diluída com 750 ml de eter. 0 sólido resultante foi recolhido, lavado com éter e secado, dando origem ao produto desejado sob a forma de um sólido acasta nhado, p.f. >150°C. RMN protônica ( i/_ ppm7, CD^OD) 90MHz: 2,53 (s, 3H, CHg). Espectro de absorçao de IV (granulo de KBr): 1620(m); 1580(m); 1420(s); 1375(w); 1240(s); 1200(s); 1190(m); 1125(m); 1061(s); 1000(m); 895(s).

Exemplo 56

Sal de sódio de 5-etil-l,2,3-tiadiazol-4-tiol

Tratou-se uma solução de 12,3g de ester etilico do ácido 3-/ (5-etil-l,2,3-tiadiazol-4il)tio7propanóico em 100 ml de etanol anidro com 60 ml de etóxido de sódio etanólico 0,76M. Passados 30 minutos o solvente foi removido sob vácuo até se obter um pequeno volume e adicionaram-se 500 ml de éter anidro. 0 sólido resultante foi recolhido, lavado com éter e secado, dando origem a 7,5g do produto desejado, p.f. >150°C. RMN protónica (4 / ppm7, CD^OD) 90MHz: 1,31 (t, 3H, J = 6,8Hz, CH^); 2,93 (q, 2H, CI^). Espectro de absorçao de IV (granulo de KBr): 1615(m); 1580(m); 1455(m); 1415(s); 1380(m); 1240(m); 1185(s); 1135(m).

Exemplo 57

Sal de sódio de 5-(l,1-dimetiletil)-l,2,3-tíadiazol

Tratou-se uma solução de 11,5g de ester metílico do ácido 3-/ / 5-(l,l-dimetiletil)-l,2,3-tiadiazol-4-il7tio7propanóico em 100 ml de metanol anidro com 42 ml de metóxido de sódio metanólico 1M. Depois de deixada em repouso durante uma hora o solvente foi removido sob vácuo até 20 ml e a suspensão é diluida com éter anidro. 0 sólido é recolhido, lavado com éter, secado, dis solvido em 100 ml de metanol, filtrado e concentrado até

10-15 ml. 0 concentrado foi diluído com éter metilico de _t-butilo e o sólido é recolhido e secado dando origem a 5,7g do produto desejado sob a forma de agulhas amarelas, p.f. 200°C. RMN protónica ( í /”ppm7, CD^OD) 90MHz: 1,55 (s, 9H, _t-butilo) Espectro de absorçao de IV (granulo de KBr), 1650(w); 1450-1465, 1365(s); 1255(m); 1158(m); 928 (s) .

Exemplo 58

Sal de potássio de 5-fenil-1,2,3-tiadiazol-4-tiol

Trata-se uma solução de l,8g de ester etilico do ácido 3-/ 5-fenil-1,2,3-tiadiazol-4-il) tio7propanóico em 20 ml de etanol anidro com 10 ml de etóxido de potássio etanólico 0,665M. Passadas 3 horas o solvente foi removido sob vácuo e o residuo foi posto em suspensão em éter anidro. 0 sólido foi recolhido dando origem a l,3g do composto desejado sob a forma de cristais amarelos. RMN protónica ( <í / ppm7, CD^OD) 90MIIz: / 7,40 (m, 1H); 7,45 (m, 2 H); 8,06 (m, 2H); (C^H^). Espectro de absorçao de IV (granulo de KBr): 1598(w); 1499(w); 1405(iv); 1262(m); 1195(s); 1127(m); 930-940; 760(s); 680-700(s).

Exemplo 59

Sal de potássio de 5-(4-metilfenil)-l,2,3~tiadiazol-4-tiol

Tratou-se uma suspensão de 13,8g de ester etilico do ácido 3-/ / 5-(4-metilfenil)-l,2,3-tia diazol-4-il-tio7propanóico em 250 ml de etanol anidro com 200 ml de etóxido de potássio 1M em etanol. Passadas 1,5 horas o solvente foi evaporado sob vácuo até cerca de 100 ml e adicionaram-se 400 ml de éter anidro. 0 sólido resultante foi recolhido, lavado com éter, redissolvido em metanol, filtrado, concentrado até se obter um pequeno volume e diluido com 400 ml de éter anidro. 0 sólido foi recolhido e secado sob vácuo dando origem a 11,5g do composto deesjado, p.f,^125°C (dec.). RMN protónica (6/ ppm7, CD₃0D) 90MHz: 2,35 (s, 3H, CH₃); /7,24 (d, 2H, J = 8,5Hz) e 8,05 (d, 2H) (CgH^)7. Espectro de absorçao de IV (granulo de KBr): 1605(w); 1520(m); 1400(s); 1265(m); 1195(s); 1135(m); 930(m); 835(s); 8,0(s).

Exemplo 60 Sal de potássio de 5-/~*4-l, l-dimetiletil)fenil7-l ,2,3-tiadiazol-4-tiol

Tratou-se uma solução de 15,9g de éster etilico do ácido 3-/ / 5-/ 4-(l,l-dimetiletil)fenil71,2,3-tiadiazol-4-il7tio7propanéico em 75 ml de etanol anidro com 105 ml de etóxido de potássio 0,5M, Passadas 3 horas o solvente foi parcialmente evaporado, adicionaram-se 200 ml de éter anidro, recolheu-se o sólido obtido, lavou-se este com éter, redissolveu-se em metanol, fil trou-se e concentrou-se até cerca de 10-15ml. Adicionou-se uma porção de 250 ml de éter e o sólido obtido foi recolhid e secado sob vácuo dando origem a 13g do composto desejado sob a forma de um sólido amarelo. RMN protónica ( / / /ρριπ7, CD₃0D) 90MHz: 1,35 (s, 9H, jt-butilo); / 7,42 (d, 2H, J = 8,5Hz); e 8,12 (d, 2H) (CgH^)7. Espectro de absorção de IV (grânulo de KBr): 1605(w); 1520(m); 1465(m); 1400(s); 1245-1270, 1170(s); 1130(m); 929(s); 820(s).

Exemplo 61

Sal de sódio de 5-/~~3-( trif luorometil) f enil7-l, 2,3-tiadiazol-4-tiol

Tratou-se uma solução de 11,6g de éster metilico do ácido 3-/ / 5-/ 3-(trifluorometil)fenil7-l,2,3-tiadiazol-4-il-tio7propanóico em 100 ml de metanol anidro com 32 ml de metóxido de sódio metanólico 1M. Passada uma hora o solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi posto em suspensão em éter e o sólido obtido foi recolhido. Este sólido foi tomado em metanol anidro, filtrado e concentrado até se obter um óleo. 0 óleo foi triturado com éter anidro e o sólido obtido foi recolhido e secado sobre vácuo dando origem a 6,8g do composto desejado sob a forma de um pó amarelo, p.f.> 200°C. RMN protónica (<T /ppm7, CD₃0D) 90MHz: /7,55 (m, 2H); 8,20 (m, lH)’e

8,75 (m, 1H) (C^H^)7. Espectro de absorçao de IV (grânulo de KBr): 1605(w); 1442(m); 1375(m); 1300-1320, 1240(m); 1165-1180(s); 1110-1130(m); 1065(m); 1002(m); 920(s); 878(s); 794(s); 687(s).

Claims (10)

1. REIVINDICAÇÕES

   I^a. - Processo para a preparaçao de um composto tendo a fórmula

   S

   1!

   R₁-CH₂C-NHNHCOR₂ em que

   Rj é seleccionado a partir do grupo que consiste, em hidrogénio; alquilo (C^-C^); alquilo (C^-Cg) polifluorado; fenilo; fenilo multissubstituído em que os substituintes sao seleccionados de entre alquilo (C^-C^), alcoxi (C^-C^), cloro; flu. oro e trifluorometilo; naftilo; tienilo; feniltio; tetra-hidropiranilo; benzilo; e -C00C₂H₃; e R₂ é seleccionado a partir do grupo que consiste em amino e alcoxi (C^-Cg);

   caracterizado por:

   a) se fazer reagir um composto de fórmula I

   S Π

   Rj-CH₂CSCH₂COO-alquil com um composto de formula /

   NH₂NHCOR₂ ou,

   b) se fazer reagir uma metil-cetona substituída de fórmula 4 r₁-c-ch₃ com piperidina e enxofre, seguido de reacçao com ácido bromoacético de modo a originar o brometo de piperidínio de fo£ mula 6

   SCH₂COOH _Br® que é feito reagir com sulfureto de hidrogénio de modo a ori ginar o derivado de ácido acético de fórmula 1_

   S

   II

   R₁CH₂C-SCH₂COOH

   ou um seu éster metílico ou etílico o qual é finalmente fei- to reagir com um composto de fórmula 2 nh₂nhcor₂ 2 ou, c) se fazer reagir um derivado de la 8 ácido acético de fórmu- r₁ch₂cooh 8 com cloreto de tionilo, seguido de reacçao com piperidina primeiro e depois com pentassulfureto de fósforo, seguido de reacçao com ácido bromoacético e sulfureto de hidrogénio de modo a originar o composto de fórmula atrás referida se- guido dos passos reaccionais descritos em b) ou, d) se fazer reagir o composto de fórmula 1_ atrás referido com um composto de fórmula 11

   nh₂nhconh₂.hci de modo a originar um composto, em que R₂ é NH₂
2. 2^a.- Processo para a preparaçao de um composto de fórmula

   N II

   SCH2CH2COOR4 em que

   Rj é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio; alquilo (C^-C^); fenilo; fenilo multissubstituído, em que, os substituíntes sao seleccionados de entre alquilo (C^-Cg), alcoxi (_C1-C₃), cloro, fluoro, e trifluorometilo; naftilo; tienilo; feniltio; tetra-hidropiranilo; benzilo; e -COOC₂H₃; e é alquilo (C^-C^);

   caracterizado por:

   a) se fazer reagir um composto de fórmula .3

   R₁CH₂CNHNHCOR₂ com um composto de fórmula 12 ch₂=chcoor₄ seguido de reacçao com cloreto de tionilo ou,

   b) se fazer reagir um composto de fórmula .3 atrás referi do com carbonato de potássio e com um composto de fórmula ich₂ch₂coor₄ seguido de reacçao com cloreto de tionilo, ou

   c) se fazer reagir um composto de fórmula n h

   R₁CH₂CC1 com um composto de fórmula 2 atrás referido seguido de reacção com pentacloreto de fósforo e etil (ou metil)-propionato-3-tiolato de sódio (ou potássio) e, depois, de reacçao com cloreto de tionilo.
3. 3^a.- Processo para a preparaçao de um composto de fórmula

   s-r₃ N------ ii 1 / Η h ^N'V Ri em que Rj é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidro- génio; alquilo (C^-Cg); alquilo (C^-Cg) polifluorado; fenilo; fenilo multissubstituído, em que os substituintes sao selec- cionados a partir de alquilo (C^- -Cg), alcoxi (Cj-Cg), cloro,

   fluoro, e trif luorometilo; naftilo; tienilo; feniltio; tetra-hidropiranilo; benzilo; e -COO^H^; e é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilo (C^-Cg); fenilo; alquenilo (C₃-Cg); -CH₂C00C₂H₅; -C(CH₃)₂COOC₂H₅ e -CH₂CH₂CN;

   caracterizado por:

   a) se fazer reagir um composto de fórmula atrás referido com um composto de fórmula 2. atrás referido seguido de reacção com pentacloreto de fósforo e com tiofenóxido de sódio de fórmula e, depois de reacçao com cloreto de tionilo de modo a originar um composto em que R^ é fenilo ou,

   b) se fazer reagir um composto de fórmula 19 sch₃ r₁ch₂c=nnhcor₂ com cloreto de tionilo de modo a obter um composto em que R^ é CH₃.
4. 4^a.- Processo para a preparaçao d um composto de formula

   S® M®

   N----sÁi em que

   R| é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio; alquilo (Cj-Cg); alquilo (Cj-C^) polifluorado; fenilo; fenilo multissubstituído em que os substituintes sao seleccionados de entre alquilo (C^-Οθ), alcoxi (C^-Cg), cloro, fl_ oro e trifluorometilo; naftilo; tienilo; feniltio; tetrahidropiranilo; benzilo; e -GOC^H^; e M é sódio ou potássio; caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula 14

   SCH2CH2^COOR4 com um alcóxido de sódio ou de potássio num alcanol.

   5^a. - Processo, de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por se preparar o sal de sódio do 1,2,3-tiadiazol-4-tiol.

   6^a. - Processo, de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por se preparar o sal de sódio do 5-metil-l, 2,3- -tiadiazol-4-tiol.
5. 7^a. - Processo, de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por se preparar o sal de sódio do 5-etil-l,2,3-tiadiazol-4-tiol.
6. 8^a. - Processo, de acordo com a

   Reivindicação 4, caracterizado por se preparar o sal de sódio do 5-(1,1-dimetiletil)-l,2,3-tiadiazol-4-tiol.
7. 9^a. - Processo, de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por se preparar o sal de potássio do 5-fenil-1,2,3-tiadiazol-4-tiol.
8. 10^a. - Processo, de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por se preparar o sal de potássio do 5-(4-metilfenil)-1,2,3-tiadiazol-4-tiol.
9. 11^a. - Processo, de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por se preparar o sal de potássio do 5-/”4-(l,l-dimetiletil)fenil7-l,2,3-tiadiazol-4-tiol.
10. 12^a. - Processo, de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por se preparar o sal de sódio do 5-/^-3-(trifluorometil)fenil7~l,2,3-tiadiazol-4-tiol.

    Lisboa, 7 de Julho de 1987