FI92197C - Substituoituja 1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolaatteja - Google Patents

Description

92197

Substituoituja 1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolaatteja

Tama keksinto koskee 1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolaat- tivålituotteita, jotka ovat hyodyllisiå bakteerienvas- 5 taista aktiivisuutta omaavien kefalosporaanihappojohdan- naisten valmistuksessa. Erityisesti esilla olevan keksin- non mukaisia 1,2,3-tiatsolivålituoteyhdisteita voidaan kayttaa substituoitaessa kefalosporaanihappojohdannaisia, kuten ilmenee esimerkiksi Fi-patenttijulkaisusta 74020 ja 10 US-patenttijulkaisusta 4 927 922. Lisaksi tama keksinto koskee eraitå valituotteita, joita kaytetaan tallaisten 1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolaattien valmistuksessa.

2

Jarjestyksessa lueteltuna N -tioasyylikarbatsaat-teja, N -tioasyyliareemsulfonyylihydratsideja ja N -tio-15 asyylisemikarbatsideja, joilla on kaava

S

II

R1-CH2C-NHNHCOR2 20 jossa R1 on valittu ryhmåsta, jonka muodostavat vety; alkyli(C1~C6); fenyyli; substituoitu fenyyli, jonka subs-tituentit on valittu ryhmista alkyyli(C^-Cg), alkoksi-25 (C1~C3), kloori, fluori ja trifluorimetyyli; naftyyli; tienyyli; fenyylitio; tetrahydropyranyyli; bentsyyli; ja -COOC2H5; ja R2 on valittu ryhmasta, jonka muodostavat amino ja alkoksi(C^-C^), kaytetaan seuraavan kaavan mu-kaisten N-asyylitiohydratsonaattiestereiden (E-ja Z-iso-30 meerien) valmistukseen: S-R_ I 3 r1-ch2c=nnhcor2 35 (E- ja Z-isomeerit) 921 S 7 2 jossa R1 ja R2 ovat edellå kuvatun kaltaisia ja R3 on -CH2CH2COOR4, jossa R4 on alkyylii^-Cj) .

Naita N-asyylitiohydratsonaattiestereitå kåytetaån valmistettaessa esillå olevan keksinnon kohteena olevia 5 alkyyli-3-(1,2,3-tiadiatsol-4-yylitio)propionaatteja: SCH2CH2COOR4 N-/ 11 k 10 jossa R1 on edellå kuvatun mukainen ja R4 on alkyyli- (ci-c3).

Alkyyli-3-(1,2,3-tiadiatsol-4-yylitio)propionaat-15 teja kåytetaån sitten tåmån keksinnon kohteena olevien lopputuotteiden, 1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolaattien, valmis-tukseen, ja joita esittåå kaava: S® M© N-{

20 II I

jossa R1 on edellå kuvatun mukainen ja M on natrium tai 25 kalium.

Tåmån keksinnon mukaiset yhdisteet voidaan valmis-taa seuraavien reaktiokaavojen mukaisesti:

II

921 il 3

Reaktiokaava I S

RI-CH2CSCH2COO- alkyyli + NH2NHCOR2 5

1 I

10

S

li rich2C-nhnhcor2 3 15

Reaktiokaavan I mukaisesti annetaan (2-substituoitu- 1-tioksoalkyyli)tioglykolihapon 1, jossa R^ on vety, 20 fenyyli tai 4-tert-butyylifenyyli, reagoida alkyyli- hydratsiinikarboksylaatin 2 kanssa, jossa R2 on metoksi tai etoksi, sellaisessa liuottimessa kuin kloroformissa tai dikloorimetaanissa, kuumentaen palautusjåahdyttåen, 2 jolloin saadaan N -tioasyylikarbatsaatit 3, jotka puhdis- 1 tetaan tavallisen kromatografian avulla.

4 92197

Reaktiokaava II

0 li '-v II /—\ 11 / \ 5 Ri-C-CH3 + HN / + S R1-CH2-C ^ ± 5

BrCH2C00H

10

S SCH2C00H

R1CH2C-SCH2C00H -—- r1_ch2c^^ \ © 15 (tai sen metyyli- tai \-/ etyyliesteri) 7 ^ + 20 nh2nhcor2 2 25

S

II

R1-CH2C-NHNHC0R2 30 2

Reaktiokaavan II mukaisesti substituoitua metyyli-ketonia 4, jossa R^ on 4-t-butyylifenyyli, 4-metoksifenyy-li, 3,4,5-trimetoksifenyyli, naftyyli, tienyyli tai 3-me-35 toksifenyyli, kuumennetaan piperidiinin ja rikin kanssa, jolloin saadaan piperidiinijohdannainen 5, jonka annetaan

II

5 92197 sitten reagoida bromietikkahapon kanssa orgaanisessa liuot-timessa, jolloin saadaan piperidiniumbromidijohdannainen 6, jonka annetaan reagoida rikkivedyn kanssa alkanolissa, 0-35°C:ssa, jolloin saadaan etikkahappojohdannainen 7 tai 5 sen alkyyliesteri, jonka annetaan sitten reagoida alkyy-lihydratsiinikarboksylaatin 2 kanssa, jossa R2 on metoksi tai etoksi, sellaisessa liuottimessa kuin dikloorimetaa- 2 nissa, kuumentaen palautusjaahdyttaen, jolloin saadaan N -tioasyylikarbatsaatit 3, jotka puhdistetaan kromatografian 10 avulla.

Reaktiokaava III

0 II /-\ 15 RlCH2C00H + S0C12 —j- RlCH2CCl + HN >

8 I

0 on H / \ 20 R]^CH2C—_J - 10 25 P2S5 S sch2cooh

RiCH2C-N^ \ + BrCH2C00H -- R1CH2C^Z^ \ 30 \_/ Br° 5 6 h2s 7 35 6 92197

S S

o 11 11 R1CH2C-SCH2COOC2H5 + NH2NHCOR2 -- RiCH2CNHNHCOR2 7 2 3 5

Reaktiokaavan III mukaisesti annetaan etikkahappo-johdannaisen 8, jossa on 4-kloorifenyyli, 4-fluorifenyy-li, 3-(trifluorimetyyli)fenyyli, C2H5OOC-' fenyylitio tai 10 2-tetrahydropyranyyli, reagoida tionyylikloridin kanssa sellaisessa liuottimessa kuin bentseenissa, kuumentaen pa-lautusjaahdyttaen, jolloin saadaan asyylikloridijohdannai-nen 9, jonka annetaan sitten reagoida piperidiinin kanssa pyridiinissa ja eetterisså, jolloin saadaan piperidiini-15 johdannainen 10, jonka annetaan reagoida fosforipentasulfi-din kanssa pyridiinissa kuumentaen palautusjaahdyttaen, jolloin saadaan piperidiinijohdannainen 5, jota seuraa reaktiokaavassa II kuvatun mukainen reaktio 3:n tuotta-miseksi.

20 Reaktiokaava IV

S S

Il li R1CH2C-SCH2COOC2H5 + NH2NHCONH2*HCl --- R1CH2C-NHNHCOR2

25 2 AI I

Reaktiokaavan IV mukaisesti annetaan etikkahappo-esterin 7, jossa R^ on alkyyli(C^-Cg) tai bentsyyli, rea-30 goida semikarbatsidihydrokloridin 11 ja vedettoman natrium-asetaatin kanssa etanolissa kuumentaen, jolloin saadaan yhdisteet 3, joissa R2 on NI^.

4

Reaktiokaava V

7 92197 S SCH2CH2COOR4

II I

5 R1CH2CNHNHCOR2 * CH2=CHC00R4 - RiCH2C^ NNHC0R2 — — (E- ja Z-isoineerit) 13 10 SOCI2 SCH2CH2COOR4 N-j ' u 2 20 Reaktiokaavan V mukaisesti annetaan N -tioasyyli- karbatsaattiesterin 3, jossa R1 on alkyyli(C^-Cg), fenyyli, bentsyyli, 3-metoksifenyyli, 4-metoksifenyyli, 3,4,5-tri-metoksifenyyli, 4-t-butyylifenyyli, naftyyli, tienyyli, 4-kloorifenyyli, 4-fluorifenyyli, 3-(trifluorimetyyli)-25 fenyyli, fenyylitio tai tetrahydropyranyyli ja R2 on alkok-siiC^-C^), reagoida akrylaatin 12, jossa R^ on metyyli tai etyyli, ja trietyyliamiinin kanssa bentseenissa, kuumen-taen palautusjaahdyttaen, jolloin saadaan hydratsiinikarb-oksyylihapon esteri 13 (E- ja Z-isomeerit), jonka annetaan 30 sitten reagoida tionyylikloridin kanssa bentseenissa kuu-mentaen palautusjaahdyttaen, jolloin saadaan £( 1,2,3-tia-diatsol-4-yyli)tio/propaanihappoesterit 14.

921 97 8

Reaktiokaava VI S

RlCH2CNHNHC0NH2 + K2CO3 + ICH2CH2COOR4 5 3 S-CH2CH2C00R4

RlCHzC^ ^NNHC0NH2 (E- ja Z-isomeerit) 15 15 S0C12 20 SCH2CH2COOR4 N-/

KK

14 25

Reaktiokaavan VI mukaisesti annetaan substituoidun tioasyylisemikarbatsidin 3, jossa R^ on alkyyli(C^-C ), 30 reagoida kaliumkarbonaatin ja alkyyli-3-jodipropionaatin kanssa asetonissa kuumentaen palautusjaMhdyttaen, jolloin saadaan hydratsonopropaanihappojohdannainen 15 (E- ja Z-isomeerit), jonka annetaan sitten reagoida tionyyliklori-din kanssa dikloorimetaanissa, jolloin saadaan 1,2,3-tia-35 diatsolijohdannaiset 14.

Reaktiokaava VII

9 92197 5 0 0

II II

RlCH2CCl + NH2NHCOR2 -- r1ch2cnhnhcor2 9_ 2 16 10 SCH2CH2COOR4 PCI5 s'

r ru.k NaSC H2CH2C00R4/X

^NNHC0R2 15 13 S0C12 20 25 SCH2CH2C00R4 1

3 C

921 97 10

Reaktiokaavan VII mukaisesti annetaan asetyyliklo-ridin 9, jossa R1 on vety tai t-butyyli, reagoida alkyy-li-hydratsiinikarboksylaatin 2 kanssa, jossa R2 on metyy-li tai etyyli, pyridiinissa ja dikloorimetaanissa 0-5 5 °C:ssa, jolloin saadaan hydratsiinijohdannainen 16.

16:n reaktiossa fosforipentakloridin kanssa kloro-formissa, jota seuraa reaktio natrium- (tai kalium-) etyyli- (tai metyyli-) propionaatti-3-tiolaatin kanssa tetrahydrofuraanissa saadaan johdannainen 13, jonka anne-10 taan sitten reagoida tionyylikloridin kanssa metyleeni-kloridissa kuumentaen palautusjaahdyttaen, jolloin saadaan 1,2,3-tiadiatsolit 14.

Reaktiokaava VIII

15 «Θ_μΘ

SCH2CH2C00R4 $ M

n-rf" -if II MO -alkyvli | |

Nv X- aikanoli N\ Xs D

20 R1 S Ri il 21 li 92197 1 1

Reaktiokaavan VIII mukaisesti annetaan /.(1,2,3-tia-diatsol-4-yyli) tiq_7propaanihapon esterin 14, jossa on tassa keksinnossa kuvatun mukainen ja R^ on metyyli tai etyyli, reagoida natrium- tai kaliumalkoksidin kanssa alka-5 nolissa, jolloin saadaan tuotteet 21.

Tata keksintoa kuvataan yksityiskohtaisesti seuraa-vien esimerkkien yhteydesså, jotka eivat ole rajoittavia.

Esimerkki 1 2-(1-tioksoetyyli)hydratsiinikarboksyylihapon 10 metyyliesteri

Seosta, jossa oli 129 g 2-(1-tioksoetyyli)tio-glykolihapon etyyliesteria, 67,5 g metyyli-hydratsino-karboksylaattia ja 500 ml kloroformia, kuumennettiin palau-tusjaahdyttaen 8 tunnin ajan ja konsentroitiin sitten tyh-15 jossa. Oljymaista jaannosta konsentroitiin edelleen suur-tyhjossa, jolloin saatiin keltainen oljy. Tama oljy liuo-tettiin 500 ml:aan dikloorimetaania ja liuoksen annettiin kulkea vesipitoisen magnesiumsilikaatin muodostaman kerrok-sen lavitse ja pestiin lisamaaralla dikloorimetaania.

20 Saatu vaalean keltainen oljy kiteytettiin tolueeni-metyyli-sykloheksaanista, jolloin saatiin 70 g haluttua yhdistettå kermanvarisina kiteina, sp. 99-100,5°C. Protoni-ydinmagneet-tinen resonanssi ( £ /miljoonasosia7, CDC13) 90MHz: 2,42 (S, 3H, CH3CS); 3,76 (s, 3H, OCH-j) ; 8,55 (bs, 1H, NH) ; 25 9,56 (bs, 1H, NH).

Esimerkki 2 2-(1-tioksoetyyli)hydratsiinikarboksyylihapon etyyliesteri

Seosta, jossa oli 110 g 2-(1-tioksoetyyli)tio-30 glykolihapon etyyliesteria, 65,2 g etyyli-hydratsinokarbok-sylaattia ja 500 ml dikloorimetaania, kuumennettiin palau-tusjaahdyttaen 3 tunnin ajan ja konsentroitiin sitten tyh-jbssa. Oljymaista jaannosta konsentroitiin edelleen suur-tyhjossa, jolloin saatiin keltainen oljy. Tama oljy liuo-35 tettiin 500 ml:aan dikloorimetaania ja liuoksen annettiin kulkea vesipitoisen magnesiumsilikaatin muodostaman 921 S 7 12 kerroksen lavitse ja pestiin lisåmåarållå dikloorimetaania. Saatu vaalean keltainen oljy kiteytettiin di-isopropyyli-eetterista, jolloin saatiin 79 %:n saanto haluttua yhdis-tetta kermanvarisina kiteina, sp. 54,0-57,5°C. Protoni-5 ydinmagneettinen resonanssi ( &/miljoonasosia7, CDCl^) 90MHz: 1,30 (t, 3H, J=7,4Hz, CH3CH2); 2,55 (s, 3H, CH3CS); 4,25 (q, 2H, CH2CH3>; 8,75 (bs, 1H, NH) ; 10,35 (bs, NH).

Esimerkki 3 2-(3,3-dimetyyli-l-tioksobutyyli)hydratsiini-10 karboksyylihapon metyyliesteri

Seosta, jossa oli 122 g 2-(3,3-dimetyyli-1-ti-oksobutyyli)tioglykolihapon metyyliesteriå, 54,3 g metyyli-hydratsinokarboksylaattia ja 750 ml dikloorimetaania, kuu-mennettiin palautusjaahdyttåen yhden tunnin ajan ja kon-15 sentroitiin sitten tyhjosså. Oranssi jaånnds otettiin eet-teriin, pestiin kaksi kertaa vedella ja sitten kolme ker-taa 0,5 N natriumhydroksidilla. Alkaliset uutteet yhdistet-tiin, pestiin eetterilla ja tehtiin sitten happamaksi 2 N kloorivetyhapolla pH-arvoon 3. Tuote uutettiin eetteriin 20 ja kasiteltiin, jolloin saatiin vaalean oranssi viskoosi oljy. Tåma oljy otettiin dikloorimetaaniin, syotettiin kool-taan 60 mm x 600 mm, 60 g olevaan silikageelipylvaaseen (200-400 mesh), joka oli pakattu dikloorimetaaniin, ja eluoitiin kayttaen gradienttia 0-10 % metanolia dikloori-25 metaanissa. Koottiin halutut fraktiot, jolloin saatiin 93,0 g vaalean keltaista oljya. Tama oljy kiteytettiin me-tyylisykloheksaanista, jolloin saatiin 91,0 g (81 %:n saanto) haluttua yhdistetta kermanvarisina kiteina, sp.

72,5-73°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( ^/miljoo-30 nasosia7, CDC13) 90 MHz: 1,07 (s, 9H, t-butyyli); 2,63 (s, 2H, CH3CS); 3,80 (s, 3H, OCH3); 8,75 (bs, 1H, NH); 9,65 (bs, 1H, NH).

Esimerkki 4 2-(2-fenyyli-l-tioksoetyyli)hydratsiinikarboksyy-35 lihapon metyyliesteri

Seos, jossa oli 86,0 g 2-(2-fenyyli-1-tiokso- li 92197 13 etyyli)tioglykolihappoa, 195 ml 2 N natriumhydroksidia ja 100 ml vettå, lisåttiin tipoittain suspensioon, jossa oli 50 g metyyli-hydratsinokarboksylaattia 200 ml:ssa vettå, sekoittaen voimakkaasti. Sekoittamista jatkettiin yli yon 5 ja seos uutettiin sitten kaksi kertaa eetterillå. Uutteet yhdistettiin, pestiin peråkkåin 5 % natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (kaksi kertaa), vedellå ja kyllåstetyllå natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin ja konsentroi-tiin tyhjosså. Tumman oranssi oljy puhdistettiin perkoloi-10 malla vesipitoisen magnesiumsilikaatin muodostaman kerrok-sen låvitse dikloorimetaanin avulla. Saatu vaalean keltai-nen oljy kromatografoitiin mitoiltaan 70 x 850 mm olevas-sa kuivassa silikageelipylvååsså eluoiden dikloorimetaa-nilla. Saatu oljy kiteytettiin tolueeni-heksaanista, jol-15 loin saatiin 42,6 g haluttua yhdistettå keltaisina kiteinå, sp. 93,5-94°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi (£/mil-joonasosia7, CDC13) 90MHz: 3,79 (s, 3H, OCH3) 4,11 (s, 2H, CH3CS); 7,33 (bs, 5H, CgHg); 8,65 (bs, 1H, NH); 9,55 (bs, 1H, NH) .

20 Esimerkki 5 2-[2-(4-metyylifenyyli)1-tioksoetyyli7 hydratsiini-karboksyylihapon metyyliesteri

Seosta, jossa oli 37,0 g 2-/2-(4-metyylifenyyli)- 1-tioksoetyyli/tioglykolihappoa, 18,2 g metyyli-hydrat-. 25 sinokarboksylaattia ja 250 ml dikloorimetaania, kuumennet- tiin palautusjååhdyttåen yhden tunnin ajan ja haihdutet-tiin sitten tyhjosså. Jåånnostå konsentroitiin suurtyhjos-så ja 45°C:ssa yhden tunnin ajan. Sljymåinen jåånnos kro-matografoitiin kooltaan 75 x 800 mm olevassa kuivassa si-30 likageelipylvååsså eluoiden dikloorimetaanilla. Halutut fraktiot yhdistettiin ja kiinteå aine kiteytettiin tolueeni-heksaanista, jolloin saatiin 30 g haluttua yhdistettå likaisen valkeina neulasina, sp. 104,5-105°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( £^miljoonasosiaj, CDC13) 35 90 MHz: 2,38 (s, CH3); 3,79 (s, 3H, OCH3); 4,07 (s, 2H, CH2CS); 7,23 (s, 4H, CgHj); 8,68 (bs, 1H, NH); 9,52 (bs, 1H, NH) .

14 s~\ Γ '·· o y z i > 7

Esimerkki 6 2-/2-/4-(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli/-1-tiokso-etyyli7hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteri Seosta, jossa oli 176,1 g 4-(tert-butyyli)aseto-5 fenonia, 128 g piperidiinia ja 48,5 g rikkijauhetta, kuu-mennettiin palautusjaahdyttaen 14 tunnin ajan, jååhdytet-tiin sitten ja konsentroitiin tyhjossa. Jåånnos otettiin eetterin ja veden seokseen ja sitten uutettiin kaksi ker-taa eetterilla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin 10 perakkåin vedella, 5 % kloorivetyhapolla, vedella ja kyl-lastetylla natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin sitten ja konsentroitiin. Saatu oljy laimennettiin 1,5 lit-ralla heksaania ja jaahdytettiin låmpotilaan -60 - -75°C 3 tunnin ajaksi. Saatu kiintea aine otettiin talteen, pes-15 tiin sykloheksaanilla, liuotettiin sitten dikloorimetaa-niin, tehtiin vårittomaksi hiilen avulla ja kiteytettiin sykloheksaanista, jolloin saatiin 138 g N-/2-(4-t-butyyli-fenyyli)-l-tioksoetyy117piperidiinia.

Seosta, jossa oli 137,6 g ylla mainittua yhdistetta, 20 76,5 g bromietikkahappoa ja 500 ml bentseenia, sekoitettiin yon ajan ja laimennettiin sitten 1,5 litralla eetteriå. Kiintea aine otettiin talteen, pestiin eetterilla ja kuivattiin tyhjossa, jolloin saatiin 1-/1-/*(karboksimetyyli)-tio7-2-(4-t-butyylifenyyli)etylideeni^ piperidiniumbromidi.

. 25 Suspensiota, jossa oli 124,2 g ylla mainittua yh distetta 500 ml:ssa etanolia, kasiteltiin rikkivetykaasul-la 0°C:ssa 5 tunnin ajan ja såilytettiin sitten yon ajan 0°C:ssa. Liuotin haihdutettiin tyhjossa ja puolijahmea aine suspendoitiin 700 ml:aan kuivaa eetteriå ja suodatet-30 tiin sitten. Suodatuspuristuskakku pestiin eetterilla kai-ken varin poistamiseksi. Yhdistetyt suodos ja pesunesteet uutettiin kolme kertaa 0,1 N natriumhydroksidilla. Yhdis-tetty alkalinen uute tehtiin happamaksi ja uutettiin sitten kaksi kertaa eetterilla. Orgaaniset uutteet yhdistet-35 tiin, pestiin vedella ja kyllastetylla natriumkloridiliuok-sella, kuivattiin ja konsentroitiin tyhjossa, jolloin

II

92197 15 saatiin oljy. Hiertåmållå ligroiinin kanssa saatiin 45,0 g 2-/2-/4- (1 ,1-dimetyylietyyli) fenyylij-1 -tioksoetyylij-tioglykolihappoa.

Liuosta, jossa oli 40 g ylla mainittua yhdistetta 5 145 mlrssa 1 N natriumhydroksidia ja 18,1 g metyyli- hydratsinokarboksylaattia, sekoitettiin yli yon, saadet-tiin sitten pH:hon 6, 0,1 N kloorivetyhapolla ja uutet-tiin kaksi kertaa dikloorimetaanilla. Uutteet yhdistet-tiin, pestiin vedella, sitten kyllåstetylla natriumklori-10 din vesiliuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin tyhjossa. Saatu oljy otettiin dikloorimetaaniin ja suodatettiin vesi-pitoisen magnesiumsilikaatin muodostaman kerroksen lavitse dikloorimetaanin avulla. Saatu oljy kiteytettiin metyyli-sykloheksaanista, jolloin saatiin 38,5 g haluttua yhdis-15 tetta kermanvårisina kiteina, sp. 93,5-94°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( //miljoonasosi%7, CDCl^) 90 MHz: 1,30 (s, 9H, t-butyyli); 3,74 (s, 3H, OCH^); 4,04 (s, 2H, CH2CS); /7,20 (d, 2H, J=8,0Hz) ja 7,38 (d, 2H) (CgH4)7; 8,54 (bs, 1H, NH) ; 9,35 (bs, 1H, NH) .

20 Esimerkki 7 2-/7-(4-metoksifenyyli)-l-tioksoetyylijhydratsii- nikarboksyylihapon metyyliesteri

Seoksen, jossa oli 200 g 4-metoksiasetofenonia, 214,5 g piperidiinia ja 64,5 g rikkijauhetta, annettiin 25 reagoida kuten on kuvattu esimerkissa 6. Tuotteen annettiin lisaksi reagoida bromietikkahapon ja rikkivedyn kanssa kuten on kuvattu esimerkissa 6, jolloin saatiin etyyli-2-/2-(4-metoksifenyyli)-1-tioksoetyylijtioglykolaatti oranssina oljyna.

30 Seosta, jossa oli 50 g ylla mainittua esteria, 18,2 g metyylihydratsinokarboksylaattia ja 300 ml dikloorimetaa-nia, kuumennettiin palautusjaåhdyttåen 2 tunnin ajan, pestiin sitten kaksi kertaa vedella, kerran kyllåstetylla nat-riumkloridiliuoksella ja kuivattiin. Saatua oljymåistå 35 jåånnostå konsentroitiin suurtyhjosså 50°C:ssa 2 tunnin ajan ja puolijåhmeå aine kiteytettiin tolueeni-heksaanista, 16 92197 jolloin saatiin 36 g haluttua yhdistettå kermanvarisina kiteina, sp. 94,5-95°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( C/miljoonasosia7, CDCl^) 90MHz: 3,78 (s, 3H, OCH^)? 3,80 (s, 3H, OCH3); 4,03 (s, 2H, CH2CS); /6,89 (d, 2H, J=8,2Hz) 5 ja 7,21 (d, 2H) (CgH4)7 8,60 (bs, 1H, NH); 9,40 (bs, 1H, NH) .

Esimerkki 8 2-/~L-tiokso-2- (3,4,4-trimetoksif enyyli) etyylij-hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteri 10 Esimerkin 6 menettely toistettiin kayttåen 3,4,5- trimetoksiasetof enonia , jolloin saatiin 2-/"l - tiokso-2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)etyyli/tioglykolihappo

Ylla mainitun yhdisteen annettiin reagoida, kuten on kuvattu esimerkissa 7, metyyli-hydratsinokarboksylaatin 15 kanssa, jolloin saatiin 85,0 %:n saanto haluttua tuotetta kermanvarisina kiteina, sp. 133,5-134°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( <f/mil joonasosiaj7, CDCl^) 90MHz: 3,77 (s, 3H, OCH3); 3,85 (s, 3H, OCH3); 3,87 £s, 6H, OCH3(2X)7; 4,04 (s, 2H, CH2CS); 6,52 (s, 2H, CgH2); 8,51 20 (bs, 1H, NH); 9,15 (bs, 1H, NH).

Esimerkki 9 2-/~2- (2-naftyyli) -l-tioksoetyyli7hydratsiini-karboksyylihapon metyyliesteri

Seosta, jossa oli 170,2 g 2'-asetonaftonia, 51,2 g 25 rikkia ja 136,2 g piperidiinia, kuumennettiin palautus-jaahdyttaen 18 tunnin ajan ja annettiin sitten jakaantua dikloorimetaanin ja veden kesken. Vesifaasia uutettiin kaksi kertaa dikloorimetaanilla. Orgaaniset faasit yhdis-tettiin, pestiin perakkain 5 % kloorivetyhapolla, kaksi 30 kertaa vedella ja sitten kyllastetylla natriumkloridiliuok-sella, kuivattiin ja suodatettiin neutraalin alumiinioksi-din muodostaman kerroksen lavitse. Suodos konsentroitiin oljyksi, joka otettiin 700 ml:aan eetteria sekoittaen.

Tata liuosta sailytettiin kylmahuoneessa yli yon ja kiin-35 tea aine otettiin talteen, jolloin saatiin 125 g 1-/.2-(2-naftyyli)-l-tioksoetyyli7piperidiinia, sp. 89-91°C.

II

92197 110 g:n annos ylla mainittua yhdistetta sekoitet-tiin 1,5 litraan tolueenia, lisattiin 61 g bromietikka-happoa ja tata seosta sekoitettiin yon ajan. Supernatantti dekantoitiin, jaannos liuotettiin 500 ml:aan dikloorimetaa-5 nia ja lisattiin yksi litra eetteria. Supernatantti dekantoitiin ja jåannosta sekoitettiin 300 ml:n kanssa dikloori-metaania. Kiintea aine otettiin talteen, pestiin eetteril-la ja kuivattiin tyhjossa, jolloin saatiin 54 g 1-/i-/~(kar-boksimetyyli)tio/-2-(2-naftyyli)etylideeni/piperidinium-10 bromidia, sp. 140-142°C.

40 g:n annos ylla mainittua yhdistetta sekoitettiin lietteeksi 500 ml:aan isopropanolia, rikkivedyn annettiin kuplia seokseen 5 tunnin ajan ja seoksen annettiin sitten seista yon ajan ja se konsentroitiin tyhjossa. Jaannos 15 lietettiin 500 ml:aan eetteria ja suodatettiin. Suodatus-puristuskakku pestiin kolmella 100 ml:n annoksella eetteria. Suodos ja pesuliuokset yhdistettiin ja konsentroitiin tyhjossa, jolloin saatiin 23,5 g 2-/2-(2-naftyyli)-1-ti-oksoetyyli7tioglykolihappoa.

20 23,5 g ylla mainittua yhdistetta sekoitettiin liet teeksi 90 ml:aan 1 N natriumhydroksidia, lisattiin 130 ml metanolia ja sen jalkeen 11,0 g metyyli-hydratsinokarboksy-laattia. Tata seosta sekoitettiin 3 tunnin ajan ja se lai-mennettiin sitten 100 ml:11a vettå ja pH saadettiin 5,5:ksi. 25 Seosta uutettiin kaksi kertaa dikloorimetaanilla, uutteet yhdistettiin, pestiin vedella ja kyllastetylla natrium-kloridiliuoksella, kuivattiin ja suodatettiin vesipitoisen magnesiumsilikaatin lavitse. Suodos konsentroitiin tyhjossa, jolloin saatiin 21,3 g haluttua tuotetta, sp. 129-131°C.

30 Protoni-ydinmagneettinen resonanssi (/ /miljoonasosia7, CDC13) 90MHz: 3,75 (s, 3H, OCH3); 4,27 (s, 2H, CH2CS); 7,30-8,00 (m, 7H, C1QH7); 8,55 (bs, 1H, NH)? 9,50 (bs, 1H , NH) .

92197 18

Esimerkki 10 2- Cl-(2-tienyyli)-1-tioksoetyyli7hydratsiini- karboksyylihapon metyyliesteri

Seosta, jossa oli 213 g 2-tiofeenietikkahappoa, 5 208,2 g tionyylikloridia ja yksi litra bentseeniå, sekoi- tettiin 6 tunnin ajan ja se konsentroitiin sitten tyhjossa. Jaannos otettiin yhteen litraan kuivaa eetteria, suoda-tettiin ja lisåttiin tipoittain kylmaan liuokseen, jossa oli 301,7 g kuivaa piperidiinia ja 1,5 litraa kuivaa eet-10 teriå. Tata seosta sekoitettiin yon ajan ja se laimennet-tiin sitten yhdella litralla vetta ja uutettiin kolme ker-taa eetterilla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin perakkain seuraavilla: (1) kaksi kertaa 1 N kloorivety- hapolla, (2) vedella, (3) kaksi kertaa 1 N natriumhydroksi-15 dilla, (4) vedella ja (5) kyllastetylla natriumkloridi- liuoksella, ja kuivattiin. Liuoksen annettiin kulkea vesi-pitoisen magnesiumsilikaatin muodostaman kerroksen låvitse kayttaen lisåa eetteria ja se konsentroitiin sitten tyh-jdssa. Saatu oljy tislattiin, jolloin saatiin 250 g 20 N-(2-tienyyli)asetyylipiperidiinia, kp. 132-134°C (0,5 mm Hg) .

Seosta, jossa oli 245 g ylla mainittua yhdistetta, 245,8 g Lawessonin reagenssia ja 850 ml tolueenia, kuumen-nettiin 70-78°C:ssa 12 tunnin ajan ja se jåahdytettiin 25 sitten ja konsentroitiin tyhjossa. Jaannos otettiin 500 ml:aan dikloorimetaania ja perkoloitiin emåksisen alumii-nioksidin muodostaman kerroksen lavitse kayttaen lisåa liuotinta. Saatu oljy kiteytettiin tolueeni-sykloheksaa-nista, jolloin saatiin 245 g N-/2-(2-tienyyli)-1-tiokso-30 etyyli^piperidiinia vaalean keltaisina neulasina, sp.

51,5-52°C.

Seosta, jossa oli 112,7 g yllå mainittua yhdistetta, 106,5 g jodimetaania ja 100 ml kuivaa eetteria, sekoitettiin 72 tunnin ajan. Kiinteå aine otettiin talteen, pes-35 tiin kuivalla eetterilla ja kuivattiin tyhjossa, jolloin saatiin 175 g 1-/!-(metyylitio)-2-(2-tienyyli)etylideeni7-piperidiniumjodidia, sp. 135-140°C.

92197 19

Suspensiota, jossa oli 175 g ylla mainittua yhdis-tettå 650 ml:ssa kuivaa metanolia, kåsiteltiin kaasumai-sella rikkivedylla 5 tunnin ajan ja såilytettiin sitten yon ajan ja konsentroitiin tyhjossa. Jaannos otettiin eet-5 terin ja veden seokseen ja kerrokset erotettiin. Vesiker-rosta uutettiin eetterilla. Eetteriliuokset yhdistettiin, pestiin kyllåstetyllå natriumkloridiliuoksella, kuivattiin, konsentroitiin ja tislattiin, jolloin saatiin 75 g metyyli-2-tiofeenietaani(ditioaattia), kp. 98,5-99,5 (0,4-0,5 10 mm Hg), oranssina nesteena.

Seosta, jossa oli 70 g ylla mainittua yhdistetta, 36 g metyyli-hydratsinokarboksylaattia ja 350 ml dikloori-metaania, kuumennettiin palautusjååhdyttåen 2 tunnin ajan, jaahdytettiin sitten ja laimennettiin 500 ml:11a eetteriå. 15 Tata liuosta uutettiin kolme kertaa kyllåstetyllå natrium-karbonaatin vesiliuoksella. Alkaliset uutteet yhdistettiin ja niita uutettiin eetterilla. Eetteriuute yhdistettiin neutraalin orgaanisen liuoksen kanssa ja tehtiin happamak-si pH-arvoon 2. Hapanta liuosta uutettiin kolme kertaa 20 dikloorimetaanilla. Uutteet yhdistettiin, pestiin kyllastetyllå natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin tyhjossa. Osa tåstå jåånnoksestå puhdistettiin pre-paratiivisen silikageeli-ohutkerroskromatografian avulla eluoiden 1 % metanolilla dikloorimetaanissa. Saatu 61jy 25 kiteytettiin metyylisykloheksaani:di-isopropyylieetteris-tå (9:1), jolloin saatiin haluttu tuote keltaisina kitei-nå, sp. 74-75°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( £/miljoonasosia/, CDCl^) 90MHz: 3,79 (s, 3H, OCH^); 4,30 (s, 2H, CH2CS); /7,00 (m, 2H) ja 7,30 (m, 1H) (aromaatti-30 set H:t)J 8,65 (bs, 1H, NH); 9,72 (bs, 1H, NH).

Ei-alkalinen liukoinen orgaaninen komponentti otettiin talteen ja kiteytettiin di-isopropyylieetteristå, jolloin saatiin keltaisia kiteitå, sp. 119,5-121,5°C, metyyli-/~1 - (metyylitio) -2- (2-tienyyli) etylideeni7hydrat-35 sinokarboksylaattia (Z-isomeeria). Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( c5"/mil joonasosia7, CDCl^) 90MHz: 2,45 (s, 3H) ; 20 92197 3,75 (s, 3H); 3,85 (s, 2H); ^6,98 (m, 2H) ja 7,25 (m, 1H) (aromaattiset H:t )_7; 7,25 (bs, 1H).

Esimerkki 11 2-C2-(4-kloorifenyyli)-1-tioksoetyylijhydratsiini-5 karboksyylihapon metyyliesteri

Seosta, jossa oli 200 g 4-kloorifenyylietikkahappoa, 178,5 g tionyylikloridia ja 600 ml bentseenia, kuumennet-tiin palautusjååhdyttåen 6 tunnin ajan ja se konsentroi-tiin sitten tyhjossa. Jåånnos tyhjotislattiin, jolloin saa-10 tiin 215,8 g 4-kloorifenyyliasetyylikloridia, kp. 94-95°C (2,5 mm Hg).

Liuosta, jossa oli 120 g kuivaa pyridiiniå, 103,2 g piperidiinia ja 1,5 litraa kuivaa eetteria, sekoitettiin voimakkaasti samalla kun siihen lisåttiin tipoittain 215,7 15 g juuri tislattua 4-kloorifenyyliasetyylikloridia 250 ml:ssa eetteria. 4 tunnin kuluttua seos laimennettiin yhdella lit-ralla vetta ja orgaaninen faasi otettiin talteen. Vesi-faasia uutettiin eetterilla ja eetterifaasit yhdistettiin, pestiin perakkain 0,1 N kloorivetyhapolla kaksi kertaa, 20 5 % natriumhydroksidilla kaksi kertaa, kyllåstetylla nat- riumkloridiliuoksella kaksi kertaa, kuivattiin ja konsent-roitiin tyhjossa. Jåljelle jaanyt oljy otettiin dikloori-metaaniin ja perkoloitiin neutraalin alumiinioksidin muo-dostaman kerroksen lavitse kayttåen lisSmaaraa liuotinta.

25 Saatu oljy kiteytettiin hiilitetrakloridirheksaanista (1:9), jolloin saatiin 243 g N-(4-kloorifenyyliasetyyli)-piperidiiniå keltaisina kiteinå, sp. 85-85,5°C.

Seosta, jossa oli 200 g N-(4-kloorifenyyliasetyyli) piperidiiniå, 94 g fosforipentasulfidia ja 750 ml pyri-30 diinia, kuumennettiin palautusjaahdyttaen ja sekoittaen voimakkaasti 18 tunnin ajan, jaahdytettiin sitten ja kon-sentroitiin tyhjossa. Jåånnds otettiin 1,8 litraan vetta, kuumennettiin 50°C:ssa 30 minuutin ajan, jaahdytettiin ja uutettiin perinpohjaisesti eetterilla. Eetteriuutteet 35 yhdistettiin, pestiin perakkain vedellå, 5 % kloorivetyhapolla kaksi kertaa ja kyllåstetylla natriumklorid!- • * 92197 21 liuoksella ja kuivattiin. Liuos perkoloitiin neutraalin alumiinioksidin muodostaman kerroksen lavitse, minka jål-keen eluoitiin eetterilla. Saatu oljy kiteytettiin kaksi kertaa metyylisykloheksaanista, jolloin saatiin 100 g 5 N-(4-kloorifenyylitioasetyyli)piperidiinia oransseina kiteina, sp. 82,5-83,5°C.

Seosta, jossa oli 200 g N-(4-kloorifenyylitioasetyyli) piperidiinia, 117,5 g bromietikkahappoa ja 600 ml bent-seenia, sekoitettiin yon ajan, laimennettiin sitten vedet-10 tomalla eetterilla ja sekoitettiin yon ajan. Kiintea aine otettiin talteen ja kuivattiin tyhjosså, jolloin saatiin 241 g 1-/1-/"(karboksimetyyli)tio7-2-{4-kloorifenyyli)ety-lideeni7piperidiniumbromidia, sp. 118-120°C.

Suspensiota, jossa oli 181 g yllå mainittua yhdis-15 tetta yhdessa litrassa etanolia, kåsiteltiin kaasumaisella rikkivedylla 4 tunnin ajan ja sailytettiin sitten 96 tun-nin ajan. Suspensio konsentroitiin tyhjosså, ja otettiin sitten yhteen litraan vedetonta eetteriå ja suodatettiin. Suodos pestiin vedella ja kyllåstetyllå natriumkloridi-20 liuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin tyhjosså. Saatu oljy kiteytettiin metyylisykloheksaanista, jolloin saatiin 122,9 g 2-(J2- (4-kloorifenyyli) -1-tioksoetyyli7tioglykoli-hapon etyyliesteria keltaisina neulasina, sp. 36,5-37°C.

Seosta, jossa oli 130 g 2-/2-(4-kloorifenyyli)-1-25 tioksoetyyli7tioglykolihapon etyyliesteria, 45 g metyyli-hydratsinokarboksylaattia ja 500 ml dikloorimetaania, kuu-mennettiin palautusjaahdyttåen 4 tunnin ajan ja konsentroitiin sitten tyhjosså. Jåånnos otettiin 1,2 litraan eette-ria ja uutettiin kolmella 500 ml:n annoksella 0,5 N nat-30 riumhydroksidia. Alkaliset uutteet yhdistettiin, pestiin eetterilla ja tehtiin happamaksi 6 N kloorivetyhapolla pH:hon 4. Liuosta uutettiin kolme kertaa eetterin ja dikloo-rimetaanin seoksella. Orgaaniset faasit yhdistettiin ja konsentroitiin. Jåljelle jaanyttå oljya konsentroitiin 35 70-75°C:ssa yhden tunnin ajan paineessa 0,1 mm Hg. Jaannos kiteytettiin asetoni-metyylisykloheksaanista ja sitten 92197 22 tolueenista, jolloin saatiin haluttu tuote kermanvårisinå kiteinå, sp. 147,5-148°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( ζ/miljoonasosia7, CDCl^) 90MHz: 3,80 (s, 3H, OCH^); 4,03 (s, 2H, CH2CS); 7,31 (bs, 4H, CgH4); 8,60 (bs, 1H, 5 NH); 9,90 (bs, 1H, NH).

Esimerkki 12 2-Cl- ( 4-f luoriofenyyli) -l-tioksoetyyli_7hydratsiini- karboksyylihapon metyyliesteri

Hyvin sekoitettua seosta, jossa oli 111,8 g piperi-10 diinia, 103 g pyridiinia ja yksi litra vedetontå eetteria, kåsiteltiin tipoittain 220 g:11a juuri tislattua 4-fluori-fenyyliasetyylikloridia. Tåtå seosta sekoitettiin yon ajan, suodatettiin sitten ja suodosta pestiin perakkain vedella kaksi kertaa, 0,1 N natriumhydroksidilla kaksi kertaa, 15 0,1 N kloorivetyhapolla kaksi kertaa, vedella ja kyllåste- tylla natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin sitten tyhjossa. Jaannos tislattiin, jolloin saatiin keltainen neste, joka kiteytyi seisotettaessa, jolloin saatiin 245 g N-(4-fluorifenyyliasetyyli)piperidiiniå.

20 Seosta, jossa oli 210 g ylla mainittua yhdistettS., 104 g fosforipentasulfidia ja 800 ml pyridiinia, kuumen-nettiin palautusjaahdyttaen ja sekoittaen 4 tunnin ajan, jaahdytettiin sitten ja konsentroitiin tyhjossa. Jaannos otettiin yhteen litraan kylmaa vetta, kuumennettiin 25 40°C:seen 15 minuutin ajan, jaahdytettiin ja uutettiin kol-me kertaa eetterilla. Eetteriuutteet yhdistettiin ja suodatettiin neutraalin alumiinioksidin muodostaman kerroksen lavitse. Suodos haihdutettiin tyhjossa ja jaljelle jåanyt neste tyhjotislattiin. Tisle kiteytettiin tolueeni-eette-30 ristå, jolloin saatiin 165 g N-(4-fluorifenyylitioasetyy-li)piperidiiniå, sp. 65,5-67,5°C.

Seosta, jossa oli 118,6 g yllå mainittua yhdistettå, 76,2 g bromietikkahappoa ja 600 ml bentseeniå, sekoitettiin 24 tunnin ajan ja sitten lisåttiin 2 litraa eetteria. Sus-35 pensiota sekoitettiin yon ajan ja kiinteå aine otettiin talteen, jolloin saatiin 150,2 g 1-/ 1-/”(karboksimetyyli) - 9 i. I y i 23 tio7~2-(4 — fluorifenyyli)etylideenij7 piperidiniumbromidia, sp. 118-119,5°C.

Ylla mainitun yhdisteen annettiin reagoida rikki-vedyn kanssa etanolissa kuten on kuvattu esimerkissa 11, 5 jolloin saatiin 2-/2-(4-fluorifenyyli)-1-tioksoetyyli7-tioglykolihapon etyyliesteri.

Seosta, jossa oli 91,5 g ylla mainittua yhdistettå, 36 g metyyli-hydratsinokarboksylaattia ja 400 ml dikloori-metaania, kuumennettiin palautusjaahdyttåen 4 tunnin ajan, 10 pestiin sitten kaksi kertaa vedella, kerran kyllastetyllå natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin tyh-jossa. Jaannos konsentroitiin suurtyhjossa ja uudelleen-kiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin 43 g haluttua tuotetta kermanvårisinå kiteina, sp. 149,5-151,5°C. Proto-15 ni-ydinmagneettinen resonanssi (& /miljoonasosia?, CDCl^) 90 MHz: 3,77 (s, 3H, OCH3>; 3,85 (s, 3H, OCH3); 3,87 [s, 6H, OCH3(2X)_7; 4,04 (s, 2H, CH2CS) ; 6,52 (s, 2H, CgH^ ; 8,51 (bs, 1Η, NH); 9,15 (bs, 1H, NH).

Esimerkki 13 20 2-Cl- ( 3-metoksifenyyli) l-tioksoetyyli_7hydratsii- nikarboksyylihapon metyyliesteri 200 g:n annos 3-metoksiasetofenonia lisattiin ti-poittain, sekoittaen yhden tunnin aikana seokseen, jossa oli 181 g piperidiinia ja 68,2 g rikkia. Tata seosta kuu-25 mennettiin 130°C:ssa yon ajan ja konsentroitiin sitten tyh-jdssa. Saadun oljyn annettiin jakaantua dikloorimetaanin ja veden kesken. Vesikerros erotettiin ja sita uutettiin kaksi kertaa dikloorimetaanilla. Kaikki orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin 5 % kloorivetyhapolla, sitten kaksi 30 kertaa vedella ja lopuksi kyllastetylla natriumkloridiliuoksella. Liuos suodatettiin neutraalin alumiinioksidin muodostaman kerroksen lavitse, suodos konsentroitiin tyh-jdssa ja jaannos sekoitettiin lietteeksi 600 ml:aan eette-ria ja sailytettiin kylmåhuoneessa. Kiintea aine otettiin 35 talteen ja kuivattiin tyhjossa, jolloin saatiin 56 g 1-/2-(3-metoksifenyyli)-1-tioksoetyylijpiperidiiniå keltaisi-“ na kiteina, sp. 55-56°C.

92197 24

Seosta, jossa oli 49,8 g yllå mainittua yhdistetta, 30,6 g bromietikkahappoa ja 600 ml tolueenia, sekoitettiin yon ajan ja laimennettiin sitten 1,2 litralla eetteria. Kiintea aine otettiin talteen, pestiin eetterillå ja kui-5 vattiin tyhjossa, jolloin saatiin 36,4 g 1-/1-/(karboksi-metyyli)tio/-2-(3-metoksifenyyli)etylideenijpiperidinium-bromidia, sp. 149-151°C.

51 g:n annos 1-/l -(karboksimetyyli)tio?-2-(3-metoksifenyyli) etylideeni7piperidiniumbromidia sekoitettiin 10 lietteeksi 450 ml:aan isopropanolia. Seokseen kuplitettiin kaasumaista rikkivetya 4,5 tunnin ajan, jonka jålkeen seok-sen annettiin seista 48 tunnin ajan ja se konsentroitiin tyhjossa. Jaannos sekoitettiin lietteeksi 200 ml:aan eetteria ja suodatettiin. Suodatuspuristuskakku pestiin kolme 15 kertaa eetterilla. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin, konsentroitiin tyhjossa, jaannos liuotettiin 250 mlraan eetteria ja uutettiin kahdella 300 ml:n annoksella 0,3 N natriumhydroksidia. Alkaliset uutteet yhdistettiin, tehtiin happamiksi, uutettiin dikloorimetaaniin, kuivattiin ja 20 konsentroitiin tyhjossa, jolloin saatiin 22 g //2-(3-metoksifenyyli) -l-tioksoetyyli7tiq7etikkahappoa, sp. 93-95°C.

20 g:n annos ylla mainittua yhdistetta sekoitettiin lietteeksi 80 ml:aan 1 N natriumhydroksidia, lisattiin 10,5 g metyyli-hydratsinokarboksyylaattia ja sen jalkeen 25 100 ml metanolia. Seosta sekoitettiin 4 tunnin ajan, se kaadettiin 100 ml:aan vetta, pH saadettiin 4,5:een ja seosta uutettiin kolme kertaa dikloorimetaanilla. Uutteet yhdistettiin, pestiin vedella, sitten kyllastetylla nat-riumkloridiliuoksella, kuivattiin ja suodatettiin vesipi-30 toisen magnesiumsilikaatin muodostaman kerroksen låvitse. Suodos konsentroitiin oljyksi, joka kiteytettiin syklo-heksaanista, jolloin saatiin haluttu tuote kermanvarisina kiteina, sp. 56-58°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi (//mil joonasosia/, CDCl-^) 90MHz: 3,78 (s, 3H, OCH^) ; 35 3,82 (s, 3H, 0CH3); 4,04 (s, 2H, CH2CS); /6,90 (m, 3H) ja 7,30 (dd, 1H, J=8,0Hz; (Cg^)J 8,65 (bs, 1H, NH) ; 9,80 (bs, 1H, NH) .

92197 25

Esimerkki 14 2-/~l-tiokso-2-/'3- (trifluorimetyyli) fenyyli7~ etyylj7hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteri Suspensiota, jossa oli 95 g 3-(trifluorimetyyli)-5 fenyylietikkahappoa 500 ml:ssa kuivaa bentseenia, kasitel-tiin 71,4 g:lla tionyylikloridia. Sen jålkeen kun oli kuu-mennettu palautusjaahdyttaen 4 tunnin ajan, poistettiin liuotin tyhjossa ja jaannos tislattiin kaksi kertaa atseo-trooppisena seoksena tolueenin kanssa. Liuoksella, jossa 10 oli tarna materiaali 250 ml:ssa eetteria, kasiteltiin kylmaa liuosta, jossa oli 85 g piperidiinia 400 ml:ssa eetteria.

2 tunnin kuluttua reaktioseos laimennettiin 600 ml :11a vetta ja uutettiin kolme kertaa eetterilla. Uutteet yhdis-tettiin, pestiin kaksi kertaa kyllåstetylla natriumkloridi- 15 liuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin tyhjossa. Saatu 51jy tyhjotislattiin, jolloin saatiin 51jy, kp. 136-138°C (0,9 mm Hg), joka kiteytettiin heptaanista, jolloin saatiin 93 g 1-//.3- (trifluorimetyyli) fenyyli7asetyylx7piperidiinia, sp. 34,5-35,5°C.

20 Seosta, jossa oli 135,6 g 1-/73-(trifluorimetyyli)- fenyyli7asetyyli_7piperidiinia, 101,1 g Lawessonin reagens-sia ja 400 ml bentseenia, kuumennettiin palautusjaahdyttaen 6 tunnin ajan, jaahdytettiin ja konsentroitiin tyhjossa. Jaannos otettiin dikloorimetaaniin ja suodatettiin neutraa-25 lin alumiinioksidin muodostaman kerroksen lavitse eluoiden 3 litralla dikloorimetaania. Suodos konsentroitiin tyhjossa. Saatu oljy tyhjotislattiin, jolloin saatiin 131 g 1-/l-ti-okso-2-/_3- (trif luorimetyyli) fenyyH7etyyli7piperidiinia, kp. 181-182°C (3,0 mm Hg).

30 Liuosta, jossa oli 125 g ylla mainittua yhdistetta 400 ml:ssa bentseenia, kasiteltiin 75,2 g:lla etyylibromi-asetaattia. Sen jålkeen kun oli seisotettu 2 tunnin ajan, seos laimennettiin 500 ml:11a kuivaa eetteria ja suodatettiin. Suodatuspuristuskakku pestiin kuivalla eetterilla 35 ja kuivattiin tyhjossa, jolloin saatiin 150 g λ-{λ-£(2-etoksi-2-oksoetyyli)tio7-2-/3-(trifluorimetyyli)fenyyll/- 26 92197 etylideeni7piperidiniumbromidia valkeana kiinteånå aineena, sp. 129-132°C.

Suspensiota, jossa oli 145 g ylla mainittua yhdis-tetta 500 ml:ssa kuivaa etanolia, kåsiteltiin kaasumaisella 5 rikkivedylla 40 minuutin ajan, seisotettiin sitten yon ajan ja konsentroitiin tyhjossa. Jaånnos suspendoitiin 700 ml:aan eetteriå ja suodatettiin. Suodos pestiin eetterillå, kunnes kaikki keltainen vari oli håvinnyt, konsentroitiin sitten tyhjossa ja tyhjotislattiin, jolloin saatiin 80 g ffi-ti-10 okso-2-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli7etyyli7tiq7etikkahapon etyyliesteriå, kp. 177-178°C (5,0-5,5 mmHg).

Liuosta, jossa oli 65,4 g ylla mainittua yhdistet-ta, 22,5 g metyyli-hydratsinokarboksylaattia ja 400 ml dikloorimetaania, kuumennettiin palautusjaåhdyttaen 4 15 tunnin ajan, jååhdytettiin ja laimennettiin sitten 600 ml:11a dikloorimetaania. Liuos pestiin vedella (kolme ker-taa) ja kyllastetyllå natriumkloridiliuoksella (kaksi ker-taa), kuivattiin ja konsentroitiin tyhjossa. Jaånnos otet-tiin dikloorimetaaniin, suodatettiin vesipitoisen magne-20 siumsilikaatin muodostaman kerroksen låvitse kåyttåen liså-mååråå liuotinta ja suodos haihdutettiin. Kiinteå aine kiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin 56 g haluttua tuotetta keltaisina kiteinå, sp. 131-132,5°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( <ζ /mil joonasosia/ , CDCl^) 25 90MHz: 3,80 (s, 3H, 0CH3); 4,10 (s, 2H, CH2CS); 7,55 (m, 4H, C6H4); 8,55 (bs, 1H, NH); 9,90 (bs, 1H, NH).

Esimerkki 15 2-(3-etoksi-3-okso-l-tioksopropyyli)hydratsiini- karboksyylihapon metyyliesteri 30 Seosta, jossa oli 1-£(etoksikarbonyyli)asetyyli?- piperidiiniå, 131 g fosforipentasulfidia ja yksi litra tolueenia, sekoitettiin 96 tunnin ajan. Liuotin dekantoi-tiin ja sååstettiin. Kumimainen aines pestiin 250 ml:11a tolueenia. Tolueeniliuokset yhdistettiin ja konsentroitiin 35 tyhjossa. Jåånnos liuotettiin dikloorimetaaniin ja per-koloitiin vesipitoisen magnesiumsilikaatin muodostaman

(I

92197 27 kerroksen lavitse, pesten samalla liuottimella. Suodos ja pesuneste yhdistettiin ja konsentroitiin tyhjossa, jolloin saatiin 92 g etyyli-3-tiokso-N-piperidiinipropionaattia.

Liuosta, jossa oli 92 g ylla mainittua yhdistetta, 5 65,5 g metyylibromiasetaattia ja 300 ml bentseeniå, sekoi- tettiin 96 tunnin ajan. Muodostuneet kiteet otettiin talteen, pestiin kylmållå bentseenilla ja kuivattiin tyhjossa, jolloin saatiin 115 g 1-/1-(2-metoksi-2-oksoetyyli)tioJ-2-/"(etoksikarbonyyli) etylideeni7piperidiniumbromidia, sp.

10 92-94°C.

Seosta jossa oli 110 g ylla mainittua yhdistetta ja 500 ml metanolia, kåsiteltiin kaasumaisella rikkivedyl-la, kunnes 1,2 ekvivalenttia oli kulunut. Seosta seisotet-tiin yon ajan ja konsentroitiin sitten tyhjossa. Jaannos 15 otettiin eetteriin, suodatettiin, pestiin eetterillå ja suodos ja pesuneste yhdistettiin, konsentroitiin tyhjossa ja tyhjotislattiin, jolloin saatiin /l-tiokso-2-£~(etok-sikarbonyyli)etyyli7tio7etikkahapon metyyliesteri nesteenå, kp. 136-138°C (4 mmHg).

20 Seosta, jossa oli 49 g ylla mainittua yhdistetta, 19,9 g metyyli-hydratsinokarboksylaattia ja 400 ml dikloo-rimetaania, kuumennettiin palautusjaåhdyttåen 5 tunnin ajan, pestiin sitten vedella, kyllastetylla natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin tyhjossa oljyksi.

25 Oljya konsentroitiin edelleen suurtyhjossa. Jaannos otettiin dikloorimetaaniin ja kromatografoitiin silikageeli-pylvaassS, joka oli pakattu samaan liuottimeen. Pylvasta eluoitiin 2 litralla dikloorimetaania ja sitten 2 litralla eetteria. Halutut fraktiot yhdistettiin ja kåsiteltiin, 30 jolloin saatiin 30 g haluttua yhdistetta keltaisena oljynS. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( ^/miljoonasosia7, CDC13) 90 MHz: 1,30 (t, 3H, CH3CH20); 3,87 (s, 3H, 0CH3); 3,91 (S, 3H, CH2CS); 4,27 (q, 2H, OCH2CH3); 8,85 (bs, 1H, NH); 11,52 (bs, 1H, NH).

92197 28

Esimerkki 16 2- [2- ( fenyylitio) - 1-tioksoe tyylij? hydrat si ini- karboksyylihapon metyyliesteri

Suspensiota, jossa oli 168,5 g tiofenoksietikka-5 happoa, 750 ml bentseenia ja 142,7 g tionyylikloridia, kuumennettiin palautusjåahdyttåen 10 tunnin ajan ja kon-sentroitiin sitten tyhjossa. Jåånnos otettiin talteen 500 ml:aan kuivaa eetteria ja lisattiin tipoittain kylmaan, sekoitettuun liuokseen, jossa oli 189,2 g pyridiinia 1,7 10 litrassa kuivaa eetteria. 6 tunnin kuluttua lisattiin vetta ja saadut kaksi faasia erotettiin. Vesifaasia uutet-tiin kaksi kertaa eetterilla, kaikki orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin perakkain 5 % natriumhydroksidilla kaksi kertaa, vedella, 1 N kloorivetyhapolla kaksi kertaa, 15 vedella ja kyllastetylla natriumkloridiliuoksella, kuivat-tiin sitten ja konsentroitiin tyhjossa. JaånnSs kiteytet-tiin metyylisykloheksaanista, jolloin saatiin 211 g 2-/2-(fenyylitio)asetyyli/piperidiinia, sp. 68,5-69,5°C.

Seosta, jossa oli 117,6 g ylla mainittua yhdis-20 tetta, 102 g Lawessonin reagenssia ja 750 ml tolueenia, kuumennettiin 80°C:ssa 12 tunnin ajan, jaahdytettiin sitten, perkoloitiin vesipitoisen magnesiumsilikaatin muodos-taman kerroksen lavitse ja eluoitiin dikloorimetaanilla. Suodos konsentroitiin tyhjossa, jolloin saatiin oljy, joka 25 kiteytettiin sykloheksaanista, jolloin saatiin 115 g l-^l-tiokso-2-^2-( fenyylitio)„7etyyli7piperidiiniå, sp. 83-84°C.

Liuosta, jossa oli 110 g ylla mainittua yhdistetta, 67 g metyylibromiasetaattia ja 450 ml bentseenia, sekoi-30 tettiin yon ajan ja suodatettiin sitten. Suodatuspuristus-kakkua pestiin kylmalla 2-butanonilla, kunnes se oli ker-manvarinen ja kuivattiin sitten tyhjossa, jolloin saatiin 165 g 1-/1 -/ (2-metoksi-2-oksoetyyli) tio/-2-/^(fenyylitio) -metyyli/etylideeni7piperidiniumbromidia, sp. 165-170°C.

35 Seosta, jossa oli 160 g ylla mainittua yhdistetta ja 600 ml kuivaa metanolia, kasiteltiin 4 tunnin ajan 92197 29 kaasumaisella rikkivedylla, seisotettiin sitten γόη ajan ja liuotin poistettiin tyhjossa. Jåannos otettiin 400 ml:aan eetteria ja suodatettiin. Suodatuspuristuskakkua pestiin eetterilla, kunnes se oli våriton. Suodos ja pesunesteet 5 yhdistettiin, konsentroitiin tyhjossa, otettiin dikloori-metaaniin ja suodatettiin vesipitoisen magnesiumsilikaatin muodostaman kerroksen lavitse eluoiden dikloorimetaanilla. Haihdutettaessa saatiin /l-tiokso-2-/2-(fenyylitio)-etyyli/tio/etikkahapon metyyliesteri nesteena.

10 Seosta, jossa oli 91 g ylla mainittua yhdistetta, 36 g metyyli-hydratsinokarboksylaattia ja 300 ml dikloo-rimetaania, kuumennettiin palautusjåahdyttåen 3 tunnin ajan ja laimennettiin sitten 600 ml:11a eetteria. Tata liuosta uutettiin kolme kertaa kyllastetylla natriumkar-15 bonaattiliuoksella. Alkaliset uutteet yhdistettiin, pestiin eetterilla, tehtiin happamaksi pH:hon 2 ja uutettiin kaksi kertaa dikloorimetaanilla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin vedella ja kyllastetylla natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin tyhjossa, jolloin 20 saatiin oljy. Tama oljy liuotettiin dikloorimetaaniin, perkoloitiin vesipitoisen magnesiumsilikaatin muodostaman kerroksen lavitse kayttaen samaa liuotinta ja haihdutet-tiin, jolloin saatiin 50,2 g haluttua yhdistetta keltai-sena oljyna. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( ^,/mil-25 joonasosia7, CDCl^) 90MHz: 3,79 (s, 3H, OCH^); 4,18 (s, 2H, SCH2CS); 7,32 (bs, 5H, CgH^; 8,55 (bs, 1H, NH); 10,55 (bs, 1Η , NH) .

Esimerkki 17 2-(2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)-1-tioksoetvy-30 li7hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteri 2-/2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)jktikkahapon annet-tiin reagoida kuten on kuvattu esimerkissa 16, jolloin saatiin 2-/2-,/T(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli) -1- tiokso7 tio7~ etikkahapon etyyliesteri.

35 Seosta, jossa oli 78,7 g ylla mainittua yhdistetta, 29,3 g metyylihydratsinokarboksylaattia ja 400 ml dikloori- 30 92197 metaania, sekoitettiin yon ajan ja haihdutettiin sitten tyhjosså. Jåånnos otettiin 250 ml:aan dikloorimetaania ja perkoloitiin magnesiumtrisilikaattikerroksen lavitse kåyt-tåen samaa liuotinta. Suodos konsentroitiin tyhjdssa ja 5 sitten suurtyhjosså (0,2 mm Hg), jolloin saatiin oljy.

Tama oljy kiteytettiin di-isopropyylieetteristå 0°C:ssa, jolloin saatiin 64,5 g haluttua tuotetta kermanvårisinå kiteinå, sp. 109,5-110,5°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( ζ/miljoonasosia7, CDC13) 300MHz: 1,35-1,85 /m, 10 6H, (CH2)3CH2q7; 2,92 (m, 2H, CHCH2CS); 3,55 (m, 2H, CH20); 3,79 (s, 3H, 0CH3); 4,10 (m, 1H, CHCH2); 8,72 (bs, 1Η, NH); 10,98 (bs, 1H, NH) .

Esimerkki 18 2-(aminokarbonyyli)hydratsidibentseenipropaani-15 tiohappo

Fenyylitiopropionyylipiperidiini muutettiin ^(3-fe-nyyli-1-tioksopropyyli)tio7etikkahapon etyyliesteriksi esimerkin 16 yleisellå menetelmållå, kayttaen etyylibromi-asetaattia.

20 Liuosta, jossa oli 50 g ylla mainittua yhdistettå 400 ml:ssa etanolia, kåsiteltiin liuoksella, jossa oli 25,1 g semikarbatsidihydrokloridia ja 18,5 g vedetonta natriumasetaattia 150 ml:ssa vettå. 2 tunnin kuluttua seos konsentroitiin tyhjossa, jåånnos otettiin 400 mlraan 25 tolueenia ja seisotettiin 5°C:ssa 12 tunnin ajan. Kiin-teå aine otettiin talteen, pestiin tolueenilla ja kui-vattiin tyhjossa, jolloin saatiin 35 g haluttua yhdistettå valkeina kiteinå, sp. 118-119°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ((f/miljoonasosia/, CDC13) 90MHz: 2,95 (m, 2H, 30 CH2); 3,12 (m, 2H, CH2>; 4,79 (bs, 2H, NH2); 7,28 (bs, 5H, CgH5); 8,83 (bs, 1H, NH); 9,75 (bs, 1H, NH).

Esimerkki 19 2-(aminokarbonyyli)hydratsidipropaanitiohappo

Liuosta, jossa oli tiopropionyylipiperidiiniå 700 35 mlrssa kuivaa eetteriå, kåsiteltiin etyylibromiasetaatil-la. Seosta seisotettiin 26 tunnin ajan, sitten kiinteå 11 31 921 97 aine otettiin talteen, pestiin eetterillå ja kuivattiin tyhjossa. Tama kiintea aine liuotettiin 1100 ml:aan vedetonta etanolia ja kasiteltiin kaasumaisella rikkivedyllå.

12 tunnin kuluttua seos konsentroitiin tyhjossa, suspensio 5 otettiin yhteen litraan eetteria ja suodatettiin. Suoda-tuspuristuskakku pestiin eetterillå, kunnes keltaista varia ei enaa ollut jåljella. Suodos ja pesuneste yhdistettiin ja konsentroitiin tyhjossa saaden neste, joka tislattiin, jolloin saatiin 1-tioksopropyyli) tiq7etikkahapon etyy-10 liesteri vaalean oranssina oljyna, kp. 105-107°C (2 mm Hg).

Liuosta, jossa oli 78,1 g semikarbatsidihydroklori-dia 500 ml:ssa etanolia, kasiteltiin 57,4 g:lla vedetonta natriumasetaattia. 30 minuutin kuluttua lisåttiin liuos, jossa oli 118,2 g ylla mainittua yhdistetta, reaktioseosta 15 kuumennettiin 70-75°C:ssa 4 tunnin ajan ja se konsentroitiin sitten tyhjossa. Jaånnos suspendoitiin 800 ml:aan dikloorimetaania, sekoitettiin voimakkaasti 10 minuutin ajan ja liuotin dekantoitiin. Kumi otettiin 500 ml:aan etyyliasetaattia ja 1500 ml:aan etanolia ja suodatettiin.

20 Suodos konsentroitiin tyhjossa. Suodatuspuristuskakkua keitettiin kolme kertaa 700 ml:n annosten kanssa etanolia. Nåmå uutteet yhdistettiin yllå mainitun konsentraatin kanssa ja haihdutettiin. Jaannos kiteytettiin etanoli-etyyliasetaatista, jolloin saatiin 46 g haluttua yhdistet-25 ta valkeina kiteina, sp. 136-137°C. Protoni-ydinmagneet-tinen resonanssi ( &/miljoonasosia/, CDCl^) 90MHz: 1,20 (t, 3H, CH3); 2,60 (q, 2H, CH^S) ; 5,70 (bs, 2H, NH2) ; 9,33 (bs, 1Η, NH); 11,33 (bs, 1H, NH).

Esimerkki 20 30 2-(aminokarbonyyli)hydratsidibutaanitiohappo

Ci 1-tioksobutyyli)tiq7etikkahapon etyyliesteri valmistettiin esimerkin 19 menetelmalla kayttaen 1-tio-butyylipiperidiiniå.

Seosta, jossa oli 250 g semikarbatsidihydrokloridia, 35 vedetonta natriumasetaattia, 250 g ylla mainittua yhdistetta ja 1,2 litraa vetta, sekoitettiin yon ajan ja 32 92197 konsentroitiin sitten tyhjosså. Jåånnos otettiin 900 ml:aan vettå ja uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. Uut-teet yhdistettiin, pestiin vedellå kaksi kertaa, sitten kyllastetylla natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja kon-5 sentroitiin tyhjossa. Jåånnos kiteytettiin etyyliasetaatti-t-butyylimetyylieetteristå, jolloin saatiin 150,6 g halut-tua yhdistettå valkeina kiteinå, sp. 134,5-136°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( S Zinil joonasosia/ , CDCl^) 90MHz: 0,95 (t, 3H, CH3); 1,80 (m, 2H, CH2CH3); 2,64 10 (t, 2H, CH2CS); 5,85 (bs, 2H, NH2) ; 9,27 (bs, 1H, NH) ; 11,27 (bs, 1H, NH).

Esimerkki 21 3-(1,2,3-tiadiatsol-4-yylitio)propaanihapon metyyli-esteri 15 4,6 g:n annos etyylikarbatsaattia lisattiin varo- vasti 50 ml:aan etikkahappoanhydridiå saaden aikaan ekso-terminen tilanne. Reaktioseosta kuumennettiin hoyryhauteel-la yhden tunnin ajan ja se haihdutettiin sitten oljyksi.

£51 jy kiteytettiin kloroformista, jolloin saatiin asetyyli-20 karbatsaattietyyliesteri.

Ylla mainitun yhdisteen annettiin reagoida fosfori-pentakloridin kanssa hoyryhauteella, sitten haihdutettiin oljyksi, joka kiteytettiin kloroformista.

Kylmaan liuokseen, jossa oli ylla mainittua yhdis-25 tetta tetrahydrofuraanissa, lisattiin kylmå liuos, jossa oli 3-merkaptopropionihapon metyyliesterin natriumsuola metanolissa. Sen jalkeen kun oli seisotettu useita tunteja huoneen lampotilassa, seos suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuivaksi, jaannos liuotettiin etyyliasetaattiin, 30 suodatettiin ja suodos haihdutettiin oljyksi. Tamå oljy lisattiin 25 ml:aan tionyylikloridia, annettiin seista 1/2 tunnin ajan ja haihdutettiin sitten kuivaksi. Jåannos haihdutettiin kaksi kertaa dikloorimetaanista ja liuotettiin sitten etyyliasetaattiin ja pestiin kyllastetylla natrium-35 bikarbonaattiliuoksella, vedella ja suolavedellå, kuivattiin sitten ja haihdutettiin kuivaksi. Jåannos kromatogra- il 92197 33 foitiin kåyttåen 600 ml silikageeliå ja eluoiden etyyli-asetaatti:heksaanilla (1:2), kooten 200 ml fraktioita. Kolmas fraktio kromatografoitiin sitten preparatiivisilla silikageelilevyilla eluoiden asetonilla, jolloin saatiin 5 841 mg haluttua yhdistetta vaalean oranssina oljyna. Pro- toni-ydinmagneettinen resonanssi ( /miljoonasosiaj, CDCl^) 90MHz: 2,76 (t, 2H, J=6,5Hz, CH2C02); 3,48 (t, 2H, SCH2); 3,71 (s, 3H, CH30); 8,33 (s, 1H, H-5).

Esimerkki 22 10 3-(1,2,3-tiadiatsol-4-yylitio)propaanihapon etyyli- esteri

Yksi mooli metyylimagnesiumbromidia eetterissa laimennettiin yhdella litralla kuivaa tetrahydrofuraania. Eetteri poistettiin tislaamalla ja tetrahydrofuraaniliuos-15 ta pidettiin 45°C:ssa lisåttaessa tipoittain 80 g rikki-hiilta. Kun lisaaminen oli suoritettu loppuun, seosta kuumennettiin 50-55°C:ssa yhden tunnin ajan ja sitten li-sattiin tipoittain 140 g etyyli-3-bromipropionaattia. Reak-tioseosta kuumennettiin sitten palautusjååhdyttåen 4 tun-20 nin ajan, jaåhdytettiin yon ajan ja laimennettiin yhdella litralla vetta. Seosta pestiin perakkain eetterilla (kolme kertaa), vedella (kaksi kertaa) ja kyllastetylla natrium-klorodiliuoksella, kuivattiin sitten ja haihdutettiin. Jaljelle jåånyt neste tyhjotislattiin, jolloin saatiin 70 g 25 etyyli-3-/*( 1-tioksoetyyli) tiq7propionaattia kellertavan oranssina nesteena, kp. 82-84°C (0,5 mm Hg).

Seosta, jossa oli 9 g ylla mainittua yhdistetta, 12,5 g metyyli-hydratsinokarboksylaattia ja 300 ml kloro-formia, kuumennettiin palautusjaahdyttaen 3 tunnin ajan, 30 jååhdytettiin ja konsentroitiin tyhjosså. Oljymaistå jåan-nosta konsentroitiin sitten 70°C:ssa, paineessa 2 mm Hg, yhden tunnin ajan ja se liuotettiin sitten 400 ml:aan eet-teria ja pestiin kaksi kertaa vedella. Orgaaninen faasi kuivattiin ja konsentroitiin tyhjosså, jolloin saatiin 35 2-(1-tioksoetyyli)hydratsiinikarboksyylihapon metyyli- esteri viskoosina oranssina oljyna.

92197 34

Seosta, jossa oli 29,6 g yllå mainittua yhdistetta, 50 ml etyyliakrylaattia, 5 ml trietyyliamiinia ja 300 ml bentseenia, kuumennettiin palautusjaahdyttaen 12 tunnin ajan ja konsentroitiin tyhjosså. Raaka oljy kromatografoi-5 tiin kayttaen hydratoitua magnesiumtrisilikaattia dikloo-rimetaanin kanssa ja halutut fraktiot yhdistettiin. Kel-tainen oljy kiteytettiin di-isopropyylieetterista, jolloin saatiin 45,0 g (Z)-/l-/j(3-etoksi-3-oksopropyyli)tiq7-etylideeni7hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteria.

10 Seosta, jossa oli 2,5 g ylla mainittua yhdistetta, 20 ml tionyylikloridia ja 10 ml kuivaa dikloorimetaania, kuumennettiin palautusjaahdyttaen 3 tunnin ajan ja konsentroitiin sitten tyhjosså. Jaljelle jaånyt oljy otettiin dikloorimetaaniin ja suodatettiin vesipitoisen magnesium-15 silikaatin muodostaman kerroksen lavitse kayttaen samaa liuotinta. Saatu oljy puhdistettiin preparatiivisen ohut-kerroskromatografian avulla silikageelilla eluoiden di-kloorimetaanilla, jolloin saatiin 907 mg haluttua yhdistetta kellertavan oranssina oljyna. Protoni-ydinmagneet-20 tinen resonanssi ( £ ^mil joonasosiaT’, CDCl^) 90 MHz: 1,28 (t, 3H, J=7,0Hz, CH3); 2,79 (t, 2H, J=6,5Hz, GH2C02); 3,48 (t, 2H, SCH2); 4,16 (q, 2H, OCH2); 8,35 (s, 1H, 5-H). Infrapunaspektri (puhtaana) 3120 (m); 1740 (s); 1260-1125 (s); 948-885.

25 Esimerkki 23 3-ZT(5-metyyli-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli) tiq7propaani- hapon etyyliesteri

Suspensiota, jossa oli 73,6 g 2-(aminokarbonyyli)-hydratsidipropaanitiohappoa 750 ml:ssa kuivaa asetonia, 30 kasiteltiin 69,3 g:lla vedetonta kaliumkarbonaattia. Sen jålkeen kun oli sekoitettu 30 minuutin ajan, lisåttiin 14,2 g juuri valmistettua etyyli-3-jodipropionaattia ja seosta kuumennettiin sitten palautusjaahdyttaen, jaahdy-tettiin ja konsentroitiin puoleen tilavuuteen. Lisattiin 35 yksi litra vetta ja seosta uutettiin kaksi kertaa dikloori-metaanilla. Uutteet yhdistettiin, pestiin vedella, 5 % 92197 35 natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin tyh-josså. Jaljelle jåånyt 61jy puhdistettiin kromatografian avulla kåyttåen silikageelia. 01jy syotettiin dikloorime-taanin avulla ja eluoitiin samalla liuottimella. Liuotin-5 systeemiksi vaihdettiin sitten gradientti 2-5 % metanolia dikloorimetaanissa. Aktiiviset fraktiot yhdistettiin, konsentroitiin Sljyksi ja kiteytettiin di-isopropyyli-eetterista, jolloin saatiin 3-/7Ί-/’(aminokarbonyyli)-hydratsono_7propyyli/tio_/propaanihapon etyyliesteri val-10 keina neulasina, sp. 63,5-64,5°C.

Liuokseen, jossa oli 49,4 g ylla mainittua yhdistetta, annettiin reagoida tionyylikloridin kanssa kuten on kuvattu esimerkissa 22, jolloin saatiin haluttu yhdis-te vaalean keltaisena oljyna. Protoni-ydinmagneettinen 15 resonanssi (d /miljoonasosia7, CDCl^) 90MHz: 1,26 (t, 3H, J = 7,0Hz, CH3CH2); 2,55 (s, 3H, CH3); 2,70 (t, 2H, J = 70Hz, CH2CO; 3,39 (t, 2H, SCH2)? 4,14 (q, 2H, OCH2CH3). Infrapuna-absorptiospektri (puhtaana): 1735 (s); 1460 (w); 1420 (w); 1370 (m); 1342 (m) ; 1285 (m); 1245 (m); 1218 (m); 20 1170 (m); 1140 (m); 1045 (m); 1040 (m); 1025 (m); 1010 (m); 890 (m).

Esimerkki 24 3-/~(5-etyyli-1 ,2,3-tiadiatsol-4-yyli) tio7propaani-hapon etyyliesteri 2 5 3//Ί -/"(aminokarbonyyli) hydratsono7butyyli7tio7- propaanihapon etyyliesteri valmistettiin 2-(aminokarbonyy-li)hydratsidibutaanitiohaposta kuten on kuvattu esimerkissa 23.

130,7 g:n annoksen ylia mainittua yhdistetta annet-30 tiin reagoida tionyylikloridin kanssa kuten on kuvattu esimerkissa 22, jolloin saatiin 83 g haluttua yhdistetta vaalean keltaisena SljynM. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi (d /miljoonasosia7/ CDCl3) 90MHz: 1,27 (t, 3H, J = 7,2Hz, CH3CH20); 1,36 (5, 3H, J = 7,0Hz, CH3CH2); 35 2,73 (t, 2H, CH2CO); 2,96 (q, 2H, CH2C=); 3,43 (t, 2H, SCH2>. Infrapuna-absorptiospektri (puhtaana): 1735 (s); 92197 36 1460 (w); 1415 (w); 1370 (m); 1342 (w); 1285 (w); 1245 (w); 1220 (w); 1170 (m); 1140 (m); 1045 (m); 1025 (m); 1010 (m); 890 (m).

Esimerkki 25 5 3-//5-(1,1-dimetyylietyyli)-1,2,3-tiadiatsol-4- yyli7tiQ7propaanihapon metyyliesteri

Seosta, jossa oli 20,5 g 2-(3,3-dimetyyli-1-ti -oksobutyyli)hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteria, 12,92 g metyyliakrylaattia, 1 ml trietyyliamiinia ja ^ 300 ml kuivaa bentseenia, kuumennettiin palautusjaahdyt- t&en 8 tunnin ajan, jSåhdytettiin sitten ja konsentroitiin tyhjSssS. jaijelle jSSnyt 51 jy kromatografoitiin vesipitoi-sen magnesiumsilikaatin muodostaman kerrostuman lavitse eluoiden dikloorimetaanilla ja haihdutettiin, jolloin saa-15 tiin 27 g (Z) -/Ί -/"(3-metoksi-3-oksopropyyli) tio./-3 , 3- dimetyylibutylideenr/hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteria .

Liuosta, jossa oli 29 g ylla mainittua yhdistettå, 17,9 g tionyylikloridia ja 300 ml bentseenia, kuumennettiin 20 palautusjaShdyttaen 18 tunnin ajan, jSShdytettiin sitten ja konsentroitiin tyhjossS. Oljymainen jaannos otettiin 500-600 ml:aan eetteriS, pestiin 2 % natriumhydroksidi-liuoksella kaksi kertaa, vedellS ja kyllastetyllS natrium-kloridiliuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin tyhjdssa.

25 Jaannos liuotettiin bentseeniin, syotettiin silikageeli-pylvaaseen, joka oli pakattu petrolieetteriin, ja eluoi-tiin 1,5 litralla bentseenia ja sen jalkeen 1,5 litralla 5 % etyyliasetaattia petrolieetterissa. Halutut fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 17,5 g 30 haluttua yhdistettå vaalean oranssina oljyna. Protoni-ydinmagneettienen resonanssi (d ^miljoonasosia/, CDCl^) 90MHz: 1,51 (s, 9H, t-butyyli); 2,85 (t, 2H, J = 6,5 Hz, CH2C0); 3,60 (t, 2H, SCH2); 3,70 (s, 3H, OCH3). Infrapuna-absorptiospektri (puhtaana): 1735 (s); 1460 (m); 1430 (m); 35 1400 (m); 1355 (m); 1245 (m); 1210 (m); 1170 (m); 1150 (m); 925 (m).

37 921 97

Esimerkki 26 3-/Z5-(1,1-dimetyylietyyli)-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli7tio7propaanihapon etyyliesteri

Seosta, jossa oli /Ί -£( 3-etoksi-3-oksopropyyli)tio7~ 5 3,3-dimetyylibutylideeni7hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteria, tionyylikloridia ja dikloorimetaania, kuumennettiin palautusjaahdyttaen 40 tunnin ajan ja sam-mutettiin sitten jåavedellS. Oranssi tuote uutettiin kah-den kerran avulla eetteriin. Uutteet yhdistettiin, pestiin 10 0,1 N natriumhydroksidiliuoksella kaksi kertaa, vedella kaksi kertaa, kyllSstetyllå natriumkloridiliuoksella kaksi kertaa, kuivattiin. ja konsentroitiin tyhjossa. Saatu oranssi neste haihdutettiin 70 g:n silikageelia pinnalle. Geeli kuivattiin ja kaadettiin silikageelipylvåaseen, joka 15 oli pakattu petrolieetteriin· Pylvåstå eluoitiin gradientil-la 1-10 % etyyliasetaattia petrolieetterissa. Halutut frak-tiot puhdistettiin preparatiivisilla silikageeli-ohut-kerroskromatografialevyilla eluoiden liuokselle, jossa oli 3 % etyyliasetaattia petrolieetterissa, jolloin saa-20 tiin 2,9 g haluttua yhdistetta vaalean keltaisena oljynS. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( <j ZJnil joonasosia7 / CDC13) 90MHz, 1,23 (t, 3H, J = 7,0Hz, CH3); 1,49 (s, 9H, t-butyyli); 2,84 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH2C0); 3,59 (5, 2H, SCH2); 4,14 (q, 2H, 0CH2).

25 Esimerkki 27 3-/~(5-fenyyli-1 ,2,3-tiadiatsol-4-yyli) tio7~ propaanihapon etyyliesteri ΖΊ-£( 3-etoksi-3-oksopropyyli)tiq7“2-(fenyyli)-etylideeni7hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteri val-30 mistettiin 2-(2-fenyyli-1-tioksoetyyli)hydratsiini-karboksyylihapon metyyliesterista.

Seosta, jossa oli 16,2 g yllå mainittua yhdistetta, 23,6 g tionyylikloridia ja 100 ml kuivaa dikloorimetaania, kuumennettiin palautusjaahdyttaen 3 tunnin ajan 35 ja konsentroitiin sitten tyhjSsså. JaannSs otettiin eette-rin ja dikloorimetaanin seokseen, pestiin kolme kertaa 38 921 97 vedellå, sitten kyllastetylla natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin oljyksi. Tama oljy puhdis-tettiin silikageelipylvååssa eluoiden dikloorimetaanilla. Halutut fraktiot yhdistettiin ja kåsiteltiin, jolloin saa-5 tiin 12,5 g haluttua yhdistettå valkeina kuutioina, sp.

57,5-58,5°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( i/mil-joonasosi^, CDCl3) 90 MHz: 1,22 (t, 3H, J = 7,0Hz, CH3) ; 2,76 (t, 2H, J - 6,5Hz, CH2CO); 3,52 (t, 2H, SCH2>; 4,08 (q, 2H, OCH2); 7,53 (bs, 5H, C^H^). Infrapuna-absorptio-10 spektri (KBr-nappi); 1740 (s); 1225 (s); 1195 (s); 1175 (s); 1155 (s); 1015 (s); 932 (s); 758 (s); 685-690 (s).

Esimerkki 28 3-ZZ5-(4-metyylifenyyli)-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli7-15 tiojpropaanihapon etyyliesteri

Seosta, jossa oli 30 g (2-/2-(4-metyylifenyyli)-1-tio-oksoetyyli7hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteriM, 25 g etyyliakrylaattia, 500 ul trietyyliaraiinia ja 250 ml bentseenia, kuumennettiin palautusjååhdyttåen 24 tunnin 20 ajan, jHahdytettiin ja konsentroitiin tyhjosså. Saatu 51jy puhdistettiin kuivan silikageelipylvaskromatografian avulla eluoiden dikloorimetaanilla. Halutut fraktiot koot-tiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin /1-£( 3-etoksi-3-oksopropyyli)tiq7-2-(4-metyylifenyyli)etylideeni7hydrat-25 siinikarboksyylihapon metyyliesteri Sljyna.

Liuosta, jossa oli 28 g ylla mainittua yhdistettå, 23,8 g tionyylikloridia ja 125 ml kuivaa dikloorimetaania, kuumennettiin palautusjaahdyttaen 5 tunnin ajan ja kaadet-tiin sitten jSan joukkoon. Tata seosta uutettiin kolme 30 kertaa eetterillS. Uutteet yhdistettiin, pestiin perakkain vedella kaksi kertaa, 5 % natriumkarbonaatin vesiliuoksella kaksi kertaa, vedella ja kyllastetylla natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu oljy puhdistettiin kuivassa silikageelipylvSåsså eluoiden dikloorimetaa-35 nilla. Aktiiviset fraktiot konsentroitiin suurtyhjossS, jolloin saatiin oljy. TamS oljy kiteytettiin metyyli- 92197 39 sykloheksaanista 20°C:ssa, jolloin saatiin haluttu tuote kermanvårisina neulasina, sp. 68,5-69,5°C. Protoniydin-magneettinen resonanssi ( S /miljoonasosiaj, CDC13) 90MHz: 1,22 (t, 3H, J = 7,0Hz, CH3) ; 2,42 (s, 3H, CH-jCgt^); 5 2,80 (t, 2H, J = 7,5Hz, CH2C02); 3,58 (t, 2H, SCH2); 4,15 (q, 2H, 0CH2); /7,27 (d, 2H, J = 8,0Hz) ja 7,50 (d, 2H)(CgH^)j7. Infrapuna-absorptiospektri (KBr-nappi) : 1735 (s); 1518 (w); 1480 (w); 1460 (w); 1440 (w), 1412 (w)? 1400 (w); 1365 (w), 1230 (m); 1200 (s); 1160 (m); 1021 (m) ; 10 935 (m); 820 (m).

Esimerkki 29 3-//5-/4-( 1 ,1 -dimetyylietyyli) fenyyli_7-1 ,2,3-tia-diatsol-4-yyli/tiq7propaanihapon etyyliesteri

Seosta, jossa oli 35 g 2-/2-/4-(1,1-dimetyyli-15 etyyli)fenyyli/-1-tioksoetyyli/hydratsiinikarboksyyli-hapon metyyliesteria, 20,2 g etyyliakrylaattia, 1,0 ml trietyyliamiinia ja 250 ml bentseeniå, kuumennettiin palau-tusjaahdyttaen 28 tunnin ajan ja konsentroitiin sitten tyhjossS. Saatu oljy puhdistettiin kuivan silikageelipyl-20 vaSn avulla, eluoiden dikloorimetaanilla. Aktiiviset frak-tiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 45,2 g 2/1-seosta /Z- (ja E-).7-/2-/3-(1 ,1 -dimetyylietyyli) -fenyyli7-1 -/(3-etoksi-3-oksopropyyli) tio_7etylideenij-hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteria heikosti kel-25 lertavana dljyna.

Sekoitettiin 40 g:n annos ylla mainittua seosta, 250 ml kuivaa dikloorimetaania ja 26,9 g tionyylikloridia, kuumennettiin palautusjaahdyttaen 3 tunnin ajan ja kaadet-tiin sitten jSSn joukkoon. Seosta uutettiin kolme kertaa 30 eetterilla. Uutteet yhdistettiin, pestiin kaksi kertaa ve-dellS, kaksi kertaa 5 % natriumbikarbonaatin vesiliuok-sella, vedella ja kyllastetyllS natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu oljy puhdistettiin kuivan silikageelipylvaskromatografian avulla eluoiden di-35 kloorimetaanilla. Halutut fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 27,6 g haluttua tuotetta oranssina 40 92197 oljyna. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi /miljoonas-osiaj, CDC13) 90MHz: 1,24 (t, 3H, J = 7,0Hz, CH3); 1,32 (s, 9H, t-butyyli); 2,83 (t, 2H, J = 6,5Hz, CH2CC>2) ; 3,60 (t, 2H, SCH3); 4,15 (q, 2H, OCH3) ; 7,55 (s, 4H, CgH^.

5 Infrapunaabsorptiospektri (puhtaana): 1740 (s); 1610 (m); 1522 (m); 1375 (m); 1270 (m); 1250 (m); 1220 (m); 1200 (m); 1180 (m); 935 (s); 840 (s).

Esimerkki 20 3-/75-(4-metoksifenyyli)-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli7-10 tio7propaanihapon etyyliesteri

Seosta, jossa oli 50,9 g 2-/2-(4-metoksifenyyli)-l-tioksoetyyli7hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteriå 30 g etyyliakrylaattia, 2 ml trietyyliamiinia ja 450 ml bentseenia, kuumennettiin palautusjaahdyttåen 27 tunnin 15 ajan, jaåhdytettiin sitten ja konsentroitiin tyhjosså.

Saatu 61jy puhdistettiin kuten on kuvattu esimerkisså 29, jolloin saatiin /z- (ja E)-)7-/"l-/'i 3-etoksi-3-oksopropyyli)-tio7-2-(4-metoksifenyyli)etylideeni/hydratsiinikarboksyyli-hapon metyyliesteri.

20 Sekoitettiin keskenaån 52,4 g:n annos ylla mainittua yhdistetta, 29,8 g tionyylikloridia ja 300 ml dikloori-metaania, sekoitettiin 5 tunnin ajan ja kaadettiin sitten murskatun jåån joukkoon. Tåtå seosta uutettiin kolme kertaa eetterilla. Uutteet yhdistettiin, pestiin vedella, kaksi 25 kertaa 1 % natriumhydroksidilla, kaksi kertaa vedellS, kyllastetylla natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja haih-dutettiin. Saatu 61jy puhdistettiin kuivan silikageeli-pylvåan avulla, eluoiden 1,5 litralla 10 % etyyliasetaattia heksaanissa. Haluttu fraktio haihdutettiin dljyksi, joka 30 kiteytettiin di-isopropyylieetterista 0-5°C:ssa, jolloin saatiin 25 g haluttua tuotetta kermanvårisina neulasina, sp. 50,5-51,5°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi (d /miljoonasosia?* CDCl3) 90MHz: 1,21 (t, 3H, J = 7,0Hz, CH3); 2,78 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH2C0); 3,51 (t, 2H, SCH2); 35 3,85 (s, 3H, OCH3); 4,12 (q, 2H, OCH2); 76,99 (d, 2H, , J = 9,0Hz) ja 7,55 (d, 2H, (CgH ^)_7· Infrapuna-absorptio-

II

92197 41 spektri: 1735 (s); 1615 (m); 1520 (m); 1480 (m); 1465 (w); 1445 (w); 1418 (w); 1400 (w); 1370 (w); 1355 (w); 1265 (m); 1225 (m); 1205 (m); 1180 (m); 1155 (m); 1035 (m); 1018 (m)? 830-840 (m).

5 Esimerkki 31 3-//5-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-1,2,3—tiadiatsol-4-yyll/tio/propaanihapon etyyliesteri

Seosta, jossa oli 2-/Ί-tiokso-2-(3,4,5-trimetoksifenyyli) etyyli_7hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteria, 10 etyyliakrylaattia, trietyyliamiinia ja bentseeniå, kåsitel-tiin kuten on kuvattu esimerkissa 30, jolloin saatiin /Z- (ja E-)7-/1-/'(3-etoksi-3-oksopropyyli)tio7~2-(3,4,5-trimetoksifenyyli) e tyl ideen i_7 hydrats i inikarboksyyli-hapon metyyliesteri.

15 13,8 g:n annoksen ylla mainittua seosta annettiin reagoida kuten on kuvattu esimerkissa 30 ja puhdistettiin kromatografian avulla eluoiden dikloorimetaanilla. Saatu 51jy kiteytettiin dietyylieetterista, jolloin saatiin 5 ,6 g haluttua tuotetta kermanvårisinå neulasina, sp.

20 27-27,5°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi (d /mil- joonasosia?, CDCl3) 90MHz: 1,24 (t, 3H, J = 7,0Hz, CH3>; 2,82 (t, 2H, J = 6,5Hz, CH2CC>2) ; 3,60 (t, 2H, SCH-j) ; 3,91 (s, 9H, OCH3:t); 4,15 (q, 2H, OCH2); 6,81 (s, 2H,

CgH2). Infrapuna-absorptiospektri (KBr-tabletti): 1735 (s); 25 1580 (s); 1515 (s); 1470 (s); 1415 (s); 1330 (s); 1250 (s); 1180 (m); 1130 (s).

Esimerkki 32 3-//5-(2-naftyyli)-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli7tio7-propaanihapon etyyliesteri 30 Liuosta, jossa oli 20 g 2-/2-(2-naftyyli)-1-ti - oksoetyyli7hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteria, 1 ml trietyyliamiinia, 12 g etyyliakrylaattia ja 200 ml tolueenia, kuumennettiin 80°C:ssa ja konsentroitiin sitten. JaannSs sekoitettiin 500 ml:aan dikloorimetaania, sen an-35 nettiin kulkea vesipitoisen magnesiumsilikaatin kerrostu-man låvitse, kSsiteltiin hiilellS, suodatettiin natrium- 92197 42 sulfaatin lavitse ja konsentroitiin tyhjossa. Saatu oljy liuotettiin 50 ml:aan tolueenia, seisotettiin kylmåhuonees-sa y5n ajan ja konsentroitiin tyhjossa oljyksi. Tama oljy puhdistettiin kuivan silikageelipylvaan avulla eluoiden 5 heptaani:etyyliasetaatilla (1:1). Haluttu fraktio otettiin talteen, liuotettiin dikloorimetaaniin, annettiin kulkea alumiinioksidikerrosten låvitse ja haihdutettiin, jolloin saatiin /E- (ja Z-)7-2-/j ~Z~( 3-etoksi-3-oksopropyyli) tio7~ 2-(2-naftyyli)etylideeni7hydratsiinikarboksyylihapon 10 metyyliesteri.

13 g:n annos ylla mainittua seosta liuotettiin 80 ml:aan dikloorimetaania. Lisåttiin tipoittain liuos, jossa oli 8,6 g tionyylikloridia 40 ml:ssa dikloorimetaania, sekoittaen. Seosta sekoitettiin 2,5 tunnin ajan, 15 kuumennettiin sitten 70°C:ssa 3 tunnin ajan, annettiin seista yon yli, kaadettiin 400 g:n joukkoon murskattua jaata ja sekoitettiin yhden tunnin ajan. Vesikerrosta uutettiin kaksi kertaa dikloorimetaanilla. Kaikki orgaani-set liuokset yhdistettiin, pestiin kyllåstetylla natrium-20 bikarbonaattiliuoksella, vedella ja kyllastetyllå natrium-kloridiliuoksella, kuivattiin ja annettiin kulkea neutraa-lin alumiinioksidin muodostaman kerroksen lavitse ja konsentroitiin tyhjossa oljyksi. Oljy kiteytettiin dietyyli-eetterista, jolloin saatiin 3,6 g haluttua tuotetta kerman-25 varisina kiteina, sp. 46,5-47,5°C. Protoni-ydinmagneetti-nen resonanssi ( J /mil joonasosia_7 f CDCl^) 90 MHz: 1,23 (t, 3H, J = 7,0Hz, CH3) ; 2,84 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH2CC>2)? 3,60 (t, 2H, SCH2); 4,13 (q, 2H, OCH2); 7,45-8,25 (m, 7H, C1CH7).

30 Esimerkki 33 3-/7¾ -(2-tienyyli)-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli7tio7~ propaanihapon etyyliesteri

Seosta, jossa oli 45,6 g 2-/l2-tienyyli)-1-ti-oksoetyyli/hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteriS, 35 50,0 g etyyliakrylaattia, 500 ml bentseeniS ja 5 ml tri- etyyliamiinia, kuumennettiin palautusjaahdyttaen 18 tunnin

II

4 3 92197 ajan ja konsentroitiin tyhjosså. Oljymainen jåånnos otet-tiin dikloorimetaaniin ja perkoloitiin hydratoidun mag-nesiumtrisilikaatin muodostaman kerroksen lavitse kayttaen dikloorimetaania. Halutut /Z- (ja E-L/-/1 -/~(3-etoksi-3-5 oksopropyyli)tiq7-2-(2-tienyyli)etylideeni/hydratsiinikar-boksyylihapon metyyliesterin fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 54,7 g keltaista oljya.

Seoksen, jossa oli 32,9 g ylla mainittua yhdistetta, 25 g tionyylikloridia ja 500 ml dikloorimetaania, annet-10 tiin seistå 6 tunnin ajan ja kaadettiin jaan joukkoon ja uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistettyja uutteita kåsi-teltiin kuten esimerkissa 32, jolloin saatiin 21,0 g oranssia oljya. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( cf ^mil joonasosia/, CDCl^) 90 MHz: 1,24 (t, 3H) ; 2,83 (t, 15 2H) ; 3,61 (t, 2H) ? 4,14 (q, 2H) ; Zf6,97 (dd, 1H) ja 7,41 (m, 2H) aromaattiset H:t/.

Esimerkki 34 3-C^5-(4-kloorifenyyli)-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli7-tio7propaanihapon etyyliesteri 20 Seosta, jossa oli 29,5 g 2-/2-(4-kloorifenyyli)-1- tioksoetyylijhydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteriå, 20,5 g etyyliakrylaattia, 300 ml bentseenia ja 1 ml tri-etyyliamiinia, kuumennettiin palautusjaåhdyttaen 18 tunnin ajan ja konsentroitiin sitten tyhjQssa. Oljymainen jaannos 25 kromatografoitiin kuivassa silikageelipylvåasså eluoiden dikloorimetaanilla. Halutut fraktiot yhdistettiin ja niita kåsiteltiin kuten on kuvattu esimerkissa 30, jolloin saatiin 20,5 g /z- (ja E-)J-/j\ -£( 3-etoksi-3-oksopropyyli) -tio.7-2- (4-kloorifenyyli) etylideeni/hydratsiinikarboksyyli-3° hapon metyyliesteriå.

Seoksen, jossa oli 11,92 g ylla mainittua yhdistetta, 9 g tionyylikloridia ja 200 ml dikloorimetaania, annet-tiin seistå 15 tuntia ja kaadettiin sitten jaan joukkoon ja uutettiin kaksi kertaa eetterilla. Uutteet yhdistettiin, 35 pestiin 0,1 N natriumhydroksidiliuoksella kaksi kertaa, . vedellå ja kyllastetylla natriumkloridiliuoksella, kuivat- 44 921 97 tiin ja haihdutettiin. Saatu oljy liuotettiin dikloori-metaaniin ja haihdutettiin 50 g:n silikageelia pinnalle.

Tama silikageeli kaadettiin silikageelipylvååseen, joka oli pakattu petrolieetteriin ja eluoitiin sitten kayttaen 5 lievaa painetta ja gradientia 0-20 % etyyliasetaattia petrolieetterisså, jolloin saatiin oljy. Tamå oljy kitey-tettiin di-isopropyylieetteristå, jolloin saatiin 8,3 g haluttua yhdistettå kermanvårisinå kuutioina, sp. 71,5-73,5°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ((j /miljoonas-10 osiaj, CDC13) 90 MHz: 1,24 (t, 3H, J = 7,0Hz, CH.^) ; 2,78 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH2C02); 3,56 (t, 2H, SCH2); 4,10 (q, 2H, OCH2); 7,50 (A2B2 kvartetti, 4H, CgH^ . Infrapuna-absorptiospektri (KBr-nappi); 1725 (s); 1590 (w); 1400 (w); 1370 (w); 1280 (w); 1250 (w); 1220 (m); 15 1175 (m); 1150 (m)? 1090 (m); 1010 (m); 930 (m); 830 (m).

Esimerkki 35 3-/7~5-(4-fluorifenyyli) -1 , 2, S-tiadiatsol^-yyliZ-tiQ/propaanihapon etyyliesteri

Seosta, jossa oli 36,3 g 2-/2-(4-fluorifenyyli)-1-20 tioksoetyyli7hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteriå 20 g etyyliakrylaattia, 250 ml bentseenia ja 1 ml trietyyli-amiinia, kuumennettiin palautusjaahdyttåen 18 tunnin ajan, jaahdytettiin ja konsentroitiin tyhjossa. Oljymainen jaan-nos otettiin dikloorimetaaniin, suodatettiin piimaakerrok-25 sen lavitse kayttaen lisamaaraa liuotinta ja haihdutettiin tyhjossa. Jaljelle jaanyt oljy kromatografoitiin kuivassa silikageelipylvaassa eluoiden dikloorimetaanilla. Aktiivi-set fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin tyhjossa, jolloin saatiin fz- ja -£( 3-etoksi-3-oksopropyyli) - 20 tio/-2-(4-fluorifenyyli)etylideeni/hydratsiinikarboksyyli- hapon metyyliesteri varittomanS oljyna.

Liuoksen, jossa oli 28 g ylla mainittua yhdistettå, 20,3 g tionyylikloridia ja 150 ml dikloorimetaania, annet-tiin reagoida kuten on kuvattu esimerkissa 34, jolloin 35 saatiin 20,6 g haluttua tuotetta kermanvarisinå neulasina, sp. 76,5-77,5°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi 45 921 97 (d /miljoonasosia.7, CDCl^) 90MHz: 1,23 (t, 3H, J = 7,OHz, CH3); 2,80 (t, 2H, J = 7,0Hzr CH2C02); 3,56 (t, 2H, SCH2); 4,13 (q, 2H, OCH2); /7,20 (dd, 2H, JH_p = 8,OHz; JH_H = 8,OHz) ja 7,61 (dd, 2H, JH_F = 5,5Hz) 5 (CgH^)J . Infrapuna-absorptiospektri (KBr-nappi); 1730 (s); 1605 (w); 1520 (m); 1475 (m); 144Π (w); 1410 (w); 1375 (w); 1355 (w); 1255 (w); 1240 (m) ; 1220 (m); 1200 (m)? 1050 (w); 1020 (w); 930 (m); 830 (m).

Esimerkki 36 10 3-//5-(3-metoksifenyyli)-1,2,3-tiadiatsol-4-yyl j?- tip/propaanihapon etyyliesteri /1 -/"(3-etoksi-3-oksopropyyli) tiq7~2- (3-metoksifenyyli) etylideeni7hydratsiinikarboksyylihapon metyyli-esteri valmistettiin 2-/2-(3-metoksifenyyli)-1-tiokso-15 etyyli7hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesterista.

Seosta, jossa oli 36,3 g ylla mainittua yhdistetta dikloorimetaanissa, kasiteltiin 25,0 g:lla tionyylikloridia, seisotettiin 30°C:ssa 8 tunnin ajan ja kaadettiin sitten murskatun jaan joukkoon. Tuotetta uutettiin kolme kertaa 20 eetterilla. Eetteriuutteet yhdistettiin, pestiin vedellå kaksi kertaa, 0,1 N natriumhydroksidiliuoksella kaksi kertaa, vedella, kyllastetylla natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin. Liuos haihdutettiin silikageelin pinnalle, joka kaadettiin silikageelipylvaaseen ja eluoitiin gradientilla 25 0-15 % etyyliasetaattia heksaanissa. Halutut fraktiot yh distettiin, jolloin saatiin 18,0 g haluttua yhdistetta vaalean oranssina oljyna. Protoni ydinmagneettinen resonanssi ( b/miljoonasosia/, CDCl^) 90MHz: 1,23 (t, 3H, J = 7,0Hz, CH3); 2,79 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH2CC>2) ; 30 3,55 (t, 2H, SCH2); 3,82 (s, 3H, OCH3); 4,10 (q, 2H, OCH2); 6,80-7,55 (m, 4H, CgH4). Infrapuna-absorptiospektri (puhtaana): 1725 (s); 1590 (m); 1575 (m); 1495 (m); 1458 (m); 1450 (m); 1420 (m)? 1370 (m); 1345 (m); 1295 (m); 1280 (m); 1245 (m); 1185 (m); 1160 (m); 35 1051 (m); 1006 (m); 936 (m); 860 (m); 780 (m).

92197 46

Esimerkki 37 3-/75-/3-(trifluorimetyyli)fenyyliJ-1,2,3-tiadiat-sol-4-yyli7tiq7propaanihapon metyyliesteri

Suspension, jossa oli 29,3 g 2-/”1-tiokso-2-/3-5 (trifluorimetyyli)fenyyli/etyyli7hydratsiinikarboksyyli-hapon metyyliesteria, annettiin reagoida metyyliakrylaatin, trietyyliamiinin ja bentseenin kanssa kuten on kuvattu esi-merkisså 35, jolloin saatiin [Z- (ja E-)_7~71 ~7(3-metoksi-3-oksopropyyli)tio7"2~73-(trifluorimetyyli)fenyyli/etylidee-10 ni/hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteri.

Liuosta, jossa oli 37,8 g ylla mainittua yhdistetta 250 ml:ssa dikloorimetaania, kasiteltiin 18 g:lla tionyyli-kloridia. Sen jalkeen kun oli seisotettu 3 tuntia, pois-tettiin liuotin tyhjossa, jaannos otettiin eetteriin, pes-15 tiin 0,1 N natriumhydroksidiliuoksella kaksi kertaa, sit-ten kyllastetylla natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin 125 g:n silikageelia pinnalle. Tama sili-kageeli kaadettiin silikageelipylvaSseen, joka oli pakat-tu petrolieetteriin ja sitten eluoitiin gradientilla 20 0-10 % etyyliasetaattia petrolieetterissa, jolloin saatiin 17,5 g haluttua tuotetta oranssina oljyna. Protoni-ydin-magneettinen resonanssi ( £ 7miljoonasosia7, CDCl^) 90MHz: 2,86 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH2C02); 3,57 (t, 2H, SCH2); 3,66 (s, 3H, OCH3); 7,55-7,85 (m, 4H, C^).

25 Esimerkki 38 3-775~(fenyylimetyyli)-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli7-tio/propaanihapon metyyliesteri

Suspensiota, jossa oli 22,4 g 2-(aminokarbonyyli)-hydratsidibentseenipropaanitiohappoa 300 ml:ssa kuivaa 30 bentseenia, kasiteltiin 25 ml:11a metyyliakrylaattia ja sen jålkeen 1 ml :11a trietyyliamiinia. 2 tunnin kuluttua liuos konsentroitiin tyhjossa, jaljelle jaanyt oljy otettiin dikloorimetaaniin ja kromatografoitiin kayttaen silikageelia ja eluoiden samalla liuottimella. Halutut fraktiot 35 yhdistettiin ja konsentroitiin tyhjossa, jolloin saatiin 27,9 g (Z)-3-/71"7(aminokarbonyyli)hydratsinoni7-3-fenyyli-propyyli/tio/propaanihapon metyyliesteria keltaisena oljyna.

II

47 o o i η n ^ Z \ y /

Liuoksen, jossa oli 20,7 g ylla mainittua yhdistettå 150 ml:ssa kloroformia, annettiin reagoida tio-nyylikloridin kanssa kuten on kuvattu esimerkisså 22, jolloin saatiin 10 g haluttua yhdistettå oranssina oljynå.

5 Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( /mil joonasosia7, CDC13) 90 MHz: 2,85 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH2C02); 3,57 (t, 2H, SCH2); 3,65 (s, 3H, OCH3) ; 4,31 (s, 2H, CH^H^ ; 7,30 (m, 5H, CgH^). Infrapuna-absorptiospektri (puhtaa-na) : 1 735 (s); 1495 (w); 1 435 (m); 1 355 (m); 1 245 (s); 10 1220 (m); 1200 (m); 1170 (m); 705 (m).

Esimerkki 39 3-/73-(fenyylitio)-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli7tio7-propaanihapon etyyliesteri

Liuosta, jossa oli 40 g 2-Cl-(fenyylitio)-1-ti-15 oksoetyyli7hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteria, 20,5 g etyyliakrylaattia, 2 ml trietyylimaiinia ja 300 ml bentseeniå, kuumennettiin palautusjååhdyttåen 12 tunnin ajan, jaahdytettiin sitten ja konsentroitiin tyhjossa. JaannSs liuotettiin dikloorimetaaniin, suodatettiin vesi-20 pitoisen magnesiumsilikaatin lavitse pesten samalla liuot-timella ja haihdutettiin oljyksi, jolloin saatiin 33,5 g CC~ (ja E-)_/-/1-/*(3-etoksi-3-oksopropyyli) tio7-2-(fenyylitio) etylideeni7hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteria.

33 g:n annoksen yllS mainittua yhdistettå ja 25 tionvylikloridin 250 ml:ssa dikloorimetaania annettiin seista 6 tunnin ajan ja kaadettiin sitten jaan joukkoon ja uutettiin kolme kertaa eetterilla. Uutteet yhdistettiin, pestiin 0,1 N natriumhydroksidiliuoksella kaksi kertaa, vedella, kyllastetylla natriumkloridiliuoksella, kuivat-30 tiin ja haihdutettiin 100 g:n pinnalle neutraalia alumiini-oksidia. Alumiinioksidi lisåttiin neutraalin alumiinioksi-din pylvaaseen, joka oli pakattu petrolieetteriin. Pylvaas-tå eluoitiin gradientilla 0-10 % etyyliasetaattia petroli-eetterissa. Aktiiviset fraktiot yhdistettiin, jolloin saa-

O C

tiin 28 g haluttua tuotetta oranssina oljyna. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( ό /miljoonasosia/, CDC13) 90MHz: 92197 48 1,27 (t, 3H, J = 7,2Hz, CH3CH20); 2,79 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH2C02); 3,44 (t, 2H, SCH2); 4,17 (q, 2H, OCH2>; 7,40- 7,70 (bs, 5H, CgH^). Infrapuna-absorptiospektri (puhtaa-na): 1735 (s); 1575 (m); 1475 (m)? 1435 (m); 1385 (m) ; 5 1370 (m); 1345 (m); 1210 (s); 1185 (s); 1150 (s); 1055 (m) ; 1020 (m); 930-925 (m); 750 (s); 690 (s).

Esimerkki 40 (Raseeminen) -3-/75- (tetrahydro-2j|-pyran-2-yyli) -1,2,3-tiadiatsol-4-yyli7tio7propaanihapon metyyliesteri 10 2-/2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)-1 -tioksoetyylf7~ hydratsiinikarboksyylihapon metyyliesteri muutettiin [Z_- (ja E-)_7-/i-/’(3-metoksi-3-oksopropyyli)tiq7-2-/‘(3-tetrahydro-2H-pyran-2-yyli) etylideeniv7hydratsiinikarboksyy-lihapon metyyliesteriksi kuten on kuvattu esimerkissa 35.

15 Ylla mainitun yhdisteen annettiin reagoida kuten on kuvattu esimerkissS 37, jolloin saatiin haluttu tuote oranssina oljyna. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi (tf/miljoonasosia?, CDCl^) 300 MHz: 1,50-2,20 (m, 6H, (CH2)3CH20; 2,80 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH2C02); 3,45-3,60 (m, 20 2H, CH20); 3,55 (t, 2H, SCH2); 3,70 (s, 3H, CH30); 5,22 (dd, 1H, J = 7,0Hz; 6,0Hz, CHO). Infrapuna-absorptiospektri (puhtaana): 1742 (s); 1440 (s); 1360 (s); 1295 (m) ; 1245 (m)? 1220 (m); 1200 (m) ; 1170 (m); 1150 (m)j 935 (m).

Esimerkki 41 25 1_/2_j_3 -tiadiatsoli-4-tiolin natriumsuola

Seoksen, jossa oli 604 mg 3 —(1,2,3-tiadiatsol-4-yylitio)propionihapon etyyliesteria, 150 mg natriummetoksi-dia ja 15 ml metanolia, annettiin seistS 3 tunnin ajan ja haihdutettiin sitten 3-4 ml:ksi ja lisåttiin 100 ml eet-30 teria. Jaahdytettaesså muodostui kiintea aine, joka otet-tiin talteen, jolloin saatiin 333 mg haluttua yhdistetta. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi {tf /miljoonasosia7, CD3OD) 90MHz: 7,86 (s, 1H, H-5).

II

92197 49

Esimerkki 42 5-metyyli-1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolin natriumsuola

Liuosta, jossa oli 69,7 g 3-/l5-metyyli-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli)tio/propaanihapon etyyliesteria 250 ml:ssa kuivaa etanolia, kasiteltiin 150 ml :11a 2 N natriumetoksidia 5 etanolissa. 15 minuutin kuluttua seos konsentroitiin 75 ml:ksi ja laimennettiin 750 ml :11a eetteria. Muodostunut kiintea aine otettiin talteen, pestiin eetterillå ja kui-vattiin, jolloin saatiin haluttu tuote nahanruskeana kiin-teSna aineena, sp. >150°C. Protoni-ydinmagneettinen reso-10 nanssi (cf Zjniljoonasosia/, CD^OD 90 MHz; 2,53 (s, 3H, CH^)* Infrapuna-absorptiospektri (KBr-nappi): 1620 (m); 1580 (m); 1420 (s); 1375 (w); 1240 (s); 1200 (s); 1190 (m); 1125 (m); 1061 (s); 1000 (m)? 895 (s).

Esimerkki 43 15 5-etyyli-1,2,3-tiadiatsoli-4—tiolin natriumsuola

Liuosta, jossa oli 12,3 g 3-/l5-etyyli-1,2,3-tia-diatsol-4-yyli)tiq7propaanihapon etyyliesteriM 100 ml:ssa kuivaa etanolia, kasiteltiin 60 ml:11a 0,76 M natriumetoksidia etanolissa. 30 minuutin kuluttua haihdutettiin 20 liuotin tyhjossa pieneen tilavuuteen ja lisåttiin 500 ml kuivaa eetteria. Muodostunut kiinteM aine otettiin talteen/ pestiin eetterilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,5 g haluttua tuotetta, sp. >150°C: Protoni-ydinmagneettinen resonanssi (cf /miljoonasosia7, CD^OD) 90MHz.: 1,31 (t, 3H, 25 j = 6,8Hz, CH3); 2,93 (q, 2H, CH2). Infrapuna-absorptiospektri (KBr-nappi): 1615 (m); 1580 (m); 1455 (m); 1415 (s); 1380 (m); 1240 (m); 1185 (s); 1135 (m).

50 92197

Esimerkki 44 5-(1/1-dimetyylietyyli)-1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolin natriumsuola

Liuosta, jossa oli 11,5 g 3-££5-(1,1-dimetyyli-5 etyyli)-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli7tio7propaanihapon metyyli- esteriå 100 ml:ssa kuivaa metanolia, kåsiteltiin 42 ml:11a 1 M natriununetoksidia metanolissa. Kun oli seisotettu yhden tunnin ajan, haihdutettiin liuotin tyhjosså 20 ml:ksi ja suspensio laimennettiin kuivalla eetterillå. Kiinteå aine 10 otettiin talteen, pestiin eetterillå, kuivattiin, liuotet-tiin 100 ml:aan metanolia, suodatettiin ja konsentroitiin 10-15 ml:ksi. Konsentraatti laimennettiin t-butyylimetyyli-eetterilla ja kiinteå aine otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,7 g haluttua yhdistettå keltaisina neula-15 sina, sp. >200°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi (d /miljoonasosia/. CD^OD) 90MHz: 1,55 (s, 9H, t-butyyli) . Infrapuna-absorptiospektri (KBr-nappi): 1605 (w); 1450-1465, 1365 (s); 1255 (m); 1158 (m); 928 (s).

Esimerkki 45 20 5-fenyyli-1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolin kaliumsuola

Liuosta, jossa oli 1,8 g 3-/~( 5-fenyyli-1 ,2,3-tiadiat-sol-4-yyli)tio7propaanihapon etyyliesteriå 20 ml:ssa vede-tonta etanolia, kåsiteltiin 10 ml:11a 0,665 M kaliumetoksi-dia etanolissa. 3 tunnin kuluttua poistettiin liuotin tyh-25 jossa ja jåånnds suspendoitiin vedettbmåån eetteriin.

Kiinteå aine otettiin talteen, jolloin saatiin 1,3g haluttua yhdistettå keltaisina kiteinå. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( <ji /mil joonansosia7 , CD^OD) 90MHz: C, 40 (m, 1H) ; 7,45 (m, 2H) ; 8,06 (m, 2H) ; (CgHg)_7· Infrapuna-30 absorptiospektri (KBr-nappi): 1598 (w); 1499 (w); 1405 (w) ; 1262 (m) ; 1195 (s) ; 1127 (m) ; 930-940; 760 (s) ; 680-700 (s).

ii 51 92197

Esimerkki 46 5-(4-metyylifenyyli)-1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolin kaliumsuola

Suspensiota, jossa oli 13,8 g 3-//5-(4-metyyli-5 fenyyli)-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli7tio7propaanihapon etyyli-esteria 250 ml:ssa kuivaa etanolia, kasiteltiin 200 ml :11a 1 M kaliumetoksidia etanolissa. 1,5 tunnin kuluttua haih-dutettiin liuotin tyhjdssd noin 100 ml:ksi ja lisattiin 400 ml vedetonta eetteria. Muodostunut kiintea aine otettiin 10 talteen, pestiin eetterillå, uudelleenliuotettiin metano-liin, suodatettiin, konsentroitiin pieneen tilavuuteen ja laimennettiin 400 ml :11a vedetonta eetteria. Kiintea aine otettiin talteen ja kuivattiin tyhjossa, jolloin saatiin 11,5 g haluttua yhdistetta, sp. >125°C (hajoaminen): 15 Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( rj /mil joonasosia/ , CD3OD) 90MHZ: 2,35 (s, 3H, CH3); /7,24 (d, 2H, J = 8,5 Hz) ja 8,05 (d, 2H) (CgH^)_7· Infrapuna-absorptiospektri (KBr- nappi): 1605 (w); 1520 (m); 1400 (s); 1265 (m); 1195 (s); 1135 (m); 930 (m) ; 835 (s); 8,0 (s) .

20 Esimerkki 47 5-/3-(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli7~1,2,3-tiadiatsoli-tiolin kaliumsuola

Liuosta, jossa oli 15,9 g 3-//5-/4-(1,1-dimetyylietyyli) fenyyli7-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli7tio7propaanihapon 25 etyyliesteria 75 ml:ssa vedetonta etanolia, kasiteltiin 105 ml :11a 0,5 M kaliumetoksidia etanolissa, 3 tunnin kuluttua haihdutettiin osa liuottimesta, lisattiin 200 ml vedetonta eetteria, kiintea aine otettiin talteen, pestiin eetterillS, uudelleenliuotettiin metanoliin, suoda-30 tettiin ja konsentroitiin noin 10-15 ml:ksi. Lisattiin 250 ml:n annos eetteria ja kiintea aine otettiin talteen ja kuivattiin tyhjossH, jolloin saatiin 13 g haluttua yhdistetta keltaisena kiinteSna aineena. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi ( 6 Ζΐηϋjoonasosia/, CD3OD) 90MHz: 35 1,35 (s, 9H, t-butyyli); /7,42 (d, 2H, J - 8,5Hz) ja 8,12 (d, 2H) (CgH^)_7. Infrapuna-absorptiospektri (KBr- 52 92Ί il nappi): 1605 (w); 1520 (m) ; 1465 (m); 1400 (s); 1 245-1270, 1170 (s); 1130 (m); 929 (s); 820 (s).

Esimerkki 4 8 5-/T3-trif luorimetyyli) fenyyli_71,2,3-tiadiatsoli-4-5 tiolin natriumsuola

Liuosta, jossa oli 11,6 g 3-/γΊ>-Ζ~3- (tr if luorimetyyli) -fenyyli_7-1,2,3-tiadiatsol-4-yyli7tio7propaanihapon metyy-liesteriå 100 ml:ssa kuivaa metanolia, kåsiteltiin 32 ml :11a 1 M natriummetoksidia metanolissa. Yhden tunnin kuluttua 10 poistettiin liuotin tyhjdssa, jaannos suspendoitiin eette-riin ja kiinteå aine otettiin talteen. Tama kiintea aine otettiin kuivaan metanoliin, suodatettiin ja konsentroitiin oljyksi. (3ljyå hierrettiin kuivan eetterin kanssa ja kiintea aine otettiin talteen ja kuivattiin tyhjosså, jolloin I5 saatiin 6,8 g haluttua yhdistetta keltaisena jauheena, sp. >200°C. Protoni-ydinmagneettinen resonanssi (o /mil-joonasosia?, CD3OD) 90MHz: /1,55 (m, 2H); 8,20 (m, 1H) ja 8,75 (m, 1H) Infrapuna-absorptiospektri (KBr- nappi): 1605 (w); 1442 (m); 1375 (m); 1300-1320, 1240 (m); 20 1165-1180 (s); 1110-1130 (m); 1065 (m); 1002 (m); 920 (s); 878 (s); 794 (s); 687 (s).

11

Claims (10)

92 ί >7

1. Yhdiste, tunnettu siita, etta silla on kaava

2. Yhdiste, tunnettu siita, ettå silla on kaava S® M© u T

20 Nxs^Ri jossa Rj on vety, C,.6-alkyyli, fenyyli, substituoitu fenyyli, jonka substituentteja ovat C^-alkyyli, C,.3-alkoksi, kloori, fluori ja/tai trifluorimetyyli, naftyyli, tienyy- 25 li, fenyylitio, tetrahydropyranyyli, bentsyyli tai -COOC2H5, ja M on natrium tai kalium.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, tunnettu siita, etta se on 1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolin natriumsuola.

4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, tun nettu siita, etta se on 5-metyyli-l,2,3-tiadiatsoli- 4-tiolin natriumsuola.

5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, tunnettu siita, etta se on 5-etyyli-l,2,3-tiadiatsoli-4- 35 tiolin natriumsuola. 9 li 97

5 SCH2CH2COOR4 N-{ ii i ν'5Λ 10 jossa R! on vety, C].6-alkyyli, fenyyli, substituoitu fenyyli, jonka substituentteja ovat C16-alkyyli, C^-alkoksi, kloori, fluori ja/tai trifluorimetyyli, naftyyli, tienyy-li, fenyylitio, tetrahydropyranyyli, bentsyyli tai -cooc2H5, ja R«, on C1.3-alkyyli.

6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, t u n-n e t t u siita, ettå se on 5-(1,1-dimetyylietyyli)-1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolin natriumsuola.

7. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, t u n-5 n e t t u siita, etta se on 5-fenyyli-l,2,3-tiadiatsoli- 4-tiolin kaliumsuola.

8. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, tunnet t u siita, etta se on 5-(4-metyylifenyyli)-l,2,3-tiadiatsoli-4-tiolin kaliumsuola.

9. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, tun net t u siita, etta se on 5-[4-(l,l-dimetyylietyyli)-fenyyli]-1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolin kaliumsuola.

10. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, tunnettu siita, etta se on 5-[3-(trifluorimetyy-15 li)fenyyli]-1,2,3-tiadiatsoli-4-tiolin natriumsuola. II 921 97