PT78281B - 2-aminoethyl-pyridine or -pyrazine derivatives - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO DO INVENTO
O presente invento descreve processos para a preparação de novos derivados da amino-etil-piridina ou - pirazina.
Mais particularmente a invenção descreve o processo de preparação dos derivados da (l-alcoxi-2-amino)etiJL -piridina ou -pirazina de fórmula garal I:
e dos sais seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, na qual X representa -CH= ou -N=,’ R^ representa um radical al_ quilo tendo 1 a 5 átomos de carbono, R2 representa hidrogé nio e 1^ é um radical alquilo tendo 1 a 5 átomos de carbono ou R2 e juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um radical heterociclico, tal como pirrolidinilo, morfolino, 4-fenil-piperazinilo, no qual o radical fenilo pode ser substituido por um ou mais substituintes, tais como halogáneo, um radical alquilo ou alcoxj. lo tendo 1 a 5 átomos de carbono ou o radical trifluoromsti lo, ou representa 0 4-(2~pirimidinil)-piperazinilo.
A invenção tambôm descreve 0 processo de prepara ção de uma forma farmacêutica contendo compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em particular tendo em vista as suas valiosas propriedades antibronco-constritoras.
Os compostos que contêm uma cadeia lateral 2-al-
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cóxi-etilamino são jâ conhecidos das Patentes Francesas Νδ. 1 385 772 β N8. 1 404 442, onde são descritos produtos de fârtnula geral!
(II)
em que Rg é halogéneo; R& ô hidrogénio, um alquilo inferior ou radical alcoxilo ou halogéneo} R ô um radical alquilo inferior e R^ representa H ou CH^. Estes compostos são considerados como tendo propriedades anti-inflamatórias, hipotsnsivas, diuréticas ou salidiurêticas.
Os compostos em que o radical fenilo (que não está ligado ao azoto) está substituido por um radical heterocíclico não substituido são conhecidos da Patente Britânica NS. 1 551 995 onde são descritos produtos de férmula
na qual R^ representa H, OH ou um radical alcóxi inferior e representa H um radical alquilo inferior ou alcóxi ou halogéneo. Os ditos compostos são descritos pelas suas propriedades antihipertensoras, antihistamlnicas e antibra diquininicas*
Comparados com estes grupos de produtos de artes anteriores, os compostos concordantes com o presente invejn to tem um padrão de actividades biológicas que é diferente ou de uma intensidade muito maior, conduzindo a um índice terapêutico muito mais favorável.
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-4Comparados com os compostos de estrutura 111, os compostos de fórmula 1 de acordo com a invenção são caracte rizados quimicamente pelo átomo de azoto do radical heterociclico estar sempre na posição -2 relativa à ligação carbono, e estar o radical hetsrocíclico substituído por um radical metilo.
Os compostos preferidos de acordo com a invenção são compostos de rfórmula I, em que X representa -CH=, o rja dical metilo estâ em posição -4, e a parte
representa um radical 4-fenil-piperazinilo que é opcional, mente substituído na parte fenilo.
Os compostos da invenção podem ser preparados por qualquer método conhecido para a preparação de compostos análogos.
Um método geral para preparar os presentes compos^ tos consiste na condensação de um composto de fórmula IV
na qual X e R^ tem os significados assinalados acima e hal significa um átomo de halogéneo, de preferência bromo ou cloro, com uma amina de fórmula V
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HN
ou um seu derivado reactivo, no qual o hidrogínio foi substituído por um metal ou derivado metálico, tal como por exemplo sódio ou lltío, no qual e R^ tem os significados assinalados acima»
Um processo preferido de acordo com a invenção é um processo em duas fases partindo da 3-vinilpiridina ou 2-vinilpirazina substituída por um radical metilo, de acojç do com a equação seguinte:
Na ia fase, o derivado vinil-piridina ou -pirazi na 6 submetido à alcóxi-brominação com uma N-bromo-amida ou N-bromo-imida na presença de um álcool R^OH, de acordo com a definição de R^.
Na 2a. fase, o derivado obtido 6 submetido à rea_c ção de condensação jâ citada com a amina V (NFU^Rj), na pre sença de um solvente orgânico e carbonato de sódio, aqueceji do sob refluxo.
Os sais farraaceuticamente aceitáveis dos compostos
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-6
de fórmula I são sais ácidos de adição obtidos por reacção da base livre com um ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável, tal como HC1, HBr, ácido acético, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido maleico, áci do fumârico, ácido succínico, ácido tartárico, etc..
Por alquilo na definição de R^ e R-j entende-se um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, propilo, butilo terciário, butilo secundário e penti lo.
A actividade dos compostos de acordo com a inveri ção, em particular a actividade antibrôncoconstritora, foi demonstrada por meio de testes farmacológicos, estando os respectivos protocolos resumidos abaixo·
A actividade antibroncoconstritora foi averiguada em porquinhos da índia tricolores de acordo com a técnica de Konzett e Rossler. Os animais são anestesiados com etijl carbamato e, após traqueotomia, são postos com respiração artificial a volume constante? a pressão intratraqueal ô registada continuamente. A histamina (5 yxg.kg-^, i.v.) ê administrada antes e a vários intervalos de tempo após tratamento com a substância a ser estudada. A actividade do produto administrado intravenosamente ê avaliada por comparação das amplitudes dos espasmos brônquicos antes e após o tratamento e calculando a percentagem da variação e a duração da acção. Os resultados constam da Tabela I.
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TABELA I
Composto Dose % Inibição do es. Duração em
NS. x) (mg, i.v.) pasmo brônquico minutos
1 5 56,5 > 60
2 0,05 85 >120
3 5 50 γ 15
6 0,025 90 >120
7 0,25 97 > 60
8 0,1 95 > 15
9 0,25 98 30
10 1 100 > 60
11 0,25 100 > 60
12 0,5 91 > 60
14 5 82 45
15 0,05 80 60
16 0,1 79 45
x) 0 "composto NB." refere-se à numeração dos vários compostos mencionados na Tabela II*
Estes resultados mostram que os compostos da invenção tem propriedades antibroncoconstritoras interessantes. Em particular, os compostos NS. 2, 6, 7, 8, 15 e 16 s especialmente o composto NS. 6 mostram uma excelente actividade tanto no que respeita ã intensidade da actividade como à duração da acção. Q último composto (NB. 6) veio a apresentar um valor de ED5Q neste teste de 0,0019 mg/kg de peso de corpo, sendo assim extremamente potente.
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-8As propriedades antibroncoconstritoras dos compostos presentes são, além disso, confirmadas nos outros testes usuais para esta actividade·
Os estudos farmacológicos também mostraram que os compostos de acordo com o invento não possuem toxicidade significativa; a LD^g, p.o», no rato ê entre 300 e 800 mg. kg"*^.
Os compostos da fórmula I e seus sais farraaceuticamente aceitáveis podem, assim, ser usados, por exemplo, no tratamento da bronquite espástica, insuficiências respiratórias crónicas, alergias respiratórias e para exame da função pulmonar.
Ountamente com os excipientes farmacêuticos usuais, os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados aos seres humanos em doses diárias de entre 1 e 100 mg e de preferência entre 10 e 100 mg, dependendo do mo do de administração. Os modos de administração preferíveis são a administração oral e por injecção. 0 veículo ou exci piente deverá evidentemente ser escolhido de acordo com o modo de administração pretendido. A formulação galônica das composições de acordo com a invenção não apresenta difi culdades e ê executada conforme a arte» Dois exemplos de formulação galénica são descritos abaixo, unicamente como meio de ilustração.
Uma composição conveniente para tablet, consiste em:
Composto n2. 6 4 mg
Lactose 80 mg
Amido de trigo 12,5 mg
Polividone K 30 3 mg
Estearato de magnésio 0,5 mg
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Com o fira de preparar ura lote de 1 000 tabletes, as quantidades necessárias de Composto n2. 6, lactose e arai do de trigo são misturadas e a mistura obtida é humedecida com uma solução de polyvidone. Quando a mistura está homogénea, os grânulos são extrudidos e secos, o estearato de magnésio é adicionado e a mistura â prensada para se obterem tabletes com um peso médio de 100 mg.
Uma composição para injecção pode consistir em:
Composto ηδ. 6 3 mg
Propano-1,2-diol 1,5 ml
Glucose 250 mg
Agua pS, inj. q.s. 5 ml
Para preparar um lote da 2 1, o composto ns. 6 ô dissolvido em propano-1,2-diol e a glucose â dissolvida em parte da água, depois as duas soluções são combinadas e o volume â ajustado a 2 litros.
A solução assim obtida ê depois filtrada sobre uma membrana de acetato de celulose 0,22m e vertida em ampôlas de 5,15 ml.
EXEMPLO 1
l-/~2-metoxi-2-(6-metil-3-piridil)-etil_7-4~fenil-piperazina
1. 154,5 g de N-bromoacetamida foram adicionados grei
dualraente a um balão contendo 1 litro de metanol, com agita ção, sendo a temperatura mantida a QflC, e 133,2 g de 2-metil-5-vinil-piridina foram então adicionados, continuando a agitação até a temperatura voltar à temperatura ambiente.
Quando a reacção acabar, a 2-metil-5-(l-metoxi-2~
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-10-bromo)-etil-piridina ó destilada no vácuo. 0 íleo obtido é purificado da forma habitual e redistilado sobre carbona to de sódio. Obtiveram-se 150 g de produto final com ponto de ebulição ρ.β.θ 5 94SC.
2. 16,1 g (0,07 mole) de 2-metil-5-(l-mstoxi-2-bromo)-etil-piridina e 9,4 g de N-fenil-piperazina dissolvidos em 50 ml de butanol foram introduzidos num balão equipa do com um condensador.
Adicionaram-se 9,4 g de carbonato de sódio s a mistura foi posta a refluxo durante 30 horas. 0 fim da reacção foi confirmado por cromatografia em camada fina.
Após remoção do carbonato de sódio por filtração, 0 produto do título foi cristalizado em etanol. Após recristalização em acetato de etilo, foram obtidos 7,2 g do produto do títu lo? ponto de fusão 939C.
EXEMPLO 2
1-/-2 -metoxi-2-(6-metil-3-piridil)-etil_7~4-(2-metoxi-fsnil) -piperazina e sal fumarato
De forma análoga à descrita no Exemplo 1, preparou-se 2-metil-5-(l-metoxi-2-bromo)-etil-piridina e fez-se reagir com 2-metoxifenil-piperazina, em butanol com solvej» te, na presença de carbonato de sódio. Partindo de 16,1 g (0,07 mole) do derivado bromado e de 11,1 g (0,058 mole) de 2-metoxi-fenilpiperazina em 50 ml de butanol na presença de 12 g de carbonato de sódio, e após aquecimento sob refluxo durante 21 horas, obtiveram-se 10 g do produto do título; ponto de fusão 882C.
A base livre foi convertida em sal por acção do
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ácido fumárico; obteve-se um produto cristalino de ponto de fusão 1532C.
EXEMPLO 3
l-/"2-isobutoxi-2-(6-metil-3-piridil)-etil_7-4-(2-metoxi-fenil)-?piperazina
a. 41,4 g de N-bromoacetamida foram adicionados gradualmente a um balão contendo 300 ml de isobutanol, com agi tação, sendo a temperatura mantida a OSC, e 35,7 g de 2-metil-5-vinil-piridina foram também adicionados continuando a agitação atê a temperatura voltar à temperatura ambiente.
A mistura da reacção foi então deixada à temperatura ambiente durante 48 horas e o derivado bromado formado foi destilado. Obtiveram-se 87,4 g de produto, que foi us.a do na fase a seguir.
b. 23,6 (0,1 mole) do derivado bromado obtido acima e 15 g (0,08 mole) de 2-metoxifenil-piperazina reagiram em 100 ml de butanol na presença de 15 g de carbonato de sódio, sendo a mistura da reacção mantida sob refluxo durante 10 horas e o termo da reacção comprovado por cromatogra fia em camada fina. Após remoção do carbonato por filtração e evaporação do butanol à secura, o ácido fumárico foi adicionado com o fim de se obterem 2,2 g de difumarato do composto do título com um ponto de fusão de 144SC.
EXEMPLO 4
N-/~2-metoxi-2-(6-metil-3-piridil)_7-etil-terc.-butilamina
23 g de derivado bromado apropriado e 21,9 g de
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-12butilamina-terc. em 200 ml de butanol foram condensados na presença de 50 g de carbonato de potássio, apás o que a ba se livre assim obtida foi convertida com ácido fumârico pai ra dar o composto do titulo na forma de sal fumarato (l: s1,5)j ponto de fusão 221,62C.
EXEMPLO 5
l-£~ 2-metoxi-2-(3-metil-2-pirazinil)-etilJ7-4~fenil-pipera zina, sal fumarato
12,7 g de N-bromoacetamida foram adicionados a uma mistura de 90 ml de metanol e 11 g de 2-metil-3-vinil-pirazina, sendo a temperatura mantida entre OQC e -5SC. A mistura da reacção foi então deixada até atingir a tempera tura ambiente. 0 derivado bromado foi extraído e purific.a do para dar 10 g do derivado de bromo apropriado; ponto de ebulição 992C (0,4 mm).
Na segunda fase, 2-metil-3~(l~metoxi-2-bromo)-etil-pirazina foi submetida à reacção de condensação com fenil-piperazina.
Partindo de 10 g do derivado bromado acima, 7 g de fenil-piperazina, 100 ml de butanol e 10 g de carbonato de potássio, obtiveram-se 10 g do composto do titulo usando o môtodo descrito no Exemplo 1; foram cristalizados na forma de fumarato; ponto de fusão 157SC.
Da mesma forma como descrito no Exemplo 1, foram preparados os seguintes compostos:
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TABELA II
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TABELA II (CONTINUAÇlQ)
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TABELA II (CONTINUAÇÃO)
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Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1 - Processo de Preparação de compostos de férmu la:
    e sais seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, na qual X representa -CH= ou -N=, R^ representa um radical alquilo tendo 1 a 5 átomos de carbono, R2 representa hidrogénio e Rj ô um radical alquilo tendo 1 a 5 átomos de carbono, ou ^2 e ^3 juntamente com o átomo de azoto ao qual estSo liga dos representam um radical heterociclico.
  2. 2 - Processo de preparação de compostos de acordo com a reivindicação 1 nos quais o radical heterociclico é seleccionado entre pirrolidinilo, morfolino, 4-fenilpipe. razinilo, onde o radical fenilo pode ter um ou mais substi tuintes, tais como um átomo de halogéneo, um radical alqui. lo ou alcoxilo tendo 1 a 5 átomos de carbono ou o radical trifluorometilo ou representa 4-(2-pirimidinil)-piperazinilo.
  3. 3 - Processo de preparação de compostos de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por X representar -CH=, e o radical metilo estar ligado ao radical piridilo na posiçSo -4 em relaçSo à ligação carbono,
  4. 4 - Processo de preparaçSo de compostos de acordo com a reivindicaçSo 1 caracterizado por -NR2R3 represen tar um radical opcionalmente substituído 4-fenil-piperazinilo.
    62 479
    Ref: OA/8969-14
  5. -5
    ->135 - Processo de preparação de um composto de acor do com a reivindicação 4 caracterizado por R^ representar metilo e -NR2R3 representar o radical 4-fenil-piperazinilo.
  6. 6 - Processo de preparação de um composto de acor, do com a reivindicação 4 caracterizado por Rq representar o radical metilo e -NR2R3 representar 0 radical 4-(2-metoxi)-fenil-piperazinilo.
  7. 7 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por um composto da fórmula
    CH-CH^-Bal
    θ*1
    na qual X e R^ tem os significados assinalados na reivindica ção 1 e Hal segnifica halogénio, reagir com uma amina de fórmula
    HlT"
    na qual R2 e R^ tem os significados assinalados acima ou um seu derivado reactivo, no qual 0 hidrogénio foi substituído por um metal ou derivado de metal,
    após 0 que o composto assim obtido pode ser convertido num sal seu derivado aceitável farmaceuticamente.
    ^isboa,2O-Març0-1984
    PELA RIOM LABORATOIRES C.E.R.M. -0 AGENTE OFICIAL-
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