PT775132E - (azetidin-1-ilalquil)lactamas uteis como antagonistas de taquicinina - Google Patents

(azetidin-1-ilalquil)lactamas uteis como antagonistas de taquicinina Download PDF

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PT775132E
PT775132E PT95929036T PT95929036T PT775132E PT 775132 E PT775132 E PT 775132E PT 95929036 T PT95929036 T PT 95929036T PT 95929036 T PT95929036 T PT 95929036T PT 775132 E PT775132 E PT 775132E
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Alexander Roderick Mackenzie
Alan Patrick Marchington
Donald Stuart Middleton
Sandra Dora Meadows
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Pfizer Res & Dev
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Description

DESCRIÇÃO &quot;(AZETIDIN-l-ILALQUIL)LACTAMAS ÚTEIS COMO ANTAGONISTAS DE TAQUICININA&quot;
Este invento diz respeito a lactamas. Mais particularmente, este invento diz respeito a derivados de azetidinilalcil-lactama e a processos para a preparação de tais derivados, a intermediários usados na sua preparação, a composições que os contêm e à sua utilização.
Os derivados de azetidinilalcil-lactama presentes são antagonistas de taquicinina, incluindo NKA, NKB e Substância P, actuando no receptor de neurocinina-1 (NKi), neurocinina-2 (NK2) ou neurocinina-3 (NK3) humana, ou uma sua combinação. Os derivados são por conseguinte úteis para a prevenção ou tratamento de uma doença inflamatória tal como artrite, psoríase, asma ou doença do intestino inflamatório, uma desordem do sistema nervoso central (SNC) tal como ansiedade, depressão, demência ou psicose, uma desordem gastrintestinal (GI) tal como doença do intestino funcional, síndroma do intestino irritável, refluxo gastroesofágico, incontinência fecal, colite ou doença de Crohn, uma desordem do tracto urogenital tal como incontinência, hiper-reflexia ou cistite, uma desordem pulmonar tal como doença das vias respiratórias obstrutiva crónica, uma alergia tal como eczema, dermatite de contacto ou rinite, uma desordem da hipersensibilidade tal como da hera tóxica, uma doença vasospástica tal como angina ou doença de Raynaud, uma fibrose ou doença do colagénío tal como escleroderma e fasciolíase esinofílica, distrofia simpatética do reflexo tal como síndroma do ombro/mão, uma desordem de vício tal como o alcoolismo, uma desordem somática relacionada com o stress, uma neuropatia periférica tal como neuropatia diabética, nevralgia, causalgia, neuropatia dolorosa, uma -2- queimadura, nevralgia heipética ou nevralgia pós-herpética, uma desordem neuropatológica tal como a doença de Alzheimer ou a esclerose múltipla, uma desordem relacionada com a supressão ou aumento imune tal como lupus eritematoso sistémico, uma doença reumática tal como fibrosite ou vómitos, tosse, dor aguda ou crónica ou enxaqueca.
Os derivados presentes são antagonistas de taquicinina particularmente potentes e selectivos, incluindo NKA, NKB e Substância P, actuando no receptor de NK2 humana. Eles são particularmente úteis para a prevenção ou tratamento de uma doença inflamatória tal como artrite, psoríase, asma ou doença do intestino inflamatório, uma desordem do sistema nervoso central (SNC) tal como ansiedade, depressão, demência ou psicose, uma desordem gastrintestinal (GI) tal como doença do intestino funcional, síndroma do intestino irritável, refluxo gastroesofágico, incontinência fecal, colite ou doença de Crohn, uma desordem do tracto urogenital tal como incontinência ou cistite, uma desordem pulmonar tal como doença das vias respiratórias obstrutiva crónica, uma alergia tal como eczema, dermatite de contacto ou rinite, uma desordem da hipersensibilidade tal como da hera tóxica, uma neuropatia periférica tal como neuropatia diabética, nevralgia, causalgia, neuropatia dolorosa, uma queimadura, nevralgia herpética ou nevralgia pós-herpética, tosse ou dor aguda ou crónica. A EP-A-0512901 divulga aminas cíclicas tendo actividade antagonista de receptores de neurocinina. O presente invento proporciona compostos da fórmula
O 0) -3 - e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R representa cicloalquilo C3-C7, arilo ou alquilo CpCg, sendo o referido alquilo CpCó facultativamente substituído por flúor, -COOH, -COO(alquilo C1-C4), cicloalquilo C3-C7, adamantilo, arilo ou het1, e sendo 0 referido cicloalquilo C3-C7 facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de entre alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C4, hidroxi, flúor, fluoroalquilo C1-C4 e fluoroalcoxi CrC4; R1 representa fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo ou indolilo, cada um facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de entre alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4, halo e trifluorometilo; R2 representa -CO2H, -CONR3R4, -CONR5(cicloalquilo C3-C7), -NR5(alcanoílo C2-C5), -NR3R4, -NR5CONR5R6, (cicloalquil C3-C3-alquil Ci-C4)R5N-, (ciclo-alquil C3-C7-alquil C,-C4)2N-, -NR5COCF3, -NR5S02CF3, -NR5(S02-alquilo C!-C4), -NR5S02NR5R6, -NR5(S02-arilo), -N(aril)(S02-alquilo CrC4), -OR5, -O(cicloalquilo C3-C7), -S02NR5R6, het3 ou um grupo de fórmula:
O n
ou
R3eR4 são cada um independentemente seleccionados de entre H e alquilo C1-C4 facultativamente substituído por hidroxi, alcoxi CrC4, -S(0)p(alquilo C1-C4), amino, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo Ci-C4)2 ou het2; R5 c R*’ são cada um independentemente seleccionados de entre H, alquilo C1-C4 e cicloulquil CrCValquilo C1-C4, sendo os referidos alquilo C1-C4 e cicloalquil C3-C7-alquilo C|-C4 facultativamente substituídos por flúor; R representa H, alquilo C]-C4, hidroxi, fluoroalquilo C1-C4 ou fenilo, sendo o referido fenilo facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente selcccionado de entre alquilo CrC4, fluoroalquilo C1-C4, halo, alcoxi C\-C4 e fluoroalcoxi Ci-C4; o R representa H, flúor, hidroxi, alcoxi CrC4, alcanoílo C2-C5 ou alcanoiloxi C2-C5; R9 representa -NR5R6, -NR5COR5, -NR5S02CF3, -NR5(S02-alquilo C,-C4), -NR5S02NR5R6, -NR5COO(alquilo CrC4), -NR5CONR5R6, -NR5(S02-morfoli-no), -NR5(S02-arilo), -N(aril)(S02-alquilo C1-C4) ou um grupo da fórmula: —NR5S02N^CH2)r ; X representa alquileno Ci-C4; XI representa uma ligação directa ou alquileno Q-Q; X2 representa uma ligação directa, CO, S02 ou NR5CO; W representa metileno, CO, CH(OH), C(OH)2, CH(alcoxi CrC4), CHC02H, CHC02(alquilo CrC4), CHCONR5R6, CHF, CF2, Cll(azetidin-l-ilo), CH(pirroli-din-l-ilo), CH(piperidin-l-ilo), CH(morfolino), CH(benzoxazol-2-ilo), CHR9, 0, S(0)p, NR5, N(cicloalquilo C3-C7), NS02(alquilo CrC4), NS02NR5R6, NS02CF3, NS02(morfolino), NS02(arilo), NS02f&lt;^&gt;CH2)r , NCONR5R6, NCOR5, NCO(arilo) ou NC02(alquilo C,-C4); W1 representa metileno, CO, CH(OH), C(OH)2, CH(alcoxi CrC4), CHC02H, CHC02(alquilo CrC4), CHCONR5R6, CHF, CF2, CH(azetidin-l-ilo), CH(pirroli-din-l-ilo), CH(piperidin-l-ilo), CH(morfolino) ou CHR9; W2 representa W1, -CH2W'-, -CH2WCH2- ou -CH2CH2WCH2-; m representa 0, 1 ou 2; n representa 1 ou 2 quando W é diferente de metileno e representa 0, 1 ou 2 quando W representa metileno; p representa 0,1 ou 2; q representa 1 ou 2; r representa 1, 2, 3 ou 4; &quot;arilo&quot;, usado na definição de R, R2, R9 e W, significa naftilo ou fenilo, cada um facultativamente substituído por alquilo Ci-C4, halo, -OR5, fluoroalquilo CpC4, alcanoílo C2-C5, -CONR5R6, -S02NR5R6 ou fenilo; &quot;het1&quot;, usado na definição de R, significa tienilo ou um grupo heteroarilo em anel de 5 ou 6 membros contendo ou 1 ou 2 heteroátomos de azoto, ou um heteroátomo de azoto e um heteroátomo de oxigénio ou de enxofre, cada um facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de entre alquilo CrC4, alcoxi C1-C4, halo, fluoroalquilo C1-C4 e fiuoroalcoxi CrC4; &quot;het2&quot;, usado nas definições de R3 e R4, significa um grupo heterocíclico, não aromático, em anel de 4 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos cada um independentemente seleccionado de entre azoto, oxigénio e S(0)p, sendo o referido grupo facultativamente substituído em C por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de entre alquilo C1-C4, alcoxi CrC4 e fluoroalquilo C1-C4, e o referido heteroátomo de azoto do anel carregando facultativamente um substituinte H, alquilo C1-C4, alcanoílo C2-C5, -CONRsR6 ou -S02NR5R6; e &quot;het3&quot;, usado na definição de R2, significa um grupo heteroarilo em anel de 5 membros, facultativamente benzocondensado, ligado em N, contendo desde 1 até 4 heteroátomos de azoto, facultativamente substituído, incluindo na porção benzocondensada, por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de entre alquilo C1-C4, flúor e fluoroalquilo C1-C4.
Nas definições anteriores o termo &quot;halo&quot; significa flúor, cloro, bromo ou iodo e os grupos alquilo, alquileno e alcoxi que contêm três ou mais átomos de carbono e os grupos alcanoílo que contém quatro ou mais átomos de carbono podem ser de cadeia linear ou ramificada.
Preferivelmente, R representa alquilo CrCó facultativamente substituído por -COOH, -COO(alquilo C1-C4), cicloalquilo C3-C7, arilo ou het1, sendo o referido cicloalquilo facuUalivamerile substituído por 1 ou 2 substituirdes cada um independentemente seleccionado de entre alquilo C1-C4 e flúor.
Mais preferivelmente, R representa alquilo Ci-C6 facultativamente substituído por -COOH, -COO(alquilo C1-C4), cicloalquilo C3-C7 facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de entre alquilo C1-C4 e flúor, fenilo facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de entre alquilo CrC4, halo, alcoxi C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, alcanoílo C2-C5, -S02N(alquilo Ci-C4)2 e fenilo, ou um grupo heteroarilo em anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos de azoto.
Ainda mais preferivelmente, R representa alquilo Cj-Cô facultativamcntc substituído por -COOH, -COO(alquilo C1-C4), cicloalquilo C3-C7 facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de entre metilo e flúor, fenilo facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de entre metilo, flúor, cloro, metoxi, trifluorometilo, acetilo, -S02N(CH3)2 e fenilo, ou piridinilo.
Ainda muito mais preferivelmente, R representa 5-carboxipentilo, 5-/erc-butoxicarbonilpentilo, ciclopropilmetilo, diciclopropilmetilo, ciclobutilme-tilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo, 2-metilciclo-hexilmetilo, 4,4-difluoro-ciclo-hexilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2,2-diciclopropiletilo, 1-ciclo-hexiletilo, 2-ciclo-hexiletilo, ciclo-heptilmetilo, benzilo, 2-metilbenzilo, 3-metilbenzilo, 4-metilbenzilo, 4-fluorobenzilo, 2,4-diclorobenzilo, 3-metoxibenzilo, 2-trifluoro-metilbenzilo, 3,5-di(trifluorometil)benzilo, 3-acetilbenzilo, 3-(N,N-dimetilsulfa-moil)benzilo, 4-fenilbenzilo, 1-feniletilo, 2-piridinilmetilo, 3-piridinilmetilo ou 4-piridinilmetilo. -8-
O mais preferível sendo R representar ciclopropilmetilo, diciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2,2-diciclopropiletilo, ciclo-hexilmetilo, 4,4-difluorociclo-hexilmetilo, ciclo-heptilmetilo ou benzilo.
Preferivelmente, R1 representa fenilo facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes halo.
Mais preferivelmente, R1 representa fenilo facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de entre flúor e cloro.
Ainda mais preferivelmente, R1 representa fenilo, 3,4-difluoro-fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo ou 3,4-diclorofenilo. O mais preferível sendo R1 representar 3,4-difluorofenilo, 4-clorofenilo ou 3,4-diclorofenilo.
Preferivelmente, R2 representa -CONR3R4, -CONR5(cicloalquilo C3-C7), -NR3R4, het3 ou um grupo de fórmula:
R8 , onde R3 e R4 são cada um independentemente seleccionados de entre alquilo C1-C4 e alquilo Q-C4 substituído por hidroxi ou alcoxi CrC4; R5 e R6 são cada um independentemente seleccionados de entre H, alquilo C1-C4 facultativamente substituído por flúor e cicloalquil C3-C7-alquilo CrC4; R7 representa H, hidroxi ou fenilo; R8 representa hidroxi ou alcanoiloxi C2-C5; W representa metileno, CH(OH), CH(alcoxi CrC4), CHC02H, CHC02(alquilo CrC4), CH(benzoxazol-2-ilo), CHNR5R6, CHNR5COR5, CHNR5(S02-alquilo CrC4), CHNR5COO(alquilo CrC4), O, S(0)p, NR5, NS02(alquilo CrC4), NS02NR5R6, NS02(morfolino), NCONR5R6, NCOR5, NCO(arilo) ou NC02(alquilo C,-C4): n representa 1 ou 2 quando W é diferente de metileno e representa 0 ou 1 quando W representa metileno; e p representa 0,1 ou 2.
Mais preferivelmente, R2 representa -CONR3R4, -CONR5(cicloal-quilo C3-C7), -NR3R4, um grupo heteroarilo em anel de 5 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos de azoto, de ligação em N, ou um grupo de fórmula:
onde R3 e R4 são cada um independentemente seleccionados de entre metilo e alquilo CrC4 substituído por hidroxi ou metoxi; R5 e R6 são cada um independentemente seleccionados de entre H, metilo, trifluorometilo e Π Λ ciclopropilmetilo; R representa H, hidroxi ou fenilo; R representa hidroxi ou acetiloxi; W representa metileno, CH(OH), CHOCH3, CHOCH2CH3, CHO(CH2)2CH3, CHOC(CH3)3, chco2h, chco2ch3, chco2ch2ch3, CH(benzoxazol-2-ilo), CHNH2, CHNHCH2(ciclopropilo), CHNHCOCH3, CHNHSO2CH3, CHNHC02C(CH3)3, O, S(0)p, NH, NCH3, NCH2(ciclopropilo), NS02CH3, NS02NH2, NS02NHCH3, NS02N(CH3)2, NS02(morfolino), NCONH2, NCONHCH3, NCOCH3, NCOCF3, NCO(fenilo) ou NC02C(CH3)3, n representa 1 ou 2 quando W é diferente de metileno e representa 0 ou 1 quando W representa metileno; e p representa 0,1 ou 2.
Ainda mais preferivelmente, R2 representa N-(2-meloxieLil)-N--metilcarbamoílo, N-ciclo-hexilcarbamoílo, N-(2-hidroxietil)-N-metilamino, N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-N-metilamino, N-(2-metoxietil)-N-metilamino, imi-dazol-l-ilo, 3-hidroxipirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, 2,6-dimetilpiperidin-l-ilo, 3- hidroxipiperidin-l-ilo, 4-hidroxipiperidin-l-ilo, 4-metoxipiperidin-l-ilo, 4-eto-xipiperidin-l-ilo, 4-(n-propoxi)piperidin-1 -ilo, 4-(í-butoxi)piperidin-l-ilo, 4-car-boxipiperidin-1 -ilo, 4-metoxicarbonilpiperidin-1 -ilo, 4-etoxicarbonilpiperidin-1 --ilo, 4-(benzoxazol-2-il)piperidin-l-ilo, 4-aminopiperidin-l-ilo, 4-ciclopropil-metilaminopiperidin-1 -ilo, 4-acetamidopiperidin-1 -ilo, 4-metanossulfonamido-piperidin-l-ilo, 4-(/-butoxicarbonilamino)piperidin-1 -ilo, morfolino, 2-fenilmor-folino, homomorfolino, tiomorfolino, 1-oxotiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, piperazin-l-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-ciclopropilmetilpiperazin-l-ilo, 4-meta-nossulfonilpiperazin-1 -ilo, 4-aminossulfonilpiperazin-1 -ilo, 4-metilaminossulfo-nilpiperazin-1 -ilo, 4-dimetilaminossulfonilpiperazin-l-ilo, 4-morfolinossulfonil-piperazin-1 -ilo, 4-carbamoilpiperazin-1 -ilo, 4-N-metilcarbamoilpiperazin-1 -ilo, 4- acetilpiperazin-1 -ilo, 4-trifluoroacetilpiperazin-1 -ilo, 4-benzoilpiperazin-1 -ilo, 4-(í-butoxicarbonil)piperazin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilcarbonilo, piperidin-1 -ilcarbo-nilo, 3-oxomorfolino, 3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-ilo ou 3-acetiloxi-8-aza-biciclo[3,2,l]oct-8-ilo. O mais preferível sendo R2 representar 4-aminopiperidin-l-ilo, 4-carboxipiperidin-l-ilo, 4-hidroxipiperidin-l-ilo, morfolino, 1-oxotiomorfolino, 4-aminossulfonilpiperazin-1 -ilo, 4-metanossulfonilpiperazin-1 -ilo, 4-metilami-nossulfonilpiperazin-1 -ilo, 4-morfolinossulfonilpiperazin-1 -ilo, 4-fluoropiperi-din-l-ilo, 4,4-difluoropiperidin-l-ilo, 4-oxopiperidin-l-ilo, 4-(pentafluorofenil-sulfonil)piperazin-1 -ilo e 4-(4-fluorofenilsuifonil)piperazin-1 -ilo. a
Os exemplos de todo mais preferidos de R incluem 4-fluoro-piperidin-l-ilo, 4,4-difluoropiperidin-l-ilo, 4-oxopiperidin-l-ilo, 4-(pentafluoro-fenilsulfonil)piperazin-1 -ilo e 4-(4-fluorofenilsulfonil)piperazin-1 -ilo.
Preferivelmente, X representa etileno ou propileno.
Mais preferivelmente, X representa etileno.
Preferivelmente, X1 representa uma ligação directa.
Preferivelmente, X2 representa uma ligação directa ou CO.
Mais preferivelmente, X2 representa uma ligação directa.
Preferivelmente, m representa 1.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) incluem os seus sais por adição de ácido e os seus sais básicos.
Os sais de adição de ácido adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos e são exemplos os sais hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, sulfato, hidrogenossulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartarato, citrato, gluconato, succinato, benzoato, metanossulfonato, benzenossulfonato e p-toluenossulfonato.
Os sais de base adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos e são exemplos os sais de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e sais de dietanolamina.
Para uma revisão de sais adequados ver Berge et al., J, Pharm. Sei., 66,1-19 (1977).
Um composto de fórmula (I) pode conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e pode por conseguinte existir em duas ou mais formas estereoisoméricas. O presente invento inclui os estereoisómeros individuais dos compostos de fórmula (I) e suas misturas. A separação de estereoisómeros pode ser realizada por técnicas convencionais, e.g. por cristalização fraccionada, cromatografia ou H.P.L.C. de uma mistura estereoisomérica de um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou derivado adequado. Um enantiómero individual de um composto de fórmula (I) pode também ser preparado a partir de um intermediário correspondente opticamente puro ou por resolução, tal como por H.P.L.C. do correspondente racemato usando um suporte quiral adequado ou por cristalização fraccionada dos sais diastereoisoméricos formados por reacção do correspondente racemato com um ácido ou base opticamente activo adequado.
Os compostos preferidos de fórmula (I) e seus sais em que X representa -CH2CH2- têm uma configuração estereoquímica (S) na posição de ligação dos grupos X e R1 ao anel de lactama.
Exemplos preferidos de um composto de fórmula (I) são aqueles em que: (i) R representa ciclopropilmetilo, R1 representa 3,4-diclorofenilo, R2 representa morfolino, X representa -CH2CH2-, X1 representa uma ligação directa e m representa 1; (ii) R representa 4,4-difluorociclo-hexilmetilo, R1 representa 3,4-diclorofenilo, R2 representa morfolino, X representa -CH2CH2-, X1 representa uma ligação directa e m representa 1; (iii) R representa 4,4-difluorociclo-hexilmetilo, R1 representa 3,4-diclorofenilo, R2 representa 4-aminopiperidin-l-ilo, X representa -CH2CH2-, X1 representa uma ligação directa e m representa 1; 1 2
(iv) R representa ciclopropilmetilo, R representa 3,4-diclorofenilo, R representa 4-aminosulfonilpiperazin-l-ilo, X representa -CH2CH2-, X1 representa uma ligação directa e m representa 1; (v) R representa 4,4-difluorociclo-hexilmetilo, R1 representa 3,4-diclorofenilo, R2 representa 4-hidroxipiperidin-l-ilo, X representa -CH2CH2-, X1 representa uma ligação directa e m representa 1; (vi) R representa 2-ciclopropiletilo, R1 representa 3,4-diclorofenilo, R2 representa morfolino, X representa -CH2CH2-, X1 representa uma ligação directa e m representa 1; (vii) R representa 2-ciclopropiletilo, R1 representa 3,4-diclorofenilo, R2 representa 4-metanossulfonilpiperazin-l-ilo, X representa -CH2CH2-, X1 representa uma ligação directa e m representa 1;
(viii) R representa ciclopropilmetilo, R representa 3,4-diclorofenilo, R representa 4-fluoropiperidin-l-ilo, X representa -CH2CH2-, X1 representa uma ligação directa e m representa 1; (ix) R representa 4,4-difluorociclo-hexilmetilo, R1 representa 3,4-diclorofenilo, R2 representa 4-oxopiperidin-l-ilo, X representa -CH2CH2-, X1 representa uma ligação directa e m representa 1; (x) R representa ciclopropilmetilo, R1 representa 3,4-diclorofenilo, R2 representa 4-carboxipiperidin-l-ilo, X representa -CH2CH2-, X1 representa uma ligação directa e m representa 1; ou (xi) R representa ciclo-hexilmetilo, R1 representa 3,4-diclorofenilo, R1 representa 4-carboxipiperidin-l-ilo, X representa -CH2CH2-, X1 representa uma ligação directa e m representa 1; ou qualquer um de tais compostos com a configuração estereoquímica (S) na posição de ligação dos grupos X e R1 ao anel de lactama, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer deles.
Os compostos de fórmula (I) proporcionados pelo invento podem ser preparados pelos seguintes métodos: 1) Os compostos de fórmula (I) em que X representa (alquileno C0-C3)CH2-, cujo grupo metileno está ligado ao átomo de azoto de azetidina, e R, R , R , X e m são conforme antenormente definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados por aminação redutora usando como materiais de partida um composto de fórmula
O (Π) onde R, R1 e m são conforme anteriormente definidos para um composto da fórmula (I), e um composto de fórmula
HN X1—R1 m 1 1 ou um seu sal de adição de ácido, onde R e X são conforme anteriormente definidos para um composto da fórmula (I). A reacçEo é preferivelmente lavada a cabo na presença de um ácido adequado, e.g. ácido acético. A reacção prossegue via formação inicial de um sal de imínio intermediário de fórmula
Rk Jalquileno C0-C3)CH X*-R2.
(ΠΙΑ) que tem a faculdade de ser estável e isolável. A reacção é preferivelmente lavada a cabo sem o isolamento do intermediário de fórmula (IIIA) caso em que é reduzido in situ para dar um composto de fórmula (I).
Num procedimento típico, um aldeído de fórmula (II) reage em primeiro lugar com uma azetidina de fórmula (III) num solvente adequado, e.g. tetra-hidrofurano, e a mistura é em seguida tratada com um agente de redução adequado, e.g. triacetoxiboro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio, na presença de um ácido, e.g. ácido acético, para dar o produto requerido. Se um sal de adição de ácido de uma azetidina de fórmula (III) é usado como material de partida, um aceitador de ácido adequado, e.g. trietilamina, pode ser adicionado antes da adição do agente de redução. A reacção é tipicamente levada a cabo à temperatura ambiente.
Os aldeídos de partida da fórmula (II) podem ser preparados pelo método mostrado no Esquema I:
- 16- RJCH,CN
ESQUEMA I 1) Base 2) Z(C0-C3 alquilenoJCH^'
.(X (IV) (V)
Bl ,(C0-C3 alquíleno)CH20' NC H π
(VI) 1) Base 2) ZlCH2(CH2)mC02(Ci-G4 alquil) R^ .(Co-C3 alquileno)CH20 ~ NC CH2(CH2)mC02(CrC4 alquil) (vn)(vm)
Redução RI /C0-C3 alquileno)CH20 — n o
(IX)
HN .(CH2)r T O 1) Base 2) RZ2 (continua) ESQUEMA I (continuação) C0-C!3 alqnileno)CH20
R
m
O H+
O
Oxidação f
-18- onde R, R1 e m são conforme antenormente definidos para um composto da fórmula (I) e Z, Z1 e Z2 são cada um deles um grupo separável adequado, e.g. cloro, bromo, iodo, metanossulfoniloxi, p-toluenossulfoniloxi ou trifluorometil-sulfoniloxi.
Num procedimento típico, um arilmetilnitrilo de fórmula (IV) é em primeiro lugar dcsprotonado usando uma base adequada, e.g. hidreto de sódio, e em seguida c alquilado in situ com um agente de alquilação de fórmula (V) onde Z representa preferivelmente bromo. A reacção é tipicamente levada a cabo num solvente adequado, e.g. tetra-hidrofurano, a cerca de 0 °C para a desprotonação e à temperatura ambiente para a alquilação. A reacção pode também ser levada a cabo sob condições de transferência de fase usando uma base adequada, e.g. hidróxido de sódio, um catalisador de transferência de fase adequado, e.g. cloreto de tetra-n-butilamónio, e um solvente adequado, e.g. ciclo-hexano, n-pentano ou tolueno. O derivado de acetonitrilo de fórmula (VI) que é produzido é, em seguida, primeiro desprotonado usando uma base adequada, e.g. diisopropilamida de lítio, e em seguida alquilado in situ com um composto de fórmula (VII) onde Z1 representa preferivelmente bromo. A reacção é tipicamente levada a cabo num solvente adequado, e.g. tetra-hidrofurano, a cerca de -70 °C, aquecendo até cerca da temperatura ambiente para se completar a reacção. Iodeto de tetra-n-butilamónio pode facultativamente ser adicionado a seguir à adição do composto de fórmula (VII) para aumentar a velocidade da reacção. O composto de fórmula (VII) preparado é em seguida reduzido e ciclizado para uma lactama de fórmula (IX) sob condições adequadas, e.g. usando níquel Raney sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão atmosférica e à temperatura ambiente usando etanol amoniacal como solvente. -19- /.Λ; ,/ VSl Λ ''·*«
A lactama de fórmula (IX) é em primeiro lugar desprotonada usando uma base adequada, e.g. hidreto de sódio, e em seguida é alquilada in situ com um composto de fórmula RZ1 onde Z1 representa preferivelmente bromo, metanossulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi. A reacção é tipicamente levada a cabo num solvente adequado, e.g. dimetilformamida, e cerca da temperatura ambiente. A lactama de fórmula (X) produzida é em seguida tratada com uma solução saturada de cloreto de hidrogénio num. álcool C1-C4 adequado, e.g. metanol, à temperatura ambiente para remover o grupo de protecção tetra-hidropirano. A desprotecção pode também ser levada a cabo usando uma resina permutadora iónica adequada, e.g. Amberlyst 15 (marca registada) e num solvente adequado, e.g. metanol. O álcool de fórmula (XI) preparado é oxidado para um aldeído de fórmula (II) sob condições adequadas, e.g. sob condições de oxidação Swem (cloreto de oxalilo, dimetilsulfóxido, trietilamina e usando diclorometano como solvente).
As azetidinas de partida de fórmula (III) podem ser preparadas por métodos convencionais. 1
Os compostos de fórmula (I) em que X, X1, R, R1, R1 e m são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I) excepto aqueles compostos onde R representa trifluorometilo, -CF2(alquilo C1-C5 facultativamente substituído por flúor) ou arilo, podem ser preparados por alquilação de uma forma desprotonada em N de um composto de fórmula -20- £ ''-i. **· '· &amp;
112 onde X, X , R , R em são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I), com um composto de fórmula RZ2 onde R é conforme anteriormente definido para este método e Z é um grupo separável adequado, e.g. cloro, bromo, iodo, metanossulfoniloxi, p-toluenos-sulfoniloxi ou trifluorometilsulfoniloxi.
Num procedimento típico, um composto de fórmula (XII) é em primeiro lugar desprotonado usando uma base adequada, e.g. hidreto de sódio, e em seguida é alquilado in situ com um composto de fórmula RZ2 onde Z2 representa preferivelmente cloro, bromo ou metanossulfoniloxi. A reacção é tipicamente levada a cabo num solvente adequado, e.g. dimetilformamida, desde a temperatura ambiente até 50 °C.
Altemativamente, a reacção pode ser levada a cabo por reacção dos materiais de partida de fórmulas (XII) e RZ em conjunto na presença de uma base adequada, e.g. hidróxido de potássio, e num solvente adequado, e.g. dimetilsulfóxido, à temperatura ambiente. Se um composto da fórmula RZ2 onde λ Z representa cloro é usado, pode também ser adicionado iodeto de potássio para aumentar a velocidade da reação. -21 -
Os materiais de partida de fórmula (XII) podem ser preparados por métodos convencionais tais como por adaptação da preparação descrita no Método (1) e Esquema I (i.e. por omissão do passo de alquilação em N para formar compostos de fórmula (X)).
Os materiais de partida de fórmula RZ2 podem ser preparados por mctodos convencionais. 3) Todos os compostos de fórmula (I) em que X, X1, R, R1, R2 e m são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula
(XIII) onde X, R, R1 e m são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I) e Z3 representa um grupo separável adequado, e.g. cloro, bromo, iodo, metanossulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi, com um composto de fórmula
XI—R2 m onde R2 é conforme anteriormente definido para um composto de fórmula (I).
Num procedimento típico, um composto de fórmula (XIII), onde Z3 representa preferivelmente metanossulfoniloxi, reage com um composto de fórmula (III) na presença de um aceitador de ácido adequado, e.g. trietilamina ou carbonato de potássio ou uma sua combinação, num solvente adequado, e.g. acetonitrilo, e à sua temperatura de refluxo. 0 composto de fórmula (III) pode ser preparado in situ a partir de um seu sal de adição de ácido pela utilização de um excesso molar do aceitador de ácido.
Os materiais de partida de fórmula (XIII) podem ser preparados por métodos convencionais tais como por transformação do grupo funcional hidroxi de álcoois de fórmula (XI), e.g. onde Z3 representa metanossulfoniloxi, por reacção de um álcool de fórmula (XI) com cloreto de metanossulfonilo na presença de um aceitador de ácido adequado tal como trietilamina. 4) Os compostos de fórmula (I) onde R1 representa fenilo e X, X1, R, R2 e m são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I) podem ser preparados por hidrogenólise de um composto de fórmula (I) em que R1 representa fenilo substituído por cloro, bromo ou iodo e X, X1, R, R2 e m são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I).
Num procedimento típico, a hidrogenólise é lavada a cabo em etanol amoniacal usando um catalisador adequado, e.g. níquel Raney ou, preferivelmente, paládio sobre carbono, a cerca de 50 °C e sob uma atmosfera de hidrogénio a cerca de 345 kPa (50 psi). 5) Os compostos de fórmula (I) em que R2 representa um grupo de fórmula -NHR4, (cicloalquil Q-C7-alquilo CrC4)HN-, 23 R5 —χ2-ν
R7 W o.
—N W R6 —nr5so2n/N^w2 -N^)(Wi ou CH2Wi) , —R9 ou —n^&gt;—R9, R9 representa -NHR5, W representa NH ou CHNHR5, W1 representa CHNHR5, W2 representa W1, -CH2W'-, -CH2WCH2- ou -CH2CH2WCH2- e X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7, m e n são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I), podem ser preparados por desprotecção de um composto de fórmula
HN JCH2) RV ^X—N^)—X1—R10
T
O (XIV) onde R10 representa um grupo de fórmula -NZ4R4, (cicloalquil C3-C7-alquilo Q-C^N-, R5 R7 —X2-N WA y~(CH2)n R”
°&gt;^ —N WA
-NR5SO
tN/\v2A, V -N^(W1AouCH2W1A) ^ -
R9A OU -iQy-R9A- -24- respectivamente, R9A representa -NZ4R5, WA representa NZ4 ou CHNZ4R5, W1A representa CHNZ4R5, W2A representa W1A, -CH2W1A-, -CH2WACH2- ou -CH2CH2WaCH2- e X, X1, X2, R, R1, R4, R5, R1, R2 3, m e n são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I) e Z4 representa um grupo de protecção adequado, e.g. /-butoxicarbonilo (e.g. um composto de fórmula (I) onde W representa NC02C(CH3)3 ou R4 representa -NR5C02C(CH3)3 ou benziloxicarbonilo.
Gmpos de protecção adequados que podem ser usados neste Método, em conjunto com métodos para desprotecção, são bem conhecidos das pessoas peritas na técnica, e.g. ver Green et al., &quot;Protective Groups in Organic Synthesis&quot;, segunda edição, 1991, Wiley-Interscience.
Num procedimento típico onde Z4 representa /-butoxicarbonilo, a desprotecção pode ser levada a cabo usando ácido trifluoroacético num solvente adequado, e.g. diclorometano, à temperatura ambiente.
Os materiais de partida de fórmula (XIV) podem ser preparados por métodos convencionais tais como por adaptação apropriada dos Métodos aqui descritos para a preparação dos compostos de fórmula (I). &gt;-\ -N_/S(0)p —nr5so2n/Nv2 2 \/ /S(0)F (CH2)n 1
Os compostos de fórmula (I) onde R representa um grupo 2 de fórmula 3 R5. R2 -X2-l 4 R1 -25- onde p representa 1 ou 2, W2 representa -CH2S(0)pCH2- ou -CH2CH2S(0)pCH2-e X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7, m e n são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I) podem ser preparados por oxidação de um composto de fórmula (I) onde R2 representa um grupo de fórmula -25-;y&lt;R’ X^N 7(S ou SO) y (ch2)„
O
&gt; -N Λ v_y (S ou SO) -nrssOjp/Nv2 2 \/ conforme apropriado, em que W2 representa -CH2(S ou SO)CH2- e X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7, m e n são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I). A oxidação é levada a cabo com pelo menos um equivalente molar de um agente de oxidação adequado quando convertendo um sulfóxido para uma sulfona, pelo menos dois equivalentes molares de um agente de oxidação adequado quando convertendo um sulfureto para uma sulfona e substancialmente um equivalente molar de um agente de oxidação adequado para a conversão de um sulfureto para um sulfóxido.
Agentes e condições de oxidação adequadas para este propósito são solução aquosa de peróxido de hidrogénio sob condições básicas (e.g. na presença de carbonato de potássio, acetonitrilo e usando metanol como solvente) ou ácido /M-cloroperbenzóico num solvente adequado, e.g. diclorometano. 7) Os compostos de fórmula (I) onde R2 representa um grupo de fórmula
N
OH e X, X1, R, R1 e m são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I), podem ser preparados por desprotecção de um composto de fórmula
onde Z5 representa um grupo de protecção adequado, e.g. acetilo (i.e. um
Q composto de fórmula (I) onde R representa acetiloxi) ou tetra-hidropiran-2-ilo, e X, X1, R, R1 e m são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I).
Grupos de protecção adequados que podem ser usados para este Método, em conjunto com métodos de desprotecção, são bem conhecidos dos peritos na técnica, e.g. ver Green et al., &quot;Protective Groups in Organic Synthesis&quot;, segunda edição, 1991, Wiley-Interscience.
Num procedimento típico onde Z5 representa acetilo, a desprotecção pode ser levada a cabo usando uma solução alcoólica aquosa de uma base forte adequada, e.g. hidróxido de sódio. A reacção é tipicamente levada a cabo em metanol aquoso à temperatura ambiente.
Os materiais de partida de fórmula (XV) podem ser preparados por métodos convencionais tais como por adaptação dos Métodos aqui descritos para a preparação dos compostos de fórmula (I). -27- «‘•iNiiOKssiíaví. 8) Os compostos de fórmula (I) em que X, X1, R, R1, R7 e m são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I) excepto aqueles em que R2 representa -C02H, R representa alquilo CrQ substituído por -COOH, W representa CHC02H ou W1 representa CHC02H, podem ser preparados por desidratação intramolecular de um composto de fórmula
1 12 onde X, X , R, R , R em são conforme anteriormente definidos para este Método.
Num procedimento típico, a desidratação pode ser levada a cabo sob condições Dean-Stark num solvente adequado, e.g. tolueno, e na presença de um ácido adequado, e.g. ácido p-toluenossulfónico. Alternativamente, a desidratação pode ser levada a cabo por agitação de uma solução de um composto de fórmula (XVI) num solvente adequado, e.g. diclorometano, na presença de gel de sílica.
Os materiais de partida de fórmula (XVT) podem ser preparados por métodos convencionais. 9) Os compostos de fórmula (I) em que X, X1, R, R1, R2 e m são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I) excepto aqueles em que R representa -C02H, R representa alquilo CrC6 substituído por -COOH, W representa CHC02H ou W1 representa CHCO?H, podem ser preparados por ciclização de um composto de fórmula fp~. _ j -28-
(XVII) 1 i 2 onde X, X , R, R , R em são conforme anteriormente definidos para este Método e Z6 representa um grupo separável adequado, e.g. alcoxi C1-C4, benziloxi, imidazo-l-ilo oubenzotriazol-l-iloxi.
Em procedimentos típicos: (i) onde Z6 representa alcoxi C1-C4 ou benziloxi, uma solução de um composto de fórmula (XVII) num solvente adequado, e.g. metanol ou etanol, é aquecida à temperatura de refluxo do solvente; (ii) onde Z6 representa imidazol-l-ilo, um composto de fórmula (XVII) é derivado por reacção de um composto de fórmula (XVI) com Ι,Γ-carboniIdiimidazolo num solvente adequado, e.g. diclorometano, e a ciclização in situ do intermediário imidazoleto produz o produto requerido; e (iii) quando Z6 representa benzotriazol-l-iloxi, um composto de fórmula (XVII) é derivado in situ por reacção de um composto de fórmula (XVI) com 1-hidroxibenzotriazolo na presença de um agente de desidratação adequado, e.g. 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida, e num solvente adequado, e.g. diclorometano, e a ciclização in situ do intermediário imidazoleto produz o produto requerido.
Os materiais de partida dc fórmula (XVII) podem ser preparados por métodos convencionais tais como a partir de um composto de fórmula (XVI), tendo sido anteriormente descritos exemplos disto. 10) Os compostos de fórmula (I) onde X1 representa uma ligação directa e R2 representa -NR3R4, (cicloalquil C3-C7-alquilo Ci-C4)R5N-, (cicloalquil C3-C7-alquilo C1-GO2N-, ou representa um grupo da fórmula
R5V R7 —N W R6 ^-(CH2)n , — N^CW1 ou CHjW1) ,
—N
R9 ou KT')- (R8 ou R9) e X, W, W1, R, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m e n são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I), podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula
onde X, R, R1 e m são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I) e Z um grupo separável adequado, e.g. metanossulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi, com um composto de fórmula -30- !&lt;* λ * *, &quot;-^á J’ '''-li ^ ‘ir/ ·'··-·- v ^ HNR3R4, (cicloalquil C3-C7-alquilo CrC4)RsNH, (cicloalquil C3-C7-alquilo C|-C4)2NH, R5
HN
R7 W(CH2)n HN^W* ou CH2Wi) 9
R9 ou HN (R8 ou R9) , respectivamente, onde W, W1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e n são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I).
Num procedimento típico, a reacção é levada a cabo usando um excesso da amina e num solvente adequado, e.g. acetonitrilo ou diclorometano, e à temperatura de refluxo do solvente. Altemativamente, um outro aceitador de ácido adequado, e.g. carbonato de potássio, pode ser adicionado à mistura de reacção.
As aminas de partida podem ser preparadas por métodos convencionais.
Os materiais de partida de fórmula (XVIII) podem também ser preparados por métodos convencionais tais como por aminação redutora usando como materiais de partida um composto de fórmula (II) e amónia para preparar a amina primária correspondente, reacção da amina com epicloridrina ou l,3-dicloro-2-propanol para preparar o correspondente derivado azetidin-3-ol, seguido por interconversão do grupo funcional hidroxi para se produzir um composto de fórmula (XVIII). 11) Os compostos de fórmula (I) onde X, X1, R, R1, R2 e m são conforme anteriormente definidos para o Método 10) podem ser preparados por aminação redutora usando como materiais de partida um composto de fórmula
m (XIX) onde X, R, R1 e m são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I), e um composto de fórmula HNR3R4, (cicloalquil C3-C7-alquil Ci-C4)RsNH, (cicloalquil C3-C7-alquilo CrC4)2NH, R5\ R7 mí w &gt;-(CH2)n R6/ HN^W* ou CH2Wi) s hn£ —R9 ou Hn(J)—(R8 ou R9) , conforme apropriado, ou um seu sal de adição de ácido, onde W, W1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e n são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I). A reacção é preferivelmente levada a cabo na presença de um ácido adequado, e.g. ácido acético.
Um procedimento típico que pode ser seguido é descrito no Método 1).
Se é usada uma amina primária, a reação prossegue via uma imina intermediária. Se é usada uma amina secundária, a reação prossegue via um sal imínio intermediário (cf. um composto da fórmula (ΙΠΑ)). Quer a imina quer os sais dc iminio podem ser estáveis e isoláveis. A reacção é preferivelmente levada acabo sem o isolamento do intermediário imina ou sal de imínio caso em que é reduzido in situ para produzir um composto de fórmula (I).
Os materiais de partida de fórmula (XIX) podem ser preparados por oxidação dos derivados azetidin-3-ol correspondentes (preparação descrita na preparação dos materiais de partida para o Método 10)) sob condições convencionais, e.g. usando clorocromato de piridínio ou perrutenato de tetrapropilamónio como agente de oxidação. 12) Os compostos de fórmula (I) em que R2 representa morfolino e X, X1, R, R1 em são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I), podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (I) onde R2 representa -NH2 e X, X1, R, R1 e m são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I), com éter bis(2-cloroetílico). 2
Num procedimento típico, um composto de fórmula (I) onde R representa -NH2 reage com éter bis(2-cloroetílico) na presença de um aceitador de ácido adequado, e.g. trietilamina, e num solvente adequado, e.g. doclorometano.
Certos derivados de amina de partida, i.e. derivados de 3-aminoazetidina, podem ser preparados por reacção de um composta de fórmula (XVIII) onde Z7 representa um grupo separável adequado, e.g. metanossulfoniloxi, com uma azida adequada, e.g. azida de sódio ou azida de trimetilsililo, para produzir o derivado 3-azidoazetidina correspondente, seguido pela sua redução, e.g. usando boro-hidreto de sódio, para se produzir o derivado 3-aminoazetidina requerido (ver também Método 10)). 13) Os compostos de fórmula (I) em que X, X1, R, R1, R2 e m são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I) excepto aqueles em que R2 representa -C02H, R representa alquilo Q-Có substituído por -COOH, W representa CHCO2H ou W1 representa CHCO2H, podem ser preparados por ciclização redutora de um composto de fórmula
7N (CH2)mC02RH
R (XX) 1 12 onde X, X', R, R', R e m são conforme anteriormente definidos para este Método e R11 representa um grupo de formação de éster adequado, e.g. alquilo C1-C4, preferivelmente metilo ou etilo, ou benzilo.
Num procedimento típico, um composto de fórmula (XX) é em primeiro lugar gerado in situ pela reacção de um composto de fórmula
V x, R1\.X-N X1—R2
nctS (CH2)mC02Rn onde X, X1, R1, R2, R11 e m são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (XX), com um composto de fórmula RNH2 onde R é conforme anteriormente definido para este Método e em seguida a ciclização redutora é facilitada pela presença de um agente de redução adequado, e.g. níquel Raney. A reacção é levada a cabo num solvente adequado, e.g. metanol ou etanol, e sob uma atmosfera de hidrogénio.
Os materiais de partida de fórmula (XXI) podem ser preparados por métodos convencionais. 14) Certos compostos de fórmula (I) podem ser preparados por derivatização de certas aminas de fórmula (I). Por exemplo, um composto de
A fórmula (I) em que R representa
ou
onde W representa NH ou CHNHR5, W1 representa CHNHR5, W2 representa W1, -CH2W1-, -CH2WCH2- ou -CH2CH2WCH2- ou R9 representa -NHR5 e X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7, m e n são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I), podem ser convertidos para (a) um composto de fórmula (I) em que W representa NR5 ou -35- δ «V* CHNrV, W1 representa CHNRSR6 ou R9 representa -NHR5, ou um seu sal de adição de ácido, conforme apropriado, em que R5 e R6 são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I), com as condições de que R5 não represente H e de que tenha um grupo metileno ligado ao átomo de azoto, por aminação redutora com um aldeído da fórmula (alquilo Ci-C3)CHO ou (cicloalquil C3-C7-alquilo CrC3)CHO, sendo os referidos alquilo CrC3 e cicloalquil C3-C7-alquilo Ci-C3 facultativamente substituídos por flúor.
Condições adequadas para esta conversão são descritas no Método i); (b) um composto de fórmula (I) em que W representa NCONHR6 ou CHNR5CONHR6, W1 representa CHNR5CONHR6 ou R9 representa -NRsCONHR6, conforme apropriado, em que R5 e R6 são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I), com a condição de que R6 não represente H, por reacção com um isocianato de fórmula
R6NCO em que R6 é conforme anteriormente definido para este Método. A reação é tipicamente levada a cabo usando um solvente adequado, e.g. diclorometano ou tetra-hidrofurano; (c) um composto de fórmula (I) em que W representa NSC&gt;2CF3 ou CHNR5S02CF3j W1 representa CHNR5S02CF3 ou R9 representa -NR5S02CF3, conforme apropriado, em que R5 é conforme anteriormente definido para um composto de fórmula (I), por reacção com cloreto de trifluorometanossulfonilo ou anidrido -36-
trifluorometanossulfónico, facultativamente na presença de um aceitador de ácido adequado, e.g. trietilamina, piridina ou carbonato de potássio. A reacção é tipicamente levada a cabo num solvente orgânico adequado, e.g. diclorometano ou acetonitrilo; (d) um composto de fórmula (I) em que W representa NS02(alquilo C,-C4), NS02NR5R6, NS02(morfolino), NS02(arilo), CHNR5(S02--alquilo C,-C4) ou CHNR5S02NR5R6, W1 representa CHNR5(S02- # -alquilo CrC4) ou CHNR5S02NR5R6 ou R9 representa -NR5(S02- -alquilo CrC4) ou -NR5S02NR5R6, conforme apropriado, em que R5eR6 são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I), por reacção com um cloreto ou brometo de alcano Ci-C4-sulfonilo, um anidrido alcano Ci-C4-sulfónico ou um composto de fórmula R5R6NS02(C1 ou Br), (morfolino)S02(Cl ou Br) ou (aril)S02(Cl ou Br), conforme apropriado, facultativamente na presença de um aceitador de ácido adequado, e.g. trietilamina. A reacção é tipicamente levada a cabo num solvente orgânico adequado, e.g. diclorometano, desde 0 °C até à temperatura φ ambiente; (e) um composto de fórmula (I) em que W representa NCOR6 ou CHNR5COR6, W1 representa CHNR5COR6 ou R9 representa -NR5COR6, conforme apropriado, em que R5 e R6 são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I), com a condição de que R6 não represente H, por reacção com um composto de fórmula R6CO(Cl ou Br) ou (R6C0)20 em que R6 é conforme anteriormente definido para este Método, facultativamente na presença de um aceitador de ácido adequado, e.g. trietilamina. A reacção é tipicamente levada a cabo num (f) ou
solvente orgânico adequado, e.g. diclorometano, desde 0 °C até à temperatura ambiente; um composto de fórmula (I) em que W, W1 ou R9 são conforme anteriormente definidos para o Método 14(e), conforme apropriado, por condensação com um composto de fórmula R6C02H em que R6 é conforme anteriormente definido para este Método. A reacção pode ser realizada sob condições convencionais, e.g. usando l,l'-carbonildiimidazolo ou l-hidroxibenzotriazolo/l,3-di-ciclo-hexilcarbodiimida (e.g. ver Método 9)) para se obterem intermediários activados; um composto de fórmula (I) em que W representa NS02NR5R6 ou CHNR5S02NR5R6, W1 representa CHNR5S02NR5R6 ou R9 representa -NR5S02NR5R6, conforme apropriado, em que R5 e R6 são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I), por reacção com um composto de fórmula RsR6NS02NH2. A reacção é tipicamente levada a cabo a uma temperatura elevada num solvente orgânico adequado, e.g. 1,4-dioxano. 15) Os compostos de fórmula (I) em que R2 representa RS R7 O. —X2-N W)—(&lt;^η2)„ &gt; R6/
s wV_V —NR5SO,N/ANv2 ou —N//\W1 ou CH2W»)\/ \/ onde WeW1 representam CHC02H e W2 representa W1, -CH2W1-, -CH2WCH2-ou -CH2CH2WCH2- e X, X1, X2, R, R1, R2, R5, R6, R7, m e n são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I), podem ser preparados por hidrólise de um composto de fórmula (I) em que WeW1 representam CHC02(alquilo CrC4), W2 representa W1, -CH2W1-, -CH2WCH2- ou -CH2CH2WCH2- e X, X1, X2, R, R1, R2, R5, R6, R7, m e n são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I). Preferivelmente, W e W1 representam CHC02CH3 ou CH2C02CH2CH3. A hidrólise é tipicamente levada a cabo usando uma solução aquosa de um ácido ou base adequados, e.g. um ácido mineral tal como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou uma base tal como hidróxido de sódio ou de potássio, facultativamente na presença de um co-solvente orgânico adequado, e.g. metanol ou etanol. λ 16) Os compostos de fórmula (I) em que R representa R5V R7
Ov
-X2—N W —N\ F &gt; —NR5S02N W2 —N^(W1ouCH2W1) , ——R9 ou ——R» onde WeW1 representam CHNR5R6 e W2 representa W1, -CH2W1-, -CH2WCH2-ou -CH2CH2WCH2-, R9 representa -NR5R6 e X, X1, X2, R, R1, R2, R5, R6, R7, m e n são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (T), podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula
Rk .X-N
m X1—R12 r-NY(CH!) O (XXII) onde R ‘ representa °V —N WB \_/ -NRsS02N/SvW2B \/ R5 R7
—\2-N &gt;—«ÍH 2), Oí/
—N ^(W1B0uCH2W1B)
ou —N ZJ* onde WB e W1B representam CHZ8, W2B representa W1B, -CH2W1B-, -CH2WbCH2- ou -CH2CH2WbCH2-, Z8 representa um grupo separável adequado, e.g. halo (preferivelmente cloro ou bromo), metanossulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi ou /j-toluenossulfoniloxi, e X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7, m e n são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I), com um composto de fórmula HNR5R6 em que R5 e R6 são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I), facultativamente na presença de um aceitador de ácido adicional adequado, c.g. trictilamina ou carbonato de potássio. A reacção é tipicamente levada a cabo num solvente orgânico adequado tal como acetonitrilo. 17) Os compostos de fórmula (1) em que R2 representa -40- R5 R7 -X2—N WV-ÍCHj)» ou —N^(W1 ou CHjW) R6' W e W1 representam CHNR5R6 e X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7, m e n são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I), podem ser preparados por aminação redutora usando como materiais de partida um composto de fórmula (I) em que R representa
ou —N^(CO ou CH2CO) e X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7, m e n são conforme anteriormente definidos para um composto da fórmula (I), e um composto de fórmula HNR5R6 em que R5 e R6 são conforme anteriormente definidos para um composto de fórmula (I). São usadas condições convencionais tais como as descritas para o Método 1). De novo, a imina ou sal de imínio intermediário que são formados podem ser estáveis e isoláveis. A reacção é preferivelmente levada a cabo sem isolamento deste intermediário, caso em que é reduzido in situ para se obter um composto de fórmula (I). 18) Todos os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por ciclização intramolecular de um composto de fórmula &lt;ρΗ2Ζ?
Rk .X-NHCHjCH-X1—R2 (xxm) 112 em que X, X , R, R , R e m são conforme anteriormente definidos para um composto da fórmula (I) e Z9 representa um grupo separável adequado, e.g. halo
(preferivelmente cloro ou bromo), metanossulfoniloxi ou jp-toluenossulfoniloxi, facultativamente na presença de um aceitador de ácido adequado, e.g. trietilamina. A reacção é tipicamente levada a cabo num solvente adequado, e.g. diclorometano. 19) Todos os compostos de fórmula (I), excepto aqueles em que m representa 0, podem ser preparados por ciclização-adição de carbonil catalisada de um composto de fórmula
(XXIV) em que t representa 0 ou 1 c X, X1, R, R]c R3 são conforme anteriormente definidos para um composto da fórmula (I). A reacção é tipicamente levada a cabo sob uma atmosfera de monóxido de carbono usando um catalisador adequado, e.g. tetraquis- trifenilfosfína-paládio (0), uma base adequada, e.g. trietilamina, e num solvente adequado, e.g. tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente.
Todas as reacções anteriores e as preparações de materiais de partida novos usadas nos métodos precedentes são convencionais e os reagentes apropriados e condições de reacção apropriadas para a sua realização ou preparação bem como os procedimentos para o isolamento dos produtos desejados serão bem conhecidos dos peritos na técnica com referência às literaturas precedentes e aos Exemplos e Preparações até ao momento.
Um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) pode ser prontamente preparado por mistura conjunta de soluções de um composto de fórmula (I) e o desejado ácido ou base, conforme apropriado. O sal pode precipitar da solução e ser recolhido por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. A afinidade dos compostos de fórmula (I) e seus sais para o receptor de NKj humana pode ser testada in vitro testando a sua capacidade de inibição da ligação da [3H]-Substância P a membranas preparadas a partir da linha de células IM9 humanas expressando o receptor de NK^ humana usando uma modificação do método descrito em McLean, S. et al., J. Pharm. Exp. Ther., 267.472-9 (1993) no qual foram usadas células completas. A afinidade dos compostos de fórmula (I) e seus sais para o receptor de NK2 humana pode ser testada in vitro testando a sua capacidade para competir com [3H] ou [USI]NKA (neurocinina A) para a ligação a membranas preparadas a partir de células de ovário de cricetos («hamsters») chineses que expressam o receptor de NK2 humana clonado. Neste método, membranas de células de ovário de cricetos chineses são preparadas conforme descrito para o método anterior, onde em vez disto são usadas células IM9. As membranas são incubadas (90 min, 25 °C) com [3H] ou [125I]NKA e com uma gama dc concentrações do composto de teste. A ligação não específica foi determinada na presença de NKA 10 μΜ. A actividade antagonista do receptor de NK2 dos compostos de fórmula (I) pode ser testada, in vitro. testando a sua capacidade para antagonizar os efeitos contrácteis do agonista do receptor de NK2 selectivo [pAla8]NKA(4.i0) na artéria pulmonar do coelho, usando o método de Patacchini e Maggi, Eur. J. Pharmacol., 236,31-37 (1993).
Os compostos de fórmula (I) e os seus sais podem ser testados à actividade antagonista do receptor de NK2, in vivo, testando a sua capacidade para inibir a broncoconstrição induzida por [pAla8]NKA(4_10) no porquinho-da-índia anestesiado, usando o método descrito por Murai et al., J. Pharm. Exp. Ther., 262, 403-408 (1992) ou Metcalfe et al., Br. J. Pharmacol., 112. 563P (1994).
Os compostos de fórmula (I) e os seus sais podem ser testados à actividade antagonista do receptor de NK3, in vitro. testando a sua capacidade para antagonizar os efeitos contrácteis do agonista do receptor de NK3 selectivo no íleo do porquinho-da-índia usando o método de Maggi et al., Br. J. Pharmacol., 101. 996-1000 (1990).
Para uso humano, os compostos de fórmula (I) e os seus sais podem ser administrados isoladamente, mas serão geralmente administrados em mistura com um diluente ou agente de suporte farmaceuticamente aceitável seleccionado com referência à via de administração pretendida e à prática farmacêutica padrão. Por exemplo, eles podem ser administrados oralmente, incluindo sublingualmente, na forma de comprimidos que contêm excipientes tais como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos quer isoladamente quer em mistura com excipienLes, ou na forma de elixires, soluções ou suspensões contendo aromatizantes ou corantes. Eles podem ser injectados parentericamente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutaneamente. Para administração parentérica, eles são melhor utilizados na forma de uma solução aquosa estéril a qual pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glicose suficiente para tomar a solução isotónica com o sangue.
Para administração oral e parentérica a pacientes humanos, o nível de dosagem diária dos compostos de fórmula (I) e seus sais situar-se-á numa gama desde 0,001 até 20, preferivelmente desde 0,01 até 20, mais preferivelmente desde 0,5 até 5, sendo o mais preferível desde 1 até 2 mg/kg (em dose única ou doses divididas), Desta maneira, os comprimidos ou cápsulas dos compostos conterão desde 0,1 até 500, preferivelmente desde 50 até 200 mg de composto activo para administração isoladamente ou em duas ou mais de uma vez, conforme apropriado. O médico em qualquer situação determinará a dosagem actual que será melhor adequada para um paciente individual e ela variará com a idade, peso e resposta do paciente particular. As dosagens anteriores são exemplares do caso médio; podem com certeza existir situações individuais onde são merecidas gamas de dosagem mais altas ou mais baixas e estas estão dentro do âmbito e alcance deste invento.
Altemativamente, os compostos de fórmula (I) podem ser administrados por inalação ou na forma de um supositório ou pessário, ou podem ser aplicados topicamente na forma de uma loção, solução, creme, unguento ou pó fino. Um meio alternativo de administração transdérmica é pelo uso de um emplastro. Por exemplo, eles podem ser incorporados num creme que consiste de uma emulsão aquosa de polietilenoglicóis ou parafina líquida; ou eles podem ser incorporados, a uma concentração entre 1 e 10 %, num unguento que consiste de uma base de cera branca ou base de parafina mole branca em conjunto com estabilizadores e conservantes conforme possa ser necessário. -45-
Deverá ser entendido que a referência a tratamento inclui a profilaxia bem como o alívio de sintomas estabelecidos da doença.
Nestes termos, o invento proporciona: i) uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um diluente ou agente de suporte farmaceuticamente aceitável; ii) um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou uma sua composição farmaceuticamente aceitável, para utilização como medicamento; iii) a utilização de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal ou de uma sua composição farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença pela produção de um efeito antagonista sobre uma taquicinina actuando no receptor de NKb NK2 ou NK3 humana, ou uma sua combinação; iv) utilização como em iii) em que a doença é uma doença inflamatória tal como artrite, psoríase, asma ou doença do intestino inflamatório, uma desordem do sistema nervoso central (SNC) tal como ansiedade, depressão, demência ou psicose, uma desordem gastrintestinal (GI) tal como doença do intestino funcional, síndroma do intestino irritável, refluxo gastroesofágico, incontinência fecal, colite ou doença de Crohn, uma desordem do tracto urogenital tal como incontinência ou cistite, uma desordem pulmonar tal como doença das vias respiratórias obstrutiva crónica, uma alergia tal como eczema, dermatite de contacto ou rinite, uma desordem da hipersensibilidade tal como da hera tóxica, uma neuropatia periférica tal como neuropatia diabética, nevralgia, causalgia, neuropatia dolorosa, uma queimadura, nevralgia herpética ou nevralgia pós-herpética, tosse ou dor aguda ou crónica; v) um composto de fórmula (II), (IDA), (XII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII) ou (XXIV).
Os Exemplos seguintes ilustram a preparação dos compostos de fórmula (I). EXEMPLO 1 (Referência) 5-(3,4-Diclorofenil)-5-(2-[3-morfoIinoazetidm-l-il]etiI)-2(lH)-piperfdona
A uma solução do aldeído (ver Preparação 6) (150 mg; 0,52 mmol) e hidrocloreto de 3-morfolinoazetídina (ver Preparação 56) (103 mg; 1,1 eq. mol.) em tetra-hidrofurano (7,5 mL) sob azoto foi adicionada trietilamina (0,08 mL; 1,1 eq. mol.). Após uma hora, triacetoxiboro-hidreto de sódio (171 mg; 1,5 eq. mol.) foi adicionado seguido imediatamente por ácido acético glacial (0,03 mL) e a mistura foi agitada durante 2 horas. Foi em seguida adicionada água (1 mL) seguida por solução aquosa saturada dc bicarbonato de sódio (hidrogenncarbonato de sódio) (10 mL), a mistura foi extraída com diclorometano (3x20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio. A solução foi filtrada, o solvente removido do filtrado sob pressão reduzida e o resíduo foi inicialmente cromatografado sobre gel de sílica eluindo com um gradiente dc solvente de nieUtuul:acelalo de etilo (1:9 até 1:4, por volume) para remover as impurezas principais e em seguida recromatografado usando gel de sílica e eluindo com metanol:diclorometano (1:9, por volume) para dar o composto mencionado em título (78 mg). TLC Rf = 0,27 (sílica, metanol:diclorometano, 1:9, por volume). EMBR m/z = 411 (m+l)+. Encontrado: C, 57,57; H, 6,76; N, 9,78. C2oH27C12N302 0,05 CH2C12 requer C, 57,81; H, 6,56; N, 10,09%. ’ΚΗΙΜΝ (CDC13) δ = 1,60-1,70 (m, 1H); 1,80-1,85 (m, 1H); 2,00-2,40 (m, 10H); 2,65-2,75 (m, 2H); 2,85-2,90 (m, 1H); 3,35-3,40 (m, 3H); 3,65-3,75 (m, 5H); 6,20 (s,br., 1H); 7,15-7,50 (m, 3H) ppm. EXEMPLOS 2 a 59
Os compostos dos Exemplos dos quadros seguintes de fórmula geral:
foram preparados por um método semelhante ao do Exemplo 1 usando os materiais de partida aldeído (ver Preparações 39 a 43, 137 a 140 e 187 a 191) e azetidina (ver Preparações 56, 61, 65, 66, 67, 70, 77 a 80, 82, 84, 85, 87, 89,107 a 118,121,134,154,180 e 181) apropriados. O C/3 ^c3 p &lt; oí CQ N2 1ω
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Notas de pé-de-página 1. Usados pelo menos 2 eq. mol. de trietilamina. 2. Ver Exemplo 103 para uma preparação alternativa. 3. Diclorometano adicionalmente usado como um co-solvente para a reacção. 4. Di-hidrocloreto de 3-(lH-imidazol-l-il)azetidina usado como material de partida foi preparado por tratamento de 1 -(t-butoxicarbonil)-3-( 1 H-imida-zol-l-il)azetidina com cloreto de hidrogénio em diclorometano pelo método descrito na Publicação de Patente Internacional N° WO93/19059. 5. Preparado o enantiómero S. 6. Quantidades adicionais do material de partida azetidina (ça. 1 eq. mol.) trietilamina (ça. 2 eq. mol.) e tetra-hidrofurano, seguido por triacetoxiboro--hidreto de sódio (ça. 1,5 eq. mol.) e ácido acético glacial, foram adicionadas mais tarde para tomar a reacção completa.
Foi usado metanol/diclorometano como eluente de coluna. 7. Um gradiente de eluição foi realizado usando diclorometano seguido por diclorometano/metanol como eluente de coluna. 8. Um gradiente de eluição foi inicialmente realizada usando acetato de etilo seguido por acetato de etilo/metanol como eluente de coluna e este foi em seguida mudado para diclorometano/metanol nas últimas fases. 9. Bistrifluoroacetato de 3-(4-aminossulfonilpiperazin-l-il)azetidina (ver Preparação 154) foi usado como material de partida. 10. O produto de reacção cm foi purificado na forma de sal trifluoroacetato por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com diclorometanormeta-nol:solução aquosa 0,880 de amónia (89:10:1, por volume). O sal purificado foi tratado com solução aquosa a 10% de carbonato de 12. 13. 14. 15. 16.
potássio e a camada aquosa foi extraída várias vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e concentrados sob pressão reduzida para dar o produto desejado. 11. Purificado por cromatografia de inversão de fases usando gel MCI (marca registada) (um polímero de polistireno altamente poroso CHP 20P [75 - 150 μ]) usando metanol seguido por metanol:água como eluente.
Preparado o enantiómero R.
Foi usado o sal ditrifluoroacetato do material de partida azetidina.
Exemplo de Referência apenas.
Foi usado o sal di-hidrocloreto do material de partida azetidina.
Foi realizado um gradiente de eluição usando diclorometano:metanol seguida de diclorometano:metanol:solução aquosa concentrada de amónia como eluente.
[a]D25 = + 48,9° (c = 0,0009 em metanol). EXEMPLO 60 5-(3,4-DiclorofeniI)-l-(3-metoxibenzil)-5-(2-[3-morfolinoazetidm-l-il]etiI)- -2-piperidona
A uma solução da piperidona (ver Exemplo 1) (350 mg; 0,85 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida seca (5 mL) sob azoto foi adicionada dispersão em óleo de hidreto de sódio a 60% p/p (37 mg; 1,05 eq. mol.) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após este tempo, foi adicionado cloreto de 3-metoxibenzilo (0,13 mL; 1,05 eq. mol.) e a mistura foi agitada durante cinco minutos. Foi em seguida adicionada água (1 mL) seguida por solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de amónio (20 mL). A mistura foi extraída com acetato de etilo (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de amónio (2 x 20 mL) e em seguida secas sobre sulfato de magnésio. A filtração e subsequente remoção do solvente do filtrado deu uma goma que foi cromatografada sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de solvente de metanolrdiclorometano (1:19 até 1:9, por volume) para dar o composto mencionado em título (140 mg). TLC Rf = 0,45 (sílica, metanol:diclorometano, 1:9, por volume). EMBR m/z = 532 (m)+. Encontrado: C, 62,07; H, 6,74; N, 7,19. C28H35CI2N3O3 · 0,1 CH2CI2 requer C, 62,39; H, 6,56; N, 7,77%. ’Η-ΚΜΝ (CDC13) δ = 1,50-2,90 (m, 16H); 3,25-3,80 (m, 7H); 3,80 (s, 3H); 4,30 (d, 2H); 4,80 (d, 1H); 6,80-6,90 (m, 4H); 7,05 (d, 1H); 7,25-7,30 (m, 2H) ppm. EXEMPLOS 61 a 75
Os compostos dos Exemplos dos quadros seguintes de fórmula geral:
foram preparados por um método semelhante ao do Exemplo 60 (com aquecimento da mistura de reacção, se necessário) usando a piperidona apropriada (ver Exemplo 1) e cloro, bromo ou derivados de metanossulfoniloxi-alcano apropriados como materiais de partida.
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Notas de pé-de-página
Os dois pares de enantiómeros no produto obtido após manipulação foram separados por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de solvente de metanol:diclorometano (1:19 até 1:9). Par enantiomérico A eluído em primeiro lugar seguido pelo par enantiomérico B mais polar.
Derivado de cloroalcano usado como material de partida.
Derivado de bromoalcano usado como material de partida.
Derivado de metanossulfoniloxialcano usado como material de partida. EXEMPLO 76 l-Ciclo-hcptilmetil-5-(3,4-diclorofenil)-5-(2-[3-morfolinoazetidin-l-il]etil)- -2-piperidona
A uma solução da piperidona (ver Exemplo 1) (200 mg; 0,49 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida seca (3,5 mL) a 0 °C sob azoto foi adicionada dispersão em óleo de hidreto de sódio a 60% p/p (21 mg; 1,1 eq. mol.) e a mistura foi deixada a aquecer à temperatura ambiente durante uma hora. Após este tempo, foi adicionada uma solução de metanossulfoniloximetilciclo--heptano (ver Preparação 13) (120 mg; 1,2 eq. mol.) em Ν,Ν-dimetilformamida seca (0,5 mL) e a mistura foi aquecida até 50 °C. Para efectivar o completamento da reacção da piperidona de partida, a mistura foi arrefecida, outras porções de hidreto de sódio (0,5 eq. mol.) e do mesilato de partida (0,5 eq. mol.) foram em seguida adicionadas e a reacção foi aquecida a 50 °C durante duas horas. A reacção foi arrefecida até 0 °C, foi adicionada água (1 mL) e a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etilo (3 x 20 mL) e os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio. A filtração e subsequente remoção do solvente do filtrado sob pressão reduzida deu uma espuma que foi cromatografada usando gel de sílica e eluindo com um gradiente de solvente de diclorometano:metanol (100:0 até 85:15, por volume) para dar o composto mencionado em título (120 mg). TLC Rf = 0,45 (sílica, metanol:diclorometano, 1:9, por volume). EMBR m/z = 522 (m+l)+. Encontrado: C, 62,11; H, 7,63; N, 7,55. C28H41C12N302 · 0,2 CH2C12 requer C, 62,78; H, 7,73; N, 7,79%. Ή-RMN (CDC13) δ = 1,1-1,3 (m, 2H); 1,35-1,8 (m, 11H); 1,8-1,95 (m, 2H); 1,95-2,1 (m, 1H); 2,1-2,35 (m, 7H); 2,35-2,5 (m, 1H); 2,75-2,95 (m, 2H); 2,95-3,0 (m, 2H); 3,05-3,2 (m, 2H); 3,25-3,45 (m, 2H); 3,45-3,6 (m, 2H); 3,6-3,75 (m, 4H); 7,05-7,1 (m, 1H); 7,3-7,35 (m, 1H); 7,4-7,45 (m, 1H) ppm. -93- -93-
EXEMPLO 77 5-(3,4-Diclorofenil)-5-(2-[3-morfolinoazetidm-l-il]etil)-l-(4-fenilbenzil)- -2-piperidona
A uma solução do mesilato (ver Preparação 35) (290 mg; 0,55 mmol) em acetonitrilo seco (10 mL) foi adicionado di-hidrocloreto de 3-morfolinoazetidina (ver Preparação 56) (200 mg; 2,0 eq. mol.) seguido por trietilamina (0,15 mL; 2 eq. mol.) e carbonato de potássio (150 mg; 2 eq. mol.). A mistura foi aquecida sob refluxo durante quatro horas. Após este tempo, a reacção foi arrefecida, foi adicionada água (1 mL), a mistura foi evaporada até à secura sob pressão reduzida e o resíduo foi recebido numa mistura de diclorometano (10 mL) e água (10 mL). A fase orgânica foi separada, lavada -94- com água salgada (10 mL), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida para dar uma goma que foi cromatografada sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de solvente de metanol:diclorometano (1:19 até 1:9, por volume) para dar o composto mencionado em título (85 mg). TLC Rf=0,47 (sílica, metanohdiclorometano, 1:9, por volume), p.f. 72-82 °C. EMBR m/z = 578 (m+l)+. Encontrado: C, 67,56; H, 6,27; N, 7,24. • C33H37C12N302 · 0,13 CH2C12 requer C, 67,53; H, 6,37; N, 7,13%. ^-RMN (CDCI3) δ = 1,5-1,8 (m, 3H); 1,95-2,3 (m, 8H); 2,4-2,55 (m, 1H); 2,6-2,75 (m, 2H); 2,8-2,9 (m, 1H); 3,3-3,35 (m, 3H); 3,55-3,7 (m, 5H); 4,4 (d, 1H); 6,85-6,9 (m, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,25-7,7 (m, 10H) ppm. EXEMPLOS 78 a 96
Os compostos dos Exemplos dos quadros seguintes de fórmula geral:
X1—R2 foram preparados por um método semelhante ao do Exemplo 77 usando como materiais de partida o mesilato apropriado (ver Preparações 33, 34, 36, 37 e 38) e a azetidina apropriada (ver Preparações 56, 68, 77, 81, 82, 83, 86, 87, 88, 119, 134, 154,179 e 181). JS /Μ í~ 0\ θ' z 66 o vd X ò&quot; O Ό .. • y ir&gt;ε o u “ Ϊ· u. 5Γ o - O d X ox X ooz ri oo o E r4 0 s
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Foi usado o sal di-hidrocloreto do material de partida de azetidina. X != m 2 Ό o\ 'Sr -105- 'Sr -105-
EXEMPLO 97 l-Benzil-5-(2-[3-morfolinoazetidin-l-il]etil)-5-fenil-2-piperidona
A piperidona (ver Exemplo 18) (95 mg; 0,2mmol) foi dissolvida em etanol que tinha sido saturado com amónia (20 mL) e foi-lhe adicionado níquel Raney (10 mg). A mistura foi em seguida agitada a 50 °C sob uma atmosfera de hidrogénio a 345 kPa (50 psi) durante 10 horas. O catalisador foi em seguida removido por filtração e foi adicionado paládio a 5% sobre carbono (10 mg). A mistura foi em seguida agitada durante mais dezasseis horas a 50 °C e 345 kPa sob uma atmosfera de hidrogénio. O catalisador foi em seguida removido por filtração, o filtrado concentrado sob pressão reduzida e o resíduo cromatografado usando gel de sílica e eluindo com um gradiente de solvente de metanol :diclorometano (0:100 até 9:91, por volume) para dar o composto mencionado em título (19 mg). TLC Rf = 0,3 (sílica, metanol:diclorometano, 1:9, por volume). EMBR m/z = 434 (m)+. Encontrado: C, 66,22; H, 8,26; N, 8,60. C27H35N302 · 3 HyO requer C, 66,50; H, 8,47; N, 8,62%. Ή-RMN (CDC13) δ = 0,8-1,0 (d, 2H); 1,1-1,4 (m, 1H); 1,9-2,6 (m, 12H); 2,6-2,8 (m, 1H); 3,2-3,4 (m, 2H); 3,5-3,8 (m, 5H); 4,5 (d, 1H); 4,8 (d, 1H); 6,95-7,1 (m, 2H); 7,2-7,4 (m, 8H) ppm. EXEMPLO 98 l-Benzil-5-(3,4-diclorofeml)-5-(2-[3-morfolinoazetidm-l-iI]etil)-2-piperidona
A uma solução da piperazina (ver Exemplo 7) (101 mg; 0,16 mmol) em diclorometano (3,5 mL) sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente foi rapidamente adicionado ácido trifluoroacético (3,5 mL; 45 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante vinte minutos e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A mistura de reacção foi azeotropada duas vezes usando diclorometano (50 mL) para remover o excesso de ácido trifluoroacético. A mistura de reacção foi basificada (pH9) usando solução aquosa saturada de carbonato de sódio (30 mL) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (4x50 mL). Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio anidro e evaporados até à secura sob pressão reduzida. A espuma resultante foi dissolvida em diclorometano (0,25 mL), filtrada e o solvente removido do filtrado sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título (88 mg). TLC Rf = 0,16 (sílica, metanol:diclorometano:solução aquosa concentrada de amónia, 9:90:1, por volume). EMBR m/z = 467 (m)+. Encontrado: C, 55,15; H, 5,74; N, 6,84. C27H34N4C120 · 0,125 CH2C12 requer C, 54,42; H, 5,93; N, 8,90%. 'H-RMN (CDC13) δ = 1,2-1,3 (m, 1H); 1,4-1,6 (m, 2H); 1,9-2,3 (m, 6H); 2,3-2,5 (m, 4H); 2,7-2,8 (m, 2H); 2,9-3,25 (m, 5H); 3,25 (d, 1H); 3,3-3,5 (m, 2H); 3,55 (d, 1H); 4,4 (d, 1H); 4,8 (d, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,2-7,4 (m, 6H) ppm. EXEMPLO 99 l-(2,4-Diclorobenzil)-5-(3,4-diclorofenil)-5-(2-[3-morfoIinoazetidra-l-il]- etiI)-2-piperidona
A uma solução agitada de hidróxido de potássio em pó (110 mg; 4 eq. mol.) em dimetilsulfóxido seco (4mL) foi adicionada uma solução da piperidona (ver Exemplo 1) (200 mg; 0,49 mmol) em dimetilsulfóxido seco (4 mL) seguido por cloreto de 2,4-diclorobenzilo (0,068 mL; 1 eq. mol.) e iodeto de potássio (8 mg; 0,1 eq. mol.). A mistura de reacção foi em seguida deixada em agitação à temperatura ambiente durante dezasseis horas. Foi em seguida adicionado acetato de etilo (50 mL), a mistura de reacção foi lavada com água (3 x50 mL) e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. A solução foi em seguida filtrada, o solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida e o resíduo foi cromatografado usando gel de sílica e eluindo com um gradiente de solvente de acetato de etilo:metanol:dietilamina (100:0:0 até 100:5:1, por volume) para dar o composto mencionado em título (49 mg). EMBR m/z = 572 (m+l)+. ^-RMN (CDC13) δ = 1,55-1,8 (m, 2H); 1,95-2,3 (m, 10H); 2,4-2,5 (m, 1H); 2,65-2,7 (m, 1H); 2,85-2,9 (m, 1H); 3,3-3,4 (m, 3H); 3,6-3,7 (m, 5H); 4,6 (d, 1H); 4,85 (d, 1H); 6,9-6,95(m, 1H); 7,05 (m, 1H); 7,2-7,4 (m, 4H) ppm. EXEMPLO 100 5-(3,4-Diclorofenil)-l-(4-fluorobenzil)-5-(2-[3-morfolinoazetidin-l-il]etil)- -2-piperidona
Cl Cl A dimetilsulfóxido seco (3 mL) à temperatura ambiente foi adicionado hidróxido de potássio em pó (104 mg; 4 eq. mol.) e a mistura de reacção foi em seguida deixada em agitação à temperatura ambiente durante cinco minutos. Uma solução da piperidona (ver Exemplo 1) (240 mg; 0,46 mmol) em dimetilsulfóxido (5 mL) foi em seguida adicionada seguida por brometo de 4-fluorobenzilo (0,058 mL; 1 eq. mol.) e a mistura de reacção foi em seguida deixada em agitação à temperatura ambiente durante cinquenta minutos. A reacção foi vertida em acetato de etilo (40 mL), lavada com água (3x40 mL) e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. A solução foi em seguida filtrada, o solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de -109 - -109 -
/“} f solvente de acetato de etilo: metanol:dietilamina (100:0:0 até 10:1:2 até 20:3:1, por volume) para dar o composto mencionado em título (100 mg). EMBR m/z = 521 (m+l)+. TLC Rf=0,4 (sílica, acetato de etilo:metanol:dietilamina, 20:3:1, por volume).
Encontrado: C, 61,46; H, 6,27; N, 7,55. C27H32CI2N3O2F requer C, 62,31; H, 6,20; N, 8,07%. 'H-RMN (CDCI3) Ô = 1,5-1,85 (m, 4H); 1,95-2,2 (m, 8H); 2,6-2,75 (m, 2H); 2,8-2,9 (m, 1H); 3,15-3,35 (m, 4H); 3,65-3,75 (m, 4H); 4,3 (d, 1H); 4,8 (d, 1H); 6,8-7,3(m, 7H) ppm. EXEMPLOS 101 e 102
Os compostos dos Exemplos do quadro seguinte de fórmula geral:
foram preparados por um método semelhante ao do Exemplo 100 usando a mesma piperidona como material de partida e brometo de 3,5-di(trifluorometil)-benzilo ou 2-metanossulfoniloxietilcilopropano (ver Preparação 157), conforme apropriado. Ζ&quot;ϊ
-ou -
(%Α
EXEMPLO 103 l-Benzil-5-(3,4-diclorofenil)-5-(2-[3-(l-oxotiomorfolino)azetidin-l-il]etil)~ -2-piperidona
A uma solução de metanol (7 mL) arrefecida em gelo, tiomorfolina (ver Exemplo 2) (0,76 mL; 1,0 eq. mol.), acetonitrilo (0,09 g; 1,5 eq. mol.) e carbonato de potássio (0,147 g; 0,72 eq. mol.) foi adicionada, ao longo de trinta minutos, uma solução de peróxido de hidrogénio a 30% p/v em água (0,175 g; 1,05 eq. mol.) em metanol (5 mL). A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 2 horas e em seguida deixada a aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante mais dezasseis horas. A maior parte do solvente foi em seguida removido sob pressão reduzida à temperatura ambiente. Foi adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e a mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo (3x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e evaporadas sob pressão reduzida. O óleo obtido foi purificado por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica eluindo com metanol:diclorometano (1:9, por volume) para dar o composto mencionado em título (121 mg). TLC Rf = 0,10 (sílica, metanol:diclorometano, 1:9, por volume). EMBR m/z = 534 (m+l)+. Encontrado: C, 57,91; H, 5,77; N, 7,58. C27H33N3C1202S · 0,37 CH2C12 requer C, 58,05; H, 6,01; N, 7,42%. -112- í ‘H-RMN (CDCI3) δ = 1,1-1,3 (m, 1H); 1,4-1,8 (m, 1H); 1,9-2,3 (111, 5H); 2,4-2,6 (m, 5H); 2,6-2,7 (m, 6H); 2,7-2,9 (m, 1H); 2,9-3,1 (m, 1H); 3,2-3,4 (m, 2H); 3,4-3,6 (m, 1H); 4,4 (d, 1H); 4,8 (d, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,3-7,4 (m, 6H) ppm. EXEMPLO 104 l-Benzil-5-(3,4-diclorofenil)-5-(2-[3-(endo-3-hidroxi-8-azabicicIo[3,2,l]- oct-8-il)azetidin-l-il]etil)-2-piperidona
Uma mistura da piperidona (ver Exemplo 24) (78 mg), solução aquosa de hidróxido de sódio 6 N (0,5 mL) e metanol (1,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante dezasseis horas. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e foi em seguida adicionada água (5 mL) e diclorometano (10 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi outra vez extraída com diclorometano (2x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e em seguida filtradas. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título na forma de uma espuma branca (67 mg). EMBR m/z = 543 (m+l)+. Encontrado: C, 62,15; H, 6,11; N, 7,43. C3oH39C12N30 · 0,56 CH2C12 requer C, 62,40; H, 6,87; N, 7,16%. / ΐ*&quot;·. - 113 - *H-RMN (CDC13) δ = 1,5-2,2 (m, 1811); 2,4-2,5 (m, III); 2,6-2,7 (m, 2H); 2,95 (s,br., 2H); 3,1-3,2 (m, 1H); 3,25-3,35 (m, 3H); 3,5-3,6 (m, 1H); 3,95 -4,05 (m, 1H); 4,2 (d, 1H); 4,8 (d, 1H); 6,75-6,8 (m, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,2-7,4 (m, 6H) ppm. EXEMPLO 105 5(5)-l-Ciclopropilmetil-5-(3,4-dicIorofeniI)-5-(2-[3-(piperazin-l-il)- azetidin-l-iI]etil)-2-piperidona
A uma solução do composto do Exemplo 32 (1,36 g; 2,5 mmol) em metanol (15 mL) foi adicionada solução aquosa a 10% p/p de hidróxido de sódio (5,44 mL). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 48 horas. O metanol foi em seguida removido por evaporação sob pressão reduzida e 0 resíduo foi -114- acidifícado até pH 7 usando solução aquosa de cloreto de hidrogénio 2 N. A mistura foi extraída com diclorometano (2x40 mL). Os extractos orgânicos combinados foram evaporados até à secura sob pressão reduzida para darem o composto mencionado em título na forma de uma espuma branca (0,5 g). TLC Rf = 0,1 (sílica, amónia aquosa concentrada:metanol:diclorometano, 20:80:320, por volume). EMBR m/z = 465 (m)+.
'H-RMN (CDCIj) δ - 0,2-0,4 (m, 2H); 0,5-0,7 (m, 2H); 1,0-1,1 (m, 1H); 1,6-2,6 (m, 17H); 2,7-2,8 (m, 2H); 2,9-3,05 (m, 2H); 3,1-3,2 (m, 1H); 3,4 -3,6 (m, 3H); 3,7-3,85 (m, 1H); 7,1-7,2 (m, 1H); 7,3-7,5 (m, 2H) ppm. EXEMPLO 106 5(5)-l-(2-Ciclopropiletil)-5-(2-[3-(4-cicIopropilmetilamraopiperidin-l-il)- azetidin-l-il]etil)-5-(3,4-diclorofenil)-2-piperidona
Cl :i
c $
-115- A uma solução do composto do Exemplo 115 (0,1 g; 0,11 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) sob azoto foram adicionados ciclopropilcarboxal-deído (8 mg) e trietilamina (0,017 mL). Após agitação durante cinco minutos, foram adicionados triacetoxiboro-hidreto de sódio (32 mg) e ácido acético glacial (0,007 mL) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante dezasseis horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi repartido entre diclorometano (12 mL) e solução aquosa a 10% p/p de carbonato de sódio (4 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x10 mL). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e o solvente foi removido do filtrado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:solução concentrada de amónia, 89:10:1, por volume) para dar o composto mencionado em título (37 mg). TLC Rf=0,18 (sílica, diclorometano:metanol:solução concentrada de amónia, 89:10:1, por volume). EMBR m/z = 547 (m+l)+. ‘H-RMN (CDC13) δ = 0,1-0,15 (m, 4H); 0,4-0,5 (m, 4H); 0,6-0,7 (m, 1H); 0,9-1,0 (m, 1H); 1,25-1,4 (m, 2H); 1,45-1,7 (m, 4H); 1,75-1,9 (m, 5H); 1,95-2,2 (m, 5H); 2,3-2,45 (m, 4H); 2,6-2,7 (m, 4H); 2,8-2,9 (m, 1H); 3,3-3,4 (m, 4H); 3,5-3,7 (m, 2H); 7,0-7,4 (m, 3H) ppm. EXEMPLOS 107 e 108
Os compostos dos Exemplos do quadro seguinte de fórmula geral: -116 -
XI—R2 €1
Cl foram preparados por um método semelhante ao do Exemplo 106 usando os materiais de partida aminas apropriadas (ver Exemplos 105 e 113) e ciclopropil-carboxaldeído. ιΕ (U (Λ *3c &lt;
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σ\ r-H ui + a. 117- &lt;n Pi
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B u t&gt;o 00o EXEMPLO 109
Ditrifluoroacetato de 5(5)-5-(2- [3-(4-aminossulfonilpiperazin-l-il)azetidin-l--il]etil)-l-(5-carboxipentil)-5-(3,4-diclorofenil)-2-piperidona 'N' ,so2nh2 o o (CH,),
Ν N,
α Cl H02C(CH2)5
/S02NH2 . 2CF3C02H. H20 A uma solução do composto do Exemplo 57 (30 mg; 0,045 mmol) em diclorometano (1 mL) a 0 °C sob azoto foi adicionado ácido trifluoroacético (0,05 mL). A mistura de reacção foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O solvente diclorometano foi removido sob pressão reduzida para dar uma goma que cristalizou seguido de trituração com éter dietílico para se obter o composto mencionado em título na fornia de um sólido branco (20 mg). TLC Rf = 0,48 (sílica, metanol:diclorometano, 1:9, por volume). EMBR m/z = 604 (m+l)+. Encontrado: C, 42,47; H, 4,73; N, 7,90. CaôHagNsClzNsOsS · 2 CF3C02H · H20 requer C, 42,46; H, 4,88; N, 8,25%. -119-
EXEMPLO 110 5-(2-[3-(4-Carboxiperidin-l-il)azetidin-l-il]etiI)-l-ciclo-hexiImetil--5-(3,4-diclorofenil)-2-piperidona
NaOH aq., EtOH
A uma solução do composto do Exemplo 95 em etanol (1 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (0,24 mL) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante dezasseis horas. O etanol foi removido sob pressão reduzida e foi adicionada água (1 mL) ao resíduo. A solução foi ajustada até pH 5 usando solução aquosa de cloreto de hidrogénio 2 N para dar um óleo que cristalizou quando arranhado. O sólido resultante foi separado por filtração, triturado com água (2x3 mL) seguida por éter dietílico (3x 3 mL), em seguida seco sob pressão reduzida a 70 °C para dar o composto mencionado em título (40 mg). EMBR m/z = 550 (m+l)+. Encontrado: C, 55,80; H, 7,14; N, 6,44. C29H41N3CI2O3 · 0,75 H20 · NaCl requer C, 55,95; H, 6,88; N, 6,75%. - 120- EXEMPLO 111 5(5)-(2-[3-(4-Carboxiperidin-l-il)azetidin-l-il]etil)-l-ciclopropiImetiI-5-(3,4- -diclorofenil)-2-piperidona
Este composto foi preparado por um método semelhante ao do Exemplo 110 usando o apropriado material de partida éster de metilo (ver Exemplo 59) e 3,8 eq. mol. de solução aquosa de hidróxido de sódio. EMBR m/z = 508 (m)+. EXEMPLO 112
Tristrifluoroacetato de 5(5)-5-(2-[3-(4-aminopiperidin-l-il)azetidin-l-il]etil)--l-ciclopropiImetil-5-(3,4-diclorofenil)-2-piperidona
Cl .3CF3C02H t -121 - A uma solução do composto do Exemplo 48 (1,4 g; 24,1 mmol) em diclorometano (20 mL) a +4 °C sob azoto foi adicionado ácido trifluoroacético (6,6 mL) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. O solvente e o excesso de ácido trifluoroacético foram removidos sob pressão reduzida para se obter o composto mencionado em título (907 mg). EMBR mlz = 479 (m+l)+. # EXEMPLOS 113 a 115
Os compostos dos Exemplos do quadro seguinte de fórmula geral:
foram preparados por um método semelhante ao do Exemplo 112 usando a /-butoxicarbonil-amina protegida (ver Exemplos 46, 51 e 54) apropriada e ácido trifluoroacético. A {'
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EXEMPLO 116 T ristrifluoroacetato de 5-(2-[3-(4-aininopiperidin-l-iI)azetidiii-l-iI]etiI)--1 -ciclo-hexilmetiI-5-(3,4~diclorofeniI)-2-piperidona
TFA/CH2C12 ▼
A uma solução do composto do Exemplo 96 (0,53 g; 0,85 mmol) em diclorometano (5 mL) a 0 °C sob azoto foi adicionado lentamente ácido trifluoroacético e a solução foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante uma hora. O ácido trifluoroacético e o diclorometano em excesso foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo foi tratado com diclorometano (5 mL) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter dietílico, filtrado e o sólido obtido foi rapidamente lavado com éter dietílico, em seguida seco sob pressão reduzida a 70 °C para dar o composto mencionado em - 124- .Λ^Τ\ ν· '«s - título (580 mg). EMBR m/z = 522 (m+l)+. ’Η-RMN (CDC13 / dfi-DMSO): δ = 0,75-0,9 (m, 2H); 0,95-1,1 (m, 3H); 1,35-4,0 (m, 32H); 6,95-7,0 (m, 1H); 7,15-7,20 (m, 1H); 7,30-7,35 (m, 1H); 8,35 (s,br., 2H) ppm. EXEMPLO 117 l-Ciclo-hexilmetil-5-(3,4-diclorofenil)-5-(2-[3-(4-metanossulfonamido- piperidin-l-il)azetidin-l-il]etil)-2-piperidona
A uma solução do composto do Exemplo 116 (0,29 g; 0,34 nrniol) e trietilamina (0,23 ml.) em diclorometano (6 mL) a 0 °C sob azoto foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,035 mL). A mistura de reacção foi deixada em -125 -
.£&gt; A 5 /' * .. V agitação à temperatura ambiente durante dezasseis horas. O diclorometano foi removido sob pressão reduzida, o resíduo recebido em acetato de etilo (30 mL) e lavado com solução aquosa a 1% p/p de bicarbonato de sódio (5 mL). A fase orgânica foi seca usando sulfato de magnésio anidro, filtrada e o solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida para dar um óleo. Este óleo foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com metanol:diclorometano (1:9, por volume) para dar o composto mencionado em título (85 mg). TLC Rf = 0,25 (sílica, metanol:diclorometano, 1:9, por volume). ’Η-RMN (CDC13) δ = 0,9-1,1 (m, 2H); 1,15-1,30 (m, 3H); 1,45-2,25 (m, 19H); 2,30-2,40 (m, 1H); 2,55-2,7 (m, 4H); 3,8-3,9 (m, 1H); 2,95 (s, 3H); 3,1-3,2 (m, 1H); 3,3-3,4 (m, 5H); 3,5-3,6 (m, 1H); 4,1-4,15 (m, 1H); 7,1-7,15 (m, 1H); 7,3-7,45 (m, 2H)ppm. EXEMPLO 118 5(5)-1-Ciclopropilmetil-5-(3,4-diclorofenil)-5-(2-[3-(4-metanossulfonamido-piperidin-l-il)azetidin-l-il]etil)-2-piperidona O composto mencionado em título foi preparado por um processo semelhante ao usado no Exemplo 117 usando o apropriado material de partida aminopiperidina (ver Exemplo 112). EMBR m/z = 557 (m+l)+. ‘H-RMN (CDC13) δ = 0,25-0,35 (m, 2H); 0,5-0,65 (m, 2H); 0,8-1,1 (m, 3H); 1,2-1,35 (m, 3H); 1,5-1,7 (m, 3H); 1,8-2,4 (m, 9H); 2,6-2,8 (m, 3H); 2,85 -3,0 (m, 3H); 3,1-3,2 (m, 1H); 3,25-3,5 (m, 4H); 3,7-3,8 (m, 1H); 4,15-4,2 (m, 1H); 7,1-7,4 (m, 3H) ppm. EXEMPLO 119 -126- -126-
ái 4 ,ο ·**ϊ /Ό. %- 5(5)-5-(2-[3-(4-Carbamoilpiperazin-l-ll)azetidin-l-iI]elil)- -l-(ciclopropilmetiI)-5-(3,4-diclorofenil)-2-piperidona
A uma solução do composto do Exemplo 105 (100 mg; 0,2 mmol) em diclorometano (3 mL) à temperatura ambiente sob azoto foi adicionado trimetilsililisocianato (0,032 mL) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante dezasseis horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto foi purificado por cromatografia em coluna usando gel de sílica e eluindo com diclorometano:metanol:solução concentrada de amónia (89:10:1, por volume) para dar o composto mencionado em título (69 mg). TLC Rf = 0,25 (sílica, diclorometano:metanol:solução concentrada de amónia (89:10:1, por volume). EMBR m/z = 508 (m+l)+. - 127- - 127-
’Η-RMN (CDC13) δ = 0,25-0,4 (m, 2H); 0,55-0,7 (m, 2H); 0,95-1,1 (ra, 1H); 1,6-1,9 (m, 2H); 1,95-2,4 (m, 10H); 2,7-2,75 (m, 2H); 2,9-2,95 (m, 1H); 3,1-3,2 (m, 1H); 3,35-3,5 (m, 8H); 3,7-3,8 (m, 1H); 4,4 (s,br., 2H); 7,1-7,4 (m, 3H) ppm. EXEMPLO 120 5(5)-5-(2- [3-(4-Acetamidopipridin-1 -il)azetidin-l-il] etil)-l -(ciclopropilmetil)- -5-(3,4-diclorofenil)-2-piperidona
A uma solução do composto do Exemplo 112 (300 mg; 3,65 mmol) e trietilamina (255 pL) em diclorometano (40 mL) sob azoto à temperatura ambiente foi adicionado anidrido acético (4 pL) e a mistura de reacção foi agitada durante dezoito horas. Uma outra porção de anidrido acético (80 pL) foi em seguida adicionada e a agitação continuou durante 1 hora. A reacção foi lavada com água (2x30 mL) seguido de água salgada (30mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e em seguida evaporadas sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo. Este óleo foi
dissolvido em acetato de etilo (40 mL) e extraído com solução aquosa de cloreto de hidrogénio 2 N (2x100 mL). Os extractos aquosos acídicos combinados foram basi ficados usando solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a camada aquosa foi extraída usando acetato de etilo (2x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter o composto mencionado em título (53 mg). TLC Rf=0,l (sílica, metanohdiclorometano, 1:9, por volume). EMBR m/z = 629 (m)+. 'H-RMN (CDC13) δ = 0,2-0,4 (m, 2H); 0,5-0,7 (m, 2H); 0,95-1,05 (m, 1H); 1,3-1,4 (m, 2H); 1,5-1,7 (m, 1H); 1,75-2,2 (m, 13H); 2,3-2,4 (m, 1H); 2,5 -2,7 (m, 4H); 2,95 (t, 1H); 3,05-3,1 (m, 1H); 3,4-3,6 (m, 4H); 3,8 (d, 2H); 5,2 (s, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,35-7,4 (m, 2H) ppm. EXEMPLOS 121 e 122
Os compostos dos Exemplos do quadro seguinte de fórmula geral:
ci foram preparados por um método semelhante ao do Exemplo 120 usando o material de partida piperazina (ver Exemplo 105) apropriado e o agente de acilação apropriado. ε· , % «&amp;·
129-
.# :·Χ;
«s ο ‘So *ct Λ I Ο Ό I '4&gt; Οη ω Ό β &amp; ω I ο &gt;
Purificado por cromatografia em coluna usando gel de sílica e eluindo com diclorometano:metanol (90:10, por Foi usado cloreto de acetilo como agente de acilação. Foi usado ácido trifluoroacético como agente de acilação. &lt;ν &lt;~η EXEMPLO 123 5(iS)-5-(2-[3-(4-AminossulfoniIpiperazin-l-il)azetidin-l-il]etil)-l-(ciclopropil- metil)-5-(3,4-diclorofeniI)-2-piperidona
(a) Ácido 4(*S)-4-ciano-4-(3,4-diclorofenU)-5-(l,3-dioxoIan-2-iI)pen-tan-l-óico A uma solução 1,0 M de hexametildisililazida de lítio em tetra--hidrofurano (4,69 L) a 5 °C sob azoto foi adicionada uma solução de 3,4-diclorofenilacetonitrilo (750 g; 4,28 mol) em tetra-hidrofurano (750 mL), gota a gota, ao longo de 45 minutos. A mistura de reacção foi deixada em agitação durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida de novo até 5 °C e foi adicionada uma solução de 2-bromometil-l,3-dioxolano (782 g) em tetra-hidrofurano (780 mL), gota a gota, ao longo de cinquenta minutos. Foi adicionado em porções iodeto de tetra-rc-butilamónio (75 g) e deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente e agitando durante 14 horas. A mistura de reacção foi em seguida arrefecida até 5 °C e foi adicionada gota a gota uma solução 1,0 M de hexametildisililazida de lítio em tetra-hidrofurano (4,69 L). A mistura foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. A solução foi arrefecida até 5 °C e foi adicionada gota a gota uma solução de 3-bromopropanoato de etilo (840,5 g) em tetra-hidrofurano (840 mL) ao longo de cinquenta minutos. A mistura de reacção foi deixada em agitação durante 14 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até 5 °C e foi adicionada uma solução aquosa 1,5 M de hidróxido de sódio (contendo 255 g de hidróxido de sódio) e a mistura foi agitada durante 14 horas. Foi adicionada água (5 L) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (2x5 L). As fases aquosas foram combinadas e acidificadas até pH 1 usando solução aquosa 5 N de cloreto de hidrogénio e em seguida extraídas com acetato de etilo (2x3 L). Os extractos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida até uma concentração de aproximadamente 3 mL/g com base no rendimento teórico do produto. O procedimento experimental anterior foi em seguida repetido numa escala idêntica. -132- Às soluções orgânicas combinadas de ambas as reacções foi adicionado (iS)-(-)-a-metilbenzilamina (1,13 kg) e a mistura de reacção foi agitada durante 14 horas. Esta lama espessa foi em seguida agitada com arrefecimento num banho de gelo durante 2 horas, filtrada, o sólido lavado com acetato de etilo (2x1 L) e em seguida seca sob pressão reduzida a 35 °C para dar 1,85 kg de material. Uma porção deste material (1,34 kg) foi dissolvida numa mistura de butanona (2 L) e água (503 mL) que foi aquecida sob refluxo. Uma outra porção de butanona (4,7 L) foi adicionada e a solução foi deixada a arrefecer lentamente até à temperatura ambiente durante a noite. O sólido resultante foi separado por filtração (o filtrado foi usado na Preparação 192), lavado com butanona (2x1 L) e seco sob pressão reduzida a 35 °C durante 10 horas para dar 563 g de material (93,8% e.e.). Uma outra recristalização a partir de butanona/água deu o composto mencionado em título na forma de um sal de (iS)-(-)-a-metilbenzilamina em 99,8% e.e. A uma solução agitada deste sal em acetato de etilo e água foi adicionada solução aquosa de ácido clorídrico 5 N até se atingir pH 1. A mistura foi agitada durante mais 30 minutos, as camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título. ‘H-RMN (CDC13) δ = 2,05-2,35 (m, 4H); 2,4-2,65 (m, 2H); 3,7-4,0 (m, 4H); 4,75-4,85 (m, 1H); 7,25-7,55 (m, 3H); 9,9 (s,br., 1H, ácido) ppm. (b) 5(5)-5-(3,4-Diclorofenil)-5-(l,3-dioxoIan-2-HmetiI)-2(lH)-piperidona A uma solução do composto do Exemplo 123 (a) (13,5 g; 39,22 mmol) em ácido acético glacial (130 mL) foi adicionado óxido de platina (1,21 g) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio a 414 kPa (60 psi) e à temperatura ambiente durante 17 horas. O catalisador foi removido -133- /&lt; /“s '-WW-'*&quot; tw }·, por filtração e foi adicionada uma outra porção de óxido de platina (1,21 g). A mistura de reacção foi em seguida agitada sob uma atmosfera de hidrogénio a 414 kPa (60 psi) e à temperatura ambiente durante 48 horas. O catalisador foi removido por filtração e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (80 mL) e lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2x75 mL). A fase orgânica foi em seguida separada c o solvente removido sob pressão reduzida. O sólido resultante foi agitado numa solução de hexano (20 mL) e acetato de etilo (20 mL) durante 2 horas a 0°C e em seguida separado por filtração para dar o composto mencionado cm título (8,15 g). ’Η-RMN (CDC13) δ = 1,85-1,95 (m, 1H); 2,0-2,25 (m, 4H); 2,35-2,4 (m, 1H); 3,45-3,55 (m, 1H); 3,65-3,75 (m, 2H); 3,8-3,9 (m, 3H); 4,35-4,4 (m, 1H); 6,15 (s,br., 1H); 7,2-7,45 (m, 3H) ppm. (c) 5(5)-l-Ciclopropilmetil-5-(3,4-diclorofenil)-5-(l,3-dioxolan-2-ilmetil)--2-piperidona A uma solução do composto do Exemplo 123 (b) (38,6 g; 117 mmol) em dimetilsulfóxido (190 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (19,7 g) e a mistura de reacção foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 20 minutos. Foi em seguida adicionado bromometilciclopropano (17,37 g) ao longo de 20 minutos e a mistura de reacção foi agitada durante mais 140 minutos. A reacção foi vertida numa mistura de gelo (100 g) e água (900 mL) e a mistura foi extraída com diclorometano (2x400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (400 mL) e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título (45,4 g). ^-RMN (CDCI3) δ = 0,3-0,4 (m, 2H); 0,55-0,65 (m, 2H); 1,05-1,15 (m, 1H); 1,9-1,95 (m, 1H); 2,0-2,25 (m, 4H); 2,35-2,45 (m, 1H); 3,15-3,2 (m, 1H); -134- 3,5-3,55 (m, 2H); 3,65-3,75 (m, 2H); 3,9-4,0 (m, 3H); 4,35-4,4 (m, 1H); 4,2-7,5 (m, 3H) ppm. (d) 5(5)-1-CiclopropilmetH-5-(3,4-diclorofenil)-5-formiImetil-2-piperidona A uma solução do composto do Exemplo 123 (c) (73,16 g; 190 mmol) em tetra-hidrofurano (730 mL) a 5 °C foi adicionada solução aquosa de cloreto de hidrogénio (730 mL) ao longo de 20 minutos. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. O tetra-hidrofurano foi removido sob pressão reduzida, o resíduo diluído com água (200 mL) e extraído com acetato de etilo (2x500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram em seguida lavadas com água (500 mL) e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título (62,1 g). Ή-RMN (CDC13) δ = 0,25-0,35 (m, 2H); 0,55-0,65 (m, 2H); 1,05-1,1 (m, 1H); 2,15-2,25 (m, 3H); 2,35-2,5 (m, 1H); 2,65-2,75 (m, 1H); 2,95-3,05 (m, 1H); 3,15-3,2 (m, 1H); 3,45-3,6 (m, 2H); 3,95-4,0 (m, 1H); 7,2-7,45 (m, 3H); 9,5 (s, lH)ppm. (e) l-Aminossulfonil-4-benzilpiperazina
Uma solução de 1-benzilpiperazina (5 g; 28,4 mmol) e sulfamida (2,77 g) em 1,4-dioxano (25 mL) foi aquecida sob refluxo durante 24 horas. A solução foi arrefecida e vertida em água (100 mL). O sólido foi separado por filtração, lavado com tolueno (100 mL) e seco sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título (4,75 g). 'H-RMN (de-DMSO) δ = 2,41-2,5 (m, 4H); 2,95-3,0 (m, 4H); 3,5 (s, 2H); 6,75 (s, 2H); 7,25-7,35 (m, 5H) ppm. (f) 1-Aminossulfonilpiperazina
Uma mistura do composto do exemplo 123 (e) (20 g; 78,3 mmol) e paládio a 10% p/p sobre carbono (4 g) em etanol (140 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio a 345 kPa (50 psi) e a 50 °C durante 23 horas. O catalisador foi removido por filtração e lavado com etanol (100 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida até aproximadamente 40 mL em volume e a lama mantida a 0-5 °C durante 12 horas. O sólido foi separado por filtração para dar uma primeira recolha do composto mencionado em título (2 g). O catalisador que foi separado foi aquecido sob refluxo em etanol (150 mL). A mistura foi filtrada enquanto quente e a almofada do filtro foi lavada com etanol (50 mL). O solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido foi misturado com acetona (100 mL) e separado por filtração para dar uma segunda colheita do composto mencionado em título (8 g). 'H-RMN (de-DMSO) δ = 2,3-2,9 (m, 9H); 6,65 (s,br., 1H) ppm. (g) l-Aminossulfonil-4-(l-difenilmetilazetidiii-3-iI)piperazina
Uma solução de l-difenilmetil-3-metanossulfoniloxiazetidina (ver Preparação 54) (4,8 g; 15,1 mmol) e 1-aminossulfonilpiperazina (ver Exemplo 123 (f)) (5 g) em acetonitrilo (50 mL) foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. A mistura de reacção foi arrefecida e o sólido foi separado por filtração e lavado com acetonitrilo (50 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi misturado com tolueno quente (50 mL), arrefecido, o sólido foi separado por filtração e lavado com tolueno (50 mL). O produto foi em seguida outra vez purificado por enlameamento em acetato de etilo quente (3 mL), e submetido a arrefecimento e filtração para dar o composto mencionado em título (0,47 g). 'H-RMN (ds-DMSO) δ = 2,25-2,3 (m, 4H); 2,7-2,75 (m, 2H); 2,85-2,95 -136- -136-
(m, 3H); 3,05-3,1 (m, 2H); 3,2-3,25 (m, 2H); 4,4 (m, 1H); 6,7 (m, 2H); 7,15-7,4 (m, 10H) ppm. (h) Di-hidrocloreto de l-aminossulfoníl-4-(azetidiii-3-il)piperazina A uma solução do composto do Exemplo 123 (g) (5 g) em metanol (50 mL) foi adicionada uma solução aquosa a 10% de cloreto de hidrogénio (9,4 mL) e catalisador de Pearlman (20% p/p de Pd(OH)2 em carbono) (0,6 g). A mistura foi batida sob uma atmosfera de hidrogénio usando um agitador de Parr durante 14 horas. Após este tempo de agitação, o catalisador foi removido por filtração, o filtrado retomou ao agitador de Parr e foi adicionado mais 0,6 g de catalisador de Pearlman. A mistura de reacção foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 14 horas. O catalisador foi removido por filtração e lavado com água (100 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado em acetonitrilo (50 mL) durante 1 hora e a mistura deixada em repouso durante 14 horas. O sólido foi separado por filtração e seco sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título (3,28 g). ’Η-RMN (dé-DMSO) δ = 2,35-2,45 (m, 5H); 2,9-3,0 (m, 4H); 3,25-3,35 (m, 1H); 3,75-3,9 (m, 4H); 6,8 (s,br., 2H) ppm. (i) 5(5)-5-(2-[3-(4-Aminossulfonilpiperazin-l-il)azetidin-l-il]etil)-l-(ciclo-propilmetil)-5-(3,4-diclorofenil)-2-piperidona A uma solução do composto do Exemplo 123 (h) (18,97 g) em tetra-hidrofurano (140 mL) à temperatura ambiente foi adicionada trietilamina (18 mL) e a mistura de reacção foi agitada durante 30 minutos. Uma solução do composto do Exemplo 123 (d) (20 g) em tetra-hidrofurano (60 mL) foi em seguida adicionada. Após 2 horas, a solução foi arrefecida até 2 °C e foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (17,44 g), a pouco e pouco, seguido por ácido acético (3,37 mL) e a mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A reacçSo foi vertida em água (50 mL) e foi-lhe adicionada uma solução aquosa a 10% p/p em bicarbonato de sódio até ser alcançado o pH 9. Foi adicionado acetato de etilo (200 mL) e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (50 mL), os cxtractos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa a 10% p/p em bicarbonato de sódio (100 mL) e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título (28,27 g). 'H-RMN — como para o composto do Exemplo 32.
DADOS FARMACOLÓGICOS
Uma selecção representativa dos compostos dos Exemplos foram testados in vitro à sua afinidade para o receptor de NK2 humana testando a sua capacidade em competir com [125I]NKA na ligação a membranas preparadas a partir de células de ovários de criceto chinês expressando o receptor de NK2 humana clonado (Método A) e a sua capacidade para antagonizar os efeitos contrácteis de [PAla8]NKA(4.io) na artéria pulmonar do coelho (Método B) pelos métodos descritos nas páginas 46 e 47 da descrição.
Os resultados constam do quadro seguinte: EXEMPLO N° MÉTODO A (PCI50) MÉTODO B (pA2) 14 7,2 7,9 31 9,0 8,3 73 9,5 8,9 75 (par enantiomérico A) 8,3 9,1 89 8,2 8,6 104 8,8 9,2 -138 -
As seguintes Preparações ilustram a preparação de alguns materiais de partida usados na síntese dos compostos dos Exemplos precedentes. PREPARAÇÃO 1 2-(3,4-Diclorofenil)-4-(tetra-hidropiran-2-iloxi)butanonitrilo A uma mistura de dispersão em óleo de hidreto de sódio a 60% p/p (19,24 g; 1,05 eq. mol.) em tetra-hidrofurano seco (450 mL) a 0 °C sob azoto foi adicionada uma solução de 3,4-diclorofenilacetonitrilo (89,5 g; 1 eq. mol.) em tetra-hidrofurano seco (450 mL), gota a gota durante quarenta minutos. Após mais trinta minutos, uma solução de 2-bromoetoxitetra-hÍdropirano (100 g; 1 eq. mol.) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionada e a mistura de reacção foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante catorze horas. Solução aquosa a 30% de cloreto de amónio (500 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com éter dietílico (2x400 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água (2x400 mL), secas sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi em seguida cromatografado usando gel de sílica e eluindo com um gradiente de solvente de éter dietílicoihexano (1:9 até 1:1, por volume) para dar o composto mencionado em título (51 g). TLC Rf = 0,55 (sílica, éter metil-íerc-butílico:hexano, 1:1, por volume). EMBR m/z = 333 (m+NH4)+. 'H-RMN (CDC13) δ = 1,5-1,9 (m, 6H); 2,05-2,3 (m, 2H); 2,4-2,65 (m, 2H); 2,8-2,95 (m, 2H); 4,0-4,1 (m, 1H); 4,5-4,6 (m, 1H); 7,2-7,25 (m, 1H); 7,25-7,5 (m, 2H) ppm. -139-
PREPARAÇÃO 2 4-Ciano-4-(3,4-dicIorofenil)-6-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-hexanoato de etilo A uma solução de diisopropilamina (15 mL; 0,77 eq. mol.) em
tetra-hidrofurano (80 mL) a -78 °C sob azoto foi adicionado «-butil-lítio (77,3 mL de uma solução 2,5 M em hexano; 1,4 eq. mol.) e a solução foi em seguida deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de duas horas. A solução foi arrefecida até -78 °C e uma solução do composto da Preparação 1 (43,9 g; 138 mmol) em tetra-hidrofurano (180 mL) foi adicionada lentamente. A solução resultante foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente lentamente ao longo de duas horas. A solução foi em seguida arrefecida até -78 °C e foi adicionada gota a gota uma solução de 3-bromopropanoato de etilo (22,36 mL; 1,3 eq. mol.) em tetra-hidrofurano (70 mL). Iodeto de tetra-«-butilamónio (50 g; 1 eq. mol.) foi em seguida adicionado, deixou-se arrefecer a reacção até à temperatura ambiente e foi agitada durante catorze horas. Foi em seguida adicionada água (10 mL) e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. Água (400 mL) e água salgada (400 mL) foram adicionadas e a mistura foi extraída com acetato de etilo (2x500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x300 mL), secas sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A cromatografia usando gel de sílica e eluindo com éter dietílico:hexano (1:1, por volume) deu o composto mencionado em título (35 g). TLC Rf = 0,30 (sílica, éter dietílico:hexano, 1:1, por volume). 'H-RMN (CDC13) δ = 1,25 (t, 3H); 1,35-1,8 (m, 6H); 2,0-2,55 (m, 6H); 3,3-3,45 (m, 2H); 3,65-3,8 (m, 2H); 4,0-4,1 (m, 2H); 4,4-4,5 (m, 1H); 7,2-7,55 (m, 3H) ppm. PREPARAÇÃO 3 5-(3,4-DicIorofenil)-5-(2-[tetra-hidropiran-2-iloxi]etil)-2(lH)-piperidona O composto da Preparação 2 (18,7 g; 45,2 mmol) foi dissolvido em solução de etanol amoniacal saturada (500 mL) que continha níquel Raney (3,5 g). A mistura foi agitada sob hidrogénio à pressão atmosférica durante sete horas. O catalisador foi em seguida removido por filtração, o etanol removido sob pressão reduzida e o resíduo foi cromatografado usando gel de sílica e eluindo inicialmente com éter dietílico e em seguida com metanol:diclorometano (1:9, por volume) para dar o composto mencionado em título (10,4 g). TLC Rf = 0,45 (sílica, metanol:diclorometano, 1:9, por volume). EMBR m/z = 372 (m+l)+. 'H-RMN (CDCI3) δ = 1,4-1,8 (m, 6H); 1,9-2,1 (m, 5H); 2,3-2,45 (m, 1H); 3,0-3,2 (m, 1H); 3,0-3,2 (m, 1H); 3,35-3,85 (m, 4H); 4,35-4,4 (m, 1H); 6,05 (s,br., 1H); 7,15-7,45 (m, 3H)ppm. PREPARAÇÃO 4 5-(3,4-Diclorofenil)-5-(2-hidroxietil)-2(lH)-piperidona A uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em metanol (350 mL) à temperatura ambiente foi adicionado o composto da Preparação 3 (10,4 g; 28 mmol). Gás cloreto de hidrogénio foi em seguida borbulhado através da solução com agitação durante quarenta minutos e a mistura de reacção foi em seguida deixada em agitação à temperatura ambiente durante catorze horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Foi adicionada solução aquosa -141 - «ί'Λ’Χΐ) ‘vrtfc», ϊ . &lt;ώ saturada de bicarbonato de sódio (300 mL) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (4x300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar um sólido branco. Este foi cristalizado a partir de acetato de etilo para dar o composto mencionado em título (5,5 g). TLC Rf=0,23 (sílica, metanol: diclorometano, 1:9, por volume), p.f. 167 -168°C. EMBR m/z = 288 (m+l)+. Encontrado: C, 54,02; H, 5,03; N, 4,52. Ci3H15Cl2N02 requer C, 54,18; H, 5,25; N, 4,84%. 'H-RMN (dô-DMSO) δ = 1,7-2,2 (m, 6H); 3,1-3,15 (m, 2H); 3,25-3,3 (m, 1H); 3,6-3,7 (m, 1H); 4,3-4,35 (m, 1H); 7,35-7,65 (m, 4H) ppm. PREPARAÇÃO 5 5-(3,4-Diclorofenil)-5-(2-metanossulfoniloxietíl)-2(lH)-piperidona A uma solução do composto da Preparação 4 (5,44 g; 18,9 mmol) em diclorometano seco (100 mL) foi adicionada trietilamina (3,95 mL; 1,5 eq. mol.) e a solução foi arrefecida até 0 °C. Cloreto de metanossulfonilo (1,9 mL; 1,3 eq. mol.) foi em seguida adicionado e a mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 2,5 horas. A reacção foi lavada com água (3x200 mL), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título (7,1 g). TLC Rf = 0,24 (sílica, metanol:diclorometano, 1:19, por volume). Ή-RMN (CDC13) δ = 2,0-2,5 (m, 6H); 2,9 (s, 3H); 3,45-4,1 (m, 4H); 6,7 (s,br., 1H); 7,2-7,5 (m, 3H) ppm. PREPARAÇÃO 6 5-(3,4-DiclorofeniI)-5-formiletiI-2(lH)-piperidona A uma solução de cloreto de oxalilo (1,6 mL; 1,1 eq. mol.) em diclorometano seco (200 mL) a -78 °C foi adicionado gota a gota dimetilsulfóxido seco (3,0 mL; 2,4 eq. mol.) e a solução foi deixada em agitação durante uma hora. Uma solução do composto da Preparação 4 (5 g) numa mistura de diclorometano (100 mL) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi em seguida adicionada, gota a gota ao longo de quinze minutos, e a mistura foi deixada em agitação a -78 °C durante uma hora. Foi em seguida adicionada trietilamina (12 mL; e eq. mol.) e deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente durante quatro horas. Foi adicionada água (25 mL) e a mistura foi extraída com diclorometano (3x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar uma goma que foi cromatografada usando gel de sílica e eluindo com um gradiente de solvente de metanol:diclorometano (1:49 até 1:5, por volume) para dar o composto mencionado em título (1,09 g). 'H-RMN (CDCI3) δ = 2,05-2,2 (m, 2H); 2,35-2,5 (m, 1H); 2,7-2,75 (m, 1H); 2,95-3,0 (m, 1H); 3,45-3,6 (m, 2H); 3,85-3,9 (m, 1H); 6,0 (s,br., 1H); 7,2-7,45 (m, 3H); 9,5 (m, 1H) ppm. PREPARAÇÃO 7 5-(3,4-Diclorofenil)-l-(4-fenilbenzil)-5-(2-[tetra-hidropiran-2-oxiJetil)- -2-piperidona A uma solução do composto da Preparação 3 (500 mg; 1,34 mmol) em dimetilformamida seca (10 mL) à temperatura ambiente sob azoto foi adicionada dispersão em óleo de hidreto de sódio a 50% p/p (54 mg; 1,05 eq. mol.) e deixou-se a mistura de reacção em agitação à temperatura ambiente durante uma hora. Uma solução de brometo de 4-fenilbenzilo (365 g; 1,1 eq. mol.) em dimetilformamida (1 mL) foi em seguida adicionada gota a gota e a mistura foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante duas horas. Água (2 mL) foi em seguida adicionada seguida por solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de amónio (10 mL). A mistura foi em seguida extraída com acetato de etilo (3x50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de amónio (2x50 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar uma espuma branca. Este produto cm foi em seguida cromatografado usando gel de sílica e eluindo com acetato de etilo para dar o composto mencionado em título (456 mg). TLC Rf = 0,47 (sílica, acetato de etilo). 'H-RMN (CDC13) δ = 1,5-1,8 (m, 6H); 1,8-2,05 (m, 2H); 2,05-2,2 (m, 3H); 2,4-2,55 (m, 1H); 2,85-3,1 (m, 1H); 3,3-3,75 (m, 4H); 3,75-3,85 (m, 1H); 4,2-4,4 (m, 2H); 5,0-5,1 (d, 1H); 6,8-6,9 (t, 1H); 7,05-7,1 (d, 1H); 7,2-7,3 (m, 1H); 7,3-7,5 (m, 5H); 7,55-7,65 (m, 4H) ppm. PREPARAÇÃO 8 5-(4-Clorofenil)-l-(ciclo-hexilmetil)-5-(2-hidroxíetil)-2-piperidona A uma solução metanólica (20 mL) do composto da Preparação 51 (1 g; 1 eq. mol.) foi adicionada resina permutadora iónica Amberlyst H-15 (marca registada) (0,33 g; 0,33 p/p eq.) e a mistura de reacção foi agitada durante vinte horas à temperatura ambiente. A resina foi removida por filtração e o metanol removido do filtrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (20 mL) e a mistura lavada com água (5 mL) e água salgada (5 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e o filtrado foi evaporado até à secura sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido branco (0,81 g) que foi usado sem outra purificação. TLC Rf = 0,7 (sílica, metanol.diclorometano, 1:9, por volume). EMBR m/z = 350 (m+l)+. PREPARAÇÃO 9 4,4-Difluorociclo-hexanocarboxilato de etilo A uma solução de trifluoreto de dietilaminoenxofre (7,76 mL; 2 eq. mol.) em tetracloreto de carbono (75 mL) a 0 °C foi adicionado 4-oxociclo--hexanocarboxilato de etilo (5 g; 29,4 mmol), gota a gota, e a mistura de reacção foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante catorze horas. Foi em seguida adicionada cuidadosamente água (50 mL). A fase orgânica foi lavada com água (3x50 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo amarelo (1,96 g) que foi purificado por destilação. 'H-RMN (CDC13) δ = 1,2-1,3 (t, 3H); 1,65-1,9 (m, 4H); 1,95-2,2 (m, 3H); 2,2-2,45 (m, 2H); 4,05-4,2 (q, 2H) ppm. PREPARAÇÃO 10 4,4-Difluorodclo-hexilmetanol A uma suspensão agitada de hidreto de alumínio e lítio (350 mg) em éter dietílico seco (30 mL) a 0 °C sob azoto foi adicionada uma solução do -145-
£ composto da Preparação 9 (1,96 g) em éter dietíllco seco (15 mL) gota a gota. A mistura foi em seguida deixada em agitação durante uma hora. Água (0,5 mL) foi em seguida adicionada seguida por solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (0,5 mL) e em seguida água (0,5 mL). Os sólidos inorgânicos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (1,59 g). 'H-RMN (CDC13) δ = 1,15-1,4 (m, 2H); 1,4-1,5 (m, 2H); 1,5-1,7 (m, 1H); 1,7-2,0 (m, 3H); 2,0-2,3 (m, 2H); 3,45-3,6 (m, 2H) ppm. PREPARAÇÃO 11 4,4-Dif1uoro-l-(4-metilfenilsulfoniloximetil)ciclo-hexano A uma solução do composto da Preparação 10 (500 mg; 3,33 mmol) em diclorometano (10 mL) à temperatura ambiente foi adicionada trietilamina (0,62 mL; 1,5 eq. mol.) seguida por cloreto de p-toluenossulfonilo (570 mg; 1 eq. mol.) e a mistura de reacção foi deixada em agitação durante catorze horas. Água (25 mL) foi em seguida adicionada, as camadas foram separadas, a fase orgânica foi outra vez lavada com água (2x25 mL) e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. A solução foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto cru foi em seguida passado através de uma curta almofada de sílica eluindo com éter dietílico:hexano (1:4, por volume). O solvente foi removido da ffacção eluída sob pressão reduzida e o produto foi cristalizado por trituração usando hexano para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido branco (100 mg). JH-RMN (CDC13) δ = 1,2-1,35 (m, 2H); 1,55-1,7 (m, 1H); 1,7-1,85 (m, 4H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,45-2,5 (s, 3H); 3,85-3,9 (d, 2H); 7,3-7,4 (d, 2H); 7,75 -8,0 (d, 2H) ppm. ίφ**. r - 146 - PREPARAÇÃO 12 5-(3,4-Diclorofenil)-l-(4,4-difluorociclo-hexilmetiI)-5-(2-[tetra-hidropiran- -2-oxi] etil)-2-piperidona A uma solução do composto da Preparação 3 (121 mg; 0,33 mmol)
em dimetilformamida (3 mL) sob azoto à temperatura ambiente foi adicionada dispersão em óleo de hidreto de sódio a 60% p/p (14 g) e a mistura foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante quarenta e cinco minutos. A esta mistura foi adicionado o composto da Preparação 10 (99 mg; 1 eq. mol.) e a mistura foi aquecida a 50 °C durante cinco horas. Para realizar uma reacção mais completa, uma outra porção de dispersão em óleo de hidreto de sódio a 60% p/p (7 mg; 0,5 eq. mol.) foi adicionada e a mistura de reacção foi aquecida a 50 °C durante mais três horas. Água (1 mL) foi em seguida adicionada e a mistura foi evaporada até à secura sob pressão reduzida. O resíduo foi em seguida dissolvido em acetato de etilo (20 mL) e a fase orgânica foi lavada com água (2x20 mL). A fase orgânica foi em seguida seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar uma goma. Esta foi purificada por cromatografia em coluna usando gel de sílica e eluindo com um gradiente de solvente de diclorometanormetanol (100:0 até 9:1, por volume) para dar o composto mencionado em título (80 mg). EMBR m/z = 506 (m+l)+. ‘H-RMN (CDC13) δ = 1,15-1,6 (m, 8H); 1,6-1,9 (m, 5H); 1,9-2,3 (m, 7H); 2,4-2,5 (m, 1H); 3,0-3,3 (m, 2H); 3,3-3,6 (m, 4H); 3,6-3,8 (m, 2H); 4,3-4,4 (m, 1H); 7,05-7,15 (d, 1H); 7,3-7,4 (s, 1H); 7,4-7,45 (d, 1H) ppm. PREPARAÇÃO 13
Metanossulfoniloximetilciclo-heptano A uma solução de ciclo-heptilmetanol (1,0 g; 7,81 mmol) em diclorometano (20 mL) a 0 °C sob azoto foi adicionada trietilamina (1,63 mL; 1,5 eq. mol.). Cloreto de metanossulfonilo (0,73 mL; 1,2 eq. mol.) foi adicionado, gota a gota, e a mistura de reacção foi deixada em agitação durante duas horas à temperatura ambiente. Água (50 mL) e diclorometano (50 mL) foram adicionados. A fase orgânica foi separada, lavada com água (2x50 mL) e em seguida seca sobre sulfato de magnésio anidro. A solução foi em seguida filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo (1,66 g). ‘H-RMN (CDCIj) δ = 1,15-1,3 (m, 2H); 1,4-1,6 (m, 6H); 1,6-1,8 (m, 4H); l,85-2,0(m, 1H); 2,95-3,0 (s, 3H); 3,95-4,05 (d, 2H) ppm. PREPARAÇÕES 14 a 16
Os compostos das Preparações dos quadros seguintes de fórmula geral:
foram preparados por um método semelhante ao usado na Preparação 1 usando os materiais de partida derivados de acetonitrilo apropriados. e; .
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Os compostos das Preparações dos quadros seguintes de fórmula geral: ch2ch2co2ch2ch3
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O xr foram preparados por um método semelhante ao usado na Preparação 2 usando os materiais de partida derivados de butanonitrilo apropriados (ver Preparações 14 a 16). ιffi ο w • r“Hc &lt; 150- P4 m w PÍ
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PREPAKAÇÕES 20 a 22
Os compostos das Preparações dos quadros seguintes de fórmula geral: foram preparados por um método semelhante ao usado na Preparação 3 usando os materiais de partida derivados de butanoato apropriados (ver Preparações 17 a
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Reacção levada a cabo a cerca de 414 kPa (60 psi) e 50 °C.
Reacção realizada a 50 °C. -154 - PREPARAÇÕES 23 a 32
Os compostos das Preparações dos quadros seguintes de fórmula geral:
foram preparados por um método semelhante ao da Preparação 4 usando os materiais de partida derivados de tetra-hidropirano apropriados (ver Preparações 7, 12, 44 a 45 e 52). - 155 - Ρ&lt; CQ &lt;-Sl ω Ρί Ά ο 2 £ Οη
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PREPARAÇÕES 33 a 38
Os compostos das Preparações dos quadros seguintes de fórmula geral
foram preparados por um método semelhante ao usado na Preparação 5 usando os materiais de partida derivados de etanol apropriados (ver Preparações 8, 27 a 30 e
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Os compostos das Preparações dos quadros seguintes de fórmula geral:
foram preparados por um método semelhante ao usado na Preparação 6 usando os materiais de partida derivados de etanol apropriados (ver Preparações 23 a 26 e - 165- Pá CQ S Eω Pá Pá
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Os compostos das Preparações dos quadros seguintes de fórmula geral:
foram preparados por um método semelhante ao usado na Preparação 7 usando como materiais de partida os derivados de 2(lH)-piperidona (ver Preparações 3, 20, 21 e 22) e os brometos de alquilo apropriados.
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Uma solução de benzidrilamina (200 mL; 1,16 mmol) e epicloridri-na (186 mL; 1 eq. mol.) em metanol (600 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante cinco dias e em seguida tratada a 40 °C durante dois dias. O solvente foi em seguida removido sob pressão reduzida, o resíduo dissolvido em álcool isopropílico (500 mL) e a solução aquecida sob refluxo durante seis horas. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e o precipitado foi separado por filtração. Este sólido foi repartido entre diclorometano (400 mL) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (500 mL). A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x400 mL) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio. A solução foi em seguida filtrada e o solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título (86 g) na forma de um sólido cristalino. 'H-RMN (CDC13) δ = 1,8-2,3 (s,br, 1H); 2,85-2,9 (m, 2H); 3,5-3,55 (m, 2H); 4,35 (s, 1H); 4,4-4,5 (m, 1H); 7,15-7,4 (m, 10H) ppm. PREPARAÇÃO 54 l-Difenilmetil-3-metanossulfoniloxiazetídina A uma solução de l-difenilmetilazetidin-3-ol (ver Preparação 53) (65,9 g; 275,7 mmol) em diclorometano (700 mL) a 0 °C sob azoto foi adicionada trietílamina (57 mL; 1,5 eq. mol.). Após cinco minutos, cloreto de metanossulfonilo (25,6 mL; 1,2 eq. mol.) foi adicionado e a mistura de reacção foi agitada durante uma hora. Água (300 mL) foi em seguida adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (3x300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio. A solução foi em seguida filtrada e o solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado usando gel de sílica e eluindo com metanol:diclorometano (1:49, por volume) para dar o composto mencionado em título (73,4 g) na forma de um sólido. ’Η-RMN (CDC13) δ = 2,95 (s, 3H); 3,15-3,25 (m, 2H); 3,6-3,65 (m, 2tí); 4,4 (s, 1H); 5,05-5,15 (m, 1H); 7,15-7,4 (m, 10H) ppm. PREPARAÇÃO 55 l-Difenilmetil-3-morfolinoazetidina
Uma solução de l-difenilmetil-3-metanossulfoniloxiazetidina (ver Preparação 54) (24,46 g; 7,72 mmol), carbonato de potássio (32 g; 3 eq. mol.) e morfolina (7,34 mL; 1,09 eq. mol.) em acetonitrilo (200 mL) foi aquecida sob refluxo durante quatro horas. A solução foi em seguida arrefecida até à temperatura ambiente, água (50 mL) foi adicionada e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi repartido entre acetato de etilo (400 mL) e água (400 mL) e a fase orgânica foi separada e lavada com água (2x400 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida. O resíduo foi em seguida cromatografado usando gel de sílica e eluindo com hexanotéter dietílico (1:1, por volume) para dar 0 composto mencionado em título (16,5 g). ]H-RMN (CDCI3) δ = 2,25-2,3 (m, 4H); 2,85-3,05 (m, 3H); 3,35-3,4 (m, 2H); 3,7-3,75 (m, 4H); 4,45 (s, 1H); 7,15-7,45 (m, 10H) ppm. PREPARAÇÃO 56
Di-hidrocloreto de 3-morfolinoazetidma
Uma mistura de l-difenilmetil-3-morfolinoazetidina (ver Prepa- - 175 - ração 55) (18,66 g; 60,4 mmol), hidróxido de paládio (2g), etanol (200 mL) e solução aquosa 1 N em cloreto de hidrogénio (52 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio a 345 kPa (50 psi) durante três dias. O catalisador foi em seguida removido por filtração e o filtrado foi evaporado até à secura. A adição de diclorometano (100 mL) ao resíduo e a trituração produziram um sólido que rccristalizou de metanol para dar o composto mencionado em título (10,2 g) na forma de um sólido cristalino. EMBR m/z = 179 (m+l)+. (N.B. O mono-hidrocloreto, usado em vez do di-hidrocloreto nas mesmas reacções, pode ser semelhantemente preparado usando um equivalente molar de cloreto de hidrogénio.) PREPARAÇÃO 57 3-Ciano-l-(difenilmetil)azetidina A uma solução do composto da Preparação 54 (10 g; 31,5 mmol) em dimetilformamida (100 mL) foi adicionada uma solução de cianeto de sódio (4,63 g; 3 eq. mol.) em água (50 mL) em cinco porções ao longo de dois minutos. A mistura foi cm seguida aquecida a 70 °C durante dezasseis horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e em seguida vertida numa mistura de gelo e água (300 mL). O sólido castanho que se formou foi removido por filtração, dissolvido em diclorometano e a solução foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. A solução foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi em seguida cromatografado usando gel de sílica e eluindo com acetato de etilorhexano (1:3, por volume) para dar o composto mencionado em título (5,9 g). *H-RMN (CDC13) δ = 3,2-3,35 (m, 3H); 3,45-3,5 (m, 2H); 4,4 (s, 1H); 7,15-7,45 (m, 10H) ppm. - 176- PREPARAÇÃO 58 Ácido l-(difeniimetil)azetidina-3-carboxflico
A uma suspensão do composto da Preparação 57 (5,9 g; 23,8 mmol) em rc-butanol (60 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de potássio (4,8 g) em água (9 mL), gota a gota ao longo de três minutos. A mistura foi em seguida aquecida a 90-100 °C durante vinte horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão φ reduzida. O resíduo foi vertido em acetato de etilo (100 mL) e água (100 mL). A camada aquosa foi separada e filtrada, em seguida acidificada até pH 4 usando solução aquosa de cloreto de hidrogénio 2 N. O sólido branco precipitado foi separado por filtração, lavado com acetato de etilo (15 mL) e seco sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título (3,5 g). EMBR m/z = 268 (m+l)+. 'H-RMN (de-DMSO): δ = 3,1-3,3 (m, 5H); 4,4 (s,br., 1H); 7,15-7,4 (m, 10H); 12,3 (s,br., 1H) ppm. PREPARAÇÃO 59 l-Difenilmetil-3-(N-[2-hidroxietil]-N-metilcarbamoil)azetidina
Uma mistura de ácido l-difenilmetilazetidina-3-carboxílico (ver Preparação 58) (1,8 g; 6,73 mmol), 2-metilaminoetanol (0,76 g; 1,5 eq. mol.), hidrocloreto de l-[3-dimetilaminopropil]-3-etilcarbodiimida (1,27 g; 1,1 eq. mol.), hidrato de 1-hidroxibenzotriazolo (1,08 g; 1,05 eq. mol.) e N-metilmorfolina (1,5 g; 2,2 eq. mol.) em diclorometano seco (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante dezasseis horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi repartido entre acetato de etilo (50 mL) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi ainda extraída com acetato dc etilo (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada, o solvente removido do filtrado sob pressão reduzida e o resíduo foi cromatografado usando gel de sílica e eluindo com metanol :diclorometano (7:93, por volume) para dar o composto mencionado em título (1,76 g). TLC Rf = 0,3 (sílica, metanol:diclorometano, 7:93, por volume). EMBR m/z = 325 (m+l)+. Encontrado: C, 71,99; H, 7,60; N, 8,47. C20H24N2O2 · 0,13 CH2C12 requer C, 72,14; H, 7,30; N, 8,36%.. 'H-RMN (CDCI3) δ = 2,85-2,95 (m, 5H); 3,2-3,35 (m, 2H); 3,45-3,55 (m, 4H); 3,65-3,8 (m, 2H) 4,4 (s, 1H); 7,15-7,45 (m, 10H) ppm. PREPARAÇÃO 60 l-DifeniImetiI-3-(N-[2-metoxietil]-N-metilcarbamoil)azetidina A uma solução do composto da Preparação 59 (0,93 g; 2,87 mmol) em tetra-hidrofurano (12 mL) a 0 °C sob azoto foi adicionado, em duas porções, dispersão em óleo de hidreto de sódio a 60% p/p (0,126 g; 1,1 eq. mol.). Após trinta minutos de agitação, foi adicionado iodeto de metilo (0,197 mL; 1,1 eq. mol.) e a mistura foi agitada durante dezasseis horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e 0 resíduo foi repartido entre acetato de etilo (50 mL) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o solvente removido foi do filtrado sob pressão reduzida para dar um óleo. Este produto cru foi purificado por cromatografia em coluna usando gel de sílica e eluindo com metanol:dicloro-metano (1:19, por volume) para dar o composto mencionado em título (0,95 g). TLC Rf= 0,45 (sílica, metanol:diclorometano, 1:19, por volume). EMBR m/z = 339 (m+l)+. Encontrado: C, 72,42; H, 7,60; N, 7,89. C2iH26N202 · 0,13 CH2C12 requer C, 72,69; H, 7,58; N, 8,03%.. ‘H-RMN (CDCI3) δ = 2,9-2,95 (m, 3H); 3,2-3,35 (m, 6H); 3,4-3,55 (m, 6H); 4,4 (m, 1H); 7,1-7,45 (m, 10H) ppm. PREPARAÇÃO 61
Di-hidrocloreto de N-(2-metoxietiI)-N-metilcarbamoilazetidina A uma solução do composto da Preparação 60 (473 mg; 1,4 mmol) em diclorometano (5 mL) a 0 °C sob azoto foi adicionado cloroformato de a-clo-roetilo (0,22 mL; 1,1 eq. mol.), gota a gota. Após vinte minutos, uma outra porção de cloroformato de cloroetilo (0,1 mL; 0,5 eq. mol.) foi adicionada e a mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de vinte minutos. Após este tempo, o solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo dissolvido em metanol (7,5 mL) e foi adicionado carbonato de potássio (620 mg; 3 eq. mol.). A mistura foi em seguida aquecida sob refluxo durante uma hora. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi acidificado até pH 3 usando HC1 etéreo. O sólido foi removido por filtração. O solvente foi removido a partir do filtrado sob pressão reduzida para dar uma goma que foi lavada várias vezes com éter dietílico e seca sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título na forma de um produto cru (0,35 g) que foi usado directamente. PREPARAÇÕES 62 a 64
Os compostos das Preparações dos quadros seguintes de fórmula geral:
foram preparados por um procedimento semelhante ao da Preparação 59 usando ácido l-difenilmetilazetidina-3-carboxílico e a amina apropriada como materiais de partida. Φ*· * % '' 179-
-180 -
PREPARAÇÕES 65 a 68
Os sais hidrocloretos dos compostos das Preparações dos quadros seguintes de fórmula geral: HN &gt;—XI—R2 foram preparados usando um método semelhante ao da Preparação 61 usando os materiais de partida de azetidina apropriados (ver Preparações 62 a 64 e 105). 181 -
182-
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CN PREPARAÇÃO 69 l-(í-Butoxi carbonil)-3-(3-hidroxipiperidil)azetidina
Uma mistura de l-(í-butoxicarbonil)-3-metanossulfoniloxiazetidma (ver Publicação do Pedido de Patente Internacional N° WO93/19 059) (1,5 g; 4,78 mmol) e 3-hidroxipiperidina (1,9 g; 4 eq. mol.) foi aquecida a 110 °C durante dezasseis horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e repartida entre acetato de etilo (100 mL) e solução aquosa a 5% de bicarbonato de sódio (100 m). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com uma outra porção de acetato de etilo (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro. A solução foi filtrada, o solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida e o produto cru foi purificado por cromatografia em coluna usando gel de sílica e eluindo com metanol:diclorometano (1:9, por volume) para dar o composto mencionado em título (1,4 g). TLC Rf = 0,3 (sílica, metanohdiclorometano, 1:9, por volume). !H-RMN (CDC13) δ = 1,45 (s, 9H); 1,5-1,85 (m, 6H); 2,15-2,45 (m, 4H); 3,05-3,15 (m, 1H); 3,25-3,95 (m, 4H) ppm. PREPARAÇÃO 70
Bistrifluoroacetato de 3-(3~hidroxipiperidil)azetidina A uma solução do composto da Preparação 69 (1,4 g; 5,8 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0 °C sob azoto foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL), gota a gota. A mistura de reacção foi em seguida deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante uma hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, a goma resultante foi lavada com éter dietílico, em seguida triturada com éter dietílico e filtrada para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido branco (1,2 g).
Encontrado: C, 37,32; H, 4,73; N, 7,03. C8H16N20 · 2 CF3C02H requer C, 37,51; H, 4,72; N, 7,29%. PREPARAÇÕES 71 a 76
Os compostos das Preparações dos quadros seguintes de fórmula geral:
(CH3)3COCON
X1—R2 foram preparados usando um método semelhante ao da Preparação 69 usando 1 -(/-butoxicarbonil)-3-metanossulfoniloxiazetidina e as aminas apropriadas como materiais de partida.
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Os compostos das Preparações dos quadros seguintes de fórmula geral: HN &gt;—Xi—R2 foram preparados usando um método semelhante ao usado na Preparação 70 usando os materiais de partida derivados de azetidina apropriados (ver Preparações 71, 72, 74, 76, 90, 170 e 172 até 178).
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Uma trituração final em acetato de etilo foi usada na manipulação.
1-Η &lt;S CO PREPARAÇÃO 90 l-(í-Butoxicarbonil)-3-(2-oxomorfolino)azetidina A uma suspensão agitada de hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 60% p/p; 0,29 g; 1 eq. mol.) em tolueno (20 mL) à temperatura ambiente sob azoto foi adicionado o composto da Preparação 75 (1,57 g; 1 eq. mol.) em porções. A mistura de reacção foi agitada durante trinta minutos e em seguida arrefecida até 0 °C. Cloroacetato de etilo (0,78 mL; 1 eq. mol.) foi em seguida adicionado ao longo de quinze minutos, a mistura de reacção foi agitada durante mais uma hora à temperatura ambiente e em seguida aquecida sob refluxo durante noventa minutos. A solução foi arrefecida, diluída com éter dietílico (20 mL) e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (30 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica e eluindo com metanol .diclorometano (4:96, por volume) para dar o composto mencionado em título (0,8 g). TLC Rf = 0,23 (sílica, metanobdiclorometano, 4:96, por volume). ‘H-RMN (CDC13) δ = 1,4 (s,9H); 3,5-3,6 (m,2H); 3,9-4,0 (m, 4H); 4,1 -4,2 (m, 4H); 5,2-5,4 (m, 1H) ppm. PREPARAÇÃO 91 l-Difenilmetil-3-(2,6-dimetilpiperidinil)azetidina l-Difenilmetil-3-metanossulfoniloxiazetidina (ver Preparação 54) (2 g; 1 eq. mol.) e 2,6-dimetilpiperidina (6,79 mL; 2 eq. mol.) foram conjuntamente aquecidos a 110 °C sob azoto durante seis horas. Foi adicionada - 195- solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (60 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3x40 mL). Os extractos orgânicos combinados foram secos usando sulfato de magnésio. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica e eluindo com metanol:diclorometano (1:9, por volume) para dar o composto mencionado em título (0,48 g). TLC Rf = 0,39 (sílica, metanoltdiclorometano, 1:9, por volume). EMBR m/z = 355 (m+l)+. Encontrado: C, 80,29; H, 9,00; N, 8,14.
C23H30N2 · 0,125 CH2C12 requer C, 80,48; H, 8,84; N, 8,12%. 'H-RMN (CDCI3) δ = 1,0 (s, 6H); 1,4-1,8 (m, 6H); 2,7-2,9 (m, 4H); 3,35-3,4 (m, 2H); 3,7 (s, 1H); 4,4 (s, 1H); 7,1-7,4 (m, 10H) ppm. PREPARAÇÕES 92e93
Os compostos das Preparações dos quadros seguintes de fórmula geral:
Ph2CH-N
X1—R2 (onde Ph = fenilo) foram preparados por um método semelhante ao usado na Preparação 91 usando l-difenilmetil-3-(2,6-dimetilpiperidiml)azetidina e as aminas apropriadas como materiais de partida.
-196-
PREPARAÇÃO 94 l-DifenilmetiI-3-(piperidin-l-iI)azetidina
Uma mistura dc l-difenilmetil 3-metanossulfoniloxiazetidina (ver Preparação 54) (1,5 g; 1 eq. mol.), piperidina (0,6 g; 1,5 eq. mol.) e carbonato de potássio (1,31 g; 2 eq. mol.) em acetonitrilo (20 mL) foi aquecida sob refluxo sob azoto durante quatro horas. Foram adicionadas solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e água salgada e a mistura foi extraída com acetato de etilo (2x40 mL). Os extractos orgânicos foram combinados e secos sobre sulfato de magnésio. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica e eluindo com metanol:diclorometano (1:9, por volume) para dar o composto mencionado em título (0,65 g). TLC Rf = 0,5 (sílica, metanolrdiclorometano, 1:9, por volume). EMBR m/z = 307 (m+l)+. Encontrado: C, 81,50; H, 8,51; N, 9,02. C21H26N2 · 0,06 CH2C12 requer C, 81,14; H, 8,45; N, 8,99%. !H-RMN (CDC13) δ = 1,4-1,5 (m, 2H); 1,5-1,6 (m, 5H); 2,1-2,3 (m, 4H); 2,9-3,0 (m, 2H); 3,4-3,5 (m, 2H); 4,4 (s, 1H); 7,1-7,3 (m, 6H); 7,35-7,5 (m, 4H) ppm. PREPARAÇÕES 95 a 106
Os compostos das Preparações dos quadros seguintes de fórmula geral: X1—R2
Ph2CH-N (onde Ph = fenilo) foram preparados por um método semelhante ao usado na Preparação 94 usando l-difenilmetil-3-metanossulfoniloxiazetidina e as aminas apropriadas como materiais de partida.
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Notas de pé-de-página 1. Hidrocloreto de homomorfolina (ver Preparação 127) foi usado como material de partida O pH da mistura de reacção foi ajustado para 9 usando N-metilmorfolina antes de aquecer sob refluxo. PREPARAÇÃO 107
Di-hidrocloreto de 3-(piperidin-l-il)azetidina A uma solução do composto da Preparação 94 (0,64 g) em dicloro-metano seco (7 mL) a 0 °C sob azoto foi adicionado cloroformato de a-cloroetilo (0,3 mL; 1 eq. mol.) e a mistura de reacção foi agitada durante trinta minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi redissolvido em metanol (10 mL) e aquecido sob refluxo durante quarenta e cinco minutos. O solvente foi em seguida removido sob pressão reduzida e a goma resultante foi triturada com éter dietílico (5 mL) para dar o composto mencionado em título na forma de um pó bege (0,14 g). EMBRm/z = 141 (m+l&gt;. 'H-RMN (de-DMSO): δ = 1,3-1,4 (m, 1H); 1,7-1,9 (m, 5H); 2,7-2,9 (m, 2H); 3,3-3,5 (m, 2H); 4,1-4,2 (m, 3H); 4,4-4,6 (m, 2H); 9,15 (s,br., 1H); 9,7 (s,br., 1H); 12,0 (s,br., 1H) ppm. PREPARAÇÕES 108 a 119
Os compostos das Preparações dos quadros seguintes de fórmula geral:
X1—R2 foram preparados usando um procedimento semelhante ao da Preparação 107 usando os materiais de partida derivados de azetidina apropriados (ver Preparações 91,92,95, 96, 98 a 403,104 e 120).
ξ -205 -
-206-
-208-
-209-
-οιζ-
PREPARAÇÃO 120 l-Difenilmetil-3-(N-[2-metoxietil]-N-metilamino)azetidina A uma solução do composto da Preparação 93 (0,85 g; 1 eq. mol.) em tetra-hidrofurano (12 mL) a 0 °C sob azoto foi adicionada dispersão em óleo de hidreto de sódio a 60% p/p (0,126 g; 1,1 eq. mol.) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Iodeto de metilo (0,448 g; 1,1 eq. mol.) foi em seguida adicionado à mistura e a mistura de reacção foi agitada durante mais duas horas. Uma porção do solvente (10 mL) foi removido sob pressão reduzida, foi adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (25 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3x35 mL). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica e eluindo com metanol:diclorometano (4:96, por volume) para dar o composto mencionado em título (0,64 g). TLC Rf = 0,3 (sílica, metanohdiclorometano, 4:96, por volume). EMBRm/z = 311 (m+l)+. Ή-RMN (CDC13) Ô = 2,1 (s, 3H); 2,4 (t, 2H); 2,85-2,95 (m, 2H); 3,0-3,1 (m, 1H); 3,3 (s, 3H); 3,4-3,45 (m, 4H); 4,4 (s, 1H); 7,15-7,3 (m, 6H); 7,4-7,45 (m, 4H) ppm. PREPARAÇÃO 121
Hidrocloreto de 3-(4-/‘-butoxicarbonilpiperazinil)azetidina O composto da Preparação 97 (1,471 g; 1 eq. mol.) foi dissolvido numa mistura de solução aquosa 1 M de cloreto de hidrogénio (4 mL) e etanol (16,6 mL) e foi adicionado paládio a 10% sobre carbono 14,7 g). A mistura de reacção foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio a 345 kPa (50 psi) durante dezasseis horas. O catalisador foi em seguida separado por filtração e o solvente removido sob pressão reduzida, removendo traços finais de água por azeotropia com etanol, para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido creme (0,83 g) que foi usado sem outra purificação. TLC Rf = 0,84 (sílica, acetato de etilo:hexano, 1:2, por volume). EMBR m/z = 242 (m+l)+. Encontrado: C, 50,30; H, 8,33; N, 14,39. C12H23N302 · HC1 · 0,5 H20 requer C, 50,25; H, 8,79; N, 14,65%. 'H-RMN (dô-DMSO): Ô = 1,4 (s, 9H); 2,3-2,5 (m, 4H); 3,4-3,5 (m, 6H); 3,9-4,2 (m, 4H); 9,7 (s,br., 1H) ppm. PREPARAÇÃO 122 4-Acetil-l-(í-butoxicarbonil)piperazina A uma solução de N-í-butoxicarbonilpiperazina (7 g; 1 eq. mol.) em diclorometano (140 mL) a 0°C sob azoto foi adicionada trietilamina (6,29 mL; 1,2 eq. mol.). A mistura de reacção foi vigorosamente agitada e cloreto de acetilo (3,21 mL; 1,2 eq. mol.) foi adicionado, gota a gota. A mistura de reacção foi agitada durante vinte e quatro horas. A mistura foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica e eluindo com metanol:acetato de etilo (1:19, por volume) para dar o composto mencionado em título (8,19 g). TLC Rf = 0,33 (sílica, metanol:acetato de etilo, 1:19, por volume). F.MRR m/z = 229 (m+l)+. Encontrado: C, 57,83; H, 8,83; N, 12,27. ChH2oN203 requer C, 57,87; H, 8,92; N, 12,14%. -213- ’Η-RMN (CDC13) δ = 1,4 (s, 9H), 2,1 (s, 3H), 3,3-3,4 (m, 6H); 3,5-3,6 (m, 2H) ppm. PREPARAÇÃO 123 Trifluoroacetato de N-acetilpiperazina A uma solução do composto de Preparação 122 (8,2 g; 1 eq. mol.) em diclorometano (78 mL) a 0 °C sob azoto foi adicionado ácido trifluoroacético (39 mL). A mistura de reacção foi em seguida aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante mais trinta minutos. O solvente foi em seguida evaporado sob pressão reduzida e o óleo resultante foi azeotropado com diclorometano (30 mL) para dar o composto mencionado em título na forma de uma goma (11,7 g). EMBR m/z = 129 (m+l)+. ’Η-RMN (CDCI3) δ = 2,0 (s, 3H), 3,0-3,2 (m, 4H); 3,5-3,7 (m, 4H); 8,8 -9,0 (s,br., 2H) ppm. PREPARAÇÃO 124 Oxima de 4-pirona A uma solução (240 mL) de hidrocloreto de hidroxilamina (60,53 g; 4 eq. mol.) em água (240 mL) foi cuidadosamente adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 3,6 M (240 mL). A piran-4-ona (20 g; 1 eq. mol.) foi adicionada ao longo de um período de cinco minutos. A mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante uma hora e meia, arrefecida e em seguida agitada durante mais dezoito horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi extraída com diclorometano (4x50 mL) e os extractos combinados secos sobre -214- (? Λ sulfato de magnésio. A remoção do solvente sob pressão reduzida deu υ composto mencionado em título na forma de um sólido branco (18,86 g). 'H-RMN (CDC13): δ = 2,4 (t, 2H), 2,7 (t, 2H); 3,7-3,9 (m, 4H); 7,35 (s, 1H) ppm. PREPARAÇÃO 125 Homomorfolm-5-ona A ácido mctanossulfónico (228,8 mL; 27 eq. mol.) sob azoto foi adicionado, a pouco e pouco, pentóxido de fósforo (37,72 g; 2 eq mol) ao longo de cinco minutos. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas e em seguida foi adicionada a oxima da 4-pirona (ver Preparação 124) (14,97 g; 1 eq mol), em porções, ao longo de um período de dez minutos. A mistura de reacção foi aquecida lentamente até 100 °C e agitada durante dezoito horas a esta temperatura. A reacção foi em seguida de novo agitada durante dezoito horas à temperatura ambiente. A mistura foi lentamente adicionada a água (500 mL) e foi adicionado bicarbonato de sódio, em porções, até a mistura ficar básica (pH 9). A mistura foi filtrada e a almofada lavada várias vezes com diclorometano (3x50 mL). O filtrado foi extraído com diclorometano (7x60 mL). Os extractos combinados foram sobre sulfato de magnésio, filtrados e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi triturado com éter dietílico para dar o composto mencionado em título na forma de uma espuma branca (2,1 g). EMBR m/z =116 (m+l)+. ‘H-RMN (CDCI3) 6 = 2,6-2,8 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H); 3,7-3,9 (m, 4H); 6,2 (s,br., 1H) ppm. PREPARAÇÃO 126 4-(í-Butoxicarbonil)-homomorfolina A uma suspensão agitada de hidreto de alumínio e lítio (777 mg; 2
eq. mol.) em tetra-hidrofiirano (87 mL) sob azoto à temperatura de refluxo foi lentamente adicionada uma solução de homomorfolin-5-ona (ver Preparação 125) (1,1 g; 1 eq. mol.) em tetra-hidrofurano (37 mL) ao longo de trinta minutos. A mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante duzentos e dez minutos, arrefecida até à temperatura ambiente e foi adicionada lentamente ao longo de dez minutos uma solução de tetra-hidrofurano:água 1:1 v/v (25 mL), seguida por solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (1,24 mL). A mistura foi arrefecida até 0 °C e uma solução de dicarbonato de di-terc-butilo (2,46 g; 1,1 eq. mol.) em diclorometano (25 mL) foi adicionada ao longo de quinze minutos. Deixou-se em seguida aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante dezasseis horas. Sulfato de sódio (25 g) foi adicionado à mistura com agitação vigorosa. O sólido branco granular resultante foi separado por filtração e lavado várias vezes com diclorometano seco. Os filtrados e lavagens combinados foram em seguida evaporados sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em diclorometano (50 mL). A solução foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar um óleo. Este óleo foi purificado usando cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica e eluindo com acetato de etilo:hexano (1:1, por volume) para dar o composto mencionado em título (1,7 g). TLC Rf = 0,5 (sílica, acetato de etilo:hexano, 1:1, por volume). H-RMN (CDC13) δ = 1,5 (s, 9H); 1,8-2,0 (m, 2H); 3,45-3,6 (m, 4H); 3,7-3,8 (m, 4H) ppm. PREPARAÇÃO 127
Hidrocloreto de homomorfolina O composto da Preparação 126 (1,7 g) foi dissolvido em acetato de etilo (51 mL) e a solução foi arrefecida até 0 °C. Gás de cloreto de hidrogénio seco foi em seguida borbulhado na mistura durante trinta minutos e a mistura de reacção foi agitada durante mais trinta minutos. Azoto foi em seguida borbulhado na solução durante dezasseis horas. Durante este tempo precipitou um sólido branco que foi separado por filtração e em seguida lavado com acetato de etilo frio (5 mL). O sólido branco foi em seguida seco sob pressão reduzida durante quatro horas para dar o composto mencionado em título (0,92 g). 'H-RMN (CDCls) δ = 2,25-2,4 (m, 2H); 3,25-3,45 (m, 4H); 3,9 (t, 2H); 3,95-4,0 (m, 2H); 9,75 (s,br., 2H) ppm. PREPARAÇÃO 128 4-Benziloxicarboniltíomorfolina A uma solução de tiomorfolina (5 g; 1 eq. mol.) e trietilamina (5,4 g; 1,1 eq. mol.) em diclorometano (200 mL) a 0 °C sob azoto foi lentamente adicionado cloroformato de benzilo (8,68 g; 1,05 eq. mol.) ao longo de quinze minutos. A mistura de reacção foi em seguida deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante dezasseis horas. A mistura foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi removido sob pressão -217- reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica e eluindo com diclorometano para dar o composto mencionado em título (10 g). TLC Rf = 0,35 (sílica, diclorometano).
Encontrado: C, 59,24; H, 6,49; N, 5,78. C12H15NO2S requer C, 59,12; H, 6,23; N, 5,70%. 'H-RMN (CDCI3) δ = 2,5-2,75 (m, 4H); 3,7-3,9 (m, 4H); 5,15 (s, 2H); 7,2-7,4 (m, 5H) ppm. PREPARAÇÃO 129 4-BenziloxicarboniltiomorfoIma-l,l-dóxido A uma solução de 4-benziloxicarboniltiomorfolina (ver Preparação 128) (4,11 g; 1 eq. mol.) em diclorometano (240 mL) sob azoto foi adicionado ácido tfzeta-clorobenzóico (11,96 g; 2,2 eq. mol.) e a mistura de reacção foi agitada durante dezasseis horas à temperatura ambiente. O sólido resultante que se formou foi separado por filtração e o filtrado foi lavado com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até à secura sob pressão reduzida. O sólido resultante foi em seguida purificado por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica e eluindo com diclorometano:metanol (95:5, por volume) para dar o composto mencionado em título (0,83 g). TLC Rf= 0,75 (sílica, metanol:diclorometano, 1:19, por volume).
Encontrado: C, 53,21; H, 5,68; N, 5,14. Ci2H15N04S requer C, 53,51; H, 5,61; N, 5,20%. 'H-RMN (CDC13) δ = 2,9-3,1 (m, 4H); 3,9-4,05 (m, 4H); 5,15 (s, 2H); 7,35-7,5 (m, 5H) ppm. PREPARAÇÃO 130
TiomorfoIina-l,l-dióxido 0 composto da Preparação 129 (3,5 g; 1 eq. mol.) foi dissolvido em metanol (120 mL) e foi adicionado paládio a 10% em carbono (0,4 g). A mistura foi em seguida agitada sob hidrogénio à pressão atmosférica durante quatro horas e meia. O catalisador foi separado por filtração e o solvente foi removido sob pressão reduzida, sendo os traços finais de metanol removidos por azeotropia com diclorometano. Obteve-se o composto mencionado em título na forma de um óleo que foi usado sem outra purificação (1,6 g). TLC Rf=0,3 (sílica, hidróxido de amónio.metanol:diclorometano, 1:10:90, por volume). EMBR m/z = 136 (m+l)+. ^-RMN (CDC13) δ = 2,95-3,05 (m, 4H); 3,35-3,45 (m, 5H) ppm. PREPARAÇÃO 131 1 -(í-Bu toxicarbonil)-4-metanossuIfonilpiperazina A uma solução de l-(í-butoxicarbonil)piperazina (7 g; 1 eq. mol.) em diclorometano a 0 °C sob azoto foi adicionada trietilamina (6,29 mL; 1,2 eq. mol). A mistura de reacção foi vigorosamente agitada enquanto foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (3,49 mL; 1,2 eq. mol.), gota a gota. A mistura foi em seguida agitada durante vinte e quatro horas. A mistura de reacção foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e a camada orgânica foi seca sohre sulfato de magnésio. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica e eluindo com acetato de etiloihexano (1:2, por volume) para dar o composto mencionado em título (6,93 g). TLC Rf = 0,37 (sílica, acetato de etilo:hexano, 1:2, por volume). EMBR m/z = 282 (m+NH4)+. Encontrado: C, 45,25; H, 7,68; N, 10,49. CioH2oN2S04 requer C, 45,43; H, 7,63; N, 10,60%. 'H-RMN(CDC13)ô= l,4(s,9H); 2,8 (s, 3H); 3,15-3,2 (m, 4H); 3,5-3,6 (m, 4H) ppm. PREPARAÇÃO 132
Trifluoroacetato de l-metanossulfonilpiperazina A uma solução do composto da Preparação 131 (6,9 g; 1 eq. mol.) em diclorometano (78 mL) a 0 °C sob azoto foi adicionado ácido trifluoroacético (28 mL). A mistura de reacção foi em seguida aquecida à temperatura ambiente e agitada durante mais trinta minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o óleo resultante foi azeotropado com diclorometano (30 mL). A goma resultante foi triturada com éter dietílico (10 mL) dando o composto mencionado em título na forma de um sólido branco (7 g). EMBR m/z =164 (m)+. Encontrado: C, 30,10; H, 4,80; N, 10,00. C5H12N2S04 · CF3CO2H requer C, 30,21; H, 4,71; N, 10,07%. ‘H-RMN (dé-DMSO): δ = 2,9(s,3H); 3,1-3,2 (m,4H); 3,3-3,4 (m,4H); 9,0-9,2 (s,br., 2H) ppm. PREPARAÇÃO 133 l-DifeniImetil-3-(4-metanossulfonilpiperazin-l-il)azetidma
Uma solução do composto da Preparação 54 (1,5 g; 1 eq. mol.), N,N-diisopropiletilamina (7,4 mL; 9 eq. mol.) e 1-metanossulfonilpiperazina (ver Preparação 113) (1,97 g; 1,5 eq. mol.) em acetonitrilo (20 mL) sob azoto foi agitada e aquecida sob refluxo durante dezoito horas. Foi adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (45 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3x60 mL). Os extractos orgânicos foram combinados e secos sobre sulfato de magnésio. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica e eluindo inicialmente com éter dietílico e em seguida com metanol:acetato de etilo (1:9, por volume) para dar o composto mencionado em título (0,38 g). TLC Rf = 0,51 (sílica, metanol:acetato de etilo, 1:9, por volume). EMBR m/z = 350 (m+l)+. 'H-RMN (CDC13) δ = 2,3-2,4 (m, 4H); 2,7 (s, 3H); 2,9-3,0 (m, 2H); 3,0 -3,2 (m, 1H); 3,2-3,3 (m, 4H); 3,4-3,5 (m, 2H); 4,4 (s, 1H); 7,2-7,4 (m, 6H); 7,4-7,5 (m, 4H) ppm. PREPARAÇÃO 134
Di-hidrocloreto de 3-(4-metanossulfonilpiperazin-l-il)azetidina A uma solução do composto da Preparação 133 (0,350 g; 1 eq. mol.) em diclorometano (5 mL) a 0 °C foi adicionado cloroformato de a-cloro-etilo (0,15 mL; 1,5 eq. mol.) e a mistura de reacção foi agitada durante vinte e quatro horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em metanol (10 mL) e aquecido sob refluxo durante uma hora. A mistura foi em seguida ajustada para pH 3 usando uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em éter dietílico e filtrada. O filtrado foi evaporado até à secura sob pressão reduzida e a goma resultante foi triturada com éter dietílico (5 mL) para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido branco (0,12 g). EMBR m/z = 219 (m)+. PREPARAÇÃO 135
Endo-3-Acetoxi-8-metil-8-azabiciclo[3,2,l]octano
Uma mistura de tropina (10 g), anidrido acético (20 mL) e piridina (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante vinte horas sob azoto. A mistura foi em seguida vertida em gelo, foram adicionadas quatro gotas de ácido clorídrico concentrado e a solução foi deixada em repouso durante trinta minutos. Uma porção do solvente foi removida sob pressão reduzida e a mistura foi repartida entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e acetato de etilo (50 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de novo com acetato de etilo (2x50 mL). Os extractos orgânicos foram combinados e secos (MgS04). O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título (4 g). TLC Rf = 0,2 (sílica, hidróxido de amónio:metanol:diclorometano, 1:9:90, por volume). Ή-RMN (CDC13): δ = 1,6-1,7 (m, 2H); 1,9-2,2 (m, 7H); 2,05-2,15 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); 3,1-3,2 (m, 2H); 5,1 (t, 1H) ppm. PREPARAÇÃO 136
Hidroclorcto de endo-3-acetoxi-8-azabiciclo[3,2,l]octano A uma solução do composto da Preparação 135 (3,8 g; 1 eq. mol.) em 1,2-dicloroetano seco (40 mL) a 0°C sob azoto foi adicionado cloroformato de a-cloroetilo (2,37 mL; 1 eq. mol.) e a mistura de reacção foi agitada durante trinta minutos. O solvente foi em seguida removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em metanol (50 mL) e aquecido sob refluxo durante uma hora. O solvente foi em seguida removido sob pressão reduzida e a goma resultante foi triturada com éter dietílico (10 mL) e acetato de etilo (5 mL) para dar o composto mencionado em título na forma de um pó amarelo (3,7 g). 'H-RMN (dg-DMSO): δ = 1,8-2,4 (m, 11H); 3,8-4,0 (m, 2H); 4,9-5,0 (m, 1H); 8,9-9,4 (m, 2H) ppm. PREPARAÇÃO 137 5(ó)-l-CicIopropilnietil-5-(3,4-diclorofeniI)-5-forniiImetiI-2-piperidona
Numa solução do composto da Preparação 141 (0,763 g; 1 eq. mol.) em metanol (24 mL) sob azoto a -78 °C foi borbulhado ozono a uma razão de 50 mL/min (usando uma carga de 1,5 A para gerar o ozono a partir de oxigénio) durante trinta minutos. Após este tempo a amperagem foi reduzida para zero e o oxigénio borbulhou através da mistura de reacção a uma taxa de 5 mL/min durante dois minutos. O fornecimento de oxigénio foi em seguida removido e borbulhou azoto através da mistura de reacção durante vinte minutos. Após este tempo, uma solução de sulfureto de dimetilo (1,7 mL; 10 eq. mol.) em metanol (3,5 mL) foi cuidadosamente adicionada gota a gota e a deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente ao longo de dezoito horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura de reacção foi repartida entre acetato de etilo (20 mL) e água (15 mL). A camada orgânica foi separada e a porção aquosa foi de novo extraída com acetato de etilo (2x20 mL). As camadas orgânicas foram em seguida combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o filtrado foi evaporado até à secura sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título (0,69 g) que foi usado sem outra purificação. TLC Rf = 0,31 (sílica, acetato de etilo). EMBR m/z = 340 (m)+. 'H-RMN (CDC13) Ô = 0,2-0,4 (m, 2H); 0,5-0,7 (m, 2H); 1,0-1,15 (m, 1H); 2,0-2,25 (m, 2H); 2,3-2,45 (m, 1H); 2,6-2,8 (m, 1H); 2,9-3,05 (m, 1H); 3,1-3,2 (m, 1H); 3,4-3,6 (m, 2H); 3,9-4,0 (m, 1H); 4,05-4,15 (m, 1H); 7,15-7,2 (m, 1H); 7,3-7,5 (m, 2H); 9,5 (s, 1H) ppm. PREPARAÇÕES 138 a 140
Os compostos das Preparações dos quadros seguintes de fórmula geral:
foram preparados por um método semelhante ao usado na Preparação 137 usando os materiais de partida de alilpiperidona apropriados (ver Preparações 142 a 144). -224-
Nota de pé-de-página Purificado por cromatografía flash em coluna eluindo com um gradiente de solvente de acetato de etilo:hexano (60:40 até 100:0, por volume). -225-
PREPARAÇÃO 141 5(5)-5-AIiI-l-ciclopropilmetil-5-(3,4-diclorofenil)-2-piperidona
Hidróxido de potássio (0,78 g; 1 eq. mol.) foi adicionado em porções a dimetilsulfóxido sob azoto e a mistura de reacção foi agitada durante
quinze minutos à temperatura ambiente. A esta solução foi adicionada uma solução do composto da Preparação 145 (0,982 g; 1 eq. mol.) e brometo de ciclopropilmetilo (0,37 mL; 1,1 eq. mol.) em dimetilsulfóxido (20 mL). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante dezoito horas. A mistura de reacção foi repartida entre acetato de etilo (50 mL) e água (20 mL) e a camada aquosa foi removida. A camada orgânica foi em seguida lavada com água (3x20 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até à secura sob pressão reduzida. A goma resultante foi purificada por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica e eluindo com metanohdiclorometano (1:19, por volume) para dar o composto mencionado em título (0,763 g). TLC Rf = 0,33 (sílica, metanol:diclorometano, 1:19, por volume).
EMBR m/z = 338 (m)+. 'H-RMN (CDC13) δ = 0,2-0,4 (m, 2H); 0,5-0,7 (m, 2H); 1,0-1,15 (m, 1H); 2,0-2,25 (m, 3H); 2,3-2,6 (m, 3H); 3,1-3,25 (m, 1H); 3,4-3,6 (m, 2H); 3,65-3,8 (m, 1H); 5,0-5,05 (m, 2H); 5,2-5,5 (m, 1H); 7,15-7,2 (m, 1H); 7,4-7,5 (m, 2H) ppm. PREPARAÇÕES 142 a 144
Os compostos das Preparações dos quadros seguintes de fórmula geral: ο foram preparados por um método semelhante ao usado na Preparação 141 usando a mesma piperidona e os materiais de partida derivados de bromo- ou p-toluenossulfoniloxialcano apropriados. -227-
Notas de pé-de-página Derivado de bromoalcano usado como material de partida. Derivado de p-toluenossulfoniloxialcano usado como material de partida. &lt;Ν PREPARAÇÃO 145 5(S)-5-Alil-5-(3,4-diclorofenil)-2(lH)-piperidona
Uma solução do composto da Preparação 146 (120 mg) em etanol (5 mL) foi aquecida sob refluxo com ácido sulfurico concentrado (0,4 mL) durante vinte e quatro horas. A mistura de reacção foi diluída com água (5 mL) e basificada usando carbonato de sódio. A solução foi extraída com acetato de etilo (2x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e o filtrado foi evaporado até à secura sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de solvente de diclorometano:metanol (100:0 até 97:3 até 95:5, por volume) para dar o composto mencionado em título (10 mg). TLC Rf = 0,4 (sílica, diclorometano:metanol, 95:5, por volume). EMBR m/z = 284 (m+l)+.
[ct]5289 = 31,2o (c = 0,00125). 'H-RMN (CDC13) δ = 2,0-2,2 (m, 3H); 2,3-2,5 (m, 2H); 2,5-2,6 (m, 1H); 3,4 (d, 1H); 3,6 (d, 1H); 4,9-5,05 (m, 2H); 5,25-5,4 (m, 1H); 6,0 (s,br., 1H); 7,15-7,2 (m, 1H); 7,4-7,5 (m, 2H) ppm. PREPARAÇÃO 146
Hidrocloreto de 2-[3(S)-3-aminometil-3-(3,4-diclorofenil)hex-5-en-l-il]- -4(ó)-4-isopropiloxazolina
Uma solução do composto da Preparação 147 (1 g; 1 eq. mol.) em éter dietílico (200 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de uma hora a uma suspensão agitada de hidreto de alumínio e lítio (3,7 g; 1 eq. mol.) em éter -229-
dietílico (200 mL) sob azoto a 0 °C. A mistura de reacção foi agitada durante uma hora a 0 °C. Foi adicionada água (3,7 mL), seguida por uma solução aquosa a 15% p/p de hidróxido de sódio (3,7 mL) e mais água (11,1 mL). A mistura foi agitada durante quinze minutos, filtrada e o filtrado foi evaporado até à secura sob pressão reduzida para dar um óleo que deu uma goma gelatinosa ao repousar durante dezoito horas. A goma foi repartida entre acetato de etilo (200 mL) e solução aquosa de cloreto de hidrogénio 2 N. A porção orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de solvente de diclorometano:metanol (100:0 até 95:5 até 90:10, por volume) para dar o composto mencionado em título (21,4 g). EMBR m/z = 369 (m)+. 'H-RMN (CDC13) δ = 0,7-0,8 (m, 3H); 0,9-1,0 (m, 3H); 1,6-1,8 (m, 1H); 1,95-2,2 (m, 3H); 2,2-2,4 (m, 1H); 2,4-2,55 (m, 1H); 2,8-3,0 (m, 1H); 3,3 -3,5 (m, 2H); 3,6-4,0 (m, 3H); 4,9-5,1 (m, 2H); 5,3-5,45 (m, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,3-7,7 (m, 2H); 8,9 (d,br., 1H); 9,4 (d,br., 1H); 10,1 (s,br., 1H) ppm. PREPARAÇÃO 147 2-[3(5)-3-Ciano-3-(3,4-dicIorofenil)hex-5-en-l-iI]-4(S)-4-isopropiloxazolma
Uma solução do composto da Preparação 148 (3 g; 1 eq. mol.) e -S-valinol (1,04 g; 1 eq. mol.) em tolueno (30 mL) foi aquecida sob refluxo sob condições Dean-Stark durante dezoito horas. Foi em seguida adicionado mais tolueno e a reacção foi aquecida sob refluxo durante mais quarenta e oito horas. O tolueno foi em seguida removido por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de solvente de hexano:éter dietílico (100:0 até 80:20 até 60:40, por volume) para dar o composto mencionado em título (1 g). -230- EMBR m/z - 365 (m)+. 'H-RMN (CDC13) δ = 0,8 (d, 3H); 0,95 (m, 3H); 1,6-1,8 (m, 1H); 2,05-2,3 (m, 2H); 2,4-2,55 (m, 2H); 2,6-2,8 (m, 2H); 3,8-4,0 (m, 2H); 4,15-4,2 (m, 1H); 5,1-5,2 (m, 2H); 5,5-5,7 (m, 1H); 7,2-7,25 (m, 1H); 7,5-7,55 (m, 2H) ppm. PREPARAÇÃO 148 Ácido 4-(5T)-4-ciano-4-(3,4-diclorofeuil)hept-6-enóico A uma solução do composto da Preparação 149 (5,5 g) em diclorometano (100 mL) foi adicionada solução aquosa 1N de cloreto de hidrogénio. A camada aquosa foi em seguida removida e a porção orgânica foi lavada com solução aquosa 1 N de cloreto de hidrogénio (70 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e o filtrado foi evaporado até à secura sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título (3,6 g). EMBR m/z = 316 (oh-NH,)*. ‘H-RMN (CDC13) δ = 2,15-2,8 (m, 6H); 5,1-5,25 (m, 2H); 5,55-5,7 (m, 1H); 7,2-7,25 (m, 1H); 7,5-7,55 (m, 2H) ppm. PREPARAÇÃO 149
Sal (J?)-(+)-l-(l -naftil)etilamina do ácido 4-(»S)-4-ciano-4-(3,4-dicIorofeiiil)hept-6-enóico A uma solução do composto da Preparação 150 (16 g) em acetato de etilo (50 mL) foi adicionada (R)-(+)~ 1 -(1 -naftil)etilamina (4,8 g). A solução foi agitada durante trinta minutos à temperatura ambiente e em seguida o solvente -231- ρ /&lt; , t foi removido sob pressão reduzida para dar uma goma. Esta goma foi parcialmente dissolvida em hexano:éter dietílico (4:1, por volume; 150 mL) e as paredes do frasco arranhadas para induzir a cristalização. O sólido branco que se formou foi separado por filtração e cristalizado três vezes a partir de acetato de etilo para dar o composto mencionado em título (4,9 g). p.f. 153-154 °C.
[ct]s89 = -7,1° (c = 0,0012). ‘H-RMN (CDC13) δ = 1,6 (d, 3H); 2,0-2,2 (m, 2H); 2,25-2,5 (m, 2H); 2,5-2,7 (m, 2H); 3,8-4,1 (s,br., 3H); 5,0-5,2 (m, 3H); 5,5-5,7 (m, 1H); 7,15-7,25 (m, 1H); 7,4-7,6 (m, 6H); 7,75 (d, 1H); 7,9 (d, 1H); 8,1 (d, 1H) ppm. PREPARAÇÃO 150
Acido 4-ciano-4-(3,4-diclorofenil)hept-6-enóico A uma suspensão agitada de dispersão em óleo de hidreto de sódio a 60% p/p (231 g) em tetra-hidrofiirano (17 L) sob azoto a -10 °C foi adicionada uma solução de ácido 3-bromopropanóico (806,5 g) em tetra-hidrofurano (6 L) gota a gota ao longo de três horas. A mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 22 horas. A reacção foi em seguida arrefecida até -10 °C. Simultaneamente, uma solução do composto da Preparação 151 (1633,5 g) em tetra-hidrofurano (2,5 L) foi adicionada gota a gota ao longo de duas horas a uma suspensão agitada em tetra-hidrofurano (2,5 L) de dispersão em óleo de hidreto de sódio a 60% p/p (221 g) em tetra-hidrofurano (2,5 L) sob azoto a -10 °C. Quando a adição se completou, esta segunda mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de dezoito horas. Esta foi em seguida arrefecida até -10 °C e canulada para a mistura de sal de sódio do ácido 3-bromopropanóico ao longo de 3 horas. A mistura de reacção foi em seguida arrefecida, vertida em água (8 L) e basiíicada até pH 9,3 usando solução aquosa de bicarbonato de sódio. A mistura foi lavada com diclorometano (5x 2 L) e a porção aquosa foi acidificada até pH 1,0 usando ácido clorídrico concentrado. A solução aquosa foi extraída com diclorometano (4x2,5 L) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo. Este óleo foi em seguida triturado com hexano (1,5 L) para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido creme (1155,3 g) que foi usado sem qualquer outra purificação. TLC Rf = 0,42 (sílica, metanohdiclorometano, 1:9, por volume). EMBR m/z = 316 (m+NH4)+. ^-RMN (CDC13) δ = 2,15-2,8 (m, 6H); 5,1-5,25 (m, 2H); 5,55-5,7 (m, 1H); 7,2-7,25 (m, 1H); 7,5-7,55 (m, 2H) ppm. PREPARAÇÃO 151 2-(3,4-Diclorofenil)pent-4-enoiiitrilo A uma solução agitada de 3,4-diclorofenilacetonitrilo (800 g; 4,3 mol) em ciclo-hexano (16 L) à temperatura ambiente foi cuidadosamente adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio (1600 g de hidróxido de sódio em 8 L de água). Esta adição causou uma elevação da temperatura da reacção para 50 °C. Brometo de alilo (572 g; 1,1 eq. mol.) e hidrato de cloreto de tetra-n-butilamómio (40 g; 0,03 eq. mol.) foram em seguida adicionados e a mistura de reacção foi agitada durante uma hora a 50 °C. A fase aquosa foi removida e a camada orgânica foi lavada com água (10 L). A fase orgânica foi filtrada através de gel de sílica (1 kg) sob pressão reduzida para dar uma solução de filtrado amarela. O solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo (960 g) de pureza 70% que foi usado sem qualquer outra purificação. TLC Rf = 0,71 (sílica, éter dietílico:hexano, 1:1, por volume). EMBR m/z = 226 (m)+. 'H-RMN (CDC13) δ = 2,6-2,75 (m, 2H); 3,85 (t, 1H); 5,1-5,25 (m, 2H); 5.7- 5,9 (m, 1H); 7,2-7,25 (m, 1H); 7,5-7,55 (m, lH)ppm. PREPARAÇÃO 152
Metanossulfonato de l-(?-butoxicarbonil)-(piperazin-l-il)azetidina
Piperazina (149,2 g; 8 eq. mol.) foi aquecida até à fusão e l-(í-butoxicarbonil)-3-metanossulfoniloxiazetidina (ver Publicação do Pedido de Patente Internacional N° W093/19 059) (54,5 g; 217mmol) foi em seguida adicionada. A mistura de reacção foi aquecida a 115 °C durante vinte e quatro horas. A reacção foi arrefecida e o excesso de piperazina foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica usando metanol:diclorometano (5:95, por volume) como eluente para dar o composto mencionado em título (51 g). EMBR m/z = 242 (m+l)+. ‘H-RMN (CDC13) δ = 1,4 (m, 9H); 2,5-2,6 (m, 4H); 3,1-3,25 (m, 5H); 3.7- 3,8 (m, 2H); 3,9-3,95 (m, 2H); 4,6 (s,br., 1H) ppm. PREPARAÇÃO 153 3-(4-AminossulfoniIpiperazin-l-il)-l-(í-butoxicarboniI)azetidina
Uma solução do composto da Preparação 152 (50 g; 132,6 mmol) e sulfamida (88 g; 6,9 eq. mol.) em 1,4-dioxano (1300 mL) foi aquecida sob refluxo durante cinquenta e cinco horas. A solução foi arrefecida e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por oromatograíla flash em coluna sobre gel de sílica usando metanol:diclorometano (5:95, por volume) como eluente para dar o composto mencionado em título (50 g). ‘H-RMN (CDC13) δ = 1,45 (s, 9H); 2,4-2,5 (m, 4H); 3,1-3,2 (m, 1H); 3,25-3,3 (m, 4H); 3,75-3,8 (m, 2H); 3,85-3,9 (m, 2H); 4,6 (s,br., 2H) ppm. PREPARAÇÃO 154
Bistrifluoroacetato de 3-(4-aminossulfonilpiperazm-l&gt;il)azetidina A uma solução do composto da Preparação 153 (364 mg; 1,14 mmol) em diclorometano (6mL) sob uma atmosfera de azoto a 0°C foi lentamente adicionado ácido trifluoroacético (3 mL; 35 eq. mol.) e a mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de duas horas. O solvente foi em seguida removido sob pressão reduzida e o resíduo foi azeotropado com diclorometano (3x10 mL). O óleo resultante foi triturado com éter dietílico para dar o composto mencionado em título (379 mg) que foi usado sem qualquer outra purificação. ’Η-RMN (CDCI3) δ = 2,4-2,6 (m, 4H); 2,95-3,15 (m, 4H); 3,35-3,5 (m, 1H); 3,8-4,1 (m, 4H); 6,6-6,8 (m, 2H); 8,6-8,85 (m, 3H) ppm. PREPARAÇÃO 155 1,1-DiciclopropiIeteno A uma suspensão agitada de brometo de metiltrifenilfosfónio (133,5 g; 3 eq. mol.) em dimetilsulfóxido (200 mL) sob azoto foi adicionada uma solução de íerc-butóxido de potássio (42 g; 3 eq. mol.) em dimetilsulfóxido (200 mL), gota a gota, ao longo de 15 minutos. Diciclopropilcetona (13,8 g; 0,125 mol) foi adicionada e a solução foi aquecida a 60 °C durante 1 hora e em seguida agitada à temperatura ambiente durante dezasseis horas. A mistura de reacção foi vertida em solução aquosa a 20% p/p de cloreto de sódio (900 mL) e foi adicionado gelo (200 g). A mistura foi extraída com éter dietílico (2 L) e o extracto orgânico foi lavado com água (2x1,5 L), seco sobre sulfato de magnésio anidro c filtrado. O solvente foi em seguida removido do filtrado sob pressão reduzida c o resíduo foi batido com uma mistura de éter dietílico (50 mL) e hexano (50 mL). A mistura foi filtrada, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi batido com uma mistura de hexano:éter dietílico (50 mL; 9:1, por volume). A mistura foi filtrada e o solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título (4,5 g). ‘H-RMN (CDC13) δ = 0,55-0,7 (m, 8H); 1,3-1,45 (m, 2H); 4,6 (s, 2H) ppm. PREPARAÇÃO 156 2,2-Diciclopropiletanol A uma solução do composto da Preparação 155 (1 g; 9,24 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) sob azoto foi adicionado 9-borabiciclo[3.3.1]-nonano (18,5 mL de uma solução 0,5 M em tetra-hidrofurano, 1 eq. mol.) e a solução foi agitada durante 18 horas. Hidróxido de sódio (3,08 mL de uma solução aquosa 3 Μ, 1 eq. mol.) foi adicionado seguido por etanol (5 mL). A mistura de reacção foi arrefecida até 5 °C e peróxido de hidrogénio (3,14 mL de uma solução aquosa a 30% p/p, 3 eq. mol.) foi adicionado. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reacção foi repartida entre acetato de etilo (50 mL) e água (50 mL), a fase orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A solução foi filtrada e o solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida para dar um óleo que foi cromatografado sobre gel de sílica, eluindo com éter dietílico:hexano (2:1, por voluine) para dat o composto mencionado em título (160 mg). ‘H-RMN (CDCI3) δ = 0,1-0,35 (m, 4H); 0,4-0,55 (m, 4H); 0,6-0,8 (m, 2H); 1,65 (t, 1H); 3,7 (t, 2H) ppm. PREPARAÇÃO 157 2-Metanossulfoniloxietilciclopropano O composto mencionado em título foi preparado por um método semelhante ao usado na Preparação 13 com a excepção de se usar 1,2 equivalentes molares de trietilamina e 1,3 equivalentes molares de cloreto de metanossulfonilo. EMBR m/z= 182 (m+NH4)+. ‘H-RMN (CDCI3) 5 = 0,1-0,15 (m, 2H); 0,5-0,55 (m, 2H); 0,7-0,8 (m, 1H); 1,6-1,7 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 4,25-4,3 (m, 2H) ppm. PREPARAÇÃO 158 2,2-Diciclopropil-l-metanossulfoniloxietano A uma solução do composto da Preparação 156 (1 g; 7,9 mmol) em diclorometano (20 mL) a 5 °C sob azoto foi adicionada trietilamina (1,32 mL; 1,2 eq. mol.) seguido por cloreto de metanossulfonilo (0,67 mL; 1,1 eq. mol.) e a mistura de reacção foi agitada durante 2 horas. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi repartido entre acetato de etilo (100 mL) e água (100 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e o solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica, eluindo com éter dietílico:hexano /”&gt; ί -237- (2:1, por volume) para dar o composto mencionado em título (1,5 g). ’Η-RMN (CDC13) δ = 0,1-0,15 (m, 4H); 0,2-0,3 (m, 5H); 0,35-0,4 (m, 2H); 3,0 (s, 3H); 4,15 (d, 2H) ppm. PREPARAÇÃO 159
Cloreto de N-metilsulfamoflo A uma solução de cloreto de sulfiirilo (35,7 mL; 3 eq. mol.) em acetonitrilo (30 mL) sob azoto foi adicionado hidrocloreto de metilamina (10 g; 148 mmol) seguido por acetonitrilo (30 mL). A mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante 20 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título (20,51 g) que foi usado sem outra purificação. ’Η-RMN (CDC13) δ = 3,0 (d, 3H); 5,7 (s,br., 1H) ppm. PREPARAÇÕES 160 e 161
Os compostos das Preparações do quadro seguinte foram preparados por um método semelhante ao da Preparação 159 usando cloreto de sulfurilo e as aminas apropriadas. -238 -
PREPARAÇÃO 162 6-Bromo-hexanoato de ferc-butilo A uma solução de ácido 6-bromo-hexanóico (9 g; 0,046 mol) em diclorometano (50 mL) a -78 °C foi adicionado ácido sulfurico fumante (0,5 mL). A esta solução foi adicionado isobutileno líquido (50 mL), gota a gota. A mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 18 horas. A mistura foi vertida em solução aquosa saturada de carbonato de sódio arrefecida em gelo. A mistura foi extraída com diclorometano (2x40 mL) e os extractos combinados foram lavados com água salgada (40 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e o solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo amarelo que foi usado com outra purificação. TLC Rf = 0,25 (sílica, metanol:diclorometano, 1:9, por volume). EMBR m/z = 267,8 (m+18)+. ’Η-RMN (CDC13) δ = 1,3-1,45 (m, 11H); 1,45-1,6 (m, 2H); 1,7-1,85 (m, 2H); 2,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H) ppm. PREPARAÇÃO 163 4-(2-BenzoxazoliI)piperidina
Uma mistura de 2-aminofenol (20 g; 183mmol), ácido isonipecótico (23,7 g; 1 eq. mol.) e ácido polifosfórico (50 mL) foi aquecida durante 2 horas com agitação. A mistura de reacção foi arrefecida, vertida em gelo (400 g) e hidróxido de sódio sólido (85 g) foi adicionado até a solução alcançar pH 8. O sólido foi separado por filtração, lavado com água (500 mL) e filtrado para dar o composto mencionado em título (4,5 g).
Uma segunda colheita do composto mencionado em título foi obtida por extracção do anterior filtrado com diclorometano (4x200 mL). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e o solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título (9 g). ‘H-RMN (CDCIj): δ = 1,9-2,1 (m, 3H); 2,15-2,3 (m, 2H); 2,8-2,9 (m, 2H); 3,1-3,3 (m, 3H); 7,3-7,35 (m, 2H); 7,5-7,55 (m, 1H); 7,7-7,75 (m, 1H) ppm. PREPARAÇÃO 164 l-Benzil-4-(fórc-butoxicarbonilamino)piperidina A uma solução de 4-amino-l-benzilpiperidina (10 g; 53 mmol) em diclorometano (200 mL) a 0°C foi adicionado dicarbonato de di-terc-butilo (12,6 g; 1,1 eq. mol.) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante dezasseis horas. A mistura de reacção crua foi lavada com solução aquosa a 2% p/p de bicarbonato de sódio (300 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e a solução foi filtrada. A remoção do solvente do filtrado sob pressão reduzida deu um sólido bege que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol (95:5, por volume) para dar o composto mencionado em título (13,1 g). TLC Rf = 0,3 (sílica, diclorometano:metanol, 95:5, por volume). 'H-RMN (CDC13): δ = 1,35-1,5 (m, 11H); l,85-l,95(m, 2H); 2,05-2,15 (m, 2H); 2,75-2,8 (m, 2H); 3,4-3,5 (m, 3H); 4,4 (s,br., 1H); 7,2-7,3 (m, 5H) ppm. PREPARAÇÃO 165 4-(7m&gt;butoxicarboniIamino)piperidina A uma solução do composto da Preparação 164 (13,1 g; 45,1 mmol) em etanol (135 mL) foi adicionado paládio a 10% p/p sobre carbono (0,6 g) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio de 414 kPa (60psi) durante 16 horas. Após este tempo, foram adicionados mais 0,6 g de catalisador e a mistura de reacção foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio de 414 kPa (60 psi) durante mais 72 horas. A mistura de reacção foi em seguida filtrada através de um filtro com base em celulose e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um sólido. Este foi triturado com éter dietílico (50 mL), filtrado e o sólido obtido foi seco sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título (8,1 g). Ή-RMN (CDC13): δ = 1,15-1,3 (m, 2H); l,35-l,5(m, 10H); 1,9-1,95 (m, 2H); 2,6-2,7 (m, 2H); 3,0-3,1 (m, 2H); 3,5 (s,br., 1H); 4,4 (s,br., 1H) ppm. PREPARAÇÃO 166 l-(Benziloxicarbonil-4-hidroxipiperidina A uma solução de 4-hidroxipiperidina (4,2 g; 41 mmol) em diclorometano (50 mL) a 0°C sob uma atmosfera de azoto foi lentamente adicionado cloroformato de benzilo (7,7 mL; 1,3 eq. mol.) seguido por trietilamina (6,94 mL; 1,2 eq. mol.). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A reacção foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2x50 mL) e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida até à secura. O produto cm foi purificado por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica e eluindo com metanol:dicloromelano (1:20, por volume) para dar o composto mencionado em título (9,24 g). TLC Rf = 0,68 (sílica, metanol:diclorometano, 1:10, por volume). EMBR m/z = 236 (m+l)+. 'H-RMN (CDC13) δ = 1,35-1,55 (m, 2H); 1,75 (m, 1H); 1,8-2,0 (m, 2H); 3,1-3,2 (m, 2H); 3,8-4,0 (m, 3H); 5,15 (s, 2H); 7,35 (s, 5H) ppm. PREPARAÇÃO 167 l-(Benziloxicarbonil-(4-terc-butiloxi)piperidina A uma solução composto da Preparação 166 (9,24 g) em ciclo-hexano:diclorometano (120 mL; 3:1, por volume) a 0 °C sob uma atmosfera de azoto foi adicionado tricloroacetimidato de í-butilo (14,1 mL; 2 eq. mol.) e eterato de trifluoreto de boro (0,8 mL; 0,16 eq. mol.). A mistura de reacção foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 48 horas. O solvente foi removido da reacção por evaporação sob pressão reduzida. A reacção foi recebida em acetato de etilo (50 mL) e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (30 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (2x30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida até à secura. O resíduo foi em seguida purificado por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica e eluindo com metanol:diclorometano (3:97, por volume), seguido por cromatografia flash em coluna por uma segunda vez sobre gel de sílica e eluindo com metanol:diclorometano (1:5, por volume). Isto deu o composto mencionado em título (9 g). TLC Rf = 0,56 (sílica, metanobdiclorometano, 1:20, por volume). EMBR m/z = 292 (m+l)+. ‘H-RMN (CDCI3) δ = 1,2 (s, 9H), 1,4-1,55 (m, 2H); 1,65-1,8 (m, 2H); 3,1-3,25 (m, 2H); 3,6-3,7 (m, 1H); 3,8-4,0 (m, 2H); 5,15 (s, 2H); 7,4 (s, 511) ppm. PREPARAÇÃO 168 4-(7£rc-butHoxi)piperidina O composto da Preparação 167 (8,41 g; 28,8 mmol) foi dissolvido em etanol (100 mL) e foi adicionado paládio a 10% sobre carbono (0,34 g), A mistura de reacção foi agitada sob hidrogénio a 414 kPa (60psi) durante 24 horas. O catalisador foi separado por filtração e o solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica e eluindo com solução aquosa concentrada de amónia:metanol:diclorometano (1:10:89, por volume) para dar o composto mencionado em título (2,48 g). TLC Rf=0,23 (sílica, solução aquosa concentrada de amónia:metanol:diclorometano (1:10:89, por volume). EMBR m/z = 158(m+l)+. PREPARAÇAO 169 l-(7erc-butoxicarbonil)-3-(l-píperazinil)azetidina
Piperazina (23,69 g; 8 eq. mol.) foi fundida e foi-lhe adicionada l-(í-butoxicarbonil)-3-metanossulfoniloxiazetidina (ver Publicação do Pedido de Patente Internacional N° WO93/19 059) (8,64 g; 34,4 mmol). A mistura de reacção foi aquecida a 120 °C durante 15 horas sob azoto. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e o excesso de piperazina foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi em seguida cromatografado sobre gel de sílica usando um gradiente de eluição (metanol :diclorometano 1:19 passando para 1:4, por volume) para dar o composto mencionado em título (6,32 g). EMBR m/z = 242 (m+l)+. 'H-RMN (de-DMSO): δ = 1,35 (s, 9H), 2,4-2,5 (m, 4H); 3,0-3,1 (m, 5H); 3,2-4,2 (m,br., 5H) ppm. PREPARAÇÃO 170 l-(r&lt;?rr-bu toxicar bonil)-3-(4-metanossulfonilpiperazin-l-il)azetidina A uma solução do composto da Preparação 169 (8,06 g; 21,3 mmol) em diclorometano (160 mL) foi adicionada trietilamina (13,4 mL). A solução foi mantida sob uma atmosfera de azoto e arrefecida até 0 °C. Cloreto de metanossulfonilo (5,25 mL; 7,77 g; 3 eq. mol.) foi adicionado, gota a gota, ao longo de 30 minutos. A mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 2,5 horas e em seguida agitada durante mais 18 horas. A reacção foi lavada com água (3x50 mL) e em seguida com água salgada (2x 30 mL). a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi em seguida filtrada e o solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com amónia aquosa concentrada:metanol:diclorometano (1:10:89, por volume). O produto deste passo de cromatografia foi em seguida cromatografado outra vez sobre gel de sílica eluindo com metanol:acetato de etilo (1:10, por volume) para dar o composto mencionado em título (0,9 g). TLC Rf=0,6 (sílica, solução aquosa concentrada de amónia:metanol:diclorometano (1:10:89, por volume). EMBR m/z = 320 (m+l)+. ‘H-RMN (CDC13): δ = 1,4 (s, 9H); 2,45 (t, 4H); 3,8 (s, 3H); 3,1-3,2 (m, 1H); 3,2-3,3 (m, 4H); 3,75-3,8 (m, 2H); 3,9-4,0 (m, 2H) ppm. PREPARAÇÃO 171 3-(4-BenzoiIpiperazin-l-il)-l-(te/r-butoxicarboniI)azetidma A uma solução do composto da Preparação 169 (3,3 g) em diclorometano (70 mL) à temperatura ambiente sob azoto foi adicionada trietilamina (4,06 mL) e cloreto de benzoílo (2,30 mL). A mistura de reacção foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reacção foi lavada com água (3x100 mL) e água salgada (3x100 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e o solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em coluna sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo para se obter o composto mencionado em título (2,3 g). PREPARAÇÃO 172 l-(7m&gt;butoxicarbonil)-3-(4&gt;metilcarbamoilpiperazm-l-il)azetidina A uma solução do composto da Preparação 169 (3,3 g) em diclorometano (70 mL) foi adicionado isocianato de metilo e a mistura de reacção foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 72 horas. Após este tempo, o diclorometano foi removido por borbulhamento de azoto através da solução. O resíduo foi recebido em diclorometano (100 mL) e lavado com solução aquosa a 10% p/p de bicarbonato de sódio (100 mL) seguida por água salgada (100 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e o solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol (95:5, por volume) para dar o composto mencionado em título (1,8 g). EMBR m/z = 299 (m+l)+. ^-RMN (CDC13): 8 = 1,40 (s, 9H); 2,25-2,35 (m, 4H); 2,8-2,85 (m, 3H); 3,0-3,1 (xn, 1H); 3,35-3,4 (111, 4H); 3,75-3,85 (m, 2H); 3,9-3,95 (m, 2H); 4,4 (s,br., 1H) ppm. PREPARAÇÃO 173 l-(rm&gt;butoxicarboml)-3-(4-metilaniinossulfbniIpiperazin-l-il)azetidina A uma solução do composto da Preparação 169 (500 mg; 2,07 mmol) em acetonitrilo (5 mL) sob azoto foi adicionada trietilamina (0,43 mL; 1,5 eq. mol.)- Uma solução do composto da Preparação 159 (295 mg; 1,1 eq. mol.) em acetonitrilo (2 mL) foi adicionada, gota a gota, e a mistura de reacção foi aquecida a 90 °C durante 3 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi repartido entre acetato de etilo (50 mL) e água (50 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com água salgada (50 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e o solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com metanol:diclorometano (1:19, por volume) para dar o composto mencionado em título (347 mg). TLC Rf = 0,73 (sílica, metanol.diclorometano (1:9, por volume). EMBR m/z = 335 (m+l)+. ‘H-RMN (CDC13): δ = 1,4 (s, 9H); 2,4-2,45 (m, 4H); 2,7-2,75 (m, 3H); 3,1-3,15 (m, 1H); 3,25-3,3 (m, 4H); 3,75-3,9 (m, 4H); 4,15-4,2 (m, 1H) ppm. PREPARAÇÕES 174 e 175
Os compostos das Preparações do quadro seguinte de fórmula geral: X1—κ2
(CH3)3COCOIN foram preparados por um método semelhante ao da Preparação 173 usando o mesmo material de partida piperazina em conjunto com os cloretos de sulfamoílo apropriados (ver Preparações 160 e 161). -248-
PREPARAÇÃO 176 1 -(7erc-butoxicarboniI)-3-(4-metoxipiperazin-l-il)azetidiiia A uma solução do composto da Preparação 71 (1 g; 4,12 mmol) em tetra-hidrofurano (12 mL) a 0°C sob azoto, foi adicionada, em duas porções, dispersão cm óleo de hidreto de sódio a 60% p/p (0,198 mg; 1,2 eq. mol.)· Após 30 minutos dc agitação, iodeto de metilo (0,282 mL; 1,1 eq. mol.) foi adicionado e a mistura dc rcacção foi agitada durante 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi repartido entre acetato de etilo (50 mL) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL). A camada orgânica foi separada c seca sobre sulfato de sódio anidro. A mistura foi filtrada e o solvente foi removido do filtro sob pressão reduzida para dar um óleo. Este produto cru foi purificado por cromatografia em coluna usando gel de sílica e eluindo com metanoltdicloromctano (3:97, por volume) para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (0,84 g). TLC Rf = 0,2 (sílica, metanol:diclorometano (3:97, por volume). 'H-RMN (CDCI3): Ô = 1,4 (m, 9H); 1,55-1,7 (m, 2H); 1,8-2,0 (m, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,55-2,65 (m, 2H); 3,0-3,1 (m, 1H); 3,2-3,3 (m, 1H); 3,35 (s, 3H); 3,75-3,8 (m, 2H); 3,9-4,0 (m, 2H) ppm. PREPARAÇÕES 177 e 178
Os compostos das Preparações do quadro seguinte de fórmula geral:
(CH3)3COCON X1—R2 foram preparados usando um método semelhante ao da Preparação 176 usando o mesmo material de partida piperidinol e iodeto de etilo ou iodeto de «-propilo, conforme apropriado, como agente de alquilação.
-250 -
PREPARAÇÃO 179
Bistrifluoroacetato de 3-(4-BenzoiIpiperazin-l-il)azetidina A uma solução do composto da Preparação 171 (2,3 g) em diclorometano (18 mL) a 0°C sob azoto foi adicionado ácido trifluoroacético (9 mL), gota a gota, e a mistura de reacção foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi cuidadosamente removida por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo foi sujeito a azeotropia com diclorometano (3x20 mL). O óleo resultante foi em seguida lavado com éter dietílico (3x20 mL). Foi em seguida adicionado acetato de etilo (50 mL) e o precipitado foi recolhido por filtração e seco para dar o composto mencionado em título (132 mg). Uma segunda colheita do composto mencionado em título (186 mg) foi obtida por concentração do filtrado sob pressão reduzida para dar um óleo. Este foi triturado com éter dietílico e acetato de etilo e o sólido obtido foi recolhido por filtração e seco para dar o composto mencionado em título (0,32 g). 'H-RMN (dô-DMSO): Ô = 2,3-2,45 (m, 4H); 3,3-3,7 (m, 5H); 3,8-4,05 (m, 5H); 7,3-7,45 (m, 5H); 8,65 (s,br., 1H) ppm. PREPARAÇÃO 180
Di-hidrocloreto de 3-(4-metoxicarbonilpiperidin-l-il)azetidina A uma solução do composto da Preparação 105 (7,5 g; 19,81 mmol) em diclorometano (100 mL) a 0°C sob azoto foi adicionado cloroformato de a-cloroetilo (2,6 mL; 1,2 eq. mol.) e a mistura de reacção foi aquecida até à temperatura ambiente ao longo de uma hora. Metanol (150 mL) e carbonato de potássio (8,2 g; 2 eq. mol.) foram em seguida adicionados e a mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi acidificado até pH 3 com cloreto de hidrogénio metanólico. A mistura foi filtrada e o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter dietílico (3x100 mL) e em seguida triturado com éter dietílico para dar um sólido que foi separado por filtração e seco para se obter o composto mencionado em título (5,1 g). EMBR m/z = 199 (m+l)+. PREPARAÇÃO 181
Bistrifluoroacetato de 3-(4-tef*c-butoxicarbomlaminopiperidin-l-il)azetidma A uma solução do composto da Preparação 106 (6,8 g; 16,1 mmol) em diclorometano (70 mL) a 0 °C sob azoto foi adicionado cloroformato de a-cloroetilo (1,91 mL; 1,1 eq. mol.) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Após este tempo, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida, o resíduo dissolvido em metanol (80 mL) e foi adicionado carbonato de potássio (4,9 g; 2,2 eq. mol.). A mistura foi em seguida arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada e o filtrado acidificado até pH 5 por adição gota a gota de ácido trifluoroacético. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar uma goma que foi triturada com éter dietílico para dar um sólido. Este sólido foi recolhido por filtração e seco sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título na forma de um produto cm que foi usado directamente. PREPARAÇÃO 182 5(,5)-5-(3,4-Diclorofenil)-l-(4,4-difluorociclo-hexilmetil)--5-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-2-piperidona A uma solução agitada de dimetilsulfóxido (50 mL) e hidróxido de potássio (2,1 g) à temperatura ambiente e sob azoto foi adicionada uma solução do composto do Exemplo 123(b) (3 g; 9,1 mmol) em dimetilsulfóxido (50 mL) seguido pelo composto da Preparação 11 (3,1 g) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Água (300 mL) e água salgada (300 mL) foram adicionadas e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3x 300 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água salgada (300 mL), secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e o solvente foi removido do filtrado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de solvente de acetato de etilo:hexano (1:1 passando para 7:3 passando para 4:1 passando para acetato de etilo puro) para dar o composto mencionado em título (3,3 g). EMBR m/z = 462 (m+l)+. ^-RMN (CDCI3): δ = 1,3-1,45 (m, 2H); 1,6-1,95 (m, 6H); 2,1-2,2 (m, 6H); 2,4-2,55 (m, 1H); 3,2-3,3 (m, 1H); 3,4-3,5 (m, 2H); 3,65-3,75 (m, 3H); 3,85-3,95 (m, 2H); 4,3-4,35 (m, 1H); 7,1-7,4 (m, 3H) ppm. PREPARAÇÕES 183 e 186
Os compostos das Preparações dos quadros seguintes de fórmula geral: -254-
(* centro assimétrico) foram preparados usando um método semelhante ao da Preparação 182 usando a piperidona apropriada (ver Exemplo 123(b) e Preparação 193) e os materiais de partida de mesilato apropriados para as Preparações 183 e 184 e os materiais de partida de brometo apropriados para as Preparações 185 e 186. o\ θ' ^ ^y σ\ rn ir&gt; i-π '«T · - · -
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-256-
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Preparado o enantiómero (R). O. O B 55 Pu ΙΛ) oo CS VO oo
CS PREPARAÇÃO 187 5(A)-5-(3,4-Diclorofenil)-5-formilmetil-2(lH)-piperÍdona
Uma solução do composto do Exemplo 123(b) (280 mg; 0,85 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) e solução aquosa 5 N de cloreto de hidrogénio (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 4 horas. A mistura de reacção foi vertida numa mistura de acetato de etilo (20 mL) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL). A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título (283 mg) que foi usado sem outra purificação. TLC Rf = 0,26 (sílica, metanol:diclorometano, 1:9, por volume). PREPARAÇÕES 188 a 191
Os compostos das Preparações dos quadros seguintes de fórmula geral:
(’ centro assimétrico) foram preparados por um método semelhante ao da Preparação 187 usando os materiais de partida de dioxolano apropriados (ver Preparações 183 a 186). - 258 - ο ^¢5 c&lt; d CQw + Tt T-H L/Ί + m a d d n = us? 8-0 Λ oa ^ Oh oo 00
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Este sal foi convertido para o composto mencionado em título por um método semelhante ao descrito no Exemplo 123(a) para o seu enantiómero. te-RMN (CDCI3): δ = 2,05-2,35 (m, 4H); 2,4-2,65 (m, 2H); 3,7-4,0 (m, 4H); 4,75-4,85 (m, 1H); 7,25-7,55 (m, 3H); 9,9 (s,br., 1H, ácido) ppm. -261 - PREPARAÇÃO 193 5(R)-5-(3,4-DicIorofenll)-5-(l,3-dioxolan-2-ilmetil)-2(lH)-piperidona 0 composto mencionado em título foi preparado por um método semelhante ao usado no Exemplo 123(b) excepto que o composto da Preparação 192 foi usado como material de partida. • 'H-RMN (CDC13): δ = 1,85-1,95 (m, 1H); 2,0-2,25 (m, 4H); 2,35-2,4 (m, 1H); 3,45-3,55 (m, 1H); 3,65-3,75 (m, 2H); 3,8-3,9 (m, 3H); 4,35-4,4 (m, 1H); 6,15 (s,br., 1H); 7,2-7,45 (m, 3H) ppm.
Lisboa, 6 de Abril de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficiai da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula
    O (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R representa cicloalquilo C3-C7, arilo ou alquilo CpCó, sendo o referido alquilo CrC6 facultativamente substituído por flúor, -COOH, -COO(alquilo C1-C4), cicloalquilo C3-C7, adamantilo, arilo ou het1, e sendo o referido cicloalquilo C3-C7 facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de entre alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C4, hidroxi, flúor, fluoroalquilo CrC4 e fluoroalcoxi Ci-C4; R1 representa fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo ou indolilo, cada um facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de entre alquilo Q-C4, alcoxi C1-C4, halo e trifluorometilo; R2 representa -C02H, -CONR3R4, -CONR5(cicloalquilo C3-C7), -NR5(alcanoílo C2-C5), -NR3R4, -NR5CONR5R6, (cicloalquilo C3-C7-alquilo CrC4)R5N-, (cicloalquilo C3-C7-alquilo C,-C4)2N-, -NR5COCF3, -NR5S02CF3, -NRs(S02-alquilo CrC4), -NRsSQ2NR5R6, -NR5(SOranlo), -N(aril)(SOralquilo -2- -2-
    Ci-C4), -OR5, -O(cicloalquilo C3-C7), -SC&gt;2NR5R6, het3 ou um grupo de fórmula:
    —N W
    O A
    OU
    R3eR4 são cada um independentemente seleccionados de entre H e alquilo CrC4 facultativamente substituído por hidroxi, alcoxi Q-C4, -S(0)p(alquilo C1-C4), amino, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo CrC4)2 ou het2;
    R5 e R6 são cada um independentemente seleccionados de entre H, alquilo C1-C4 e cicloalquilo C3-C7-alquilo C1-C4, sendo os referidos alquilo C1-C4 e cicloalquilo C3-C7-alquilo CrC4 facultativamente substituídos por flúor; R7 representa H, alquilo C1-C4, hidroxi, fluoroalquilo C1-C4 ou fenilo, sendo o referido fenilo facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de entre alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, halo, alcoxi C1-C4 e fluoroalcoxi CrC4; R8 representa H, flúor, hidroxi, alcoxi C1-C4, alcanoílo C2-C5 ou alcanoiloxi C2-C5; -3- R9 representa -NR5R6, -NRsCOR5, -NR5S02CF3, -NR5(S02-alquilo CrC4), -NR5S02NR5R6, -NR5COO(alquilo C,-C4), -NR5CONR5R6, -NR5(S02--morfolino), -NR5(S02-arilo), -N(aril)(S02-alquilo CrC4) ou um grupo da fórmula: —NR5S02N^CH2)r ; X representa alquileno CrC4; XI representa uma ligação directa ou alquileno CrC6; X2 representa uma ligação directa, CO, S02 ou NR5CO; W representa metileno, CO, CH(OH), C(OH)2, CH(alcoxi CrC4), CHC02H, CHC02(alquilo C,-C4), CHCONR5R6, CHF, CF2, CH(azetidin-l-ilo), CH(pirrolidin-l-ilo), CH(piperidin-l-ilo), CH(morfolino), CH(benzoxazol-2-ilo), CHR9, O, S(0)p, NR5, N(cicloalquilo C3-C7), NS02(alquilo CrC4), NS02NR5R6, NS02CF3, NS02(morfolino), NS02(arilo), NSOj/^(CH2)r , NCONR5R6, NCOR5, NCO(arilo) ou NC02(alquilo CrC4); W1 representa metileno, CO, CH(OH), C(OH)2, CH(alcoxi Ci-C4), CHC02H, CHC02(alquilo CrC4), CHC0NR5R6, CHF, CF2, CH(azetidin-l-ilo), CH(pirrolidin-l-ilo), CH(piperidin-l-ilo), CH(morfolino) ou CHR9; W2 representa W1, -Q^W1-, -CH2WCH2- ou -CH2CH2WCH2-; ui representa Ο, 1 uu 2; n representa 1 ou 2 quando W é diferente de metileno e representa 0, 1 ou 2 quando W representa metileno; p representa 0, 1 ou 2; q representa 1 ou 2; r representa 1, 2, 3 ou 4; &quot;arilo&quot;, usado na definição de R, R2, R9 e W, significa naftilo ou fenilo, cada um facultativamente substituído por alquilo Ci-C4, halo, -OR5, fluoroalquilo CrC4, alcanoílo C2-C5, -CONR5R6, -S02NR5R6 ou fenilo; &quot;het1&quot;, usado na definição de R, significa tienilo ou um grupo heteroarilo em anel de 5 ou 6 membros contendo ou 1 ou 2 heteroátomos de azoto, ou um heteroátomo de azoto e um heteroátomo de oxigénio ou de enxofre, cada um facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de entre alquilo C1-C4, alcoxi CrC4, halo, fluoroalquilo C1-C4 e fluoroalcoxi Ci-C4; &quot;het2&quot;, usado nas definições de R3 e R4, significa um grupo heterocíclico, não aromático, em anel de 4 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos cada um independentemente seleccionado de entre azoto, oxigénio e S(0)p, sendo o referido grupo facultativamente substituído em C por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 e fluoroalquilo C1-C4, e 0 referido heteroátomo de azoto do anel carregando facultativamente um substituinte H, alquilo C1-C4, alcanoílo C2-C5, -CONR5R6 ou -S02NR5R6; -5- e &quot;het , usado na definição de R , significa um grupo heteroanlo em anel de 5 membros, facultativamente benzocondensado, ligado em N, contendo desde 1 até 4 heteroátomos de azoto, facultativamente substituído, incluindo na porção benzocondensada, por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de entre alquilo C1-C4, flúor e fluoroalquilo Q-C4.
  2. 2. Um composto como reivindicado na reivindicação 1, em que R representa alquilo Q-Có facultativamente substituído por -COOH, -COO(alquilo CrC4), cicloalquilo C3-C7, arilo ou het1, sendo o referido cicloalquilo facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de entre alquilo C1-C4 e flúor; R1 representa fenilo facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes halo; R2 representa -CONR3R4, -CONR5(cicloalquilo C3-C7), -NR3R4, het3 ou um grupo de fórmula:
    onde R3 e R4 são cada um independentemente seleccionados de entre alquilo C1-C4 e alquilo C1-C4 substituído por hidroxi ou alcoxi Ci-C4; R5 e R6 são cada um independentemente seleccionados de entre H, alquilo C1-C4 facultativamente substituído por flúor e cicloalquilo C3-C7-alquilo Ct-C4; R7 representa H, hidroxi ou fenilo; R8 representa hidroxi ou alcanoiloxi C2-C5; W representa metileno, ρ·· -6- ρ·· -6- &lt;r Sk CH(OH), CH(alcoxi CrC4), CHC02H, CHC02(alquilo CrC4), CH(benzoxazol-2-ilo), CHNRSR6, CHNR5COR5, CHNR5(S02-alquilo CrC4), CHNR5COO(alquilo CrC4), 0, S(0)p, NR5, NS02(alquilo C,-C4), NS02NR5R6, NS02(morfolino), NCONR5R6, NCOR5, NCO(arilo) ou NC02(alquilo CrC4): n representa 1 ou 2 quando W é diferente de metileno e representa 0 ou 1 quando W representa metileno; e p representa 0,1 ou 2; e X, X1, X2, m, arilo, het1 e het3 são definidos como anteriormente na reivindicação 1.
  3. 3. Um composto como reivindicado na reivindicação 2, em que R representa alquilo CrC6 facultativamente substituído por -COOH, -COO(alquilo CrC4), cicloalquilo C3-C7 facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de entre alquilo CrC4 e flúor, fenilo facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de entre alquilo CrC4, halo, alcoxi CrC4, fluoroalquilo Ci-C4, alcanoílo C2-Cs, -S02N(alquilo CrC4)2 e fenilo, ou um grupo heteroarilo em anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos de azoto; R1 representa fenilo facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de entre flúor e cloro; R2 representa -CONR3R4, -CONR5(cicloalquilo C3-C7), -NR3R4, um grupo heteroarilo em anel de 5 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos de azoto, de ligação em N, ou um grupo de fórmula: -7-
    onde R3 e R4 são cada um independentemente seleccionados de entre metilo e alquilo Q-C4 substituído por hidroxi ou metoxi; R5 e R6 são cada um independentemente seleccionados de entre H, metilo, trifluorometilo e ciclopropilmetilo; R7 representa H, hidroxi ou fenilo; R8 representa hidroxi ou acetiloxi; W representa metileno, CH(OH), CHOCH3, CHOCH2CH3, CHO(CH2)2CH3, CHOC(CH3)3, chco2h, chco2ch3, chco2ch2ch3, CH(benzoxazol-2-ilo), CHNH2, CHNHCH2(ciclopropilo), CHNHCOCH3, CHNHS02CH3, CHNHC02C(CH3)3, O, S(0)p, NH, NCH3s NCH2(ciclopropilo), NS02CH3, NS02NH2j NS02NHCH3, NS02N(CH3)2, N S02(morfolino), NCONH2, NCONHCH3, NCOCH3, NCOCF3, NCO(fenilo) ou NC02C(CH3)3, n representa 1 ou 2 quando W é diferente de metileno e representa 0 ou 1 quando W representa metileno; e p representa 0,1 ou 2; e X, X1, X2 e m são definidos como anteriormente na reivindicação 2.
  4. 4. Um composto como reivindicado na reivindicação 3, em que R representa alquilo Ci-C6 facultativamente substituído por -COOH, -COO(alquilo C1-C4), cicloalquilo C3-C7 facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de entre metilo e flúor, fenilo facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de entre metilo, flúor, cloro, metoxi, trifluorometilo, acetilo, -S02N(CH3)2 e fenilo, ou piridinilo; 12 12 e R , R , X, X1, X* e m são definidos como anlerionneiile na reivindicação 3.
  5. 5. Um composto como reivindicado na reivindicação 4, em que R representa 5-carboxipentilo, 5-terc-butoxicarbonilpentilo, ciclopropilmetilo, diciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo, 2-metil-ciclo-hexilmetilo, 4,4-difluorociclo-hexilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2,2-diciclo-propiletilo, 1-ciclo-hexiletilo, 2-ciclo-hexiletilo, ciclo-heptilmetilo, benzilo, 2- metilbenzilo, 3-metilbenzilo, 4-metilbenzilo, 4-fluorobenzilo, 2,4-diclorobenzi-lo, 3-metoxibenzilo, 2-trifluorometilbenzilo, 3,5-di(trifluorometil)benzilo, 3- acetilbenzilo, 3-(N,N-dimetilsulfamoil)benzilo, 4-fenilbenzilo, 1-feniletilo, 2-piridinilmetilo, 3-piridinilmetilo ou 4-piridinilmetilo; R1 representa fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo ou 3,4-diclorofenilo; R2 representa N-(2-metoxietil)-N-metilcarbamoílo, N-ciclo-hexilcarbamoílo, N-(2-hidroxietil)-N-metilamino, N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-N-metilamino, N-(2-metoxietil)-N-metilamino, imizazol-l-ilo, 3-hidroxipirrolidin-l-ilo, pi-peridin-l-ilo, 2,6-dimetilpiperidin-l-ilo, 3-hidroxipiperidin-l-ilo, 4-hidroxi-piperidin-l-ilo, 4-metoxipiperidin-l-ilo, 4-etoxipiperidin-l-ilo, 4-(«-propo-xi)piperidin-l-ilo, 4-(í-butoxi)piperidin-1 -ilo, 4-carboxipiperidin-l-ilo, 4-me-toxicarbonilpiperidin-1 -ilo, 4-etoxicarbonilpiperidin-1 -ilo, 4-(benzoxazol-2--il)piperidin-1 -ilo, 4-aminopiperidin-1 -ilo, 4-ciclopropilmetilaminopiperidin--1-ilo, 4-acetamidopiperidin-l-ilo, 4-metanossulfonamidopiperidin-l-ilo, 4-(r--butoxicarbonilamino)piperidin-l-ilo, morfolino, 2-fenilmorfolino, homo-morfolino, tiomorfolino, 1-oxotiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, pipe-razin-l-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-ciclopropilmetilpiperazin-l-ilo, 4-meta-nossulfonilpiperazin-1 -ilo, 4-aminossulfonilpiperazin-1 -ilo, 4-metilami- -9- β.
    r- . 1 /&gt;*,. t \
    nossul fonilpiperazin-1 -ilo, 4-dimetilaminossulfonilpiperazin-1 -ilo, 4-morfo-linossul fonilpiperazin-1 -ilo, 4-carbamoilpiperazin-1 -ilo, 4-N-metilcarba- moilpiperazin-1 -ilo, 4-acetilpiperazin-1 -ilo, 4-trifluoroacetilpiperazin-1 -ilo, 4-benzo i 1 pi perazin-1 -ilo, 4-(/-butoxicarbonil)piperazin-1 -ilo, pirrolidin-1 -il- carbonilo, piperidin-l-ilcarbonilo, 3-oxomorfolino, 3-hidroxi-8-azabiciclo-[3,2,l]oct-8-iIo ou 3-acetiloxi-8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-ilo; X representa ctileno ou propileno; XI representa uma ligação directa; Λ X representa uma ligação directa ou CO; e m é conforme anteriormente definido na reivindicação 4.
  6. 6. Um composto como reivindicado na reivindicação 5, em que R representa ciclopropilmetilo, diciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2,2-diciclopropiletilo, ciclo-hexilmetilo, 4,4-difluorociclo-hexilmetilo, ciclo--heptilmetilo ou benzilo; R1 representa 3,4-difluorofenilo, 4-clorofenilo ou 3,4-diclorofenilo; R2 representa 4-aminopiperidin-l-ilo, 4-carboxipiperidin-l-ilo, 4-hidroxi-piperidin-l-ilo, morfolino, 1-oxotiomorfolino, 4-aminossulfonilpiperazin-l-ilo, 4-metanossulfonilpiperazin-1 -ilo, 4-metilaminossulfonilpiperazin-1 -ilo, 4-morfolinossulfonilpiperazin-1 -ilo, 4-fluoropiperidin-1 -ilo, 4,4-difluoropi- peridin-l-ilo, 4-oxopiperidin-l-ilo, 4-(pentafluorofenilsulfonil)piperazin-l-ilo e •S á -10-
    4-(4-fluorofenilsulfonil)piperazin-1 -ilo; X representa etileno; X2 representa uma ligação directa; m representa 1; e X1 é conforme anteriormente definido na reivindicação 5.
  7. 7. Um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 caracterizado, em que X representa -CH2CH2- e tem uma configuração estereoquímica (S) na posição de ligação dos grupos X e R1 ao anel de lactama.
  8. 8. Um composto como reivindicado na reivindicação 1, em que (i) R representa ciclopropilmetilo, R1 representa 3,4-diclorofenilo, R2 representa morfolino, X representa -CH2CH2-, X1 representa uma ligação directa e m representa 1; (ii) R representa 4,4-difluorociclo-hexilmetilo, R1 representa 3,4-diclorofenilo, R2 representa morfolino, X representa -CH2CH2-, X1 representa uma ligação directa e m representa 1; (iii) R representa 4,4-difluorociclo-hexilmetilo, R1 representa 3,4-diclorofenilo, R2 representa 4-aminopiperidin-l-ilo, X representa -CH2CH2-, X1 representa uma ligação directa e m representa 1; (iv) R representa ciclopropilmetilo, R1 representa 3,4-diclorofenilo, R2 representa 4-aminosulfonilpiperazin-l-ilo, X representa -CH2CH2-, X1 representa uma ligação directa e m representa 1; (v) R representa 4,4-difluorociclo-hexilmetilo, R1 representa 3,4-diclorofenilo, R2 representa 4-hidroxipiperidin-l-ilo, X representa -CH2CH2-, X1 representa uma ligação directa e m representa 1; (vi) R representa 2-ciclopropiletilo, R1 representa 3,4-diclorofenilo, R2 representa morfolino, X representa -CH2CH2-, X! representa uma ligação directa e m representa 1; (vii) R representa 2-ciclopropiletilo, R1 representa 3,4-diclorofenilo, R2 representa 4-metanossulfonilpiperazin-l-ilo, X representa -CH2CH2-, X1 representa uma ligação directa e m representa 1; (viii) R representa ciclopropilmetilo, R1 representa 3,4-diclorofenilo, R2 representa 4-fluoropiperidin-l-ilo, X representa -CH2CH2-, X1 representa uma ligação directa e m representa 1; (ix) R representa 4,4-difluorociclo-hexilmetilo, R1 representa 3,4-diclorofenilo, R representa 4-oxopiperidin-l-ilo, X representa -CH2CH2-, X representa uma ligação directa e m representa 1; (x) R representa ciclopropilmetilo, R representa 3,4-diclorofenilo, R representa 4-carboxipiperidin-l-ilo, X representa -CH2CH2-, X1 representa uma ligação directa e m representa 1; ou (xi) R representa ciclo-hexilmetilo, R1 representa 3,4-diclorofenilo, R2 representa 4-carboxipiperidin-l-ilo, X representa -CH2CH2-, X1 representa uma ligação directa e m representa 1; ou qualquer um de tais compostos com a configuração estereoquímica (S) na posição de ligação dos grupos X e R1 ao anel de lactama, ou um sal farmaccuticamcnte aceitável de qualquer deles.
  9. 9. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado cm qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em conjunto com um diluente ou agente de suporte farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Um composto da fórmula (I), ou um seu sal ou uma sua composição farmaceuticamente aceitável, como reivindicados em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou 9, respectivamente, para utilização como medicamento.
  11. 11. A utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou uma sua composição farmaceuticamente aceitável, como reivindicados em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou 9, respectivamente, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença pela produção de um efeito antagonista sobre uma taquicinina actuando no receptor de ΝΚι, NK2 ou NK3 humana, ou uma sua combinação.
  12. 12. A utilização como reivindicada na reivindicação 11, em que a doença é uma doença inflamatória tal como artrite, psoríase, asma ou doença do - 13- intestino inflamatório, uma desordem do sistema nervoso central (SNC) tal como ansiedade, depressão, demência ou psicose, uma desordem gastrintestinal (GI) tal como doença do intestino funcional, refluxo gastroesofágico, incontinência fecal, colite ou doença de Crohn, uma desordem do tracto urogenital tal como incontinência, hiper-reflexia ou cistite, uma desordem pulmonar tal como doença das vias respiratórias obstrutiva crónica, uma alergia tal como eczema, dermatite de contacto ou rinite, uma desordem da hipersensibilidade tal como da hera tóxica, uma neuropatia periférica tal como neuropatia diabética, nevralgia, causalgia, neuropatia dolorosa, uma queimadura, nevralgia herpética ou nevralgia pós-herpética, tosse ou dor aguda ou crónica.
  13. 13. Um composto da fórmula (a)
    O (alquileno C0-C3)CHO (Π) onde R, R1 e m são definidos como na reivindicação 1; (b)
    O (MA) -14- onde X1, R, R1, R7 e m são definidos como na reivindicação 1; (c)
    Rk ,X—N^)—X1—R2 (ΧΠ) HN (CH2)r T O onde X, X1, R1, R2 e m são definidos como na reivindicação 1; (d)
    HN JCU2) Rk „X—N^&gt;—X1—R10 r o m (XIV) onde R10 representa um grupo da fórmula: -NZ4R4, (cicloalquilo C3-C7-alquilo Ci-C4)Z4N-, Rk R7 &lt; °SN \ ^VA &gt; —N (CH2)r R6 \v_7 -nr5so ,n/Nv2^ \y
    -R9A ou —N^) ^—R9A R9a representa -NZ4R5, WA representa NZ4 ou CHNZ4R5, W1A representa - 15- CHNZ4R5, W2a representa W1A, -CH2W1A-, -CH2WACH2- ou -CH2CII2WACII2-, X, X1, X2, R, R1, R4, R5, R6, R7,men são definidos como na reivindicação 1 e Z4 representa um grupo de protecção; (e)
    onde Z5 representa um grupo de protecção e X, X1, R, R1 e m são definidos como na reivindicação 1; (f) X1—R2 Rk .X—N’ /NH (CH2)mC02H R (XVI) onde X, X1, R, R1, R2 e m são definidos como na reivindicação 1, excepto aqueles onde R2 representa -C02H, R representa alquilo CpCô substituído por -COOH, W representa CHC02H ou W1 representa CHC02H; (g) X1—R2 Rk .X-N (XVU) - 16- - 16-
    i= onde X, X1, R, R1, R2 c m são definidos como na reivindicação 1, cxccpto aqueles onde R2 representa -C02H, R representa alquilo Ci-C6 substituído por -COOH, W representa CHC02H ou W1 representa CHC02H e Z6 representa um grupo separável; (h)
    (xvm) onde X, R, R1 em são definidos como na reivindicação 1 e Z7 representa um grupo separável; 0
    (XIX) onde X, R, R1 e m são definidos como na reivindicação 1;
    (XX) 0 onde X, X1, R, R1, R2 e m são definidos como na reivindicação 1, excepto aqueles onde R2 representa -C02H, R representa alquilo CrC6 substituído por -COOH, W representa CHCO2H ou W1 representa CHC02H e R11 representa um grupo de formação de éster; 00 R1 -N^V- X1—R2 NC = 1 (CH2)mC02R11 (XXD onde X, X1, R1, R2, R11 e m são definidos como para o composto de fórmula (XX) na parte (j) desta reivindicação; 0)
    em que R12 representa RY^R7 -X2—Ν w® y~(cnda R6' ο —N WB —NRsS02N/XW2B , \ 7 ν' N^)(W1B ou CH2W1B) ou vr em que WD e W1B representam CHZ8, W2B representa W1B, -CH2W1B-, -CH2WbCH2- ou -CH2CH2WbCH2-, Z8 representa um grupo separável, e X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7, m e n são defmidos como na reivindicação 1; (m)
    O (xxiri) em que X, X1, R, R1, R2 e m são definidos como na reivindicação 1 e Z9 representa um grupo separável; ou (n) X1—R2 Rk X-N .NH R (ÇH2)t ch=ch2 (XXIV) em que t representa 0 ou 1 e X, X1, R, R1 e R2 são definidos como na reivindicação 1.
  14. 14. Um composto como reivindicado na reivindicação 1, da fórmula
    (D ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R representa alquilo CpCô facultativamente substituído por flúor, cicloalquilo C3-C7, adamantilo, arilo ou het1, sendo o referido cicloalquilo facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de entre alquilo C]-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, flúor, fluoroalquilo C1-C4 e fluoroalcoxi Ci-C4; R1 representa fenilo facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halo e trifluorometilo, ou representa naftilo ou tienilo; R2 representa -C02H, -CONR3R4, -CONH(cicloalquilo C3-C7), -CON(alquilo CrC4)(cicloalquilo C3-C7), -NH(alcanoílo C2-C5), -N(alquilo Ci-C4)(alcanoílo C2-C5), -NR3R4, het3 ou um grupo de fórmula: -20-
    R3 e R4 são cada um independentemente seleccionados de entre H e alquilo C1-C4 facultativamente substituído por hidroxi, alcoxi Ci-C4, -S(0)p(alquilo C]-C4), amino, -NH(alquilo C]-C4), -N(alquilo CrC4)2 ou het2; R5 e R6 são cada um independentemente seleccionados de entre H e alquilo Ci-C4; R7 representa H, alquilo CrC4, hidroxi, fluoroalquilo CrC4 ou fenilo facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de entre alquilo Ci-C4, halo, alcoxi Ci-C4 e fluoroalcoxi Ci-C4; R8 representa H, flúor, hidroxi, alcoxi Ci-C4, alcanoílo C2-C5 ou alcanoiloxi C2-C5; X representa alquileno CrC4; W representa metileno, CH(OH), CH(alcoxi CrC4), CHF, CF2, CHNH(alquilo CrC4), CHN(alquilo CrC4)2;. CH(azctidin-l-ilo), CH(pirrolidin-l-ilo), CH(piperidin-1 -ilo), CHNH(alcanoílo C2-C5), CHN(alquilo CrC4)(alcanoílo C2-C5), CHNHS02(alquilo CrC4), CHN(alquilo CrC4)(S02(alquilo CrC4)), O, S(0)p, NH, N(alquilo CrC4), NS02(alquilo CrC4), NS02NH2, NS02NH(alquilo CrC4), NS02N(alquilo CrC4)2, NCONH2, NCONH(alquilo CrC4), NCON(alquilo CrC4)2, N(alcanoílo C2-C5) ou NC02(alquilo CrC4); m representa 0 ou 1; n representa 1 ou 2 quando W é diferente de metileno e representa 0, I ou 2 quando W representa metileno; p representa 0, 1 ou 2; &quot;arilo&quot;, usado na definição de R, significa naftilo ou fenilo, ambos facultativamente substituídos por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccio-nado de entre alquilo CrC4, halo, alcoxi Ci-C4, fluoroalquilo C1-C4, fluoroalcoxi CrC4) alcanoílo C2-C5, -CONH2, -CONH(alquilo CrC4), -CON(alquilo C,-C4)2, -S02NH2, -S02NH(alquilo CrC4), -S02N(alquilo C,-C4)2 e fenilo; &quot;het1&quot;, usado na definição de R, significa um grupo heteroarilo em anel de 5 ou 6 membros contendo ou 1 ou 2 heteroátomos de azoto, ou um heteroátomo de azoto e um heteroátomo de oxigénio ou de enxofre; ”het2&quot;, usado nas definições de R3 e R4, significa um grupo heterocíclico, não aromático, em anel de 4 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos cada um independentemente seleccionado de entre azoto, oxigénio e S(0)p, sendo o referido grupo facultativamente substituído em C por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de entre alquilo Ci-C4, alcoxi CrC4 e fluoroalquilo C]-C4, e o referido heteroátomo de azoto do anel carregando facultativamente um substituinte H, alquilo Ci-C4, alcanoílo C2-Cs, -CONH2, -CONH(alquilo CrC4), -CON(alquilo CrC4)2, -S02NH2, -S02NH(alquilo C,-C4) ou -S02N(alquilo CrC4)2; 1 Λ 2 e &quot;het , usado na definição de R , significa um grupo heteroarilo em anel de 5 membros, ligado em N, contendo desde 1 até 4 heteroátomos de azoto e facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado de entre alquilo C]-C4 e fluoroalquilo Q-C4. Lisboa, 6 de Abril de 2001
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