KR20010015532A - 아제티디닐프로필피페리딘 유도체, 그의 중간체 및타키키닌 길항제로서의 용도 - Google Patents

아제티디닐프로필피페리딘 유도체, 그의 중간체 및타키키닌 길항제로서의 용도 Download PDF

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KR20010015532A
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데이빗 알커
토마스 빅터 매기
그라함 니겔 마우
도날드 스튜어트 미들톤
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디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이
화이자 인코포레이티드
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염은 NK1, NK2또는 NK3수용체, 또는 그의 2개 이상의 조합에 작용하는 타키키닌의 억제제로 유용하다.
<화학식 I>
식 중, A는 CO, SO2또는 CH2이고;
Ar1은 할로겐, 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알콕시 및 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐이고;
X1은 C3-7시클로알킬, 아릴 또는 C1-6알킬이며, 여기서 C1-6알킬은 플루오로, CO2H, CO2(C1-4알킬), C3-7시클로알킬, 아다만틸, 아릴 또는 헤트에 의해 임의로 치환되고, C3-7시클로알킬은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알콕시, OH, F, 플루오로(C1-4알킬) 및 플루오로(C1-4알콕시) 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
X는 직접 결합 또는 NR1이고;
R은 SO2아릴, SO2(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬),또는

Description

아제티디닐프로필피페리딘 유도체, 그의 중간체 및 타키키닌 길항제로서의 용도 {Azetidinylpropylpiperidine Derivatives, Intermediates and Use as Tachykinin Antagonists}
본 발명은 아제티딘계 치료제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 아제티디닐프로필피페리딘 유도체, 및 이 유도체의 제조 방법, 이 유도체 제조에 사용되는 중간체, 이 유도체를 함유하는 조성물 및 용도에 관한 것이다.
국제 특허 출원 공개 제96/05193호는 타키키닌 길항제로서 각종 (아제티딘-1-일알킬)락탐을 기재하고 있다.
국제 특허 출원 공개 제97/25322호는 타키키닌 길항제로서 각종 N-치환된 질소 헤테로사이클의 아제티디닐알킬 유도체를 기재하고 있다. 본 발명의 특정 화합물 및 염이 상기 문헌에 일반적으로 기재되어 있긴 하지만 구체적으로는 기재되어 있지 않다.
본 발명의 아제티디닐프로필피페리딘 유도체는 사람의 뉴로키닌-1(NK1), 뉴로키닌-2(NK2) 또는 뉴로키닌-3(NK3) 수용체, 또는 그의 2개 이상의 조합에 작용하는, 뉴로키닌 A(NKA), 뉴로키닌 B(NKB) 및 P 물질을 비롯한 타키키닌의 길항제이다. 따라서, 이들은 관절염, 건선, 천식 또는 염증성 장 질환과 같은 염증성 질환, 불안, 우울, 치매 또는 정신병과 같은 중추신경계(CNS) 질환, 기능성 장 질환, 소화불량, 과민성 장 증후군, 위식도 역류, 배변 실금, 대장염, 궤양성 대장염 또는 크론병과 같은 위-장(GI) 질환, 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori) 또는 다른 우레아제 양성 그람 음성 박테리아에 의해 야기되는 질환, 실금, 반사이상항진, 발기부전 또는 방광염과 같은 요생식기 질환, 만성 폐색성 기도 질환과 같은 폐 질환, 습진, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기, 유습진 피부염 또는 비염과 같은 알러지, 덩굴옻나무에 대한 것과 같은 과민성 질환, 협심증 또는 레이노병과 같은 혈관경련 질환, 암 또는 섬유아세포 증식과 관련된 질환과 같은 증식성 질환, 공피증 또는 호산성 간질증과 같은 섬유성 또는 콜라겐 질환, 어깨/손 증후군과 같은 반사성교감신경성이영양증, 알콜중독과 같은 중독 질환, 스트레스 관련 체성 질환, 당뇨병증 신경장애와 같은 말초성 신경병증, 신경통, 작열통, 통증성 신경병증, 화상, 포진성 신경병증 또는 대상포진후 신경병증, 파킨슨씨병, 알츠하이머병 또는 다발성동맥경화증과 같은 신경병인성 질환, 전신성 루프스 홍반과 같은 면역 항진 또는 억제와 관련된 질환, 결합조직염과 같은 류마티즘성 질환, 구토, 기침, 급성 또는 만성 동통, 편두통, 증식성 망막증, 안구 염증, 결막염과 같은 안 질환, 방광 질환, 또는 인플루엔자 또는 감기와 같은 바이러스성 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 발명의 유도체는 특히 사람의 NK1, NK2또는 NK3수용체, 또는 그의 2개 이상의 조합에 작용하는, NKA, NKB 및 P 물질을 비롯한 타키키닌의 효능이 있고 선택적인 길항제이다. 이들은 특히 관절염, 건선, 천식 또는 염증성 장 질환과 같은 염증성 질환, 불안, 우울, 치매 또는 정신병과 같은 중추신경계(CNS) 질환, 기능성 장 질환, 소화불량, 과민성 장 증후군, 위식도 역류, 배변 실금, 대장염, 궤양성 대장염 또는 크론병과 같은 위-장(GI) 질환, 실금 또는 방광염과 같은 요생식기 질환, 파킨슨씨병, 알츠하이머병 또는 다발성동맥경화증과 같은 신경병인성 질환, 만성 폐색성 기도 질환과 같은 폐 질환, 습진, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염 또는 비염과 같은 알러지, 덩굴옻나무에 대한 것과 같은 과민성 질환, 당뇨병증 신경장애와 같은 말초성 신경병증, 신경통, 작열통, 통증성 신경병증, 안구 염증, 결막염, 방광 질환, 화상, 포진성 신경병증 또는 대상포진후 신경병증, 감기, 또는 급성 또는 만성 동통의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염을 제공한다.
식 중, A는 CO, SO2또는 CH2이고;
Ar1은 할로겐, 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알콕시 및 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐이고;
X1은 C3-7시클로알킬, 아릴 또는 C1-6알킬이며, 여기서 C1-6알킬은 플루오로, CO2H, CO2(C1-4알킬), C3-7시클로알킬, 아다만틸, 아릴 또는 헤트에 의해 임의로 치환되고, C3-7시클로알킬은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알콕시, OH, F, 플루오로(C1-4알킬) 및 플루오로(C1-4알콕시) 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
X는 직접 결합 또는 NR1이고;
R은 SO2아릴, SO2(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬),또는이고,
R1은 H이거나, 또는 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬이거나, 또는 R1은 할로겐, 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알콕시 및 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐이고;
Y는 O, NCO(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬), NCO2(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬), NSO2(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬), NCO아릴, NCO2아릴, NSO2아릴, NSO2(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬), CH2, CHF, CF2, NH, NCH2아릴, N(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬), 또는 NCH2(C3-7시클로알킬)이되,
단, X가 NR1이 아니라면 R은또는이고,
여기서, 상기 모든 정의에서 사용된 "아릴"이란 각각이 할로겐, 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알콕시 및 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐 또는 나프틸을 나타내고;
X1의 정의에서 사용된 "헤트"란 각각이 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 플루오로(C1-4알킬) 및 플루오로(C1-4알콕시) 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의 치환된, 1 또는 2개의 질소 헤테로원자, 또는 1개의 질소 헤테로원자 및 1개의 산소 또는 황 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리 헤테로아릴기 또는 티에닐를 의미하며,
이후부터는 화학식 I의 화합물은 "본 발명의 물질"이라고 언급한다.
"알킬"기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
"할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"Ph"은 페닐을 의미한다.
화학식 I의 화합물의 제약학상 허용가능한 염에는 그의 산부가염 및 염기염이 포함된다.
산부가염은 비독성염을 형성하는 산으로부터 형성되는 염이 적합하며, 그 예로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 술페이트, 하이드로겐 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 하이드로겐 포스페이트, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트 염이 있다.
염기염은 비독성염을 형성하는 염기로부터 형성되는 염이 적합하며, 그 예로는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 및 디에탄올아민염이 있다.
적합한 염에 관해서는 문헌 [Berge 외, J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)]을 참조하라.
A는 CO 또는 SO2가 바람직하다.
A는 CO가 보다 바람직하다.
Ar1은 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 페닐이 바람직하다.
Ar1은 2개 이하의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 페닐이 보다 바람직하다.
Ar1은 1개 또는 2개의 염소 원자에 의해 임의 치환된 페닐이 보다 더 바람직하다.
Ar1은 페닐, 4-클로로페닐 또는 3,4-디클로로페닐이 가장 바람직하다.
X1은 아릴 또는 C1-6알킬이 바람직하며, C1-6알킬은 플루오로, CO2H, CO2(C1-4)알킬, C3-7시클로알킬, 아다만틸, 아릴 또는 헤트에 의해 임의로 치환되고, C3-7시클로알킬은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알콕시, OH, F, 플루오로(C1-4알킬) 및 플루오로(C1-4알콕시) 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의 치환된다.
X1은 C3-7시클로알킬에 의해 치환된 C1-6알킬이거나 (여기서 C3-7시클로알킬은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알콕시, OH, F, 플루오로(C1-4알킬) 및 플루오로(C1-4알콕시) 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의 치환됨), 또는 X1은 할로겐 및 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐이 보다 바람직하다.
X1은 C3-7시클로알킬에 의해 치환된 C1-6알킬이거나, 또는 할로겐 및 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-3알킬 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐이 보다 더 바람직하다.
X1은 (C3-7시클로알킬)메틸이거나, 또는 할로겐 및 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 메틸 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐이 더욱 더 바람직하다.
X1은 시클로프로필메틸 또는 1개 이상의 플루오르 또는 염소 원자에 의해 임의 치환된 페닐이 훨씬 더 바람직하다.
X1은 시클로프로필메틸, 페닐, 3-클로로페닐 또는 3,4-디플루오로페닐이 가장 바람직하다.
X는 직접 결합 또는 NR1(여기서, R1은 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬이거나, 또는 R1은 할로겐, 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알콕시, 또는 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐임)이 바람직하다.
R은 SO2아릴, SO2(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬),또는[여기서, Y는 O, NCO(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬, NCO2(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬), NSO2(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬), NCO아릴, CH2, CHF, CF2, NH, NCH2아릴, N(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬), 또는 NCH2(C3-7시클로알킬)임]이 바람직하다.
R은 SO2(할로겐, 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알콕시, 또는 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐), SO2(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-3알킬),또는[여기서, Y는 O, NCO(C1-6알킬), NCO2(C1-6알킬), NSO2(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬), NCO(할로겐, 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알콕시, 또는 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐), CHF, CF2, NH, NCH2(할로겐, 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알콕시, 또는 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐), N(C1-6알킬), 또는 NCH2(C3-5시클로알킬)임]이 보다 바람직하다.
R은 SO2Ph, SO2CH3,또는(여기서, Y는 O, NCOCH3, NCO2C(CH3)3, NSO2CH3, NSO2C2H5, NSO2Ph, NSO2CH2Ph, NSO2CH(CH3)2, NSO2CH2CF3, NCOPh, CHF, NH, NCH2Ph 또는 N-시클로프로필메틸임)이 더욱 더 바람직하다.
R은 SO2Ph, SO2CH3,또는(여기서, Y는 O, NCOCH3, NCO2C(CH3)3, NSO2CH3, NSO2C2H5, NSO2Ph, NSO2CH2Ph, NSO2CH(CH3)2, NSO2CH2CF3, NCOPh 또는 CHF임)이 가장 바람직하다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 하기 실시예에서 언급된 화합물들 및 그의 염들이다.
본 발명의 특정 화합물은 1가지 이상의 입체 이성질형으로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 개별 이성질체 및 그의 염들을 포함한다.
부분입체이성질체의 분리는 통상의 기술에 의해, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 입체이성질체 혼합물의 분별 결정화, 크로마토그래피 또는 H.P.L.C.에 의해 수행할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 개별 거울상이성질체는 대응하는 광학적으로 순수한 중간체로부터 제조하거나, 또는 분할법에 의해, 예를 들어 상응하는 라세미체를 적당한 키랄 지지체를 사용하여 H.P.L.C.에 의해 분할하거나 상응하는 라세미체를 적합한 광학 활성 염기 또는 산과 반응시킴으로써 형성된 부분입체이성질체 염을 분별 결정화하여 얻을 수도 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 물질을 제조하기 위한 합성 방법을 제공하며, 이를 하기 및 실시예에 기재하고 있다. 숙련가들은 본 발명의 화합물이 본원에서 기재된 방법외에 다른 방법에 의해, 본원에서 설명되는 방법의 응용 및(또는) 당업계, 예를 들면 본원에서 기재한 업계에 공지되어 있는 방법의 응용에 의해 제조할 수 있다는 것을 알 것이다.
하기의 방법란에서 달리 명시하지 않았다면 치환체는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 상기에서 정의한 바와 동일하다.
<합성 방법>
<방법 1>
본 발명의 화합물은 경우에 따라서는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 바람직하게는 아세토니트릴과 같은 불활성 용매 중에서, Z가 메탄술포네이트, 톨루엔술포네이트, Cl, Br 또는 I와 같은 적합한 이탈기인 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 II 및 III의 화합물들은 통상의 방법에 의해, 예를 들어 실시예 및 제조예에 기재되어 있는 방법 및 그의 응용에 의해 제조할 수 있다.
<방법 2>
본 발명의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물을 상기 방법 1에서 정의한 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 환원성 아민화 반응은 아세트산과 같은 적합산 산의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다.
이 반응은 Y-가 산 HY의 짝이온인 하기 화학식 V의 중간체 이미늄염의 초기 형성을 통해 진행되며, 화학식 V의 염은 안정하며 분리가 가능하다.
이 반응은 화학식 V의 중간체를 분리하지 않고 수행하는 것이 바람직하며, 이때 화학식 V의 중간체는 반응계 내에서 환원되어 화학식 I의 화합물이 제공된다. 통상적인 방법에서는, 화학식 IV의 알데히드를 우선 테트라히드로푸란(THF)와 같은 적합한 용매 중에서 화학식 III의 아제티딘 또는 그의 염과 반응시키고, 그 후 이 혼합물을 적합한 산 (예, 아세트산)의 존재하에 적합한 환원제 (예, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드)로 처리하여 원하는 생성물을 얻는다. 화학식 III의 아제티딘의 산부가염을 출발 물질로 사용한다면, 환원제를 첨가하기 전에 적합한 산 수용체 (예, 트리에틸아민)을 첨가할 수 있다.
이 반응은 통상적으로 실온에서 수행한다.
화학식 IV의 화합물은 상기 방법 1에서 설명한, Z가 OH인 화학식 II의 화합물을 산화시킴으로써 제조할 수 있다. 적합한 산화계로는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 염화 옥살릴/메틸 술폭시드를 사용하는 "스베른(Swern)"계가 포함된다.
<방법 3>
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물을 Z1이 방법 1에서 Z에 대해 정의한 바와 동일한 적합한 이탈기인 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식 중, A는 CO이고,
Z1은 편리하게는 Cl 또는 OCOX1이다.(즉, 이 시약은 X1CO2H의 산 무수물임).
이 아실화 반응은 통상의 방법, 예를 들어 적합한 용매 중에서 적합한 염기의 존재하에서의 방법을 이용하여 수행할 수 있다.
별법으로, A가 CO인 화합물은 문헌 [RC Larock in "Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations", VCH(1989)]와 이 문헌의 참고문헌에 기재되어 있는 "펩티드 커플링" 반응으로, 화학식 VI의 화합물을 Z1이 OH인 화학식 VII의 산과 반응시킴으로써 편리하게 제조할 수 있다.
A가 CH2인 경우, 알킬화는 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 경우에 따라서는 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 화학식 VI의 화합물을 Z1이 Cl, Br, I, 메탄술포네이트 또는 톨루엔술포네이트와 같은 적합한 이탈기인 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 방법에 의해 수행할 수 있다.
A가 SO2인 경우, 반응은 경우에 따라서는 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 Z1이 Cl, Br, I, 메탄술포네이트 또는 톨루엔술포네이트와 같은 적합한 이탈기인 화학식 VII의 화합물을 사용하여 수행하는 것이 적합할 수 있다.
<방법 4>
화학식 I의 피페리딘 화합물은 상응하는 하기 화학식 VIII의 락탐의 환원에 의해, 예를 들면 문헌 [RC Larock in "Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations", VCH(1989), pp.432-434]와 이 문헌의 참고문헌에 기재되어 있는 적합한 수소화물 환원제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 국제 특허 출원 공개 제96/05193호에 기재된 방법과 그의 응용에 의해 및 당업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
<방법 5>
화학식 I의 화합물은 Z2가 이탈기이며 상기 방법 1에서 정의한 Z에 상응하는 하기 화학식 IX의 화합물을 RX-"신톤"으로 작용하는 친핵성 시약과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Z2가 메탄술포네이트인 것이 적합하며, 이 반응은 RX-잔기를 생성시킴으로써, 예를 들어 경우에 따라서는 불활성 용매의 존재하에서 상응하는 RXH 화합물을 알킬리튬 염기와 같은 염기와 반응시킴으로써 수행한다. 별법으로, RXH 화합물은 그 자체가 충분히 친핵성이어서 이 화합물을 먼저 RX-음이온으로 전환시키지 않고서도 Z2기를 치환할 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 본원과 본원에 기재된 당업계의 방법의 응용에 의해, 숙련된 화학자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
<방법 6>
화학식 I의 화합물은 Z3및 Z4가 각각 방법 1에서 Z로 정의한 이탈기인 하기 화학식 X의 화합물로부터 화학식 X1-A-NH2의 시약을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 X의 화합물 및 X1-A-NH2는 통상의 방법에 의해, 예를 들면 본원에 기재된 방법 및 본원에 기재된 당업계의 방법의 응용에 의해 제조할 수 있다.
<방법 7>
R이또는[여기서, Y는 NCO(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬), NCO2(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬), NSO2(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬), NCO아릴, NCO2아릴, NSO2아릴, NSO2(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬), NCH2아릴, N(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬), 또는 NCH2(C3-7시클로알킬)임]인 화학식 I의 화합물은, 경우에 따라서는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에 R이 적당하게는또는이고, Y는 NH인 화학식 I의 화합물을 화학식 [(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬)CO-, (1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬)CO2-, (1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬)SO2-, 아릴CO-, 아릴CO2-, 아릴SO2-, (1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬)SO2-, 아릴CH2-, (1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬)-, 또는 (C3-7시클로알킬)CH2-]-Z5(여기서, Z5는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 등과 같은 적합한 이탈기임)의 시약과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
<방법 8>
R이또는(여기서, Y는 NH임)인 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에 Y가 NCO2(C(CH3)3)인 상응하는 화합물을 트리플루오로아세트산과 같은 산과 반응시켜 제조할 수 있다.
원하거나 필요한 경우, 편리하게는 화학식 I의 화합물의 용액과 적당하다면 원하는 산 또는 염기를 함께 혼합함으로써 화학식 I의 화합물을 그의 제약학상 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다. 염은 용액으로부터 침전시켜 여과에 의해 모으거나, 또는 용매의 증발과 같은 다른 방법에 의해 모을 수 있다.
본원에서 언급한 합성 변형 방법은 원하는 화합물들을 효율적으로 결합시킬 수 있도록 하기 위해 여러가지 다른 순서로 수행할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 숙련된 화학자는 원하는 표제 화합물의 합성을 위한 가장 효율적인 합성 순서에 관해 그의 판단 및 기술을 활용할 것이다.
민감한 관능기는 본 발명의 화합물의 합성 중에 보호 및 탈보호될 필요가 있을 수 있다는 것이 당업계의 숙련자에게는 명백할 것이다. 이는 통상의 방법에 의해, 예를 들면 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" by TW Greene and PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc (1991)]에 기재된 방법에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 방법에 의해 정제될 수 있다.
사람의 NK1수용체에 대한 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 친화도는 전세포를 사용했던 문헌 [McLean, S.외, J. Pharm. Exp. Ther., 267, 472-9 (1993)]에 기재되어 있는 방법을 변형하여 사람의 NK1수용체를 발현하는 사람 IM9 세포주로부터 제조된 멤브레인에 결합하는 [3H]-P 물질을 억제하는 그의 능력을 시험함으로써 시험관 내에서 시험할 수 있다.
사람의 NK2수용체에 대한 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 친화도는 클로닝된 사람의 NK2수용체를 발현하는 중국 햄스터 난소 세포로부터 제조된 멤브레인에 결합하는 데 있어서 [3H] 또는 [125I]NKA (뉴로키닌 A)와 경쟁하는 그의 능력을 시험함으로써 시험관 내에서 시험할 수 있다. 이 방법에서, 세척된 중국 햄스터 난소 세포 멤브레인은 IM9 세포를 대신 사용하는 앞의 방법에 대해 기재되어 있는 바와 동일하게 제조한다. 멤브레인을 [3H] 또는 [125I]NKA 및 여러가지 농도의 시험 화합물과 인큐베이션 (90분, 25 ℃)하였다. 10 μM NKA의 존재하에 비특이 결합을 측정하였다.
화학식 I의 화합물의 NK2수용체 길항 활성은 문헌 [Patacchini 및 Maggi, Eur. J. Pharmacol., 236, 31-37 (1993)]의 방법을 이용하여, 토끼의 폐동맥에 있는 선택적 NK2수용체 작용물질인 [βAla8]NKA(4-10)의 수축 작용을 길항하는 그의 능력을 시험함으로써 시험관 내에서 시험할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 문헌 [Murai외, J. Pharm. Exp. Ther., 262, 403-408 (1992)] 또는 [Metcalfe 외, Br. J. Pharmacol., 112, 5639 (1994)]에 기재된 방법을 이용하여, 마취한 기니 피그에 있는 [βAla8]NKA(4-10)에 의해 유도된 기관지 수축을 억제하는 그의 능력을 시험함으로써 NK2수용체 길항 활성에 대해 생체내 시험을 할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 문헌 [Maggi 외, Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000 (1990)]의 방법을 이용하여 기니 피그의 회장에 있는 선택적 NK3수용체 작용물질인 센크타이드의 수축 작용을 길항하는 그의 능력을 시험함으로써 시험관 내에서 NK3수용체 길항 활성에 대해 시험할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염의 NK3수용체에 대한 친화도는 기니 피그 피질 NK3수용체에서 [3H] 센크타이드를 치환하는 그의 능력을 시험함으로써 시험관 내에서 시험할 수 있다. 수용체는 문헌 [S. Guard외, in Br. J. Pharmacol. (1990), 99, 767]에 의해 기재되어 있는 방법에 의해 제조된다.
사람용으로 화학식 I의 화합물 및 그의 염을 단독으로 투여할 수 있지만, 일반적으로는 원하는 투여 경로 및 표준 제약 실무를 고려하여 선택된 제약학상 허용가능한 희석제 또는 담체와의 혼합물로 투여할 수 있다. 예를 들어, 이들은 전분 또는 락토오스와 같은 부형제를 함유하는 정제 형태로, 또는 단독으로 또는 부형제와의 혼합물로 캡슐 또는 포낭 형태로, 또는 향미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭시르제, 용액제 또는 현탁제 형태로, 설하 투여를 비롯한 경구 투여 방식으로 투여할 수 있다. 이들은 비경구로, 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 복강내로 주사할 수 있다. 비경구 투여용으로는, 이들을 다른 물질, 예를 들어 혈액과 등장의 용액을 제조하기에 충분한 염 또는 글루코스를 함유할 수 있는 무균 수용액 형태로 사용하는 것이 가장 좋다.
사람 환자에 대한 경구 및 비경구 투여의 경우, 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 일일 투여량은 (1회 또는 분할 투여분으로) 0.001 내지 20 mg/kg, 바람직하게는 0.01 내지 20 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg, 가장 바람직하게는 0.5 내지 5 mg/kg일 수 있다. 따라서, 적절하게는 1개 또는 한번에 2개 이상의 투여를 위해 화합물의 정제 또는 캡슐제는 활성 화합물을 0.1 내지 500 mg, 바람직하게는 50 내지 200 mg 함유할 것이다. 어쨌든 내과의사는 환자 개인에게 가장 적합한 실제의 투여량을 결정할 것이며, 투여량은 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변할 것이다. 상기 투여량은 평균적인 경우에 대한 예이며, 물론 개인에 따라 투여 범위가 다소 차이가 있을 수 있으며 이는 본 발명의 범위내이다.
별법으로, 화학식 I의 화합물을 흡입에 의해, 또는 좌약 또는 질좌제 형태로 투여하거나, 또는 로션, 용액, 크림, 연고 또는 산포 분말 형태로 국소 도포할 수 있다. 경피 투여의 또 다른 방법은 스킨 패치를 사용하는 것이다. 예를 들어, 화합물을 폴리에틸렌 글리콜과 액상 파라핀의 수성 에멀젼을 포함하는 크림에 혼입하거나, 또는 이들을 1 내지 10%의 농도로 필요하다면 안정화제 및 방부제와 함께 백색 왁스 또는 백색 연질 파라핀 베이스로 이루어진 연고에 혼입할 수 있다.
치료라고 언급하는 것은 이미 생긴 질병의 증후를 경감시키는 것 뿐만 아니라 예방하는 것도 포함한다는 것은 당연하다.
또한, 본 발명은
i) 제약학상 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 본 발명의 물질을 포함하는 제약 조성물;
ii) 약제로 사용하기 위한 본 발명의 물질 또는 그의 조성물;
iii) 사람의 NK1, NK2또는 NK3수용체, 또는 그의 2개 이상의 조합에 작용하는 타키키닌에 대한 길항 작용을 함으로써 질병을 치료하는 약제의 제조를 위한, 본 발명의 물질 또는 그의 조성물의 용도;
iv) iii)에서의 질환이 관절염, 건선, 천식 또는 염증성 장 질환과 같은 염증성 질환, 불안, 우울, 치매 또는 정신병과 같은 중추신경계(CNS) 질환, 기능성 장 질환, 소화불량, 과민성 장 증후군, 위식도 역류, 배변 실금, 대장염, 궤양성 대장염 또는 크론병과 같은 위-장(GI) 질환, 헬리코박터 파이로리 또는 다른 우레아제 양성 그람 음성 박테리아에 의해 야기되는 질환, 실금, 반사이상항진, 발기부전 또는 방광염과 같은 요생식기 질환, 만성 폐색성 기도 질환과 같은 폐 질환, 습진, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기, 유습진 피부염 또는 비염과 같은 알러지, 덩굴옻나무에 대한 것과 같은 과민성 질환, 협심증 또는 레이노병과 같은 혈관경련 질환, 암 또는 섬유아세포 증식과 관련된 질환과 같은 증식성 질환, 공피증 또는 호산성 간질증과 같은 섬유성 또는 콜라겐 질환, 어깨/손 증후군과 같은 반사성교감신경성이영양증, 알콜중독과 같은 중독 질환, 스트레스 관련 체성 질환, 당뇨병증 신경장애와 같은 말초성 신경병증, 신경통, 작열통, 통증성 신경병증, 화상, 포진성 신경병증 또는 대상포진후 신경병증, 파킨슨씨병, 알츠하이머병 또는 다발성동맥경화증과 같은 신경병인성 질환, 전신성 루프스 홍반과 같은 면역 항진 또는 억제와 관련된 질환, 결합조직염과 같은 류마티즘성 질환, 구토, 기침, 급성 또는 만성 동통, 편두통, 증식성 망막증, 안구 염증, 결막염과 같은 안 질환, 방광 질환, 또는 인플루엔자 또는 감기와 같은 바이러스성 질환인 경우의 용도;
(v) 본 발명의 물질 또는 그의 조성물의 유효량으로 사람을 치료하는 것을 포함하는, 사람의 NK1, NK2또는 NK3수용체에 작용하는 타키키닌에 대한 길항 작용을 함으로써 질병을 치료하는, 사람의 치료 방법;
(vi) (v)에서의 질병이 관절염, 건선, 천식 또는 염증성 장 질환과 같은 염증성 질환, 불안, 우울, 치매 또는 정신병과 같은 중추신경계(CNS) 질환, 기능성 장 질환, 소화불량, 과민성 장 증후군, 위식도 역류, 배변 실금, 대장염, 궤양성 대장염 또는 크론병과 같은 위-장(GI) 질환, 헬리코박터 파이로리 또는 다른 우레아제 양성 그람 음성 박테리아에 의해 야기되는 질환, 실금, 반사이상항진, 발기부전 또는 방광염과 같은 요생식기 질환, 만성 폐색성 기도 질환과 같은 폐 질환, 습진, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기, 유습진 피부염 또는 비염과 같은 알러지, 덩굴옻나무에 대한 것과 같은 과민성 질환, 협심증 또는 레이노병과 같은 혈관경련 질환, 암 또는 섬유아세포 증식과 관련된 질환과 같은 증식성 질환, 공피증 또는 호산성 간질증과 같은 섬유성 또는 콜라겐 질환, 어깨/손 증후군과 같은 반사성교감신경성이영양증, 알콜중독과 같은 중독 질환, 스트레스 관련 체성 질환, 당뇨병증 신경장애와 같은 말초성 신경병증, 신경통, 작열통, 통증성 신경병증, 화상, 포진성 신경병증 또는 대상포진후 신경병증, 파킨슨씨병, 알츠하이머병 또는 다발성동맥경화증과 같은 신경병인성 질환, 전신성 루프스 홍반과 같은 면역 항진 또는 억제와 관련된 질환, 결합조직염과 같은 류마티즘성 질환, 구토, 기침, 급성 또는 만성 동통, 편두통, 증식성 망막증, 안구 염증, 결막염과 같은 안 질환, 방광 질환, 또는 인플루엔자 또는 감기와 같은 바이러스성 질환인 경우의 방법;
(vii) 본원에서 설명되는 합성 방법; 및
(viii) 본원에서 설명되는 신규한 특정 중간체
를 제공한다.
하기의 실시예는 본 발명의 물질의 제법을 설명한다.
하기의 실시예 및 제조예에서1H NMR 데이터는 테트라메틸실란(δ)으로부터의 ppm 이동으로 나타내며, 달리 명시하지 않았다면 CDCl3의 용액에서 측정된 것이다. 박막 크로마토그래피(TLC)는 달리 명시하지 않았다면 머크(Merck)사의 키젤겔(kieselgel:상표명) 실리카 플레이트를 사용하여 수행하였다.
하기의 구조식에서 "ME" 및 "Ph"는 각각 메틸기 및 페닐기를 나타낸다.
<실시예 1>
(+)-3(R)-1-벤조일-3-(3-[3-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘
무수 아세토니트릴 (300 ml) 중의 제조예 8의 화합물 (11.62 g) 및 제조예 10의 화합물 (14 g) 및 탄산 칼륨 (10.23 g)의 혼합물을 격렬히 교반시키면서 18시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트 (700 ml)로 희석하고, 50% 염화나트륨 수용액 (70 ml)로 세척하였다. 유기 용액을 황산 나트륨으로 건조하고, 진공하에 증발 건조하였다. 잔류물을 농도구배 용리액 (디클로로메탄/메탄올/수산화 암모늄 93/7/1 내지 80/20/3)을 사용하여 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (15.36 g)을 수득하고 제조예 10의 화합물 (5.85 g)을 회수하였다.
TLC Rf: 0.15 (디클로로메탄/메탄올 95/5 (부피비)).
LRMS m/z: 616 (MH+).
<실시예 2>
3(R)-1-벤조일-3-(3-[3-(4-tert-부톡시카르보닐호모피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘
제조예 8의 화합물 (470 mg) 및 제조예 12의 화합물 (260 mg)을 아세토니트릴 (15 ml) 중에서 탄산 칼륨 (414 mg)과 혼합하고, 하룻밤 동안 가열하여 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하여 조물질을 얻고, 그 후 디클로로메탄:메탄올 (98:2) 용리액으로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 (334 mg)을 수득하였다.
<실시예 3>
(+)-3(R)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-[3-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)피페리딘
디클로로메탄 (15 ml) 중의 염화 메탄술포닐 (122 ㎕) 용액을 30분에 걸쳐 디클로메탄 (30 ml) 중의 제조예 13의 화합물 (773 mg) 및 트리에틸아민 (420 ㎕)의 빙냉 용액에 질소하에 가하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발 건조하고, 잔류물은 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 (디클로로메탄/메탄올/수산화 암모늄 95/5/0.5) 정제하여 포말로 표제 화합물 (740 mg)을 수득하였다.
TLC Rf: 0.41 (디클로로메탄/메탄올/수산화 암모늄 93/7/1 (부피비)).
m/z: 593 (MH+).
<실시예 4>
(+)-3(R)-3-(3-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘
디클로로메탄 (20 ml) 중의 아세트산 무수물 (104 ㎕)의 용액을 디클로로메탄 (25 ml) 중의 제조예 13의 화합물 (515 mg) 및 트리에틸아민 (280 ㎕)의 빙냉 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발 건조하고, 잔류물을 농도구배 용리액 (디클로로메탄/메탄올/수산화 암모늄 95/5/0.5 내지 93/7/1 (부피비))을 사용하여 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 포말로 표제 화합물 (458 mg)을 수득하였다.
TLC Rf: 0.33 (디클로로메탄/메탄올/수산화 암모늄 93/7/1 (부피비)).
m/z: 556 (MH+).
<실시예 5>
(+)-3(R)-1-벤조일-3-(3-[3-(4-벤조일피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘
디클로로메탄 (15 ml) 중의 염화 벤조일 (128 ㎕) 용액을 디클로로메탄 (25 ml) 중의 제조예 13의 화합물 (516 mg) 및 트리에틸아민 (280 ㎕)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발 건조하고, 잔류물을 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올/수산화 암모늄 95/5/0.5 (부피비))에 의해 정제하여 포말로 표제 화합물 (489 mg)을 수득하였다.
TLC Rf: 0.49 (디클로로메탄/메탄올/수산화 암모늄 93/7/1 (부피비)).
m/z: 618 (MH+).
<실시예 6 내지 10>
하기 화학식의 화합물 또는 그의 염은 제조예 13의 화합물 및 상응하는 염화 술포닐로부터 실시예 3에서 사용된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
<실시예 6>
(+)-3(R)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-[3-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)피페리딘
<실시예 7>
(+)-3(R)-3-(3-[3-(4-벤젠술포닐피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘
<실시예 8>
(+)-3(R)-1-벤조일-3-(3-[3-(4-벤질술포닐피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘
<실시예 9>
(+)-3(R)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-[3-(4-이소-프로필술포닐피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)피페리딘
<실시예 10>
(+)-3(R)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-[3-(4-(2,2,2-트리플루오로에탄)술포닐피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)피페리딘
<실시예 11>
(+)-3(R)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-[3-모르폴리노아제티딘-1-일]프로필)피페리딘
파트 A. 염화 옥살릴 (0.17 ml)를 질소하에 디클로로메탄 (10 ml)에 가하고, 이 용액을 드라이아이스/아세톤 욕에서 냉각시킨 후 무수 메틸 술폭시드 (0.18 ml)를 적가하고, 0.75 시간 동안 교반시키고, 여기에 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해된 제조예 7의 화합물 (500 mg)을 가하였다. 다시 0.75 시간 후에, 디이소프로필에틸아민 (0.67 ml)를 가하고, 이 혼합물을 주변 온도로 가온한 후 2N 염산 수용액 (75 ml)에 부었다. 얻어진 용액을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 황산 나트륨에서 건조한 후 농축시켜 황색 오일 (LRMS m/z 390 [m]+)로 조 알데히드 중간체를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
파트 B. 파트 A로부터의 조 알데히드를 빙초산 (0.87 ml), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (432 mg) 및 3-모르폴리노아제티딘 디히드로클로라이드 (제조예 24, 411 mg)과 함께 테트라히드로푸란 (25 ml) 중에 용해하였다. 주변 온도에서 12시간 동안 혼합물을 교반시킨 후, 물 (2 ml)를 가하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 그 결과 생성된 조생성물에 1N 수산화 나트륨 수용액 (약 10 ml)를 가하고, 이 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조하고, 디클로로메탄:메탄올:수산화 암모늄 (95:5:0.5)를 용리액으로 실리카 겔에서 정제하기 전에 진공하에 농축시켜 표제 화합물 553 mg을 수득하였다.
<실시예 12>
(+)-3(R)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-[3-(N-메틸 벤젠술폰아미도)아제티딘-1-일]프로필)피페리딘
제조예 8로부터의 화합물 (225 mg)을 아세토니트릴 (15 ml) 중에서 제조예 20으로부터의 화합물 (250 mg) 및 탄산수소 칼륨 (200 mg)과 혼합하고, 결과의 혼합물을 가열하여 하룻밤 동안 환류하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시킨 후, 물 (15 ml)를 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트:2-프로판올 (4:1)을 용리액으로 실리카 겔에서 정제하여 표제 화합물 (165 mg)을 수득하였다.
<실시예 13>
(+)-3(R)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-[3-(N-페닐 메탄술폰아미도)아제티딘-1-일]프로필)피페리딘
제조예 8로부터의 화합물 (300 mg)을 아세토니트릴 (15 ml) 중에서 제조예 22로부터의 화합물 (400 mg) 및 탄산수소 칼륨 (300 mg)과 혼합하고, 결과의 혼합물을 가열하여 하룻밤 동안 환류하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각하여, 물 (25 ml)를 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트:2-프로판올 (4:1)의 용리액으로 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (185 mg)을 수득하였다.
<실시예 14>
3(R)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-[3-(4-메탄술포닐호모피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)-피페리딘
제조예 14로부터의 화합물 (100 mg)을 디클로메탄 (2 ml) 중에 용해하고, 빙수 욕에서 냉각하였다. 여기에 염화 메탄술포닐 (0.02 ml) 및 트리에틸아민 (0.032 ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 물로 켄칭하기 전에 하룻밤 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 디클로로메탄:메탄올 (9:1)의 용리액을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 (28 mg)을 수득하였다.
<실시예 15>
3(R)-1-벤젠술포닐-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-[3-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)-피페리딘
제조예 18로부터의 화합물 (125 mg)을 디클로로메탄 (2.5 ml) 중에 용해하고, 빙수 욕에서 냉각시켰다. 여기에 트리에틸아민 (0.046 ml) 및 염화 벤젠술포닐 (0.04 ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온하고, 물로 켄칭하기 전에 하룻밤 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 디클로로메탄:메탄올 (95:5)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 (52 mg)을 수득하였다.
<실시예 16>
(+)-3(R)-1-(시클로프로필아세틸)-3-(3,4-디클로로페닐-3-(3-[3-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)피페리딘
시클로프로필아세트산 (0.2 ml)를 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해하고, 빙수 욕에서 냉각하였다. 여기에 N-메틸 모르폴린 (0.1 ml), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (95 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (50 mg)을 가하였다. 그 후, 제조예 18로부터의 화합물 (150 mg)을 1 시간 후에 가하고, 혼합물을 주변 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 증발시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시켰다. 결과의 유기층은 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 디클로로메탄:메탄올 (95:5)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 17>
(+)-3(R)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4-디플루오로벤조일)-3-(3-[3-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)피페리딘
3,4-디플루오로벤조산 (145 mg)을 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해하고, 빙수 욕에서 냉각하였다. 여기에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (95 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (50 mg) 및 N-메틸 모르폴린 (0.1 ml)를 가하고, 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 제조예 18로부터의 화합물 (150 mg)을 가하고, 진공하에 용매를 제거하기 전에 혼합물을 주변 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 결과의 혼합물에 1M 중탄산 나트륨 및 에틸 아세테이트를 가하고, 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조하기 전에 물 및 염수로 세척하고, 여과하고 농축하여 조혼합물을 수득하였다. 디클로로메탄:메탄올 (95:5)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 순수한 생성물 (60 mg)을 수득하였다.
<실시예 18>
(+)-3(R)-1-(3-클로로벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-[3-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)-피페리딘
3-클로로벤조산 (140 mg)을 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해하고, 빙수 욕에서 냉각하였다. 여기에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (95 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (50 mg) 및 N-메틸 모르폴린 (0.1 ml)를 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 제조예 18로부터의 화합물 (150 mg)을 가하고, 진공하에 용매를 제거하기 전에 혼합물을 주변 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 결과의 혼합물에 1M 중탄산 나트륨 및 에틸 아세테이트를 가하고, 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조하기 전에 물 및 염수로 세척하고, 여과하고 농축하여 조혼합물을 수득하였다. 디클로로메탄:메탄올 (95:5)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 19>
(+)-3(R)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-[3-피페라지노아제티딘-1-일]프로필)피페리딘
실시예 1의 화합물 (14.55 g)을 트리플루오로아세트산 (100 ml) 중에 용해하고, 이 용액을 1 시간 동안 질소하에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (1500 ml) 중에 용해하고, 중탄산 나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조하고, 진공하에 증발 건조하였다. 잔류물을 실시카 겔 (디클로로메탄/메탄올/수산화 암모늄 85/15/2)에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 포말로 표제 화합물 (9.77 g)을 수득하였다.
TLC Rf:0.21 (디클로로메탄/메탄올/수산화 암모늄 90/10/2 (부피비))
LRMS m/z: 515 (MH+)
<실시예 20>
3(R)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-[3-(호모피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)피페리딘 트리플루오로아세트산 염
실시예 2로부터의 화합물 (300 mg)을 디클로로메탄 (7 ml) 중에 용해하고, 빙수 욕에서 냉각하고, 트리플루오로아세트산 (7 ml)로 처리하였다. 2 시간 후, 거품이 전혀 보이지 않을 때까지 이 혼합물을 디클로로메탄 (50 ml) 및 1N 탄산 나트륨으로 천천히 희석하였다. 유기층을 (어렵게) 분리하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하여 조물질 (269 mg)을 수득하였으며, 이 물질은 더 정제할 필요가 없었다.
하기의 제조예에서는 앞의 실시예에서 사용된 특정 출발 물질의 합성법을 설명한다.
<제조예 1>
2-(3,4-디클로로페닐)-5-헥센니트릴
질소하 0 ℃에서 디메틸포름아미드 (DMF, 150 ml) 중의 수소화 나트륨 (14.8 g, 광유 중의 60% 분산액) 용액에 DMF (300 ml) 중의 3,4-디클로로페닐아세토니트릴 (68.9 g, 1몰 당량) 용액을 가하고, 이 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, DMF (100 ml) 중의 4-브로모부트-1-엔 (50 g, 1몰 당량) 용액을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시킨 다음, 5 시간 동안 60 ℃로 가열하였다.
반응 혼합물을 냉각하고, 물 (1 리터)를 가하였다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 500 ml로 2회 추출하였다. 그 후, 모아진 유기 추출물을 물 1리터로 2회 세척하고, MgSO4에서 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 그 후, 에틸 아세테이트:헥산 (1:19 내지 1:6 (부피비))의 구배 용매를 용리하여 실리카 겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (51.5 g)을 수득하였다.
TLC (헥산:에틸 아세테이트 6:1) Rf=0.47.
<제조예 2>
4-시아노-4-(3,4-디클로로페닐)옥트-7-엔산
질소하 0 ℃에서 디옥산 (150 ml) 중의 제조예 1의 화합물 (50.5 g, 210.4 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (1.5 g, 0.06 몰 당량) 및 에틸 아크릴레이트 (25.4 ml, 1.11 몰 당량)를 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 수산화 나트륨 수용액 (2N, 150 ml)를 가하고, 혼합물을 70분 동안 실온에서 교반하였다.
그 후, 메틸 tert-부틸 에테르 (300 ml)를 가하고, 혼합물을 2N 염산 수용액을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 그 후, 용액을 메틸 tert-부틸 에테르 300 ml로 2회 추출한 다음, 모아진 유기층을 MgSO4에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 용매를 제거하여 표제 화합물 (68.12 g)을 수득하였다.
<제조예 3>
(+)-4S-4-시아노-4-(3,4-디클로로페닐)옥트-7-엔산
파트 a)
아세톤 (247 ml) 중의 제조예 2의 화합물 및 S-(-)-1-(1-나프틸)에틸아민 (68.8 g)의 혼합물을 50 ℃로 가열하고, 뿌옇게 보일때까지 따뜻한 헥산 (1200 ml)을 가하였다. 이 혼합물을 50 ℃ 다시 가온하고, 다시 뿌옇게 만들기 위해 충분한 헥산 (50 ml)를 더 가하였다. 결과의 뿌연 용액을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 끈적끈적한 침전물을 여과에 의해 모으고, 헥산 200 ml로 3회, 아세톤/헥산 200 ml (10 부피%)로 세척하였다. 이 고체를 50 ℃에서 건조하여 표제 화합물의 1-나프틸에틸아민 염 108.7 g을 수득하였다. 이 물질을 아세톤 (300 ml) 중에 교반시키고, 소량의 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 실온에서 교반하고, 헥산 (1200 ml)를 뿌옇게 될때까지 가하였다. 5분 내에 침전이 일어났고, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 고체 침전물을 여과에 의해 모아서 건조하였다 (54.1 g). 이 과정을 제조예 2의 화합물 210.3 g 및 (S)-(-)-1-(1-나프틸)에틸아민 (58.7 g)으로 반복하여 고체를 얻고, 이를첫번째 작업에서 얻은 생성물 54.1 g과 합하여 총 수량 135.2 g을 수득하였다.
파트 b)
파트 a)로부터의 염을 디클로로메탄 (1000 ml) 및 물 (1000 ml) 중에서 교반하고, 40% 수산화 나트륨 용액으로 염기화하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하여 안정한 에멀젼을 얻고, 이를 염화 나트륨 고체로 처리하였다. 15분 동안 더 교반한 후, 층들을 분리하고, 수용액을 물 (1000 ml)로 세척하고, 디클로로메탄 (1000 ml)로 더 세척하였다. 세척해서 모은 유기층을 염수 포화 용액으로 세척하고,증발 건조하여 키랄 분할제 (45 g)을 회수하였다. 수용액층을 디클로로메탄 (1500 ml)로 교반하고, 진한 염산으로 pH가 0.5 미만이 되게 산성화하고, 결과의 혼합물을 30분 동안 더 교반하였다. 층들을 분리하고, 수용액 층을 디클로로메탄 (500 ml)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조하고, 진공하에 증발 건조하여 백색 고체로 표제 화합물 (69.8 g)을 수득하였다.
TLC Rf: 0.19 (디클로로메탄/메탄올/수산화 암모늄 85/15/2 (부피비)).
m/z: 329 (MNH4 +).
<제조예 4>
(-)-4R-4-시아노-4-(3,4-디클로로페닐)-7-히드록시헵탄산
산소 기류 중의 오존을 -78 ℃에서 1 시간 동안 에탄올 (400 ml) 중의 제조예 3의 화합물 (15.6 g)의 용액 중으로 버블링하였다. 냉각 장치를 제거하고, 결과의 청록색 용액을 1 시간 동안 질소로 퍼징하여 과량의 오존을 제거하였다. 그 후, 이 용액을 얼음욕에서 냉각하고, 나트륨 보로히드라이드 (9.45 g)을 나누어 가하고, 결과의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 얼음욕에서 냉각하고, 이 용액을 5N 염산을 주의깊게 첨가하여 pH 2로 산성화하였다. 부분적으로 후처리한 반응물을 동일한 제법으로 제조한, 부분적으로 후처리된 물질과 모으고, 물 (300 ml)로 희석하였다. 결과의 용액을 디클로로메탄 1000 ml로 3회 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에 증발하여 포말로 표제 화합물 (30.0 g)을 얻고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
TLC Rf: 0.11 (디클로로메탄/메탄올/수산화 암모늄 80/20/3 (부피비)).
m/z: 333 (MNH4 +).
<제조예 5>
(+)-3(R)-3-(3-아세틸옥시프로필)-3-(3,4-디클로로페닐)글루타르이미드
진한 황산 (3 ml)를 빙초산 (400 ml) 중의 제조예 4의 화합물 (29.7 g) 용액에 가하고, 이 혼합물을 6 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, 18 시간 동안 방치하였다. 진공하에 휘발 물질을 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 디클로로메탄 (1000 ml) 중에 용해하고, 탄산수소 나트륨 포화 용액 및 포화 염수로 세척하였다. 이 유기 용액을 황산 나트륨에서 건조하고, 진공하에 건조 증발시켜 회백색 고체로 표제 화합물 (31.48 g)을 얻고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
TLC Rf: 0.55 (디클로로메탄/메탄올 95/5 (부피비)).
m/z: 375 (MNH4 +).
<제조예 6>
(-)-3(S)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-히드록시프로필)피페리딘
보란 디메틸술피드 착화합물 (83 ml)를 0 ℃의 무수 테트라히드로푸란 (450 ml) 중의 제조예 5의 화합물 (31.27 g) 용액에 10분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 실온으로 30분에 걸쳐 가온한 다음, 1 시간에 걸쳐 환류하였다. 환류 상태에서 2 시간 후에, 용액을 얼음욕에서 냉각시키고, 메탄올 염화 수소 (약 1.75N 용액 300 ml)를 1 시간에 걸쳐 주의깊게 적가하였다. 이 강한 산성 용액을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 용액을 진공하에 증발 건조하고, 잔류물을 물 (500 ml)과 디에틸 에테르 (500 ml)에 분배시켰다. 수용액을 추가의 디에틸 에테르 (500 ml)로 세척하고, 모아진 유기층은 버렸다. 수용액을 수산화 암모늄 (s.g. 0.880)으로 염기화하고, 디에틸 에테르 750 ml로 2회 추출하였다. 모아진 추출물을 황산 나트륨에서 건조하고, 증발 건조하여 검으로 표제 화합물 25.2 g을 얻고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 소량 (650 mg)을 실리카 겔 (디클로로메탄/메탄올/수산화 암모늄)에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (546 mg)의 순수한 샘플을 수득하였다.
TLC Rf: 0.34 (디클로로메탄/메탄올/수산화 암모늄 90/10/2 (부피비)).
LRMS m/z: 288 (MH+).
<제조예 7>
(+)-3(S)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-히드록시프로필)피페리딘
무수 디클로로메탄 (300 ml) 중의 제조예 6의 화합물 (15.44 g) 및 트리에틸아민 (13.10 g)의 빙냉 용액에 염화 벤조일 (16.57 g)을 약 10분에 걸쳐 천천히 가하였다. 결과의 혼합물을 실온으로 가온하고, 24 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에 증발 건조하고, 잔류물을 에탄올 (300 ml) 및 디클로로메탄 (100 ml) 중에 용해하였다. 이 용액에 수산화 나트륨 (2N 수용액 155 ml)을 가하고, 결과의 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 용액을 얼음욕에서 냉각하고, 6N 염산을 사용하여 pH 6으로 산성화한 다음, 증발시켜 부피를 줄였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 300 ml로 2회 추출하고, 모아진 추출물을 황산 나트륨에서 건조하고, 진공하에 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 (디클로로메탄/메탄올/수산화 암모늄 95/5/0.5 (부피비))으로 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 포말로 표제 화합물 (19.90 g)을 수득하였다.
TLC Rf: 0.32 (디클로로메탄/메탄올/수산화 암모늄 95/5/0.5 (부피비)).
m/z: 393 (MH+).
[a]D+35.1°(c=0.13, 메탄올)
<제조예 8>
(+)-3(S)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-메탄술포닐옥시프로필)피페리딘
염화 메탄술포닐 (4.63 ml)를 질소하에 제조예 7의 화합물 (19.57 g) 및 트리에틸아민 (9.74 ml)의 빙냉 용액에 10분 걸쳐 가하였다. 이 반응 혼합물을 30분 동안 0 ℃에서 교반시킨 다음, 실온으로 가온하였다. 이 반응물을 디클로로메탄 (150 ml)로 희석하고, 물, 1N 시트르산 수용액 및 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 연속해서 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨에서 건조하고, 진공하에 증발 건조하여 포말로 표제 화합물 (23.06 g)을 수득하였다.
TLC Rf: 0.61 실리카, 디클로로메탄/메탄올 95/5 (부피비).
LRMS m/z: 471 (MH+).
<제조예 9>
3-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-1-디페닐메틸아제티딘
무수 아세토니트릴 (600 ml) 중의 N-tert-부톡시카르보닐피페라진 (14.08 g), 탄산 칼륨 (26.1 g) 및 1-디페닐메틸-3-메탄술포닐옥시아제티딘 (국제 특허 출원 공개 제96/05193호) (20 g)의 혼합물을 32 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨에서 건조하고, 진공하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 (디클로로메탄/메탄올 97/3 (부피비))에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로 표제 화합물 (22.53 g)을 수득하였다.
TLC Rf: 0.17 (디클로로메탄/메탄올 98/2 (부피비)).
LRMS m/z: 408 (MH+).
<제조예 10>
3-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)아제티딘
1-클로로에틸 클로로포르메이트 (6.88 ml)를 무수 디클로로메탄 (100 ml) 중의 제조예 9의 화합물 (22 g)의 빙냉 용액에 적가하였다. 휘발 물질을 진공하에 증발시키기 전에 결과의 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 잔류물에 탄산 칼륨 분말 (13.2 g) 및 메탄올 (125 ml)를 가하고, 이 혼합물을 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 솔카플록(SOLKAFLOG:상표명) 필터를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (디클로로메탄/메탄올/수산화 암모늄 80/20/3)에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (14 g)을 수득하였다.
TLC Rf: 0.14 (디클로로메탄/메탄올/수산화 암모늄 90/10/2 (부피비)).
LRMS m/z: 242 (MH+).
<제조예 11>
1-디페닐메틸-3-(4-tert-부톡시카르보닐호모피페라진-1-일)아제티딘
아세토니트릴 (800 ml) 중의 1-디페닐메틸-3-메탄술포닐옥시아제티딘 (국제 특허 출원 공개 제96/05193호) (25 g)의 용액에 제조예 24의 화합물 (19 g) 및 탄산 칼륨 (33 g)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 가열하여 12 시간 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각하였다. 결과의 슬러리에 물을 가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공하에 건조하여 조생성물을 수득하였다. 디클로로메탄:메탄올 (95:5)로 용리하여 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (24.7 g)을 수득하였다.
<제조예 12>
3-(4-tert-부톡시카르보닐호모피페라진-1-일)아제티딘
제조예 11로부터의 화합물 (1.0 g)을 에탄올 (75 ml) 중에 용해하고, 수산화 팔라듐 (피얼맨(Pearlman) 촉매, 200 mg)과 혼합한 다음, 16 시간 동안 345 kPa (50 p.s.i.)의 수소 기체하에 두었다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조하였다. 디클로로메탄:메탄올:수산화 암모늄 (90:10:2)를 용리액으로 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 수득하였다.
<제조예 13>
(+)-3(R)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-[3-피페라지노아제티딘-1-일]프로필)피페리딘
실시예 1의 화합물 (14.55 g)을 트리플루오로아세트산 (100 ml) 중에 용해하고, 이 용액을 질소하에 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (1500 ml) 중에 용해하고, 중탄산 나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조하고, 진공하에 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 (디클로로메탄/메탄올/수산화 암모늄 85/15/2)에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 포말로 표제 화합물 9.77 g을 수득하였다.
TLC Rf: 0.21 (디클로로메탄/메탄올/수산화 암모늄 90/10/2 (부피비)).
LRMS m/z: 515 (MH+).
<제조예 14>
3(R)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-[3-(호모피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)피페리딘 트리플루오로아세트산 염
실시예 2의 화합물 (300 mg)을 디클로로메탄 (7 ml) 중에 용해하고, 빙수 욕에서 냉각하고, 트리플루오로아세트산 (7 ml)로 처리하였다. 2 시간 후에, 거품이 전혀 보이지 않을 때까지 혼합물을 디클로로메탄 (50 ml) 및 1N 탄산 나트륨으로 천천히 희석하였다. 유기층을 (어렵게) 분리하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하여 조물질 (269 mg)을 수득하였으며, 이 물질은 추가로 정제할 필요가 없었다.
<제조예 15>
3(S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-히드록시프로필)피페리딘
제조예 6으로부터의 화합물 (5.0 g) 및 tert-부톡시카르보닐 무수물을 디클로로메탄 (50 ml) 중에 용해하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 용액을 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 증발 건조하여 생성물 (5.59 g)을 수득하였다.
<제조예 16>
3(S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-메탄술포닐옥시프로필)피페리딘
염화 메탄술포닐 (1.22 ml)를 디클로로메탄 (50 ml) 중의 제조예 15로부터의 화합물 (5.58 g) 및 트리에틸아민 (3.0 ml)의 용액에 얼음욕에서 냉각시키면서 적가하였다. 그 후, 탄산 나트륨 수용액으로 켄칭하기 전에 혼합물을 주변 온도로 1.5 시간 동안 가온하였다. 추출된 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 증발 건조하여 생성물 (6.37 g)을 수득하였다.
<제조예 17>
3(R)-1-tert-부톡시카르보닐-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-[3-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)피페리딘
제조예 16으로부터의 화합물 (1.0 g)을 아세토니트릴 (30 ml) 중의 제조예 22-1로부터의 화합물 (603 mg) 및 탄산 수소 칼륨 (643 mg)과 혼합하고, 이 혼합물을 가열하여 하룻밤 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (50 ml)와 물 (25 ml)에서 분배하였다. 그 후, 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 조 혼합물을 수득하였다. 디클로로메탄:메탄올:수산화 암모늄 (98:2:1)로 실리카 겔에서 정제하여 원하는 화합물 (1.18 g)을 수득하였다.
<제조예 18>
3(S)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-[3-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)피페리딘
제조예 17로부터의 화합물 (606 mg)을 디클로로메탄 (2 ml) 중에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (2 ml)를 가하기 전에 빙수욕에서 냉각하였다. 1 시간 후에, 톨루엔 (10 ml)를 가한 다음, 진공하에 용매를 증발시켰다. 잔류물에 0.2 N 수산화 나트륨 (50 ml)을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 반복해서 추출하였다. 모아진 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 증발하여 백색 고체 (376 mg)을 수득하였다.
<제조예 19>
1-디페닐메틸-3-(N-메틸 벤젠술폰아미도)아제티딘
디옥산 (25 ml) 중의 1-디페닐메틸-3-메탄술포닐옥시아제티딘 (국제 특허 출원 공개 제96/05193호) (1.4 g)의 용액에 N-메틸 벤젠술폰아미드 (1.2 g) 및 탄산 세슘 (2.6 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 3 시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각하였다. 결과의 슬러리에 물 (20 ml)를 가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 25ml로 3회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공하에 건조하여 조생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트:헥산 (2:3 (부피비))을 용리하여 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 백색 포말로 표제 화합물 (1.31 g)을 수득하였다.
<제조예 20>
3-(N-메틸 벤젠술폰아미도)아제티딘
제조예 19로부터의 화합물 (1.3 g)을 에탄올 (30 ml) 중에 용해하고, 수산화 팔라듐 (피얼맨 촉매, 600 mg)과 혼합한 다음, 345 kPa (50 p.s.a.)의 수소 기체를 24 시간 동안 가하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고, 여과액을 증발 건조하였다. 디클로로메탄:메탄올:수산화 암모늄 (93:7:1)을 용리액으로 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
<제조예 21>
1-디페닐메틸-3-(N-페닐 메탄술폰아미도)아제티딘
디옥산 (15 ml) 중의 1-디페닐메틸-3-메탄술포닐옥시아제티딘 (국제 특허 출원 공개 제96/05193호) (1.2 g)의 용액에 N-페닐 메탄술폰아미드 (1.0 g, 5.85 mmol) 및 탄산 세슘 (2.0 g, 6.1 mmol)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 가열하여 2 시간 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각하였다. 결과의 슬러리에 물 (20 ml)를 가하고, 혼합물을 황산 마그네슘으로 추출하고, 여과하고, 진공하에 건조하여 조 생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트:헥산 (4:1)으로 재결정하여 백색 고체 964 mg을 수득하였다.
<제조예 22>
3-(N-페닐 메탄술폰아미도)아제티딘
제조예 21로부터의 화합물 (890 mg)을 에탄올 (30 ml) 중에 용해하고, 수산화 팔라듐 (피얼맨 촉매, 800 mg)과 혼합한 다음, 48 시간 동안 345 kPa (50 p.s.i.)의 수소 기체를 가하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조하였다. 디클로로메탄:메탄올:수산화 암모늄 (93:7:1)을 용리액으로 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 순수한 생성물을 수득하였다.
<제조예 22-1>
1-디페닐메틸-3-(4-메탄술포닐피페라지닐)아제티딘
아세토니트릴 (250 ml) 중의 1-디페닐메틸-3-메탄술포닐옥시아제티딘 (국제 특허 출원 공개 제96/05193호) (7.73 g)의 용액에 메탄술포닐피페라진 (4.8 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 하룻밤 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각하고, 포말로 농축하였다. 디클로로메탄:메탄올:수산화 암모늄 (95:5:0.5)를 용리액으로 실리카 겔에서 정제하여 순수한 생성물 (5.97 g)을 수득하였다.
TLC Rf: 0.44 (디클로로메탄/메탄올/수산화 암모늄 90/10/1 (부피비)).
LRMS m/z: 386 (M+H+).
<제조예 23>
3-(4-메탄술포닐피페라진)아제티딘
제조예 22-1로부터의 화합물 (2.77 g)을 무수 디클로로메탄 (40 ml) 중에 용해하고, 얼음욕에서 냉각시키고, 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (2.06 g)으로 처리하였다. 이 용액을 실온으로 가온하고, 진공하에 용매를 제거하기 전에 3 시간 동안 교반하였다. 잔류물에 메탄올 (40 ml)를 가하고, 이 용액을 가열하여 1 시간 동안 환류하였다. 주변 온도로 냉각시키고 하룻밤 동안 교반시킨 후, 결과의 침전물을 여과에 의해 모았다.
<제조예 24>
4-tert-부톡시카르보닐호모피페라진
tert-부톡시카르보닐 무수물 (195 g)을 디클로로메탄 (350 ml) 중에 용해하고, 빙수욕에서 냉각시키면서 디클로로메탄 (500 ml) 중의 호모피페라진 (100 g) 및 트리에틸아민 (210 mg)의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 동안 교반시키면서 주변 온도로 가온하였다. 진공하에 용매를 제거한 후, 조혼합물을 2N 시트르산 (수용액)과 디에틸 에테르에 분배시켰다. 수용액층을 디에틸 에테르로 세척한 다음, 2N 수산화 나트륨으로 염기화하고, 디클로로메탄으로 반복해서 추출하였다. 모아진 디클로로메탄층을 모으고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 증발 건조하여 황색 오일 (170 g)을 수득하였다.
TLC Rf: 0.43 (디클로로메탄/메탄올/수산화 암모늄 90/10/1 (부피비)).
LRMS m/z: 201 (M+H+).
<제조예 25>
3-모르폴리노아제티딘 디히드로클로라이드
1-디페닐메틸-3-모르폴리노아제티딘 (상기 제조예 22의 화합물과 유사한 방법으로 제조됨) (18.6 g), 수산화 팔라듐 (2 g), 에탄올 (200 ml) 및 1N 염산 수용액 (52 ml)의 혼합물을 3일 동안 345 kPa (50 p.s.i.)의 수소 대기하에서 교반하였다. 그 후, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 건조 증발시켰다. 잔류물에 디클로로메탄 (100 ml)를 첨가하고 처리하여 고체를 얻고, 이를 메탄올에서 재결정하여 표제 화합물 (10.2 g)을 수득하였다.
LRMS m/z: 179 (M+H+).
<약리 데이터>
하기 데이터는 기니 피그 피질 NK3수용체에 대한 본 발명의 물질의 시험관 내 친화도를 보여주는 것으로, 이 분석은 상기 17 페이지에 언급된 방법에 따라 수행되었다.
실시예 pIC50
3 8.8
13 7.95
17 8.4

Claims (38)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    식 중, A는 CO, SO2또는 CH2이고;
    Ar1은 할로겐, 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알콕시 및 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐이고;
    X1은 C3-7시클로알킬, 아릴 또는 C1-6알킬이며, 여기서 C1-6알킬은 플루오로, CO2H, CO2(C1-4알킬), C3-7시클로알킬, 아다만틸, 아릴 또는 헤트에 의해 임의로 치환되고, C3-7시클로알킬은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알콕시, OH, F, 플루오로(C1-4알킬) 및 플루오로(C1-4알콕시) 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    X는 직접 결합 또는 NR1이고;
    R은 SO2아릴, SO2(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬),또는이고,
    R1은 H이거나, 또는 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬이거나, 또는 R1은 할로겐, 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알콕시 및 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐이고;
    Y는 O, NCO(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬), NCO2(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬), NSO2(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬), NCO아릴, NCO2아릴, NSO2아릴, NSO2(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬), CH2, CHF, CF2, NH, NCH2아릴, N(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬), 또는 NCH2(C3-7시클로알킬)이되,
    단, X가 NR1이 아니라면 R은또는이고,
    여기서, 상기 모든 정의에서 사용된 "아릴"이란 할로겐, 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알콕시 및 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐 또는 나프틸을 나타내고;
    X1의 정의에서 사용된 "헤트"란 각각이 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 플루오로(C1-4알킬) 및 플루오로(C1-4알콕시) 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의 치환된, 1 또는 2개의 질소 헤테로원자, 또는 1개의 질소 헤테로원자 및 1개의 산소 또는 황 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리 헤테로아릴기 또는 티에닐을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, A가 CO 또는 SO2인 화합물 또는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar1이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 페닐인 화합물 또는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 아릴 또는 C1-6알킬이며, 여기서 C1-6알킬은 플루오로, CO2H, CO2(C1-4)알킬, C3-7시클로알킬, 아다만틸, 아릴 또는 헤트에 의해 임의로 치환되고, C3-7시클로알킬은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알콕시, OH, F, 플루오로(C1-4알킬) 및 플루오로(C1-4알콕시) 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의 치환된 것인 화합물 또는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 직접 결합 또는 NR1(여기서, R1은 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬이거나, 또는 R1은 1개 이상의 할로겐 치환체에 의해 임의 치환된 페닐임)인 화합물 또는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R이 SO2아릴, SO2(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬),또는[여기서, Y는 O, NCO(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬), NCO2(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬), NSO2(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬), NCO아릴, CH2, CHF, CF2, NH, NCH2아릴, N(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬) 또는 NCH2(C3-7시클로알킬)임]인 화합물 또는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A가 CO인 화합물 또는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1이 2개 이하의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 페닐인 화합물 또는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알콕시, OH, F, 플루오로(C1-4알킬) 및 플루오로(C1-4알콕시) 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3-7시클로알킬이거나, 또는 X1이 할로겐 및 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐인 화합물 또는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X가 직접 결합, N-메틸 또는 N-페닐인 화합물 또는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R이 SO2(할로겐, 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알콕시, 또는 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의 치환된 페닐), SO2(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-3알킬),또는[여기서, Y는 O, NCO(C1-6알킬), NCO2(C1-6알킬), NSO2(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬), NCO(할로겐, 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알콕시 및 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐), CHF, CF2, NH, NCH2(할로겐, 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알콕시, 또는 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐), N(C1-6알킬), 또는 NCH2(C3-5시클로알킬)임]인 화합물 또는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1이 1개 또는 2개의 염소 원자에 의해 임의 치환된 페닐인 화합물 또는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 C3-7시클로알킬에 의해 치환된 C1-6알킬이거나, 또는 할로겐 및 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-3알킬 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐인 화합물 또는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R이 SO2Ph, SO2CH3,또는(여기서, Y는 O, NCOCH3, NCO2C(CH3)3, NSO2CH3, NSO2C2H5, NSO2Ph, NSO2CH2Ph, NSO2CH(CH3)2, NSO2CH2CF3, NCOPh, CHF, NH, NCH2Ph 또는 N-시클로프로필메틸임)인 화합물 또는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1이 페닐, 4-클로로페닐 또는 3,4-디클로로페닐인 화합물 또는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 (C3-7시클로알킬)메틸이거나, 또는 할로겐 및 1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 메틸 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐인 화합물 또는 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R이 SO2Ph, SO2CH3,또는(여기서, Y는 O, NCOCH3, NCO2C(CH3)3, NSO2CH3, NSO2C2H5, NSO2Ph, NSO2CH2Ph, NSO2CH(CH3)2, NSO2CH2CF3, NCOPh 또는 CHF임)인 화합물 또는 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 시클로프로필메틸 또는 1개 이상의 플루오르 또는 염소 원자에 의해 임의 치환된 페닐인 화합물 또는 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 시클로프로필메틸, 페닐, 3-클로로페닐 또는 3,4-디플루오로페닐인 화합물 또는 염.
  20. 제1항에 있어서,
    (+)-3(R)-1-벤조일-3-(3-[3-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘;
    3(R)-1-벤조일-3-(3-[3-(4-tert-부톡시카르보닐호모피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘;
    (+)-3(R)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-[3-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)피페리딘;
    (+)-3(R)-3-(3-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘;
    (+)-3(R)-1-벤조일-3-(3-[3-(4-벤조일피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘;
    (+)-3(R)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-[3-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)피페리딘;
    (+)-3(R)-3-(3-[3-(4-벤젠술포닐피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘;
    (+)-3(R)-1-벤조일-3-(3-[3-(4-벤질술포닐피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘;
    (+)-3(R)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-[3-(4-이소-프로필술포닐피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)피페리딘;
    (+)-3(R)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-[3-(4-(2,2,2-트리플루오로에탄)술포닐피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)피페리딘;
    (+)-3(R)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-[3-모르폴리노아제티딘-1-일]프로필)피페리딘;
    (+)-3(R)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-[3-(N-메틸 벤젠술폰아미도)아제티딘-1-일]프로필)피페리딘;
    (+)-3(R)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-[3-(N-페닐 메탄술폰아미도)아제티딘-1-일]프로필)피페리딘;
    3(R)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-[3-(4-메탄술포닐호모피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)-피페리딘;
    3(R)-1-벤젠술포닐-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-[3-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)-피페리딘;
    (+)-3(R)-1-(시클로프로필아세틸)-3-(3,4-디클로로페닐-3-(3-[3-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)피페리딘;
    (+)-3(R)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4-디플루오로벤조일)-3-(3-[3-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)피페리딘;
    (+)-3(R)-1-(3-클로로벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-[3-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)-피페리딘;
    (+)-3(R)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-[3-피페라지노아제티딘-1-일]프로필)피페리딘; 및
    3(R)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-[3-(호모피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)피페리딘; 및 그의 제약학상 허용가능한 염 중에서 선택된 화합물 또는 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염을 제약학상 허용가능한 희석제, 보조제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  22. 약제로 사용하기 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 제21항의 그의 조성물.
  23. NK1, NK2또는 NK3수용체, 또는 그의 2개 이상의 조합에 작용하는 타키키닌에 대한 길항 작용을 함으로써 질환을 치료하는 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염의 용도.
  24. 관절염, 건선, 천식 또는 염증성 장 질환과 같은 염증성 질환, 불안, 우울, 치매 또는 정신병과 같은 중추신경계(CNS) 질환, 기능성 장 질환, 소화불량, 과민성 장 증후군, 위식도 역류, 배변 실금, 대장염, 궤양성 대장염 또는 크론병과 같은 위-장(GI) 질환, 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori) 또는 다른 우레아제 양성 그람 음성 박테리아에 의해 야기되는 질환, 실금, 반사이상항진, 발기부전 또는 방광염과 같은 요생식기 질환, 만성 폐색성 기도 질환과 같은 폐 질환, 습진, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기, 유습진 피부염 또는 비염과 같은 알러지, 덩굴옻나무에 대한 것과 같은 과민성 질환, 협심증 또는 레이노병과 같은 혈관경련 질환, 암 또는 섬유아세포 증식과 관련된 질환과 같은 증식성 질환, 공피증 또는 호산성 간질증과 같은 섬유성 또는 콜라겐 질환, 어깨/손 증후군과 같은 반사성교감신경성이영양증, 알콜중독과 같은 중독 질환, 스트레스 관련 체성 질환, 당뇨병증 신경장애와 같은 말초성 신경병증, 신경통, 작열통, 통증성 신경병증, 화상, 포진성 신경병증 또는 대상포진후 신경병증, 파킨슨씨병, 알츠하이머병 또는 다발성동맥경화증과 같은 신경병인성 질환, 전신성 루프스 홍반과 같은 면역 항진 또는 억제와 관련된 질환, 결합조직염과 같은 류마티즘성 질환, 구토, 기침, 급성 또는 만성 동통, 편두통, 증식성 망막증, 안구 염증, 결막염과 같은 안 질환, 방광 질환, 또는 인플루엔자 또는 감기와 같은 바이러스성 질환을 치료하는 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염의 용도.
  25. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 제21항의 조성물의 유효량으로 상기 사람을 치료하는 것을 포함하는, NK1, NK2또는 NK3수용체, 또는 그의 2개 이상의 조합에 작용하는 타키키닌에 대한 길항 작용을 하도록 하는 것을 포함하는 사람 또는 사람이 아닌 동물의 치료 방법.
  26. 관절염, 건선, 천식 또는 염증성 장 질환과 같은 염증성 질환, 불안, 우울, 치매 또는 정신병과 같은 중추신경계(CNS) 질환, 기능성 장 질환, 소화불량, 과민성 장 증후군, 위식도 역류, 배변 실금, 대장염, 궤양성 대장염 또는 크론병과 같은 위-장(GI) 질환, 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori) 또는 다른 우레아제 양성 그람 음성 박테리아에 의해 야기되는 질환, 실금, 반사이상항진, 발기부전 또는 방광염과 같은 요생식기 질환, 만성 폐색성 기도 질환과 같은 폐 질환, 습진, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기, 유습진 피부염 또는 비염과 같은 알러지, 덩굴옻나무에 대한 것과 같은 과민성 질환, 협심증 또는 레이노병과 같은 혈관경련 질환, 암 또는 섬유아세포 증식과 관련된 질환과 같은 증식성 질환, 공피증 또는 호산성 간질증과 같은 섬유성 또는 콜라겐 질환, 어깨/손 증후군과 같은 반사성교감신경성이영양증, 알콜중독과 같은 중독 질환, 스트레스 관련 체성 질환, 당뇨병증 신경장애와 같은 말초성 신경병증, 신경통, 작열통, 통증성 신경병증, 화상, 포진성 신경병증 또는 대상포진후 신경병증, 파킨슨씨병, 알츠하이머병 또는 다발성동맥경화증과 같은 신경병인성 질환, 전신성 루프스 홍반과 같은 면역 항진 또는 억제와 관련된 질환, 결합조직염과 같은 류마티즘성 질환, 구토, 기침, 급성 또는 만성 동통, 편두통, 증식성 망막증, 안구 염증, 결막염과 같은 안 질환, 방광 질환, 또는 인플루엔자 또는 감기와 같은 바이러스성 질환에 걸린 사람을 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 제21항의 조성물의 유효량으로 치료하는 것을 포함하는, NK1, NK2또는 NK3수용체, 또는 그의 2개 이상의 조합에 작용하는 타키키닌에 대한 길항 작용을 하도록 하는 것을 포함하는 사람 또는 사람이 아닌 동물의 치료 방법.
  27. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 제1항에서 정의한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    식 중, X1, A, Ar1, X 및 R은 제1항에서 정의한 바와 동일하고, Z는 적합한 이탈기이다.
  28. 제27항에서 정의된 화학식 III의 아민, 또는 그의 염을 사용하여 하기 화학식 IV의 화합물을 환원성 아민화하는 것을 포함하는, 제1항에서 정의한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    식 중, X1, A 및 Ar1은 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  29. 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 제1항에서 정의한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 VI>
    <화학식 VII>
    식 중, X1, A, Ar1, X 및 R은 제1항에서 정의한 바와 동일하고, Z1은 적합한 이탈기이다.
  30. 하기 화학식 VIII의 화합물을 환원하는 것을 포함하는, 제1항에서 정의한 바와 동일한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 VIII>
    식 중, X1, A, Ar1, X 및 R은 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  31. 하기 화학식 IX의 화합물을 RX-"신톤"으로 작용하는 친핵성 시약과 반응시키는 것을 포함하는, 제1항에서 정의한 화학식 I의 화합물 또는 염의 제조 방법.
    <화학식 IX>
    식 중, X1, A, Ar1, X 및 R은 제1항에서 정의한 바와 동일하고, Z2는 이탈기이다.
  32. 하기 화학식 X의 화합물을 화학식 X1-A-NH2의 시약과 반응시키는 것을 포함하는, 제1항에서 정의한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 X>
    식 중, Z3및 Z4는 이탈기이며, X1, A, Ar1, X 및 R은 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  33. R이또는이고, Y는 NH인 제1항에서 정의한 화학식 I의 화합물을 화학식 [(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬)CO-, (1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬)CO2-, (1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬)SO2-, 아릴CO-, 아릴CO2-, 아릴SO2-, (1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬)SO2-, 아릴CH2-, (1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬)-, 또는 (C3-7시클로알킬)CH2-]-Z5(여기서, Z5는 적합한 이탈기임)의 시약과 반응시키는 것을 포함하는, R이또는[여기서, Y는 NCO(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬), NCO2(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬), NSO2(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬), NCO아릴, NCO2아릴, NSO2아릴, NSO2(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬), NCH2아릴, N(1개 이상의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬), 또는 NCH2(C3-7시클로알킬)임]인 제1항에서 정의한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
  34. R이또는이고 Y가 NCO2(C(CH3)3)인 화학식 I의 화합물을 산과 반응시키는 것을 포함하는, R이또는(여기서, Y는 NH임)인 제1항에서 정의한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
  35. 하기 화학식 V의 염.
    <화학식 V>
    식 중, X1, A, Ar1, X 및 R은 제1항에서 정의한 바와 동일하고, Y-는 산 HY의 짝이온이다.
  36. 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 VI>
    식 중, Ar1, X 및 R은 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  37. 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 VIII>
    식 중, X1, A, Ar1, X 및 R은 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  38. 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 IX>
    식 중, X1, A 및 Ar1은 제1항에서 정의한 바와 동일하고, Z2는 이탈기이다.
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