PT727423E - Processo para a preparacao de derivados de sulfonilureia e de intermediarios para este processo - Google Patents
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Description
86 125 ΕΡ Ο 727 423 / ΡΤ
DESCRICÁO “Processo para a preparação de derivados de sulfonilureia e de intermediários para este processo”
Antecedentes do invento 1. Âmbito do invento O presente invento refere-se a um novo processo para a preparação de derivados baseados em sulfonilureia. Particularmente, o presente invento refere-se a um novo processo para a preparação de derivados de sulfonilureia que apresentam a seguinte fórmula geral (I):
em que R1 representa hidrogénio, alquilo CrC4 ou fenilo; R2 representa hidrogénio, alquilo C,-C4, alilo ou propargilo; e R3 representa hidrogénio, metilo, etilo ou fenilo, e a um composto intermediário útil para este processo, e a um processo para a preparação do referido composto intermediário. 2. Arte anterior O derivado de sulfonilureia de fórmula (I) acima é um composto herbicida conhecido, e processos para a preparação do mesmo encontram-se descritos em numerosas publicações. Por exemplo, a Patente Europeia publicada N° 87 780 descreve os três métodos para a preparação do composto (I), em que o primeiro método compreende a reacção de um isocianato de fórmula (II) com um composto amina de fórmula (VII); o segundo método compreende a reacção de uma amina de fórmula (III) com um isocianato de fórmula (VI); e o terceiro método compreende a reacção de um carbamato de fórmula (IV) com um composto amina de fórmula (VII): 86 125 ΕΡ Ο 727 423 / ΡΤ - -NCO (II)
Λ"
-ΝΗ, (III) -NHCO.R (IV) (em que R é alquilo) - 'Cl (V) ~ -NCO (VI) -NH: (VII) em que R1, R' e RJ são tal como definidos acima.
Ambos o primeiro e o segundo métodos tal como descritos acima são os métodos gerais para a preparação de derivados de sulfonilureia por síntese e separação de isocianatos, os quais reagem de seguida com aminas. No entanto, o isocianato utilizado como o material de partida nestes métodos é sintetizado por reacção do derivado amina de fórmula (III) ou (VII) com uma substância venenosa, o fosgénio. Consequentemente, os referidos métodos que utilizam o isocianato apresentam algumas desvantagens, dado que a utilização em grande quantidade de fosgénio à escala industrial exige um equipamento de segurança especial, que o ácido clorídrico produzido como subproduto seja tratado e que o fosgénio restante seja recuperado. Além disso, quando o composto de fórmula (I) é preparado por reacção do referido composto isocianato com um derivado amina. o rendimento do produto (I) desejado é tão baixo como 70 a 80%.
Além disso, tal como representado no esquema reaccional seguinte, o primeiro método produz o derivado de sulfonilureia de fórmula (I) a partir do sulfonilcloreto de fórmula (V) por meio do isocianato de fórmula (II) de acordo com um complicado processo de múltiplos passos. Por conseguinte, o primeiro método é desvantajoso na aplicação à produção em grande quantidade em escala industrial. 86 125 ΕΡ Ο 727 423 / ΡΤ
CO-R- C2MHOÍH ( γ.-8ι (Υ; (ιπ; •Λ Λ-· ’ • WV· — '
SC-ÍICC (υι: - /
Além disso, ο terceiro método tal como descrito acima é um método idêntico ao método descrito na publicação disponível ao público da Patente Japonesa N° (Hei) 03-200742 a qual exige condições reaccionais rigorosas incluindo temperatura reaccional elevada e produz 0 produto (I) desejado com rendimento baixo. Em consequência, este método também não é adequado para a produção à escala industrial.
Assim, os inventores presentes estudaram exaustivamente a fim de encontrar um método que possa preparar convenientemente 0 composto de fórmula (I) desejado duma maneira simples. Como resultado foi identificado um novo método num único passo capaz de preparar 0 composto (I) desejado com elevada pureza e com rendimento elevado.
Em consequência, é um objectivo do presente invento fornecer um novo processo para a preparação do derivado de sulfonilureia que apresenta a fórmula geral (I) tal como definida acima. E um outro objectivo do presente invento fornecer um novo composto intermediário que apresenta a fórmula geral (VIII), tal como definida a seguir, o qual pode ser utilizado no processo para a preparação do composto (I) desejado de acordo com o presente invento.
Além disso, é ainda um outro objectivo do presente invento fornecer um processo para a preparação do novo composto intermediário de fórmula (VIII). 86 125 ΕΡ Ο 727 423 / ΡΤ 4
As características mais pertinentes e importantes do presente invento foram delineadas acima a fim de que a descrição detalhada do invento que se segue seja melhor compreendida, e que a presente contribuição para a arte possa ser completamente valorizada. Os peritos na arte podem apreciar que a concepção e a concretização específica aqui descrita pode ser prontamente utilizada como uma base para modificação ou projecção de outras estruturas para a execução dos mesmos fins do presente invento. Além disso, os peritos na arte podem compreender que as referidas construções equivalentes não se afastam do espírito e do âmbito do presente invento, tal como exposto nas reivindicações.
Descrição do invento O presente invento destina-se a fornecer um processo para a preparação do composto de fórmula (I) desejado, o qual compreende a reacção de um composto de fórmula (VIII) com 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina de fórmula (VII) tal como representado no esquema reaccional (B) seguinte.
Esquema reaccional ÍB)
\
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No esquema reaccional anterior, R1, R2 e R3 são tal como definidos acima. O método (B) de acordo com o presente invento prepara um derivado de sulfonilureia de fórmula (I) por reacção do sal interno de l-[[(pirazolo-suifonil)amino]carboniI]piridínio de fórmula (VIII) com 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina de fórmula (VII).
Dado que a reacção do método (B) de acordo com o presente invento é executada duma maneira estequiométrica, o material de partida de fórmula (VIII) e o derivado amina de fórmula (VII) podem reagir um com o outro em quantidades aproximadamente equimolares. No entanto, o derivado amina de fórmula (VII) pode ser utilizado numa quantidade algo excessiva. O solvente que pode ser utilizado na reacção (B) pode ser um solvente único seleccionado a partir do grupo constituído por hidrocarbonetos halogenados e hidrocarbonetos aromáticos tais como diclorometano, triclorometano, 1,2-dicloro-etano, etc., solventes polares apróticos tais como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etc., éteres tais como éter etílico, tetra-hidrofurano, dioxano, etc., nitrilos tais como acetonitrilo, propionitrilo, etc., cetonas tais como acetona, metiletilcetona, diisopropilcetona, etc., e similares, ou uma mistura de dois ou mais solventes seleccionados a partir dos mesmos. Neste caso, o solvente é preferencialmente utilizado sob condições anidras, onde isso é possível.
Embora a temperatura reaccional possa variar dentro de uma gama relativamente ampla, a reacção pode preferencialmente ser levada a cabo a 0°C até à temperatura de refluxo do solvente aqui utilizado. Quando são consideradas a velocidade reaccional, a produção de subprodutos e similares, é particularmente preferível que a reacção seja levada a cabo a 25 até 45°C. Neste caso, a reacção geralmente demora 0,5 a 4,0 horas.
Quando o sal interno de l-[[(pirazolo-sulfonil)amino]carbonil]piridínio de fórmula (VIII) reage com o derivado amina de fórmula (VII) de acordo com o método (B) sob a referida condição reaccional especial, o derivado de sulfonilureia de fórmula (I) desejado pode ser obtido com um rendimento elevado de 95% ou superior e com pureza elevada sem produção de subproduto. O composto de partida, sal interno de l-[[(pirazolo-sulfonil)amino]carbonil]piridínio de fórmula (VIII) utilizado no método (B) de acordo com o presente invento, é um composto novo, o qual nunca foi descrito em quaisquer publicações anteriores antes do presente 6 86 125 ΕΡ Ο 727 423 / ΡΤ invento. Consequentemente, ο composto de fórmula (VIII) constitui um outro objectivo do presente invento. Especificamente, o presente invento refere-se a um novo sal interno de l-[[(pirazolo-sulfonil)amino]carbonil]piridínio de fórmula (VIII):
em que R1, R2 e R3 são tal como definidos acima, e ao processo para a sua preparação.
No composto de fórmula (VIII) acima, R1 e R: podem ser um alquilo C,-C4 linear ou ramificado e preferencialmente um alquilo linear, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, etc. Mais preferencialmente, R1 e R: representam metilo ou etilo. O composto de fórmula (VIII) mais preferível é um composto em que R' representa metilo, R2 representa etilo e R3 representa hidrogénio.
Além disso, o presente invento fornece um processo para a preparação do novo composto de fórmula (VIII) acima. De acordo com o processo do presente invento, o composto de fórmula (VIII) pode ser preparado por reacção de um composto de sulfonilcloreto de fórmula (V):
* R- em que R1, R2 e R3 são tal como definidos acima, com um cianato de metal alcalino e piridina na presença de um solvente.
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Dado que a reacção acima de acordo com o presente invento é executada duma maneira estequiométrica, o material de partida e o reagente podem reagir um com o outro em quantidades equimolares. No entanto, considerando a eficiência da reacção, é preferível que cada peso de sulfonilcloreto de fórmula (V) e cianato de metal alcalino seja utilizado na proporção de 1,0 a 2,0 pesos equivalentes em relação ao composto amina de fórmula (VII). Mais, tendo em conta o facto da piridina ser relativamente dispendiosa, é preferível utilizar a piridina na proporção de 1,0 a 1,2 pesos equivalentes.
Embora tanto o cianato de sódio como o cianato de potássio possam ser preferencialmente utilizados como o cianato de metal alcalino que pode ser utilizado nesta reacção, a utilização de cianato de sódio é particularmente preferível. O solvente que pode ser utilizado nesta reacção pode ser um solvente único, seleccionado a partir do grupo constituído por hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, triclorometano, 1.2-dicloro-etano, etc., éteres tais como éter etílico, tetra-hidrofurano, dioxano, etc., nitrilos tais como acetonítrilo, propionitrilo, etc., cetonas tais como acetona, metiletilcetona, diisopropilcetona, etc., e similares, ou uma mistura de dois ou mais solventes seleccionados a partir dos mesmos. De entre aqueles solventes, são preferencialmente utilizados diclorometano, tetra-hidrofurano, dioxano, acetonítrilo e similares, particularmente acetonítrilo. Neste caso. o solvente é preferencialmente utilizado sob condições anidras, quando tal é possível.
Embora a temperatura reaccional possa variar dentro de uma gama relativamente ampla, a reacção pode preferencialmente ser levada a cabo a 0°C até à temperatura de refluxo do solvente aqui utilizado. Quando são consideradas a velocidade reaccional. a produção de subprodutos e similares, é particularmente preferível que a reacção seja levada a cabo a 35 até 45°C. Neste caso, a reacção geralmente demora de 0,5 a 4,0 horas.
Dado que o composto de fórmula (VIII) preparado de acordo com o método do presente invento apresenta uma reactividade muito elevada e é instável e, por conseguinte, pode ser facilmente convertido num composto de amida pela reacção com a humidade atmosférica quando o composto de fórmula (VIII) é exposto ao ar, é preferível que o composto de fórmula (VIII) seja armazenado sob atmosfera de azoto. No entanto, quando o composto de fórmula (VIII) é utilizado na preparação do composto de fórmula (I) de acordo com o presente invento, ele pode reagir in situ com o derivado de amina de fórmula (VII) sem isolamento a partir da mistura reaccional.
86 125 ΕΡ Ο 727 423 / ΡΤ 8 Ο composto sulfonilcloreto de fórmula (V) que pode ser utilizado como o material de partida na reacção para a preparação do composto de fórmula (VIII) acima, de acordo com o presente invento, pode ser preparado de acordo com o método seguinte tal como explicado no método para a preparação do composto sulfonilcloreto de fórmula (V):
em que R1, R* e R3 são tal como definidos acima. O presente invento será mais especifícamente ilustrado pelos exemplos seguintes. No entanto, deverá ser entendido que o presente invento não se encontra de nenhum modo limitado por estes exemplos.
Exemplo 1: Preparação de 5-dissulfureto de bis(4-etoxicarbonil-l-metilpirazolo) 2,12 g (10,0 mmol) de 2-metilditiocarbazato de benzilo e 2,25 g (10,2 mmol) de etoximetilenomalonato de dietilo foram misturados com 2,40 g de etanol anidro, e a mistura foi aquecida a fim de dissolver todas as substâncias. A esta mistura aquecida foram adicionados 3,89 g de etóxido de sódio a 21%, e a mistura foi colocada ao refluxo durante 8 horas e de seguida destilada in vacuo a fim de remover o solvente. O resíduo foi dissolvido em 2,50 g de diclorometano e 3,00 g de água. A camada aquosa foi ajustada até pH 7 com ácido sulfurico a 20% e foram-lhe adicionados 0,48 g de solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 35% ao longo de uma hora à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi continuamente agitada durante mais uma hora à temperatura ambiente e deixaram-se separar as camadas. A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e 9 86 125 ΕΡ Ο 727 423 / ΡΤ destilada in vácuo para remover o solvente, a fim de obter 1,70 g do composto do título (Rendimento de 92%, Pureza de 98%).
Exemplo 2: Preparação de 5-suIfonilcloreto de 4-etoxicarbonil-l-metilpirazolo 1,67 g (4,5 mmol) do composto de dissulfureto preparado no Exemplo 1 foram adicionados a 3,75 g (36,0 mmol) de solução aquosa de ácido clorídrico a 35% e 2,00 g de diclorometano à temperatura ambiente, e a mistura reaccional foi aquecida até 40°C e de seguida foi mantida durante 30 minutos à mesma temperatura. A esta mistura foram adicionados 2,62 g (27,0 mmol) de solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 35%, a 40 até 45°C, ao longo de uma hora, e a mistura total foi continuamente agitada durante mais uma hora, e em seguida deixaram-se separar as camadas. A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido a fim de obter 2,16 g do composto do título (Rendimento de 95%, Pureza de 95%).
Exemplo 3: Preparação de dissulfureto de 4-etoxicarbonil-l-metil-5-pirazolo 30,6 g de 3-[2’,2’-(di-etoxicarbonil)etilideno]-2-metilditiocarbazato de metilo e 8 g de etóxido de sódio foram adicionados a 250 ml de etanol absoluto, e a mistura foi aquecida ao refluxo sob a atmosfera de azoto durante cerca de 10 horas. Quando a reacção se completou, o etanol foi removido por destilação e 200 ml de água e 500 ml de diclorometano foram adicionados ao resíduo. A mistura foi ajustada até aproximadamente pH 8 com ácido sulfurico a 98%, a fim de separar as camadas. A camada aquosa foi recolhida e de seguida ajustada até pH 2. O produto resultante foi extractado com 500 ml de diclorometano. Foram adicionados 5,0 g de peróxido de hidrogénio a 38% à camada do diclorometano, e a mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente a fim de completar a reacção. A mistura reaccional foi deixada para separar as camadas e a camada orgânica foi recolhida, seca sobre sulfato de magnésio anidro e de seguida destilada in vacuo para remover o solvente, a fim de obter 16,8 g do composto do título sob a forma de sólido castanho (Rendimento de 91%, Pureza de 98%).
Exemplo 4: Preparação de 5-sulfonilcloreto de 4-etoxicarbonil-l-metilpirazolo 370 g de dissulfureto de 4-etoxicarbonil-l-metil-5-pirazolo, 390 g de diclorometano e S34 g de solução aquosa de ácido clorídrico a 35% foram introduzidos num balão reaccional. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente a fim de dissolver o material de partida e, em seguida, 560 g de peróxido de hidrogénio a 36% foram lentamente adicionados, 86 125 ΕΡ Ο 727 423 / ΡΤ 10
gota a gota, ao longo de 2 horas durante as quais a temperatura no interior do frasco deve ser mantida a aproximadamente 40°C. Depois da adição do peróxido de hidrogénio estar concluída, a mistura reaccional foi agitada durante mais 30 minutos com manutenção da mesma temperatura a fim de completar a reacção, foi arrefecida até à temperatura ambiente e em seguida deixaram-se separar as camadas. A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi de seguida removido a fim de obter 476 g (Rendimento de 94%) do composto do título sob a forma de uma substância líquida amarela (Pureza de 94%, tal como medida por cromatografia gasosa).
Exemplo 5: Preparação do sal interno de l-IT(4-etoxicarbonil-l-metilpirazolo-5- sulfoniDaminolcarbonillpiridínio 1,08 g (16,6 mmol) de cianato de sódio anidro, 1.25 g (15,8 mmol) de piridina seca e 20,0 g de acetonitrilo seco foram misturados uns com os outros, e a mistura resultante foi de seguida agitada sob atmosfera de azoto com manutenção da temperatura a 40°C. A esta mistura foram adicionados 3,80 g (15,0 mmol) de 5-sulfonilcloreto de 4-etoxicarbonil-l-metil-5-pirazolo ao longo de uma hora. A mistura reaccional foi de seguida agitada durante mais 2 horas com manutenção da temperatura de 40 a 45°C a fim de completar a reacção. Depois da reacção estar concluída, a solução reaccional foi filtrada sob atmosfera de azoto. O solvente e a piridina restante foram removidos a partir do filtrado à temperatura normal por meio de uma bomba de vácuo para obter o produto em bruto, o qual foi de seguida lavado com 10,00 g de éter etílico seco e seco a fim de obter 4,68 g (Rendimento de 92%) do composto do título sob a forma de sólido branco. Ή RMN (CDClj): δ 9,38 (2H), 8,30 (1H), 7.85 (1H), 7,82 (2H), 4,34 (3H, CH3-N(), A Ar /ATT /AOTT \ 1 "I A /"ITT A ATT \
Exemplo 6: Preparação do sal interno de l-lT(4-etoxicarbonil-l-metilpirazolo-5-sulfonil)aminolcarbonillpiridínio 2,53 g (10 mmol) de 5-sulfonilcloreto de 4-etoxicarbonil-l-metilpirazolo foram dissolvidos em 10,00 g de acetonitrilo anidro. A solução resultante foram adicionados, gota a gota, 0,83 g (10,5 mmol) de piridina seca ao longo de 5 minutos sob atmosfera de azoto por meio de uma seringa, e a mistura foi mantida a 40°C. A esta mistura foram adicionados 0,72 g (11,0 mmol) de cianato de sódio anidro, e a mistura foi agitada com manutenção da temperatura de 40 a 45°C a fim de completar a reacção. Em seguida, a mistura reaccional foi
86 125 ΕΡ Ο 727 423 ΡΤ 11 tratada de acordo com o mesmo processo que no Exemplo 5, a fim de obter 3,50 g (Rendimento de 90%) do composto do título sob a forma de uma substância sólida branca. Ή RMN (CDC13): δ 9,39 (2H), 8,30 (1H), 7,85 (1H), 7,83 (2H), 4,34 (3H, CH3-N<), 4,25 (2H, OCH:-), 1,30 (3H, C-CH,) 0 IV (cm-1): 3120, 3075, 2986, 1717 (-^)
Exemplo 7: Preparação de N-r(4.6-dimetoxioirimidin-2-il)aminocarbonill-4-etoxi-carbonil-1 -metilpirazolo-5-sulfonamida 7,27 g de cianato de sódio anidro, 15,78 g de 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina, 8,04 g de piridina e 40 g de acetonitrilo seco foram misturados uns com os outros, e a mistura foi aquecida até 45°C sob atmosfera de azoto. A esta mistura foram adicionados 28,46 g de 5-sulfonilcloreto de l-metil-4-etoxicarbonilpirazolo ao longo de 2 horas, e a mistura reaccional foi agitada durante mais 2 horas com manutenção da temperatura a 45°C. Depois da conclusão da reacção ter sido identificada por cromatografia líquida, o produto reaccional foi extractado com 200 g de diclorometano e 40 g de solução aquosa de ácido sulfurico a 5%. A camada orgânica extractada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e de seguida filtrada. O solvente orgânico foi removido a partir do produto a fim de obter 41,30 g (Rendimento de 98%) do composto do título sob a forma de um estado sólido.
Exemplo 8: Preparação de N-í(4.6-dimetoxipirimidin-2-il)aminocarbonill-4-etoxi-carbonil-l-metilpirazolo-5-sulfonamida 2,603 g de 5-sulfonilcloreto de 4-etoxicarbonil-l-metilpirazolo foram dissolvidos em 20,0 ml de acetonitrilo. A solução resultante foram adicionados 0,715 g de cianato de sódio e 1.552 g (10.0 miM) de 4,6-dimetoxi-2-aminopirimidina com agitação. A mistura reaccional foi mantida a 40°C durante cerca de 10 minutos e, em seguida, foram adicionados 0,396 g de piridina, gota a gota, ao longo de 5 minutos por meio de uma seringa. Com manutenção da temperatura de 40 a 45°C, a mistura reaccional foi continuamente e vigorosamente agitada durante 3 horas a fim de completar a reacção. Depois da reacção estar concluída, a mistura reaccional foi ajustada até pH 4 pela adição de solução aquosa de ácido sulfurico a 5% e de diclorometano para extractar o produto reaccional. A camada orgânica extractada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e de seguida filtrada. O solvente orgânico foi removido a partir do filtrado a fim de obter 4,103 g (Rendimento de 99%) do composto do título no estado sólido.
86 125 ΕΡ Ο 727 423 / ΡΤ 12
Exemplos 9 a 15
De acordo com o mesmo processo que no Exemplo 7, 2,603 g de 5-sulfonilcloreto de 4-etoxicarbonil-l-metilpirazolo reagiram com 1,552 g (10,0 mM) de 2-amino-4,6-dimetoxi-pirimidina sob as condições reaccionais, tal como representadas na tabela seguinte a fim de obter o mesmo composto desejado como no Exemplo 7. Os resultados obtidos nestes exemplos encontram-se descritos na tabela seguinte.
Exemplo N° Cianato de metal (Equi.) *1 Catalisador (Equi.) Solvente (20.0 ml) Temp. da reacção (°C) Tempo da reacção (h) Rendimento *2 9 NaOCN (1:1) piridina (0,5) CH3CN 25 12 95 10 NaOCN (1:1) piridina (0.5) ch3cn refluxo 0,5 97 11 NaOCN (1:1) piridina (0,5) CH2C12 refluxo 5 90 12 KOCN (1:1) piridina (0,5) CH3CN 40 2 98 13 KOCN (1:1) piridina (0,5) ch2ci2 refluxo 5 88 14 *3 NaOCN não utilizado ch3cn 25 12 42 15 *3 NaOCN TBAB *4 (0.1) ch3cn 25 12 50
Nota: * 1 O peso equivalente (Equí.) é baseado na 4,6-dimetoxi-2-aminopiridina (10.0 mM). O rendimento é determinado por separação do produto desejado com cromatografía em coluna. *3 Os exemplos 14 e 15 são os exemplos comparativos nos quais o catalisador não é utilizado ou é utilizado o catalisador convencional TBAB. *4 TBAB = brometo de tetra n-butilamómo.
Exemplo 16: Preparação de N-r(4-metoxi-6-metilpirimidin-2-iDaminocarbonil]-l- metilpirazolo-5-sulfonamida 23,8 g de 4-metoxicarbonil-l-metilpirazolo-5-sulfonamida foram dissolvidos em 100 g de acetonitrilo, e 8,0 g de cianato de sódio e 13,9 g de 2-amino-4-metoxi-6-metilpirimidina foram-lhe adicionados com agitação. A mistura reaccional foi mantida a 40°C durante cerca de 10 minutos. xA esta mistura foram adicionados, gota a gota, 0,3 g de piridina ao longo de 5 minutos. A mistura total foi vigorosamente e continuamente agitada durante 2 horas com manutenção da temperatura de 40 a 45°C, a fim de completar a reacção. A mistura foi, em seguida, tratada de acordo com o mesmo processo como no Exemplo 7, a fim de obter 35,3 g (Rendimento de 92%) do composto do título. 13 86 125 ΕΡ Ο 727 423 / ΡΤ
Exemplo 17: Preparação de N-f(4-metoxi-6-metil-1.3.5-triazin-2-il)aminocarbonil1- 1.3-dimetil-5-metoxicarbonilpirazolo-4-sulfonamida 25,2 g de 4-sulfonilcloreto de l,3-dimetil-5-metoxicarbonilpirazolo, 13,9 g de 2-amino-4-metoxi-6-metil-l,3,5-triazina, 9,7 g de cianato de potássio e 0,3 g de piridina foram dissolvidos em 100 ml de acetonitrilo, e a mistura foi deixada reagir durante 2 horas a 50°C. A mistura reaccional foi, em seguida, tratada de acordo com o mesmo processo como no Exemplo 7, a fim de obter 35,5 g (Rendimento de 89%) do composto do título.
Exemplo 18: Preparação de N-[Y4.6-dimetoxipirimidin-2-il)aminocarbonil1-4-etoxi- carbonil-l-metilpirazolo-5-sulfonamida 3,42 g (10,1 mmol) de hidróxido de l-[[(4-etoxicarbonil-l-metilpirazolo-5-sulfonil)-amino]carbonil]piridínio foram dissolvidos em 10,00 g de acetonitrilo seco. A solução resultante foram adicionados 1,55 g (10,0 mmol) de 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina com agitação. A mistura reaccional foi agitada durante uma hora com manutenção da temperatura de 40 a 45°C para completar a reacção. Depois da reacção estar concluída, foram adicionados 25,00 g de água à solução reaccional. A mistura foi de seguida ajustada até pH 5 a 6, arrefecida até 25°C e filtrada. O produto resultante foi lavado com água e acetonitrilo e, em seguida, seco a fim de obter 4,10 g (Rendimento de 99%) do composto do título sob a forma de pó branco.
As características importantes mais pertinentes do presente invento foram delineadas anteriormente, a fim de que a descrição detalhada do invento que se segue seja melhor compreendida e que a presente contribuição para a aite possa ser completamente valorizada. Os peritos na arte podem apreciar que a concepção e a concretização específica aqui descrita pode ser prontamente utilizada como uma base para modificação ou projecção de outras estruturas para a execução dos mesmos fins do presente invento. Além disso, os peritos na arte podem entender que as referidas construções equivalentes não se afastam do espírito e do âmbito do presente invento, tal como exposto nas reivindicações.
Lisboa, <A .-21 <$M
Por LUCKYLTD.
Claims (11)
- 86 125 ΕΡ Ο 727 423 / ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de derivados de sulfonilureia que apresentam a seguinte fórmula geral (I),(D em que R' representa hidrogénio, alquilo C,_4 ou fenilo; R2 representa hidrogénio, alquilo C,_4, alilo ou propargilo; e R3 representa hidrogénio, metilo, etilo ou fenilo, caracterizado por um composto de fórmula (VIII),R1 em que R‘ e R2 são tal como definidos acima, reagir com 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina de fórmula (VII), MeCMeO (VII) 86 125 ΕΡ Ο 727 423 / ΡΤ 2/3
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacção ser levada a cabo na presença de um solvente.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o solvente ser um solvente único seleccionado a partir do grupo constituído por diclorometano. tricloroetano, 1,2-dicloro-etano, benzeno, tolueno, clorobenzeno, diclorobenzeno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, éter etílico, tetra-hidrofurano, dioxano, acetonitrilo, acetona e diisopropilcetona, ou uma mistura de dois ou mais solventes seleccionados a partir dos mesmos.
- 4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o solvente ser acetonitrilo ou diclorometano.
- 5. Processo de acordo com a reivindicação 1. caracterizado por a temperatura reaccional ser de 25 a 45°C.
- 6. Sal interno de l-[[(pirazolo-sulfonil)amino]carbonil]piridínio que possui a seguinte fórmula geral (VIII),em que R1 representa hidrogénio, alquilo C,-C4 ou fenilo, R2 representa hidrogénio, alquilo CVQ, alilo ou propargilo, e R3 representa hidrogénio, metilo, etilo ou fenilo.
- 7. Composto de fórmula (VIII) de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R1 representar metilo, R2 representar etilo e R3 representar hidrogénio.
- 8. Processo para a preparação de compostos de fórmula (VIII), (VIII) 86 125 ΕΡ Ο 727 423 / ΡΤ 3/3em que R1 representa hidrogénio, alquilo C,-C4 ou fenilo, R2 representa hidrogénio, alquilo C,-C4, alilo ou propargilo, e R3 representa hidrogénio, metilo, etilo ou fenilo, caracterizado por um derivado de sulfonilureia de fórmula (V),em que R1, R2 e R3 são tal como definidos acima, reagir com um cianato de metal alcalino e piridina na presença de um solvente.
- 9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o referido cianato de metal alcalino ser cianato de sódio.
- 10. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o referido solvente ser diclorometano, tetra-hidrofurano, dioxano ou acetonitrilo.
- 11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o solvente ser acetonitrilo.Por LUCKY LTD. - O AGENTE OFICIAL -Eng.° ANTÔNIO SOlO DA CUNHA FERREIRA Ag. 0{. Pr. Ind. Rua daa Flores, 74-4.° 1200*155 LISBOA
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