PT590455E - 1(2h)-isoquinolinas substituidas anti-arritmicas e cardioprotectoras processo para a sua preparacao medicamento contendo estes compostos e sua utilizacao para a preparacao de um medicamento para o combate de falhas cardiacas - Google Patents

1(2h)-isoquinolinas substituidas anti-arritmicas e cardioprotectoras processo para a sua preparacao medicamento contendo estes compostos e sua utilizacao para a preparacao de um medicamento para o combate de falhas cardiacas Download PDF

Info

Publication number
PT590455E
PT590455E PT93115081T PT93115081T PT590455E PT 590455 E PT590455 E PT 590455E PT 93115081 T PT93115081 T PT 93115081T PT 93115081 T PT93115081 T PT 93115081T PT 590455 E PT590455 E PT 590455E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
guanidinocarbonyl
federal police
formula
compounds
isoquinolinone hydrochloride
Prior art date
Application number
PT93115081T
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Jochen Lang
Heinrich Englert
Bansi Lal
Scholz Dr Wolfgang
Matioram Gidwani Dr Ramesh
Ramanujam Rajagopalan
Radha Panicker
Chinnakulandai Sankar
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of PT590455E publication Critical patent/PT590455E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

"1(2Η)-ISOQUINOLINAS SUBSTITUÍDAS ANTI-ARRÍTMICAS E CARDIOPROTECTORAS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO, MEDICAMENTO CONTENDO ESTES COMPOSTOS E SUA UTILIZAÇÃO PARA A PREPARAÇÃO DE UM MEDICAMENTO PARA O COMBATE DE FALHAS CARDÍACAS"
A invenção refere-se a isoquinolinas de fórmula I
em que: R (1) significa alquilo-(C^-Cg) , alcooxilo- (C^Cg) , cicloalquilo- (C3-C3) , fenilo, fenil-alquilo-(C]_-Cg) , naftilo ou piridilo, estando os anéis não substituídos ou substituídos por um a três grupos incluindo halogéneo, nitro, amino, mono-alquil-(C^-Cg)-amino, di- alquil-(C]_-Cg)-amino, alquilo-(C]_-Cg) , alcooxilo- (¢^- C6), benziloxi, fenoxi, hidroxilo ou trifluorometilo; R(2) significa hidrogénio, G significa
2 X(2), X (3) e X(4) significam, individualmente ou em conjunto, halogéneo, nitro, amino, sulfonamido, mono-alquil-(C^-Cg) -amino, di-alquil-(Ci~ 1 C6)-amino, alquilo-(C^-Cg), benziloxi, hidroxilo e combinações destes; bem como aos respectivos sais farmacologicamente toleráveis.
No sentido em que se usa na especificação e nas reivindicações, o termo "alquilo" refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, sem insaturação, e contendo 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-hexilo e semelhantes. Além disso, é possível interromper a cadeia por ,0, S ou NR(8). 0 termo "halogéneo" refere-se a F, Cl, Br ou I. Guanidino refere-se a -N=C(NH2)2 não substituído e suas formas tautoméricas. 0 significado para alquilo é como definido anteriormente.
Os compostos de fórmula I têm uma acilguanidina substituída no seu esqueleto. 0 amiloreto, uma pirazina com uma acilguanidina pode ser um composto representativo, sendo um diurético poupador de potássio. Encontram-se referidos vários derivados do amiloreto; o dimetilamiloreto ou o etilisopropilamiloreto são derivados bem conhecidos desta série de compostos:
amiloreto: R' e R’T = H dimetilamiloreto: R' e R'' = CH3 etilisopropilamiloreto: R' = Et; R'' = i-Pr. 0 amiloreto tem propriedades anti-arrítmicas [Circulation 79, 1257 (1989)]. As suas fracas propriedades anti-arrítmicas associadas a uma acção hipotensora e 2
salurética restringem o seu uso alargado, uma vez que estes efeitos colaterais são prejudiciais no tratamento de arritmias cardíacas. 0 derivado de amiloreto etilisopropilamiloreto [Eur. Heart J. 9 (Suppl. 1): 167 (1988)] (livro de resumos) verificou-se suprimir completamente uma fibrilação ventricular induzida artificialmente.
Na patente US 3 780 027 reivindicam-se acilguanidinas. Estas não têm semelhança estrutural com os compostos da invenção. Estes compostos têm uma forte acção salurética, uma vez que são derivados de diuréticos disponíveis comercialmente tais como bumetanida e furosemida; além disso, estes compostos têm um grupo amíno, o que é importante para a acção salurética.
Foi bastante surpreendente o facto de os compostos de acordo com a invenção apresentarem propriedades anti-arrítmicas muito boas sem possuírem propriedades saluréticas. Devido a este efeito farmacológico, os compostos são idealmente adequados como fármacos anti-arrítmicos com uma componente cardioprotectora para a profilaxia do infarte e para o tratamento do infarte e também para o tratamento da angina de peito. A invenção refere-se também ao processo para a preparação de compostos de fórmula I. A síntese de compostos de fórmula I efectuou-se usando um intermediário de fórmula II,
que por sua vez é preparado segundo um método descrito (Otto S. Wolbeis, Liebigs Ann. Chem., 1981, 819-827). O ácido 5- 3
metil-homoftálico usado para a preparação de compostos de fórmula II preparou-se a partir do ácido 2,4-dimetilbcnzóico, por um método análogo descrito na literatura (G.B. Henderson and R.A. Hill, J. C. S., Perkin Trans. I, pag. 1111, 1982). Os compostos de fórmula II são convertidos em isoquinolinas de fórmula III,
por tratamento com NaOH a 10% ou por tratamento com um ácido (C.D. Patil; G.S. Sadana and K.D. Deodhar; J. Ind. Chem. Soc., 67, 654-656, 1990 e referências ai contidas). Os compostos de fórmula III podem também preparar-se directamente por condensação de compostos de fórmula VI
(M. Kimura; I. Waki; Y. Deguchi; K. Amemiya and T. Maeda, Chem. Pharm. Buli. Jap. 31, 1277 (1983)), com aminas primárias NH2R(1).
Os valores de R(l), R(2), X(2), X(3) e X(4) nas fórmulas II, III, IV e VI têm o significado definido para a fórmula I. A maioria dos compostos aqui referidos são desconhecidos.
A invenção refere-se também a um processo para a preparação de compostos de fórmula I, que compreende: reacção de compostos de fórmula IV 4
nos quais R(l), R(2), X (2) r X (3) e X (4) se definem como na reivindicação 1, e Y é um grupo rejeitável, que pode ser facilmente substituído por um nucleófilo, com um composto de fórmula V
nh2 em que Y é um grupo rejeitável, que pode ser facilmente substituído por um nucleófilo.
Os derivados de ácido activados de fórmula IV em que Y é um grupo alcooxilo, de preferência um grupo metoxi, um grupo fenoxí actívado, um grupo feniltio, metiltio, 2-piridiltio ou um heterociclo de azoto como imidazolilo, podem ser preparados a partir do cloreto de acilo (fórmula IV, Y = Cl) que por sua vez se pode preparar a partir do ácido, de fórmula III, por tratamento com cloreto de tionilo. Podem utilizar-se outros métodos de activação de ésteres, conhecidos na química peptídica para activar o ácido para a reacção de acoplamento. Os imidazoletos de fórmula IV, Y = imidazoletos, podem também preparar-se a partir de um composto de fórmula III tratando-o com 1,1-carbonildiimidazole [C. Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1, 351-367 (1962)]. 0 composto de fórmula IV (Y = Cl) por tratamento com o composto de fórmula V, nas condições da reacçáo de Schotten-Baumann, também deu origem a um composto de fórmula I. Também se podem preparar outros anidridos mistos relacionados com a fórmula IV, tal como com CICOOEt, cloreto de tosilo, cloreto de trietilfosforilo, na presença de trietilamina ou qualquer outra base num solvente inerte. A 5 activação do grupo COOH nos compostos de fórmula III pode também con3eguir-3c com DCC (diciclo-hexilcarbodiimida). Outros métodos de preparação de derivados activados de ácido carboxílico do tipo de fórmula IV encontram-se referidos com indicação de fonte bibliográfica em J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition (John Wiley & Son, 1985), pag. 350. A reacção de acoplamento entre os compostos de fórmulas III e V pode efectuar-se de várias maneiras em solventes polares próticos ou apróticos, embora se prefiram solventes orgânicos inertes. Neste contexto, metanol, THF, DMF, N-metilpirrolidona, triamida do ácido hexametilfosfórico (HMPA), etc., desde a temperatura ambiente até ao ponto de ebulição destes solventes, revelaram-se adequados para a reacção de compostos de fórmula IV (Y = OMe) com guanidina. A reacção de um composto de fórmula IV com guanidina isenta de sal efectua-se vantajosamente em solventes inertes apróticos tais como THF, dimetoxietano, DMF ou dioxano. Contudo, pode também usar-se água como solvente. No caso em que o composto de fórmula III se trata directamente com carbonildiimidazole para activar o grupo carboxilo, usam-se solventes polares apróticos, tais como DMF, dimetoxietano, seguindo-se a adição do composto de fórmula V.
Os compostos de fórmula I podem converter-se em sais de adição de ácido farmacologicamente toleráveis.
Os ácidos adequados para preparar sais de adição de ácido farmacologicamente toleráveis de acordo com a invenção são ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e ácido perclóríco, bem como ácidos orgânicos, tais como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido acético, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido metanossulfónico e ácido oxálico.
Os compostos activos da presente invenção podem admini3trar-3e por via oral, parenteral, intravenosa, rectal
ou por inalação, dependendo o modo preferencial de administração da necessidade clinica especifica da doença.
Neste sentido, os compostos de fórmula I podem usar-se isoladamente ou em conjunto com auxiliares farmacêuticos, tanto em medicina veterinária como humana. O tipo de auxiliares adequados para a formulação farmacêutica pretendida é do conhecimento do especialista com base na sua experiência. Para além de solventes, agentes para a formação de geles, bases para supositórios, auxiliares para comprimidos e outros veículos para ingredientes activos, podem empregar-se por exemplo antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, agentes anti-espuma, correctores de sabor, conservantes, solubilizantes ou corantes.
Para uma forma de utilização oral, os compostos activos misturam-se com os aditivos adequados para esse fim, tais como excipientes, estabilizantes ou diluentes inertes, e transformam-se em formas adequadas para administração, tais como comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina dura, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas, de acordo com métodos usuais. Veículos inertes que se podem empregar são, por exemplo, goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose ou amido, em particular amido de milho. Neste caso, a preparação pode efectuar-se tanto na forma de grânulos secos como húmidos. Excipientes ou solventes oleosos adequados são, por exemplo, óleos vegetais ou animais, tais como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau.
Para administração subcutânea ou intravenosa, os compostos activos, se desejado juntamente com as substâncias habituais para este fim, tais como solubilizantes, emulsionantes ou outros auxiliares, são levados à forma de solução, suspensão ou emulsão. Solventes possíveis são, por exemplo: água, soro fisiológico ou álcoois, por exemplo 7
etanol, propanol, glicerol, e ainda também soluções de açúcares tais como soluções de glucose ou manitol, ou, em alternativa, uma mistura dos vários solventes mencionados.
Formulações farmacêuticas adequadas para administração na forma de aerossois ou "sprays" são, por exemplo, soluções, suspensões ou emulsões do composto activo de fórmula I num solvente farmacologicamente tolerável, tal como, em particular, etanol ou água, ou uma mistura destes solventes. Se necessário, a formulação pode conter também outros auxiliares farmacêuticos, tais como agentes tensioactivos, emulsionantes e estabilizantes e ainda um gás propulsor. Tal preparação contém usualmente o composto activo numa concentração de cerca de 0,1 a 10, em particular de cerca de 0,3 a 3% em peso. O doseamento do composto activo de fórmula I a administrar e a frequência da administração dependem da potência e da duração do efeito dos compostos utilizados, e ainda também da natureza e da gravidade da doença a tratar, e do sexo, idade, peso e resposta individual do mamífero a ser tratado.
Em média, a dose diária de um composto de fórmula I num paciente de cerca de 75 kg de peso é pelo menos de 0,001 mg, de preferência de 0,01 mg, até ao máximo de 10 mg, de preferência de até 1 mg. Em manifestações agudas da doença, por exemplo imediatamente após sofrer um infarte cardíaco, podem ser também necessárias doses ainda mais elevadas e sobretudo mais frequentes, por exemplo até 4 doses individuais por dia. Em particular, no caso de aplicação i.v., por exemplo num paciente de infarte em unidade de cuidados intensivos, podem ser necessários até 100 mg por dia.
Alguns compostos de fórmula I de acordo com a invenção representativos ou os seus sais fisiologicamente toleráveis, 8
apresentados a seguir na Tabela I, podem preparar-se de modo análogo aos processos indicados nos exemplos de concretização:
Tabela I 1) mono-hidrato do cloridrato de 2-(3,4-dimetoxifenil)-4-guanidinocarbonil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 205-206°C, 2) cloridrato de 2-(3-metoxifenil)-4-guanidinocarbonil-l (2H)-isoquinolinona; P.f. 238-240°C, 3) hemi-hidrato do cloridrato de 2-(4-metoxifenil)-4-guanidinocarbonil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 249-250°C, 4) sesqui-hidrato do cloridrato de 2-(3,5-dimetoxifenil)-4-guanidinocarbonil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 260-262°C, 5) hidrato do cloridrato de 2-(4-isopropilfenil)-4-guanidinocarbonil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 198-200°C, 6) hidrato do cloridrato de 2-(4-clorofenil)-4-guanidinocarbonil-1 (2H)-isoquinolinona; P.f. 195-197°C,. 7) hemi-hidrato do cloridrato de 2-(3,4-dimetilfenil)-4-guanidinocarbonil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 248-249°Cf 8) hemi-hidrato do cloridrato de 2-(4-fluorofenil)-4-guanidinocarbonil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 247-248°C, 9) hemi-hidrato do cloridrato de 2-(4-etoxifenil)-4-guanidinocarbonil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 205-207°C, 10) di-hidrato do cloridrato de 2-{2,4-dimetilfenil)-4-guanidinocarbonil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 218-220°C, 11) hidrato do cloridrato de 2-(2,5-dimetilfenil)-4-guanidinocarbonil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 210-211°C, 9
12) hemi-hidrato do cloridrato de 2-(4-metilfenil)-4-guanidinocarbonil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 245-246°C, 13) cloridrato de 2-(2-metilfenil)-4-guanidinocarbonil-l (2H) -isoquinolinona; P.f. 274-275°C, 14) cloridrato de 2-(3,5-dimetilfenil)-4-guanidinocarbonil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 281-282°C, 15) cloridrato de 2-(3-metilfenil)-4-guanidinocarbonil-l (2H) -isoquinolinona; P.f. 269-270°C, 16) cloridrato de 2-(2-naftil)-4-guanidinocarbonil-l(2H)-isoquinolinona; P.f. 217-219°C, 17) cloridrato de 6,7-dimetoxi-2-(3,4-dimetilfenil)-4-guanidínocarbonil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 270-271°C, 18) cloridrato de 6,7-dimetoxi-2-(3-metoxifenil)-4-guanidinocarbonil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 259-263°C, 19) hemi-hidrato do cloridrato de 2-(3, 4-dimetilfenil)-4-guanidinocarbonil-6-metil-l(2H)-isoquinolinona; P.f. 305-306°C, 20) cloridrato de 4-guanidinocarbonil-6-metil-2-(2-metilfenil)-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 303-305°C, 21) hemi-hidrato do cloridrato de 4-guanidinocarbonil-6-metil-2-(4-metoxifenil)-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 251-253°Cr 22) sesqui-hidrato do cloridrato de 2-(3,5-dimetoxifenil)-4-guanidinocarbonil-6-metil-l(2H)-isoquinolinona; P.f. 261-263°C, 23) hemi-hidrato do cloridrato de 4-guanidinocarbonil-2-(3-mctonifcnil)-6-metil-l(2H)-isoquinolinona; P.f. 262-264°Cr 10
/ / 24) cloridrato de 4-guanidinocarbonil-6-metil-2-(3-metilfenil)-1{2II) Í3oquinolinona; P.f. 288-290°C, 25) cloridrato de 4-guanidinocarbonil-6-metil-2-fenil-l (2H) -isoquinolinona; P.f. 282-283°C, 26) mono-hidrato do cloridrato de 2-(4-clorofenil)-4-guanidinocarbonil-6-metil-l(2H)-isoquinolinona; P.f. 273- 275°C, 27) cloridrato de 4-guanidinocarbonil-6-metil-2-(2-naftil)-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 270-271°C, 28) cloridrato de 2-(2,4-dimetilfenil)-4-guanidinocarbonil-6-metil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 219-220°C, 29) sesqui-hidrato do cloridrato de 4-guanidinocarbonil-6-metil-2-(2,4,β-trimetilfenil)-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 261-262°C, 30) hemi-hidrato do cloridrato de 4-guanidinocarbonil-2-(2-metoxifenil)-6-metil-l(2H)-isoquinolinona; P.f. 284-285°C, 31) hemi-hidrato do cloridrato de 2-(2,6-dimetilfenil)-4-guanidinocarbonil-6-metil-l(2H)-isoquinolinona; P.f. 238°C, 32) di-hidrato do cloridrato de 4-guanidinocarbonil-6-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 250°C, 33) hemi-hidrato do cloridrato de 2-(4-bromofenil)-4-guanidinocarbonil-6-metil-l(2H)-isoquinolinona; P.f. 259-260°C, 34) cloridrato de 2-(4-fluorofenil)-4-guanidinocarbonil-6-metil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 260-261°C, 11 Γ\ (Pr< 35) cloridrato de 2-(4-fluorofenilmetil)-4-guanidinocarbonil-6-metil-l(2H)-isoquinolinona; P.f. 251-252°C, 36) cloridrato de 4-guanidinocarbonil-6-metil-2-fenilmetil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 257-258°C, 37) hemi-hidrato do cloridrato de 2-(4-clorofenilmetil)-4-guanidinocarbonil-6-metil-l(2H)-isoquinolinona; P.f. 265°C, 38) mono-hidrato do cloridrato de 2-(2-fluorofenil)-4-guanidinocarbonil-6-metil-l(2H)-isoquinolinona; P.f. 275°C, 39) mono-hidrato do cloridrato de 4-guanidinocarbonil-6-metil-2-(4-nitrofenil)-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 262-263°C, 40) hemi-hidrato do cloridrato de 2-(3, 4-dimetoxifenilmetil)-4-guanidinocarbonil-6-metíl-l(2H)-isoquinolinona; P.f. 228-230°C, 41) cloridrato de 2-ciclopentil-4-guanidinocarbonil-6-metil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 253-254°C, 42) cloridrato de 4-guanidinocarbonil-6-metil-2-(l-metilfenil)-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 258-259°C, 43) cloridrato de 2-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-guanidinocarbonil-6-metil-l(2H)-isoquinolinona; P.f. 251-252°C, 44) cloridrato de 2-(3,4-diclorofenilmetil)-4-guanidinocarbonil-6-metil-l(2H)-isoquinolinona; P.f. 251-252°C, 45) cloridrato de 2-(3-fluorofenil)-4-guanidinocarbonil-6-metil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 278-280°C, 12
46) hemi-hidrato do cloridrato de 2-fenil-4-guanidinocarbonil-1(2H)-iaoquinolinona; P.f. 251-255°C, 47) di-hidrato do cloridrato de 2-(3,4,5-trimetoxifenil)-4-guanidinocarbonil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 264-269°C, 48) hemi-hidrato do cloridrato de 2-(2-cloro-4~metil)-4-guanidinocarbonil-1 (2H)-isoquinolinona; P.f. 220-225°C, 49) sesqui-hidrato do cloridrato de 2-(2,4-dimetoxifenil)-4-guanidinocarbonil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 216°C, 50) sesqui-hidrato do cloridrato de 6,7-dimetoxi-2-(2-naftil)-4-guanidinocarbonil-l(2H)-isoquinolinona; P.f. 277-280°C, 51) hidrato do cloridrato de 6,7-dimetoxi~2-(3-metoxifenil)-4-guanidinocarbonil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 259-263°C, 52) hidrato do cloridrato de 2-(4-t-butilfenil)-4-guanidínocarbonil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 230-235°C, 53) hidrato do cloridrato de 2-etil-4-guanidinocarbonil-l(2H)-isoquinolinona; P.f. 264-269°C, 54) hidrato do cloridrato de 2-(2-etoxifenil)-4-guanidinocarbonil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 204-206°0, 55) cloridrato de 2-isopropil-4-guanidinocarbonil-l (2H)-isoquinolinona; P.f. 269-273°C, 56) cloridrato de 2-ciclopentil-4-guanidinocarbonil-l(2H)-isoquinolinona; P.f. 244-249°C, 57) cloridrato de 2-propil-4-guanidinocarbonil-l(2H)-isoquinolinona; P.f. 248-254°C, 13
58) hidrato do cloridrato de 2-(4-N,N-dimetilaminofenil)-4-guanidinocarbonil-1{2H)-isoquinolinona; P.f. 225-227°C, 59) hidrato do cloridrato de 2-isobutil-4-guanidinocarbonil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 242-244°C, 60) hemi-hidrato do dicloridrato de 2-(2-metil-6-piridil)-4-guanidinocarbonil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 219-221°C, 61) di-hidrato do cloridrato de 2-(2-metoxi-4-metilfenil)-4-guanidinocarbonil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 212-213°C, 62) cloridrato de 2-(2-metoxifenil)-4-guanidinocarbonil-l(2H)-isoquinolinona; P.f. 268-269°Cf 63) hidrato do cloridrato de 2-(3-clorofenil)-4-guanidinocarbonil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 269-270°C, 64) sesqui-hidrato do cloridrato de 2-ciclo-hexil-4-guanidinocarbonil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 189-190°C, 65) sesqui-hidrato do cloridrato de 4-guanidinocarbonil-2-(3-hidroxifenil)-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 219-221°C, 66) hidrato do cloridrato de 2-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-guanidinocarbonil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 214-216°C, 67) sesqui-hidrato do cloridrato de 4-guanidinocarbonil-2-(1-naftil)-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 231-232°C, 68) hemi-hidrato do cloridrato de 2-[2-(3,4- dimetoxifeniletil)]-4-guanidinocarbonil-l(2H)-isoquinolinona; P.f. 282-283°C, 69) hidrato do cloridrato de 2-(2,4-diclorofenil)-4-guanidinocarbonil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 254-255°C, 14 70) hemi-hidrato do cloridrato de 4-guanidinocarbonil-2- (2,4,6-trimetilfenil)-1 (2H)-isoquinolinona; P.f. 280-282°C, 71) cloridrato de 2-(2,6-difluorofenil)-4-guanidinocarbonil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 261-262°C, 72) cloridrato de 2-(3,4-diclorobenzil)-4-guanidinocarbonil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 255-257°C, 73) cloridrato de 2-(4-fluorobenzil)-4-guanidinocarbonil-1{2H)-isoquinolinona; P.f. 263-264°C, 74) hidrato do cloridrato de 2-(4-clorobenzil)-4-guanidinocarbonil-1(2H)-isoquinolinona; P.f. 249-250°C.
Parte experimental
Apresenta-se o exemplo representativo 2-(2-metilfenil)-4-guanidinocarbonil-l(2H)-isoquinolinona (ver N° 14 da fórmula I - Tabela I), sendo os outros compostos também sintetizados utilizando esta ou outras sequências. A. Síntese de compostos de fórmula II. a: anidrido 4-(2-metilfenil)-aminometileno-homoftálico:
Misturaram-se anidrido homoftálico (2,4 g) , de trietiloortoformato (11 ml) e o-toluidina (1,6 g) e refluxaram-se durante 40 min. Arrefeceu-se a mistura reaccional, diluiu-se com etanol e éter de petróleo, obtendo-se um sólido. Filtrou-se o sólido, lavou-se com éter de petróleo; rendimento 2,05 g; P.f. 289-290°C. IV (KBr) em cm"1, 1700, 1665 e 1510.
Análise calculada para C3.7H13NO3: C, 73,11%; H, 4,69%; N, 5,01%
Encontrada: C, 72,58%; H, 4,75%; N, 4,93%. D. Síntese de compostos de fórmula III. 15
a: 2-(2-metilfenil)-4-carboxi-l(2H)-isoquinolinona:
Misturaram-se anidrido 4-(2-metilfenil)-aminometileno-homoftálico (1,85 g) , álcool etilico (25 ml) e hidróxido de sódio (1,3 g) e aqueceu-se num banho de vapor durante 1 hora. Diluiu-se a mistura reaccional com água e acidificou-se com ácido clorídrico diluído. 0 sólido separado filtrou-se e lavou-se com água e secou-se. Traços de impurezas por cromatografia "flash" usando 1% de MeOH-CHCl3 como eluente.
Rendimento 844 mg; P.f. 307-308°C. Φ IV (KBr) em cm-1, 3040-3100 (larga); 1720, 1655. RMN (CDC13+TFA) δ: 2,2 (s, 3H, Ar-CH3) ; 7,2-7,4 (m, 4H, Ar-H); 7,6-8,0 (m, 2H, Ar-H); 8,32 (s, 1H, H—3); 8,48 (d, J= 7,7 Hz, 1H, H— 5); 8,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H, H-8).
Análise calculada para C17H13NO3: C, 73,11%; H, 4,69%; N, 5,01%
Encontrada: C, 72,69%; H, 4,78%; N, 4,99%. C. Síntese de compostos de fórmula I. a: 2-(2-metilfenil)-4-guanidinocarbonil-l(2H)-isoquinolinona:
Dissolveu-se 2-(2-metilfenil)-4-carboxi-l(2H) -isoquinolinona (0,78 g) em DMF seca (12 ml), adicionou-se 1,1-carbonildiimidazole (500 mg) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 horas. Transferiu-se a solução resultante para um balão contendo guanidina livre (0,95 g). Continuou a agitar-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Removeu-se o excesso de solvente sob vácuo. Triturou-se o resíduo com água e filtrou-se o sólido que se separou, lavou-se com água e secou-se. Rendimento 787 mg.
Converteu-se o composto no sal cloridrato: 16
Rendimento 746 mg; P.f. 274-275°C. IV (KBr) em cm'1, 3350-2900; 1700; 1670 e 1620. RMN (DMSO-dg) em 5: 2,2 (s, 3H, Ar-CH3) ; 7,44 (s largo, 4H, Ar-H); 7,56-7,96 (m, 2H. Ar-H) ; 8,04-8,60 [m, 7H, Ar-H (3) ; NH2 (4)]; 12,23 (s largo, 1H, H-Cl).
Análise calculada para 018Η17Ν40201: C, 60,59%; H, 4,80%; N, 15,70%; Cl, 9,93% Encontrada: C, 60,55%; H, 4,75%; N, 15,51%; Cl, 10,05%. Métodos farmacológicos para avaliar o efeito anti-arrítmico e cardioprotector: 1. Arritmias induzidas por reperfusão no coração de ratazana isolado.
Usaram-se nesta experiência ratazanas Wistar de ambos os sexos, com um peso de 280-300 g. O coração foi retirado por excisão e perfundido com soro fisiológico de acordo com o método de Langendorff. 0 perfundido foi gaseificado com uma mistura gasosa de 95% de oxigénio e 5% de dióxido de carbono a 37°C. Introduziu-se um cateter de balão de silicone no ventrículo esquerdo através da aurícula esquerda para medir a pressão ventricular esquerda (LVP) e o dP/dtmax ventricular esquerdo (LV dp/dtmax) . O coração foi perfundido por um período inicial de 20 min. (perfusão de controle) . Induziu-se então uma isquémia regional aguda na artéria coronária descendente anterior esquerda durante 15 min. (período isquémico). Em seguida, reabriu-se a oclusão e monitorizaram-se as funções cardíacas durante 30 min. (período de reperfusão).
Registaram-se continuamente os seguintes parâmetros como LVP, LV dp/dtmax, ritmo cardíaco, fluxo coronário, duração de fibrilação ventricular (VF) pelo sistema polarográfico de Nihon-Kohden. Registou-se o ECG epicordial com um monitor DPL ao longo da experiência. 17
Todos os compostos testados foram dissolvidos em água destilada ou DMSO (100%) e adicionados em diferentes concentrações ao perfundido. 0 efeito protector do composto foi avaliado a partir da redução da duração de VF e da inversão da contractilidade cardíaca. Os resultados de compostos representativos estão apresentados na Tabela II. Cada um dos compostos da série, em doses de 0,1 μΜ a 1,0 μΜ, comparados com o coração de controle, reduziram significativamente a duração de arritmias induzidas por reperfusão (ref. Tabela II).
Tabela II: Arritmias induzidas por reperfusão no coração de ratazana isolado. *S.No. n Dose μΜ Fibrilação ventricular Duração (min.) + S.E. Controle 8 - 26,25 ± 3,75 2 7 1 3,14 ± 2,65 4 6 1 10,11 ± 6,29 7 7 O M 4,32 ± 4,28 13 7 0,1 12,86 ± 6,03 14 4 Ϊ—f O 7,5 ± 7,5 *S.No.: refere-se aos números da Tabela I.
Lisboa, 24 de Janeiro de 2001 ÍAGSNJE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIV. 18

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Isoquinolinas de fórmula I
    em que: R(l) significa alquilo-(0χ-06), alcooxilo-(Οχ-Cg), cicloalquilo-(¢3-09) / fenilo, fenil-alquilo-(0χ-06), naftilo ou piridilo, estando os anéis não substituídos ou substituídos por um a três grupos incluindo halogéneo, nitro, amino, mono-alquil-(Οχ-Cg)-amino, di- alquil-(Οχ-Cg)-amino, alquilo-(Οχ-Cg) , alcooxilo-(Οχ-Cg) , benziloxi, fenoxi, hidroxilo ou trifluorometilo; R(2) significa hidrogénio, r NH. G significa ,N^ JH, X (2), X(3) e X(4) significam, individualmente ou em conjunto, halogéneo, nitro, amino, sulfonamido, mono-alquil-(Οχ-Cg) -amino, di-alquil-(Οχ-Cg)-amino, alquilo-(Οχ-Cg) , benziloxi, hidroxilo e combinações destes; bem como os respectivos sais farmacologicamente toleráveis.
  2. 2. Processo para a preparação de compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula IV 1
    em que R(l), R(2), X(2), X(3) e X(4) se definem como na reivindicação 1, e Y é um grupo rejeifável, que pode ser facilmente substituído por um nucleófilo, com um composto de fórmula V NH, Y NH,
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, para utilização na produção de um medicamento para combater ou prevenir falhas cardíacas.
  4. 4. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, para a produção de um medicamento para combater ou prevenir falhas cardíacas.
  5. 5. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação lr para a produção de um medicamento para combater ou prevenir condições isquémicas do coração. Lisboa, 24 de Janeiro de 2001
    2
PT93115081T 1992-09-28 1993-09-20 1(2h)-isoquinolinas substituidas anti-arritmicas e cardioprotectoras processo para a sua preparacao medicamento contendo estes compostos e sua utilizacao para a preparacao de um medicamento para o combate de falhas cardiacas PT590455E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP92116535 1992-09-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT590455E true PT590455E (pt) 2001-04-30

Family

ID=8210063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT93115081T PT590455E (pt) 1992-09-28 1993-09-20 1(2h)-isoquinolinas substituidas anti-arritmicas e cardioprotectoras processo para a sua preparacao medicamento contendo estes compostos e sua utilizacao para a preparacao de um medicamento para o combate de falhas cardiacas

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5416094A (pt)
EP (1) EP0590455B1 (pt)
JP (1) JP3645579B2 (pt)
AT (1) ATE198328T1 (pt)
AU (1) AU662079B2 (pt)
CA (1) CA2107008C (pt)
DE (1) DE69329787T2 (pt)
DK (1) DK0590455T3 (pt)
ES (1) ES2152938T3 (pt)
FI (1) FI103884B1 (pt)
GR (1) GR3035537T3 (pt)
HU (1) HU218208B (pt)
IL (1) IL107118A (pt)
NO (1) NO180374C (pt)
NZ (1) NZ248761A (pt)
PT (1) PT590455E (pt)
TW (1) TW272189B (pt)
ZA (1) ZA937141B (pt)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4344550A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4415873A1 (de) * 1994-05-05 1995-11-09 Hoechst Ag Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5627193A (en) * 1995-02-09 1997-05-06 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Quinoline-4-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the compounds
KR19990064338A (ko) * 1995-10-19 1999-07-26 페기 토츠케 이소퀴놀린 유도체 및 이소퀴놀린 조합 라이브러리
US5874443A (en) * 1995-10-19 1999-02-23 Trega Biosciences, Inc. Isoquinoline derivatives and isoquinoline combinatorial libraries
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19548708A1 (de) * 1995-12-23 1997-06-26 Merck Patent Gmbh Cyclische Sulfone
US20040122096A1 (en) * 1996-06-03 2004-06-24 Hoechst Aktiengesellschaft Use of inhibitors of the cellular Na+/H+ exchanger (NHE) for preparing a medicament for normalizing serum lipids
US5916899A (en) * 1996-10-18 1999-06-29 Trega Biosciences, Inc. Isoquinoline derivatives and isoquinoline combinatorial libraries
CA2271116A1 (en) * 1996-11-13 1998-05-22 Gregory J. Wells Benzothiazo and related heterocyclic group-containing cysteine and serine protease inhibitors
US5952328A (en) * 1997-11-12 1999-09-14 Cephalon, Inc. Benzothiazo and related heterocyclic group-containing cysteine and serine protease inhibitors
JP2002502414A (ja) * 1997-06-02 2002-01-22 藤沢薬品工業株式会社 細胞中のＮａ▲上＋▼／Ｈ▲上＋▼交換の阻害剤としてのグアニジン誘導体
US6534503B1 (en) 1998-04-28 2003-03-18 Lion Bioscience Ag Melanocortin receptor-3 ligands to treat sexual dysfunction
US6284735B1 (en) 1998-04-28 2001-09-04 Lion Bioscience Ag HP-3228 and related peptides to treat sexual dysfunction
EP1076649A4 (en) 1998-04-28 2010-06-02 Trega Biosciences Inc ISOQUINOLINE-BASED COMPOUNDS IN PLACE OF MELANOCORTIN RECEPTOR LIGANDS AND METHODS OF USE
DE19859727A1 (de) * 1998-12-23 2000-06-29 Aventis Pharma Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von altersbedingten Organ-Dysfunktionen, altersbedingten Erkrankungen zur Lebensverlängerung
MY140868A (en) * 2004-12-24 2010-01-29 Astrazeneca Ab Amide derivatives
WO2007053610A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 The Regents Of The University Of California Methods of treating atrial fibrillation wtih pirfenidone
TW200800908A (en) * 2006-02-15 2008-01-01 Sanofi Aventis Novel azacyclyl-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments
US9623021B2 (en) * 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
CN101641013B (zh) 2007-01-22 2014-07-30 Gtx公司 核受体结合剂
WO2018058109A1 (en) 2016-09-26 2018-03-29 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
CN112367983A (zh) * 2018-04-06 2021-02-12 伊利诺伊大学评议会 Keap1/nrf2蛋白-蛋白相互作用的1,4取代的异喹啉抑制剂
KR102605163B1 (ko) * 2021-06-01 2023-11-23 연세대학교 산학협력단 뇌암의 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
DE2818423A1 (de) * 1978-04-27 1979-11-08 Hoechst Ag Neue isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3013906A1 (de) * 1980-04-11 1981-10-15 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Substituierte (alpha) -aminocarbonyl-l-benzyl-3,4-dihydro-isochinoline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3233424A1 (de) * 1982-09-09 1984-03-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
JP2930399B2 (ja) * 1990-10-18 1999-08-03 雪印乳業株式会社 新規イソキノリン誘導体またはその酸付加塩

Also Published As

Publication number Publication date
FI934185A (fi) 1994-03-29
AU4865993A (en) 1994-04-14
NZ248761A (en) 1995-04-27
JP3645579B2 (ja) 2005-05-11
ZA937141B (en) 1994-05-18
NO933450D0 (no) 1993-09-27
NO180374C (no) 1997-04-09
TW272189B (pt) 1996-03-11
EP0590455B1 (en) 2000-12-27
IL107118A (en) 1998-06-15
GR3035537T3 (en) 2001-06-29
FI934185A0 (fi) 1993-09-24
NO933450L (no) 1994-03-29
US5416094A (en) 1995-05-16
FI103884B (fi) 1999-10-15
HU218208B (hu) 2000-06-28
HUT70149A (en) 1995-09-28
DK0590455T3 (da) 2001-01-22
HU9302725D0 (en) 1993-12-28
NO180374B (no) 1996-12-30
EP0590455A1 (en) 1994-04-06
IL107118A0 (en) 1993-12-28
FI103884B1 (fi) 1999-10-15
JPH06211799A (ja) 1994-08-02
CA2107008C (en) 2004-11-16
CA2107008A1 (en) 1994-03-29
ATE198328T1 (de) 2001-01-15
ES2152938T3 (es) 2001-02-16
DE69329787D1 (de) 2001-02-01
DE69329787T2 (de) 2001-06-13
AU662079B2 (en) 1995-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT590455E (pt) 1(2h)-isoquinolinas substituidas anti-arritmicas e cardioprotectoras processo para a sua preparacao medicamento contendo estes compostos e sua utilizacao para a preparacao de um medicamento para o combate de falhas cardiacas
JP3321473B2 (ja) アミノ置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬
JP3523284B2 (ja) ３，５−置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬
KR100360127B1 (ko) 치환된1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀리노일구아니딘,1,1-디옥소-2h-1,2-벤조티아지노일구아니딘및이들을함유하는약제
PT95206B (pt) Processo para a preparacao de benzoil-guanidinas e de composicoes farmaceuticas que as contem
DE10220570A1 (de) Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
NO330011B1 (no) Acylerte heteroarylkondenserte sykloalkenylaminer og deres anvendelse for fremstilling av farmasoytiske midler,samt farmasoytisk preparat inneholdende minst en slik forbindelse
BRPI0517274A2 (pt) 4-feniltetrahidroisoquinolinas substituÍdas, mÉtodo para sua preparaÇço, seu uso como um medicamento, e um medicamento contendo-as
JPH069545A (ja) ｏ−置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
JP2005089334A (ja) ８−ヒドロキシアデニン化合物
HU220042B (hu) Imidazopiridinszármazékok, eljárás ezek előállítására és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
CZ20031538A3 (cs) Substituované 2-anilinobenzimidazoly a farmaceutické prostředky, které je obsahují
JP3875731B2 (ja) ３，５−置換されたアミノベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JP4281993B2 (ja) 置換されたヘテロ環−ノルボルニルアミノ誘導体、その製造法、その医薬品または診断剤としての使用、およびそれを含有する医薬品
JPS6322082A (ja) １―（ヒドロキシスチリル）―５ｈ―２，３―ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造方法、並びに前記誘導体を含む薬剤
US6143741A (en) Pharmaceutical products for curing and preventing illnesses connected with the malfunction of vascular endothelial cells
US5576327A (en) Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds
WO2019232664A1 (zh) 一类具有消炎免疫活性的磺酰基取代呋喃类化合物及其衍生物
CZ174397A3 (en) Use of xanthine derivatives for preparing a medicament for treating and prophylaxis of shock diseases, novel xanthine derivatives and process of their preparation
RU2182901C2 (ru) Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе
KR19990022373A (ko) 평활근 세포 증식 억제제로서의 2-치환된 벤즈이미다졸 유도체
US3974164A (en) Reserpic acid derivatives
PT790245E (pt) Guanididas de acido tiofenilalcenilcarboxilico substituidas processo para a sua preparacao sua utilizacao como medicamentos ou meios de diagnostico bem como medicamentos que as contenham
FI81802B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamt 2-(3-metoxi-5-metyltio- eller 5-metylsulfinyl-2-tienyl-1h-imidazo(4,5-c)pyridin.
JP2006516577A (ja) Ｎ−置換（ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニルアミン、それらの製造方法、医薬又は診断剤としてのそれらの使用及び該物質を含有する医薬