FI81802B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamt 2-(3-metoxi-5-metyltio- eller 5-metylsulfinyl-2-tienyl-1h-imidazo(4,5-c)pyridin. - Google Patents

Description

1 81802

Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavaa 2-(3-metoksi- 5-metyylitio- tai 5-metyylisulfinyyli-2-tienyyli)-lH-imidatso-(4,5-c)-pyridiinia - Förfarande för framställning av tera-peutiskt verksamt 2-(3-metoxi-5-metyltio- eller 5-metylsulfi-nyl-2-tienyl-lH-imidazo(4,5-c)pyridin

Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavaa 2-(3-metoksi-5-metyylitio- tai 5-metyylisulfinyyli- 2-tienyyli)-lH-imidatso(4,5-c)-pyridiinia, jonka kaava (I) on ch3-°

iS-OO

CH3-S ( O ) n / ^ S

jossa n on 0 tai 1, ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja.

. Eurooppalaisissa patenttihakemuksissa EP-A 79083, EP-A 98448, EP-A 72926, EP-A 155094 ja EP-A 145252 kuvataan bentsimidatso-leja tai imidatsopyridiineja, jotka imidatsolirenkaan 2-ase-massa on substituoitu fenyylillä. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää sydänsairauksien hoitoon.

Julkaisussa EP-A 148742 kuvataan 2-(2-tienyyli)imidatso(4,5-b)-pyridiinijohdannaisia, joilla on positiivinen inotrooppinen vaikutus sydämeen.

Nyt on todettu, että 2-(2-tienyyli)-imidatso-(4,5-c)-pyridiini-johdannaisilla on julkaisusta EP-A 148742 tunnettuihin imi-datso(4,5-b)pyridiiniisomeereihin nähden noin 10-kertainen vaikutus.

Yleiskaavan (I) mukaiset 2-(2-tienyyli)-imidatso(4,5-c)-pyri- diinijohdokset voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että 2 81802 a) yleiskaavan (II) mukainen tiofeenikarboksyylihappojohdos ch3~o

[f COOH

A / (II) CH3Sx ^ s tai sen suola muunnetaan saattamalla reagoimaan epäorgaanisen happokloridin kanssa yleiskaavan (III) mukaiseksi tiofeeni- karboksyylihappokloridiksi CH3-0 y—C0C1 (III) CH3S/X* s tämä saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen 3,4-diamino-pyridiinin kanssa ·; Η2Ν·γ^ h2n/^n (iv) : isomeeriseokseksi, joka muodostuu yleiskaavan (V) tai (Va) mukaisista amideista ch3-o ch3-o (V) (Va) 3 81802 saadun isomeeriseoksen vapaat emäkset muunnetaan hydroklori-deiksi ja nämä syklisoidaan vettä poistavilla aineilla, jolloin muodostuu imidatsolirengas, minkä jälkeen b) yleiskaavan (I) mukainen näin saatu emäs, jossa n = 0 muunnetaan mahdollisesti tämän jälkeen käsittelemällä epäorgaanisten perhappojen tai vetyperoksidin yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa n on luku 1, ja c) menetelmävaiheessa a) tai b) saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti ei-käyttökelpoinen suola haluttaesa muunnetaan epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla farmaseuttisesti käyttökelpoiseksi additiosuolaksi.

Yleiskaavan (III) mukaisen tiofeenikarboksyylihappokloridin valmistaminen menetelmän vaiheessa a) tapahtuu tarkoituksenmukaisesti saattamalla yleiskaavan (II) mukainen tiofeeni-karboksyylihappo reagoimaan epäorgaanisen happokloridin kanssa, esimerkiksi tionyyli-, fosforioksi-, fosforitri- tai fosfori-pentakloridin kanssa, alhaisissa lämpötiloissa, jolloin erityisen suositeltavaa on suorittaa reaktio tionyylikloridin kanssa suurin piirtein 0°C lämpötiloissa.

Yleiskaavan (II) mukainen, edellä olevassa reaktiossa saatu tiofeenikarboksyylihappokloridi saatetaan tämän jälkeen keksinnön mukaisesti reagoimaan yleiskaavan (IV) mukaisen 3,4-diaminopyridiinin kanssa amidin muodostukseen tavanomaisissa reaktio-olosuhteissa, jolloin muodostuu isomeeriseos, joka sisältää kaavalla (V) ja (Va) esitetyt amidit. Kaavan (III) mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden kanssa tapahtuu tarkoituksenmukaisesti sopivissa orgaanisissa liuottimissa, parhaiten pyridiinissä, vahvaa emästä lisäten, 4 81 802 jolloin tähän tarkoitukseen on osoittautunut erityisen edulliseksi trietyyliamiinin käyttö. Kaavan (V) ja (Va) mukaisen amidin valmistaminen voi yksinkertaisuuden vuoksi tapahtua huoneen lämpötilassa, mutta reaktioon sopivat yhtä hyvin lämpötilat, jotka ovat hieman sen yläpuolella tai alapuolella.

Yleiskaavan (V) ja (Va) mukaiset yhdisteet, jotka tässä reaktiossa on saatu vapaiden emästen isomeeriseoksena, muunnetaan ennen syklisointia hydroklorideiksi, mikä voi tarkoituksenmukaisesti tapahtua johtamalla HCl-kaasua vapaiden emästen liuokseen inertissä orgaanisessa liuottimessa ja sen jälkeen erottamalla hydrokloridi, esimerkiksi lisäämällä kuivaa dietyylieetteriä, minkä jälkeen menetelmävaiheen a) mukaisesti syklisoidaan yleiskaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa n = 0, käsittelemällä vettä poistavalla aineella, jolloin muodostuu imidatsolirengas.

Syklisointi voi tapahtua käsittelemällä suoraan yleiskaavan (V) mukaisten yhdisteiden hydrokloridit tai edullisesti käsittelemällä niiden suspensiot sopivassa orgaanisessa liuotti-; messa tai laimentimessa, jolloin erityisen sopiviksi ovat ; osoittautuneet hydrokloridien suspensiot pyridiinissä. Vettä poistavine aineina tulevat tällöin kysymykseen tällaisissa syklisoinneissa tavanomaisesti käytetyt reagenssit, esimer-kiksi fosforioksi-, fosforipenta- tai tionyylikloridi ja vastaavat.

Vettä poistavaa reagenssia voidaan tähän tarkoitukseen käyttää ekvivalenttimäärät tai edullisesti ylimäärä, esimerkiksi 1,1-5 moolia kaavan (V) mukaisen seoksen moolia kohti. Erityisen edulliseksi osoittautuneessa syklisointimenetelmässä, jossa valmistetaan keksinnön mukaisia yhdisteitä, lisätään hitaasti 1,5-3 kertainen mooliylimäärä fosforioksikloridia yleiskaavan (V) mukaisten amidin hydrokloridien suspensioon huoneen lämpötilassa tai lämpötiloissa, jotka ovat hieman sen alapuolella tai yläpuolella.

5 81802

Menetelmän vaiheen b) mukaisesti voidaan sulfinyyliyhdisteet, joissa n yleiskaavassa (I) on luku 1, saada lähtemällä menetelmän vaiheessa a) saaduista yleiskaavan (I) mukaisista metyylimerkaptoyhdisteistä, joissa n = 0, hapettamalla osittain sopivilla hapettimilla. Tällaisina hapettimina käytetään parhaiten suurin piirtein ekvivalenttimäärä orgaanista per-happoa, kuten peretikkahappoa, perbentsoehappoa, m-kloori-perbentsoehappoa ja vastaavia, reaktiossa inerteissä liuot-timessa, esimerkiksi metyleenikloridissä tai kloroformissa, tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä -5 ja -50°C, parhaiten noin 0°C:ssa, tai suurin piirtein ekvivalenttimäärät 30-prosenttista vetyperoksidia jääetikassa, edullisesti huoneen lämpötilassa.

Menetelmän vaiheissa a) tai b) saaduilla yleiskaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on voimakkaasti emäksisiä ominaisuuksia. Menetelmän vaiheen c) mukaisesti ne voidaan muuntaa helposti tavalliseen tapaan epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla kiteisiksi, farmaseuttisesti käyttökelpoisiksi happoadditiosuoloiksi, jotka kuten esimerkiksi hydrokloridi, voidaan puhdistaa hyvin kiteyttämällä uudelleen. Tätä varten puhdistamaton emäs tarkoituksenmukaisesti liuotetaan sopivaan liuottimeen, esimerkiksi alempaan alifaattiseen alkoholiin, lisätään ekvivalenttimäärä haluttua happoa, muodostunut suola saostetaan tai liuotin haihdutetaan pois tyhjössä ja jäännös kiteytetään uudelleen metanolista tai etanolista, mahdollisesti lisäämällä eetteriä tai asetonia.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tällaisista farmaseuttisesti 6 81802 käyttökelpoisista suoloista ovat sopivia esimerkkejä suolahapon suolan lisäksi esimerkiksi rikkihapon, typpihapon, sulfonihappojen, bentsoehapon, maleiinihapon, viinihapon, sitruunahapon ja vastaavien, tunnettujen yhdisteiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseen jo käytettyjen happojen suolat.

Yleiskaavan II mukaiset tiofeenikarboksyylihappojohdokset, joita käytetään lähtöaineina keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmässä, ovat tunnettuja kirjallisuudesta (EP-A-0148742) tai ne voidaan valmista sinänsä tunnetulla tavalla tunnetuista yhdisteistä. Myös yleiskaavan IV mukaiset diaminopyridiinit ovat tunnettuja ja saatavissa mm. kaupallisesti (esimerkiksi Fluka AG, Buchs, Sveitsi),

Yleiskaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä ja samalla tavoin niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisilla happo-additiosuoloilla on sekä in vitro että myös in vivo erittäin arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia eläinkokeissa. Erityisesti niillä on voimakas positiivinen motrooppinen vaikutus sydämeen, ja niitä voidaan sen vuoksi käyttää kardiotonisten ondnaisuuksiensa vuoksi ihmislääketieteessä sydän- ja verisuonitautien hoitoon : ja profylaksiaan, erityisesti sydänlihaksen toiminta- vajavuuden ja sen patologisten seurauksien hoitoon.

Näiden farmakologisten ominaisuuksien toteamiseksi suoritettiin keksinnön mukaisille yhdisteille seuraavat, yleisesti tunnetut farmakologiset tutkimukset: 1) Positiivinen inotrooppinen vaikutus marsun eristetyssä .· eteisessä

Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutus juuri preparoitu jen, marsun eristettyjen et.eisten taajuuteen ja supistumisvoimaan tutkittiin. Tätä varten testattavat -7 -4 aineet tutkittiin konsentraatioalueella 10 - 3.10 mooli/litra, jolloin ensimmäisessä koesarjassa käytettiin käsittelemättömien eläimien eteisiä ja toisessa koesarjassa reserpiinikäsiteltyjen eläinten eteisiä.

7 81802

Tulokset:

Keksinnön mukaiset yhdisteet nostavat tässä standardi-testissä eristettyjen, sähköisesti ärsytettyjen marsun vasempien eteisten supistumisvoimaa merkitsevästi ja annoksesta riippuvalla tavalla. Esimerkiksi yleiskaavan I mukainen yhdiste, 2-(3-metoksi-5-metyylisulfinyyli-2-tienyyli)-lH_imidatso(4,5-c)pyridiini- hydrokloridi nostaa supistumisvoimaa 50 % konsentraatiossa1.2 - 10 mooli/1. Supistumisvoimaan kohdistuva vaikutus on siten verrattavissa kvalitatiivisesti tunnetun Quabaiini-sydänglukosidin, so. 3-((6-desoksi-a1 fa-L-mannopyra-nosyyliJoksi)1, 5, 11 alfa , 14, 19-pentahydroksi-kard-20(22 )-enolidin vaikutukseen.

Quabaiinista poiketen keksinnön mukaisilla yhdisteillä, kuten 2-(3-metoksi-5-metyylisulfinyyli-2-tienyyli)-l lH-imidatso(4,5-cJpyridiini-hydrokloridilla on etuna se, että spontaanisti lyövään marsun oikeaan eteiseen ei kohdistu mitään terapeuttisesti ei-toivottua taajuuden - kasvua edes tutkitun konsentraatioalueen yläosassa.

Esikäsittely reserpiinillä heikentää tutkittavien aineiden vaikutusta vain vähän, joten keksinnön mukaisilla yhdisteillä voidaan olettaa olevan suora vaikutusmekanismi. Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä on siten marsun eristetyllä eteisellä selvä, suora positiivinen ino-trooppinen vaikutus samalla, kun positiivinen krono-trooppinen vaikutus on vain hyvin heikko.

B) Tutkimukset nnrkotisoidulla koiralla 8 81802

Vertailuesimerkki

Positiivisen inotrooppisen vaikutuksen (eli kardiotonisen vaikutuksen) vertaamiseksi tutkittiin 2-(3-metoksi-5-metyyli-sulf inyyli-2-tienyyli)-lH-imidatso(4,5-c)pyridiini-hydro-kloridin (yhdiste A, esimerkin 4 mukainen yhdiste) ja 2—(3 — metoksi-5-metyyli-sulfinyyli-2-tienyyli)-lH-imidatso(4,5-b)-pyridiini-hydrokloridin (yhdiste B, EP-A 0148742 esimerkin 4 mukainen yhdiste) vaikutukset vasemman kammion paineeseen ja vasemman kammion paineen nousuun (LV dp/dt max), joka on positiivisen inotrooppisen vaikutuksen mitta. Kokeet suoritettiin kloraloosinarkotisoiduilla Beagle-koirilla.

Menetelmä

Yhdisteiden vaikutus tutkittiin 5 Beagle-koiralla (3 koirasta ja 2 naarasta), joiden paino oli 12,7 ja 17 kg. Tunti ennen narkoosin alkua koirat esikäsiteltiin morfiini-HCl:11a (2 mg/kg s.c.). Nukutus suoritettiin kloraloosilla (100 mg/kg i.v., joka oli liuotettu 5 %:seen Na-tetraboraatti-liuokseen). Kurkkuputken asettamisen jälkeen koe-eläimet hengittivät N20/C>2-seosta suhteessa 3:1 Engström-respiraattori 300 laitteella ja kloraloosia lisättiin jatkuvasti (25 mg/kg/h).

Yhteinen päänvaltimo, reisivaltimo ja kaulalaskimo paljastettiin.

Vasemman lohkon paine mitattiin katetrilla päävaltimosta ja paineen nousun nopeus (LV dp/dt) differentsioimalla painekäyrä (mm Hg/sec.).

Tasotusajan (30 - 60 min.) ja alkuarvojen mittauksen jälkeen annettiin suurenevilla annoksilla 3 - 10 - 30 - 100 - 300 - 9 81802 1000 ja 3000 pg kumulatiivisesti ja 10 minuutin välein tutkittava annos kaulalaskimoon. Mittaus suoritettiin 5 minuuttia annostuksen jälkeen.

Tulokset

Kokeiden tulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa 1-3.

X ® keskiarvo S.E. = standardipoikkeama % = muutos prosenteissa LV dp/dt max * vasemman lohkon paineeniisäyksen nopeus.

Taulukko 1

Yhdisteen Ά kardiotoninen vaikutus 2 kokeen keskiarvo LV dp/dt max, (mm Hq/sec)

Annos (pg/kg)_X_S.E._Δ%_

Tarkistus 1 2978 879,6 -

NaCl 0,9 % 3004 814,6 + 1

Tarkistus 2 3013 762,3 3 pg/kg 3151 769,3 + 5 10 pg/kg 3582 499,2 + 19 30 pg/kg 4112 886,7 + 36 100 pg/kg 5404,5 992,1 + 36 300 pg/kg 6411,5 700,7 +113 1 mg/kg 8133,5 799,7 +160 3 mg/kg_2970_437,0_- 1 10 81 802

Taulukko 2

Yhdisteen kardiotoninen vaikutus 3 kokeen keskiarvo LV dp/dt max, (mm Hg/sec)

Annos pq/kq_X_S .E ._Δ %_

Tarkistus 1 3160,5 515,5

NaCl 0,9 % 3240 353,6 + 3

Tarkistus 2 3177,3 225,1 3 pg/kg 3263,7 374,5 + 3 10 pg/kg 3400,7 399,9 + 7 30 ,ug/kg 3497,3 310,7 + 10 100 pg/kg 3856,3 125,3 + 21 300 pg/kg 4272,3 347,1 + 34 1 mg/kg 5624,3 208,2 + 77 3 mg/kg 6885,7 51,1 +117

Taulukko 3

Yhdisteiden A ja B kardiotonisten vaikutusten vertailu & % LV dp/dt max. yhdisteiden A tai B (pg/kg) injektion jälkeen pg/kg_10 30 100 300 1000 3000

Yhdiste A +19 +36 +36 +113 +160

Yhdiste B +7 +10 +31 +34 +77 +117

Koetuloksista selviää, että yhdiste A on noin 10 kertaa tehokkaampi kuin yhdiste B. Näin esimerkiksi 300 ug yhdistettä A/kg ruumiinpaino aiheuttaa noin 113 %:n korotuksen kardiotonisessa vaikutuksessa. Vastaavan vaikutuksen (117 %) aikaansaamiseksi yhdisteellä B vaaditaan kuitenkin 3000 pg kyseistä yhdistettä. 100 pg:n annoksen kohdalla yhdiste A ei täysin noudata yleislinjaa, joka ilmeisesti johtuu tällaisten biologisten koejärjestelmien epätarkkuudesta. Joka tapauksessa yhdiste A on myöskin tällä annosmäärällä tehokkaampi kuin vertailuyhdiste B.

11 81802

Alfa-kloraloosilla (1,2-0-(2,2,2-tri'kloorietylide en i)-alfa-D-glukofuranoosi) narkotisoituihin Beagle-koiriin injisoitiin V.jugularis-suoneen keksinnön mukaisia yhdisteitä kumulatiivisilla annoksilla 3 - 3000 pg/kg. Applikoinnin jälkeen tutkittiin vaikutus vasemman kammion paineeseen (LV dp/dt), reisivaltimon paineeseen ja virtaamaan, sydämen aikatilavuuteen (HZV) ja sydämen lyöntitaajuuteen.

Tulokset :

Keksinnön mukaiset yhdisteet nostavat näissä tutkimuksissa toisaalta merkitsevästi ja annoksesta riippuvalla tavalla vasemman kammion painetta ja sydäm,en aikatilavuutta ja toisaalta laskevat vasemman kammion päätediaatolista painetta ja perifeeristä diastolista verenpainetta.

Siten esimerkiksi 2-(3-metoksi-5-metyylisulfinyyli-2-tienyyli)-lH-imidatso(4,5-c)pyridiini-hydrokloridi nostaa voimakkaasti vasemman kammion painetta (LV dp/dt = +113 S) jo 300 ug/kg annoksella vaikuttamatta ei-toivotulla tavalla sydämen lyöntitaajuuteen. Yhdisteellä on tällä annoksella merkittävä, voimakkaasti positiivinen, inotroop-pinen vaikutus narkotisoituun koiraan. Sydämen lyöntitaa-juus kasvaa selvästi vasta 1-3 mg/kg i.v. annoksilla, jotka ovat paljon terapeuttisen käyttöalueen ulkopuolella.

Aineina, joilla on positiivinen inotrooppinen vaikutus, on tähän mennessä käytetty pääasiallisesti sydänglukosideja tai sympatomimeettisia amiineja. Sydänglukusidit aiheuttavat monissa tapauksissa sivuvaikutuksia, kuten vaarallisia sydämen lyöntihäiriöitä, ja niitä on käytettävä varovasti suuren toksisuutensa vuoksi. Sympatomimeettisilla amiineilla on vain rajoitetut käyttömahdollisuudet mm. positiivisen inotrooppisen sivuvaikutuksensa, arrytmo-geenisten ominaisuuksiensa ja oraalisen tehottomuutensa vuoksi. Keksinnön mukaiset yhdisteet muodostavat siten selvän ja samalla erittäin spesifisesti positiivisen i2 81 802 inotrooppisen vaikutuksensa vuoksi siten mielenkiintoisen uuden yhdisteluokan, joilla voidaan potilaiden kannalta erittäin edullisesti korvata tähän mennessä sydänlihaksen toimintavajavuuden hoitoon käytetyt preparaatit.

Suotuisten ominaisuuksiensa vuoksi voidaan yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja käyttää hoitoaineina, esimerkiksi farmaseuttisina preparaatteina, jotka sisältävät keksinnön mukaisia yhdisteitä seoksena enteraaliseen tai parenteraaliseen applikointiin sopivan, farmaseuttisen, orgaanisen tai epäorgaanisen kantajan kanssa, esimerkiksi veden, gelatiinin» arabikumin, maitosokerin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, talkin, kasviöljyn ja kasvi- tai eläinrasvojen, polyalkyleeni-glykolien, vaseliinin ja vastaavien kanssa. Farmaseuttiset preparaatit voivat olla kiinteässä muodossa, esimerkiksi tabletteina, lääkerakeina, lääkepuikkoina, kapseleina tai nestemäisessä muodossa, esimerkiksi liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Mahdollisesti ne steriloidaan ja/tai ne sisältävät apuaineita, kuten säilytysaineita, stabilointiaineita tai emulgointiaineita tai suoloja, joilla muutetaan osmoottista painetta. Erityisesti voidaan niitä antaa myös yhdistelmänä muiden terapeuttisesti arvokkaiden aineiden kanssa.

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:

Esimerkki 1: 2-(3-metoksi-5-metyylitio-2-tienyyli)-lH-imidatso-(4.5-c )pyridiini 4,0 g (19,6 millimoolia) 3-metoksi-5-metyylitio-2-tiofeenikarboksyylihappoa sekoitetaan 20 minuuttia 0°C:ssa 40 mlissa tionyylikloridia ja ylimääräinen liuotin haihdutetaan pois huoneen lämpötilassa tyhjössä.

n 81802

Puhdistarr.aton happokloridi (4,3 g, sp. 98 - 101°C, di-isopropyylieetteri) liuotetaan 25 mitään kuivaa bentsee-niä ja lisätään 10 minuutin aikana tipottain 20°C:ssa seokseen, joka sisältää 2,1 g (19,6 millimoolia) 3,4-diaminopyridjiniä, 14 ml absoluuttista pyridiiniä ja 10 ml trietyyliamiinia. Sekoitetaan vielä noin 90 minuuttia huoneen lämpötilassa. Pääosa reaktioseoksesta haihdutetaan, laimennetaan 50 mltlla vettä, tehdään happameksi pH-arvoon 4 2n suolahapolla, säädetään pH-arvoon 7 natriumvety-karbonaatilla ja uutetaan kolme kertaa yhteensä 200 mltlla etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan 50 mltksi. Jäljelle jääneeseen liuokseen johdetaan 30°C lämpötilassa HCl-kaasua kyllästykseen asti ja sen jälkeen lisätään 250 ml kuivaa dietyylieetteriä.

Tämän jälkeen eronnut öljy dekantoidaan, tämä pestään vielä kaksi kertaa 100 mltlla kuivaa eetteriä ja jäljelle jäänyt eetteri poistetaan tyhjössä.

Amidien seos suspendoidaan 50 mitään absoluuttista pyridiiniä ja lisätään tipottain 5,76 g (37,6 millimoolia) fosforioksikloridia samalla sekoittaen 5 minuutin aikana 20°C:ssa. Sekoitetaan vielä 90 minuuttia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen pääosa haihdutetaan ja jäännös jaetaan kyllästetyn NaHCO^-liuoksen (50 ml) ja etyyliasetaatin (50 ml) kesken. Vesifaasi uutetaan vielä kaksi kertaa 40 mltlla etyyliasetaattia, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan.

Jäännös (2,8 g) otetaan 150 mitään metanolia, lisätään ylimäärä metanolipitoista suolahappoa, lisätään aktiivi-hiiltä ja suodatetaan sen jälkeen kuumana, liuos haihdutetaan noin 50 mltksi, jäähdytetään ja saostunut keltainen hydrokloridi erotetaan imulla, pestään pienellä määrällä kylmää metanolia ja kuivataan tyhjössä (1,6 g).

Vapaan emäksen valmistamista varten suspendoidaan 1,6 g (5,10 millimoolia) hydrokloridia 12 mitään metanolia, 14 81 802 lisätään ylimäärä vesipitoista ammoniakkia ja saostetaan lisäämällä 40 ml vettä. Erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan 60°C/20 mbar:ssa.

Saanto: 1,27 g

Sp. = 165-167°C (2-butanoni/Et20 = 3:1)

Esimerkki 2: 2- ( 3- metoksi-S-metyylisulf inyyli-2-tienyy li )-lH-imidatso-(4,5-c )pyridiini 0,50 q (1,80 millimoolia) 2-(3-metoksi-5-metyylitio-2-tienyy 1 i )-lH-imidatso (4,5-c ) pyridiiniä liuotetaan 30 ml:aan kloroformia, liuos jäähdytetään -10°C:een ja lisätään tipottain ja samalla sekoittaen 10 minuutin kuluessa samassa lämpötilassa liuos, jossa on 0,40 g (1,98 millimoolia) 85-prosenttista 3-klooriperbentsoehappoa 10 ml:ssa kloroformia. Sekoitetaan vielä 10 minuuttia -10°C:ssa, uutetaan kaksi kertaa 8 ml:lla NaHCO j-l.i uosta, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan.

Saanto: 0,46 q (87 %)

Sp. = 235°C (metanoli)

Esimerkki 3: 2-(3-metoksi-5-metyylitio-2-tienyyli)-lH-imidatso(4.5-c)- pyridiini-hydrokloridi 1,0 g (3,6 millimoolia) 2-(3-metoksi-5-metyylitio-2-tienyyli)-lH-imidatso-(4,5-c)pyridiiniä auspendoidaan 25 ml:aan metanolia ja lisätään 7 ml In metanolipitoista suolahappoa. Haihdutetaan tyhjössä kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen metanolista.

Saanto: 1,04 g (92 X)

Sp. = 234 - 236°C (haj.; metanoli) 81802

Esimerkki 4 : 2-(3-metoksi-5-metyylisulfinvyli-2-tienyyli)-lH- imidatso(4.5-c)pyridiini-hydrokloridi 0,4 g (1,36 millimOjOlia) 2-(3-metoksi-5-metyylisulfinyyli-2· tienyyli)-lw-imidatso(4,5-c)pyridiiniä suspendoidaan 13 ml:aan metanolia ja lisätään 3 ml In metanolipiloista suolahappoa. Haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen me tancl.i/asetonista.

Saanto: 0,37 g (83 %)

Sp. = 204 - 207°C (metanoli/asetoni)

Claims (3)

1. 81 802 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavaa 2-(3-metoksi-5-metyylitio- tai 5-metyylisulfinyyli-2-tienyyli)-lH-imidatso-(4,5-c)-pyridiinia, jonka kaava (I) on ch3-0 h jC>0O CH ^ - S ( O ) n ' ' S jossa n on 0 tai 1, ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosaoloja, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan (II) mukainen tiofeenikarboksyylihappojohdos ch3-o fl vy— cooli 11 / (II) CH3S^^ s tai sen suola muunnetaan saattamalla reagoimaan epäorgaanisen happokloridin kanssa yleiskaavan (III) mukaiseksi tiofeeni-karboksyylihappokloridiksi ch3-o |^_coci uin CH3S s 17 81802 tämä saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen 3,4-diamino- pyridiinin kanssa
2. 2 (IV) isomeeriseokseksi, joka muodostuu yleiskaavan (V) tai (Va) mukaisista amideista CH3_0 Cli,-O A v; ^ 3 i l /~c? ± il “* i|V_c0 y\·· 3 11 (V) ,V.,> saadun isomeeriseoksen vapaat emäkset muunnetaan hydroklori-deiksi ja nämä syklisoidaan vettä poistavilla aineilla, jolloin muodostuu imidatsolirengas, minkä jälkeen b) yleiskaavan (I) mukainen näin saatu emäs, jossa n = 0 muunnetaan mahdollisesti tämän jälkeen käsittelemällä epäorgaanisten perhappojen tai vetyperoksidin yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa n on luku 1, ja c) menetelmävaiheessa a) tai b) saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti ei-käyttökelpoinen suola haluttaesa muunnetaan epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla farmaseuttisesti käyttökelpoiseksi‘additiosuolaksi. 81 802 Förfarande för framställning av terapeutiskt verksamt 2-(3-metoxi-5-metyltio- eller 5-metylsulfinyl-2-tienyl-lH-imidazo-(4,5-c)pyridin med formeln (I) C H , - O cn3-s(0)n/^ s där n är 0 eller 1, och deras farmaceutisk användbara syraadditionssalter, kännetecknad därav, att a) ett tiofenkarboxylsyraderivat med den allänna formeln : CH3-0 [f COOII i* / ( 11 ) : CH3S/^ S eller dess sait omvandlas genom reaktion med en oorganisk syraklorid tili en tiofenkarboxylsyraklorid med den allrr.änna formeln (III) ch3-o : f ^_ακ:ι um CYl^SS^ s 19 81 802 denna far reagera med en 3,4-diaminopyridin med formeln IV t ^ (IV) till en isomerblandning, som bestar av amider med den allmänna formeln (V) eller (Va) CH , -O CIU-0 CH,S' S N-^ S^h
3. 3. Lil^b n (V) (va) den erhallna isomerblandningens fria baser omvandlas till, hydroklorider och dessa cykliceras med ett vattenborttagande ämne, varvid imidazolring bildas, varefter b) en pa detta sätt uppkommen förening med den allmänna formeln (I), där n = o, möjligen härefter omvandlas genom behandling med oorganiska persyror eller väteperoxid, till en förening med den allmänna formeln I, där n är talet 1, och c) en in framställningsskede a) eller b) erhlllen förening med den allmänna formeln I eller dess farmaceutiskt icke-användbara salt eventuellt omvandlas med oorganiska eller organsika syror till ett farmaceutiskt användbart additions-salt.