PT2920166T - Compostos de ureia bicíclica, tioureia, guanidina e cianoguanidina úteis para o tratamento de dor - Google Patents

Compostos de ureia bicíclica, tioureia, guanidina e cianoguanidina úteis para o tratamento de dor Download PDF

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Description

COMPOSTOS DE UREIA BICÍCLICA, TIOUREIA, GUANIDINA e CIANOGUANIDINA ÚTEIS PARA O TRATAMENTO DE DOR
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se aos novos compostos, às composições farmacêuticas compreendendo os compostos, aos processos para preparar os compostos e para usar os compostos em terapia. Mais particularmente, refere-se a compostos ureia biciclica, tioureia, guanidina e cianoguanidina que exibem inibição da TrkA quinase, e que são úteis no tratamento da dor, cancro, inflamação/doenças inflamatórias, doenças neurodegenerativas, em certas doenças infecciosas, sindrome de Sjogren, endometriose, neuropatia diabética periférica, prostatite ou sindrome de dor pélvica.
Os regimes de tratamento atuais para condições de dor utilizam várias classes de compostos. Os opioides (como morfina) têm várias desvantagens incluindo efeitos eméticos, constipatórios e respiratórios negativos, bem como o potencial para vícios. Analgésicos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs, como tipos COX-1 ou COX-2) também têm desvantagens incluindo eficácia insuficiente no tratamento de dor grave. Além disso, inibidores de COX-1 podem causar úlceras da mocusa. Assim, há uma necessidade continuada para tratamentos novos e mais efetivos para o alívio da dor, especialmente dor crónica.
Trk's são receptores de tirosina quinase de alta afinidade ativados por um grupo de fatores de crescimento solúveis chamados neutrotrofinas (NT) . A família de receptores de Trk tem três membros: TrkA, TrkB e TrkC. Entre as neurotrofinas estão (i) fator de crescimento de nervo (NGF) que ativa TrkA, (ii) fator neutrotrófico derivado de cérebro (BDNF) e NT-4/5 que ativam TrkB e (iii) NT3 que ativa TrkC. Trk' s são amplamente expressas em tecido neuronal, e estão envolvidos na manutenção, sinalização e sobrevivência de células neuronais (Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).
Os inibidores de via de Trk/neurotrofina demonstraram ser efetivos em vários modelos animais pré-clínicos de dor. Por exemplo, anticorpos antagonistas de NGF e TrkA como RN-624 demonstraram ser eficazes em modelos inflamatórios e dor neuropática em animais (Woolf, C.J. et al. (1994) Neuroscience 62, 327-331; Zahn, P.K. et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S.B. et al., (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q. P. e Woolf, C. J. (1997) NeuroReport 8, 807-810; Shelton, D. L. et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361; Jaggar, S. I. et al. (1999) Br. J. Anaesth. 83, 442-448) e modelos de dor neuropática em animais (Ramer, M. S. e Bisby, Μ. A. (1999) Eur. J. Neurosci. 11, 837-846; Ro, L. S. et al. (1999); Herzberg, U. et al., Pain 79, 265-274 (1997) Neuroreport 8, 1613-1618; Theodosiou, M. et al. (1999) Pain 81, 245-255; Li, L. et al. (2003) Mol. Cell. Neurosci. 23, 232-250; Gwak, Y. S. et al. (2003) Neurosci. Lett. 336, 117-120).
Foi ainda demosntrado que NGF secretou células tumorais e macrófagos que invadem o tumor diretamente estimula TrkA localizados em fibras de dor periféricas. Usando vários modelos de tumor em ambos os camundongos e ratos, foi demonstrado que NGF neutralizante com um anticorpo monoclonal inibe dor relacionada ao cancro em um grau semelhante ou superior à dose mais alta tolerada de morfina. Devido ao fato de que TrkA quinase poder servir como um mediador de respostas biológicas direcionadas por NGF, os inibidores de TrkA e/ou outras Trk quinases podem fornecer um tratamento efetivo para estados de dor crónica. A literatura recente demonstrou ainda que a super expressão, ativação, amplificação e/ou mutação de Trk quinases são associadas com muitos cancros incluindo neuroblastoma (Brodeur, G. M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), ovariano (Davidson. B., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), cancro colorretal (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949), melanoma (Truzzi, F., et al., Dermato-Endocrinology 2008, 3 (1), pp. 32-36), cancro de cabeça e pescoço (Yilmaz, T., et al., Cancer Biology e Therapy 2010, 10 (6), pp. 644-653), carcinoma gástrico (Du, J. et al., World Journal of Gastroenterology 2003, 9 (7), pp. 1431-1434), carcinoma pulmonar (Ricci A., et al., American Journal of Respiratory Cell e Molecular Biology 25 (4), pp. 439-446), cancro de mama (Jin, W., et al., Carcinogenesis 2010, 31 (11), pp. 1939-1947), Glioblastoma (Wadhwa, S., et al., Journal of Biosciences 2003, 28 (2), pp. 181-188), meduloblastoma (Gruber-Olipitz, M., et al., Journal of Proteome Research 2008, 7 (5), pp. 1932-1944), cancro de mama secretório (Euthus, D.M., et al., Cancer Cell 2002, 2 (5), pp. 347-348), cancro de glândula salivar (Li, Y.-G., et al., Chinese Journal of Cancer Prevention e Treatment 2009, 16 (6), pp. 428-430), carcinoma de tireoide papilar (Greco, A., et al., Molecular e Cellular Endocrinology 2010, 321 (1), pp. 44-49) e leucemia mieloide adulta (Eguchi, M., et al., Blood 1999, 93 (4), pp. 1355-1363). Em modelos pré-clínicos de cancro, inibidores de molécula pequenas não seletivas de Trk A, B e C foram muito eficazes na inibição do crescimento de tumor e interrupção de metástase de tumor (Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169 : 107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. e Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E., et al. Cancer Res (2008) 68: (2) 346-351) .
Além disso, a inibição da via neurotrof ina/Trk tem sido demonstrado sendo eficaz no tratamento de modelos pré-clínicos de doenças inflamatórias com anticorpos NGF ou inibidores de moléculas pequenas não seletivos de TrkA. Por exemplo, a inibição da via neurotrofina/Trk tem sido envolvida em modelos pré-clínicos de doenças inflamatória do pulmão, incluindo asma (Freund-Michel, V; Frossard, N., Pharmacology & Therapeutics (2008) 117(1), 52-76), cistite intersticial (Hu Vivian Y; et. al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), síndrome de dor na bexiga (Liu, H.-T., et al., (2010) BJU International, 106 (11), pp. doenças inflamatórias intestinais incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn (Di Mola, F. F, et. al., Gut (2000) 46(5), 670-678) e doenças de pele inflamatórias como dermatite atópica (Dou, Y.-C., et. al. Archives of Dermatological Research (2006) 298(1), 31-37), eczema e psoríase (Raychaudhuri, S. P., et al., J. Investigative Dermatology (2004) 122(3), 812-819).
Acredita-se ainda que o receptor TrkA é crítico ao processo de doença na infecção da infecção parasitica de Trypanosoma cruzi (doença de Chagas) em hospedeiros humanos (de Melo-Jorge, M. et al., Cell Host & Microbe (2007) 1(4), 251-261).
Inibidores de Trk podem ainda encontrar uso no tratamento de doença relacionada à um desequilíbrio de remodelagem de osso, como osteoporose, artrite reumatoide, e metástases ósseas. Metástases ósseas são uma complicação frequente de cancro, ocorrendo em até 70 por cento dos pacientes com cancro de mama avançado ou de próstata e em aproximadamente 15 a 30 por cento dos pacientes com carcinoma do pulmão, cólon, estômago, bexiga, útero, reto, tireoide, ou rim. Metástases osteoliticas podem causar grave dor, fraturas patológicas, hipercalcemia com risco de morte, compressão de medula, e outras sindromes de compressão do nervo. Por estas razões, a metástase óssea é complicação do cancro séria e custosa. Portanto, agentes que podem induzir apoptose de osteoblastos se proliferando, poderiam ser altamente vantajoso. A expressão de receptores de TrkA foi observada na área de formação de osso em modelos de camundongo de fratura óssea (K. Asaumi, et al., Bone (2000) 26(6) 625-633). Além disso, a localização de NGF foi observada em quase todas as células que formam osso (K. Asaumi, et al.). Recentemente, foi demostrado que um inibidor Trk inibe a sinalização de tirosina ativada por neurotrofinas que se ligam a todos os três receptores Trk em osteoblastos hFOB humanos (J. Pinski, et al., (2002) 62, 986-989). Estes dados suportam a justificativa para o uso de inibidores de Trk para o tratamento de doenças de remodelagem óssea, como metástases ósseas em pacientes com cancro.
Os inibidores de Trk podem também encontrar utilização no tratamento de doenças e distúrbios, como a Síndroma de Sjogren (Fauchais, A.L., et al., (2009) Scandinavian Journal of Rheumatology, 38(1), pp. 50-57), endometriose (Barcena De Arellano, M.L., et al., (2011) Reproductive Sciences, 18(12), pp. 1202-1210; Barcena De Arellano, et al., (2011) Fertility e Sterility, 95(3), pp. 1123-1126; Cattaneo, A., (2010) Current Opinion in Molecular Therapeutics, 12(1), pp. 94-106), neuropatia periférica diabética (Kim, H.C., et al., (2009) Diabetic Medicine, 26 (12), pp. 1228-1234; Siniscalco, D., et al., (2011) Current Neuropharmacology, 9(4), pp. 523-529; Ossipov, M.H., (2011) Current Pain e Headache Reports, 15(3), pp. 185-192), e síndrome de prostatite e dor pélvica (Watanabe, T., et al., (2011) BJU
International, 108(2), pp. 248-251; e Miller, L.J., et al., (2002) Urology, 59(4), pp. 603-608). Várias classes de inibidores de molécula pequena de Trk quinases ditas úteis para tratar a dor ou cancro são conhecidos (Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19(3), 305- 319) .
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Foi agora demonstrado que compostos pirrolidinil ureia, tioureia, guanidina e cianoguanidina são inibidores de TrkA, e podem ser úteis para tratar distúrbios e doenças como dor, incluindo dor crónica e aguda. Os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de vários tipos de dor incluindo dor inflamatória, dor neuropática, e dor associada com cancro, cirurgia ou fratura óssea. Além disso, os compostos da invenção são úteis para o tratamento do cancer, inflamação, ou doenças inflamatórias, doenças neurodegenerativas, certas doenças infecciosas, síndrome de Sjogren, a endometriose, a neuropatia periférica diabética, prostatite ou síndrome de dor pélvica, e doenças relacionadas com o desequilíbrio da regulação de remodelação óssea, como osteoporose, artrite reumatoide, e metástases ósseas.
Compostos representativos da invenção (ver Tabela B abaixo), demonstrou ser altamente seletivo para TrkA sobre um painel de cerca de 230 outras quinases em concentração de 10 μΜ. Além disso, compostos da invenção como aqueles mostrados na Tabela A abaixo, demonstraram ser pelo menos 1000 vezes mais seletivos para TrkA versus ρ38α.
Mais especificamente, são fornecidos aqui compostos de Fórmula I:
I ou estereoisômeros, tautômeros, ou sais, solvatos ou pró-medicamentos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que Anel A, Anel C e X são como definido aqui. 0 presente documento descreve também métodos para tratar uma doença ou distúrbio modulado por TrkA, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de dito tratamento uma quantidade eficaz de um composto desta invenção ou um estereoisômero, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma forma de realização, a doença e distúrbios incluem dor crónica e aguda, incluindo, entre outros, dor inflamatória, dor neuropática, e dor associada com cancro, cirurgia ou fratura óssea. Em outra forma de realização, a doença e distúrbios incluem, entre outros, cancro, inflamação ou doenças inflamatórias, doenças neurodegenerativas, certas doenças infecciosas, síndrome de Sjogren, endometriose, neuropatia periférica diabética, prostatite ou síndrome de dor pélvica, e doenças relacionadas a um desequilíbrio da regulação da remodelagem óssea, como osteoporose, artrite reumatoide, e metástases ósseas. Em uma forma de realização, o tratamento inclui tratar o mamífero com um composto desta invenção em combinação com um agente terapêutico adicional.
Outro aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Outro aspecto da presente invenção fornece os compostos da presente invenção para uso em terapia.
Outro aspecto da presente invenção fornece os compostos da presente invenção para uso no tratamento de doença e distúrbios como dor crónica e aguda, incluindo, entre outros, dor inflamatória, dor neuropática, e dor associada com cancro, cirurgia ou fratura óssea. Outro aspecto da presente invenção fornece os compostos da presente invenção para uso no tratamento de doença e distúrbios selecionado de cancro, inflamação ou doenças inflamatórias, doenças neurodegenerativas, certas doenças infecciosas, sindrome de Sjogren, endometriose, neuropatia periférica diabética, prostatite ou sindrome de dor pélvica, e doenças relacionadas a um desequilíbrio da regulação da remodelagem óssea, como osteoporose, artrite reumatoide, e metástases ósseas.
Outro aspecto da presente invenção fornece o uso de um composto desta invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento de doença e distúrbios como dor crónica e aguda incluindo, entre outros, dor inflamatória, dor neuropática, e dor associada com cancro, cirurgia ou fratura óssea.
Outro aspecto da presente invenção fornece o uso de um composto desta invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento de doença e distúrbios selecionado de cancro, inflamação ou doenças inflamatórias, doenças neurodegenerativas, certas doenças infecciosas, sindrome de Sjogren, endometriose, neuropatia periférica diabética, prostatite ou sindrome de dor pélvica, e doenças relacionadas a um desequilíbrio da regulação da remodelagem óssea, como osteoporose, artrite reumatoide, e metástases ósseas.
Outro aspecto da presente invenção fornece intermediários para preparar compostos de Fórmula I.
Outro aspecto da presente invenção includes métodos para preparar, métodos de separação, e métodos de purificação dos compostos desta invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO São fornecidos aqui compostos, e formulações farmacêuticas dos mesmos, que são potencialmente úteis no tratamento de doenças, condições e/ou distúrbios modulados por TrkA.
Compostos representativos da invenção (ver Tabela B abaixo), demonstrou ser altamente seletivo para TrkA sobre um painel de cerca de 230 outras quinases em concentração de 10 μΜ. Além disso, compostos da invenção como aqueles mostrados na Tabela A abaixo, demonstraram ser pelo menos 1000 vezes mais seletivos para TrkA versus ρ38α.
Uma forma de realização fornece um compostos de Fórmula I:
I ou estereoisômeros, tautômeros, ou sais ou solvatos, farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: X é O, S, NH ou N-CN;
Anel A é formula A-l ou A-2
A-1 A-2 Y é H, halogénio, (1-3C alcoxi)(1-6C)alquil, (l-6C)alquil [opcionalmente substituído por 1-5 fluoros], ciano(l-6C)alquil, hidroxi(1-6C)alquil, dihidroxi(2-6C)alquil, aminocarbonil(1-6C)alquil, (1-6C)alcoxi [opcionalmente substituído por 1-5 fluoros], CN, aminocarbonil ou (1-4C alcoxi)carbonil;
Ra, Rb e RG são independentemente selecionados de Η, halogénio, (1-3C)alquil, (1-3C)alcoxi e CN; B é NR1, 0, uma ligação, CRdRe, S ou SO2; D é NR1, 0, uma ligação, CRfR^, S ou SO2; E é NR1, 0, uma ligação, CRbR1, S ou SO2; F é CR3Rk; contanto que o Anel formado por B, D, E, e F juntos com os átomos aos quais estão ligados contêm pelo menos cinco átomos e zero ou um de B, D ou e é NR1 ou 0; G é CRmRn; K é NR1; R1 é (l-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-6C)cicloalquil [opcionalmente substituído por ujn a cinco fluoros] , (1 —3C alcoxi) (2 —6C) alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-6C)alquilC(=0)- ou (1-6C alcoxi)C=0-;
Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, RJ e Rk são independentemente H, OH, (1-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (3-6C)cicloalquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-3C alcoxi)(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], hidroxi(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (2-6C)cianoalquil, (1-6C)alcoxi [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], ou (1-3C alcoxi)(2-6C)alcoxi [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], ou um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou RJ e Rk, juntos com o átomo de carbono aos quais estão liqados formam um anel (3-6C)cicloalquil, oxetanil ou azetidinil, ou um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou RJ e Rk formam um grupo oxo, e em que apenas um de Rd e Re pode ser OH e nenhum é OH se B é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rf e Rg pode ser OH e nenhum é OH se D é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rh e R1 pode ser OH e nenhum é OH se E é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Ri e Rk pode ser OH e nenhum é OH se F é ligado a um heteroátomo;
Rrn é H, (1-3C) alquil [opcionalmente substituído por 1-5 fluoros], ciclopropil ou ciclobutil, e
Rn é H ou (1-3C) alquil [opcionalmente substituído por 1-5 fluoros], ou
Rm e Rn juntos formam um grupo oxo; rp é H, (1-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (3-6C)cicloalquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-3C alcoxi)(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], hidroxi(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], ou (2-6C)cianoalquil;
Anel C é formula C-l
C-l R3 é (1-6C)alquil, hidroxi(1-6C)alquil, Ar2, hetCyc1, (3-7C)cicloalquil, ou hetAr2;
Ar2 é fenil opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogénio e (1-6C)alquil; hetCyc1 é um anel heterocíclico de 5-6 membros saturado ou parcialmente insaturado tendo 1-2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N e 0; hetAr2 é um anel heteroaril de 5-6 membros tendo 1-3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, 0 e S e opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquil e halogénio; R4 é OH, (1-6C)alquil, monofluor(1-6C)alquil, difluor(l-6C)alquil, trifluor(1-6C)alquil, tetrafluro(2-6C)alquil, pentafluro(2-6C)alquil, ciano(1-6C)alquil, hidroxi(l-6C)alquil, dihidroxi(2-6C)alquil, (1-3C alcoxi)(1-6C)alquil, amino (1-6C)alquil, aminocarbonil(1-6C)alquil, (1-3C)alquilsulfonamido(1-6C)alquil, sulfamido(1-6C)alquil, hidroxicarbonil(1-6C)alquil, hetAr3 (1-6C)alquil, Ar3(l-6C)alquil, (1-6C)alcoxi, monofluor(1-6C)alcoxi, difluor(l-6C)alcoxi, trifluor(1-6C)alcoxi, tetrafluor(2-6C)alcoxi, pentafluor(2-6C)alcoxi, ciano(1-6C)alcoxi, hidroxi(l-6C)alcoxi, dihidroxi(2-6C)alcoxi, amino(2-6C)alcoxi, hidroxil-carbonil(1-6C)alcoxi, hetCyc2 (1-6C)alcoxi, hetAr3(1-6C)alcoxi, Ar3(1-6C)alcoxi, (1-4C alcoxi)(1-6C)alcoxi, (1-3C alquilsulfonil)(1-6C)alcoxi, (3-6C)cicloalquil [opcionalmente substituído por F, OH, (1-6C alquil), (1-6C) alcoxi, ou (1-3C alcoxi)(1-6C)alquil], hetAr4, hetAr4-0-, Ar4, hetCyc2 (0) CH2-, (1-4C alcoxicarbonil)(1-6C)alcoxi, hidroxicarbonil(1-6C)alcoxi, aminocarbonil(1-6C)alcoxi, hetCyc2C(=0) (1-6C)alcoxi, hidroxi(l-3C alcoxi)(1-6C)alcoxi, hidroxitrifluor(1-6C)alcoxi, (1-3C)alquilsulfonamido(1-6C)alcoxi, (1-3C)alquilamido(1-6C)alcoxi, di(l-3C alquil)amino-carboxi, hetCyc2C(=0)0-, hidroxidifluor(1-6C)alquil, (1-4C alquilcarboxi)(1-6C)alquil, (1-6C)alcoxicarbonil, hidroxilcarbonil, aminocarbonil, (1-3C alcoxi)aminocarbonil, hetCyc3, halogénio, CN, trifluormetilsulfonil, N-(1-3C alquil)oxadiazolonil, hetAr5 ou hetCyc4-0-; hetCyc2 é Anel heterocíclico de 4-6 membros tendo 1-2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N e 0 e opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquil, (1-4C alquilcarboxi)(1-6C)alquil, e (l-6C)acil; hetCyc3 é heterociclo de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N e 0 e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de F, CN, (1-6C)alquil, trifluor(1-6C)alquil, hidroxi(1-6C)alquil, (1-3C alcoxi)(1-6C)alquil, (l-6C)acil-, (1-6C)alquilsulfonil, trifluormetilsulfonil e (1-4C alcoxi)carbonil; hetAr3 é um anel heteroaril de 5 membros tendo 1-3 átomos no anel independentemente selecionados de N, 0 e S e opcionalmente substituído por (1-6C)alquil;
Ar3 é fenil opcionalmente substituído por (1-4C)alcoxi; hetAr4 é um anel heteroaril de 5-6 membros tendo 1-3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, S e 0 e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquil, halogénio, CN, hidroxi(1-6C)alquil, trifluor(1-6C)alquil, difluor(l-6C)alquil, fluor(1-6C)alquil, (3-6C)cicloalquil, (3-6C cicloalquil)CH2- (3-6C cicloalquil)C(=0)-, (1-3C alcoxi) (1- 6C)alquil, (1-6C)alcoxi, (1-6C)alquilsulfonil, NH2, (1-6C alquil) amino, di(l-6C alquil)amino, (1-3C trifluoralcoxi), fluor(l-6C alquil) amino, difluor(l-6C alquil) amino, trifluor(1-6C alquil) amino, e (3-4C cicloalquil) amino; hetAr5 é um grupo selecionado das estruturas:
onde Rz é (3-4C)cicloalquil ou (l-3C)alquil (opcionalmente substituído por 1-3 fluoros), em que cada um de ditos grupos hetAr5 é opcionalmente ainda substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de F e (l-3C)alquil opcionalmente substituído por 1-3 fluoros; hetCyc4 é um heterociclo em ponte de 7-8 membros tendo um átomo de nitrogénio no anel e opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquil e halogénio;
Ar4 é fenil opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquil, halogénio, CN, CF3, CF30-, (1-6C)alcoxi, (l-6Calquil)OC(=0)-, aminocarbonil, (1-6C)alquiltio, hidroxi(1-6C)alquil, (1-6C alquil)SO2-, H0C(=0)- e (1-3C alcoxi)(1-3C alquil)OC(=0) R5 é (1-6C)alquil, monofluor(1-6C)alquil, difluor(l-6C)alquil, trifluor(1-6C)alquil, tetrafluor(2-6C)alquil, pentafluor(2-6C)alquil, halogénio, CN, (1-4C)alcoxi, hidroxi(1-4C)alquil, (1-3C alcoxi)(1-4C)alquil, (1-4C alquil)OC(=0)-, (1-6C)alquiltio, (3-4C)cicloalquil, amino, aminocarbonil, trifluor(1-3C alquil)amido, ou fenil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogénio, (1-6C)alquil e (1-6C)alcoxi); ou R4 e R5 juntos com os átomos aos quais estão ligados formam um anel carbocíclico de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou insaturado opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquil, ou R4 e R5 juntos com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocíclico de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou insaturado tendo um heteroátomo no anel selecionado de N, 0 ou S, em que dito anel no heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de (1-6C alquil)C(=0)0-, (1-6C)acil, (1-6C)alquil e oxo, e dito átomo de enxofre no anel é opcionalmente oxidado a S(=0) ou SO2;
Deve ser entendido que em casos onde dois ou mais radicais são usados na sucessão para definir um substituinte ligado à estrutura, o primeiro chamado radical é considerado sendo o terminal e o último chamado radical é considerado sendo ligado à estrutura em questão. Assim, por exemplo, o radical "alcoxialquil" é ligado à estrutura em questão pelo grupo alquil.
Os termos "(1-6C)alquil", "(1-4C)alquil" e "(1-3C)alquil" como usado aqui referem-se um radical hidrocarboneto monovalente linear saturado de um a seis átomos de carbono, um a quatro átomos de carbono, e um a três átomos de carbono, respectivamente, ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado saturado de três a seis átomos de carbono, três a quatro átomos de carbono, ou três átomos de carbono, respectivamente. Exemplos incluem, entre outros, metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-metil-l-propil, 2-butil, 2-metil-2-propil, 2,2-dimetilpropil, 1-pentil, 2-pentil, 3-pentil, 2-metil-2-butil, 3-metil-2-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-l-butil, 1-hexil, 2-hexil, 3-hexil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 3-metil-3-pentil, 2-metil-3-pentil, 2,3-dimetil-2-butil, e 3,3-dimetil-2-butil. "(1-4C)Alcoxi", "(1-3C)alcoxi", "(1-6C)alcoxi" e "(2-6C)alcoxi" referem-se a um radical -OR onde R é (1-4C)alquil, (1-3C)alquil, (1-6C)alquil, ou (2-6C)alquil, respectivamente, como definida acima. Exemplos incluem metoxi, etoxi, e semelhantes. "(l-6)Acil" significa a RC(=0)- radical onde R é um radical de hidrocarboneto monovalente linear saturado de um a cinco átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado saturado de três a cinco átomos de carbono, por exemplo, metilcarbonil, e semelhantes. "(1-3C Alcoxi) (1-6C) alquil" e "(1-3C alcoxi) (1-4C) alquil" significa um radical de hidrocarboneto monovalente linear saturado de um a seis átomos de carbono ou um a quatro átomos de carbono, ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado saturado de três a seis átomos de carbono ou três a quatro átomos de carbono, respectivamente, em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo (1-3C)alcoxi como definido aqui. "(1-3C Alcoxi)(1-6C)alcoxi" significa um grupo (1-6C)alcoxi como definido aqui, em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo (1-3C)alcoxi como definido aqui. Exemplos incluem metoximetoxi, metoxietoxi, e semelhantes. "(1-3C Alcoxi)aminocarbonil" significa um grupo (1-3C alquil)-0-NH-C(=0)-. "(1-6C)Alcoxicarbonil" e "(1-4C)alcoxicarbonil" significa um grupo (1-6C)-0-C(=0)- e (1-4C)-0-C(=0)-, respectivamente. "(1-4C Alcoxicarbonil)(1-6C alcoxi)" significa um grupo (1-6C) alcoxi como definido aqui em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo (1-4C alcoxi)carbonil, ou seja, um grupo alquil-O-C(=0)-. "(1-3C Alcoxi)hidroxicarbonilalquil" significa um grupo hidroxicarbonilalquil como definido aqui em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo (1-3C alcoxi). "Amino" significa um grupo -NRR' onde R e R' são independentemente selecionados de hidrogénio ou (l-3C)alquil como definido aqui. Exemplos incluem H2N-, CH3NH-, (CH3)2N, e semelhantes. "Amino (1-6C)alquil" significa um radical de hidrocarboneto monovalente linear saturado de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado saturado de três a seis átomos de carbono, em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo -NRR' onde R e R' são independentemente selecionados de hidrogénio ou (1-3C)alquil como definido aqui. Exemplos incluem aminometil, metilaminoetil, 2-etilamino-2-metiletil, e semelhantes. "Amino (2-6C)alcoxi" significa um grupo (2-6C)alcoxi como definido aqui, em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo -NRR' onde R e R' são independentemente selecionados de hidrogénio ou (1-3C)alquil como definido aqui. "Aminocarbonil" significa um radical RR'NCO- onde R e R' são independentemente hidrogénio ou (1-6C)alquil como definido aqui. Exemplos incluem H2NCO-, dimetilaminocarbonil, e semelhantes. "Aminocarbonil(1-6C)alquil" significa um radical hidrocarboneto saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado saturado de três a seis carbonos em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo aminocarbonil como definido aqui, por exemplo, 2-aminocarboniletil, 1-, 2-, ou 3- dimetilaminocarbonilpropil, e semelhantes. "Aminocarbonil(1-6C)alcoxi" significa um (l-6C)alcoxi como definido aqui, em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo aminocarbonil como definido aqui. "(1-3C)Alquilamido(1-6C)alcoxi" significa um (l-6C)alcoxi como definido aqui, em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo alquilamino, ou seja, substituído por um grupo (1-3C)C(=0)NH-. "(1 — 4C alquil)carboxi" significa um grupo R'-C(=0)0- onde R' é (1-4C)alquil. "(1-4C alquilsiloxi)(1-6C)alcoxi" significa um grupo (1-6C)alcoxi como definido aqui em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo (1-4C alquil)siloxi, por exemplo, um grupo (1-4C alquil)Si-O- como um grupo tert-butilsiloxi. "(1-3C)Alquilsulfonamido" significa um radical (1- 3C)alquilS02NH- onde (1-3C)alquil é como definido aqui "(1-3C Alquilsulfonamido)(1-6C)alquil" significa um radical hidrocarboneto saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de três a seis carbonos substituído por um grupo CISC) alquilsulf onamido como definido aqui. "(1-3C)Alquilsulfonamido(1-6C)alcoxi" significa um grupo (1-6C)alcoxi como definido aqui em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo (1-3C)alquilsulfonamido como definido aqui. "Hidroxicarbonil" significa H0C(=0)-. "(1-4C alquil)carboxi(1-6C)alquil" significa um grupo (1-6C)alquil como definido aqui em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo (1-4C alquil)carboxi como definido aqui. "Ciano(1-6C)alquil" significa um radical hidrocarboneto saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado saturado de três a seis carbonos substituído por um grupo ciano (CN). "(3-6C)Cicloalquil" significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado cíclico de três a seis átomos de carbono, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil. "Dihidroxi(2-6C)alquil" significa um radical hidrocarboneto saturado linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de três a seis carbonos substituído por dois grupos hidroxi (OH) , contanto que dois grupos hidroxi não estejam ambos no mesmo átomo de carbono. "Dihidroxi(2-6C)alcoxi" significa um grupo (2-6C)alcoxi como definido aqui, em que dois dos átomos de carbono são substituídos por um grupo hidroxi. "Halogénio" como usado aqui significa F, Cl, Br ou I. "Heterociclo" refere-se à um sistema em anel saturado ou parcialmente insaturado contendo um ou mais heteroátomos no anel como mencionado para o grupo heterocíclico especifico, em que o heterociclo é opcionalmente substituído por substituintes como definido para aquele grupo heterocíclico particular. "Heteroaril" refere-se a um sistema de anel insaturado de 5-6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel como mencionado para o grupo heteroaril específico, em que o heteroaril é opcionalmente substituído por substituintes como definido para aquele grupo particular heteroaril. "hetCyc2C(=0)(1-6C)alcoxi" significa um (l-6C)alcoxi como definido aqui, em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo hetCyc2C (=0) , em que hetCyc2 é como definido aqui. "Hidroxi(1-6C)alquil" e "hidroxi(1-4C)alquil" significa um radical hidrocarboneto saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um a quatro átomos de carbono, respectivamente, ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono ou três a quatro átomos de carbono, respectivamente, em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo hidroxi (OH). "Hidroxi(1-6C)alcoxi" significa um grupo (1 — 6C)alcoxi como definido aqui, em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo hidroxi. "Hidroxi(1-3C alcoxi)(1-6C)alcoxi" significa um (1-3C alcoxi)(1-6C)alcoxi como definido aqui, em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo hidroxi. "Hidroxidifluor(1-6C)alquil" significa um grupo difluor (1- 6C) alquil como definido aqui, em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo hidroxi. "Hidroxitrifluor(1-6C)alcoxi" significa um grupo trifluor (l-6C)alcoxi como definido aqui, em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo hidroxi. "Hidroxicarbonilalquil" significa um radical hidrocarboneto saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de três a seis carbonos substituído por um grupo -COOH. Exemplos incluem 2-hidroxicarboniletil, 1-, 2-, ou 3-hidroxicarbonilpropil, e semelhantes. "Isoindolina-1,3-dionil(1-6C)alcoxi" significa um grupo (1-6C) alcoxi como definido aqui, em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo isoindolina-1,3-dionil. "Monofluor(1-6C)alquil", "difluor(1-6C)alquil" e "trifluor(1-6C)alquil" referem-se a um grupo (1-6C)alquil como definido aqui em que um a três átomos de hidrogénio, respectivamente, são substituídos por um grupo fluor. "Tetrafluor(2-6C)alquil" e "pentafluor(2-6C)alquil" referem-se a um radical de hidrocarboneto monovalente linear saturado de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado saturado de três a seis átomos de carbono em que quatro a cinco átomos de hidrogénio, respectivamente, são substituídos por um grupo fluor. "Trifluor(1-3C alqui)amido" significa um grupo (1-3C alquil)C(=0)NH- em que um dos carbonos é substituído por três fluores. "Trifluor(1-6C)alcoxi" significa um grupo (l-6C)alcoxi como definido aqui, em que um dos átomos de carbono é substituído por três fluoros. "Sulfamido (1-6C)alquil" significa um radical hidrocarboneto saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado saturado de três a seis carbonos substituído por um grupo sulfamido (H2NSO2NH-) ·
Deve ser notado que compostos da invenção podem conter grupos que podem existir nas formas tautoméricas, como grupos heteroaril ou heterocíclico substituídos por heteroátomo e semelhantes, que são ilustrados nos exemplos gerais e específicos a seguir:
onde G' =0, S, ou NR, e emborA uma forma seja nomeada, descrita, apresentada e/ou reivindicada aqui, todas as formas tautoméricas são pretendidas para estarem inerentemente incluídas em dito nome, descrição, apresentação e/ou reivindicação.
Em uma forma de realização de Fórmula I, X é 0.
Em uma forma de realização de Fórmula I, X é S.
Em uma forma de realização de Fórmula I, X é NH.
Em uma forma de realização de Fórmula I, X é N-CN
Em uma forma de realização de Fórmula I, Y é H.
Em uma forma de realização de Fórmula I, Y é halogénio. Em uma forma de realização, Y é F, Cl ou Br.
Em uma forma de realização de Fórmula I, Y é (1-3C alcoxi) (1-6C)alquil. Em uma forma de realização, Y é CH3OCH2-.
Em uma forma de realização de Fórmula I, Y é (l-6C)alquil opcionalmente substituído por 1-5 fluoros. Em uma forma de realização, Y é metil, etil, propil, isopropil ou trifluormetil.
Em uma forma de realização de Fórmula I, Y é ciano(l-6C)alquil. Em uma forma de realização, Y é CNCH2-.
Em uma forma de realização de Fórmula I, Y é hidroxi(l-6C)alquil. Em uma forma de realização, Y é HOCH2.
Em uma forma de realização de Fórmula I, Y é dihidroxi(2-6C)alquil. Em uma forma de realização, Y é H0CH2CH(0H)
Em uma forma de realização de Fórmula I, Y é aminocarbonil(1-6C)alquil. Em uma forma de realização, Y é H2NC (=0) CH2CH2-, CH3NHC (=0) CH2CH2-, ou (CH3)2NC(=0)CH2CH2-.
Em uma forma de realizaçao de Fórmula I, Y é (l-6C)alcoxi opcionalmente substituído por 1-5 fluoros. Em uma forma de realização, Y é CH30-, CH3CH2O-, CF30- ou CF3CH3O-.
Em uma forma de realização de Fórmula I, Y é CN.
Em uma forma de realização de Fórmula I, Y é aminocarbonil.
Em uma forma de realização, Y é H2NC(=0)-.
Em uma forma de realização de Fórmula I, Y é (1-4C alcoxi)carbonil. Em uma forma de realização, Y é CH30C(=0)-
Em uma forma de realização de Fórmula I, Y é H, halogénio ou (1-3C alcoxi)(1-6C)alquil.
Em uma forma de realização de Fórmula I, Ra, Rb e Rc são hidrogénios.
Em uma forma de realização de Fórmula I, Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados de halogénio, (1-3C)alquil, (1-3C)alcoxi e CN.
Em uma forma de realização de Fórmula I, um de Ra, Rb e Rc é selecionado de halogénio, (1-3C)alquil, (1-3C)alcoxi e CN e os outros dois são hidrogénios.
Em uma forma de realização de Fórmula I, um de Ra, Rb e Rc é selecionado de halogénio e (1-3C)alcoxi e os outros dois são hidrogénios.
Em uma forma de realização de Fórmula I, zero a quatro de Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Rj e Rk são independentemente H, OH, (1-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (3-6C)cicloalquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-3C alcoxi)(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], hidroxi(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (2-6C)cianoalquil, (1-6C)alcoxi [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], ou (1-3C alcoxi)(2-6C)alcoxi [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros] , ou um de um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou Rj e Rk, junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel (3-6C)cicloalquil, oxetanil ou azetidinil, ou um de um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e rí, ou R3 e Rk formam um grupo oxo, e os demais são hidrogénios, em que apenas um de Rd e Re pode ser OH e nenhum é OH se B é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rf e Rg pode ser OH e nenhum é OH se D é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rh e R1 pode ser OH e nenhum é OH se E é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rj e Rk pode ser OH e nenhum é OH se F é ligado a um heteroátomo.
Em uma forma de realização de Fórmula I, zero a quatro de Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, R3 e Rk são independentemente OH, (1-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (3-6C)cicloalquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-3C alcoxi)(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-6C)alcoxi [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], ou (1-3C alcoxi)(2-6C)alcoxi [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], ou um de um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou R3 e Rk, junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel (3-6C)cicloalquil, oxetanil ou azetidinil, ou um de um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou R^ e Rk formam um grupo oxo, e os demais são hidrogénios, em que apenas um de Rd e Re pode ser OH e nenhum é OH se B é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rf e Rg pode ser OH e nenhum é OH se D é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rh e R1 pode ser OH e nenhum é OH se E é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Ri e Rk pode ser OH e nenhum é OH se F é ligado a um heteroátomo.
Em uma forma de realização de Fórmula I, zero a quatro de Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Ri e Rk são independentemente OH, metil, metoxi, ciclopropil, ou 2-metoxietoxi, ou um de um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou Ri e Rk, junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel (3-6C)cicloalquil, oxetanil ou azetidinil, ou um de um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou Ri e Rk formam um grupo oxo, e os demais são hidrogénios, em que apenas um de Rd e Re pode ser OH e nenhum é OH se B é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rf e Rg pode ser OH e nenhum é OH se D é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rh e R1 pode ser OH e nenhum é OH se E é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Ri e Rk pode ser OH e nenhum é OH se F é ligado a um heteroátomo.
Em uma forma de realização de Fórmula I, zero a dois de Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Ri e Rk são independentemente OH, (1-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (3-6C)cicloalquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-3C alcoxi) (2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], hidroxi(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (2-6C)cianoalquil, (1-6C)alcoxi [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], ou (1-3C alcoxi)(2-6C)alcoxi [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], ou um de um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou Ri e Rk, junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel (3-6C)cicloalquil, oxetanil ou azetidinil, ou um de um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou Ri e Rk formam um grupo oxo, e os demais são hidrogénios, em que apenas um de Rd e Re pode ser OH e nenhum é OH se B é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rf e Rg pode ser OH e nenhum é OH se D é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rh e Rd pode ser OH e nenhum é OH se E é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rj e Rk pode ser OH e nenhum é OH se F é ligado a um heteroátomo.
Em uma forma de realização de Fórmula I, zero a dois de Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Ri e Rk são independentemente OH, (1-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (3-6C)cicloalquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-3C alcoxi) (2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-6C)alcoxi [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], ou (1-3C alcoxi)(2-6C)alcoxi [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], ou um de um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou Ri e Rk, junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel (3-6C)cicloalquil, oxetanil ou azetidinil, ou um de um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou Ri e Rk formam um grupo oxo, e os demais são hidrogénios, em que apenas um de Rd e Re pode ser OH e nenhum é OH se B é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rf e Rg pode ser OH e nenhum é OH se D é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rh e R1 pode ser OH e nenhum é OH se E é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Ri e Rk pode ser OH e nenhum é OH se F é ligado a um heteroátomo.
Em uma forma de realização de Fórmula I, zero a dois de Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Ri e Rk são independentemente OH, metil, metoxi, ciclopropil, ou 2-metoxietoxi, ou um de um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou Ri e Rk, junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel (3-6C)cicloalquil, oxetanil ou azetidinil, ou um de um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou Ri e Rk formam um grupo oxo, e os demais são hidrogénios, em que apenas um de Rd e Re pode ser OH e nenhum é OH se B é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rf e Rg pode ser OH e nenhum é OH se D é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rh e R1 pode ser OH e nenhum é OH se E é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Ri e Rk pode ser OH e nenhum é OH se F é ligado a um heteroátomo.
Em uma forma de realização de Fórmula I, um de Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Ri e Rk é halogénio ou (1-3C)alcoxi, e os demais são hidrogénios.
Em uma forma de realização de Fórmula I, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Ri e Rk são hidrogénios.
Como usado aqui, a frase "um de um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou Ri e Rk, junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel (3-6C)cicloalquil, oxetanil ou azetidinil" refere-se a um espirocíclico (3-6C)cicloalquil, oxetanil ou azetidinil Anel formado de um par de ditos grupos R, em que cada grupo R de dito par é ligado ao mesmo átomo de carbono. Exemplos de tais estruturas incluem, entre outras as seguintes:
e semelhantes, em que os demais Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Rj e Rk são independentemente H, OH, (l-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (3-6C)cicloalquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-3C alcoxi)(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], hidroxi(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], ou (2-6C)cianoalquil e R1 é H, (1-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (3-6C)cicloalquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-3C alcoxi)(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], hidroxi(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], ou (2-6C)cianoalquil.
Como usado aqui, a frase "um de um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou R3 e Rk, juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo oxo" refere-se a um grupo oxo formado de um par de ditos grupos R, em que cada grupo R de dito par é ligado ao mesmo átomo de carbono. Exemplos de tais estruturas incluem, entre outras as seguintes:
e semelhantes, em que os demais Rd, Re, Rf, Rcb Rlb R1f Rj e Rk são independentemente H, OH, (1-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (3-6C)cicloalquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-3C alcoxi)(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], hidroxi(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], ou (2-6C)cianoalquil e R1 é H, (1-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (3-6C)cicloalquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-3C alcoxi)(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], hidroxi(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], ou (2-6C)cianoalquil. A frase "Rd, Re, Rf, R5, Rh, R1, R3 e Rk são independentemente H, OH, (1-6C) alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (3-6C)cicloalquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-3C alcoxi)(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], hidroxi(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], ou (2-6C)cianoalquil, ou um de um par de Rd e Re, ou Rf e R9, ou Rh e R1, ou R^ e Rk, junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel (3-6C)cicloalquil, oxetanil ou azetidinil, ou um de um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou Rj e Rk formam um grupo oxo" refere-se à um composto tendo um grupo espirocíclico que é formado de um primeiro par de ditos grupos R, em que cada grupo R de dito primeiro par é ligado a um primeiro átomo de carbono, e contém ainda um grupo oxo formado de um segundo par de ditos grupos R, em que cada grupo R de dito segundo par é ligado a um segundo átomo de carbono. Exemplos de tais estruturas incluem, entre outras as seguintes:
e semelhantes, em que os demais grupos como Rf, Rg, Rh, R1, rd e Rk são independentemente selecionados de H, OH, (1-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (3-6C)cicloalquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-3C alcoxi)(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], hidroxi(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], e (2-6C)cianoalquil e RI é H, (1-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (3-6C)cicloalquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-3C alcoxi)(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], hidroxi(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], ou (2-6C)cianoalquil.
Em uma forma de realização de Fórmula I, Anel A é formula A-1.
Em uma forma de realização de Fórmula I, Anel A é formula A-1, onde B é uma ligação ou CRdRe, D é uma ligação ou CRfRg, e é uma ligação ou CR^1, e F é CR^Rk, contanto que o Anel formado por B, D, E, e F juntos com os átomos aos quais estão ligados contêm pelo menos cinco átomos, onde Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, rd, e Rk são como definidos para a Fórmula I.
Exemplos de tais sistemas de Anel incluem as estruturas:
onde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R^, Rh, R1, R^, Rk e Y são como definidos para a Fórmula I. Em uma forma de realização de Fórmula I, Anel A é formula A-l, onde B é uma ligação ou CRdRe, D é uma ligação ou CRfR·?, e é uma ligação ou CRhRd, e F é CRjRk, contanto que o Anel formado por B, D, E, e F juntos com os átomos aos quais estão ligados contém 5-6 átomos.
Em uma forma de realização de Fórmula I, Anel A quando representado por formula A-l inclui, entre outras, as seguintes estruturas:
onde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, R3, Rk e Y são como definidos para a Fórmula I. Em uma forma de realização das estruturas acima, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, RJ, Rk e Y são como definidos para a Fórmula 1-2. Em uma forma de realização das estruturas acima, e Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, RJ, Rk e Y são como definidos para a Fórmula 1-2.
Em uma forma de realização de Fórmula I, Anel A quando representado por formula A-l é selecionado das estruturas:
Em uma forma de realização de Fórmula I, Anel A é A-l, em que B é 0, uma ligação ou CRdRe; D é 0, uma ligação ou CRfR5; e é 0, uma ligação ou CRhRi; e F é CR^Rk, contanto que o Anel formado por B, D, E, e F juntos com os átomos aos quais estão ligados contêm pelo menos cinco átomos e contém um átomo de oxigénio, onde Rd, Re, Rf, R1?, Rh, R1, Rj, e Rk são como definidos para a Fórmula I. Exemplos de ditos sistemas em anel incluem, entre outros, as seguintes estruturas:
onde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R^, Rh, R1, Rj, Rk e Y sao como definidos para a Fórmula I.
Em uma forma de realização de Fórmula I, Anel A quando representado por formula A-l é selecionado das estruturas:
Em uma forma de realização de Fórmula I, Anel A é formula A-1, em que B é NR1, uma ligação ou CRdRe; D é NR1, uma ligação ou CRfRg; E é NR1, uma ligação ou CRhRd; e F é CR3Rk, contanto que o Anel formado por B, D, E, e F juntos com os átomos aos quais estão ligados contêm pelo menos cinco átomos e contém um átomo de nitrogénio, onde Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, R3, e Rk são como definidos para a Fórmula I.
Em uma forma de realização de Fórmula I, Anel A quando representado por formula A-l inclui, entre outras, as seguintes estruturas:
e semelhantes, onde R1, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, RJ, Rk e Y são como definidos para a Fórmula I.
Em uma forma de realização de Fórmula I, Anel A quando representado por formula A-l é selecionado das estruturas:
Em uma forma de realização de Fórmula I, Anel A quando representado por fórmula A-l inclui, entre outras, as seguintes estruturas:
e semelhantes, onde R1, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg»· Rh, R1, R11»· Rk e Y são como definidos para a Fórmula I.
Em uma forma de realização de Fórmula I, Anel A quando representado por formula A-l é selecionado das estruturas:
Em uma forma de realização de Fórmula I, Anel A é formula A- 1, em que B é NR1 ou 0; D é uma liqação ou CRfR9; e é uma ligação ou CRbR1; e F é CR3Rk, contanto que o Anel formado por B, D, E, e F juntos com os átomos aos quais estão ligados contêm pelo menos cinco átomos, onde Re, Rf, Rg, Rh, R1, Rj, e Rk são como definidos para a Fórmula I.
Em uma forma de realização de Fórmula I, Anel A é formula A- 1, em que B é uma ligação ou CRdRe; D é NR1 ou 0; e é uma ligação ou CRhR1; e F é CRJRk, contanto que o Anel formado por B, D, E, e F juntos com os átomos aos quais estão ligados contêm pelo menos cinco átomos, onde Rd, Re, Rh, R1, RJ, e Rk são como definidos para a Fórmula I.
Em uma forma de realização de Fórmula I, Anel A é formula A- 2, onde G é CRmRn e K é NR1, e Rm, Rn, Rp e R1 são como definidos para a Fórmula I.
Em uma forma de realização de Fórmula I, Anel A é formula A-2, onde G é CRmRn e K é NR1; Rm é H, (l-3C)alquil [opcionalmente substituído por 1-5 fluoros], ciclopropil ou ciclobutil; Rn é H ou (l-3C)alquil [opcionalmente substituído por 1-5 fluoros]; e R1 e rp são como definidos para a Fórmula 1.
Em uma forma de realização de Fórmula I, Anel A é formula A- 2, onde G é CRmRn e K é NR1; Rm e R11 juntos formam um grupo oxo; e R1 e Rp são como definidos para a Fórmula I.
Em uma forma de realização de Fórmula I, Anel A quando representado por formula A-2 é selecionado das estruturas:
e semelhantes, onde R1 e Rp são como definidos para a Fórmula I.
Em uma forma de realização de Fórmula I, Anel A quando representado por formula A-2
A referência será agora feita ao Anel C.
Em uma forma de realização, Anel C é formula C-l:
C-l onde R3, R4 e R5 são como definidos para a Fórmula I.
Em uma forma de realização, R3 é (1-6C)alquil. Em uma forma de realização, R3 é metil ou etil.
Em uma forma de realização, R3 é hidroxi(1-6C)alquil. Urn exemplo de R3 é 2-hidroxietil.
Em uma forma de realização, R3 é Ar2, onde Ar2 é fenil opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogénio e (1-6C)alquil.
Em uma forma de realização, R3 quando representado por Ar2 é fenil, 2-fluorfenil, 3-fluorfenil, 4-fluorfenil, 2- metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 3-clorofenil, 3-cloro-4-fluorfenil ou 3-cloro-2-fluorfenil. Em uma forma de realização, R3 quando representado por Ar2 é fenil, 2-fluorfenil, 3-fluorfenil, 4-fluorfenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil ou 4-metilfenil. Em uma forma de realização, R3 é fenil.
Em uma forma de realização, R3 é hetCyc1, onde hetCyc1 é um anel heterocíclico de 5-6 membros saturado ou parcialmente insaturado tendo 1-2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N e 0. Em uma forma de realização, R3 é um anel a pirrolidinil, tetrahidrofuranil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil, ou morfolinil. Em uma forma de realização, R3 é tetrahidro-2H-piran-4-il.
Em uma forma de realização, R3 é (3-7C)cicloalquil. Em uma forma de realização R3 é ciclohexil.
Em uma forma de realização, R3 é hetAr2, onde hetAr2 é anel heteroaril de 5-6 membros tendo 1-3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, 0 e S e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (l-6C)alquil e halogénio. Em uma forma de realização, R3 é tienil, furil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, isotiazolil, oxazolil, isoxazolil, triazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, ou piridazinil opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (l-ôC)alquil e halogénio. Em uma forma de realização, R3 é pirazolil, piridil ou piridazinil opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de (l-6C)alquil e halogénio. Em uma forma de realização, R3 é pirazolil, piridil ou piridazinil opcionalmente substituído por (1-6C)alquil ou halogénio. Em uma forma de realização, R3 quando representado por hetAr2 é l-metil-lH-pirazol-4-il, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, piridazinil ou 3-cloropirid-5-il.
Em uma forma de realização, R3 é selecionado de Ar2 e hetAr2.
Em uma forma de realização, R3 é Ar2. Em uma forma de realização, R3 é fenil.
Em uma forma de realização, R4 é OH. Exemplos de um Anel ΟΙ quando R4 é OH incluem as seguintes estruturas tautoméricas:
Em uma forma de realizaçao, R4 é (1-6C)alquil. Em uma forma de realização, R4 é metil, etil, isopropil ou tert-butil.
Em uma forma de realização, R4 é monofluor(1-6C)alquil, difluor(1-6C)alquil, trifluor(1-6C)alquil, tetrafluor(2-6C)alquil ou pentafluor(2-6C)alquil. Em uma forma de realização, R4 é fluormetil, 2-fluoretil, difluormetil e 2,2-difluoretil, trifluormetil, 2,2,2-trifluoretil, 3,3,3- trifluorpropil, 2,2,3,3-tetrafluorpropil ou 2,2,3,3,3- pentafluorpropil
Em uma forma de realização, R4 é trifluor(1-6C)alquil. Em uma forma de realização, R4 é CF3.
Em uma forma de realização, R4 é ciano (1-6C) alquil. Em uma forma de realização, R4 é cianometil ou 2-cianopropan-2-il.
Em uma forma de realização, R4 é hidroxi (1-6C) alquil. Em uma forma de realização, R4 é hidroximetil, 2-hidroxietil, 2- hidroxipropil, 2-hidroxi-2-metilpropil ou l-hidroxi-2-metilpropan-2-il.
Em uma forma de realização, R4 é dihidroxi(2-6C)alquil. Em uma forma de realização, R4 é 2,3-dihidroxipropil.
Em uma forma de realização, R4 é (1-3C alcoxi)(1-6C)alquil. Em uma forma de realização, R4 é metoximetil, 2-metoxietil ou 3-metoxipropil.
Em uma forma de realização, R4 é amino (1-6C) alquil. Em uma forma de realização, R4 é aminometil, 2-aminoetil ou 3-aminopropil.
Em uma forma de realização, R4 é aminocarbonil(1-6C)alquil. Em uma forma de realização, R4 é aminocarbonilmetil e 2-(aminocarbonil)etil.
Em uma forma de realização, R4 é (1-3C)alquilsulfonamido(1-6C) alquil. Em uma forma de realização, R4 é CH3SO2NHCH2- ou CH3SO2NHCH2CH2-.
Em uma forma de realização, R4 é hidroxicarbonil(1-6C)alquil. Em uma forma de realização, R4 é H0C(=0)CH2- e HOC (=0) CH2CH2-
Em uma forma de realização, R4 é hetAr3 (1-6C) alquil, onde hetAr3 é um anel heteroaril de 5 membros tendo 1-3 átomos no anel independentemente selecionados de N, S e 0 e opcionalmente substituído por (1-6C)alquil. Em uma forma de realização, hetAr3 é um anel tienil, furil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, isotiazolil, oxazolil, isoxazolil, triazolil, tiadiazolil ou oxadiazolil opcionalmente substituído por (1-6C)alquil. Em uma forma de realização, R4 quando representado por hetAr3(1-6C)alquil é (1-metil-lH- 1,2,4-triazol-3-il)metil ou (5-metil-l,3,4-oxadiazol-2- il)metil.
Em uma forma de realização, R4 é Ar3 (1-6C)alquil, onde fenil opcionalmente substituído por (l-4C)alcoxi ou hidroxi(l-4C)alquil. Em uma forma de realização, Ar3 (1-6C)alquil é benzil.
Em uma forma de realização, R4 é (1-6C)alcoxi. Exemplos incluem metoxi e etoxi.
Em uma forma de realização, R4 é monofluor(1-6C)alcoxi, difluor(1-6C)alcoxi trifluor(1-6C)alcoxi, tetrafluor(2- 6C)alcoxi ou pentafluor(2-6C)alcoxi. Em uma forma de realização, R4 é fluormetoxi, 2-fluoretoxi, 2,2- difluormetoxi, trifluormetoxi, 2,2,2-trifluoretoxi ou 2,2-difluoretoxi. Em uma forma de realização, R4 é 2-fluoretoxi.
Em uma forma de realização, R4 é ciano(1-6C)alcoxi. Em uma forma de realização, R4 é cianometoxi ou 2-cianoetoxi.
Em uma forma de realização, R4 é hidroxi (1-6C) alcoxi. Em uma forma de realização, R4 é 2-hidroxi-2-metilpropoxi, 2-hidroxietoxi, 2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-2-metilpropoxi ou 2-hidroxibutoxi.
Em uma forma de realização, R4 é dihidroxi(2-6C)alcoxi. Em uma forma de realização, R4 é 2,3-dihidroxipropoxi ou 3-hidroxi-2-(hidroximetil)propoxi.
Em uma forma de realização, R4 é amino (2-6C)alcoxi. Em uma forma de realização, R4 é H2NCH2CH2O- ou (CH3) 3NCH2CH2O-.
Em uma forma de realização, R4 é hetCyc2 (1-6C) alcoxi, onde hetCyc2 é Anel heterocíclico de 4-6 membros tendo 1-2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N e 0, em que hetCyc2 é opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquil, (1-4C alcoxi)carbonil, e (l-6C)acil. Em uma forma de realização, hetCyc2 é oxetainil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, ou 1,3-dioxolanil opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquil, (1-4C alcoxi)carbonil e (l-6C)acil. Em uma forma de realização, R4 quando representado por hetCyc2(1-6C)alcoxi é oxetan-2-ilmetoxi, 2-(oxetan-2-il)propoxi, (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi, (1,3-dioxolan-4-il)metoxi, 2-morfolinoetoxi, 2-morfolinometoxi, piperaziniletioxi, piperidiniletoxi ou piperidinilmetoxi opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquil, (1-4C alcoxi)carbonil e (l-6C)acil. Em uma forma de realização, R4 é representado pelas estruturas:
Em uma forma de realização, R4 é hetAr3(1-6C)alcoxi, onde hetAr3 é um anel heteroaril de 5 membros tendo 1-3 átomos no anel independentemente selecionados de N, S e 0 e opcionalmente substituído por (1-6C)alquil. Em uma forma de realização, hetAr3 é um anel tienil, furil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, isotiazolil, oxazolil, isoxazolil, triazolil, tiadiazolil ou oxadiazolil opcionalmente substituído por (1-6C)alquil. Em uma forma de realização, hetAr3 é triazolil ou oxadiazolil Anel opcionalmente substituído por um grupo (l-6C)alquil como um grupo metil. Em uma forma de realização, R4 quando representado por hetAr3(1-6C)alcoxi é (1-metil-lH-l, 2,4-triazol-3-il)metoxi ou (5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)metoxi, que pode ser representado pelas estruturas:
Em uma forma de realização, R4 é Ar3 (1-6C)alcoxi, onde Ar3 é fenil opcionalmente substituído por (1-4C)alcoxi. Em uma forma de realização, R4 é fenilmetoxi ou (4-metoxifenil)metoxi tendo as estruturas:
Em uma forma de realização, R4 é (1-4C alcoxi)(1-6C)alcoxi. Em uma forma de realização, R4 é (2-metoxi)etoxi tendo a estrutura:
Em uma forma de realização, R4 é (l-3Calquilsulfonil)(1-6C) alcoxi. Em uma forma de realização, R4 é (2-metilsulfonil)etoxi tendo a estrutura:
Em uma forma de realização, R4 é (3-6C)cicloalquil opcionalmente substituído por F, OH, (1-6C alquil), (1- 6C)alcoxi ou (1-3C alcoxi)(1-6C)alquil. Exemplos incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, 2-hidroxiciclobutil. Em uma forma de realização, R4 é ciclopropil ou 2-hidroxiciclobutil. Em uma forma de realização, R4 é ciclopropil.
Em uma forma de realização, R4 é hetAr4, onde hetAr4 é um anel heteroaril de 5-6 membros tendo 1-3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, S e 0 e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquil, halogénio, CN, hidroxi(1-6C)alquil, trifluor(1-6C)alquil, difluor(1-6C)alquil, fluor(1-6C)alquil, (3-6C)cicloalquil, (3-6C cicloalquil)CH2- (3-6C cicloalquil)C(=0)-, (1-3C alcoxi)(1-6C)alquil, (1-6C)alcoxi, (1-6C)alquilsulfonil, NH2, (1-6C alquil) amino, di(l-6C alquil)amino, (1-3C trifluoralcoxi), fluor(1-6C alquil) amino, difluor(l-6C alquil) amino, trifluor(1-6C alquil) amino, e (3-4C cicloalquil) amino.
Em uma forma de realização, R4 é hetAr4 onde hetAr4 é piridil, pirimidinil piridazinil, pirazolil, imidazolil, tienil, 1,2,4-triazolil, 1,2,3-triazolil, tiazolil, oxazolil, 1,3,4-oxadiazolil, ou 1,2, 4-oxadiazolil opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquil, halogénio, CN, hidroxi(1-6C)alquil, trifluor(1-6C)alquil, difluor(1-6C)alquil, fluor(l-6C)alquil, (3-6C)cicloalquil, (3-6C cicloalquil)CH2- (3-6C cicloalquil)C(=0)-, (1-3C alcoxi)(1-6C)alquil, (1-6C)alcoxi, (1-6C)alquilsulfonil, NH2, (1-6C alquil) amino, di(l-6C alquil) amino, (1-3C trifluoralcoxi), fluor(1-6C alquil) amino, difluor(1-6C alquil) amino, trifluor(1-6C alquil) amino, e (3-4C cicloalquil) amino.
Em uma forma de realização, R4 é hetAr4 onde hetAr4 é piridil, pirimidinil piridazinil, pirazolil, imidazolil, tienil, 1,2,4-triazolil, 1,2,3-triazolil, tiazolil, oxazolil, 1,3,4-oxadiazolil, ou 1,2,4-oxadiazolil opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquil, hidroxi(1-6C)alquil, trifluor(1-6C)alquil, (3-6C)cicloalquil, (3-6C cicloalquil)CH2- (3-6C cicloalquil)C(=0)-, (1-3C alcoxi)(1-6C)alquil, (1-6C)alcoxi, (1-6C)alquilsulfonil, NH2, (1-6C alquil) amino, di(l-6C alquil) amino, (1-3C trifluoralcoxi)(1-3C)trifluoralquil e ciclopropilNH-.
Em uma forma de realização, R4 é hetAr4, onde hetAr4 é piridil, pirimidinil piridazinil, pirazolil, imidazolil, tionil, 1,2,4-triazolil, 1,2,3-triazolil, tiazolil, oxazolil, 1,3,4-oxadiazolil, ou 1,2,4-oxadiazolil opcionalmente substituído por 1-3 substituintes independentemente selecionados de fluor, metil, etil, isopropil, ciclopropilmetil, ciclopropil, trifluormetil, 2,2,2-trifluoretil, metoxi, etoxi, CN, H2N-, (CH3)2N-, 2-hidroxietil, 2-metoxietil, 1-(2,2,2-trifluoretoxi)-2,2,2-trifluoretil, ciclopropilcarbonil, metilsulfonil e ciclopropilNH-.
Em uma forma de realização, R4 é hetAr4, onde hetAr4 é piridil, pirimidinil ou piridazinil opcionalmente substituído por 1-3 substituintes independentemente selecionados de fluor, metil, etil, isopropil, ciclopropilmetil, ciclopropil, trifluormetil, 2,2,2-trif luoretil, metoxi, etoxi, CN, H2N-, CH3NH-, (CH3>2N-, e ciclopropilNH-.
Em uma forma de realização, R4 quando representado por hetAr4 é selecionado das estruturas:
Em uma forma de realizaçao, R4 é hetAr4-0-. Em uma forma de realização, R4 é a estrutura:
Em uma forma de realização, R4 é Ar4, onde Ar4 é fenil opcionalmente substituído por um ou mais grupos
independentemente selecionados de (1-6C)alquil, halogénio, CN, CF3, CF3O-, (1-6C)alcoxi, (l-6Calquil)OC(=0)-, aminocarbonil, (1-6C)alquiltio, hidroxi(1-6C)alquil, (1-6C alquil)SO2-, HOC(=0)- e (1-3C alcoxi)(1-3C alquil)OC(=0)-. Em uma forma de realização, Ar4 é fenil opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de metil, F, Cl, CN, metoxi, CH30C(=0)-, aminocarbonil, metilaminocarbonil, dimetilaminocarbonil, metiltio, CH3SO2-, H0C(=0)- e CH3OCH2CH2OC (=0) -. Em uma forma de realização, Ar4 é fenil opcionalmente substituído por uma ou duas de ditos substituintes. Em uma forma de realização, Ar4 é selecionado das estruturas:
Em uma forma de realização, R4 é hetCyc2 (0) CH2, onde hetCyc2 é Anel heterocíclico de 4-6 membros tendo 1-2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N e 0, em que hetCyc2 é opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquil, (1-4C alcoxi)carbonil, e (l-6C)acil. Exemplos de hetCyc2 incluem oxetainil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, e anéis 1,3-dioxolanil opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquil, (1-4C alcoxi)carbonil e (l-6C)acil. Em uma forma de realização, R4 quando representado por hetCyc2(0)CH2, é selecionado das estruturas:
Em uma forma de realização, R4 é (1-4C alcoxicarbonil)(1-6C)alcoxi. Em uma forma de realização, R4 é metoxicarbonil (1-6C)alcoxi ou etilcarbonil(1-6C)alcoxi . Um exemplo particular é etoxicarbonilmetoxi.
Em uma forma de realização, R4 é hidroxicarbonil(1-6C)alcoxi. Em uma forma de realização, R4 é hidroxicarbonilmetoxi.
Em uma forma de realização, R4 é aminocarbonil(1-6C)alcoxi. Em uma forma de realização, R4 é H2NC(=0) (1-6C)alcoxi, (1-6C alquil)NHC(=0)(1-6C)alcoxi, ou di(l-6Calquil)NC(=0)(1-6C) alcoxi. Em uma forma de realização, R4 é H2NC (=0) CH2O-, H2NC (=0) CH2CH2O, ou CH3CH2NC(=0)CH20-.
Em uma forma de realização, R4 é hetCyc2C(=0) (1-6C) alcoxi, onde hetCyc2 é Anel heterocíclico de 4-6 membros tendo 1-2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N e 0 e opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquil, (1-4C alcoxi)carbonil, e (l-6C)acil. Em uma forma de realização, hetCyc2 é oxetainil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, ou 1,3-dioxolanil opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquil, (1-4C alcoxi)carbonil e (l-6C)acil. Em uma forma de realização, hetCyc2 é morfolinil. Em uma forma de realização, R4 quando representado por hetCyc2C(=0) (1-6C)alcoxi é a estrutura:
Em uma forma de realização, R4 é hidroxi(l-3C alcoxi)(1-6C)alcoxi. Em uma forma de realização, R4 é 2-hidroxi-3-metoxipropoxi, tendo a estrutura:
Em uma forma de realização, R4 é hidroxitrifluor(1-6C)alcoxi. Em uma forma de realização, R4 é 3,3,3-difluor-2-hidroxipropoxi tendo a estrutura:
Em uma forma de realização, R4 é (1-3C)alquilsulfonamido(1-6C)alcoxi. Em uma forma de realização, R4 é metanosulfonamido(1-6C)alcoxi. Em uma forma de realização, R4 é 2-metanosulfonamidoetoxi tendo a estrutura:
Em uma forma de realização, R4 é (1-3C)alquilamido(1-6C) alcoxi. Em uma forma de realização, R4 é 2- (metilamido)etoxi tendo a estrutura:
Em uma forma de realização, R4 é di(l-3C alquil)aminocarboxi. Em uma forma de realização, R4 é dimetilaminocarboxi tendo a estrutura:
Em uma forma de realização, R4 é hetCyc2C (=0) 0-, onde hetCyc2 é Anel heterocíclico de 4-6 membros tendo 1-2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N e 0 e opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquil, (1-4C alcoxi)carbonil e (1-6C)acil. Em uma forma de realização, hetCyc2 é oxetainil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, ou 1,3-dioxolanil opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquil, (1-4C alcoxi)carbonil e (l-6C)acil. Em uma forma de realização, hetCyc2 é morfolinil. Em uma forma de realização, R4 quando representado por hetCyc2C(=0)0- é a estrutura:
Em uma forma de realização, R4 é hidroxidifluor(1-6C)alquil. Em uma forma de realização, R4 é 2,2-difluro-2-hidroxietil.
Em uma forma de realização, R4 é (1-4C alquilcarboxi)(1-6C)alquil. Em uma forma de realização, R4 é metilcarboxi(1-6C)alquil. Em uma forma de realização, R4 é 2-(metilcarboxi)etil.
Em uma forma de realização, R4 é (1-6C)alcoxicarbonil. Em uma forma de realização, R4 é metoxicarbonil ou etoxicarbonil.
Em uma forma de realização, R4 é hidroxicarbonil.
Em uma forma de realização, R4 é aminocarbonil, ou seja, um radical RR'NCO- onde R e R' são independentemente hidrogénio ou (l-6C)alquil como definido aqui. Em uma forma de realização, R4 é aminocarbonil, metilaminocarbonil, dimetilaminocarbonil, etilcarbonil ou isopropilaminocarbonil.
Em uma forma de realização, R4 é (1-3C alcoxi)aminocarbonil.
Em uma forma de realização, R4 é metoxiaminocarbonil.
Em uma forma de realização, R4 é hetCyc3, onde é heterociclo
de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N e 0 e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de F, CN, CF3, (1-6C)alquil, hidroxi(l-6C)alquil, (1-3C alcoxi)(1-6C)alquil, (l-6C)acil-, (1-6C)alquilsulfonil, trifluormetilsulfonil e (1-4C alcoxi)carbonil. Em uma forma de realização, hetCyc3 é tetrahidropiranil, piperidinil, pirrolidinil ou azetidinil opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de F, CN, (1-6C)alquil, trifluor(1-6C)alquil, hidroxi(1-6C)alquil, (1-3C alcoxi)(1-6C)alquil, (l-6C)acil-, (1-6C)alquilsulfonil, trifluormetilsulfonil e (1-4C alcoxi)carbonil. Em uma forma de realização, hetCyc3 é opcionalmente substituído por um ou dois de ditos substituintes. Em uma forma de realização, hetCyc3 é tetrahidropiranil, piperidinil, pirrolidinil ou azetidinil opcionalmente substituído por CN, Me, CH3C(=0)-, MeSC>2-, ou CF3SO2-. Em uma forma de realização, R4 quando representado por hetCyc3 é selecionado das estruturas:
Em uma forma de realização, R4 é halogénio. Em uma forma de realização, R4 é Br.
Em uma forma de realização, R4 é CN.
Em uma forma de realização, R4 é trifluormetilsulfonil.
Em uma forma de realização, R4 é hetAr5, onde hetAr5 é um grupo selecionado das estruturas:
onde Rz é (3-4C)cicloalquil ou (l-3C)alquil (opcionalmente substituído por 1-3 fluoros), em que cada um de ditos grupos hetAr5 é opcionalmente ainda substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de F e (l-3C)alquil opcionalmente substituído por 1-3 fluoros.
Em uma forma de realização, R4 quando representado por hetAr5 é selecionado das estruturas:
Em uma forma de realização, R4 é N-(1-3C alquil)oxadiazolonil. Em uma forma de realização, R4 é representado pelas estruturas:
Em uma forma de realização, R4 é selecionado de Η, (1-6C)alquil, trifluor(1-6C)alquil, hidroxi(1-6C)alquil, ciano(1-6C)alquil, (1-3C alcoxi)(1-6C)alquil, (1-6C)alcoxi, monofluor(1-6C)alcoxi, ciano(1-6C)alcoxi, hidroxi(1- 6C)alcoxi, dihidroxi(2-6C)alcoxi, hetCyc2(1-6C)alcoxi,
Ar3(1-6C)alcoxi, (1-4C alcoxi)(1-6C)alcoxi, (1-3C alquilsulfonil)(1-6C)alcoxi, (3-6C)cicloalquil, hetAr4, hetAr4-0-, Ar4, e hetAr5.
Em uma forma de realização, R4 é hetAr4, Ar4, ou hetAr5.
Em uma forma de realização, R4 é hetAr4 ou hetAr5.
Em uma forma de realização, R4 é pirazolil opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquil, ou um grupo hetAr5 tendo a estrutura:
onde Rz é (3-4C)cicloalquil ou (1-3C)alquil (opcionalmente substituído por 1-3 fluoros), em que dito grupo hetAr5 é opcionalmente ainda substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de F e (1-3C)alquil opcionalmente substituído por 1-3 fluoros.
Em uma forma de realização, R5 é (1-6C)alquil. Em uma forma de realização, R5 é metil, etil, propil, isopropil ou butil.
Em uma forma de realização, R5 é monofluor(1-6C)alquil, difluor(1-6C)alquil, trifluor(1-6C)alquil, tetrafluro(2-6C)alquil ou pentafluro (2-6C)alquil. Em uma forma de realização, R5 é fluormetil, 2-fluoretil, difluormetil, 2,2-difluoretil, 1,3-difluorprop-2-il, trifluormetil, 2,2,2-trifluoretil, 3,3,3-trifluorpropil, 1,1,2,2- tetrafluorpropane ou 2,2,3,3,3-pentafluorpropil.
Em uma forma de realização, R5 é halogénio. Em uma forma de realização, R5 é F. Em uma forma de realização, R5 é Cl. Em uma forma de realização, R5 é Br.
Em uma forma de realização, R5 é CN.
Em uma forma de realização, R5 é (1-4C)alcoxi. Em uma forma de realização, R5 é metoxi ou etoxi.
Em uma forma de realização, R5 é hidroxi (1-4C) alquil. Em uma forma de realização, R5 é hidroximetil ou 3-hidroxipropil.
Em uma forma de realização, R5 é (1-4C alquil)OC(=0)-. Em uma forma de realização, R5 é CH3CH2OC(=0)-.
Em uma forma de realização, R5 é (1-6C) alquiltio. Em uma forma de realização, R5 é metiltio (MeS-).
Em uma forma de realização, R5 é fenil opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogénio, (1-6C)alquil e (1-6C)alcoxi. Em uma forma de realização, R5 é fenil opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de F, Cl, metil, etil, metoxi e etoxi. Em uma forma de realização, R5 é fenil.
Em uma forma de realização, R5 é (3-4C)cicloalquil. Em uma forma de realização, R5 é ciclopropil. Em uma forma de realização, R5 é ciclobutil.
Em uma forma de realização, R5 é amino. Em uma forma de realização, R5 é NH2.
Em uma forma de realização, R5 é aminocarbonil. Em uma forma de realização, R5 é H2NC(=0)-.
Em uma forma de realização, R5 é trifluor(1-3C alquil)amido. Em uma forma de realização, R5 é CF3C(=0)NH-.
Em uma forma de realização, R5 é halogénio, CN, (1-6C)alquil, (1-4C)alcoxi, hidroxi(1-4C)alquil, ou fenil opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogénio, (1-6C)alquil e (1-6C)alcoxi.
Em uma forma de realização, R5 é selecionado de halogénio, e (1-6C)alquil.
Em uma forma de realização, R5 é selecionado de metil, Cl e Br.
Em uma forma de realização de Fórmula I, R4 é selecionado de H, (1-6C)alquil, trifluor(1-6C)alquil, ciano(1-6C)alquil, (1-3C alcoxi)(1-6C)alquil, (1-6C)alcoxi, ciano(1-6C)alcoxi, hidroxi(1-6C)alcoxi, (1-4C alcoxi)(1-6C)alcoxi, (3-6C) cicloalquil, hetAr4, Ar4, e hetAr5; e R5 é selecionado de halogénio, CN, (1-6C)alquil, (1-4C)alcoxi, hidroxi(1-4C)alquil, (1-6C)alquiltio, e fenil opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogénio, (1-6C)alquil e (1-6C)alcoxi.
Em uma forma de realizaçao de Fórmula I, R4 é selecionado de hetAr4, Ar4, e hetAr5; e R5 é selecionado de (1-6C) alquil.
Em uma forma de realização de Fórmula I, R4 é selecionado de hetAr4 e hetAr5; e R5 é selecionado de (1-6C)alquil.
Em uma forma de realização de Fórmula I, R4 é hetAR4 e R5 é selecionado de (1-6C)alquil.
Em uma forma de realização de Fórmula I, R4 é pirazolil opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquil; e R5 é selecionado de (1-6C)alquil.
Em uma forma de realização de Fórmula I, R4 é hetAr5; e R5 é selecionado de (1-6C)alquil.
Em uma forma de realização de Fórmula I, R4 é um grupo hetAr5 tendo a estrutura:
onde Rz é (3-4C)cicloalquil ou (1-3C)alquil (opcionalmente substituído por 1-3 fluoros), em que dito grupo hetAr5 é opcionalmente ainda substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de F e (1-3C)alquil opcionalmente substituído por 1-3 fluoros; e R5 é selecionado de (1-6C)alquil.
Em uma forma de realização, R4 e R5 juntos com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocíclico de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou insaturado opcionalmente selecionado de N, 0 ou S, em que dito anel heterociclico é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de (1-6C alquil)C(=0)0-, (l-6C)acil, (l-6C)alquil e oxo, e dito átomo de enxofre no anel é opcionalmente oxidado a S(=0) ou SO2.
Numa concretização, R4 e R5 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterociclico saturado com 5-6 membros tendo um heteroátomo de anel seleccionado de N, 0 ou S, em que o referido átomo de azoto do anel está opcionalmente substituído com (1-6C alquilo) C (= 0) 0- ou (1-6C) acilo, e o referido átomo de enxofre do anel é opcionalmente oxidado a S (=0) ou SO2.
Numa concretização, R4 e R5 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterociclico saturado, parcialmente insaturado ou insaturado de 5-6 membros tendo um heteroátomo de anel seleccionado de N, 0 ou S, em que o referido átomo de N do anel é opcionalmente substituído (Alquilo 1-6C) C (= 0) 0-, (alquilo 1-6C) C (= 0) -, alquilo (1-6C) ou oxo, e o referido átomo S anel é opcionalmente oxidado a S (=0) ou SO2. Numa concretização, o Anel C quando R4 e R5 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterociclico saturado de 5-6 membros é seleccionado a partir das estruturas:
onde R3 é como definido para a Fórmula I. Em uma forma de realização de ditas estruturas, R3 é fenil.
Em uma forma de realização, R4 e R5 juntos com os átomos aos quais estão ligados formam um anel carbociclico de 5-6 membros saturado opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquil. Em uma forma de realização, Anel C quando R4 e R5 juntos com os átomos aos quais estão ligados formam um anel carbociclico de 5-6 membros saturado é selecionado das estruturas:
onde R3 é como definido para a Fórmula I. Em uma forma de realização de ditas estruturas, R3 é fenil.
Noutra forma de realização do presente invento é proporcionado um composto de acordo com a Fórmula I, que é designado como Fórmula I-a, em que: X é Ο
Anel C é Cl
!> C-l R3 é (1-6C)alquil, hidroxi(1-6C)alquil, Ar2, hetCyc1, (3-7C)cicloalquil, ou hetAr2; R4 é H, OH, (1-6C)alquil, monofluor(1-6C)alquil, difluor(l-6C)alquil, trifluor(1-6C)alquil, tetrafluro(2-6C)alquil, pentafluro(2-6C)alquil, ciano(1-6C)alquil, hidroxi(1- 6C)alquil, dihidroxi(2-6C)alquil, (1-3C alcoxi)(1-6C)alquil, amino (1-6C)alquil, aminocarbonil(1-6C)alquil, (1-3C)alquilsulfonamido(1-6C)alquil, sulfamido(1-6C)alquil, hidroxicarbonil(1-6C)alquil, hetAr3 (1-6C)alquil, Ar3(l-6C)alquil, (1-6C)alcoxi, monofluor(1-6C)alcoxi, difluor(l-6C)alcoxi trifluor(1-6C)alcoxi, tetrafluor(2-6C)alcoxi, pentafluor(2-6C)alcoxi ciano(1-6C)alcoxi, hidroxi(1- 6C)alcoxi, dihidroxi(2-6C)alcoxi, amino (2-6C)alcoxi, hidroxil-carbonil(1-6C)alcoxi, hetCyc2(1-6C)alcoxi, hetAr3(1-6C)alcoxi, Ar3(1-6C)alcoxi, (1-4C alcoxi) (1-6C)alcoxi, (1-3C alquilsulfonil)(1-6C)alcoxi, (3-
6C)cicloalquil [opcionalmente substituído por F, OH, (1-6C alquil), (1-6C) alcoxi, ou (1-3C alcoxi)(1-6C)alquil], hetAr4, hetAr4-0-, Ar4, hetCyc2 (O) CH2-, (1-4C alcoxicarbonil)(1-6C)alcoxi, hidroxicarbonil(1-6C)alcoxi, aminocarbonil(1-6C)alcoxi, hetCyc2C(=0) (1 — 6C)alcoxi, hidroxi(l-3C alcoxi)(1-6C)alcoxi, hidroxitrifluor(1- 6C)alcoxi, (1-3C)alquilsulfonamido(1-6C)alcoxi, (1-
3C)alquilamido(1-6C)alcoxi, di(l-3C alquil)amino-carboxi, hetCyc2C(=0)0-, hidroxidifluor(1-6C)alquil, (1-4C alquilcarboxi)(1-6C)alquil, (1-6C)alcoxicarbonil, hidroxilcarbonil, aminocarbonil, (1-3C alcoxi)aminocarbonil, hetCyc3, halogénio, CN, trifluormetilsulfonil, N-(1-3C alquil)oxadiazolonil, ou hetAr5; R5 é (1-6C)alquil, monofluor(1-6C)alquil, difluor(l-6C)alquil, trifluor(1-6C)alquil, tetrafluor(2-6C)alquil, pentafluor(2-6C)alquil, halogénio, CN, (1-4C)alcoxi, hidroxi(1-4C)alquil, (1-3C alcoxi)(1-4C)alquil, (1-4C alquil)OC(=0)-, ou fenil opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogénio, (1-6C)alquil e (1-6C)alcoxi; ou R4 e R5 juntos com os átomos aos quais estão ligados formam um anel carbocíclico de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou insaturado opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquil, ou R4 e R5 juntos com os átomos aos quais estão ligados formam anel heterocíclico de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou insaturado tendo um heteroátomo no anel selecionado de N, 0 ou S, em que dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de (1-6C alquil)C(=0)0-, (1-6C)acil, (1-6C)alquil e oxo, e dito átomo de enxofre no anel é opcionalmente oxidado a S(=0) ou SO2; e
Anel A, Y, Ra, Rb, Rb, B, D, E, F, G, K, R1, Re, Rf, R9, Rh, R1, R3, Rk, Rm, Rm, Rp, Ar2, hetCyc1, hetCyc2, hetCyc3, hetAr3, Ar3, hetAr4 hetAr5, e Ar4 são como definidos para a Fórmula I.
Em uma forma de realização de Formula I-a, R4 é (1-6C) alcoxi, hetAr4, Ar4 ou hetAr5; e Anel A, Y, Ra, Rb, Rb, B, D, E, F, G, K, Rp, R3, R5, Ar2, hetAr4, Ar4, e hetAr5 são como definidos para a Fórmula I.
Em uma forma de realização de Fórmula I-a, Anel A é fórmula A—1; B é uma ligação ou CRdRe, D é uma ligação ou CRfRP, e é uma ligação ou CRhR4, e F é CRjRk, em que o Anel formado por B, D, E, e F juntos com os átomos aos quais estão ligados contém 5-6 átomos, e Y, Ra, Rb, Rb, rp, R3, R4, R5, Ar2, hetAr4, Ar4, e hetAr5 são como definidos para a Fórmula I.
Em uma forma de realização de Fórmula I-a, R3 é Ar2; R4 é (1-6C)alcoxi, hetAr4, Ar4 ou hetAr5; R5 é (1-6C)alquil; e Anel A, Y, Ra, Rb, Rb, B, D, E, F, G, K, R1, Re, Rf, R9, Rh, R1, Rj,
Rk, Rm, Rm, Rp, Ar2, hetAr4, Ar4, e hetAr5 são como definidos para a Fórmula I. Em uma forma de realização, R3 é fenil.
Em uma forma de realização de Fórmula I-a, R3 é Ar2; R4 é (1-6C) alcoxi, hetAr4 ou hetAr5; R5 é (1-6C) alquil; e Anel A, Y, Ra, Rb, Rb, B, D, E, F, G, K, R1, Re, Rf, R?, Rh, R1, Rj, Rk.
Rm, Rm, Rp, Ar2, hetAr4, e hetAr5 são como definidos para a Fórmula I. Em uma forma de realização, R3 é fenil.
Em uma forma de realização de Fórmula I-a, R3 é Ar2; R4 é (1-6C) alcoxi ou hetAr5; R5 é (1-6C) alquil; e Anel A, Y, Ra, Rbr
Rb, B, D, E, F, G, K, R1, Ra, Rb, R9, Rh, R1, Ri, Rk, Rm, Rm,
Rp, Ar2, hetAr5 e Ar4 são como definidos para a Fórmula I. Em uma forma de realização, R3 é fenil.
Em uma forma de realização de Fórmula I-a, R3 é Ar2; R4 é (1-6C)alcoxi ou hetAr4; R5 é (1-6C)alquil; Anel A é fórmula A- 1; e Y, Ra, Rb, Rb, B, D, E, F, R1, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Ri, Rk, Ar2, hetAr4 e Ar4 são como definidos para a Fórmula I. Em uma forma de realização, R3 é fenil.
Em uma forma de realização de Fórmula I-a, R3 é Ar2; R4 é (1-6C) alcoxi ou hetAr4; R5 é (1-6C) alquil; Y é H; Anel A é fórmula A-l; B é uma ligação ou CRdRe, D é uma ligação ou CRfRg, e é uma ligação ou CRhR1, e F é CR3Rk, em que o Anel formado por B, D, E, e F juntos com os átomos aos quais estão ligados contém 5-6 átomos, e Ra, Rb, Rb, R1, Re, Rf, Rg, Rh, R1, R3, Rk, Ar2, hetAr4 e Ar4 são como definidos para a Fórmula I. Em uma forma de realização, R3 é fenil.
Em uma forma de realização de Fórmula I-a, R3 é Ar2; R4 é (1-6C)alcoxi, hetAr4 ou hetAr5; R5 é halogénio ou (1-6C)alquil; Anel A é fórmula A-2; e Y, Ra, Rb, Rb, G, K, R1, Rm, Rn, Rp, Ar2, hetAr4, e hetAr5 são como definidos para a Fórmula I. Em uma forma de realização, R3 é fenil.
Em outra forma de realização da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I, que é designado como fórmula I-b, em que: X é 0;
Anel A é fórmula A-l: B é uma ligação ou CRdRe, D é uma ligação ou CRfRg, E é uma ligação ou CRhR1, e F é CR3Rk, contanto que o Anel formado por B, D, E, e F juntos com os átomos aos quais estão ligados contêm pelo menos cinco átomos r zero a quatro de Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, R3 e Rk são independentemente OH, (l-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (3-6C)cicloalquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-3C alcoxi)(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-6C)alcoxi [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], ou (1-3C alcoxi)(2-6C)alcoxi [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros] , ou um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou R4 e Rk, junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel (3-6C)cicloalquil, oxetanil ou azetidinil, ou um de um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou Rj e Rk formam um grupo oxo, e os demais são hidrogénios, e em que apenas um de Rd e Re pode ser OH e nenhum é OH se B é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rf e Rg pode ser OH e nenhum é OH se D é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rh e R1 pode ser OH e nenhum é OH se E é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rj e Rk pode ser OH e nenhum é OH se F é ligado a um heteroátomo; e Ra, Rb, Rc, Y e Anel C são como definidos para a Fórmula I. Em outra forma de realização de Fórmula I—b, Anel C é C-l. Em outra forma de realização de Fórmula I-b, R4 é (1-6C)alcoxi, hetAr4 ou hetAr5. Em outra forma de realização de Fórmula I-b, R3 é Ar2. Em outra forma de realização de Fórmula I-b, R5 é halogénio ou (1-6C) alquil. Em outra forma de realização de Fórmula I-b, Y é H, halogénio, ou (1-3C alcoxi)(1-6C)alquil. Em outra forma de realização de Fórmula I-b, R3 é fenil.
Em outra forma de realização da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I, que é designado como fórmula I-c, em que: X é 0; B é 0, uma ligação ou CRdRe, D é 0, uma ligação ou CRfRg, E é 0, uma ligação ou CRhR1, e F é CR3Rk, contanto que o Anel formado por B, D, E, e F juntos com os átomos aos quais estão ligados contêm pelo menos cinco átomos e contém um átomo de oxigénio; zero a quatro de Rd, Re, Rf, Rg, RS RS Rj e Rk são independentemente OH, (l-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (3-6C)cicloalquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-3C alcoxi)(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-6C)alcoxi [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], ou (1-3C alcoxi)(2-6C)alcoxi [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], ou um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou R^ e Rk, junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel (3-6C)cicloalquil, oxetanil ou azetidinil, ou um de um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou Rj e Rk formam um grupo oxo, e os demais são hidrogénios, e em que apenas um de Rd e Re pode ser OH e nenhum é OH se B é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rf e Rg pode ser OH e nenhum é OH se D é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rh e R1 pode ser OH e nenhum é OH se E é ligado a um heteroátomo, e apenas um de R4 e Rk pode ser OH e nenhum é OH se F é ligado a um heteroátomo; e Ra, Rb, Rc, Y e Anel C são como definidos para a Fórmula I. Em uma forma de realização, B é 0, D é uma ligação ou CRfRg, e E é uma ligação ou CRbR1. Em uma forma de realização, B é uma ligação ou CRdRe, D é 0, e E é uma ligação ou CRbR1. Em uma forma de realização, B é uma ligação ou CRdRe, D é uma ligação ou CRfRg, e E é 0. Em outra forma de realização de Fórmula I-c, R4 é (1-6C)alcoxi, hetAr4 ou hetAr5. Em outra forma de realização de Fórmula I—c, R3 é Ar2. Em outra forma de realização de Fórmula I-c, R5 é halogénio ou (1-6C)alquil. Em outra forma de realização de Fórmula I-c, Y é H, halogénio ou (1-3C alcoxi)(1-6C)alquil. Em outra forma de realização de Fórmula I-c, R3 é fenil.
Em outra forma de realização da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I, que é designado como fórmula I-d, em que: X é 0; B é NR1, uma ligação ou CRdRe, D é NR1, uma ligação ou CRfRg, E é NR1, uma ligação ou CRhRd, F é CRiRk, contanto que o Anel formado por B, D, E, e F juntos com os átomos aos quais estão ligados contêm pelo menos cinco átomos e contém um átomo de nitrogénio; zero a quatro de Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Rj e Rk são independentemente OH, (l-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (3-6C)cicloalquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-3C alcoxi)(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-6C)alcoxi [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], ou (1-3C alcoxi)(2-6C)alcoxi [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], ou um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou Rj e Rk, junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel (3-6C)cicloalquil, oxetanil ou azetidinil, ou um de um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou Ri e Rk formam um grupo oxo, e os demais são hidrogénios, e em que apenas um de Rd e Re pode ser OH e nenhum é OH se B é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rf e Rg pode ser OH e nenhum é OH se D é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rh e R1 pode ser OH e nenhum é OH se E é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Ri e Rk pode ser OH e nenhum é OH se F é ligado a um heteroátomo; e R1, Ra, Rb, Rc, Y e Anel C são como definidos para a Fórmula I. Em uma forma de realização, B é NR1, D é uma ligação ou CRfRg, e E é uma ligação ou CRhRd. Em uma forma de realização, B é uma ligação ou CRdRe, D é NR1, e E é uma ligação ou CRbR1. Em uma forma de realização, B é uma ligação ou CRdRe, D é uma ligação ou CRfRg, e E é NR1. Em outra forma de realização de Fórmula I-d, R4 é (1-6C)alcoxi, hetAr4 ou hetAr5. Em outra forma de realização de Fórmula I-d, R3 é Ar2. Em outra forma de realização de Fórmula I-d, R5 é halogénio ou (1-6C)alquil. Em outra forma de realização de Fórmula I-d, Y é H, halogénio ou (1-3C alcoxi)(1-6C)alquil. Em outra forma de realização de Fórmula I-d, R3 é fenil.
Em outra forma de realização da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I, que é designado como fórmula I-e, em que: X é 0;
Anel A é fórmula A-2; e G, K, Y, R1, Rm, Rn, Rp, e Anel C são como definidos para a Fórmula I. Em outra forma de realização de Fórmula I-e, Anel C é C—1. Em outra forma de realização de Fórmula I-e, R4 é (1-6C) alcoxi, hetAr4 ou hetAr5, e R3 e R5 são como definidos para a Fórmula I. Em outra forma de realização de Fórmula I— e, R3 é Ar2, e R5 é como definido para a Fórmula I. Em outra forma de realização de Fórmula I-e, R5 é (1-6C) alquil. Em outra forma de realização de Fórmula I-e, Rp é H. Em outra forma de realização de Fórmula I-e, Y é H, halogénio ou (1-3C alcoxi)(1-6C)alquil. Em outra forma de realização de Fórmula I-e, R3 é fenil.
Em outra forma de realização da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I, que é designado como fórmula I-f, em que: X é 0;
Anel A é fórmula A-2; B é NR1 ou 0, D é uma ligação ou CRfRg, e é uma ligação ou CRhR1, e F é CR3Rk, contanto que o Anel formado por B, D, E, e F juntos com os átomos aos quais estão liqados contêm pelo menos cinco átomos ; zero a quatro de Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Rj e Rk são independentemente OH, (l-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (3-6C)cicloalquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-3C alcoxi)(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-6C)alcoxi [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], ou (1-3C alcoxi)(2-6C)alcoxi [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], ou um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou Ri e Rk, junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel (3-6C)cicloalquil, oxetanil ou azetidinil, ou um de um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou Ri e Rk formam um grupo oxo, e os demais são hidrogénios, e em que apenas um de Rd e Re pode ser OH e nenhum é OH se B é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rf e Rg pode ser OH e nenhum é OH se D é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rh e R1 pode ser OH e nenhum é OH se E é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Ri e Rk pode ser OH e nenhum é OH se F é ligado a um heteroátomo; e R1, Ra, Rb, Rc, Y e Anel C são como definidos para a Fórmula I. Em outra forma de realização de Fórmula I-f, R4 é (1-6C)alcoxi, hetAr4 ou hetAr5. Em outra forma de realização de Fórmula I-f, R3 é Ar2. Em outra forma de realização de Fórmula I—f, R5 é halogénio ou (1-6C)alquil. Em outra forma de realização de Fórmula I-f, Y é H, halogénio ou (1-3C alcoxi)(1-6C)alquil. Em outra forma de realização de Fórmula I-f, R3 é fenil.
Em outra forma de realização da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I, que é designado como fórmula I-g, em que: X é 0;
Anel A é fórmula A-2; B é uma ligação ou CRdRe; D é NR1 ou 0, e é uma ligação ou CRbR1, e F é CRJRk, contanto que o Anel formado por B, D, E, e F juntos com os átomos aos quais estão ligados contêm pelo menos cinco átomos; zero a quatro de Rd, Re, Rf, Rg»· Rh»· R1^ Rj e Rk são independentemente OH, (l-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (3-6C)cicloalquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-3C alcoxi)(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-6C)alcoxi [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], ou (1-3C alcoxi)(2-6C)alcoxi [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], ou um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou RJ e Rk, junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel (3-6C)cicloalquil, oxetanil ou azetidinil, ou um de um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou RJ e Rk formam um grupo oxo, e os demais são hidrogénios, e em que apenas um de Rd e Re pode ser OH e nenhum é OH se B é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rf e Rg pode ser OH e nenhum é OH se D é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rh e R1 pode ser OH e nenhum é OH se E é ligado a um heteroátomo, e apenas um de RJ e Rk pode ser OH e nenhum é OH se F é ligado a um heteroátomo; e R1, Ra, Rb, Rc, Y e Anel C são como definidos para a Fórmula I. Em outra forma de realização de Fórmula I-g, R4 é (1-6C)alcoxi, hetAr4 ou hetAr5. Em outra forma de realização de Fórmula I-g, R3 é Ar2. Em outra forma de realização de Fórmula I-g, R5 é halogénio ou (1-6C)alquil. Em outra forma de realização de Fórmula I-g, Y é H, halogénio ou (1-3C alcoxi)(1-6C)alquil. Em outra forma de realização de Fórmula I-g, R3 é fenil.
Será apreciado que certos compostos de acordo com a invenção podem conter um ou mais centros de assimetria e podem, portanto, estar preparados e isolados em uma mistura de isômeros como uma mistura racêmica, ou em uma forma enantiomericamente pura.
Será ainda apreciado que os compostos de Fórmula I ou seus sais podem ser isolados na forma de solvatos, e por conseguinte que qualquer solvato é incluído dentro do âmbito da presente invenção. Por exemplo, compostos de Fórmula I podem existir nas formas não soltavadas e solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água, etanol, e semelhantes.
Os compostos de Fórmula I incluem sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Além disso, os compostos de Fórmula I também incluem outros sais de ditos compostos que não são necessariamente sais farmaceuticamente aceitáveis, e que são úteis como intermediários para preparar e/ou purificar compostos de Fórmula I e/ou para separar enantiômeros de compostos de Fórmula I. Exemplos particulares de sais incluem sais de cloridrato e sais de trifluoracetato.
Em uma forma de realização, os compostos de Fórmula I incluem a forma de base livre de compostos dos Exemplos 1-160, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em uma forma de realização, os compostos de Fórmula I include os sais cloridrato de compostos dos Exemplos 1-160.
Em uma forma de realização, os compostos de Fórmula I include os sais trifluoracetato de compostos dos Exemplos 1-160. O termo "farmaceuticamente aceitável" indica que a substância ou composição que é compatível quimicamente e/ou toxicologicamente, com os outros ingredientes compreendendo uma formulação, e/ou o mamífero sendo tratado com estes. A presente invenção ainda fornece um processo para a preparação de um composto de Fórmula I ou um sal do mesmo como definido aqui, que compreende:
(a) para um composto de Fórmula I onde X é 0, acoplar um composto correspondente tendo a fórmula II
II
com um composto correspondente tendo a fórmula III
III na presença carbonildiimidazol ou trifosgeno e uma base; ou
(b) para um composto de Fórmula I onde X é S, acoplar um composto correspondente tendo a fórmula II
II
com um composto correspondente tendo a fórmula III
III na presença di(lH-imidazol-2-il)metanotiona e uma base; ou
(c) para um composto de Fórmula I onde X é 0, acoplar um composto correspondente tendo a fórmula II
II
com um composto correspondente tendo a fórmula IV
IV onde L1 é um grupo de saída, na presença da base; ou
(d) para um composto de Fórmula I onde X é 0, acoplar um composto correspondente tendo a fórmula V
V
onde L2 é um grupo de saída, com um composto correspondente tendo a fórmula III
III na presença de uma base; ou
(e) para um composto de Fórmula I onde X é 0, ativar um composto correspondente tendo a fórmula VI
VI
com difenilfosforil azida seguido por acoplamento do intermediário ativado com um composto correspondente tendo a fórmula III
III na presença de uma base; ou
(f) para um composto de Fórmula I onde X é 0, acoplar um composto correspondente tendo a fórmula II
II
com um composto correspondente tendo a fórmula VII
ΥΠ na presença de uma base; ou
(g) para um composto de Fórmula I onde X é 0, acoplar um composto correspondente tendo a fórmula VIII
VIII
com um composto correspondente tendo a fórmula III
III na presença de uma base; e opcionalmente remover grupos de proteção e opcionalmente preparar um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Nos métodos acima, o termo "correspondente" significa que as definições para o "composto correspondente" são como definidos para a Fórmula I salvo indicado de outra forma.
Referindo-se ao método (a), a base pode ser uma base amina, como trietilamina ou diisopropilamina. Solventes apropriados incluem diclorometano, dicloroetano, THF, DMA e DMF. A reação é convenientemente realizada em temperatura ambiente.
Referindo-se ao método (b), a base pode ser uma base amina, como trietilamina ou diisopropilamina. Solventes apropriados incluem diclorometano, dicloroetano, THF, DMA e DMF. A reação é convenientemente realizada em temperatura ambiente.
Referindo-se ao método (c), o grupo de saída pode ser, por exemplo, fenoxi ou 4-nitrofenoxi. A base pode ser uma base amina, como trietilamina ou diisopropilamina. Solventes apropriados incluem DMA, DMF e DCE. A reação é convenientemente realizada em temperatura ambiente.
Referindo-se ao método (d), o grupo de saída pode ser, por exemplo, fenoxi ou 4-nitrofenoxi. A base pode ser uma base amina, como trietilamina ou diisopropilamina. Solventes apropriados incluem DCE, DMA e DMF. A reação é convenientemente realizada em temperatura ambiente.
Referindo-se ao método (e), a base pode ser uma base amina, como trietilamina ou diisopropilamina. Solventes apropriados incluem tolueno e DMF. A reação é convenientemente realizada em temperaturas elevadas, por exemplo, a temperatura de refluxo do solvente.
Referindo-se aos métodos (f) e (g), a base pode ser uma base amina, como trietilamina ou diisopropilamina. Solventes apropriados incluem DCM, DCE, DMF e THF. A reação é convenientemente realizada em temperaturas entre cerca de 0°C e temperatura ambiente.
Grupos amina nos compostos descritos em qualquer um dos métodos acima podem ser protegidos com qualquer grupo de proteção de amina conveniente, por exemplo, como descrito em Greene & Wuts, eds., "Protecting Grupos in Organic Synthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Exemplos de grupos de proteção amina incluem grupos acil e alcoxicarbonil, como t-butoxicarbonil (BOC), benziloxicarbonil (Cbz), e [2-(trimetilsilil)etoxi]metil (SEM). Da mesma forma, grupos carboxil podem ser protegidos com qualquer grupo de proteção carboxil conveniente, por exemplo, como descrito em Greene & Wuts, eds., "Protecting Grupos in Organic Synthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Exemplos de grupos de proteção carboxil incluem grupos (1-6C)alquil, como metil, etil e t-butil. Grupos álcool podem ser protegidos com qualquer grupo de proteção de álcool, por exemplo, como descrito em Greene & Wuts, eds., "Protecting Grupos in Organic Synthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Exemplos de grupos de proteção de álcool incluem benzil, tritil, éteres silil, e semelhantes.
Os compostos das fórmulas II, III, IV, V ,VI, VII e VIII são fornecidos como outros aspectos da invenção. Em uma forma de realização, os compostos das fórmulas II, III, IV, V ,VI, VII e VIII são úteis como intermediários para a preparação de compostos de Fórmula I.
Compostos de Fórmula I são úteis no tratamento de dor, cancro, doenças de inflamação/inflamatória, doenças neurodegenerativas, certas doenças infecciosas, sindrome de Sjogren, endometriose, neuropatia periférica diabética, prostatite ou sindrome de dor pélvica.
Em uma forma de realização, compostos de Fórmula I são úteis para tratar dor, incluindo dor crónica e aguda. Por exemplo, compostos de Fórmula I são úteis no tratamento de vários tipos de dor incluindo dor inflamatória, dor neuropática, e dor associada com cancro, cirurgia e fratura óssea.
Em uma forma de realização, compostos de Fórmula I são úteis para tratar dor aguda. Dor aguda, como definido pela International Association for the Study of Pain, resulta de doença, inflamação, ou lesão aos tecidos. Este tipo de dor geralmente vem de repente, por exemplo, após trauma ou cirurgia, e pode ser acompanhado por ansiedade ou estresse e é confinada a um determinado periodo de tempo e gravidade. Em alguns casos, pode se tornar crónica.
Em uma forma de realização, compostos de Fórmula I são úteis para tratar dor crónica. Acredita-se que a dor crónica, como definido pela International Association for the Study of Pain, representa amplamente a própria doença. Isto pode ser muito pior pelos fatores ambientais e psicológicos. A dor crónica persiste por um periodo de tempo mais longo do que a dor aguda e é resistente à maioria dos tratamentos médicos geralmente por 3 meses ou mais. Pode e geralmente causa problemas graves para os pacientes.
Compostos de Fórmula I são ainda úteis para tratar cancro. Exemplos particulares incluem neuroblastoma, cancro ovariano, pancreático, colorretal e de próstata.
Compostos de Fórmula I são ainda úteis para tratar inflamação e certas doenças infecciosas. Além disso, compostos de Fórmula I podem ainda ser usados para tratar cistite interesticial (IC), sindrome de bexiga dolorosa (PBS), incontinência urinária, asma, anorexia, dermatite atópica, e psoriase.
Compostos de Fórmula I são ainda úteis para tratar a doença neurodegenerativa em um mamifero, compreendendo administrar a dito mamifero um ou mais compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade eficaz para tratar dita doença neurodegenerativa. Em uma forma de realização, compostos de Fórmula I podem ainda ser usados para tratar desmielinização promovendo mielinização, sobrevida neuronal, e diferenciação de oligodendrócito via bloqueio da interação Sp35-TrkA. Em uma forma de realização, a doença neurodegenerativa é esclerose múltipla. Em uma forma de realização, a doença neurodegenerativa é doença de Parkinson. Em uma forma de realização, a doença neurodegenerativa é doença de Alzheimer.
Compostos de Fórmula I são ainda úteis para tratar certas doenças infecciosas como infecção por Trypanosoma cruzi em um mamífero.
Compostos de Fórmula I são ainda úteis para tratar sindrome de Sjogren em um mamífero.
Compostos de Fórmula I são ainda úteis para tratar endometriose em um mamífero.
Compostos de Fórmula I são ainda úteis para tratar neuropatia periférica diabética em um mamífero.
Compostos de Fórmula I são ainda úteis para tratar prostatite em um mamífero.
Compostos de Fórmula I são ainda úteis para tratar sindrome de dor pélvica em um mamífero.
Compostos de Fórmula I são ainda úteis para tratar doenças relacionadas a um desequilíbrio da regulação da remodelagem óssea, como osteoporose, artrite reumatoide, e metástases ósseas.
Como usado aqui, termos "tratar" ou "tratamento" referem-se a medidas terapêuticas ou paliativas. Resultados benéficos ou clínicos desejados incluem, entre outros, alívio, no todo ou em parte, de sintomas associados com um distúrbio ou condição, redução de extensão da doença, estado de doença estabilizado (ou seja, não piora), retardo ou redução de progressão da doença, melhora ou paliação do estado da doença, e remissão (se parcial ou total), se detectável ou não detectável. "Tratamento" pode ainda significar prolongar a sobrevida como comparado à sobrevida esperada se não receber tratamento.
Em certas formas de realização, compostos de Fórmula I são úteis para prevenir as doenças e distúrbios como definido aqui. 0 termo "prevenir" como usado aqui significa a prevenção do início, recorrência ou espalhamento, no todo ou em parte, da doença ou condição como descrito aqui, ou um sintoma do mesmo e inclui a administração de um composto de Fórmula I antes do início dos sintomas.
Assim, uma forma de realização desta invenção fornece um método para tratar dor em um mamífero, compreendendo administrar a dito mamífero em necessidade do mesmo um ou mais compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade eficaz para tratar dita dor. Em uma forma de realização, a dor é dor crónica. Em uma forma de realização, a dor é dor aguda. Em uma forma de realização, a dor é dor inflamatória, dor neuropática, e dor associada com cancro, cirurgia e fratura óssea.
Este documento também descreve um método para prevenir dor em um mamífero, compreendendo administrar a dito mamífero em necessidade do mesmo um ou mais compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade eficaz para tratar dita dor. Em uma forma de realização, a dor é dor crónica. Em uma forma de realização, a dor é dor aguda. Em uma forma de realização, a dor é dor inflamatória, dor neuropática, e dor associada com cancro, cirurgia e fratura óssea.
Este documento também descreve um método para tratar cancro em um mamífero, compreendendo administrar a dito mamífero em necessidade do mesmo um ou mais compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade eficaz para tratar dito cancro.
Este documento também descreve um método para tratar um paciente diagnosticado com um cancro tendo uma desregulação de TrkA, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma forma de realização, a desregulação de TrkA compreende sobre expressão de TrkA tipo selvagem (ativação autócrina).
Em uma forma de realização, a desregulação de TrkA compreende uma ou mais translocações de cromossomo ou inversões resultando em fusões de gene TrkA. Em uma forma de realização, a desregulação é um resultado de translocações genéticas em que a proteína expressa é uma proteína de fusão contendo resíduos de proteínas não TrkA e TrkA, e em um mínimo o domínio de TrkA quinase. Em uma forma de realização, a proteína de fusão TrkA é LMNA-TrkA, TFG-TrkA, TPM3-TrkA, CD74-TrkA, NFASC-TrkA, MPRIP-TrkA, BCAN-TrkA, ou TPR-TrkA, onde: LMNA = Prelamina-A/C; TFG = Proteína de gene fundido a TRK; TPM3 = Tropomiosina alfa-3; CD74 = Cadeia gama de antígeno de histocompatibilidade de classe II HL A; NFASC = Neurofascina; MPRIP = Proteína MPRIP; BCAN = Proteína de núcleo de Brevican; e
TPR = Nucleoproteína TPR
[278] Em uma forma de realização, a desregulação de TrkA compreende uma ou mais deleções, inserções ou mutações na proteína TrkA. Em uma forma de realização a deleção inclui deleção de resíduos 303-377 na TrkA Isoforma 2.
Em uma forma de realização, a desregulação de TrkA compreende uma variação splice em que a proteína expressa é uma variante alternativamente spliced de TrkA tendo um ou mais resíduos deletados resultando em atividade constitutiva de TrkA quinase. Em uma forma de realização, uma forma alternativamente spliced de TrkA com atividade constitutiva tem deleções de éxons 8, 9, e 11 resultando em resíduos faltantes de proteína expressa 192-284 e 393-398 em relação a TrkA Isoforma 2.
Cancros identificados as tendo desregulação de TrkA (ver referências de literatura abaixo; ainda, ver www.cancer.gov e www.nccn.org) incluem: (A) Cancros em que a desregulação de TrkA compreende uma ou mais translocações de cromossomo ou inversões resultando em fusões de gene TrkA, incluindo:
(B) Cancros em que a desregulação de TrkA compreende uma ou mais deleções, inserções ou mutações na proteína TrkA, incluindo:
(C) Cancros direcionados por super expressão de TrkA tipo selvagem (ativação autócrina) , incluindo:
Este documento também descreve aqui um método para tratar um paciente diagnosticado com a cancro tendo uma desregulação de TrkA, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o cancro é selecionado de cancro pulmonar de célula não pequena, carcinoma de tireoide papilar, glioblastoma multiforme, leucemia mieloide aguda, carcinoma colorretal, carcinoma neuroendócrino de célula grande, cancro de próstata, neuroblastoma, carcinoma pancreático, melanoma, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço e carcinoma gástrico.
Em uma forma de realização, os compostos da presente invenção são úteis para tratar cancro em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais que trabalham pelo mesmo ou um diferente mecanismo de ação.
Em uma forma de realização, os agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir de agentes terapêuticos direcionados ao receptor da tirosina quinase, incluindo cabozantinib, crizotinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib nilotinib, pazopanib, pertuzumab, regorafenib, sunitinib e trastuzumab.
Em uma forma de realização, os agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir de inibidores da via de transdução de sinal, incluindo inibidores da via da Ras-Raf-MEK-ERK (por exemplo, sorafenib, trametinib, vemurafenibe), inibidores da via Pl3K-Akt-mTOR-S6K (por exemplo, everolimus, rapamicina, perifosina, temsirolimus) e moduladores da via de apoptose (por exemplo, obataclax).
Em uma forma de realização, os agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir de agentes quimioterápicos citotóxicos, incluindo o trióxido de arsênio, bleomicina, cabazitaxel, capecitabina, carboplatina, cisplatina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, daunorubicina, docetaxel, doxorrubicina, etoposideo, fluoruracila, gemcitabina, irinotecano, lomustina, metotrexato, mitomicina C, oxaliplatina, paclitaxel, pemetrexed, temozolomida, e vincristina.
Em uma forma de realização, os agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir de terapias direcionadas para angiogênese, incluindo aflibercept e bevaci zumab.
Em uma forma de realização, os agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir de agentes direcionados ao sistema imune, incluindo aldesleucina, ipilimumab, lambrolizumab, nivolumab, sipuleucel-T.
Em uma forma de realização, os agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir de agentes ativos contra a via de TrkA, incluindo biofármacos tendo NGF como alvo como os anticorpos do NGF, e inibidores panTrk.
Em uma forma de realização, o agente terapêutico adicional é a radioterapia ou terapia, incluindo terapia de iodeto radioativo, radiação de feixe externo e terapia de rádio 223.
Em uma forma de realização, os agentes terapêuticos adicionais incluem qualquer uma das terapias ou agentes terapêuticos acima mencionados que são padrões de tratamento em cancros em que o cancro tem uma desregulação de TrkA.
Este documento também descreve um método para tratar cancro em um paciente, compreendendo administrar a dito paciente um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com pelo menos uma terapia ou agente terapêutico adicional selecionado de radioterapia (por exemplo terapia de radioiodeto, radiação de feixe externo, terapia de rádio 223), quimioterapia citotóxica (por exemplo trióxido de arsénico, bleomicina, cabazitaxel, capecitabina, carboplatina, cisplatina, ciclofosfamida, citarabina, Dacarbazina, daunorubicina, docetaxel, doxorubicina, etoposideo, fluoruracila, gemcitabina, irinotecano, lomustina, metotrexato, mitomicina C, oxaliplatina, paclitaxel, pemetrexed, temozolomida, vincristina), tirosina quinase terapêuticos direcionados (por exemplo afatinib, cabozantinib, cetuximab, crizotinib, dabrafenib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, panitumumab, pertuzumab, regorafenib, sunitinib, trastuzumab), moduladores de apoptose e inibidores de transdução de sinal (por exemplo everolimus, perifosine, rapamicina, sorafenib, temsirolimus, trametinib, vemurafenib), terapias imuno-direcionadas (por exemplo aldesleukina, interferon alfa-2b, ipilimumab, lambrolizumab, nivolumab, prednisona, sipuleucel-T) e terapias direcionadas a angiogênese (por exemplo aflibercept, bevacizumab), em que a quantidade do composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é, em combinação com a terapia ou agente terapêutico adicional, eficaz no tratamento de dito cancro. Estes agentes terapêuticos adicionais podem ser administrados com um ou mais compostos da invenção como parte do mesmo ou formas de dosagem separadas, através da mesma ou diferentes vias de administração, e no mesmo ou diferentes cronogramas de administração à prática farmacêutica padrão conhecida a um especialista na técnica.
Ainda é fornecida aqui (i) uma composição farmacêutica para tratar cancro em um paciente em necessidade da mesma, que compreende (a) um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) um aqente terapêutico adicional e (c) opcionalmente pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável para uso simultâneo, separado ou sequencial para o tratamento de uma doença de tumor, em que as quantidades do composto ou sal do mesmo e do agente terapêutico adicional são juntos eficazes para tratar dito cancro; (ii) uma composição farmacêutica compreendendo ditA uma combinação; (iii) o uso de ditA uma combinação para a preparação de um medicamento para o tratamento de cancro; e (iv) uma embalagem comercial ou produto compreendendo ditA uma combinação como preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial; e a um método para tratar cancro de um paciente em necessidade do mesmo.
Em uma forma de realização, a terapia de combinação é para uso no tratamento de um cancro selecionado de cancro pulmonar de célula não pequena, carcinoma de tireoide papilar, glioblastoma multiforme, leucemia mieloide aguda, carcinoma colorretal, carcinoma neuroendócrino de célula grande, cancro de próstata, neuroblastoma, carcinoma pancreático, melanoma, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço e carcinoma gástrico.
Este documento também descreve um método para tratar inflamação ou uma doença ou distúrbio inflamatório em um mamífero, compreendendo administrar a dito mamífero em necessidade do mesmo um ou mais compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade eficaz para tratar dita inflamação. Em uma forma de realização, a doença inflamatória é doenças inflamatórias pulmonares (como asma), cistite intersticial, sindrome de dor na bexiga, doenças inflamatórias do intestino (incluindo colite ulcerosa e doença de Crohn), e doenças inflamatórias da pele como dermatite atópica.
Em uma forma de realização, o método para tratar inflamação ou uma doença ou distúrbio inflamatório compreende administrar um composto da invenção em combinação com um ou mais agentes adicionais. Exemplos de agentes adicionais incluem tratamentos anti-TNF (por exemplo, anticorpo monoclonal, como o infliximab (Remicade), adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia), e Golimumab (Simponi), ou uma proteína de fusão do receptor de circulação, como o etanercept (Enbrel)), anti-metabólito e medicamento antifolato (por exemplo, metotrexato) , ou inibidores direcionados a quinase (por exemplo, inibidores da família de JAK Ruxolitinib, Tofacitinib, CYT387, Lestaurtinib, Pacritinib TG1 01348).
Este documento também descreve um método para tratar uma infeção por Trypanosoma cruzi em um mamífero, compreendendo administrar a dito mamífero em necessidade do mesmo um ou mais compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade eficaz para tratar ditA uma infeção por Trypanosoma cruzi.
Este documento também descreve um método para tratar sindrome de Sjogren em um mamífero, compreendendo administrar a dito mamífero em necessidade do mesmo um ou mais compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade eficaz para tratar dita sindrome.
Este documento descreve também um um método para tratar endometriose em um mamífero, compreendendo administrar a dito mamífero em necessidade do mesmo um ou mais compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade eficaz para tratar dita endometriose.
Este documento descreve também um um método um método para tratar neuropatia periférica diabética em um mamífero, compreendendo administrar a dito mamífero em necessidade do mesmo um ou mais compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade eficaz para tratar dita neuropatia periférica diabética.
Este documento descreve também um um método um método para tratar prostatite em um mamífero, compreendendo administrar a dito mamífero em necessidade do mesmo um ou mais compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade eficaz para tratar dita prostatite.
Este documento descreve também um um método um método para tratar síndrome de dor pélvica em um mamífero, compreendendo administrar a dito mamífero em necessidade do mesmo um ou mais compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade eficaz para tratar dita síndrome de dor pélvica.
Este documento descreve também um um método um método para tratar a doença neurodegenerativa em um mamífero, compreendendo administrar a dito mamífero em necessidade do mesmo um ou mais compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade eficaz para tratar dita doença neurodegenerativa.
Como usado aqui, uma "quantidade eficaz" significA uma quantidade de composto que, quando administrado a um mamífero em necessidade de dito tratamento, é suficiente para (i) tratar uma doença particular, condição ou distúrbio que pode ser tratado com um composto de Fórmula I, ou (ii) atenuar, melhorar, ou eliminar um ou mais sintomas da doença particular, condição, ou distúrbio descrito aqui. A quantidade de um composto de Fórmula I que irá corresponder a ditA uma quantidade irá variar dependendo de fatores como o composto particular, doença, condição e sua gravidade, a identidade (por exemplo, peso) do mamífero em necessidade de tratamento, mas pode, não obstante, ser rotineiramente determinado por um especialista na técnica.
Como usado aqui, o termo "mamífero" refere-se à um animal de sangue quente que tem ou está em risco de desenvolver doença descrita aqui e inclui, entre outros, cobaias, cães, gatos, ratos, camundongos, hamsters, e primatas, incluindo humanos.
Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais ou que trabalham pelo mesmo ou por um mecanismo de ação diferente. Exemplos incluem agentes terapêuticos adicionais incluem compostos anti-inflamatórios, esteroides (por exemplo, dexametasona, cortisona e fluticasona), analgésicos como NSAIDs (por exemplo, aspirina, ibuprofeno, indometacina, e cetoprofeno), e opioides (como morfina), e agentes quimioterápicos.
Ainda é fornecida aqui uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de: (a) pelo menos um composto de Fórmula I; e (b) pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado a partir de compostos anti-inf lamatórios, esteroides (por exemplo, dexametasona, cortisona e fluticasona), analgésicos como NSAIDs (por exemplo, aspirina, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno e), e os opioides (como morfina), para utilização no tratamento da dor em um mamífero, em que (a) e (b) podem estar em formas de dosagem separadas ou na mesma forma de dosagem. 0 termo "combinação farmacêutica", tal como aqui utilizado refere-se A uma terapia farmacêutica resultante da mistura ou combinação de mais do que um ingrediente ativo e inclui ambas as combinações fixas e não fixas de ingredientes ativos. 0 termo "combinação fixa" significa que pelo menos um dos compostos de Fórmula I, e pelo menos um agente terapêutico adicional são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. 0 termo "combinação não fixa" significa que pelo menos um dos compostos de Fórmula I, e pelo menos um agente terapêutico adicional, são administrados a um paciente como entidades separadas simultaneamente ou sequencialmente com variáveis limites de tempo de intervenção, em que dita administração proporciona níveis eficazes de dois ou mais compostos no corpo do paciente. Isto também se aplica às terapias de coquetel, por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativos.
Ainda é fornecido aqui um método para tratar dor em um mamífero, compreendendo co-administrar a um mamífero em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de: (a) pelo menos um composto de Fórmula I; e (b) pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado a partir de compostos anti-inflamatórios, esteroides (por exemplo, dexametasona, cortisona e fluticasona), analgésicos como NSAIDs (por exemplo, aspirina, ibuprofeno, indometacina, e cetoprofeno), os opioides (como a morfina), antagonistas do receptor de peptídeo relacionados com o gene de calcitonina, moduladores de canal iônico subtipo seletivo, anticonvulsivantes (por exemplo, pregabalina e gabapentina), inibidores seletivos da recaptação da serotonina-noradrenalina duplas (por exemplo, a duloxetina, venlafaxina e milnacipran) e antidepressivos tricíclicos (como a amitriptilina, nortriptilina e desipramina).
Este documento descreve também um um método um método para tratar doenças relacionadas a um desequilíbrio da regulação da remodelagem óssea em um mamífero, compreendendo administrar a dito mamífero em necessidade do mesmo um ou mais compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade eficaz para tratar dita doença. Em uma forma de realização, a doença é osteoporose, artrite reumatoide, e metástases ósseas.
Em uma forma de realização, o método para tratar doenças relacionadas a um desequilíbrio da regulação da remodelagem óssea em um mamífero compreende administrar um inibidor de TrkA da invenção em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais ou terapias. Exemplos de agentes terapêuticos ou terapias adicionais incluem tratamentos anti-TNF (por exemplo, anticorpo monoclonal, como o infliximab (Remicade), adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia), e Golimumab (Simponi), ou uma proteína de fusão do receptor de circulação, como o etanercept (Enbrel)), antimetabólito e medicamento antifolato (por exemplo, metotrexato), ou inibidores direcionados a quinase (por exemplo, inibidores da família de JAK Ruxolitinib, Tofacitinib, CYT387, Lestaurtinib, Pacritinib e TG101348). 0 termo "co-administração" pretende englobar a administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e destina-se a incluir regimes de tratamento nos quais os agentes são administrados pela mesma ou diferente via de administração ou ao mesmo ou em tempos diferentes. Este termo abrange a administração de dois ou mais agentes, a um mamífero, de modo que ambos os agentes e/ou os seus metabólitos estão presentes no mamífero ao mesmo tempo. Isto inclui a administração simultânea, em composições separadas, a administração em tempos diferentes em diferentes composições, e/ou administração de uma composição em que ambos os agentes estão presentes. Em algumas formas de realização, os compostos da invenção e o outros agentes terapêuticos são administrados em uma única composição. Em algumas formas de realização, os compostos da invenção e os outros agentes são misturados na composição.
Ainda é fornecido aqui um medicamento contendo um composto de Fórmula I para uso no tratamento de dor em um mamífero em combinação com um agente terapêutico adicional selecionado de compostos anti-inflamatórios, esteroides (por exemplo, dexametasona, cortisona e fluticasona), analgésicos como NSAIDs (por exemplo, aspirin, ibuprofeno, indometancina, e cetoprofeno), e opioides (como morfina).
Ainda é fornecido aqui um medicamento contendo um agente terapêutico selecionado de compostos anti-inflamatórios, esteroides (por exemplo, dexametasona, cortisona e fluticasona), analgésicos como NSAIDs (por exemplo, aspirin, ibuprofeno, indometancina, e cetoprofeno), e opioides (como morfina) para uso no tratamento de dor em um mamífero em combinação com um composto de Fórmula I.
Compostos da invenção podem ser administrados por qualquer via conveniente, por exemplo, no trato gastrointestinal (por exemplo, via retal ou oral), o nariz, pulmões, musculatura ou vasculatura, ou via transdérmica ou dérmica. Os compostos podem ser administrados em qualquer forma de administração conveniente, por exemplo, comprimidos, pós, cápsulas, soluções, dispersões, suspensões, xaropes, sprays, supositórios, géis, emulsões, adesivos, etc. Ditas composições podem conter componentes convencionais em preparações farmacêuticas, por exemplo, diluentes, carreadores, modificadores de pH, adoçantes, agentes de volume, e outros agentes ativos. Se a administração parenteral é desejada, as composições serão estéreis e em uma solução ou suspensão a partir da injeção ou infusão apropriada. Ditas composições formam outro aspecto da invenção.
Outra formulação pode ser preparada por mistura de um composto descrito aqui e um carreador ou excipiente. Carreadores e excipientes apropriados são bem conhecidos àqueles especializados na técnica e são descritos em detalhes em, por exemplo, Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; e Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. As formulações podem ainda incluir um ou mais tampões, agentes estabilizadores, surfactantes, agentes molhantes, agentes lubrificantes, emulsificantes, agentes de suspensão, preservativos, antioxidantes, agentes opacificantes, glidantes, auxiliares de processamento, corantes, adoçantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes, diluentes e outros aditivos conhecidos para fornecer uma apresentação elegante da medicamento (ou seja, um composto descrito aqui ou composição farmacêutica da mesma) ou auxiliar na produção do produto farmacêutico (ou seja, medicamento).
Assim, outro aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica, que compreende um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui acima, junto com um diluente um carreador farmaceuticamente aceitável.
De acordo com outra forma de realização, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de dor em um mamífero. Em uma forma de realização, a dor é dor crónica. Em uma forma de realização a dor é dor aguda. Em uma forma de realização, a dor é dor inflamatória, dor neuropática, e dor associada com cancro, cirurgia e fratura óssea.
De acordo com outra forma de realização, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de cancro em um mamífero.
Em outra forma de realização, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de inflamação ou uma doença ou distúrbio inflamatório em um mamífero. Em uma forma de realização, a doença inflamatória é doenças inflamatórias pulmonares (como asma), cistite intersticial, síndrome de dor na bexiga, doenças inflamatórias do intestino (incluindo colite ulcerosa e doença de Crohn), e doenças inflamatórias da pele como dermatite atópica.
Em outra forma de realização, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de doenças infecciosas, por exemplo, infecção por Trypanosoma cruzi, em um mamífero.
Em outra forma de realização, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de sindrome de Sjogren em um mamífero.
Em outra forma de realização, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de endometriose em um mamífero,
Em outra forma de realização, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de neuropatia periférica diabética em um mamífero,
Em outra forma de realização, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de prostatite em um mamífero,
Em outra forma de realização, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de sindrome de dor pélvica em um mamífero,
Em outra forma de realização, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de a doença neurodegenerativa em um mamífero.
De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição selecionada de dor, cancro, inflamação, doença neurodegenerativa ou uma infeção por Trypanosoma cruzi. Em uma forma de realização, a condição é dor crónica. Em uma forma de realização, a condição é dor aguda. Em uma forma de realização, a dor é dor inflamatória, dor neuropática, e dor associada com cancro, cirurgia e fratura óssea. Em uma forma de realização, a condição é cancro. Em uma forma de realização, a condição é inflamação. Em uma forma de realização, a condição é uma doença neurodegenerativa. Em uma forma de realização, a condição é uma infecção por Trypanosoma cruzi. Em uma forma de realização, a condição é sindrome de Sjogren. Em uma forma de realização, a condição é endometriose. Em uma forma de realização, a condição é neuropatia periférica diabética. Em uma forma de realização, a condição é prostatite. Em uma forma de realização, a condição é sindrome de dor pélvica.
Exemplos
Os seguintes exemplos ilustram a invenção. Nos exemplos descritos abaixo, salvo se indicado de outra forma todas as temperaturas são estabelecidas em graus Celsius. Os reagentes foram adquiridos de fornecidos comerciais como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI ou Maybridge, e foram usados sem outra purificação salvo se indicado de outra forma. THF, DCM, tolueno, DMF e dioxano foram adquiridos de Aldrich em garrafas Sure/Seal™ e usados como recebido.
As reações estabelecidas foram realizadas geralmente em uma pressão positiva de nitrogénio ou argônio ou com um tubo de secagem (salvo se indicado de outra forma) em solventes anidros, e os frascos de reação foram tipicamente com tampa de borracha para a introdução de substratos e reagentes via seringa. A vidraria foi seca em forno e/ou seca em calor.
Cromatografia em coluna foi realizada em um sistema Biotage (Fabricante: Dyax Corporation) contendo uma coluna em silica gel ou C-18 de fase reversa, ou em um cartucho de silica SepPak (Waters).
Ensaio biológico
Exemplo Ά-1
Ensaio de ligação de TrkA Quinase A atividade de ligação de TrkA foi determinada em um Ensaio de ligação TrkA LanthaScreen™ Eu Quinase. TrkA humana recombinante 5 nM His-tagged (domínio citoplasmático 6HIS tagged de Invitrogen, Catalog No. PV3144) foi incubado com 4 nM Alexa-Fluor® Tracer 236 (Invitrogen Cat. No.PV5592), 2 nM anti-His biotinilado (Invitrogen Cat. No. PV6090), e 2 nM estreptavidina marcada com európio (Invitrogen Cat. No. PV5899), em tampão (25 mM MOPS, pH 7,5, 5 mM MgCl2, 0,005%
Triton X-100). Diluições seriais de três vezes de compostos da invenção em DMSO foram adicionadas a um percentual final de 2% DMSO. Após incubação de 60 minutos a 22°C, a reação foi medida usando o leitor de placa multimodo Envision (PerkinElmer) via detecção de comprimento de onda dual TR-FRET a 615 nM e 665 nM. O percentual de controle foi calculado usando um fator de emissão radiométrico. Os valores de IC50 foram determinados por ajuste de um modelo de quatro parâmetros ao percentual de dados de controle. A tabela A fornece valores IC50 ponderados para compostos da invenção quando testados no ensaio do Exemplo A, onde A representa um valor de IC50 ponderado <100 nM; B representa um valor de IC50 ponderado de 100 a 1, 000 nM, e C representa
um valor de IC50 ponderado entre >1,000 nM e 3,000 nM. Tabela A
Ensaio de ligação de p38a Quinase A atividade de ligação de p38a foi determinada em um Ensaio de ligação p38a LanthaScreen™ Eu Quinase. 5 nM de p38a humana
recombinante inativa GST-tagged (domínio citoplasmático GST-tagged de Invitrogen, Catalog No. PV3305) foi incubado com 5 nM Alexa-Fluor® Tracer 199 (Invitrogen Cat. No. PV5830), e 2 anticorpo anti-GST marcado com európio (Invitrogen Cat. No. PV5594), em tampão (25 mM [Na+] HEPES, pH 7,3, 10 mM
MgCl2, 100 μ NaVCU) . Diluições seriais de três vezes de compostos da invenção em DMSO foram adicionadas a um percentual final de 2% DMSO. Após incubação de 60 minutos a 22°C, a reação foi medida usando o leitor de placa multimodo Envision (PerkinElmer) via detecção de comprimento de onda dual TR-FRET a 615 nM e 665 nM. O percentual de controle foi calculado usando um fator de emissão radiométrico. Os valores de IC50 foram determinados por ajuste de um modelo de quatro parâmetros ao percentual de dados de controle. Os compostos dos Exemplos 1-160 foram testados neste ensaio, e todos os compostos demonstraram ser 1000 vezes mais potentes contra TrkA do que p38a.
Exemplo B
Perfilamento de Quinase Fora do alvo
Compostos representativos (Exemplo 12, 32, 26 e 2) da invenção foram testados para atividade quinase fora do alvoem uma concentração de 10 μΜ por Millipore, Inc. em seu serviço QuinaseProfiler™ contra todas as quinases disponíveis em seu painel de quinase completo. Estes compostos foram testados em duplicata em uma concentração de ATP próxima de Km para cada quinase individual de acordo com as especificações da Millipore. Os resultados são mostrados na Tabela B. Os dados são reportados como percentual de controle (POC) e são a média de duas replicatas.
No QuinaseProfiler™ os compostos representativos mostraram seletividade notável e inesperada para inibir TrkA e TrkB versus outras quinases no painel. De fato, os compostos foram amplamente inativos contra quinases fora do alvoem uma concentração de 10 μΜ, e assim, não poderia se esperar que inibissem as quinases fora do alvoem doses terapêuticas em mamíferos. A capacidade de os compostos da invenção em seletivamente inibir a via de Trk sem inibir outras quinases fora do alvopoderia se traduzir em perfis de medicamentos que são essencialmente isentos de efeitos colaterais relacionados à inibição de quinases off-target. Dito um perfil de medicamento poderia representar uma abordagem mais segura para tratar dor, inflamação, cancro e certas doenças de pele do que foi anteriormente reportado.
Tabela B
Preparação de Intermediários Sintéticos
Intermediário 1
Preparação_de_f enil_(3-metil-l-f enil-lH-pirazol-5- il)carbamato: A uma solução de 3-met il-l-f enil-lfí-pirazol-5-amina (500 mg, 2,887 mmol) em EtOAc (25 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (2 M) (4,33 mL, 8,660 mmol) seguido por fenil carbonocloridrato (0,54 mL, 4,33 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, diluída com EtOAc (10 mL) e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com H2O (10 mL) , salmoura (10 mL) , seca (MgSCg) , filtrada e concentrada até um sólido amarelo pálido. O produto bruto foi triturado com hexanos (20 mL) e filtrado, gerando produto puro como sólido quase branco. MS (apci) m/z = 294,1 (M+H).
Intermediário 2
3-metoxi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina
Etapa A: Preparação de 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-ona: Uma mistura de etil 2-cianopropanoato (5,0 g, 46 mmol) e fenilhidrazina (5,9 g, 46 mmol) em dioxano (10 mL) foi aquecida a 110 °C por 17 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e concentrada. O sólido residual foi triturado com EtOH frio e suspenso em Et2<0. O sólido foi filtrado, lavado com Et2<0 e seco sob vácuo para gerar o produto como um sólido branco (3,4 g, 39% rendimento). MS (apci) m/z = 190,0 (M-H).
Etapa B: Preparação de 3-metoxi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina: A uma suspensão de 5-amino-4-metil-l-fenil-lH- pirazol-3 (2H)-ona (300 mg, 1,59 mmol) in 1:1 CH2Cl2-MeOH (6,0 mL) foi adicionado 2M TMSCHN2 em hexanos (951 pL, 1,90 mmol) . A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e mais 2M TMSCHN2 em hexanos (1,0 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada por 2 horas e concentrada. O xarope residual foi particionada em H2O e 50% EtOAc-hexanos e agitada por 15 minutos. A camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi extraída com 50% EtOAc-hexanos (2X). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl saturado e secas em MgS04/carbono ativado. A solução seca foi eluída por um plug de S1O2 eluindo com 50% EtOAc-hexanos. O eluente foi concentrado até um xarope incolor que foi seco sob vácuo para gerar o composto título como um sólido branco (153 mg, 47 % rendimento). 1H NMR (CDCI3) δ 7,52 (d, J=7,7 Hz, 2H) , 7,42 (t, J=7, 6 Hz, 2H) , 7,24 (t, J=7,3 Hz, 1H) , 3,94 (s, 3H), 3,59 (br s, 2H), 1,83 (s, 3H) ppm.
Intermediário 3
fenil (3-metoxi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)carbamato
Uma solução de 3-metoxi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (140 mg, 0,689 mmol) em EtOAc (3,0 mL) foi resfriada até 0 °C e 2M NaOH (689 pL, 1,38 mmol) e fenilcloroformato (129 pL, 1,03 mmol) foram adicionados sequencialmente. A mistura foi agitada por 5 minutos, deixada atingir temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com hexanos (3 mL) e lavada com H2O (2x), 1M HC1, H2O e NaCl saturado. A fração orgânica foi seca em MgSCP/carbono ativado e filtrada por um plug de SÍO2 eluindo com 50 %
EtOAc-hexanos. O eluente foi concentrado, e o xarope incolor residual foi dissolvido em Et20 seco e concentrado até uma espuma branca. A espuma foi sonicada sob hexanos até uma suspensão fina se formar. O solvente foi decantado, o sólido residual foi lavado com hexanos e seco sob vácuo para gerar o composto título como um sólido branco (185 mg, 83% rendimento). JH NMR (CDCI3) δ 7,50-7,10 (m, 9H) , 6,75 (br não resolvido, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 3,97 (s, 3H) , 1,96 (s, 3H) ppm.
Intermediário 4
3-etoxi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina
Etapa A: Preparação de 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-ona: Uma mistura de etil 2-cianopropanoato (5,0 g, 46 mmol) e fenilhidrazina (5,9 g, 46 mmol) em dioxano (10 mL) foi aquecida a 110 °C por 17 horas. O material bruto foi resfriado até temperatura ambiente, concentrado, e triturado com EtOH frio e Et20. O sólido resultante foi filtrado, lavado com Et20, e seco em vácuo para gerar o produto como um sólido branco (3,4 g, 39% de rendimento). MS (apci) m/z = 190,0 (M-H).
Etapa B: Preparação de 3-etoxi-4-metil-l-fenil-lff-pirazol-5-amina: A uma suspensão de 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3 (2H)-ona (10,0 g, 52,9 mmol) em DMF (100 mL) foi adicionado K2CO3 (14,6 g, 106 mmol) e bromoetano (4,34 mL, 58,1) em temperatura ambiente. Após agitação por 17 horas, a mistura de reação foi tratada com EtOAc e lavada com água (3x) e salmoura, seca (MgSCh) , filtrada, e concentrada para gerar o produto (5,35 g, 47 % rendimento). MS (apci) m/z = 218,1 (M+H).
Intermediário 5
fenil 3-etoxi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato
Preparado pelo método como descrito para o Intermediário 1 usando 3-etoxi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina em vez de 3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina. 0 material (4,43 g, 13,13 mmol, 99,8 % rendimento) foi usado sem purificação. MS (apci) m/z = 338,1 (M+H).
Intermediário 6
3-bromo-4-metil-l-fenil-lff-pirazol-5-amina A uma solução agitada de 5-amino-4-metil-l-fenil-lfí-pirazol-3(2A)-ona (1,00 g, 5,29 mmol) em MeCN (20 mL) foi adicionado P0Br3 (2,27 g, 7,93 mmol). A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 3 horas. A reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi tomado em DCM. Solução aquosa de NaHCCd saturado foi cuidadosamente adicionada. A camada aquosa foi extraída com DCM. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secos e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel (1:2 hexanos/EtOAc) para gerar o composto título (0,23 g, 17% de rendimento). MS (apci) m/z = 252,0; 254,0 (M+H).
Intermediário 7
5-(5-amino-4-meti1-1-fenil-lH-pirazol-3-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 3-bromo-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (763 mg, 3,03 mmol), 1-meti1-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)one (1,42 g, 6,05 mmol), K2CO3 (1,67 g, 12,1 mmol) e Pd(PPh3) 4 (350 mg, 0,30 mmol) foram combinados em tolueno (10 mL), água (5 mL) e EtOH (2,5 mL) e aquecidos até 95 °C em um tubo vedado por 16 horas. A mistura resfriada foi filtrada e o filtrado foi particionada entre água (30 mL) e EtOAc (30 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL) , secos em Na2S04, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com 2% MeOH/DCM para gerar o composto título (504 mg, 59% rendimento) como uma espuma amarela. MS (apci) m/z = 281,2 (M+H).
Intermediário 8
fenil (4-metil-3-(1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-il)carbamato A uma suspensão de 5-(5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-il)-l-metilpiridin-2(1H)-ona (2,80 g, 9,99 mmol) em EtOAc (120 mL) foi adicionado NaOH 2N (14,98 mL, 29,97 mmol) seguido por fenil cloroformato (2,5 mL, 19,98 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas então particionada entre água (100 mL) e EtOAc (100 mL) e a camada aquosa extraída com EtOAc (2 x 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHC03 saturado (50 mL) e salmoura (50 mL) então secos em Na2S04, filtrados e concentrados para gerar o composto título como um xarope amarelo pálido que foi usado diretamente sem purificação, assumindo 100% rendimento. MS (apci) m/z = 401,2 (M+H).
Intermediário 9
Preparação de l-metil-4-(4-metil-5-(fenoxicarbonilamino)-1-fenil-lH-pirazol-3-il)-3-(fenoxicarbonil)-lH-imidazol-3-ium cloreto
Etapa A: Preparação de 2-metil-l-metil-lH-imidazol-4-il)-3-oxopropanonitrila. Propiononitrila (0,893 g, 16,2 mmol) foi adicionado sob gotejamento A uma solução de 1M de LHMDS (13,0 mL, 13,0 mmol) em THF a -78°C. A mistura foi agitada por 30 minutos e uma solução de etil l-metil-lH-imidazole-4-carboxilato (1,00 g, 6,49 mmol) em THF (20 mL, aquecida até dissolver o material de partida) foi adicionado sob gotejamento. A reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente, agitada durante a noite, vertida em água gelada (50 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). O pH foi ajustado a 6,5 usando 2N HC1 e a mistura foi extraída com EtOAc (100 mL). O pH foi então ajustado a 6 usando 2N HC1 e a mistura foi extraída com EtOAc (2x 100 mL) . Os extratos combinados das extrações de pH 6,5 e pH 6 foram secos (MgSCU) , filtrados e concentrados para fornecer o composto título (1,02 g, 6,25 mmol, 96,4% de rendimento). MS (apci) m/z = 164,2 (M+H).
Etapa B: Preparação de 4-metil-3-(l-metil-lH-imidazol-4-il)- 1-fenil-lH-pirazol-5-amina cloridrato. Um vaso de pressão foi carregado com 2-metil-3-(l-metil-lH-imidazol-4-il)-3-oxopropanonitrila (1,00 g, 6,13 mmol), EtOH absoluto (12,3 mL, 6,13 mmol) e fenilhidrazina cloridrato (0,975 g, 6,74 mmol). A reação foi vedada, aquecida a 80°C durante a noite e concentrada para gerar o composto título (1,70 g, 5,87 mmol, 95,7% de rendimento). MS (apci) m/z = 254,1 (M+H).
Etapa C: Preparação_de_1-meti 1-4 - (4-metil-5- (fenoxicarbonilamino)-1-fenil-lH-pirazol-3-il)-3-(fenoxicarbonil)-lH-imidazol-3-ium cloreto 4-metil-3-(1-metil-lH-imidazol-4-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-amina cloridrato (2 g, 6,90 mmol) foi dissolvido em 100 mL de CHCI3 e piridina (6,386 mL, 78,96 mmol) foi adicionado seguido por fenilcloroformato (2,972 mL, 23,69 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e extinta com NaOH IN (100 mL) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com DCM. Extratos orgânicos combinados foram secos (MgSOO e concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com 25-100% acetona/hexanos, para gerar o composto título (2,35 g, 4, 752 mmol, 68,8 % rendimento). MS (apci) m/z = 494,1 (M+H). Este intermediário precisa ser reagido com dois equivalentes de uma amina para gerar os produtos de ureia desejados.
Intermediário 10
5-amino-N,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxamida
Etapa A: Preparação de etil 3-ciano-2-oxobutanoato: A uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (1M em THF, 46,4 mL, 46,39 mmol) em THF (100 mL) sob N2 a -78 °C foi adicionado propiononitrila (3,08 mL, 53,01 mmol) sob gotejamento durante 2 min. A mistura foi agitada a -78 °C por 1 hora, então oxalato dietil (6,0 mL, 44,18 mmol) foi adicionado sob gotejamento durante 5 minutos. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 45 minutos, então agitada a 0°C por 4 horas, então diluída com H2O (100 mL) e extraída com Et20 (100 mL). A fase aquosa foi neutralizada com 6M HC1 (7 mL), então extraída com Et20 (3 x 100 mL) , e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secos (MgSCh) , filtrados, e concentrados para gerar o produto como um xarope amarelo (6,6 g, 96% rendimento) . ΧΗ NMR (CDCI3) δ 4,46 (q, 2H), 4,38 (dq, 1H) , 1,44 (t, 3H) , 1,38 (dt, 3H) ppm.
Etapa B: Preparação de etil 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxilato: A uma suspensão de fenilhidrazina cloridrato (6,15 g, 42,54 mmol) em EtOH (150 mL) foi adicionado etil 3-ciano-2-oxobutanoato (6,6 g, 42,54 mmol). A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 16 horas, então resfriada até temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com NaHCCb aquoso saturado (50 mL), extraída com DCM (3 x 100 mL), e as fases orgânicas combinadas foram secas (MgSCq) , filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0-60% acetona em hexanos para gerar o produto como um sólido amarelo (7,1 g, 68 % rendimento) . MS (apci) m/z = 246,1 (M+H).
Etapa C: Preparação de ácido 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico: A uma solução de etil 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxilato (1,52 mg, 6,21 mmol) em THF (12 mL) e MeOH (6 mL) foi adicionado LiOH (2M aq, 9,31 mL, 18,6 mmol) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 19 horas, então parcialmente concentrada sob pressão reduzida, então neutralizada com 6M HC1 (3,2 mL), extraída com 10:90 MeOH/DCM (3 x 25 mL), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL) , secos (MgSCb) , filtrados e concentrados para gerar o composto título como um sólido amarelo (1,3 g, 96% rendimento). MS (apci) m/z = 218,1 (M+H).
Etapa D: Preparação de 5-amino-N,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxamida: A uma solução de ácido 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico (223 mg, 1,02 mmol) em acetonitrila (10 mL) foram adicionados DIEA (0,71 mL, 4,10 mmol), metanamina cloridrato (138 mg, 2,05 mmol), DMF (2 mL) , seguido por adição de HATU (42 8 mg, 1,13 mmol) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 19 horas e então parcialmente concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-60% acetonitrila/água para gerar o composto título como um sólido amarelo (182 mg, 77% rendimento). MS (apci) m/z = 231,1 (M+H).
Intermediário 11
Fenil_4-metil-3-(metilcarbamoil)-1-fenil-lH-pirazol-5- ilcarbamato
Preparado pelo método como descrito para o Intermediário 1 usando 5-amino-N,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxamida em vez de 3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina. O material bruto (75,6 mg, 0,2158 mmol, 99,4% rendimento) foi usado sem purificação. MS (apci) m/z = 351,1 (M+H).
Intermediário 12
1',4-dimeti1-1-fenil-1H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-amina
Etapa A: etil 1-metil-lH-pirazol-4-carboxilato: À um frasco de 3000 mL de três pescoços foi adicionado etil 2-formil-3-oxopropanoato (100 g, 694 mmol), seguido por 200-proof EtOH anidro (694 mL) para obter uma solução amarelada clara. A reação foi resfriada em um banho de gelo a 5 °C, e então metilhidrazina (35,8 mL, 680 mmol) foi adicionada sob gotejamento. Uma exoterma vigorosa foi observada durante adição de hidrazina e a temperatura foi mantida abaixo de 12°C por controle da velocidade de adição. Após a adição de hidrazina completar, o banho de gelo foi removido, e a reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada em um rotavapor até um óleo laranja bruto. O bruto foi tomado em DCM e re-concentrado, então em alto vácuo por 2 dias para gerar o composto titulo como um óleo bronze laranja (106 g, 99,1% rendimento).
Etapa B: 2-meti1-3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-3-oxopropanonitrila: À um frasco de fundo redondo de guatro pescoços de 5 litros ajustado com um agitador overhead e funil de adição foi carregado LHMDS (1444 mL, 1444 mmol) (1,0M em THF) . A solução foi resfriada em um banho de acetona/gelo seco (temperatura interna de -79°) sob nitrogénio, seguido por adição lenta de propiononitrila (103 mL, 1444 mmol) via funil de gotejamento. A mistura foi agitada a -80°C por 90 minutos. Uma solução de etil 1-metil-lH-pirazol-4-carboxilato (106 g, 688 mmol) em THF anidro (500 mL) foi então introduzida sob gotejamento via um funil de adição (tempo de adição: cerca de 45 minutos; temperatura interna durante adição permaneceu abaixo de -76°) . Após a adição estar completa, a reação foi deixada lentamente aquecer até temperatura ambiente e agitada durante a noite. Um vidro laranja depositou no fundo do frasco. Os orgânicos foram decantados e o vidro laranja foi dissolvido em água morna. A mistura aquosa foi lavada com éter (3 x 1000 mL). A fase aquosa foi então ajustada no pH para 5 (papel de pH) usando HC1 concentrado e solução de bicarbonato saturado. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 1000 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos em MgSCb, filtrados e concentrados para gerar 2-metil-3-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-3-oxopropanenitrila como um óleo âmbar (92 g, 82 % rendimento). MS (apci) m/z = 162,1 (M-H).
Etapa C: 1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-amina: Um fracos de fundo redondo de 3L, de 3 pescoços foi carregado com 2-metil-3-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-3-oxopropanonitrila (60 g, 368 mmol) etanol anidro absoluto (1000 mL) e fenilhidrazina cloridrato (58 g, 404 mmol) em temperatura ambiente para formar uma suspensão amarelada. Um vaso de reação foi equipado com um condensador de água e refluxado (usando uma manta de aquecimento) durante a noite. A reação foi concentrada e 1M NaOH (1L) foi adicionado e o sólido foi quebrado e coletado. O sólido foi lavado com água e hexanos. Uma segunda colheita caiu no filtrado e foi coletada. Os sólidos combinados foram quebrados e triturados com éter (500 mL) . O sólido foi coletado por filtração, lavado com hexanos e seco ao ar sob vácuo para fornecer 1', 4-dimetil-l-fenil-lH,1Ή-3,4'-bipirazol-5-amina (93 g, 100 % rendimento).
Etapa D: fenil 1',4-dimetil-l-fenil-lH,1Ή-3,4'-bipirazol-5-ilcarbamato: Em um frasco de fundo redondo de 3 L, foi carregado com 1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-3,4'-bipirazol-5-amina (50 g, 197,4 mmol) e EtOAc (1000 mL) para obter uma solução marrom clara. A esta foi adicionado NaOH (2M aq) (500 mL) em uma porção para obter uma mistura turva (ambas camadas aquosa e orgânica foram claras mas um precipitado foi observado entre as duas camadas). Após 3 minutos, fenil carbonocloridrato (74,29 mL, 592,2 mmol) foi adicionado lentamente em temperatura ambiente de exoterma a 33°C. A reação agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Mais fenil carbonocloridrato (10 mL) foi adicionado. Após 30 minutos os orgânicos foram separados, lavados com salmoura e concentrados sob vácuo. 0 produto foi purificado por cromatografia de silica gel (eluindo com 75% acetato de etila emhexanos) para fornecer fenil 1',4-dimetil-l-fenil-lH,1Ή-3,4'-bipirazol-5-ilcarbamato (60 g, 81,4%).
Intermediário 13
fenil_(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-[3,4'-bipirazol]-5- il)carbamato
Em um frasco de fundo redondo de 3 L, foi carregado com 1', 4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-3,4'-bipirazol-5-amina (50 g, 197,4 mmol) e EtOAc (1000 mL) para obter uma solução marrom clara. A esta foi adicionado NaOH aquoso (2M; 500 mL) em uma porção para obter uma mistura turva (camadas aquosa e orgânica foram claras mas um precipitado foi observado entre as duas camadas). Após 3 minutos, fenil carbonocloridrato (74,29 mL, 592,2 mmol) foi adicionado lentamente em temperatura ambiente (a temperatura da mistura de reação aumento a 33°C durante a adição). A reação agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Mais fenil carbonocloridrato (10 mL) foi adicionado. Após 30 minutos os orgânicos foram separados, lavados com salmoura e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (eluindo com 75% acetato de etila em hexanos) para fornecer fenil 1', 4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-3,4'-bipirazol-5-ilcarbamato (60 g, 81,4% rendimento).
Intermediário 14
fenil_(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3- il)carbamato
Uma suspensão de 2-fenil-2,4,5,6- tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-amina (6,0 g, 30,11 mmol) em EtOAc (250 mL) foi primeiro resfriada em um banho de gelo, seguido por adição de NaOH (2N aq, 30,11 mL, 60,23 mmol) em uma porção e então PhOCOCl (6,800 mL, 54,20 mmol) sob gotejamento. A reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e separada em fase. A camada orgânica foi lavada com água (2 x 150 mL) e salmoura (150 mL) , seca (MgS04) , filtrada e concentrada. O bruto foi tomado em DCM e concentrada até secagem. O sólido bruto foi triturado com éter/hexanos (2:1, 2 x 100 mL) , filtrado e seco, para fornecer o produto como um sólido quase branco (7,4 g, 77 % rendimento). MS (apci) m/z = 320,1 (M+H).
Intermediário 15
3,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina A uma solução de 2-metil-3-oxobutanenitrila (295 mg, 3,038 mmol) em EtOH (40 mL) foram adicionados HC1 (5-6M em iPrOH, 0,6 mL) e fenilhidrazina (0,299 mL, 3,038 mmol). A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 17 horas, então resfriada até temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com NaHCCb aquoso saturado (20 mL), extraída com DCM (2 x 25 mL) , e as fases orgânicas combinadas foram secas (MgSCh) , filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0-3% MeOH/DCM para gerar o produto como um sólido bronze (555 mg, 97% rendimento). MS (apci) m/z = 188,2 (M+H).
Intermediário 16
fenil 3,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato
Preparado pelo método como descrito para o Intermediário 1 usando 3,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina em vez de 3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina. O produto bruto (0,933 g, 3,036 mmol, rendimento quantitativo) foi usado sem purificação. MS (apci) m/z = 308,1 (M+H).
Exemplos sintéticos
Tabela 1 fornece uma lista de compostos comercialmente disponíveis que foram usados na síntese de intermediários e exemplos.
Tabela 1
N/A = Nao disponível
Tabela 1 fornece uma lista de intermediários pirazol comercialmente disponível que podem ser usados na síntese de compostos descritos nos Exemplos.
Tabela 1
N/A = Não disponível Intermediário Pl
Etil 3- (5-amino-3-tert-butil-lif-pirazol-l-il) benzoato A uma suspensão de etil 3-hidrazinilbenzoato cloridrato (500 mg, 2,31 mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionado 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrila (318 mg, 2,54 mmol). A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 18 horas, então resfriada até temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0-5% MeOH/DCM para gerar o produto como um óleo amarelo (154 mg, 23% de rendimento). MS (apci) m/z = 288,2 (M+H).
Os compostos na tabela 2 foram preparados pelo método como descrito para o Intermediário Pl, substituindo 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrila com a cianocetona apropriada e etil 3-hidrazinilbenzoato cloridrato com a hidrazina apropriada.
Tabela 2
Intermediário P101
2-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta-[ c]pirazol-3-amina
Etapa A: Preparação de di-tert-butil 1-(1-metil-lH-pirazol- 4-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato: A uma solução de 4-bromo- 1-metil-lff-pirazol (1,93 mL, 18,6 mmol) em éter (37,3 mL) resfriada a -78 °C foi adicionado nBuLi (23,3 mL, 37,3 mmol) . Após agitação a -78° por 30 minutos, uma solução de di-t-butil azodicarboxilato (4,29 g, 18,6 mmol) em Et2<3 (37,3 mL, 18,6 mmol) foi adicionado sob gotejamento. Após 1 hora, a mistura de reação foi aquecida até -20°C e extinta com gelo. Após aquecimento até temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e enxaguada com Et20. O sólido resultante foi tomado em uma mistura de DCM e água, e a mistura foi separada em fase. A camada orgânica foi seca com MgSCd, filtrada e concentrada em vácuo para gerar o primeiro lote produto como um sólido branco (1,64 g, 28% rendimento). Um segundo lote do produto foi recuperado do filtrado por cromatografia em coluna de silica, eluindo com 40-60% hexanos/EtOAc (0,51 g, 8,8% rendimento). MS (apci) m/z = 313,0 (M+H).
Etapa B: Preparação de 2-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2,4, 5, 6-tetrahidrociclopenta-[c]pirazol-3-amina: A uma solução de di-tert-butil 1-(l-metil-lH-pirazol-4-il)hidrazina-1,2- dicarboxilato (103 mg, 0,330 mmol) em EtOH (1,65 mL, 0,330 mmol) foi adicionado HC1 concentrado (137 pL, 1,65 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos, então resfriada em um banho de gelo seguido por adição de 2-oxociclopentanocarbonitrila (36,0 mg, 0,330 mmol). Após agitação por 5 minutos, a mistura de reação foi aguecida até temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e particionada em água e DCM. Após separação de fase, a camada aquosa foi basificada (pH 10) e então extraída com DCM (3 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos com MgS04, filtrados e concentrados em vácuo. 0 material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-100% acetonitrila/água para gerar o produto como sólido amarelo (4,5 g, 6,7% de rendimento). MS (apci) m/z = 204,1 (M+H).
Intermediário P102
3-tert-butil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-amina
Etapa A: Preparação de (tetrahidro-2.H-piran-4-il) hidrazina cloridrato: Uma suspensão de dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (2,00 g, 20,0 mmol) e tert-butil hidrazinacarboxilato (2,64 g, 20,0 mmol) em hexanos (20,0 mL) foi refluxada por 2 horas. Após resfriamento, complexo BH3-THF (20,0 mL, 20,0 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 1 hora. A mistura foi então tratada com 4 N HC1 em dioxano (20,0 mL, 79,9 mmol), seguido por 3 gotas de água. Após agitação em temperatura ambiente por 1 hora, a mistura de reação foi filtrada e enxaguada com EtOAc para gerar o produto como um sólido (2,39 g, 78,4% de rendimento). MS (apci) m/z = 117,0 (M+H).
Etapa B: Preparação de 3-tert-butil-1-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)-lH-pirazol-5-amina: Preparado pelo método como descrito para a preparação de Intermediário Pl, substituindo (tetrahidro-2fí-piran-4-il)hidrazina dicloridrato por etil 3-hidrazinilbenzoato cloridrato para gerar o produto como um óleo amarelo (0,472 g, 99,9% rendimento). MS (apci) m/z = 224,1 (M+H).
Intermediário P103
2-(piridin-2-il)-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-amina
Etapa A: Preparação_de_2- (2- (piridin-2- il)hidrazono)ciclopentano-carbonitrila: Uma solução de 2-hidrazinilpiridina (0,200 g, 1,83 mmol) e 2-oxociclopentanocarbonitrila (0,200 g, 1,83 mmol) em MeOH (9,16 mL) foi tratada com HC1 concentrado (0, 764 mL, 9,16 mmol) e ref luxada por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, e então particionada em água e DCM. Após separação em fase, a camada aquosa foi lavada com DCM, basificada (NaHCCb saturado, pH 10), e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSCg, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 100% EtOAc para gerar o produto (0,289 g, 78,6% de rendimento). MS (apci) m/z = 201,2 (M+H).
Etapa B: Preparação_de_2-(piridin-2-il)-2,4,5,6- tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-amina; Uma solução de 2— (2 — (piridin-2-il)hidrazono)ciclopentanocarbonitrila (0,243 g, 1,21 mmol) em EtOH (6,06 mL, 1,21 mmol) foi tratada com 6 M HC1 (0,202 mL, 1,21 mmol) e refluxada por 3 dias. Após remoção do solvente, o resíduo bruto foi diluído em água, basificado (NaHCCb saturado, pH 10) e extraído com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSCb, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 50% EtOAc/hexanos para gerar o produto (0,198 g, 81,6% de rendimento). MS (apci) m/z = 201,2 (M+H).
Intermediário P104
2-(piridin-3-il)-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-amina
Preparado pelo método descrito acima para Intermediário P103, substituindo 3-hidrazinilpiridina por 2-hidrazinil piridina para gerar o produto título. MS (apci) m/z = 201,1 (M+H).
Intermediário P105
6,6-dimetil-2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol- 3-amina
Etapa A: Preparação de 5-cloro-2,2-dimetilpentanonitrila: Isobutironitrila (1,38 g, 20,0 mmol) e l-bromo-3-cloropropano (3,46 g, 22,0 mmol) foram sequencialmente adicionados A uma solução 1 M de bis(trimetilsilil)amida lítio (20,0 mL, 20,0 mmol) sob agitação. Após agitação a 70°C por 16 horas, a mistura de reação foi extinta com água então extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSCh, filtradas e concentradas em vácuo para gerar 5-cloro-2,2-dimetilpentanonitrila (2,91 g, 100% de rendimento). ΤΗ NMR (CDCI3) δ 3,57-3,61 (m, 2H), 1,94-2,02 (m, 2H), 1,67-1, 72 (m, 2H), 1,37 (s, 6H) .
Etapa B: Preparação de 2,2-dimetilhexanodinitrila: Uma suspensão de 5-cloro-2,2-dimetilpentanonitrila (2,91 g, 20,0 mmol) e NaCN (1,57 g, 32,0 mmol) em DMF (20,0 mL) e água (1 mL) foi aquecida a 100°C por 16 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi diluída com água e refluxada por 30 minutos, então resfriada, vertida em água e agitada por 3 horas. A solução foi então extraída com Et2<3. Os extratos combinados de Et20 foram lavados com H2O, secos com MgS04, filtrados e concentrados em vácuo para gerar o produto (2,20 g, 80,7% de rendimento). ΧΗ NMR (CDCI3) δ 2, 42-2, 47 (m, 2H) , 1,83-1,92 (m, 2H) , 1,67-1, 72 (m, 2H), 1,39 (s, 6H) .
Etapa C: Preparação_de_3,3-dimetil-2- oxociclopentanocarbonitrila: Uma suspensão de KOtBu (0,511 g, 4,55 mmol) em tolueno (18,4 mL) foi tratada com uma solução de tolueno (2,0 mL) de 2,2-dimetilhexanodinitrila (1,00 g, 7,34 mmol) e aquecida a 80°C por 2 horas. A mistura de reação foi então resfriada até temperatura ambiente e extinta com água. A mistura foi separada e a camada orgânica foi agitada em 2 N HC1 (20 mL) por 16 horas. A mistura foi separada e a camada orgânica seca com MgSCq, filtrada e concentrada em vácuo à um sólido amarelo-branco. 0 sólido bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica, eluindo com 10-40% EtOAc/hexanos, para gerar o produto (0,250 g, 24,8% de rendimento). ΧΗ NMR (CDCI3) δ 3,20-3,26 (m, 1H) , 2,38-2, 47 (m, 1H) , 2,14-2,25 (m, 1H) , 1, 97-2,05 (m, 1H) , 1,74-1,83 (m, 1H), 1,14 (s, 6H).
Etapa D: Preparação de 6,6-dimetil-2-fenil-2,4,5,6- tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-amina: Preparado pelo método como descrito para o Intermediário Pl, substituindo fenilhidrazina por etil 3-hidrazinilbenzoato cloridrato e 3,3-dimetil-2-oxociclopentanocarbonitrila por 4,4-dimetil- 3-oxopentanonitrila para gerar o produto (0,192 g, 46,2% rendimento) como um sólido amarelo. MS (apci) m/z = 228,2 (M+H).
Intermediário P106
7,7-dimetil-2-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-3-amina
Etapa A: Preparação de 2,2-dimetilheptanedinitrila:
Preparado pelo método como descrito para o Intermediário P105, Etapas A e B, substituindo l-bromo-4-clorobutane por l-bromo-3-cloropropano para gerar o produto (2,21 g, 73,7% rendimento). XH NMR (CDC13) δ 2,37-2,42 (m, 2H) , 1,53-1,77 (m, 6H), 1,36 (s, 6H).
Etapa B: Preparação_de_3,3-dimetil-2- oxociclohexanocarbonitrila: Uma suspensão de KOtBu (0, 463 g, 4,13 mmol) em tolueno (16,6 mL) foi tratada com uma solução de 2,2-dimetilheptanedinitrila (1,00 g, 6,66 mmol) em tolueno (2,0 mL) e aquecida até 80 °C por 48 horas. Após resfriamento até temperatura ambiente, a mistura de reação foi extinta com água e separada em fase, e a camada orgânica foi agitada com 2 N HC1 (20 mL) por 16 horas. Após separação em fase, a camada orgânica foi seca com MgSCR, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica, eluindo com 10-20% EtOAc/hexanos para gerar o produto (0,374 g, 37,2% de rendimento). ΧΗ NMR (CDCI3) δ 3, 72-3, 78 (m, 1H) , 2,42-2,50 (m. 1H), 1,78-2,04 (m, 4H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).
Etapa C: Preparação de 7, 7-dimetil-2-fenil-4,5,6,7- tetrahidro-2H-indazol-3-amina: Preparado pelo método como descrito para o Intermediário Pl, substituindo fenilhidrazina por etil 3-hidrazinilbenzoato cloridrato e 3,3-dimetil-2-oxociclohexanocarbonitrila por 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrila para gerar o produto como um sólido quase branco (0,490 g, 54,2% rendimento, 66% pureza). MS (apci) m/z = 242,2 (M+H).
Intermediário P107
3-isopropil-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina
Etapa A: Preparação de 2,4-dimetil-3-oxopentanonitrila: A uma solução de propiononitrila (518 mg, 9,40 mmol) em THF (50 mL, 7,83 mmol) a -78 °C sob N2 foi lentamente adicionado bis(trimetilsilil)amida de litio (1M em THF) (7,83 mL, 7,83 mmol). Após 30 minutos, metil isobutirato (0,898 mL, 7,83 mmol) foi adicionado sob gotejamento, e a mistura de reação foi aquecida a 0 °C. Um precipitado amarelo se formou, a mistura de reação foi agitada por 1 hora, então diluida com H2O (50 mL) para dissolver os sólidos. A mistura foi extraída com Et2<0 (25 mL) , e a fase aquosa básica foi acidificada com 2M HC1 (5 mL) e extraída com Et20 (2 x 50 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL) , secas com MgSCh, filtradas, e concentradas para gerar o produto (421 mg, 42,9% rendimento)
Etapa B: Preparação de 3-isopropil-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina: Preparado pelo método como descrito para o Intermediário Pl, substituindo fenil hidrazina por etil 3-hidrazinilbenzoato cloridrato e 4,4-dimetil-3- oxopentanonitrila com 2,4-dimetil-3-oxopentanonitrila para gerar o produto como um xarope amarelo (0,587 g, 81,1% rendimento). MS (apci) m/z = 216,2 (M+H).
Intermediário P108
2- fenil-4,6-dihidro-2H-furo[3,4-c]pirazol-3-amina
Etapa A: Preparação de 4-oxotetrahidrofuran-3-carbonitrila: A uma suspensão de KOtBu (996,6 mg, 8,881 mmol) em THF (640,4 mg, 8,881 mmol) resfriada a 0 °C foi adicionado sob gotejamento metil 2-hidroxiacetato (675,7 pL, 8,881 mmol) e agitada por 10 minutos. A acrilonitrila (589,1 pL, 8,881 mmol) foi então adicionada e a reação agitada em temperatura ambiente. Após 3 horas, a reação foi diluída com H2O (50 mL) , então extraída com Et20 (25 mL) para remover qualquer éter inicial. A fase aquosa básica foi acidificada com 2M HC1 (5 mL), então extraída com Et20 (2 x 50 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas com MgSCh, filtradas, e concentradas para gerar um óleo marrom (446 mg, 45,2% de rendimento). NMR (CDCI3) δ 4,63 (t, 1H) , 4,24 (t, 1H) , 4,14 (d, 1H) , 4,02 (d, 1H), 3,57 (t, 1H).
Etapa B: Preparação de 2-fenil-4,6-dihidro-2H-furo[3, 4-c]pirazol-3-amina: Preparado pelo método como descrito para o Intermediário Pl, substituindo fenil hidrazina por etil 3-hidrazinilbenzoato cloridrato e 4,4-dimetil-3- oxopentanonitrila com 4-oxotetrahidrofuran-3-carbonitrila para gerar o produto como um xarope vermelho-marrom (182 mg, 22,5% rendimento). MS (apci) m/z = 202,1 (M+H).
Intermediário P109
3- (metoximetil)-l-fenil-lH-pirazol-5-amina
Etapa A: Preparação de 4-metoxi-3-oxobutanenitrila: A uma solução de metil 2-metoxiacetato (0,4753 mL, 4,803 mmol) em THF (20 mL, 4, 803 mmol) a -78 °C sob N2 foi adicionado acetonitrila (0,3033 mL, 5,763 mmol), seguido por bis (trimetilsilil) amida de lítio (1M em THF) (4, 803 mL, 4,803 mmol). Após agitação 1 hora, a mistura de reação foi aquecida a 0 °C e agitada por 1 hora. A mistura de reação foi então diluída com H2O (25 mL) , lavada com Et20 (25mL), então neutralizada com 2 M HC1 (1,5 mL) . Esta foi extraída com Et2<0 (2 x 25 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL) , secas com MgSCh, filtradas, e concentradas para gerar o produto (169 mg, 31,1% rendimento). !H NMR (CDCI3) δ 4,09 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,46 (s, 3H)
Etapa B: Preparação de 3-(metoximetil)-1-fenil-lH-pirazol- 5-amina: Preparado pelo método como descrito para o
Intermediário Pl, substituindo fenil hidrazina por etil 3-hidrazinilbenzoato cloridrato e 4,4-dimetil-3- oxopentanonitrila com 4-metoxi-3-oxobutanenitrila para gerar o produto como um resíduo amarelo pálido (6,0 mg, 2,0% rendimento). MS (apci) m/z = 204,0 (M+H).
Intermediário P110
3-(metoximetil)-4-metil-l-fenil-lff-pirazol-5-amina
Preparado de acordo com o método como descrito para o Intermediário P109, substituindo acetonitrila com propionitrila para gerar o produto como um resíduo laranja. MS (apci) m/z = 218,0 (M+H).
Intermediário Pill
2- (5-amino-1-fenil-lff-pirazol-3-il) -2-metilpropan-l-ol
Etapa A: Preparação de metil 3-(tert-butildimetilsililoxi)-2, 2-dimetil-propanoato: Metil 3-hidroxi-2,2- dimetilpropanoato (1,000 g, 7,567 mmol), TBDMS-C1 (1,140 g, 7,567 mmol) e imidazol (0,5666 g, 8,323 mmol) foram dissolvidos em DMF (5 mL, 7,567 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com H2O (25 mL) e extraída com EtOAc (2 x 25mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas com MgSCg, filtradas e concentradas para gerar o produto (1,92 g, 103% rendimento). ΤΗ NMR (CDCI3) δ 3,66 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 1,15 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 0,02 (s, 6H).
Etapa B: Preparação de 5-(tert-butildimetilsililoxi)-4,4-dimetil-3-oxopentanonitrila: Preparado de acordo com o método como descrito para Intermediário P109, substituindo metil 2-metoxiacetato com metil 3-(tert- butildimetilsililoxi) -2,2-dimetilpropanoato para gerar o produto como um resíduo amarelo pálido. 1H NMR (CDCI3) δ 3,70 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 1,15 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 0,06 (s, 6H) .
Etapa C: Preparação de 2-(5-amino-l-fenil-lH-pirazol-3-il)-2-metilpropan-l-ol: Preparado pelo método como descrito para o Intermediário Pl, substituindo fenil hidrazina por etil 3- hidrazinilbenzoato cloridrato e 4,4-dimetil-3- oxopentanonitrila com metil 3-(tert-butildimetilsililoxi)-2,2-dimetilpropanoato para gerar o produto como um xarope amarelo (74 mg, 66% rendimento) . MS (apci) m/z = 232,2 (M+H) .
Intermediário P112
2- (5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-il)-2-metilpropan- l-ol
Preparado de acordo com o método descrito para o
Intermediário Pill, substituindo acetonitrila com propionitrila para gerar o produto como um resíduo amarelo. MS (apci) m/z = 246,2 (M+H).
Intermediário P113
3- (3-metoxipropil)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina
Preparado de acordo com o método descrito para o
Intermediário P109, substituindo metil 2-metoxiacetato com metil 4-metoxibutanoato e substituindo acetonitrila com propionitrila na Etapa A para gerar o produto como um xarope laranja-marrom. MS (apci) m/z = 246,1 (M+H).
Intermediário P114
1,1'-dimetil-ΙΗ,1'H-3,4'-bipirazol-5-amina
Etapa A: Preparação de 3-(1-metil-lif-pirazol-4-il) -3- oxopropanonitrila: Uma solução de etil 1-metil-lfí-pirazol- 4- carboxilato (500 mg, 3,24 mmol), tolueno (7,50 mL, 70,4 mmol), e acetonitrila (346 pL, 6,49 mmol) foi tratada em uma porção com KOtBu (1092 mg, 9,73 mmol) para gerar uma solução nebulosa. A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente por uma hora, e foi determinada para ser completa por análise HPLC. A mistura foi tratada com água (7,5 mL) e agitada por 1 minuto, então acidificada com 3M HC1 (3027 pL, 9,08 mmol) para pH 5,5-6. A camada aquosa foi extraída com etil acetato (3 x 5 mL) e os extratos orgânicos combinados foram concentrados em vácuo para gerar um óleo viscoso amarelo, que completamente solidificou na colocação sob alto vácuo para gerar o produto (102 mg, 21,1% rendimento). XH NMR (CDCls) δ 8,02 (s, 1H), 7,94 (s, 1H) , 3,98 (s, 3H) , 3,82 (s, 2H)
Etapa B: Preparação de 1,1'-dimetil-ΙΗ,1'H-3,4'-bipirazol- 5- amina: Preparado pelo método como descrito para o
Intermediário Pl, substituindo metil hidrazina por etil 3-hidrazinilbenzoato cloridrato e substituindo 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrila com 3-(l-metil-lfí-pirazol-4-il) -3-oxopropanonitrila para gerar o produto como um sólido branco marfim (45 mg, 44,6% rendimento). MS (apci) m/z = 178,1 (M+H).
Intermediário P115
4-cloro-l, 3-difenil-lff-pirazol-5-amina A uma solução de 1,3-difenil-lfí-pirazol-5-amina (Tabela 1; 0,100 g, 0,425 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi adicionado N-clorosuccinimida (0,0568 g, 0,425 mmol). A solução amarela pálida foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, então concentrada em vácuo e purificado por cromatografia em coluna de silica eluindo com 20% EtOAc/Hexanos para gerar o produto como um óleo marrom claro (0,10 g, 87% rendimento) . MS (apci) m/z = 270,0 (M+H).
Intermediário P116
4-bromo-l,3-difenil-lH-pirazol-5-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário P115, substituindo IV-cloro succinimida com N-bromo-succinimida. MS (apci) m/z = 313,9 (M+H).
Intermediário P117
4-clor0-3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito para o
Intermediário P115, substituindo 1,3-difenil-lH-pirazol-5-amina com 3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina. MS (apci) m/z = 207,9 (M+H).
Intermediário P118
4-bromo-3-met il-l-f enil-lff-pirazol-5-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito para o
Intermediário P117, substituindo IV-cloro succinimida com N- bromo-succinimida. MS (apci) m/z = 251,9 (M+H).
Intermediário P119
4-cl or o-l-met il-3-f enil-l-H-pirazol-5-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito para o
Intermediário P115, substituindo 1,3-difenil-líf-pirazol-5-amina com 1-metil-3-fenil-lH-pirazol-5-amina (Tabela 1). MS (apci) m/z = 208,0 (M+H).
Intermediário P120
4-bromo-l-metil-3-fenil-lff-pirazol-5-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário P119, substituindo N-cloro succinimida com N-bromo-succinimida. MS (apci) m/z = 251,9 (M+H).
Intermediário P121
1-met i 1-3- ( 4- (met ilt io) f enil) -lff-pirazol-5-amina
Etapa A: Preparação_de_3 - (4 - (met ilt io) fenil)-3- oxopropanonitrila: A uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral) (154 mg, 3,84 mmol) em dioxano (25,0 mL, 2,74 mmol) foi adicionado acetonitrila (0,217 mL, 4,12 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, então tratada com metil 4-(metiltio)benzoato (500 mg, 2,74 mmol) e aquecida em refluxo por 15 horas. A suspensão foi resfriada, então diluída com água (25 mL) e lavada com Et20 (25 mL) . A camada aquosa foi neutralizada com 2M HC1 (1,8 mL) e extraída com Et20 (2 x 25 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas com MgSCd, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com 0-5% MeOH/DCM para gerar o produto (317 mg, 60,4% de rendimento). ΤΗ NMR (CDCI3) δ 7,82 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 4,02 (s, 2H), 2,54 (s, 3H).
Etapa B: Preparação de l-metil-3-(4-(metiltio)fenil)-1H-pirazol-5-amina: Preparado pelo método como descrito no Intermediário Pl, substituindo metilhidrazina por etil 3-hidrazinilbenzoato cloridrato e substituindo 3— (4 — (metiltio)fenil)-3-oxopropanonitrila por 4,4-dimetil-3- oxopentanonitrila para gerar o produto como um sólido amarelo (0,307 g, 96,7% rendimento). MS (apci) m/z = 220,0 (M+H).
Intermediário P122
2-(5-amino-l-fenil-lff-pirazol-3-il)-2-metilpropanonitrila
Preparado de acordo com o procedimento para o Intermediário P121, substituindo metil 4-(metiltio)benzoato com etil 2-ciano-2-metilpropanoato na Etapa A e fenil hidrazina cloridrato por metil hidrazina na Etapa B. MS (apci) m/z = 227, 1 (M+H) .
Intermediário P123
3 - ( 4 - (2-metoxietoxi) fenil) -1-metil-lff-pirazol-5-amina
Etapa A: Preparação_de_3-(4 - (benziloxi)fenil)-3- oxopropanonitrila: Preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário P121, substituindo metil 4-(metiltio)benzoato com metil 4-(benziloxi)benzoato na Etapa A. 2H NMR (CDCls) δ 7,90 (d, 2H) , 7,42 (m, 4H) , 7,37 (m, 1H) , 7,05 (d, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,00 (s, 2H).
Etapa B: Preparação de 3-(4-(benziloxi)fenil)-1-metil-lH-pirazol-5-amina: Preparado pelo método como descrito para o Intermediário Pl, substituindo metilhidrazina por etil 3-hidrazinilbenzoato cloridrato e 3-(4-(benziloxi)fenil)-3-oxopropanonitrila por 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrila para gerar o produto como um sólido amarelo. MS (apci) m/z = 280,1 (M+H).
Etapa C: Preparação de 4-(5-amino-l-metil-lH-pirazol-3-il)fenol: A uma solução de 3-(4-(benziloxi)fenil)-1-metil-lH-pirazol-5-amina (47 mg, 0,17 mmol) em EtOH (5,0 mL) foi adicionado 5% Pd/C (9,0 mg, 0,0084 mmol) e agitada em balão de H2 por 17 horas. A mistura de reação foi filtrada por Celite®, enxaguada com EtOH e concentrada em vácuo para gerar o produto (28 mg, 88% rendimento) . MS (apci) m/z = 190,1 (M+H).
Etapa D: Preparação de 3-(4-(2-metoxietoxi)fenil)-1-metil-lff-pirazol-5-amina: A uma solução de 4-(5-amino-l-metil-lH-pirazol-3-il)fenol (14 mg, 0,074 mmol) em DMSO (0,50 mL, 7,0 mmol) foi adicionado CS2CO3 (48 mg, 0,15 mmol) e l-bromo-2-metoxietano (9,7 pL, 0,10 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 horas, então diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secos com MgS04, filtrados e concentrados para gerar o produto bruto (22 mg, 120% rendimento) . O produto bruto foi usado sem purificação em etapas subsequentes. MS (apci) m/z = 248 0 (M+H).
Intermediário P124
1'-metil-l-fenil-lH,l'H-3,4'-bipirazol-5-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário P114, substituindo metilhidrazina com fenilhidrazina na Etapa B. MS (apci) m/z = 240,0 (M+H).
Intermediário P125
4-met oxi-3-met il-l-f enil-lH-pir az ol-5-amina
Preparado de acordo com o procedimento para o Intermediário P121, substituindo metil 4-(metiltio)benzoato com etil acetato e substituindo acetonitrila com 2-metoxiacetonitrila na Etapa A e fenil hidrazina cloridrato por metil hidrazina na Etapa B. MS (apci) m/z = 204,0 (M+H).
Intermediário P126
(5-amino-4-met il-l-f enil-lff-pirazol-3-il) metanol
Preparado de acordo com o procedimento para o Intermediário P112, substituindo metil 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato com etil 2-hidroxiacetato na Etapa A. MS (apci) m/z = 204,1 (M+H).
Intermediário P127
2- (5 -amino- 4-met il-l-f enil-lff-pir az ol-3-il) et ano 1
Preparado de acordo com o procedimento para o Intermediário P112, substituindo metil 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato com metil 3-hidroxipropanoato na Etapa A. MS (apci) m/z = 218,0 (M+H).
Intermediário P128
3- (2-metoxietil) -4-metil-l-fenil-l-H-pirazol-5-amina
Etapa A: Preparação de 5-metoxi-2-metil-3-oxopentanonitrila: A uma suspensão de NaNH2 (50% em peso de suspensão em tolueno) (330 mg, 4,23 mmol) em THF (25 mL, 4,23 mmol) sob N2 a -78 °C foi adicionado propiononitrila (0,448 mL, 6,35 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos. Metil 3-metoxipropanoato (0,495 mL, 4,23 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a -78 °C por 1 hora, então a 0 °C por 2,5 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O (25 mL) e lavada com Et20 (25 mL). A fase aquosa básica foi neutralizada com 2M HC1 (1,6 mL), então extraída com Et20 (3 x 25 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas com MgSCh, filtradas, e concentradas para gerar o produto bruto como um óleo verde pálido (171 mg). A mistura bruta foi tomada diretamente na etapa seguinte.
Etapa B: Preparação de 3-(2-metoxietil)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina: Preparado pelo método como descrito para o Intermediário Pl, substituindo 5-metoxi-2-metil-3-oxopentanonitrila por 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrila e substituindo fenilhidrazina cloridrato por etil 3-hidrazinilbenzoato cloridrato para gerar o produto como um sólido amarelo (56 mg, 20% rendimento). MS (apci) m/z = 232,0 (M+H).
Intermediário P129
Fenil (5-oxido-2-fenil-4,6-dihidro-2H-tieno[3,4-c]pirazol- 3-il)carbamato
Uma solução de THF (4 mL) de fenil 2-fenil-4,6-dihidro-2H- tieno[3,4-c]pirazol-3-ilcarbamato (Intermediário P130, Etapa B; 50 mg, 0,15 mmol) foi resfriada até -50 °C com urn banho de gelo seco externo/MeCN e tratada com uma solução de THF (2 mL) de ácido 3-clorobenzoperoxoico (33 mg, 0,13 mmol) . Após agitação por 1 hora, a mistura foi extinta com Na2S203 e água, extraída com EtOAc, lavada com NaHCCb e salmoura, seca com MgSCh, filtrada, e concentrada para gerar o produto que foi diretamente na etapa seguinte sem outra purificação. MS (apci) m/z = 354,1 (M+H).
Intermediário P130
Fenil_(5,5-dioxido-2-fenil-4,6-dihidro-2ff-tieno [3,4- c]pirazol-3-il)carbamato
Etapa A: Preparação de 2-fenil-4,6-dihidro-2.H-tieno [3,4-c]pirazol-3-amina: Uma suspensão de 4- oxotetrahidrothiophene-3-carbonitrila (1,00 g, 7,86 mmol) e fenilhidrazina cloridrato (1,25 g, 8,65 mmol) em EtOH absoluto (40 mL) foi refluxado por 2 horas. Após remoção do solvente sob pressão reduzida, o resíduo sólido branco foi triturado com 1 N NaOH (40 mL) . O sólido foi coletado por filtração, lavado com 0,1 N NaOH, água, e hexanos (aprox. 10 mL cada) então seco em alto vácuo para gerar o produto como sólido branco (1,6 g, 95% rendimento). MS (apci pós) m/z = 218,1 (M+H).
Etapa B: Preparação de fenil 2-fenil-4,6-dihidro-2H-tieno[3,4-c]pirazol-3-ilcarbamato. A uma suspensão de 2-fenil-4, 6-dihidro-2fí-tieno [3,4-c] pirazol-3-amina (500 mg, 2,30 mmol) em EtOAc (10 mL) foi adicionado NaOH (2M aq, 2,3 mL, 4,60 mmol), seguido por sob gotejamento adição de fenil carbonocloridrato (0,400 mL, 3,22 mmol). Após agitação em temperatura ambiente por 2 horas, outra porção de fenil carbonocloridrato (0,16 mL, 1,3 mmol) foi adicionada sob gotejamento, e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL) e separada em fase. A fase orgânica foi lavada com H2O, salmoura (25 mL cada), então seca com Na2S04, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-70% acetonitrila/água para gerar o produto como sólido branco (0,5 g, 64% rendimento). MS (apci pós) m/z = 338,1 (M+H).
Etapa C: Preparação de fenil (5,5-dioxido-2-fenil-4,6-dihidro-2H-tieno[3,4-c]pirazol-3-il)carbamato. A uma solução turva de fenil 2-fenil-4,6-dihidro-2fí-tieno [3, ίο] pirazol-3-ilcarbamato (50 mg, 0,15 mmol) em DCM (1,5 mL) a 0 °C foi adicionado MCPBA (91 mg, 0,37 mmol, 70-75% complexo de água), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 min. A mistura foi então diluída com DCM (3 mL) e lavada com NaHCCb aquoso saturado (3 x 2 mL) e Na2S2C>3 aquoso saturado (3x2 mL). A camada orgânica foi seca com MgSCq, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto título como sólido espumoso amarelado claro (31 mg, 57% rendimento, 95% puro). MS (apci pós) m/z = 371,0 (M+H).
Intermediário P132
l-metil-3-(pirazin-2-il)-lH-pirazol-5-amina
Etapa A: Preparação de 3-oxo-3-(pirazin-2-il)propanonitrila: A uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 81,1 mg, 2,03 mmol) em dioxano (15 mL) foi adicionado acetonitrila (0,114 mL, 2,17 mmol), seguido por metil pirazina-2-carboxilato (200 mg, 1,45 mmol) e a reação aquecida em refluxo por 2,5 horas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e diluída com H2O (25 mL) e extraída com Et2<0 (25 mL). A fase aquosa foi neutralizada com 2M aquoso HC1 (0,7 mL), então extraída com 10% MeOH/DCM (3 x 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL) , secas com MgSCh, filtradas, e concentradas para gerar o produto bruto como um xarope laranja (134 mg, 62,9% rendimento). NMR (CDCI3) δ 9,32 (d, 1H) , 8,87 (d, 1H) , 8,68 (dd, 1H), 4,34 (s, 2H).
Etapa B: Preparação de l-metil-3-(pirazin-2-il)-lH-pirazol- 5-amina: A uma suspensão de 3-oxo-3-(pirazin-2- il)propanonitrila (67,0 mg, 0,455 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionado metilhidrazina (0,024 mL, 0,455 mmol). A mistura de reação foi refluxada por 15 horas, então concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0-5% MeOH/DCM para gerar o produto como um resíduo marrom (33 mg, 41% rendimento). MS (apci) m/z = 176,2 (M+H).
Intermediário P133
l-metil-3-(5-metilpirazin-2-il)-lH-pirazol-5-amina
Preparado pelo método como descrito para o Intermediário P107, substituindo metil isobutirato na Etapa A com metil 5-metilpirazina-2-carboxilato e propionitrila com acetonitrila para gerar 3-(5-metilpirazin-2-il)-3-oxopropanonitrila. Na Etapa B, fenilhidrazina foi substituída por metilhidrazina para gerar o pirazol título. MS (apci) m/z = 190,2 (M+H).
Intermediário P134
1,4-dimetil-3- (5-metilpirazin-2-il) -lff-pirazol-5-amina
Preparado pelo método como descrito para o Intermediário P107, substituindo metil isobutirato na Etapa A com metil 5-metilpirazina-2-carboxilato para gerar 2-metil-3-(5-metilpirazin-2-il)-3-oxopropanonitrila. na Etapa B, fenilhidrazina foi substituída por metilhidrazina para gerar o composto título. MS (apci) m/z = 204,1 (M+H).
Intermediário P135
3-etoxi-4-metil-l-fenil-lff-pirazol-5-amina
Etapa A: Preparação de 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-ona: Uma mistura de etil 2-cianopropanoato (5,0 g, 46 mmol) e fenilhidrazina (5,9 g, 46 mmol) em dioxano (10 mL) foi aguecida a 110 °C por 17 horas. 0 material bruto foi resfriado até temperatura ambiente, concentrado, e triturado com EtOH frio e Et20. O sólido resultante foi filtrado, lavado com Et20, e seco sob vácuo para gerar o produto como um sólido branco (3,4 g, 39% rendimento). MS (apci) m/z = 190, 0 (M-H) .
Etapa B: Preparação de 3-etoxi-4-metil-l-fenil-lff-pirazol- 5-amina: A uma suspensão de 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3 (2H)-ona (10,0 g, 52,9 mmol) em DMF (100 mL) foi adicionado K2CO3 (14,6 g, 106 mmol) e bromoetano (4,34 mL, 58,1) em temperatura ambiente. Após agitação por 17 horas, a mistura de reação foi tratada com EtOAc e lavada com água (3x, para gerar o produto N-alquilação) e salmoura, seca com MgSC>4, filtrada, e concentrada para gerar o produto (5,35 g, 47% rendimento). MS (apci) m/z = 218,1 (M+H).
Os compostos na tabela 3 foram preparados pelo método como descrito para o Intermediário P135, substituindo bromoetano com o haleto de alquil apropriado ou alquil metanosulfonato.
Tabela 3
Intermediário P136
3-(benziloxi)-1-metil-lH-pirazol-5-amina
Etapa A: Preparação de 5-amino-l-metil-4-fenil-1H-pirazol-3(2H)-ona: A uma suspensão de etil 2-ciano-2-fenilacetato (2,56 g, 13,3 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado sob gotejamento metilhidrazina (1,09 mL, 19,9 mmol). A reação foi aquecida a 85 °C por 15 horas. A mistura de reação foi resfriada até 0 °C e filtrada. O sólido resultante foi lavado com EtOH frio (20 mL) e Et20 (20 mL) para gerar o produto desejado (2,10 g, 83,7% rendimento). MS (apci) m/z = 190,2 (M+H)
Etapa B: Preparação de 3-(benziloxi)-l-metil-lH-pirazol-5-amina: Uma suspensão de 5-amino-l-metil-lír-pirazol-3 (2H) -ona (0,35 g, 3,1 mmol), Benzil cloreto (0,43 g, 3,4 mmol), e K2CO3 (1,3 g, 9,3 mmol) em DMF (4 mL) foi aquecida a 70 °C por 17 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi tratada com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca com MgSCg, e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com 2-6% MeOH/DCM para gerar o composto título (0,16 g, 25% rendimento). MS (apci) m/z = 204,0 (M+H).
Intermediário P137
3-metoxi-l-metil-4-fenil-lH-pirazol-5-amina A uma suspensão de 5-amino-l-metil-4-fenil-lH-pirazol-3(2H)-ona (Etapa A da preparação de Intermediário P136; 208 mg, 1,10 mmol) e K2CO3 (456 mg, 3,30 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado sob gotejamento iodometano (172 mg, 1,21 irunol). A mistura de reação foi agitada por 15 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com 33% EtOAc/Hexanos para gerar o pirazol título (66,0 mg, 30,4% rendimento). MS (apci) m/z = 204,1 (M+H).
Intermediário P138
3-etoxi-l-metil-4-fenil-lH-pirazol-5-amina
Preparado como descrito no Intermediário P137, substituindo iodometano com iodoetano na Etapa B para gerar o composto título. MS (apci) m/z = 218,2 (M+H).
Intermediário P139
3-etoxi-l-fenil-lH-pirazol-5-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 135, substituindo etil-2-cianopropanoato com etil-2-cianoacetato na Etapa A. MS (apci) m/z = 204,0 (M+H).
Os compostos na tabela seguinte foram preparados pelo método como descrito para o Intermediário P135, substituindo bromoetano com o haleto aquil apropriado, alquil metanosulfonato ou epóxido.
Intermediário 151
1 ' -(2-metoxietil)-1-fenil-lH,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-amina
Etapa A: Preparação de metil 1-metil-lH-1,2,4-triazole-3-carboxilato: A uma suspensão agitada de NaH (60% dispersão de óleo, 0,346 g, 8,66 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado sob gotejamento A uma solução de metil ÍH-I,2,4-triazole-3-carboxilato (1,00 g, 7,87 mmol) em DMF (20 mL) a 0 °C sob nitrogénio. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1 hora. Mel (0,982 mL, 15,7 mmol) foi adicionado sob gotejamento. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi vertida em água fria e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (3:1 hexanos/EtOAc) para gerar o composto título (0,380 g, 34% rendimento) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 142,1 (M+H).
Etapa B: Preparação de 1'-(2-metoxietil)-1-fenil-lH,1'H-[3, 4'-bipirazol]-5-amina: Preparado de acordo com o método descrito para o Intermediário P109, usando metil l-metil-lH- 1,2,4-triazole-3-carboxilato como uma substituição para metil 2-metoxiacetato, e substituindo propionitrila por acetonitrila na Etapa A. MS (apci) m/z = 255,1 (M+H).
Intermediário 152
11 -(2-metoxietil)-4-metil-1-fenil-lff,11H-[3,4'-bipirazol]- 5-amina
Preparado de acordo com o método descrito para o Intermediário P109, usando etil 1-(2-metoxietil)-lH-pirazol- 4-carboxilato como uma substituição para metil 2-metoxiacetato, e substituindo propionitrila por acetonitrila na Etapa A.
Intermediário 153
5-amino-4-meti 1-1-f enil-lff-pirazol-3-carbonitrila A uma solução agitada de anilina (2,02 g, 21,7 mmol) em 6 N HC1 (22 mL) foi adicionado sob gotejamento A uma solução de NaNC>2 (1,50 g, 21,7 mmol) em água (20 mL) a 0-5 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 15 minutos. Ácido acético (10 mL) foi adicionado. Esta solução foi adicionada sob gotejamento A uma solução agitada de etil 2,3-dicianobutanoato (Preparado de acordo com o procedimento descrito em Bioorganic &amp; Medicinal Chemistry, 2004, 12, 3345 - 3356, 3,60 g, 21,7 mmol) em ácido acético (12 mL) e água (18 mL) a 0 °C. Após agitação por 1 hora, hidróxido de amónio concentrado (50 mL) foi adicionado sob gotejamento seguido por THF (50 mL) . A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel (3:1 hexanos/EtOAc) para gerar o composto título (2,95 g, 69% de rendimento). MS (apci) m/z = 198,9 (M+H).
Intermediário 155
4-meti1-3-(2-metil-2H-l,2,3-triazol-4-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-amina
Etapa A: Preparação de etil 2-metil-2ff-l,2,3-triazole-4-carboxilato: Uma mistura de etil 2H-1, 2,3-triazole-4- carboxilato (2,00 g, 14,2 mmol), K2CO3 (3,53 g, 25,5 mmol) e iodeto de metil (3,54 mL, 56,7 mmol) em acetonitrila (40 mL) foi agitada a 50 °C sob nitrogénio durante a noite. Após resfriamento até temperatura ambiente, a mistura foi filtrada por Celite®. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel (4:1 hexano/EtOAc) para gerar o composto título (0,780 g, 35% rendimento). MS (apci) m/z = 156,0 (M+H).
Etapa B: Preparação de 4-metil-3-(2-metil-2H-l, 2,3-triazol- 4-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-amina: Preparado de acordo com o método descrito para o Intermediário P109 usando etil 2-metH-2H-1,2,3-triazole-4-carboxilato como uma substituição para metil 2-metoxiacetato, e substituindo propionitrila por acetonitrila na Etapa A. MS (apci) m/z = 254,9 (M+H).
Intermediário 156
3-bromo-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina:
A uma solução agitada de 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3(2A)-ona (Intermediário P135, Etapa A, 1,00 g, 5,29 mmol) em MeCN (20 mL) foi adicionado POBr3 (2,27 g, 7,93 mmol). A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 3 horas. A reação foi concentrada em vácuo. 0 resíduo foi tomado em DCM. Solução aquosa de NaHCCb saturado foi cuidadosamente adicionada. A camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel (1:2 hexano/EtOAc para gerar o composto título (0,23g, 17% de rendimento). MS (apci) m/z = 251,8 (M+H).
Intermediário 157
3-amino-5-metil-2-fenil-4,5-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-6 (2H)-ona
Etapa A: Preparação de etil 5-amino-4-((metilamino)metil)- 1-fenil-lH-pirazol-3-carboxilato: A uma solução agitada de etil 5-amino-4-f ormil-l-f enil-lfí-pirazol-3-carboxilato (Preparado de acordo com o procedimento descrito em J. Heterociclico Chemistry, 2010, 47, p. 287-291, 142 mg, 0,548 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado 2,0 M MeNtb em THF (0,822 mL, 1,64 mmol) . Duas gotas de ácido acético foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. MeOH (0,4 mL) foi adicionado seguido por NaBH4 (31 mg, 0,82 mmol) em porções. A reação foi extinta por adição lenta de água. A mistura foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas. O bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. MS (apci) m/z = 275,0 (M+H).
Etapa B: Preparação de 3-amino-5-metil-2-fenil-4,5- dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-6(2H)-ona: A uma solução agitada de etil 5-amino-4-((metilamino)metil)-1-fenil-lH-pirazol-3-carboxilato (bruto, 65 mg, 0,24 mmol) em MeOH (0,5 mL) e THF (0,5 mL) foi adicionado 2 N NaOH (0,24 mL, 0,47 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas e então concentrada em vácuo. Ao resíduo foi adicionado água. O pH foi ajustado para 4-5 usando 1 N HC1. Água foi evaporada sob pressão reduzida. O ácido bruto (58 mg) foi dissolvido em DMF (3 mL) . Et3N (66 pL, 0,47 mmol) foi adicionado seguido por EDCI (90 mg, 0,47 mmol) e HOBt (32 mg, 0,24 mmol) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e então particionada entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel (2% MeOH in DCM) para gerar o composto título (15 mg, 28%) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 228,9 (M+H).
Intermediário 158
3-metil-4-(metiltio)-1-fenil-lH-pirazol-5-amina
Preparado de acordo com o método descrito para o
Intermediário P109, substituindo metil 2-metoxiacetato com etil acetato e substituindo acetonitrila com 2-(metiltio)acetonitrila na Etapa A para gerar o produto como um óleo marrom. MS (apci) m/z = 220,1 (M+H).
Intermediário 159
2-(5-amino-4-meti1-1-fenil-lH-pirazol-3-il)-2,2-difluoretanol
Preparado de acordo com o método descrito para o
Intermediário Pill, substituindo acetonitrila com propionitrila e substituindo metil 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato com etil 2,2-difluor-3-hidroxipropanoato para gerar o produto como um sólido amarelo. MS (apci) m/z = 254,1 (M+H).
Intermediário 160
2-(5-amino-l-fenil-lH-pirazol-3-il)-2,2-difluoretanol
Preparado de acordo com o método descrito para o
Intermediário Plll, substituindo metil 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato com etil 2,2-difluor-3-hidroxipropanoato para gerar o produto como um sólido amarelo. MS (apci) m/z = 240,0 (M+H).
Intermediário 161
2-(5-amino-1-fenil-lH-pirazol-3-il)etano1
Preparado de acordo com o método descrito na Intermediário Plll, substituindo metil 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato com metil 3-hidroxipropanoato na Etapa A. MS (apci) m/z = 204,1 (M+H).
Intermediário 162
1- (5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-il)-2-metilpropan- 2- ol
Etapa A: Preparação de etil 3-hidroxi-3-metilbutanoato: A uma solução de bis(trimetilsilil)amida de litio (1M em THF) (100 mL, 100 mmol) em THF (100 mL) sob N2 e resfriada a -78 °C foi adicionado acetato de etila (9,74 mL, 100 mmol) . A mistura de reação foi agitada por 30 minutos, e então acetona (8,81 mL, 120 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos, e então extinta com HC1 (2M aquoso, 70 mL, 140 mmol) e deixada aquecer até temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2 x 150 mL). As fases orgânicas foram combinados e lavadas com NaHCCb aquoso saturado (2 x 50 mL) , secas (MgSCg) , filtradas e concentradas para gerar o produto como um óleo amarelo (12,8 g, 88% rendimento). NMR (CDCI3) δ 4,18 (q, 3H) , 2,49 (s, 2H) , 1,29 (m, 9H) .
Etapa B: Preparação de 5-hidroxi-5-metil-3-oxohexanonitrila: A uma solução de propionitrila (1,77 mL, 30,5 mmol) em THF (100 mL) sob N2 a -78 °C foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de litio (1M em THF) (27,9 mL, 27,9 mmol). Agitada 1 hora, então etil 3-hidroxi-3-metilbutanoato (1,86 g, 12,7 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a -78 °C por 1 hora, então agitada a 0 °C por 1,5 horas, então diluída com H2O (100 mL) e extraída com Et20 (50 mL) . As fases foram separadas e a fase aquosa básica foi neutralizada com HC1 (6M aquoso, 4,5 mL), então extraída com Et20 (3 x 75 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (75 mL), secas (MgSCq) , filtradas, e concentradas para gerar o produto como um óleo amarelo pálido (1,24 g, 63% rendimento). ΤΗ NMR (CDCI3) δ 3,54 (m, 1H), 2,89 (s, 2H), 1,50 (d, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).
Etapa C: Preparação de 1-(5-amino-4-metil-l-fenil-lH- pirazol-3-il)-2-metilpropan-2-ol: A uma suspensão de fenilhidrazina (0,793 mL, 7,99 mmol) e HC1 (5-6M em iPrOH, 1,60 mL, 7,99 mmol) em EtOH (25 mL) foi adicionadA uma solução de 5-hidroxi-2,5-dimetil-3-oxohexanonitrila (1,24 g, 7,99 mmol) em EtOH (25 mL). A mistura de reação foi refluxada por 17 horas, então resfriada até temperatura ambiente, diluída com NaHC03 aquoso saturado (10 mL) , extraída 10:90 MeOH/DCM (3 x 25 mL), e as fases orgânicas combinadas foram secas (MgS04) , filtradas e concentradas. Purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com 0-75% acetona/hexanos para gerar o composto título como um óleo laranja (1,13 g, 58% rendimento). MS (apci) m/z = 246,1 (M+H).
Os seguintes intermediários pirazol foram preparados de acordo com o método usado para a preparação de Intermediário 162, Etapas B e C, usando o material de partida apropriado. Para a preparação de Intermediários 168 e 169, o material de partida (adquirido de Oakwood) foi uma mistura de cis e trans diastereoisômeros.
Intermediário 170
etil 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxilato
Preparado de acordo com o método descrito para o Intermediário P109, substituindo metil 2-metoxiacetato com oxalato dietil e substituindo acetonitrila com propionitrila na Etapa A para gerar o produto como um sólido amarelo. MS (apci) m/z = 246,1 (M+H).
Intermediário 171
Ácido 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico
A uma solução de etil 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxilato (Intermediário 170, 1,52 mg, 6,21 mmol) em THF (12 mL) e MeOH (6 mL) foi adicionado LiOH (2M aq, 9,31 mL, 18,6 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 19 horas, então parcialmente concentrada sob pressão reduzida, então neutralizada com 6M HC1 (3,2 mL) , extraida com 10:90 MeOH/DCM (3 x 25 mL) , e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL) , secos (MgSCq) , filtrados e concentrados para gerar o composto titulo como um sólido amarelo (1,3 g, 96% rendimento) MS (apci) m/z = 218,1 (M+H).
Intermediário 172
5-amino-N,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxamida A uma solução de ácido 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol- 3-carboxilico (Intermediário 171, 223 mg, 1,02 mmol) em acetonitrila (10 mL) foram adicionados DIEA (0,71 mL, 4,10 mmol), metanamina cloridrato (138 mg, 2,05 mmol), DMF (2 mL), e então HATU (428 mg, 1,13 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 19 horas e então parcialmente concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-60% acetonitrila/água para gerar o composto título como um sólido amarelo (182 mg, 77% rendimento). MS (apci) m/z = 231,1 (M+H).
Intermediário 173
5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxamida
Uma solução de 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3- carbonitrila (150 mg, 0,757 mmol) em H2SO4 concentrado (0,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 17 horas. A mistura de reação foi resfriada e neutralizada por adição de NaOH aquoso (2M, 11 mL), então extraída 10% MeOH/DCM (5 x 10 mL), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSCh) , filtrados e concentrados sob pressão reduzida para gerar o composto título como um sólido branco (151 mg, 95% rendimento). MS (apci) m/z = 239,1 (M+Na).
Intermediário 174
etil 5-amino-3-etoxi-l-fenil-lH-pirazol-4-carboxilato Etapa A: Preparação de dietil 2-cianomalonate: A uma suspensão de NaH (60% em peso em óleo mineral, 499 mg, 12,49 mmol) em THF (100 mL) sob N2 a 0 °C foi adicionado dietil malonato (1,90 mL, 12,49 mmol). O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, então resfriada até 0 °C e brometo ciânico (5M em MeCN, 2,5 mL, 12,49 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 19 horas, então diluída com H2O (50 mL) , extraída com Et2<0 (50 mL) . A fase aquosa foi neutralizada com HC1 (2M aq, 3 mL) então extraída com DCM (2 x 50 mL). Os extratos de DCM combinados foram secos (MgS04) , filtrados, e concentrados para gerar o produto como um óleo amarelo (837 mg, 36% rendimento) . 1H NMR (CDCI3) δ 4,46 (s, 1H) , 4,35 (q, 4H), 1,35 (t, 6H) .
Etapa B: Preparação de etil 5-amino-3-etoxi-l-fenil-lH-pirazol-4-carboxilato: Preparado de acordo com o método descrito para o Intermediário P135, substituindo etil 2-cianopropanoato com dietil 2-cianomalonate na Etapa A para gerar o produto como um xarope amarelo (400 mg, 32% rendimento) . MS (apci) m/z = 276,1 (M+H) .
Intermediário 175
4-metil-3-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-amina
Etapa A: Preparação de N'-acetil-5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-carbohidrazida: A uma solução de ácido 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico (Intermediário 171, 93 mg, 0, 428 mmol) em DCM (5 mL) e DIEA (0,149 mL, 0,856 mmol) foi adicionado isobutil carbonocloridrato (0,061 mL, 0,471 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, então acetohidrazida (48 mg, 0,642 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, então diluída com H2O (10 mL), extraída em DCM (2 x 10 mL), seca (MgSCh) , filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto como um sólido amarelo (119 mg, 101% rendimento). MS (apci) m/z = 274,1 (M+H).
Etapa B: Preparação de 4-metil-3-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-amina: Uma mistura de N'-acetil- 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-carbohidrazida (117 mg, 0,428 mmol) e POCI3 (0,5 mL) foi aquecida em um tubo de pressão a 90 °C por 1 hora. A mistura de reação foi transferida a um funil de separação com EtOAc (5 mL), então diluída com NaHCCb aquoso saturado (20 mL), extraída com EtOAc (2 x 15 mL) , seca (MgSO-i) , filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com 0-75% acetona/hexanos para gerar o composto título como um sólido amarelo (19,6 mg, 18% rendimento). MS (apci) m/z = 256,1 (M+H).
Intermediário 176
4-metil-3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-amina A uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 36 mg, 0,897 mmol) em THF (5 mL) sob N2 foi adicionado N-hidroxiacetimidamida (66 mg, 0,897 mmol). A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 1 hora, então resfriada até temperatura ambiente e etil 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxilato (Intermediário 170, 200 mg, 0,815 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 18 horas, então resfriada até temperatura ambiente e mais NaH (60% em óleo mineral, 18 mg, 0,449 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 4 horas, então diluida com H2O (10 mL) , extraida DCM (2 x 15 mL), e os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSCq) , filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica eluindo com 0-50% acetona/hexanos para gerar o composto título como um sólido laranja (84 mg, 40% rendimento). MS (apci) m/z = 256,1 (M+H).
Intermediário 177
3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-amina
Preparado de acordo com o método descrito na Intermediário 176, substituindo etil 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxilato com etil 5-amino-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxilato (Nanjing Chemlin Chemical Co.) para gerar o produto como um sólido bronze (83 mg, 53% rendimento) . MS (apci) m/z = 242,1 (M+H).
Intermediário 178
4-metil-l-fenil-3-(3-(trifluormetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-lH-pirazol-5-amina
Etapa A: Preparação_de_2,2,2-trif luor-N' - hidroxiacetimidamida: A uma suspensão de hidroxilamina cloridrato (5,45 g, 78,4 mmol) em MeOH (100 mL) foi adicionado NaOMe (25 % em peso de solução em MeOH, 17,9 mL, 78,4 mmol) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 10 minutos, então filtrada e o sólido foi lavado com MeOH. O filtrado foi resfriado até 0 °C e então 2,2,2-trifluoracetonitrila (7,45 g, 78,4 mmol) gás foi borbulhado na solução durante 30 minutos. A mistura de reação foi então deixada aquecer até temperatura ambiente por 19 horas. A solução foi concentrada em pressão reduzida a 50 mL e os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado, novamente suspenso em MeOH frio, e filtrado. O filtrado foi concentrado, novamente suspenso em MeOH frio, e filtrado. O filtrado foi concentrado para gerar o produto como um sólido branco ceroso (6,7 g, 67% de rendimento). XH NMR (CD3CN) δ 8,32 (s, 1H), 5,25 (br s, 2H) . 19F NMR (CD3CN) δ -71,8 (s).
Etapa B: Preparação de 4-metil-l-fenil-3-(3-(trifluormetil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-lH-pirazol-5-amina: A uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 356 mg, 0,897 mmol) em THF (5 mL, 0,815 mmol) sob N2 foi adicionado 2,2,2-trifluor-N'-hidroxiacetimidamida (115 mg, 0,897 mmol). A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 1 hora, então resfriada até temperatura ambiente e tornado pó em peneiras moleculares de 4A (200 mg) e etil 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxilato (Intermediário 170; 200 mg, 0,815 mmol) foram adicionados e aquecida em refluxo. A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 18 horas, então filtrada, diluída com H2O (15 mL), extraída com DCM (2 x 25 mL), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 mL), secos (MgSCq) , filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com 0-50% acetona/hexanos para gerar o composto título como um sólido branco (44 mg, 17% de rendimento). MS (apci) m/z = 310,1 (M+H) .
Intermediário 179
2-fenil-2H-indazol-3-amina
Etapa A: Preparação de 1-(2-iodofenil)-2-fenildiazene: A uma solução de 2-iodoanilina (1,00 g, 4,57 mmol) em ácido acético (46 mL) foi adicionado nitrosobenzeno (0,880 g, 8,22 mmol) e a mistura foi aquecida a 85 °C por 16 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, vertida água e lentamente tratada com NaHCCb saturado até básico. A mistura foi extraída com EtOAc (3X) e os extratos combinados foram lavadas com água, NaCl saturado e seca em MgSCh. A solução foi filtrada, concentrada e o resíduo purificado por cromatografia de fase reversa para fornecer o composto título como um sólido vermelho (0, 880 g, 63% rendimento) . 1H NMR (CDCI3) δ 7,23-7, 39 (m, 3H) , 7,64 (d, 1H) , 7,56-7,51 (m, 3H) , 7,45 (t, 1H), 7,1 (t, 1H).
Etapa B: 2-(fenildiazenil)benzonitrila: A uma solução de 1-(2-iodofenil)-2-fenildiazeno (0,44 g, 1,4 mmol) em 1-propanol (14 mL) foi adicionado CuCN (0,900 g, 10,0 mmol) e a reação foi aquecida em refluxo por 16 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, filtrada e os sólidos coletados lavados com CH2CI2. O filtrado combinado e as lavagens foram concentradas para fornecer o composto titulo como sólido vermelho-laranja que foi seco em vácuo (0,280 g, 95% rendimento). ΤΗ NMR (CDC13) δ 8,03-8, 06 (m, 2H) , 7,88 (dd, 2H), 7,71 (t, 1H), 7,54-7,58 (m, 4H).
Etapa C: 2-fenil-2H-indazol-3-amina: Uma mistura de 2-(fenildiazenil)benzonitrila (0,28 g, 1,35 mmol) e SnCl2 dihidratado (0,562 mL, 6,76 mmol) em EtOH (14 mL) foi aquecida em refluxo por 16 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi diluída com EtOAc e água e filtrado. A camada aquosa foi removida e a camada EtOAc foi lavada com água. As frações aquosas combinadas foram basificadas com NaHC03 saturado e extraídas com CH2CI2 (2X). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgS04, filtradas e concentradas para fornecer o composto título como um sólido roxo claro que foi seco em vácuo (0,241 g, 85% de rendimento). XH NMR (CDCI3) δ 7,69 (d, 2H), 7,52-7,58 (m, 3H), 7,47 (d, 2H), 7,26 (t, 1H), 6,90 (t, 1H), 4,28 (br s, 2H) .
Intermediário 180
3-etoxi-4-metil-l-(pirazin-2-il)-lH-pirazol-5-amina
Etapa A: 5-amino-4-metil-l-(pirazin-2-il)-lH-pirazol-3(2H)-ona: A uma mistura de 2-hidrazinilpirazina (0,551 g, 5,00 mmol) e etil 2-cianopropanoato (0,669 g, 5,00 mmol) em EtOH abs. (10 mL) foi adicionado 3M NaOEt em EtOH (0,167 mL, 0,501 mmol) e a mistura foi aquecida em refluxo por 64 horas. A mistura foi concentrada e o sólido residual amarelo-marrom foi tratado com EtOAc (30 mL) e sonicada. A suspensão bronze resultante foi agitada vigorosamente por 8 horas. O sólido foi coletado por filtração em vácuo, lavado com EtOAc e seco em vácuo para gerar o composto titulo como um pó bronze claro (682 mg, 71%). Ή NMR (DMSO de) δ 10,3 (br s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,30 (d, 2H), 6,55 (s, 2H), 1,71 (s, 3H).
Etapa B: 3-etoxi-4-metil-l-(pirazin-2-il)-lH-pirazol-5-amina: Uma mistura de 5-amino-4-metil-l-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-3(2H)-ona (382 mg, 2,00 mmol) e K2CO3 em pó (552 mg, 4,00 mmol) em DMF seco (3,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura foi resfriada até 0 °C e bromoetano (229 mg, 2,10 mmol) foi adicionado. A mistura foi deixada atingir temperatura ambiente e foi agitada 24 horas. A mistura de reação vertida em H2O fria (12 mL) , deixada atingir temperatura ambiente e foi extraída com EtOAc (3X). Os extratos combinados foram lavados com NaCl saturado (2X), secos em MgS04 e carbono ativado. A solução seca foi diluída com e volume igual de hexanos e filtrada por um plug S1O2 tampado com uma camada MgS04 eluindo com 50% EtOAc-hexanos. O filtrado foi concentrado e o sólido amarelo residual foi lavado com hexanos (3X) e seco em vácuo para gerar o composto título como um sólido cristalino amarelo claro (195 mg, 45%). !H NMR (CDCI3) δ 9,10 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 5,50 (br s, 2H), 4,33 (q, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,42 (t, 3H).
Intermediário 181
2- (piridazin-4-il)-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol- 3- amina
Uma suspensão de 4-hidrazinilpiridazina bromidrato (0,368 g, 1,93 mmol) em EtOH absoluto (5 mL) foi tratada com 2-oxociclopentanocarbonitrila (0,191 g, 1,75 mmol) e a mistura foi aquecida em refluxo por 22 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e foi concentrada até um sólido laranja. O sólido foi suspenso em 1M NaOH e agitado por 10 minutos. O sólido foi coletado, lavado vigorosamente com H2O e Et2<3 e seco em vácuo para gerar composto titulo como um pó bronze (,323 g, 92%). MS (apci) m/z = 202,1 (M+H).
Intermediário 182
(5-amino-l-fenil-lH-pirazol-3-il)metanol
Etapa A: Etil 2-(tert-butildimetilsililoxi)acetato: Uma mistura de etil 2-hidroxiacetato (3,00 g, 28,8 mmol), TBDMS-C1 (5,21 g, 34,6 mmol) e imidazol (2,55 g, 37,5 mmol) foi agitada em temperatura ambiente por 60 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de S1O2 eluindo com 10% EtOAc-hexanos para fornecer o composto título como um óleo incolor (4,12 g, 65%) . ΧΗ NMR (CDCI3) δ 4,12 (s, 2H), 4,09 (q, 2H), 1,17 (t, 3H), 0,18 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
Etapa B: (5-amino-l-fenil-lH-pirazol-3-il)metanol: Uma solução de acetonitrila (0,526 mL, 10,1 mmol) em THF seco (20,4 mL, 9,16 mmol) foi resfriada até -78 °C e 2,5M nBuLi em hexanos (4,21 mL, 10,5 mmol) foi adicionado sob gotejamento. A mistura de reação foi agitada por 15 minutos e etil 2-(tert-butildimetilsililoxi)acetato (2,00 g, 9,16 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente e foi agitada por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água gelada e foi concentrada. A mistura aquosa residual foi acidificada a pH=5 e extraída com EtOAc (3X) . Os orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, então secos em MgS04, e concentrados. O óleo marrom residual foi dissolvido em MeOH (23 mL) e fenil hidrazina (0,907 mL, 9,14 mmol) foi adicionado. A mistura foi tratada com HC1 concentrado (3,81 mL, 45,7 mmol) e aquecida em refluxo por 18 horas. No resfriamento, a mistura foi concentrada e o resíduo foi particionado em H2O e CH2CI2. A mistura foi filtrada e a camada orgânica foi removida do filtrado. A porção aquosa foi lavada com CH2CI2 e foi tratada com NaHCCb saturado até básica. A mistura aquosa foi extraída com CH2CI2 (3X) e as frações orgânicas combinadas foram secas em MgSCq, filtradas e concentradas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica usando 70-100% EtOAc/hexanos de eluição gradiente seguido por 0-5% MeOH/EtOAc. Os pools de produto foram combinados e concentrados para gerar o composto título como uma espuma amarela (0, 760 g, 44% rendimento). MS (apci) m/z = 190,1 (M+H).
Intermediário 183
4- metil-3-((1-metil-lH-l,2,4-triazol-3-il)metoxi)-1-fenil-lH-pirazol-5-amina 0 composto título foi preparado pelo método como descrito para o Intermediário P135, substituindo bromoetano com 3-(clorometil)-1-metil-lH-l,2,4-triazole cloridrato. 0 produto foi isolado como um xarope dourado (110 mg, 27%) . MS (apci) m/z = 285,1 (M+H).
Intermediário 184
5- amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-il dimetilcarbamato
Uma mistura de 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-ona (Intermediário P135 Etapa A, 0,378 g, 2,00 mmol) e pó de K2CO3 (0,553 g, 4,00 mmol) em DMF seco (4 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. Dimetilcarbamoil cloreto (0,206 mL, 2,20 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 6 horas. A mistura foi vertida em H2O fria (40 mL) e foi extraída com EtOAc (3X). Os extratos combinados foram lavados com NaCl saturado (2X), secos em MgS04 e filtrados por um plug de S1O2 capeado com uma camada de MgS04 (eluição EtOAc) . O filtrado foi concentrado e o resíduo seco em vácuo para gerar o composto título como um xarope dourado (, 507 g, 97%) . MS (apci) m/z = 261,1 (M+H).
Intermediário 185
5-ami no-4-met il-l-f enil-lH-pirazol-3-il_morfolina-4- carboxilato 0 composto título foi preparado usando morfolina-4-carbonil cloreto no procedimento delineado por 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-il dimetilcarbamato (Intermediário 184) . 0 composto foi isolado com uma cera amarela clara (0,285 g, 47%). !H NMR (CDCls) δ 7,54 (d, 2H) , 7,43 (t, 2H) , 7,31 (t, 1H) , 3,66-3, 78 (m, 8H), 3,57 (br s, 2H), 1,85 (s, 3H) .
Intermediário 186
(S)-3-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3-metoxipropoxi)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina
Etapa A: (S)-1-(5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3- iloxi)-3-metoxipropan-2-ol: Uma mistura de 5-amino-4-metil- 1-fenil-lH-pirazol-3(2H)-ona (P135 Etapa A, 1,21 g, 6,40 mmol) e pó de K2CO3 (1,77 g, 12,8 mmol) em DMF seco (12 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. (S)-2-(metoximetil)oxirano (0,622 mL, 6,72 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80 °C por 6 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, vertida em H2O resfriada (25 mL) e extraída com EtOAc (3X) . Os extratos combinados foram lavados com NaCl saturado (2X), secos em MgS04 e filtrados por um plug S1O2 tampado com uma camada de MgS04 eluindo com EtOAc. O filtrado foi concentrado para gerar o composto título como um óleo viscoso incolor (701 mg, 40%). MS (apci) m/z = 278,1 (M+H).
Etapa B: (S)-3-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3- metoxipropoxi)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina: A uma solução de TBDMS-C1 (725 mg, 4,81 mmol) e imidazol (390 mg, 5,72 mmol) em DMF seco (7,0 mL) foi adicionado (S)-l-(5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-iloxi)-3-metoxipropan-2-ol (635 mg, 2,29 mmol) em DMF seco (2 mL). A mistura agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura adicionada à H2O (70 mL) , misturada por 5 minutos e extraída com Et20 (3X). Os extratos combinados foram lavados com NaCl saturado (2X) e secos em MgS04. A solução seca foi filtrada por um plug de S1O2 capeado com uma camada de MgS04 (eluição Et20) . O filtrado foi concentrado para gerar o composto título como um óleo incolor que foi seco em vácuo (940 mg, 105%) . MS (apci) m/z = 392,2 (M+H). Ή NMR (CDCI3) δ 7,50 (d, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,23 (t, 1H), 4,09-4,30 (m, 3H), 3,57 (br s, 2H), 3,38-3,44 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 0,88 (s, 9H) , 0,11 (s, 6H).
Intermediário 187
(R)-3-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3-metoxipropoxi)-4- metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina 0 composto título foi preparado usando o procedimento descrito para (S)-3-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3-metoxipropoxi)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (Intermediário 186) substituindo (S)-2-(metoximetil)oxirano com (R)-2-(metoximetil)oxirano na Etapa A. 0 produto foi obtido como um xarope incolor (921 mg, 38% por 2 etapas) . MS (apci) m/z = 392,2 (M+H) . ΤΗ NMR (CDC13) δ 7,50 (d, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,23 (t, 1H), 4,09-4,30 (m, 3H), 3,57 (br s, 2H), 3,38-3,44 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,11 (s, 6H) .
Intermediário 188
tert-butil_4- ( (5-amino-l-fenil-lH-pirazol-3- il)metoxi) piperidina-l-carboxilato
Etapa A: tert-butil 4- (2-etoxi-2-oxoetoxi) piperidina-1- carboxilato: Uma solução de tert-butil 4-hidroxipiperidina- 1- carboxilato (2,00 g, 9,94 mmol) em THF seco (25 mL) foi resfriada a 0°C e KOtBu (1,12 g, 9,94 mmol) foi adicionado. A mistura foi deixada até atingir temperatura ambiente e foi agitada por 10 minutos. A mistura foi resfriada a 0°C e etil 2- bromoacetato (1,65 mL, 14,9 mmol) foi adicionado sob gotejamento. A reação foi deixada atingir temperatura ambiente e foi agitada por 17 horas. A mistura foi particionada em H2O e EtOAc, misturada e a camada orgânica foi removida. A camada orgânica foi seca em MgSCh, filtrada e concentrada. 0 óleo espesso amarelo residual foi purificado por cromatografia em sílica usando um gradiente de eluição 10-25% EtOAc/hexanos para gerar o composto título como um óleo incolor (0,967 g, 34% de rendimento). ΧΗ NMR (CDCI3) δ 4,22 (q, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,67-3,84 (m, 2H), 3,52-3,63 (m, 1H) , 3,05-3,11 (m, 2H) , 1,81-1,90 (m, 2H) , 1,53-1,62 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,29 (t, 3H).
Etapa B: tert-butil 4-((5-amino-l-fenil-lH-pirazol-3-il)metoxi) piperidina-l-carboxilato: Uma solução de diisopropilamina (1,08 mL, 7,74 mmol) em THF seco (5 mL) foi resfriada até 0 °C e 2,5M nBuLi em hexanos (2,96 mL, 7,41 mmol) foi lentamente adicionado. A mistura foi agitada a 0°C por 10 minutos e foi resfriada a -78°C. Acetonitrila (0,404 mL, 7,74 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por 15 minutos. Uma solução de tert-butil 4-(2-etoxi-2-oxoetoxi)piperidina-l-carboxilato (0,967 g, 3,37 mmol) em THF (2,5 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada a -78°C por 1 hora. A mistura foi deixada até atingir temperatura ambiente, foi extinta com água gelada e concentrada. A mistura aquosa residual foi neutralizada com 2M HC1 e foi extraída com CH2CI2 (3X). As frações orgânicas combinadas foram secas em MgSCq, filtradas e concentradas para fornecer a ciano-cetona bruta como um óleo amarelo que foi usado imediatamente na etapa seguinte.
Etapa C: tert-butil 4-((5-amino-l-fenil-lH-pirazol-3-il)metoxi)piperidina-l-carboxilato: O óleo bruto obtido na Etapa B foi dissolvido em EtOH (17 mL) e fenilhidrazina (0,396 mL, 3,99 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 60°C por 60 horas, foi resfriada até temperatura ambiente e foi concentrada. O resíduo foi particionado em EtOAc e água, misturado e a camada orgânica removida. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2X) e as partes de EtOAc combinadas foram secas em MgS04, filtradas e concentradas. 0 óleo laranja residual foi purificado por cromatografia de silica usando um gradiente de eluição 10-100% EtOAc/hexanos. As frações de produto agrupadas foram concentradas e o óleo amaralo-laranja residual foi novamente purificado por HPLC de fase reversa usando um gradiente 0-100% acetonitrila/água para fornecer o composto titulo como uma espuma laranja (0,264 g, 21% de rendimento). MS (apci) m/z = 373,2 (M+H).
Intermediário 189
fenil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-amina
Etapa A: 3-oxo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanonitrila: Uma solução 1M de LHMDS em THF seco (26,3 mL, 26,3 mmol) foi resfriada a -78°C e acetonitrila (1,43 mL, 27,5 mmol) foi adicionado sob gotejamento por 2 minutos. A mistura foi agitada a -78°C por 1 hora e uma solução de metil tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato (3,41 mL, 25,0 mmol) em THF seco (12 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada por 1 hora, o banho de gelo seco foi removido e a mistura deixada atingir temperatura ambiente. A mistura foi vertida em H2O fria (250 mL) e foi extraída com Et2<3 (3X) . A porção aquosa foi resfriada até 0 °C e 6M HC1 foi adicionado sob gotejamento até pH=3 (iniciando pH=12) . A mistura foi extraída com EtOAc (3X) e os extratos combinados foram secos em MgSCg. A solução eluída por plug de S1O2 eluindo com EtOAc. O filtrado foi concentrado para gerar o composto título como um óleo incolor (2,52 g, 66%). Ή NMR (CDCI3) δ 3,99-4, 06 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,46 (t, 2H), 2, 76-2, 86 (m, 1H) , 1, 70-1, 86 (m, 4H) .
Etapa B: l-fenil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-amina: A uma solução de 3-oxo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanonitrila (2,30 g, 12,8 mmol) em EtOH absoluto (35 mL) foi adicionado fenilhidrazina cloridrato (2,21 g, 15,3 mmol) e a mistura foi aquecida em refluxo até completo por TLC (5 horas). A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi particionado em H2O (75 mL) e EtOAc (40 mL). 2M NaOH foi adicionado em pH=5 com mistura vigorosa, a camada orgânica foi removida e a aquosa foi extraída com EtOAc (2X). As frações EtOAc combinadas foram lavadas com H2O e NaCl saturado. A solução foi diluída com um volume igual de hexanos, seca em MgS04/carbono ativado e eluída por um plug S1O2 eluindo com 50% EtOAc-hexanos. O filtrado foi concentrado para gerar um xarope dourado. O xarope foi tratado com Et20 e agitado até uma suspensão fina, granular se formar. O sólido foi coletado, lavado com Et20 e seco em vácuo para obter o composto título como um sólido branco (2,01 g, 65%). ^ NMR (CDCI3) δ 7,55 (d, 2H) , 7,46 (t, 2H), 7,32 (t, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,00-4,08 (m, 2H), 3,97 (br s, 2H), 3,52 (dt, 2H), 2,86 (m, 1H) 1, 73-1, 93 (m, 4H) .
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o método usado para a preparação de 1-fenil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-amina (Intermediário 189) usando ou acetonitrila ou propiononitrila na Etapa A em conjunto com o éster apropriado.
Intermediário 199
Fenil_1', 4-dimet il-l-f enil-lH, 1' H-3, 4 ' -bipirazol-5- ilcarbamato
Etapa A: etil l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato: À um frasco de 3000 mL de três pescoços foi adicionado etil 2-formil-3-oxopropanoato (100 g, 694 mmol), seguido por 200-proof EtOH anidro (694 mL) para obter uma solução amarelada clara. A reação foi resfriada em um banho de gelo a 5 °C, e então metilhidrazina (35,8 mL, 680 mmol) foi adicionada sob gotejamento. Uma exoterma vigorosa foi observada durante adição de hidrazina e a temperatura foi mantida abaixo de 12°C por controle da velocidade de adição. Após a adição de hidrazina completar, o banho de gelo foi removido, e a reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada em um rotavapor até um óleo laranja bruto. O bruto foi tomado em DCM e novamente concentrado, então em alto vácuo por 2 dias para gerar óleo laranja bronze. LC/MS e 1H NMR mostraram essencialmente etil 1-metil- lH-pirazol-4-carboxilato puro (106 g, 99,1%).
Etapa B: 2-meti1-3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-3-oxopropanonitrila: À um frasco de fundo redondo de quatro pescoços de 5 litros ajustado com um agitador overhead e funil de adição foi carregado LHMDS (1444 mL, 1444 mmol) (1,0M em THF). A solução foi resfriada em um primeiro banho de acetona/gelo seco (temperatura interna de -79°C) sob nitrogénio, seguido por adição lenta de propiononitrila (103 mL, 1444 mmol) via funil de gotejamento. A mistura foi agitada a -80°C por 90 minutos. Uma solução de etil 1-metil-lH-pirazol-4-carboxilato (106 g, 688 mmol) em THF anidro (500 mL) foi então introduzida sob gotejamento via um funil de adição (tempo de adição: cerca de 45 minutos; temperatura interna durante adição permaneceu abaixo de -76°) . Após a adição estar completa, a reação foi deixada lentamente aquecer até temperatura ambiente e agitada durante a noite. Um vidro laranja depositou no fundo do frasco. Os orgânicos foram decantados e o vidro foi dissolvido em água morna. A mistura foi lavada com éter (3 x 1000 mL). A fase aquosa foi então ajustada no pH para 5 (papel de pH) usando HC1 concentrado e solução de bicarbonato saturado. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 1000 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram secos em MgS04 filtrados e concentrados para gerar o 2-metil-3-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-3-oxopropanonitrila como um óleo âmbar (92 g, 82%). MS (apci) m/z = 162,1 (M-H).
Etapa C: 1',4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-3,4'-bipirazol-5-amina: Um fracos de fundo redondo de 3L, de 3 pescoços foi carregado com 2-metil-3-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-3-oxopropanonitrila (60 g, 368 mmol) etanol anidro absoluto (1000 mL) e fenilhidrazina cloridrato (58 g, 404 mmol) em temperatura ambiente para formar uma suspensão amarelada. Um vaso de reação foi equipado com um condensador de água e refluxado (usando uma manta de aquecimento) durante a noite. A reação foi concentrada e 1M NaOH (1L) foi adicionado e o sólido foi quebrado e coletado. 0 sólido foi lavado com água e hexanos. Uma segunda colheita caiu no filtrado e foi coletada. Os sólidos combinados foram quebrados e triturados com éter (500 mL) . O sólido foi coletado por filtração, lavado com hexanos e seco ao ar sob vácuo para fornecer l',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-3,4'-bipirazol-5-amina (93 g, 100 % rendimento).
Etapa D: fenil 11,4-dimetil-l-fenil-lH,11H-3,41-bipirazol- 5-ilcarbamato: Em um frasco de fundo redondo de 3 L, foi carregado com 1', 4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-3,4'-bipirazol-5-amina (50 g, 197,4 mmol) e EtOAc (1000 mL) para obter uma solução marrom clara. A esta foi adicionado NaOH (2M aq) (500 mL) em uma porção para obter uma mistura turva (ambas camadas aquosa e orgânica foram claras mas um precipitado foi observado entre as duas camadas). Após 3 minutos, fenil carbonocloridrato (74,29 mL, 592,2 mmol) foi adicionado lentamente em temperatura ambiente de exoterma a 33°C. A reação agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Mais fenil carbonocloridrato (10 mL) foi adicionado. Após 30 minutos os orgânicos foram separados, lavados com salmoura e concentrados sob vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de silica gel (eluindo com 75% acetato de etila em hexanos) para fornecer fenil 1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-3,4'-bipirazol-5-ilcarbamato (60 g, 81,4%).
Intermediário 200
Fenil__1', 4-dimetil-l-f enil-lH, l'H-3,4'-bipirazol-5- ilcarbamato
Em um frasco de fundo redondo de 3 L, foi carregado com 1', 4-dimetil-l-fenil-lH,1Ή-3,4'-bipirazol-5-amina (50 g, 197,4 mmol) e EtOAc (1000 mL) para obter uma solução marrom clara. A esta foi adicionado NaOH (2M aq) (500mL mL) em uma porção para obter uma mistura turva (camadas aquosa e orgânica foram claras mas um precipitado foi observado entre as duas camadas). Após 3 minutos, fenil carbonocloridrato (74,29 mL, 592,2 mmol) foi adicionado lentamente em temperatura ambiente (a temperatura da mistura de reação aumento a 33°C durante a adição). A reação agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Mais fenil carbonocloridrato (10 mL) foi adicionado. Após 30 minutos os orgânicos foram separados, lavados com salmoura e concentrados sob vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de silica gel (eluindo com 75% acetato de etila em hexanos) para fornecer fenil 1', 4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-3,4'-bipirazol-5-ilcarbamato (60 g, 81,4%) .
Intermediário 201
fenil (4-cloro-3-etoxi-l-fenil-lH-pirazol-5-il)carbamato
Etapa A: Preparação de fenil (3-etoxi-l-fenil-lH-pirazol-5-il)carbamato: A uma suspensão de 3-etoxi-l-fenil-lH-pirazol- 5-amina (Intermediário P139, 169 mg, 0,832 mmol) em EtOAc (5 mL) a 0°C foi adicionada solução aquosa 2,0 M NaOH (1,25 mL, 2,50 mmol), seguido por adição sob gotejamento de fenil carbonocloridrato (0,178 mL, 1,41 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e separada em fase. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca em MgS04 e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel (6:1 hexano/EtOAc para gerar o composto título (219, 81% de rendimento). MS (apci) m/z = 324,1 (M+H).
Etapa B: Preparação de fenil (4-cloro-3-etoxi-l-fenil-lH-pirazol-5-il)carbamato: A uma solução de fenil 3-etoxi-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (92 mg, 0,28 mmol) e piridínio 4-metilbenzenosulfonato (7,2 mg, 0,028 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado N-clorosuccinimida (42 mg, 0,31mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias e então concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel (9:1, hexanos/EtOAc) para gerar o composto título (76 mg, 75% de rendimento). MS (apci) m/z = 358,1 (M+H).
Intermediário 203
Fenil_(4-bromo-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-l-fenil-lH- pirazol-5-il)carbamato
Etapa A: Preparação de 5-amino-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-ona: Preparado de acordo com o método descrito para o
Intermediário Pl, substituindo 4,4-dimetil-3- oxopentanonitrila com etil 2-cianoacetato, e substituindo fenilhidrazina por etil 3-hidrazinilbenzoato cloridrato. MS (apci) m/z = 176,0 (M+H).
Etapa B: Preparação de 1-((5-amino-l-fenil-lff-pirazol-3-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol: Uma mistura de 5-amino-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-ona (0,330 g, 1,88 mmol), 2,2-dimetiloxirano (0,143 g, 1,98 mmol) e K2CO3 (0,521 g, 3,77 mmol) em DMA (5 mL) foi aquecida a 80 °C por 3 dias. Após resfriamento, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura e seca em MgSCU. A mistura foi filtrada por um pad de S1O2 eluindo com EtOAc para gerar o composto título. MS (apci) m/z = 248,1 (M+H).
Etapa C: Preparação de fenil (3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)- l-fenil-lH-pirazol-5-il)carbamato: Preparado de acordo com o método descrito para o Intermediário 201. Etapa A usando 1- ( (5-amino-l-fenil-lH-pirazol-3-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol como um substituto por 3-etoxi-l-fenil-lH-pirazol-5-amina. MS (apci) m/z = 368,1 (M+H).
Etapa D: Preparação de fenil (4-bromo-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-1-fenil-lH-pirazol-5-il)carbamato: Preparado de acordo com o método descrito para o Intermediário 201, Etapa B usando iV-bromosuccinimida como uma substituição para N-clorosuccinimida, e substituindo fenil (3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-1-fenil-lH-pirazol-5-il)carbamato por fenil 3-etoxi-l-fenil-lií-pirazol-5-ilcarbamato. MS (apci) m/z = 446,1 (M+H).
Os compostos seguintes preparados de acordo com método descrito para a preparação de Intermediário 200, usando o amino pirazol intermediário apropriado:
Intermediário 228
tert-butil 4-( (4-cloro-5-((fenoxicarbonil) amino)-1-fenil- lH-pirazol-3-il)metoxi) piperidina-l-carboxilato A uma suspensão de tert-butil 4-((5-(fenoxicarbonilamino) -l-fenil-lH-pirazol-3-il)metoxi)piperidina-l-carboxilato (Intermediário 226), 98,5 mg, 0,200 mmol) em DCM (2,0 mL) foi adicionado piridinio 4-metilbenzenosulfonato (PPTS) (5,03 mg, 0, 020 mmol) e N-clorosuccinimida (40,1 mg, 0,300 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 8 dias. A mistura foi diluída com água e CH2CI2, a camada orgânica foi separada e o aquoso foi extraído com CH2CI2 (2X). As frações orgânicas combinadas foram secas em MgSCg, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica usando 30-40% EtOAc/hexanos gradiente de eluição para gerar o composto título como um óleo laranja (73,5 mg, 70% rendimento). MS (apci) m/z = 527,2 (M+H).
Intermediário 229
Fenil_(4-cloro-3-(hidroximetil)-1-fenil-lH-pirazol-5- il)carbamato
Preparado a partir de fenil 3-(hidroximetil)-1-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (Intermediário 227) usando o procedimento delineado para a preparação de tert-butil 4-((4-cloro-5-((fenoxicarbonil) amino)-l-fenil-lH-pirazol-3-il)metoxi)piperidina-l-carboxilato (Intermediário 228). Neste caso, o composto foi isolado como um sólido branco (108 mg, 28%). MS (apci) m/z = 344,0 (M+H).
Intermediário 230
Fenil_( 4-bromo-3-(hidroximetil)-1-fenil-lH-pirazol-5- il)carbamato A uma suspensão de fenil 3-(hidroximetil)-1-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (Intermediário 227, 100 mg, 0,323 mmol) em CH2CI2 (1,6 mL) foi adicionado piridínio 4-metilbenzenosulfonato (PPTS) (8,12 mg, 0,0323 mmol) e N-bromosuccinimida (86,3 mg, 0,485 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 horas em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido coletado lavado brevemente com CH2CI2 e seco em vácuo para gerar o composto titulo como um sólido branco (48,5 mg, 39%) . MS (apci) m/z = 388,0 (M+H) .
Os seguintes intermediários pirazol foram preparados de acordo com os métodos descritos a preparação de Intermediário 228, 229 ou 230.
Intermediário 245
5-metil-3-fenil-1-(pirazin-2-il)-lH-pirazol-4-amina
Etapa A: 2-(5-metil-4-nitroso-3-fenil-lH-pirazol-1- il)pirazina. A uma solução de 2-hidrazinilpirazina (0,485 g, 4,40 mmol) in HOAc (6 mL) foi adicionado (2-(hidroxiimino)- 1-fenilbutano-1,3-dione (0,765 g, 4,00 mmol) em pequenas porções durante 2 minutos. A mistura foi agitada por 5 minutos e a suspensão laranja clara resultante foi agitada a 60 °C por 6 horas. EtOH (1 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 60 °C por mais 6 horas. A suspensão verde escura resultante foi resfriada até temperatura ambiente e a mistura foi diluída com H2O (30 mL). A suspensão verde foi agitada por 1 hora e o sólido foi coletada via filtração em vácuo. O sólido coletado foi lavado com H2O e seco em vácuo. O sólido foi suspenso em EtOH (25 mL) e HC1 concentrado (500 pL) foi adicionado. A mistura foi aquecida em refluxo por 20 horas, resfriada até temperatura ambiente e diluída com H2O resfriada (75 mL). A mistura foi tratada com 1M NaOH a pH=7 e foi extraída com Et20 (3X). Os extratos combinados foram lavados com NaCl saturado e secos em MgS04. A solução seca foi filtrada por Celite® empacotada e concentrada. O sólido verde-amarelo residual foi purificado em uma coluna S1O2 usando etapa gradiente de eluição (25% CH2CI2, 50% EtOAc/hexanos) para gerar o composto título como um sólido turquesa (325 mg, 31%). MS (apci) m/z = 266,1 (M+H).
Etapa B: 5-metil-3-fenil-1-(pirazin-2-il)-lH-pirazol-4-amina. A uma mistura de 2-(5-metil-4-nitroso-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirazina (325 mg, 1,04 mmol) e Zn pó (340 mg, 5,21 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado HC1 concentrado (95,5 pL, 1,15 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 17 horas, então a 65 °C por 3 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e foi filtrada por Celite® empacotada eluindo com MeOH. O eluente foi concentrado, e o resíduo foi tratado com H2O e misturado. A suspensão laranja resultante tratada com 2M HC1 a pH=l e a mistura foi extraída com Et20 (3X) . A porção aquosa foi tratada com 2M NaOH a pH=8 e extraída com EtOAc (3X) . Os extratos EtOAc combinados lavados com NaCl saturado e secos em MgS04/carbono ativado. A solução foi eluída por um plug SÍO2 eluindo com EtOAc. O eluente foi concentrado para gerar o composto título como uma cera amarela clara (33 mg, 13%). MS (esi) m/z = 252,2 (M+H).
Intermediário 246
1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirazol-4-amina
Etapa A: 1,5-dimetil-4-nitroso-3-fenil-lH-pirazol: A uma solução de metilhidrazina (0,484 g, 10,5 mmol) em HOAc (10 mL) foi adicionado 2-(hidroxiimino)-1-fenilbutano-1,3-dione (2,01 g, 10,5 mmol) em pequenas porções durante 5 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 60°C por 1 hora e foi resfriada até temperatura ambiente. Et2<0 (50 mL) e H2O (10 mL) foram adicionados à mistura seguido por leta adição de Na2C03 saturado até pH=8 ser obtido. A camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi extraída com Et20 (2X) . As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SC>4, filtradas e concentradas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (1:5 EtOAc/hexanos) para gerar o composto título como um sólido verde (1,32 g, 63%). MS (apci) m/z = 202,1 (M+H).
Etapa B: 1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirazol-4-amina: A uma solução de 1,5-dimetil-4-nitroso-3-fenil-lH-pirazol (1,32 g, 6,60 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado Pd (OH) 2 em carbono (200 mg, 20% em peso, 0,286 mmol) e a mistura de reação foi agitada à 50 psi de H2 por 3 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi evacuada, purgada com N2 filtrada por um pad de Celite® com eluição de MeOH. O eluente foi concentrado e o resíduo seco em vácuo para fornecer o composto título como um sólido bronze (1,23 g, 100%) . MS (apci) m/z = 188,1 (M+H).
Intermediário 247
l-isopropil-5-metil-3-fenil-lH-pirazol-4-amina O composto título foi preparado de acordo com o método descrito para o Intermediário 246, usando isopropilhidrazina cloridrato no lugar de metilhidrazina na Etapa A para fornecer 620 mg (57%) do composto título em 2 etapas. MS (apci) m/z = 216,1 (M+H).
Intermediário 248
5-metil-3-fenil-1-(2,2,2-trifluoretil)-lH-pirazol-4-amina
Etapa A: 5-metil-4-nitroso-3-fenil-1-(2,2,2-trifluoretil)-lH-pirazol: O composto título foi preparado usando (2,2,2-trifluoretil)hidrazina no lugar de metilhidrazina na Etapa A do procedimento descrito para a preparação de 1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirazol-4-amina (Intermediário 246). O composto foi isolado como um sólido verde (999 mg, 71%) . XH NMR (CDCI3) δ 7,60-7, 73 (m, 5H) , 4,70 (q, 2H) , 2,27 (t, 3H) .
Etapa B: 5-meti1-3-fenil-1-(2,2,2-trifluoretil)-lH-pirazol- 4-amina: A uma mistura de 5-metil-4-nitroso-3-fenil-1- (2, 2,2-trifluoretil)-lH-pirazol (50 mg, 0,186 mmol) e Zn pó (60,7 mg, 0,929 mmol) em EtOH (0,4 mL) foi adicionado HC1 concentrado (17,0 pL, 0,204 mmol) e a mistura foi aquecida em refluxo por 3 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e foi diluida com MeOH e filtrada. O filtrado foi concentrado e o residuo foi diluido em água. A mistura aquosa foi tratada com NaHCCb saturado até pH=10 ser obtido. A mistura foi extraída com DCM (3X) e os extratos combinados foram secos em Na2SC>4, filtrados e concentrados para gerar o composto título como um óleo amarelo (47,1 mg, 99,4% de rendimento). MS (apci) m/z = 256,1 (M+H).
Intermediário 249
1-etil-5-meti1-3-fenil-lH-pirazol-4-amina
Etapa A: l-etil-5-metil-4-nitroso-3-fenil-lH-pirazol: 0 composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação de Intermediário 246, usando etilhidrazina oxalato no lugar de metilhidrazina na Etapa A. 1-Etil-5-metil-4-nitroso-3-fenil-lH-pirazol foi isolado como um óleo verde (288 mg, 26%) . NMR (CDCI3) δ 8,19 (d, 2H), 7, 46-7,50 (m, 3H), 4,15 (q, 2H), 2,43 (s, 3H) , 1,50 (t, 3H) . 0 regioisômero menor, 1-etil-3-metil-4-nitroso-5-fenil-lH-pirazol, foi ainda obtido como um sólido azul-verde (165 mg, 15%). ΤΗ NMR (CDCI3) δ 7,71 (dd, 2H) , 7,59 (m, 3H) , 4,17 (q, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,51 (t, 3H).
Etapa B: 1-eti1-5-meti1-3-fenil-lH-pirazol-4-amina:
Preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação de Intermediário 248, usando l-etil-5-metil-4-nitroso-3-fenil-lH-pirazol na Etapa B. o composto titulo foi isolado como um sólido roxo claro (281 mg, 104%). MS (apci) m/z = 202,1 (M+H).
Intermediário 250
1-eti1-3-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação de Intermediário 249, usando 1-etil-3-metil-4-nitroso-5-fenil-lH-pirazol na Etapa A. O composto titulo foi preparado de acordo com a Etapa B. 0 composto foi isolado como um óleo incolor (82,4 mg, 52,5%) após purificação por cromatografia de fase reversa. MS (apci) m/z = 202,1 (M+H).
Intermediário 251
l-metil-5-fenil-3-(trifluormetil)-lH-pirazol-4-amina
Etapa A: 4,4,4-trifluor-2-(hidroxiimino)-1-fenilbutano-l,3-diona: Uma solução de 4,4,4-trifluor-l-fenilbutano-1,3-diona (5,00 g, 23,1 mmol) em HOAc (46,3 mL) foi resfriada até 10 °C e nitrito de sódio (1,84 g, 26,6 mmol) em água (6,0 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 90 minutos e foi diluída com H2O (150 mL). A mistura foi extraída com Et20 (3X) e as frações orgânicas combinadas foram cuidadosamente lavadas com NaHCCb saturado até pH=9. A solução de Et20 foi lavada com H2O e NaCl saturado e foi seca em MgSCg. A solução seca foi filtrada e concentrada para gerar o composto título como uma espuma amarela (4,21 g, 74,2% rendimento). MS (apci) m/z = 244,1 (M-H).
Etapa B: 4-nitroso-3-fenil-5-(trifluormetil)-lH-pirazol: Uma solução de hidrazina monohidrato (0,204 g, 4,08 mmol) em EtOH (5 mL) foi resfriada até 0 °C e 4,4,4-trifluor-2-(hidroxiimino)-1-fenilbutano-1,3-diona (1,00 g, 4,08 mmol) em EtOH (15 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, excesso de pó de MgS04 foi adicionado e a mistura foi aquecida a 60 °C por 16 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, filtrada e concentrada para gerar o composto título bruto como um sólido verde (78,7 mg, 8,0%) que foi tomado diretamente para a etapa seguinte. MS (apci) m/z = 240,0 (ΜΗ) .
Etapa C: l-metil-5-fenil-3-(trifluormetil)-lH-pirazol-4-amina: A uma solução de 4-nitroso-3-fenil-5-(trifluormetil)-lH-pirazol (78,7 mg, 0,326 mmol) em DMF (1,6 mL) foi adicionado NaH (14,4 mg, 0,359 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi tratada com iodeto de metil (40,6 pL, 0,653 mmol) e agitada por 17 horas. A mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC fase reversa usando 20-100% acetonitrila/água gradiente de eluição para fornecer um sólido azul claro (40,2 mg) . O sólido foi dissolvido em EtOH (0,35 mL) e foi submetido ao procedimento de redução descrito na Etapa B da preparação de 5-metil-3-fenil-1-(2,2,2-trifluoretil)-lH-pirazol-4-amina (Intermediário 248) . 0 composto titulo foi obtido como sólido branco (25,1 mg, 66,1%).
Intermediário 252
1-metil-3-fenil-5-(trifluormetil)-lH-pirazol-4-amina
Etapa A: 1-metil-4-nitroso-3-fenil-5-(trifluormetil)-1H-
pirazol. A uma solução de metilhidrazina (0,214 mL, 4,08 mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionado 4,4,4-trifluor-2-(hidroxiimino)-1-fenilbutano-1,3-diona (Intermediário 251, Etapa A; 1,00 g, 4,079 mmol) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e excesso de MgSCh foi adicionado. A mistura foi agitada a 60 °C por 48 horas e foi resfriada até temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado até um resíduo verde. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel usando a 10-30% EtOAc/hexanos de gradiente para eluição para fornecer o composto título como um sólido verde (482 mg, 46%). ΧΗ NMR (CDCls) δ 7,89 (d, 2H) , 7, 45-7, 52 (m, 3H) , 4,15 (s, 3H) .
Etapa B: 1-meti1-3-fenil-5-(trifluormetil)-lH-pirazol-4-
amina. Preparado a partir de l-metil-4-nitroso-3-fenil-5-(trifluormetil)-lH-pirazol de acordo com o método descrito para a preparação de Intermediário 248, Etapa B. O composto título foi obtido como sólido branco (309 mg, 68%). ΧΗ NMR (CDCls) δ 7,65 (d, 2H) , 7,45 (t, 2H) , 7,35 (t, 1H) , 3,93 (s, 3H), 3,52 (br s, 2H).
Intermediário XI
tra.ns-l-amino-4, 4-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
Etapa A: Preparação_de_4, 4-dimetil-l, 2,3,4- tetrahidronaftalen-l-ol: A uma suspensão de borohidreto de sódio (3,12 g, 82,5 mmol) em 4:1 THF:MeOH (250 mL) foi adicionado 4,4-dimetil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (13,1 g, 75,0 mmol) sob gotejamento durante 15 minutos. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos e foi extinta com 1M NaOH (50 mL). Após agitação por 15 minutos, a mistura foi concentrada e o resíduo aguoso foi diluído com 1M NaOH (50 mL) e H2O (50 mL). A mistura foi extraída com hexanos (3X) e os extratos combinados lavados com H2O e NaCl saturado. A porção orgânica foi seca em MgS04/carvão ativado, filtrada por Celite® empacotado e concentrada para fornecer o produto bruto como um xarope amarelo fraco após secagem em vácuo (11,8 g, 89%). ΤΗ NMR (CDCI3) δ 7,41 (dd, J=7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H) , 7,25 (dt, J=7,3, 1,6 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=7,5, 1,5 Hz, 1H) , 4,72 (dd, J=5, 5, 5,1 Hz, 1H), 2,11-2,03 (m, 1H) , 1, 93-1,83 (m, 2H) , 1,73 (br s, 1H), 1,63-1,57 (m, 1H) , 1,33 (s, 3H) , 1,24 (s, 3H) ppm.
Etapa B: Preparação de 1,1-dimetil-l,2-dihidronaftaleno: A uma solução de 4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ol bruto (11,3 g, 64,1 mmol) em benzeno seco (150 mL) foi adicionado MP-TsOH (0,788 g, 3,21 mmol, 4,07 mmol/g) e a mistura foi agitada por 18 horas. Peneiras moleculares (4 angstrom, 10 g) e um segunda carga de MP-TsOH (0,80 g) foram adicionados e a mistura foi agitada 6 horas. A mistura foi filtrado por um plug de S1O2 capeado com uma camada de MgS04 (eluição com benzeno) e concentrada. 0 resíduo foi purificado em uma coluna S1O2 (eluição hexanos) para gerar o produto como um óleo incolor (4,54 g, 45%). ΤΗ NMR (CDCI3) δ 7,29 (d, J=7,l Hz, 1H), 7,20-7,12 (m, 2H), 7,04 (dd, J=7,2, 1,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,93 (app. dt, J=9,6,4,4 Hz, 2H), 2,24 (dd, J=4,4, 1,8 Hz, 2H), 1,24 (s, 6H) ppm.
Etapa C: Preparação_de_3,3-dimetil-la, 2,3, 7b- tetrahidronafto[1,2-b]oxireno: A uma solução de 1,1-dimetil-1,2-dihidronaftaleno (2,64 g, 14,5 mmol) em tolueno (60 mL) foi adicionado mCPBA (4,29 g, 17,4 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4,5 horas. A mistura foi eluída por um plug de SÍO2 capeado com uma camada de MgSCh (tolueno para eluição) e concentrada para fornecer o composto título como um óleo incolor após secagem em vácuo (1,62 g, 64%). Ή NMR (CDCI3) δ 7,44-7,13 (m, 4H) , 3,84 (d, J=4,2, 1H), 3,72 (ddd, J=4,2, 2,1, 2,1, 1H), 2,21(dd, J=15, 2,6 Hz, 1H), 1,83 (d, J=15 Hz, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,31 (s, 3H) ppm.
Etapa D: Preparação de trans-l-amino-4,4-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ol: Um vaso de pressão vedado foi carregado com 3,3-dimetil-la,2,3,7b-tetrahidronafto[1,2-b] oxireno (1,60 g, 8,26 mmol), 7M NH3 em MeOH (30 mL) e NH4OH concentrada (30 mL). Um vaso de reação vedado e a mistura de reação aquecida até 70 °C por 16 horas. A reação foi resfriada até temperatura ambiente e concentrada A uma mistura aquosa. A mistura foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (3X) . Os extratos foram combinados e lavados com H2O (2X) e NaCl saturado. A solução foi seca em MgS04/carvão ativado, filtrada e concentrada. O sólido residual foi lavado com hexanos e seco em vácuo para fornecer o composto título como um sólido branco (1,17 g, 74%) . ΤΗ NMR (CDC13) δ 7,46 (dd, 6,4, 4,7 Hz, 1H) , 7,28 (m, 1H) , 7,22 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 2,20 (br s, 3H), 1,99 (dd, J=13, 2,8
Hz, 1H), 1,75 (dd, J=12, 12 Hz, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,31 (s, 3H) ppm.
Intermediário X2
(IR,2R)-l-amino-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol O composto título foi isolado como um sólido branco a partir da separação de trans-l-amino-4,4-dimetil-l,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-ol racêmico (Intermediário XI) usando HPLC preparativo quiral (Chiral Tech OD-H®, 5% EtOH/hexano, Pico 1) .
Intermediário X3
(IS,2S)-l-amino-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol O composto titulo foi isolado como um sólido branco a partir de separação de trans-l-amino-4,4-dimetil-l, 2,3, 4- tetrahidronaftalen-2-ol racêmico (Intermediário XI) usando HPLC preparativo quiral (Chiral Tech OD-H®, 5% EtOH/hexano, Pico 2) .
Intermediário X4
tr3ns-l-amino-7-cloro-4, 4-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
Etapa A: Preparação de 7-bromo-4,4-dimetil-l,2,3,4- tetrahidronaftalen-l-ol: 7-bromo-4,4-dimetil-3,4- dihidronaftalen-1(2H)-ona (1,60 g, 6,32 mmol) foi dissolvido em MeOH (100 mL) e NaBH4 (0,287 g, 7,58 mmol) foi adicionado em pequenas porções. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e parcialmente concentrada em vácuo. NaOH 2N (50 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (2x 100 mL), filtrado por papel separador de fase e concentrada para gerar 7-bromo-4,4-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ol (1,60 g, 6,27 mmol, 99,2 % rendimento). MS (apci) m/z = 255,1; 257,1 (M+H).
Etapa B: Preparação_de_6-bromo-l, 1-dimetil-l, 2- dihidronaftaleno: 7-bromo-4,4-dimetil-l,2,3,4- tetrahidronaftalen-l-ol (1,60 g, 6,27 mmol) e MP-TsOH (1,17 g, 6,27 mmol) foram combinados in 50 mL de tolueno e deixado em repouso durante a noite. A reação foi filtrada, concentrada e purificada por coluna de sílica gel usando 100% hexanos como o eluente para gerar 6-bromo-l,1-dimetil-1,2-dihidronaftaleno (520 mg, 2,19 mmol, 35,0 % rendimento). JH NMR (CDCls) δ 7,25-7,30 (m, 1H) , 7,12-7,17 (m, 2H) , 6,35-6,39 (m, 1H), 5,95-6,01 (m, 1H), 2,22-2,25 (m, 2H), 1,24 (s, 6H) ppm.
Etapa C: Preparação_de_6-cloro-l, 1-dimetil-l, 2- dihidronaftaleno: β-bromo-l,1-dimetil-l,2-dihidronaftaleno (200 mg, 0,843 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e resfriada até -78 °C. Uma solução de tert-BuLi in pentano (1637 pL, 2,78 mmol) foi adicionado sob gotejamento e a reação foi agitada a -78 °C por 20 minutos. 1,1,1,2,2,2-hexacloroetano (477 pL, 4,22 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente durante a noite, extinta com salmoura (10 ml) e extraída com EtOAc (2x25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram filtrados por papel separador de fase e concentrados. O produto bruto foi purificado por coluna de sílica gel (100% hexanos) para gerar 6-cloro-l,1-dimetil-l,2-dihidronaftaleno (17 mg, 0,09 mmol, 10,5 % rendimento). JH NMR (CDC13) δ 7,18-7,22 (m, 1H) , 7,11-7,14 (m, 1H), 6,99-7,01 (m, 1H), 6,35-6,40 (m, 1H), 5,95- 6,01 (m, 1H), 2,22-2,26 (m, 2H), 1,24 (s, 6H) ppm.
Etapa D: Preparação de trans-l-amino-7-cloro-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol: 6-cloro-l,1-dimetil-l,2-dihidronaftaleno (15 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e NaHCCç (aquoso saturado, 5 ml) e agitada a 0 °C. mCPBA (20 mg, 0,08 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada por 3 dias. A mistura foi extraída com várias porções de DCM em uma frita separador de fase, concentrada, e tomada em hidróxido de amónio concentrado (906 pL, 8,1 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e então em um banho de areia 100 °C por 3h. A reação foi resfriada e concentrada para gerar trans-l-amino-7-cloro-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (21 mg). Este material continha algumas impurezas derivadas de mCPBA mas foi usado nas reações subsequentes sem purificação. MS (apci) m/z = 226,1 (M+H) .
Intermediário X5
trans-l-amino-l, 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
Etapa A: Preparação de la,2,3,7b-tetrahidronafto[1,2- b]oxireno: 1,2-dihidronaftaleno (2,00 g, 15,4 mmol) foi dissolvido em DCM (75 mL) e NaHC03 aquoso saturado (75 mL) e resfriada até 0 °C. mCPBA (4,17 g, 16,9 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente durante a noite. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram filtrados por papel separador de fase e concentrados para gerar la,2,3,7b-tetrahidronafto[1,2- bjoxireno (2,20 g, 15,0 mmol, 98,0 % rendimento). MS (apci) m/z = 147,1 (M+H).
Etapa B: Preparação_de_t-rans-l-amino-l, 2,3,4- tetrahidronaftalen-2-ol: la,2,3,7b-tetrahidronafto[1,2- b]oxireno (1,00 g, 6,8 mmol) e NH4OH (4,8 g, 136 mmol) foram combinados em um tubo vedado e aquecido a 60 °C por 3 horas. 0 precipitado que formou foi coletado e lavado com água e éter para gerar trans-l-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- 01 (122 mg, 0,7475 mmol, 10,93 % rendimento). MS (apci) m/z = 14 7,1 (M-NH3) .
Intermediário X6
traris-l-amino-7- (metoximetil) -4, 4-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
Etapa A: Preparação de 7-(metoximetil)-4,4-dimetil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona: Metoximetiltrifluorborato de potássio (1,20 g, 7,90 mmol), 7-bromo-4,4-dimetil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (1,00 g, 3,95 mmol), Dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano aduto (0,645 g, 0, 790 mmol) e CS2CO3 (6,44 g, 19,8 mmol) foram combinados em dioxano (2 mL) e água (0,5 mL) e desgaseificada por borbulhamento N2 pela solução por 10 minutos. A reação foi então vedada em um tubo de vidro e aquecido em um banho de areia a 100 °C por 6 horas e então em um banho de areia de 120 °C por 15 horas. A reação foi resfriada, vertida em salmoura (50 mL) e extraída com EtOAc (2x100 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram concentrados e purificados por coluna de sílica gel (0-10% EtOAc/hexanos) para gerar 7-(metoximetil)-4,4-dimetil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (162 mg, 0,742 mmol, 18,8 % rendimento). MS (apci) m/z = 219,1 (M+H).
Etapa B: Preparação de 7-(metoximetil)-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ol: 7-(metoximetil)-4,4-dimetil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (210 mg, 0,962 mmol) foi dissolvido em MeOH (20 mL) e NaBH4 (54,6 mg, 1,44 mmol) foi adicionado em pequenas porções. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e parcialmente concentrada. NaOH 2N ( 20 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (2x 50 mL) , filtrado por papel separador de fase e concentrada para gerar 7-(metoximetil)-4,4-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ol (203 mg, 0,921 mmol, 95,8 % rendimento). ΧΗ NMR (CDCI3) δ 7,38-7, 40 (m, 1H) , 7,30-7,34 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 4,71-4,75 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,02-2,12 (m, 1H), 1,82-1,93 (m, 2H), 1,56- 1,64 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,24 (s, 3H) ppm.
Etapa C: Preparação de 6-(metoximetil)-1,1-dimetil-l,2-dihidronaftaleno: 7-(metoximetil)-4,4-dimetil-l,2,3,4- tetrahidronaftalen-l-ol (130 mg, 0,590 mmol) foi dissolvido em 10 ml de éter seco e Martin Sulfurano (516 mg, 0,767 mmol) adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, 5 mL de 2M Na2CC>3 aquoso saturado adicionado e a reação foi agitada por 1 hora e filtrada por Celite®. Salmoura foi adicionado ao filtrado e a mistura foi extraída com várias porções de EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram filtrado por papel separador de fase, concentrados e purificados por coluna de sílica gel (0-10% EtOAc/hexanos) para gerar 6-(metoximetil)-1,1-dimetil-l,2-dihidronaftaleno (100 mg, 0,49 mmol, 83,8 % rendimento). MS (apci) m/z = 203,1 (M+H).
Etapa D: Preparação de tra-ns-l-amino-7-(metoximetil)-4, 4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol; 6-(metoximetil)- 1,1-dimetil-l,2-dihidronaftaleno (100 mg, 0,494 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) e NaHCCb aquoso saturado (10 ml) e agitada a 0 °C. mCPBA (183 mg, 0,742 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extraída com várias porções de DCM em uma frita separador de fase, concentrada, e tomada em hidróxido de amónio concentrado (2623,2 pL, 45,810 mmol). A reação foi agitada em um banho de areia de 60 °C por 2 horas, resfriada e concentrada para gerar trans-l-amino-7-(metoximetil)-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (100 mg, 0,42 mmol, 88 % rendimento por duas etapas). Este material continha algumas impurezas derivadas mas foi usado nas reações subsequentes sem purificação. MS (apci) m/z = 219,1 (M-NH3) .
Intermediário X7
tran,s-5-amino-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-benzo [7] annulen-6-ol trans-5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]annulen-6-ol foi sintetizado a partir de 1-Benzosuberone em 23,9% rendimento geral usando o método como descrito para o Intermediário XI, Etapas A-D. 0 obtido trans-5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]annulen-6-ol continha algumas impurezas mas foi usado nas reações subsequentes sem purificação MS (apci) m/z = 178,1 (M+H).
Intermediário X8
6-(metoximetil)-1-meti1-2-(2,2,2-trifluoretil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-amina
Etapa A: Preparação_de_2,2-dimetoxi-N- (1-(4- (metoximetil)fenil)etil)etanamina: l-(4- (metoximetil)fenil)etanona (500 mg, 3,05 mmol) e 2,2-dimetoxietanamina (480 mg, 4,57 mmol) foram combinados em 3 mL de CHCI3 e agitados por 15 minutos. Na(OAc)3BH (839 mg, 3,96 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 2 horas. AcOH (1 gota) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, extinta com água (3 mL) e extraída com DCM (3x 10 mL) em uma frita separador de fase. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados para gerar 2,2-dimetoxi-N-(1-(4-(metoximetil)fenil)etil)etanamina (610 mg, 2,41 mmol, 79,1 % rendimento). MS (apci) m/z = 254,2 (M+H).
Etapa B: Preparação de N-(2,2-dimetoxietil)-2,2,2-trifluor-N-(1-(4-(metoximetil)fenil)etil)etanamina: 2,2-dimetoxi-N-(1-(4-(metoximetil)fenil)etil)etanamina (250 mg, 0,987 mmol), NEt3 (413 μΐ, 2,96 mmol) e 2,2,2-trifluoretil trifluormetanosulfonato (275 mg, 1,18 mmol) foram combinados e agitados em temperatura ambiente durante a noite, a 60 °C por 24 horas e então a 100 °C por 24 horas. A reação foi carregada em um amostrador a e purificado por coluna de fase reversa (0-80% Acetonitrila/fpO) para gerar N-(2,2-dimetoxietil)-2,2,2-trifluor-N-(1-(4- (metoximetil)fenil)etil)etanamina (278 mg, 0,829 mmol, 84,0 % rendimento). MS (apci) m/z = 254,2 (M-MeOH).
Etapa C: Preparação de 6-(metoximetil)-l-metil-2-(2,2,2-trifluoretil)-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ol: N-(2,2-dimetoxietil)-2,2,2-trifluor-N-(1-(4- (metoximetil)fenil)etil)etanamina (330 mg, 0,984 mmol) e ácido perclórico (70% em água, 2 mL) foram combinados e agitados em temperatura ambiente por 4 horas. A reação foi vertida em uma mistura de gelo e NaOH 2N (50 mL) e extraída com várias porções de EtOAc, filtrada por papel PS e concentrada. A mistura foi purificado por coluna de fase reversa usando 0-70% acetonitrila/tbO como o eluente para gerar 6-(metoximetil)-l-metil-2-(2,2,2-trifluoretil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ol (143 mg, 0,494 mmol, 50,2 % rendimento) como uma mistura ~ 1:2 de diastereoisômeros. MS (apci) m/z = 290,1 (M+H)
Etapa D: Preparação de 4-azido-6-(metoximetil)-l-metil-2-(2, 2,2-trifluoretil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina: 6- (metoximetil)-1-meti1-2-(2,2, 2-trifluoretil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ol (25 mg, 0,086 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e tionil cloreto (13 pL, 0,17 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 2h e então a 50 °C por 20 minutos, concentrada, e DMF e NaN3 (52,8 mg, 0,812 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada temperatura ambiente por 1 hora e então a 100 °C por 30 minutos. A mistura foi carregada em um amostrador e purificado por cromatografia de coluna de fase reversa usando 0-70% acetonitrila/H20 como o eluente para gerar 4-azido-6-(metoximetil)-1-meti1-2-(2,2,2-trifluoretil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (20 mg, 0,0636 mmol, 78,3 % rendimento). MS (apci) m/z = 287,1 (M-N2).
Etapa E: Preparação de 6-(metoximetil)-l-metil-2-(2,2,2-trifluoretil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-amina: 4- azido-6-(metoximetil)-l-metil-2-(2,2,2-trifluoretil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (20 mg, 0,064 mmol) e 10 % Pd/C (6,8 mg, 0,0064 mmol) foram misturados em 1 mL de MeOH e agitada sob um balão de H2 por 3 horas. A reação foi filtrada e concentrada para gerar 6-(metoximetil)-1-metil- 2-(2,2,2-trifluoretil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-amina (18 mg, 0,062 mmol, 98 % rendimento) que foi usado sem purificação. MS (apci) m/z = 272, 1 (M-NH3) .
Intermediário X9
(2'R,3'R)-3'-amino-2',3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,1'- inden]-2'-ol cloridrato
Etapa A: Preparação de tert-butil (trans-2'-hidroxi-2',3'-
dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-3'-il)carbamato :_A uma solução de trans-3'-amino-2',3'- dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-2'-ol (Exemplo 55, Etapa C, 425 mg, 2,425 mmol) em DCM (15 mL) foram adicionados DIEA (845 pL, 4,851 mmol) e B0C2O (582 mg, 2,668 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 22 horas, então diluída com H2O (25 mL), extraída com DCM (2 x 25 mL) , e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL) , secas (MgSCP) , filtradas, e concentradas para gerar o produto como um sólido bege (636 mg, 95% rendimento).
Etapa B: Preparação_de_trans-3 ' - ( (tert- butoxicarbonil) amino)-2',3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-2'-il acetato: A uma solução de tert-butil (trans-2'-hidroxi-2',3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-3 ' -il)carbamato (455 mg, 1,65 mmol) em piridina (4,13 mL, 1,65 mmol) foram adicionados DMAP (20,2 mg, 0,165 mmol) então AC2O (468 μΐ, 4,96 mmol) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 17 horas, então foi diluída com HC1 aquoso (1 M, 60 mL), então extraída com DCM (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (50 mL), secas (MgSCu) , filtradas, concentradas e secas sob alto vácuo para gerar o produto como um sólido marrom (477 mg, 91% rendimento).
Etapa C: Preparação_de_(2'R,3'R)-3'-( (tert- butoxicarbonil) amino)-2',3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,1'- inden] -2 ' -il_acetato : trans-3 ' - ( (tert- butoxicarbonil) amino)-2',3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-2'-il acetato racêmico (477 mg, 1,503 mmol) foi separado por HPLC quiral (Chiral Tech OJ-H, 22 mm x 250 mm, 5 μ tamanho de partícula, 7,5% etanol : 92,5% hexanos, 22 mL/min, 220 nm) . O primeiro pico a eluir foi coletado e concentrado para gerar o produto como um sólido branco (168 mg, 35% rendimento). ΧΗ NMR (CDCI3) δ 7,33 (d, 1H), 7,28-7,19 (m, 2H), 6,71 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,20 (br m, 1H), 4,82 (br m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,25 (m, 1H), 1,16 (m, 1H), 1,00 (m, 1H), 0,88 (m, 1H).
Etapa D: Preparação de tert-butil ((2'R,3'R)-2'-hidroxi-2',3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-3'-il)carbamato: A uma solução de (2'R,3'R)-3'-((tert- butoxicarbonil) amino)-2',3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-2'-il acetato (168 mg, 0,529 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado K2CO3 (109,7 mg, 0,794 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, então diluída com 20% iPrOH/80% DCM (10 mL), filtrado por um plug de sílica, rinsando com 20% iPrOH/80% DCM (2 x 20 mL). O eluente foi concentrado para gerar o produto como um sólido quase branco (145 mg, 99% rendimento) . ΧΗ NMR (CDCI3) δ 7,15- 7.25 (m, 3H), 6,73 (d, 1H), 5,03 (br s, 1H), 4,93 (t, 1H), 4.25 (d, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,10 (m, 1H), 0,96 (m, 1H), 0,60 (m, 1H).
Etapa E: Preparação_de_(2'R,3'R)-3' - amino-2 ', 3 ' — dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-2'-ol cloridrato: A uma solução de tert-butil ((2'R,3'R)-2'-hidroxi-2',3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-3'-il)carbamato (145 mg, 0,527 mmol) em iPrOH (2,5 mL) foi adicionado HC1 (5-6M em iPrOH, 1,05 mL) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 17 horas e então concentrada. O sólido foi diluído com Et20 (1 mL) e concentrado (3x) , então seco sob alto vácuo para gerar o sal HC1 do produto como um sólido amarelo (110 mg, 99% rendimento). ΤΗ NMR (CD3OD) δ 7,43 (dd, 1H), 7,34 (tt, 1H) , 7,26 (dt, 1H) , 6,87 (br d, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,16 (m, 1H), 1,02 (m, 1H) , 0, 75 (m, 1H) .
Intermediário X10
(2'S,3'S)-31-amino-2',3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-2'-ol
Etapa A: Preparação_de_(2'S,3'S)-3'-( (tert- butoxicarbonil) amino)-2',3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,1'- inden] -2 ' -il_acetato : trans-3 ' - ( (tert- butoxicarbonil) amino)-2',3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-2'-il acetato racêmico (Intermediário X9, Etapa B, 176 mg, 0,555 mmol) foi separado por HPLC quiral (Chiral Tech OJ-H, 22 mm x 250 mm, 5 μ tamanho de partícula, 7,5% etanol : 92,5% hexanos, 22 mL/min, 220 nm). O segundo pico a eluir foi coletado e concentrado para gerar o produto como um sólido bege (63,4 mg, 36% rendimento) . ΤΗ NMR (CDCI3) δ 7,32 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,19 (br s, 1H), 4,80 (br s, 1H) , 2,05 (s, 3H) , 1,46 (s, 9H) , 1,24 (m, 1H), 1,13 (m, 1H), 1,00 (m, 1H), 0,86 (m, 1H).
Etapa B: Preparação de tert-butil ((21S,3'S)-21-hidroxi-2',3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-3'-il)carbamato: A uma solução de (2'S,3'S)-3'-((tert- butoxicarbonil) amino)-2',3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-2'-il acetato (55,4 mg, 0,200 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado K2CO3 (41,4 mg, 0,300 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, então diluída com 20% iPrOH/80% DCM (10 mL), filtrado por um plug de sílica, rinsando com 20% iPrOH/80% DCM (2 x 20 mL). O eluente foi concentrado para gerar o produto como um sólido laranja pálido (55,4 mg, 100% rendimento).
Etapa C: Preparação_de_(2'S,3'S)-3' - amino-2 ', 3 ' — dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-2'-ol: A uma solução de tert-butil ((2'S,3'S)-2'-hidroxi-2',3 ' - dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-3'-il)carbamato (55,4 mg, 0,201 mmol) em iPrOH (1,3 mL) foi adicionado HC1 (5-6M em iPrOH, 0,2 mL) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, e mais HC1 (5-6M em iPrOH, 0,2 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 19 horas, e mais HC1 (5-6M em iPrOH, 0,2 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, então diluída com NaHCCb aquoso saturado (25 mL), extraída com 10% MeOH/90% DCM (3 x 25 mL), e as fases orgânicas combinadas foram secas (MgSCh) , filtradas, e concentradas para gerar o produto como um sólido azul claro (18,4 mg, 52% rendimento). ΧΗ NMR (CD3OD) δ 7,31 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 4,17 (d, 1H), 3,98 (d, 1H) , 1,36 (m, 1H), 1,12 (m, 1H), 0,96 (m, 1H) , 0,68 (m, 1H) .
Intermediário Xll
trans-4'-amino-3',4'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,1'-naftalen]-3'-ol
Etapa A: Preparação_de_1-metilene-1,2,3,4- tetrahidronaftaleno: A uma suspensão de metiltrifenilfosfônio brometo (8,797 g, 24,626 mmol) in Et20 (90 mL) sob N2 foi adicionado KOtBu (2,763 g, 24,626 mmol) em várias porções durante 5 minutos. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, então foi resfriada até 0 °C e uma solução de 3,4-dihidronaftalen-l(2H)-ona (2, 737 mL, 20,522 mmol) em Et2<3 (10 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada por Celite® e enxaguada com Et20 (4 x 100 mL) , e concentrada. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica, eluindo com hexanos, para gerar o produto como um óleo incolor (3,02 g, 102% rendimento). ΤΗ NMR (CDCI3) δ 7,64 (m, 1H) , 7,16 (m, 2H) , 7,09 (m, 1H), 5,47 (dd, 1H), 4,95 (dd, 1H), 2,85 (dd, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,88 (m, 2H) .
Etapa B: Preparação de 3',4'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,1'-naftaleno] : A uma solução de dietil zinco (1M em hexanos, 31,2 mL, 31,2 mmol) e DCM (80 mL), sob fluxo de N2 e resfriada até 0 °C, foi adicionado uma solução de TFA (2,40 mL, 31,204 mmol) em DCM (10 mL) sob gotejamento durante 25 minutos. Ao fim da adição, DCM (10 mL) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 30 minutos. Diiodometano (2,51 mL, 31,204 mmol) foi adicionado sob gotejamento durante 5 minutos, e a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1 hora. Uma solução de 1-metileno-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno (3,0 g, 20,803 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado sob gotejamento durante 5 minutos, então a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O (50 mL), agitada por 30 minutos, então filtrada por Celite®, rinsando com DCM (3 x 50 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa extraída com DCM (50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSCb) , filtradas, e parcialmente concentrada para gerar o produto como um óleo amarelo (12,88 g, 389% rendimento). 0 produto continha ambos D CM e CH2I2 por análise XH NMR e foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. XH NMR (CDCI3) δ 7,04 (m, 3H), 6,66 (d, 1H), 5,30 (s, 5H, CH2CI2), 3,87 (s, 10H, CH2I2), 2,88 (dd, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 0,96 (m, 2H), 0,78 (m, 2H).
Etapa C: Preparação de 2'H-spiro[ciclopropano-1,1'-naftalen]-4'(3'H)-ona: A uma solução de 3',4'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,1'-naftaleno] (3,29 g, 20,791 mmol) em D CM (100 mL) resfriada até 0 °C foram adicionados CrC>3 (0,416 g, 4,158 mmol), então tert-butil hidroperoxide (43,1 mL, 311,9 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente lentamente e agitada por 24 horas, então a mistura de reação foi diluída com MeOH (50 mL) e água (200 mL) , então extraída com Et20 (3 x 150 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCCb aquoso saturado (100 mL) e salmoura (100 mL) , secas (MgSCq) , filtradas e concentradas. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0-30% acetona/hexanos, para gerar o produto como um óleo laranja (1,68 g, 47% rendimento). ΤΗ NMR (CDCI3) δ 8,04 (dd, 1H), 7,45 (ddd, 1H), 7,25 (m, 1H) , 6,83 (dd, 1H), 2,78 (dd, 2H), 1,99 (dd, 2H), 1,10 (m, 2H), 0,99 (m, 2H).
Etapa D: Preparação de 3',4'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,1 '-naftalen] - 4' - ol: A uma solução de 2Ή-spiro[ciclopropano-1,1'-naftalen]-4'(3Ή)-ona (1,68 g, 9,755 mmol) em MeOH (32 mL) resfriada até 0 °C foi adicionado NaBH4 (0,443 g, 11,706 mmol) in várias porções over 10 min. A mistura de reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente lentamente e agitada por 17 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O (100 mL) e extraída com DCM (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL) , secos (MgS04) , filtrados, e concentrados para gerar o produto como um xarope laranja-pêssego (927 mg, 55% rendimento).
Etapa E: Preparação de 2'H-spiro[ciclopropano-1,1'-naftaleno]: A uma solução de 3',4'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,1'-naftalen]-4'-ol (927 mg, 5,320 mmol) em tolueno (17 mL) foi adicionado TSOH-H2O (50,6 mg, 0,266 mmol) . A mistura de reação foi aquecida a 110 °C por 90 minutos, então resfriada até temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com DCM (3 x 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSCU), filtrados, e concentrados. 0 óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com hexanos, para gerar o produto como uma solução em hexanos e tolueno (3,13 g, 377% rendimento). O produto continha ambos hexanos e tolueno por análise XH NMR e foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa F: Preparação de trans-3'-bromo-3',4'-dihidro-21H-spiro [ciclopropano-1,1'-naftalen] -4 ' -ol: A uma solução de 2Ή-spiro[ciclopropano-1,1'-naftaleno] (100 mg, 0,640 mmol) em DMSO (1,3 mL) foram adicionados H2O (115 pL, 6,401 mmol) então NBS (125 mg, 0, 704 mmol) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 21 horas, então foi diluída com água (20 mL) e extraída com Et2<0 (3 x 20 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas (MgSCg) , filtradas e concentradas. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0-50% acetona/hexanos, para gerar o produto como um resíduo amarelo pálido (13 mg, 8% rendimento). ΧΗ NMR (CDCI3) δ 7,56 (m, 1H), 7,21 (m, 2H) , 6,63 (m, 1H) , 4,99 (d, 1H) , 4,49 (ddd, 1H), 2,62 (br s, 1H) , 2,53 (dd, 1H) , 2,05 (dd, 1H), 1,22 (m, 1H), 0,94 (m, 2H), 0,86 (m, 1H).
Etapa G: Preparação_de_2 ', 7b' -dihidro-la ' H- spiro[ciclopropano-1,3'-nafto[1,2-b]oxireno]: A uma solução de trans-3'-bromo-3',4'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano- 1,1'-naftalen]-4'-ol (13 mg, 0,0514 mmol) em Et20 (2,5 mL) foi adicionado KOH (140 mg, 2,495 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 23 horas, então mais KOH (140 mg, 2,495 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, então foi filtrada, enxaguada com Et20, e concentrada para gerar o produto como um óleo incolor (18 mg, 204% rendimento) . 0 produto continha Et20 por análise NMR, e foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa H: Preparação de trans-A'-amino-3',4'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,1'-naftalen]-3'-ol: A uma solução de 2',7b'-dihidro-la Ή-spiro[ciclopropano-1,3'-nafto [1,2 — b]oxireno] (8 mg, 0,047 mmol) NH3 (7N em MeOH, 0,5 mL) foi adicionado NH4OH (0,5 mL). A mistura de reação foi aquecida a 70 °C por 2,5 horas, então resfriada até temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com H2O (10 mL) , acidificada com HC1 (1 M aquoso, 4 mL), então extraída com Et20 (10 mL), que foi descartado. A fase aquosa foi então deixada básica por adição de NaOH aquoso (4 M aquoso, 0,5 mL) , então extraída com 10% MeOH/90% DCM (3 x 10 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSCh) , filtradas, concentradas e secas sob alto vácuo para gerar o produto como um sólido bege (5,6 mg, 64% rendimento). XH NMR (CDCI3) δ 7,45 (m, 1H), 7,17 (m, 2H) , 6,62 (m, 1H) , 3,75 (m, 2H) , 2,16 (m, 1H), 1,99 (br s, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,18 (m, 1H), 0,90 (m, 2H), 0,81 (m, 1H).
Intermediário X12
t-raris-4-aminospiro [chroman-2,1' -ciclobutan] -3-ol
Etapa A: espiro[croman-2,1'-ciclobutan]-4-ona: A uma suspensão de 1-(2-hidroxifenil)etanona (3,0 g, 22,035 mmol) em MeOH (37 mL) foi adicionado pirrolidina (3,679 mL, 44,070 mmol) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos, e então ciclobutanona (1,65 mL, 22,035 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 50 °C por 19 horas, então mais ciclobutanona (1,0 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 65 °C por 5 dias. A mistura de reação foi diluída com H2O (100 mL) , extraída com DCM (3 x 100 mL) , e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com HC1 aquoso (1 M, 200 mL), então H2O (200 mL), então salmoura (200 mL), secas (MgSCh) , filtradas, e concentradas. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0-30% acetona/hexanos, para gerar o produto como um óleo laranja (2,92 mg, 70% rendimento). ΤΗ NMR (CDCI3) δ 7,85 (dd, 1H), 7,47 (ddd, 1H), 6,99 (m, 2H) , 2,90 (s, 2H) , 2,33 (m, 2H) , 2,17 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,72 (m, 1H).
Etapa B: espiro[croman-2,1'-ciclobutan]-4-ol: A uma solução de espiro[croman-2,1'-ciclobutan]-4-ona (1,00 g, 5,313 mmol) em MeOH (17 mL) resfriada até 0 °C foi adicionado NaBH4 (0,241 g, 6,375 mmol) em várias porções durante 10 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente lentamente e agitada por 19 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O (100 mL) e extraída com DCM (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL) , secos (MgSO-i) , filtrados, e concentrados para gerar o produto como um xarope amarelo espesso (715 mg, 71% rendimento). ΤΗ NMR (CDCI3) δ 7,38 (dd, 1H), 7,17 (ddd, 1H), 6,91 (ddd, 1H), 6,82 (dd, 1H), 4,84 (dd, 1H), 2,35-2,23 (m, 4H), 2,13-2,03 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,78-1,66 (m, 1H) .
Etapa C: espiro[cromeno-2,1'-ciclobutano]: A uma solução de espiro[croman-2,1'-ciclobutan]-4-ol (715 mg, 3,758 mmol) em DCM (7,5 mL) foram adicionadas peneiras moleculares (350 mg, 4A, em pó, ativado, seco em forno) e MP-TsOH (46 mg, 0,188 mmol) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 dias, então mais peneiras moleculares (300 mg, 4A, em pó, ativado, seco em forno) e MP-TsOH (46 mg, 0,188 mmol) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 17 horas. A mistura de reação foi filtrada, enxaguada com DCM, e concentrada. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica, eluindo com 0-25% acetona/hexanos, para gerar o produto como um óleo amarelo pálido (135 mg, 21% rendimento) . O produto foi impuro por análise ΤΗ NMR e foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa D: trans-3-bromospiro[croman-2,1'-ciclobutan]-4-ol: A uma solução de espiro[cromeno-2,1'-ciclobutano] (135 mg, 0,784 mmol) em DMSO (1,5 mL) foram adicionados H2O (141 pL, 7, 839 mmol) então NBS (153 mg, 0, 862 mmol) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 17 horas, então foi diluída com água (20 mL) e extraída com Et20 (3 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas (MgSCh) , filtradas e concentradas. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0-25% acetona/hexanos, para gerar o produto como um xarope incolor espesso (115 mg, 55% rendimento). ΧΗ NMR (CDCI3) δ 7,37 (dd, 1H), 7,26 (dt, 1H), 7, 00 (dd, 1H), 6,94 (dt, 1H), 4,98 (d, 1H) , 4,45 (d, 1H) , 2,74 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,26 (m, 1H) , 2,09 (m, 1H) , 1,86 (m, 1H) .
Etapa E: la',7b'-dihidrospiro[ciclobutano-1,2'-oxireno[2,3-c]cromeno]: A uma solução de tran.s-3-bromospiro [croman-2, 1' -ciclobutan]-4-ol (115 mg, 0,427 mmol) em Et20 (21 mL) foi adicionado KOH (1,2 g, 21,4 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 19 horas, então foi filtrada, enxaguada com Et20, e concentrada para gerar o produto como um óleo incolor (79,8 mg, 99% rendimento). !Η NMR (CDCls) δ 7,31 (m, 1H) , 7,21 (m, 1H) , 6,91 (m, 1H) , 6,83 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,19 (m, 2H) , 1,99 (m, 1H) , 1,79 (m, 1H) .
Etapa F: trans-4-aminospiro[croman-2,1'-ciclobutan]-3-ol; A uma solução turva de la',7b'-dihidrospiro[ciclobutano-1,2'-oxireno [2,3-c] cromeno] (80 mg, 0,425 mmol) em NH3 (7N em MeOH, 0,5 mL) foi adicionado NH4OH (1 mL) . A mistura de reação foi aquecida a 70 °C por 2 horas, então resfriada até temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com H2O (10 mL), então extraída com 10% MeOH/90% DCM (2 x 15 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSCg) , filtradas, concentradas e secas sob alto vácuo para gerar o produto como um sólido branco (76 mg, 87% rendimento) . NMR (CDCI3) δ 7,35 (m, 1H), 7,16 (m, 1H) , 6,94 (m, 1H) , 6,84 (m, 1H) , 3,79 (d, 1H), 3,54 d, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,52 (br s, 2H) , 2,31 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,83 (m, 1H).
Intermediário Yl
(S)-4-metil-3-((4-metilmorfolin-2-il)metoxi)-l-fenil-lH-pirazol-5-amina
Etapa A: Preparação de (S)-tert-butil 2-(((5-amino-4-metil-1-fenil-lH-pirazol-3-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato: Uma mistura de 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-ona (Intermediário 2, Etapa A, 335 mg, 1,77 mmol), (S)-tert-butil 2-(bromometil)morfolina-4-carboxilato (496 mg, 1,77 mmol) e carbonato de potássio (612 mg, 4,43 mmol) em DMF seco (15 mL) foi aquecida a 70 °C por 45 horas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e foi adicionado a H2O gelada (10 mL) com dissolução de todo o K2CO3. A mistura foi extraída com 50% EtOAc/hexanos (3X) e os extratos combinados foram lavados com H2O (2X) e NaCl saturado. A porção orgânica foi seca em MgSCb/carvão ativado, eluída por um plug SÍO2 (50% EtOAc/hexanos) e concentrada para gerar o produto como uma espuma branca que foi seca em vácuo (418 mg, 61%). MS (apci) m/z = 389,3 (M+H).
Etapa B: Preparação de (S)-4-metil-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1-fenil-lH-pirazol-5-amina: (S)-tert-butil 2- (((5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3- il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato (332 mg, 0,855 mmol) foi dissolvido em 5M HC1 resfriado em iPrOH (10 mL) e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada e o sólido branco residual foi lavado com Et20 (2X) e seco. O sólido foi dissolvido em H2O (5 mL) e 2M NaOH foi adicionado até pH=13. A solução foi saturada com NaCl(s) e EtOAc (5 mL) foi adicionado. A mistura bifásica foi agitada por 1 hora, a camada orgânica removida e a porção aquosa extraída com EtOAc (2X). As frações EtOAc combinadas foram secas em MgSC>4, filtradas e concentradas. 0 xarope incolor resultante foi seco em vácuo para fornecer o composto título como uma espuma branca (220 mg, 89%) . MS (apci) m/z = 289,2 (M+H).
Etapa C: (S)-4-metil-3-((4-metilmorfolin-2-il)metoxi)-1-fenil-lH-pirazol-5-amina: Uma mistura de (S)-4-metil-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (218 mg, 0,756 mmol) e NaBH(OAc)3 (506 mg, 2,27 mmol) em 1,2-DCE (4 mL) foi resfriada até 0 °C e 37% aquoso formaldeido (62,5 pL, 0,832 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 15 horas durante cujo tempo a temperatura gradualmente atingiu ambiente. A mistura foi tratada com 1,0M NaOH resfriado (8 mL) e misturada em temperatura ambiente por 30 minutos. NaCl (s) foi adicionado até saturação e a camada orgânica foi removida. A porção aquosa foi extraída com CH2CI2 (2X) e as frações orgânicas combinadas secas em Na2S04/carvão ativado. A solução foi filtrada por um plug de S1O2 capeado com uma camada de MgSCg usando CH2CI2, EtOAc então 5% (9:1 Me0H/NH40H)/EtOAc para eluição. O pool de produto foi concentrado para gerar o composto título como um sólido ceroso incoloro que foi seco em vácuo (155 mg, 68%) . MS (apci) m/z = 303,2 (M+H).
Intermediário Y2
(R)-4-metil-3-((4-metilmorfolin-2-il)metoxi)-1-fenil-lH-pirazol-5-amina
Usando (R)-tert-butil 2-(bromometil)morfolina-4-carboxilato no procedimento descrito para o Intermediário Yl, o composto titulo foi preparado como uma espuma branca (44% durante 3 etapas). MS (apci) m/z = 303,2 (M+H).
Intermediário Y3
4-metil-3-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-l-fenil-lH- pirazol-5-amina
Usando tert-butil 4-(bromometil)piperidina-l-carboxilato no procedimento descrito para o Intermediário Yl, o composto titulo foi preparado como um sólido branco (25% durante 3 etapas). MS (apci) m/z = 301,2 (M+H).
Intermediário Y4
4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-amina
Etapa A: Preparação de 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-ona: Uma mistura de etil 2-cianopropanoato (50,5 g, 397,2 mmol) e fenilhidrazina (39 mL, 397,2 mmol) em dioxano (100 mL) foi aquecida a 110 °C por 5 dias. A mistura resfriada foi concentrada até 1/2 volume então resfriada em gelo e triturada com Et20 frio. Os sólidos resultantes foram filtrados, lavados extensivamente com Et20 e secos em vácuo para gerar 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-ona (34,69 g, 46% rendimento) como um pó branco peludo. MS (apci) m/z = 190,1 (M+H).
Etapa B: Preparação de 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol- 3-il trifluormetano sulfonato: Uma suspensão de 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-ona (13,72 g, 72,5 mmol) e N-fenilbis(trifluormetilsulfonamida) (27,2 g, 76,1 mmol) em DMF (100 mL) foi tratada com DIEA (37,9 mL, 217,5 mmol) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi particionada entre NaHC03 saturado (400 mL) e EtOAc (200 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 200 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 x 50 mL) e salmoura (50 mL) então secas em Na2SC>4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com 4:1 hexanos/EtOAc, para gerar 5-amino-4-metil-l-fenil-lH- pirazol-3-il trifluormetano sulfonato (23,1 g, 99% rendimento) como um sólido amarelo. MS (apci) m/z = 322,0 (M+H) .
Etapa C: Preparação de 4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-amina: 5-Amino-4-metil-l-fenil-lH- pirazol-3-il trifluormetano sulfonato (900 mg, 2,8 mmol), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (925 mg, 4,2 mmol), K2CO3 (1,55 g, 11,2 mmol) e Pd(PPh3)4 (324 mg, 0,28 mmol) foram combinados em tolueno (10 mL), água (5 mL) e EtOH (2,5 mL) e aquecidos até 95 °C em um tubo vedado por 16 horas. A mistura resfriada foi filtrada e o filtrado foi particionada entre água (50 mL) e EtOAc (50 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), seca em Na2SC>4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com 2% MeOH/DCM para gerar o composto título (533 mg, 72% rendimento) como um sólido rosa. MS (apci) m/z = 266,1 (M+H).
Intermediário Y5
3-(2-metoxipirimidin-5-il)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina
Preparado de acordo com o procedimento para o Intermediário Y4, substituindo 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina por ácido 2-metoxipirimidin- 5-ilborônico na Etapa C, para gerar o composto título (138 mg, 78% rendimento) como uma espuma creme. MS (apci) m/z = 282,1 (M+H) .
Intermediário Y6
3-(2-(dimetilamino)etoxi)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina À um tubo de reação de pressão de parede espessa enchido com uma mistura de 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-ona (Intermediário 2, Etapa A, 171 mg, 0,903 mmol), 2-cloro-N,N- dimetiletanamina cloridrato (130 mg, 0,903 mmol) e Cs2C03 (882 mg, 2,71 mmol) foi adicionado DMA (1,8 mL). A suspensão branca foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos e então a 100 °C durante a noite. A mistura de reação foi particionada entre água e DCM (20 mL cada). As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraida com DCM (2 x 10 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 20 mL) , secas (Na2SC>4) , filtradas, e concentradas a um óleo marrom escuro. 0 bruto foi purificado por cromatografia de sílica (10-20% MeOH/DCM) para gerar o produto como sólido bege (0,13 g, 51% rendimento). MS (apci) m/z = 261,2 (M+H).
Intermediário Y6
3-(2-(dimetilamino)etoxi)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina À um tubo de reação de pressão de parede espessa enchido com uma mistura de 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3 (2H)-ona (Intermediário 2, Etapa A, 171 mg, 0,903 mmol), 2-cloro-N,N-dimetiletanamina cloridrato (130 mg, 0,903 mmol) e Cs2C03 (882 mg, 2,71 mmol) foi adicionado DMA (1,8 mL). A suspensão branca foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos e então a 100 °C durante a noite. A mistura de reação foi particionada entre água e DCM (20 mL cada). As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 20 mL), secas (Na2S04) , filtradas, e concentradas a um óleo marrom escuro. O bruto foi purificado por cromatografia de sílica (10-20% MeOH/DCM) para gerar o produto como sólido bege (0,13 g, 51% rendimento). MS (apci) m/z = 261,2 (M+H). Intermediário Y7
(R)-tert-butil 2-(((5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3- il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato
Etapa A: Preparação_de_(R) -tert-butil_2- (((metilsulfonil)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato: A uma solução de (R)-tert-butil 2-(hidroximetil)morfolina-4-carboxilato (2,0 g, 9,205 mmol) e DIEA (2, 084 mL, 11,97 mmol) em DCM (46 mL) , resfriada até 0 °C, foi adicionado MsCl (0,819 mL, 10,59 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer lentamente até temperatura ambiente durante 2 horas, então foi diluída com H2O (50 mL) , fases separadas, e a fase aquosa extraída com DCM (2 x 25 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas (MgSCh), filtradas, e concentradas para gerar o produto como um óleo amarelo pálido (3,11 g, 114% rendimento). ΧΗ NMR (CDC13) δ 4,24 (d, 2H), 3,99-3,80 (m, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
Etapa B: Preparação de (R)-tert-butil 2-(((5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato: À 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-ona (Intermediário 2, Etapa A, 640 mg, 3,386 mmol) foram adicionados DMA (7 mL), CS2CO3 (2,21 g, 6,772 mmol), e (R)-tert-butil 2-(((metilsulfonil)oxi)metil)morfolina-4- carboxilato (1,00 g, 3,386 mmol). A mistura foi aquecida em um tubo de pressão vedado a 110 °C por 17 horas, então resfriada até temperatura ambiente. A mistura de reação foi particionada entre água (40 mL) e DCM (40 mL) . As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 50 mL) , secas (MgSCb) , filtradas, e concentradas. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0-50% acetona/hexanos, para gerar o produto como um xarope âmbar espesso (871 mg, 66% rendimento). MS (apci) m/z = 389,2 (M+H).
Intermediário Y8
(R) -tert-butil_2- ( ( (5-amino-l-fenil-lH-pirazol-3- il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato
Preparado de acordo com o procedimento do Intermediário Y7, substituindo 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-ona na Etapa B com 5-amino-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-ona (Intermediário 203, Etapa A), para gerar o produto como um xarope âmbar espesso (489 mg, 39% rendimento). MS (apci) m/z = 375,2 (M+H).
Intermediário Y9
3-(2-(tert-butildimetilsililoxi)etil)-4-metil-l-fenil-lH- pirazol-5-amina A uma solução de 2-(5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-il)etanol (Intermediário P127, 172 mg, 0,792 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados TBDMS-C1 (263 mg, 1,74 mmol), então imidazol (135 mg, 1,98 mmol) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 17 horas, então foi diluída com H2O (20 mL) e extraída com DCM (3 x 20 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas (MgSCh) , filtradas e concentradas para gerar o produto como um xarope marro pálido (249 mg, 95% rendimento). MS (apci) m/z = 332,2 (M+H) . A tabela abaixo fornece uma lista de compostos comercialmente disponíveis que foram usados na síntese de intermediários e exemplos.
Preparação de Exemplos sintéticos Exemplo 1
1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1Ή-3,4'-bipirazol-5-il)-3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)ureia 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-amina (59,1 mg, 0,402 mmol), fenil 1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-3,4'-bipirazol-5- ilcarbamato (Intermediário 13; 100 mg, 0,268 mmol) e DIEA (233 pL, 1,34 mmol) foram combinados em 0,2 mL de DMF e agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi carregada em um amostrador e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 10-80% acetonitrila/água, para gerar o composto título (71 mg, 0,166 mmol, 62,2 % rendimento). (MS (apci) m/z = 427,2 (M+H).
Os compostos na tabela 2 foram preparados por reação da amina apropriada da tabela 1 com o intermediário fenilcarbamato apropriado usando o método descrito para o exemplo 1.
Tabela 2
Exemplo 11
(S)-1-(4-bromo-3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)ureia
Fenil (3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)carbamato (Intermediário 1; 40 mg, 0,136 mmol) foi dissolvido em 1 mL de DCM e N-Bromosuccinimida (29,1 mg, 0,164 mmol) foi adicionado. (S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-amina (30,1 mg, 0,205 mmol) foi adicionado seguido por Dl EA (119 pL, 0,682 mmol). A reação foi agitada por 2 horas, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-90% acetonitrila/água, para gerar o composto titulo (56 mg, 0,132 mmol, 96,5% rendimento). (MS (apci) m/z = 425,0; 427,0 (M+H).
Exemplo 12
1-(1', 4-dimetil-l-fenil-lH,1Ή-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-(7-fluorcroman-4-il)ureia
Etapa A: Preparação de 7-fluorcroman-4-ona oxima. 7-fluorcroman-4-ona (1,00 g, 6,02 mmol), hidroxilamina cloridrato (0,627 g, 9,03 mmol) e NaOAc (0,741 g, 9,03 mmol) foram combinados em EtOH (40 mL) e aquecidos até 100 °C em um frasco vedado durante a noite. A reação foi filtrada por Celite® para gerar o composto titulo como uma solução 0,15M em EtOH (40 mL, 6,02 mmol). MS (apci) m/z = 182,1 (M+H).
Etapa B: Preparação de 7-fluorcroman-4-amina. Zn pó (1970 mg, 30,1 mmol) foi adicionado a 7-fluorcroman-4-ona oxima (solução em EtOH, 20056 pL, 3,01 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A reação foi filtrado por Celite® e concentrada. O produto bruto foi tomado em IN HC1 (20 ml) e lavado com EtOAc (40 mL). A camada aquosa foi ajustada para pH >10 com NaOH 2N e extraída com DCM (2x 50 mL). Os extratos DCM combinados foram secos (MgS04), filtrados e concentrados para fornecer o composto título (488 mg, 2,92 mmol, 97,0% rendimento). MS (apci) m/z = 151,1 (M+H-NH3) .
Etapa C: Preparação de 1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H- [3,4'-bipirazol]-5-il)-3-(7-fluorcroman-4-il)ureia. Fenil (1', 4 — dimetil-l-fenil-lH,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)carbamato (25 mg, 0,0670 mmol), 7-fluorcroman-4-amina (16,8 mg, 0,100 mmol) e DIEA (117 pL, 0,670 mmol) foram combinados em 0,2 mL de DMF e agitada temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi carregada em um amostrador e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-70% acetonitrila/água, para gerar o composto titulo (19,5 mg, 0,0437 mmol, 65,2 % rendimento) . MS (apci) m/z = 447, 1 (M+H) .
Os compostos na tabela 3 foram preparados usando a cetona apropriada da tabela 1 de acordo com o método como descrito para o exemplo 12 e usando o intermediário fenilcarbamato apropriado na Etapa C.
Tabela 3
Exemplo 17
1-(1' , 4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-3,4'-bipirazol-5-il)-3-(3-(2-metoxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[d]azepin-1-il)ureia
Etapa A; Preparação de l-(l',4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-3,4'-bipirazol-5-il)-3-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[d]azepin-l-il)ureia. l-Amino-4,5-dihidro-lH- benzo[d]azepin-2(3H)-ona (260 mg, 1,47 mmol), fenil 1' , 4 — dimetil-l-fenil-lH,1'H-3,4'-bipirazol-5-ilcarbamato (Intermediário 13; 500 mg, 1,34 mmol) e DIEA (1166 pL, 6,70 mmol) foram combinados em 0,2 mL de DMF e agitada temperatura ambiente por 2 horas. Uma pasta branca espessa se formou. Água (2 mL) foi adicionado e o sólido branco foi coletado, lavado com água (1 mL) e DCM (2 x 1 mL) e seco com ar para gerar o composto título (517 mg, 1,13 mmol, 84,8 % rendimento). MS (apci) m/z = 456,2 (M+H).
Etapa B: Preparação de 1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH, 1'H-3, 4'-bipirazol-5-il)-3-(2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[d]azepin-1-il)ureia. 1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-3,4'-bipirazol-5- il)-3-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[d]azepin-1-il)ureia (100 mg, 0,2195 mmol) foi dissolvido em 5 mL de THF e uma solução de LAH em THF (548, 8 pL, 0,5488 mmol) foi adicionado sob gotejamento. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Mais LAH (548,8 pL, 0,5488 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. Na2SC>4-(10 H2O) (3537 mg, 10,98 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 2 horas, filtrada e concentrada. 0 produto bruto foi por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-70% acetonitrila/água, para gerar o composto título (40 mg, 0,09059 mmol, 41,27% rendimento). MS (apci) m/z = 442,2 (M+H).
Etapa C: Preparação de 1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-3, 4'-bipirazol-5-il)-3-(3-(2-metoxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[d]azepin-l-il)ureia. 1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H- 3,4'-bipirazol-5-il)-3-(2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[d]azepin-l-il)ureia (20,00 mg, 0,04530 mmol), 1-bromo- 2-metoxietano (18,89 mg, 0,1359 mmol) e DIEA (39,45 pl, 0,2265 mmol) foram combinados em 0,2 mL de DMF e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi carregada em um amostrador e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-70 % acetonitrila/água, para gerar o composto título (6,3 mg, 0,01261 mmol, 27,84 % rendimento). MS (apci) m/z = 500,3 (M+H).
Os compostos na tabela 4 foram preparados usando o método como descrito para o exemplo 17, Etapa C usando o Eletrófilo especificado em vez de l-bromo-2-metoxietano.
Tabela 4
Exemplo 21
(!-(!',4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-3,4'-bipirazol-5-il)-3-(3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[d]azepin-l-il)ureia
1-(1' , 4-dimetil-l-fenil-lH,1Ή-3,4'-bipirazol-5-il)-3-(2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[d]azepin-l-il)ureia (15,00 mg, 0,03397 mmol), propionaldeido (9,866 mg, 0,1699 mmol) e NaBH(OAc)3 (14,40 mg, 0,06795 mmol) foram combinados em 1 mL de DCM e agitada em temperatura ambiente por 3 dias. Mais NaBH (OAc) 3 (14,40 mg, 0,06795 mmol) e 1 mL de THF foram adicionados e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. NaOH (IN, 1 mL) e DCM (3 mL) foram adicionados e a reação foi agitada e filtrada por uma frita separadora de fase. O extrato orgânico foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-80% acetonitrila/água, para gerar o composto título (1,0 mg, 0,0021 mmol, 6,09% rendimento). (MS (apci) m/z = 484,3 (M+H).
Exemplo 22
1-(2-etil-l,2,3,4-tetrahidroisoguinolin-4-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia
Etapa A: Preparação de ácido 2-(tert-butoxicarbonil)- 1.2.3.4- tetrahidroisoguinolina-4-carboxílico. Ácido 1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-4-carboxílico (530 mg, 2,99 mmol), B0C2O (685 mg, 3,14 mmol) e NEt3 (1251 μΐ, 8,97 mmol) foram combinados em DCM (20 mL) e agitados em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi vertida em IN HC1 (20 mL) , as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentrados para fornecer o composto título (830 mg, 2,99 mmol, 100 % rendimento). MS (apci) m/z = 178,1 (M+H-Boc).
Etapa B: Preparação de tert-butil 4-(3-(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureido)-3,4-dihidroisoguinolina-2(1H)-carboxilato. Ácido 2-(tert-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-carboxílico (325 mg, 1,17 mmol) , NEt3 (490 pL, 3,52 mmol), e difenilfosforil azida (379 pL, 1,76 mmol) foram combinados em 2 mL de Tolueno em um tubo de pressão e agitado a 80 °C por 30 minutos. A reação foi resfriada e 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-amina (304 mg, 1,52 mmol) adicionado. A reação foi agitada a 80 °C durante a noite, resfriada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-70% acetonitrila/água, para gerar o composto titulo (320 mg, 0,676 mmol, 57,7 % rendimento). MS (apci) m/z = 474,2 (M+H).
Etapa C: Preparação_de_l-(2-fenil-2,4,5,6- tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)-3-(l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il) ureia cloridrato. Tert-butil 4-(3-(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureido)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato (400 mg, 0,845 mmol) e HC1 em IPA (507 pL, 2,53 mmol) foram combinados em 2 mL de DCM e agitada temperatura ambiente por 3 dias. A mistura foi concentrada para gerar o composto título (320 mg, 0,781 mmol, 92,4 % rendimento). MS (apci) m/z = 374,2 (M+H).
Etapa D: Preparação_de_l-(2-etil-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-il)-3-(2-fenil-2, 4, 5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia. l-(2-fenil- 2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)-3-(l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)ureia cloridrato (15 mg, 0,037 mmol), iodoetano (17 mg, 0,11 mmol) e DIEA (32 pL, 0,18 mmol) foram combinados em 0,2 mL de DMF e agitados em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi carregada em um amostrador e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-70 % acetonitrila/água, para gerar o composto titulo (4,0 mg, 0,0100 mmol, 27 % rendimento. MS (apci) m/z = 402,2 (M+H).
Exemplo 23
1-(2-(2-metoxietil)-1,2,3,4-tetrahidroisoguinolin-4-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia
Preparado pelo método como descrito em Exemplo 28, etapa D usando l-bromo-2-metoxietano em vez de iodoetano. O material foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-60% acetonitrila/BbO como o eluente para fornecer o composto titulo (10,1 mg, 0,0234 mmol, 64,0% rendimento). MS (apci) m/z = 432,2 (M+H).
Exemplo 24
1-(2-acetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)-3-(2-fenil-2,4,5, 6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia 1-(2-fenil-2,4,5,β-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il) ureia cloridrato (20 mg, 0,049 mmol), AC2O (7,58 pL, 0,0803 mmol) e NEt3 (7,46 pL, 0,0536 mmol) foram combinados em 2 mL de DCM e agitados em temperatura ambiente por 1 hora. NaOH (IN, 3mL) foi adicionado e a reação foi extraída com várias porções de DCM em uma frita separador de fase e concentrada para fornecer o composto título (18,6 mg, 0,0448 mmol, 91,8% rendimento). MS (apci) m/z = 416,2 (M+H).
Exemplo 25
1-(11,4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-3,4'-bipirazol-5-il)-3-(2-(2,2,2-trifluoretil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)ureia
Etapa A: Preparação de 2-(2,2,2-trifluoretil)-1,2,3,4-tetrahidroisoguinolin-4-amina. 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-amina dicloridrato (660 mg, 2,98 mmol) foi suspenso em DMF (5 mL) e NEt3 (437 pL, 3,13 mmol) adicionado. A mistura foi agitada por 4 horas e 2,2,2-trifluoretil trifluormetanosulfonato (693 mg, 2,98 mmol) adicionado. A mistura foi agitada por 4 dias, extinta com
NaOH aquoso (4477 pL, 8,95 mmol) e extraída com várias porções de EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram filtrados por papel separador de fase, concentrados e purificados por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-60% acetonitrila/água, para gerar o composto título (2-(2,2,2-trifluoretil)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-amina (195 mg, 0,847 mmol, 28,4% rendimento). 1H NMR (CDCI3) 7,32-7,39 (m, 1H), 7,15-7,26 (m, 2H), 7, 00-7, 06 (m, 1H), 3,91-4,04 (m, 2H) , 3,78 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,14-3,25 (m, 2H), 2,91-3,09 (m, 2H), 1,71 (bs, 2H) ppm.
Etapa B: Preparação de 1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-3,4'-bipirazol-5-il)-3-(2-(2,2,2-trifluoretil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)ureia. 2-(2,2,2-trifluoretil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-amina (19 mg, 0,0825 mmol), fenil 1',4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-3,4'-bipirazol-5- ilcarbamato (Intermediário 13; 28,0 mg, 0,0750 mmol) e NEt3 (31,4 pL, 0,225 mmol) foram combinados em 0,2 mL de DMF e agitados em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi carregada em um amostrador e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 10-80% acetonitrila/água, para gerar o composto título (27,7 mg, 0,0544 mmol, 72,5% rendimento). MS (apci) m/z = 510,2 (M+H).
Os compostos na tabela 5 foram preparados usando o método descrito para o exemplo 25, Etapa C, usando o intermediário fenilcarbamato apropriado em vez de fenil 1',4-dimetil-l-fenil-lH,1Ή-3,4'-bipirazol-5-ilcarbamato.
Tabela 5
Exemplo 30
1-(4-metil-5-oxo-2-fenil-2,5-dihidro-lH-pirazol-3-il)-3-(2-(2,2,2-trifluoretil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)ureia CDI (360 mg, 2,22 mmol), 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-ona (350 mg, 1,85 mmol) e DIEA (805 pL, 4,62 mmol) foram combinados em 3 mL de DMF e agitados em temperatura ambiente durante a noite. Mais CDI (360 mg, 2,22 mmol) foi adicionado e a reação agitada por 24 horas. Uma porção da mistura de reação (365 pL; 0,182 mmol) foi combinada com NEt3 (63,6 pL, 0,456 mmol) e 2-(2,2,2-trifluoretil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-amina (35 mg, 0,152 mmol) em 0,1 mL de DMF, e a mistura foi agitada temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi carregada em um amostrador e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-60% acetonitrila/H20 como o eluente para fornecer o composto titulo (59 mg, 0,132 mmol, 87,1% rendimento). MS (apci) m/z = 446,2 (M+H).
Exemplo 31
3-metil-l-fenil-5-(3-(2-(2,2,2-trifluoretil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)ureido)-lH-pirazol-4-carboxamida
Etapa A: Preparação de l-(4-ciano-3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(2-(2,2,2-trifluoretil)-l,2,3,4-tetrahidroisoguinolin-4-il)ureia. 5-amino-3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-carbonitrila (23,7 mg, 0,119 mmol), CDI (22,9 mg, 0,141 mmol) e NEt3 (45,4 pL, 0,326 mmol) foram combinados em 0,2 mL de DMF e agitados em temperatura ambiente durante a noite. 2-(2,2,2-trifluoretil)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-amina (25 mg, 0,109 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi carregada em um amostrador e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-80% acetonitrila/thO como o eluente para gerar o composto título (38 mg, 0,084 mmol, 77,0% rendimento), que foi usado imediatamente na etapa seguinte. MS (apci) m/z = 453,2 (Μ Η) .
Etapa B: Preparação de 3-metil-l-fenil-5-(3-(2-(2,2,2-trifluoretil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)ureido)-lH-pirazol-4-carboxamida. 1-(4-ciano-3-metil-l-fenil-lH- pirazol-5-il)-3-(2-(2,2,2-trifluoretil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)ureia (35 mg, 0,07702 mmol), e HC1 aquoso concentrado (390,01 mg, 3,8508 mmol) foram combinados e agitada em temperatura ambiente por 5 dias. A reação foi vertida em NaOH (aquoso, 3850,8 pL, 7,702 mmol) e ice (2 g) e extraída com várias porções de 10% IPA/DCM em uma frita separador de fase. Os extratos orgânicos combinados foram concentradas e purificadas por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-80% acetonitrila/fbO como o eluente para fornecer o composto título (5,3 mg, 0,0112 mmol, 14,6% rendimento). MS (apci) m/z = 471,2 (M-H).
Exemplo 32
1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1Ή-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-(6-(metoximatil)isocroman-4-il)ureia
Metoximatiltrifluorborato de potássio (12 mg, 0,079 mmol), 1-(6-bromoisocroman-4-il)-3-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-[ 3,4'-bipirazol]-5-il)ureia (20 mg, 0,039 mmol),
Dicloro[l,l'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano aduto (6,4 mg, 0,0079 mmol) e CS2CO3 (64 mg, 0,20 mmol) foram combinados em dioxano (2 mL) e água (0,5 mL) em um tubo de pressão e desgaseifiçada por borbulhamento N2 através da mistura por 10 minutos, A reação foi vedada e aquecida até 100 °C por 16 horas, resfriada, vertida em salmoura (10 mL) , e extraída com EtOAc (2 x 10 mL) . Os
extratos orgânicos combinados foram concentradas e purificadas por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-70% acetonitrila/lLO como o eluente para fornecer o composto título (9,8 mg, 0,021 mmol, 53% rendimento). MS (apci) m/z = 473, 2 (M+H).
Exemplo 33
1-(6-bromo-2-ciclopropilcroman-4-il)-3-(1',4-dimetil-l-fenil-ΙΗ,1Ή-[3,4'-bipirazol]-5-il)ureia
Etapa A: Preparação de 6-bromo-2-ciclopropilcroman-4-ona. 1-(5-bromo-2-hidroxifenil)etanona (2,0 g, 9,3 mmol), ciclopropanocarbaldeído (0,78 g, 11 mmol), e pirrolidina (0,78 mL, 9,3 mmol) foram combinados em CH3CN (20 mL), e agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi concentrada e diluída com éter dietil (50 mL) e IN HC1 aquoso (20 mL) . As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com NaOH IN aquoso (20 mL) , então salmoura (200 mL), secas (MgSCg) , filtradas, e concentradas. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando 5-20% EtOAc/hexanos como o eluente para gerar o composto título (1,7 g, 6,4 mmol, 68% rendimento). MS (apci) m/z = 264,9; 266,9 (M-H).
Etapa B; Preparação de 1-(6-bromo-2-ciclopropilcroman-4-il)- 3- (1' , 4-dimetil-l-fenil-lH,1Ή-[3,4'-bipirazol]-5-il)ureia. Preparado usando 6-bromo-2-ciclopropilcroman-4-ona de acordo com o procedimento descrito em Exemplo 12, Etapas A-C. O composto final foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-80 % acetonitrila/H20 como o eluente para fornecer o composto título como uma mistura de diastereoisômeros (85 mg, 0,1553 mmol, 23,8% rendimento por três etapas). MS (apci) m/z = 545,1; 547,2 (M-H).
Exemplo 34
1-(6-bromospiro[croman-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(l',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)ureia
Etapa A: Preparação de 6-bromospiro[croman-2,1'-ciclobutan]- 4- ona. Uma solução de 1-(5-bromo-2-hidroxifenil)etanona (20 g, 93,00 mmol), ciclobutanona (27,80 mL, 372,0 mmol) e pirrolidina (8,540 mL, 102,3 mmol) em tolueno (150 mL, 93,00 mmol) foi aquecida em refluxo durante a noite. A reação foi particionada entre EtOAc e 2 N HC1, a camada aquosa foi lavada com EtOAc, e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SC>4) e concentrados. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel usando 1-15% EtOAc/hexanos como o eluente para gerar o composto título (14,04 g, 52,56 mmol, 56,5% rendimento) como um sólido amarelo. MS (apci) m/z = 266,0; 268, 0 (M+) .
Etapa_Bj_Preparação_1- (6-bromospiro [croman-2,1' - ciclobutan]-4-il)-3-(l',4-dimetil-l-fenil-lH, 1'H-[3, 4'-bipirazol]-5-il)ureia. Preparado a partir de 6-bromo-2-ciclopropilcroman-4-ona de acordo com o procedimento descrito em Exemplo 12, Etapas A-C. O composto final foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0- 80% acetonitrila/fbO como o eluente para fornecer o composto título (99 mg, 0,1808 mmol, 20,0 % rendimento por três etapas). MS (apci) m/z = 545,2; 547,2 (M-H).
Exemplo 35A e 35B
1- (1',4-dimetil-l-fenil-lH,1Ή-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-(6-(metoximatil)spiro[croman-2,1'-ciclobutan]-4-il)ureia e 1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1Ή-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3- (spiro[croman-2,1'-ciclobutan]-4-il)ureia
Metoximatiltrifluorborato de potássio (18 mg, 0,12 mmol), 1-(6-bromospiro[croman-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(l',4-dimetil-l-fenil-lH,1Ή-[3,4'-bipirazol]-5-il)ureia (Exemplo 34; 33 mg, 0,060 mmol), dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)- ferroceno]paládio (II) diclorometano aduto (9,8 mg, 0,012 mmol) e CS2CO3 (98 mg, 0,30 mmol) foram combinados em dioxano (2 mL) e água (0,5 mL) e desgaseificada por borbulhamento N2 através da mistura por 10 minutos, A reação foi então vedado em um tubo de vidro e aquecida a 100 °C por 3 horas. A reação foi resfriada, vertida em salmoura (10 mL) e extraída com EtOAc (2 x 10 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram concentrados e purificados por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-70% acetonitrila/tbO como o eluente para fornecer os compostos títulos: 1-(1', 4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-(6- (metoximatil)spiro[croman-2,1'-ciclobutan]-4-il)ureia [segundo pico, 2,8 mg, 0,0055 mmol, 9,1% rendimento, MS (apci) m/z = 513,3 (M+H)] e 1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-(spiro[croman-2,1'-ciclobutan]-4-il)ureia [primeiro pico, 2,50 mg, 0,0053 mmol, 8,8% rendimento, MS (apci) m/z = 469,2 (M+H)].
Exemplo 36
1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-(4- oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)ureia Ácido 4-Oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno-l-carboxílico (50 mg, 0,263 mmol), 1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H- [3,4'-bipirazol]-5-amina (Intermediário 12; 66,6 mg, 0,263 mmol), NEt3 (110 pL, 0,789 mmol) e difenilfosforil azida (85,0 pL, 0,394 mmol) foram combinados em 2 mL de tolueno em um tubo de pressão vedado e agitada a 80 °C durante a noite. A reação foi resfriada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-60% acetonitrila/EbO como o eluente para fornecer o composto titulo (68 mg, 0,154 mmol, 58,7 % rendimento). MS (apci) m/z = 441,2 (M+H).
Exemplo 37
1-(1' , 4-dimetil-l-fenil-ΙΗ,l'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-(4-hidroxi-4-metil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)ureia 1-(1' , 4-dimetil-l-fenil-ΙΗ,1Ή-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-(4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)ureia (20 mg, 0,0454 mmol) foi dissolvido em 5 mL de THF e a solução resfriada até 0 °C. MeMgBr em THF (81,1 pL, 0,114 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente durante 2 horas. Mais MeMgBr em THF (81,1 pL, 0,114 mmol) foi adicionado e a reação agitada em temperatura ambiente por 1 horas. A reação foi extinta com água e extraída com várias porções de EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram filtrados por papel separador de fase, concentrados e purificados por cromatografia de coluna em sílica gel usando 5-100% acetona/hexanos como o eluente para gerar o composto título (4,4 mg, 0,00964 mmol, 21,2% rendimento). MS (apci) m/z = 457,2 (M+H).
Exemplo 38
1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-(1-oxo-2-(2,2,2-trifluoretil)-1,2-dihidroisoguinolin-4-il)ureia
Etapa A: Preparação_de_4-nitro-2-(2,2,2- trifluoretil)isoguinolin-1(2H)-ona. 4-Nitroisoguinolin- l(2H)-ona (50 mg, 0,26 mmol), 2,2,2-trifluoretil trifluormetanosulfonato (79 mg, 0,34 mmol) e K2CO3 (182 mg, 1,3 mmol) foram combinados em 0,2 mL de DMF e agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi filtrada, carregada em um amostrador, e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com 0-80% acetonitrila/água para gerar o composto título (63 mg, 0,23 mmol, 88 % rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (CDCI3) 8,66-8,71 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,49-8,54 (m, 1H), 7,87-7,94 (m, 1H), 7, 66-7, 72 (m, 1H) , 4, 73-4, 82 (m, 2H) .
Etapa_Bj_Preparação_de_4-amino-2- (2,2,2- trifluoretil)isoquinolin-1(2H)-ona. 4-nitro-2-(2,2,2- trifluoretil)isoquinolin-1(2H)-ona (5,00 mg, 0,0184 mmol) foi dissolvido em MeOH (0,5 mL) e NH4CI aquoso saturado (0,2 mL) foi adicionado seguido por Zn pó (6,01 mg, 0,0919 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, filtrada, e extraída com várias porções de DCM em uma frita separador de fase. Os extratos DCM combinados foram concentrados para fornecer o composto título (4,00 mg, 0,0165 mmol, 89,9 % rendimento). MS (apci) m/z = 243,1 (M+H).
Etapa C: Preparação de 1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-(l-oxo-2-(2,2,2-trifluoretil)-1,2-dihidroisoquinolin-4-il)ureia. 4-Amino-2-(2,2,2- trifluoretil)isoquinolin-1(2H)-ona (2,60 mg, 0,0107 mmol), fenil (1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-[3,4'-bipirazol]-5- il)carbamato (4,01 mg, 0,0107 mmol) e NEt3 (4,49 pL, 0,0322 mmol) foram combinados em 0,2 mL de DMF e agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi carregada em um amostrador e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-70% acetonitrila/água, para gerar o composto título (2,63 mg, 0,00504 mmol, 47,0% rendimento). MS (apci) m/z = 522,2 (M+H).
Exemplo 39
1-(3-metoxi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(1-metil- 1.2.3.4- tetrahidroquinolin-4-il)ureia
Etapa A: Preparação de tert-butil (1-metil-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-4-il)carbamato: A uma solução de tert-butil (1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato (250 mg, 1,01 mmol) e DIEA (526 pL, 3,02 mmol) em DMF seco (2,0 mL) foi adicionado iodeto de metil (66,1 pL, 1,06 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 7 horas.
Mais iodeto de metil (33 pL) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 16 horas. A mistura foi diluída com H2O (6 mL) e extraída com Et20 (3X). Os extratos combinados foram lavados com H2O (2x) e Salmoura, secos (MgS04) e filtrados por um plug de S1O2 (eluição Et20) . O eluente foi concentrado e o xarope incolor residual foi purificado em uma coluna S1O2 (eluição CH2CI2) para fornecer o composto título como um filme incolor (150 mg, 57% rendimento). ΤΗ NMR (CDCI3) δ 7,16 (dd, J=18,4, 8,7 Hz, 2H), 6,66 (t, J=7,4 Hz, 1H) , 6,61 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,78 (br s, 1H), 4,74 (br s, 1H), 3,21 (t, J=5, 7 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H) , 2,06, (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) ppm.
Etapa B: Preparação de 1-metil-l,2,3,4-tetrahidroquinolin- 4-amina dicloridrato: A uma solução de tert-butil (1-metil- 1.2.3.4- tetrahidroquinolin-4-il)carbamato (145 mg, 0,553 mmol) em EtOAc (4 mL) foi adicionado 4M HC1 (2,07 mL, 8,29 mmol) em dioxano e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas. A suspensão branca resultante foi diluída com Et2<0 (6 mL) e o sólido coletado por filtração de vácuo. 0 sólido foi lavado com Et20 e seco sob vácuo para gerar o composto título como um sólido branco (100 mg, 77% rendimento). ΤΗ NMR (CD3OD) δ 7, 47-7, 38 (m, 2H) , 7,18-7,05 (m, 2H), 4,62 (não resolvido, 1H), 3,60-3,48 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,51-2,41 (m, 1H), 2,33-2,24 (m, 1H) ppm.
Etapa C: Preparação de 1-(3-metoxi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(1-meti1-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)ureia: A uma mistura de fenil (3-metoxi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)carbamato (32,3 mg, 0,100 mmol) e 1-metil- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-amina dicloridrato (28,2 mg, 0,120 mmol) em CH2CI2 seco (0,4 mL) foi adicionado DIEA (69,7 pL, 0,400 mmol) e o solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi diluída com CH2CI2 (3 mL) e lavada sequencialmente com H2O, 1M NaOH (2X) e H2O. A fase orgânica foi seca (Na2SC>4) e passada por uma coluna S1O2 curta eluindo com CH2CI2, então 50% EtOAc-hexanos. O pool 50% EtOAc-hexanos foi concentrado e o sólido branco residual foi seco sob vácuo para fornecer o composto título (34 mg, 87% rendimento). ΤΗ NMR (DMSCh) δ 7,81 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,3 Hz, 2H) , 7,43 (t, J=7,3 Hz, 2H) , 7,26 (t, J=7,3 Hz, 1H) , 7,07 (t, J=7, 4 Hz, 1H) , 6,97 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,66 (d, J=8,2 Hz, 1H) , 6,59 (app. dd, J=12,8, 7,4 Hz, 2H), 4,71 (dd, J=13,5, 5,6 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H) , 3,23-3,10 (m, 2H) , 2,83 (s, 3H) , 1,94-1,81 (m, 2H) , 1,78 (s, 3H) ppm.
Exemplo 40
1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1Ή-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)ureia A uma mistura de fenil (1',4-dimetil-l-fenil-lH,1Ή-[3,4 ' -bipirazol]-5-il)carbamato (Intermediário 13; 37,3 mg, 0,100 mmol) e 1-metil-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-amina dicloridrato (28,2 mg, 0,120 mmol) em CH2CI2 seco (0,4 mL) foi adicionado DIEA (69,7 pL, 0,400 mmol) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi diluída com CH2CI2 (3 mL) e lavada sequencialmente com H2O, 1M NaOH (2X) e H2O. A fase orgânica foi seca (Na2S04) e passada por uma coluna S1O2 curta eluindo com CH2CI2, 50% EtOAc-hexanos, então EtOAc. O pool de EtOAc foi concentrado e o sólido branco residual seco sob vácuo para gerar o composto título (42 mg, 95% rendimento) . MS (apci) m/z = 442,2 (M+H).
Exemplo 41
1-(1-metil-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-3-(4-metil-3-(1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-1-fenil-lH-pirazol- 5-il)ureia A uma mistura de fenil (4-metil-3-(l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-il)carbamato (Intermediário 8; 20,0 mg, 0, 050 mmol) e 1-metil-l, 2,3,4- tetrahidroquinolin-4-amina dicloridrato (14,1 mg, 0,060 mmol) em CH2CI2 seco (0,4 mL) foi adicionado DIEA (34,8 pL, 0,200 mmol) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 4,5 horas. A mistura de reação foi diluída com CH2C12 (2 mL) e lavada sequencialmente com H20, 1M NaOH (2x) e H20. A fase orgânica foi seca (Na2S04) e passada por uma coluna curta de SÍO2 eluindo com CH2CI2, EtOAc então 5% MeOH/EtOAc. 0 pool 5% MeOH/EtOAc foi concentrado e o sólido residual lavado com Et20 e seco sob vácuo para gerar o composto título como um sólido branco (17 mg, 73% rendimento). MS (apci) m/z = 467,2 (M-H).
Exemplo 42
1-(1-etil-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-3-(4-metil-3-(1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia
Etapa A: Preparação de tert-butil (1-etil-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-4-il)carbamato: A uma solução de tert-butil (1, 2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato (250 mg, 1,01 mmol) e DIEA (526 pL, 3,02 mmol) em DMF seco (2,0 mL) foi adicionado etil iodeto (121 pL, 1,50 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. A mistura foi aquecida a 50 °C por 16 horas e mais etil iodeto (50,0 pL foi adicionado. A mistura foi aquecida a 70 °C por 5 horas e foi resfriada até temperatura ambiente. A mistura foi diluída com H2O (12 mL) e extraída com Et20 (3x) . Os extratos combinados foram lavados com H2O (2x) e Salmoura, secos (MgSC>4) e filtrados por um plug de S1O2 (eluição Et2<0) . 0 eluente foi concentrado e o xarope incolor residual foi seco sob vácuo para fornecer o composto titulo (264 mg, 95 % rendimento). ΤΗ NMR (CDCI3) δ 7,17 (d, J=7,5 Hz, 1H) , 7,12 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,61 (t, J=7,5 Hz, 2H) , 4,73 (não resolvido, 2H), 3,44-3,28 (m, 2H), 3,28-3,17 (m, 2H), 2,06-1,99, (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,13 (t, J=7,l Hz, 3H) ppm.
Etapa B: Preparação de 1-etil-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-amina dicloridrato: A uma solução de tert-butil (1-etil- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato (264 mg, 0,955 mmol) em EtOAc (3 mL) foi adicionado 4M HC1 (3,58 mL, 14,3 mmol) em dioxano e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A suspensão branca resultante foi diluída com Et20 (8 mL) e o sólido coletado por filtração de vácuo. O sólido foi lavado com Et2<0 e seco sob vácuo para gerar o composto título como um sólido branco (222 mg, 93 % rendimento). XH NMR (CD3OD) δ 7, 68-7, 59 (m, 1H) , 7,57-7,50 (m, 1H), 7, 47-7, 36 (m, 2H) , 4, 78-4, 72 (m, 1H) , 3,80-3,60 (m, 4H), 2,67-2,56 (m, 1H), 2,41-2,30 (m, 1H), 1,40 (m, 3H) ppm.
Etapa C: Preparação de 1-(1-etil-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin- 4-il)-3-(4-meti1-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia: O composto título foi preparado utilizando 1-etil-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-amina dicloridrato em vez de 1-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-4-amina dicloridrato de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 41. O composto foi isolado como um sólido branco (25,0 mg, 83 % rendimento). MS (apci) m/z = 483,2 (M+H).
Exemplo 43
1-(8-fluor-1-meti1-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-3-(4-metil-3-(1-meti1-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia
Etapa A: Preparação de 8-fluor-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ona oxima: A uma mistura de 8-fluor-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ona (300 mg, 1,82 mmol) e hidroxilamina cloridrato (379 mg, 5,45 mmol) em EtOH absoluto (18 mL) foi adicionado piridina (294 pL, 3,63 mmol) e a mistura foi aquecida em refluxo por 16 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e concentrada. 0 sólido oleoso residual foi tratado com H2O e a mistura extraída com CH2CI2 (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secos em Na2S04 e passados por um plug de S1O2 (eluindo com CH2CI2 e então 25% EtOAc-hexanos para eluição). 0 eluente foi concentrado para gerar um filme turvo que foi lavado com hexanos e seco sob vácuo para fornecer o composto título como um sólido branco (245 mg, 75 % rendimento). MS (apci) m/z = 181,1 (M+H).
Etapa B: Preparação de 8-fluor-1,2,3,4-tetrahidroquinolin- 4-amina: Uma solução de 8-fluor-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ona oxima (225 mg, 1,25 mmol) em MeOH (5 mL) foi resfriada até 0 °C e Zn pó (<10 micron, 408,2 mg, 6,24 mmol) foi adicionado em uma porção. NH4CI saturado (1,0 mL) foi adicionado durante 2 minutos e a mistura foi agitada por 5 minutos. A mistura foi deixada atingir temperatura ambiente e foi agitada por 6 horas. A mistura foi filtrada por Celite® empacotado (MeOH para rinsar e eluição) e concentrada até um xarope incolor. 0 xarope foi tratado com 1M K2CO3 (5 mL) e extraído com EtOAc (3x). Os extratos combinados foram secos por MgSCq, filtrados por Celite® empacotado e concentrados para fornecer o composto título como um xarope incolor que foi seco sob vácuo (183 mg, 88 % rendimento). ΤΗ NMR (CDCI3) δ 6,99 (d, J=7, 4 Hz, 1H), 6,84 (dd, J=ll,3, 8,0 Hz, 1H) , 6,56 (app dt, J=8,0, 5,2 Hz, 1H), 4,14 (br s, 1H), 4,03 (t, J=4, 8 Hz, 1H), 3,46-3,33 (m, 2H), 2, 06-1, 98 (m, 1H), 1,88-1,81 (m, 1H), 1,56 (br s, 2H) ppm.
Etapa C: Preparação de tert-butil (8-fluor-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato: Uma solução de 8-fluor- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-amina (180 mg, 1,08 mmol) em THF (3 mL) foi resfriada até 0 °C e B0C2O (244 mg, 1,08 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura foi agitada por 15 minutos então em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada até um xarope incolor que foi seco sob vácuo por 16 horas. O xarope foi dissolvido em Et20 e eluído por um plug de SÍO2 eluindo com Et20. O eluente foi concentrado e o filme incoloro residual foi seco sob vácuo para fornecer o composto título como uma espuma branca (289 mg, 100% rendimento). ΤΗ NMR (CDCI3) δ 6,98 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,86 (dd, J=11,0, 8,0 Hz, 1H), 6,56 (app dt, J=7,9, 5,3 Hz, 1H) , 4,84 (não resolvido, 1H), 4,74 (não resolvido, 1H), 4,13 (br s, 1H), 3,43-3,36 (m, 1H), 3,34-2,26 (m, 1H), 2,05 (q, J=5,4 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H) ppm.
Etapa D: Preparação de tert-butil (8-fluor-l-metil-1,2,3,4-tetrahidroguinolin-4-il)carbamato: A uma solução de tert-butil (8-fluor-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato (288 mg, 1,08 mmol) e DIEA (565 pL, 3,24 mmol) em DMA seco (4 mL) foi adicionado iodeto de metil (101 pL, 1,62 mmol) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 5 horas. Mais iodeto de metil (101 pL, 1,62 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida a 50 °C por 6 horas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e foi diluída com H2O (25 mL). A mistura foi extraída com Et20 (3x) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (2x) e NaCl saturado. A porção orgânica foi seca em MgSCb/carbono ativado e eluída por um plug de SÍO2 (eluição Et20) . O eluente foi concentrado para fornecer o composto título como um sólido branco após secagem sob vácuo (100 mg, 33% rendimento) . ΤΗ NMR (CDCI3) δ 7,00 (d, J=7, 7 Hz, 1H) , 6,89 (dd, J=11,0, 8,0 Hz, 1H), 6,68 (app dt, J=7,9, 5,3 Hz, 1H) , 4,84 (não resolvido, 1H), 4,74 (br s, 2H), 3,18-3,08 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,06-1,95 (m, 2H), 1,47 (s, 9H) ppm.
Etapa E: Preparação_de_8-f luor-l-metil-1,2,3,4- tetrahidroguinolin-4-amina dicloridrato: A uma solução de tert-butil (8-fluor-l-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato (45,0 mg, 0,161 mmol) em EtOAc (0,6 mL) foi adicionado 4M HC1 (602 pL, 2,41 mmol) em dioxano e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A suspensão branca resultante foi diluída com Et2<0 (5 mL) e o sólido coletado por filtração de vácuo. O sólido foi lavado com Et2<0 e seco sob vácuo para gerar o composto título como um sólido branco marfim (39 mg, 96% rendimento). MS (apci) m/z = 181,1 (M+H) .
Etapa F: 1-(8-fluor-l-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-3-(4-metil-3-(1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia: O composto título foi preparado utilizando 8-fluor-l-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-amina dicloridrato em vez de 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-amina dicloridrato na preparação delineada para o exemplo 41. 0 composto foi isolado como um sólido branco (18 mg, 59 % rendimento). MS (apci) m/z = 487,2 (M+H).
Exemplo 44
1-(6-cloro-8-fluor-1-meti1-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-3-(4-meti1-3-(1-meti1-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1- fenil-lH-pirazol-5-il)ureia
Etapa A: Preparação de tert-butil (6-cloro-8-fluor-l-metil- l,2,3,4-tetrahidroguinolin-4-il)carbamato: Uma solução de tert-butil (8-fluor-1-meti1-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il) carbamato (45,0 mg, 0,160 mmol) em CH3CN (1,6 mL) foi resfriada até 0 °C e N-clorosuccinimida (23,6 mg, 0,177 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura foi agitada por 4 horas durante cujo tempo a temperatura subiu para ambiente após 1 hora. A mistura foi tratada com piridin-l-ium 4-metilbenzenosulfonato (PPTS) (4,03 mg, 0,016 mmol) e foi aquecida a 45 °C por 20 horas. A mistura de reação foi adicionada a meio-NaHCCb saturado (4 mL) e misturada. A mistura foi extraída com CH2CI2 (3x) e os extratos combinados lavados com H2O (2x) e secos em Na2SC>4/carbono ativado. A solução seca foi filtrada por um plug de S1O2 (eluição CH2CI2) e concentrada. O resíduo foi seco sob vácuo para gerar o composto título como um sólido amarelo claro (30 mg, 59% rendimento). MS (apci) m/z = 315,1 (M+H).
Etapa B: Preparação de 6-cloro-8-fluor-l-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-amina dicloridrato: A uma solução de tert-butil (6-cloro-8-fluor-l-metil-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-4-il)carbamato (29,0 mg, 0,083 mmol) em EtOAc (1,0 mL) foi adicionado 4M HC1 (1,04 pL, 4,15 mmol) em dioxano e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A suspensão branca resultante foi diluída com Et2<3 (5 mL) e o sólido coletado por filtração de vácuo. O sólido foi lavado com Et2<0 e seco sob vácuo para gerar o composto título como um sólido branco (18 mg, 75% rendimento). NMR (CDsOD) δ 7,19-7,14 (m, 2H) , 4,51 (m, 1H) , 3,31 (s, 3H) , 3,10-3,08 (m, 2H), 2,29-2,19 (m, 1H), 2,18-2,09 (m, 1H) ppm.
Etapa C: Preparação de 1-(6-cloro-8-fluor-l-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-3-(4-metil-3-(1-meti1-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia: Preparado de acordo com o método do Exemplo 41, usando 6-cloro-8-fluor-l-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-amina dicloridrato em vez de 1-metil-l,2,3,4-tetrahidroquinolin- 4-amina dicloridrato. O composto título foi obtido como um sólido branco (16 mg, 56% rendimento). MS (apci) m/z = 519,2 (M-H).
Exemplo 45
1-(6-cloro-l-etil-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-3-(4-metil-3-(1-meti1-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia
Etapa A: Preparação de tert-butil (6-cloro-l-etil-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato: Uma solução de tert-butil (1-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato (165 mg, 0,597 mmol) em CH3CN seco (3 mL) foi resfriada até 0 °C e N-clorosuccinimida (85,4 mg, 0,627 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura foi agitada por 6 horas durante cujo tempo a temperatura subiu para ambiente após 1 hora. A mistura de reação foi tratada com NaHCCh saturado (4 mL) e H2O (4 mL) e misturada. A mistura foi extraída com Et20 (3X) e os extratos combinados foram lavados com H2O (2x), NaCl saturado e secos em MgSCh/carbono ativado. A solução seca foi filtrada por um plug de SÍO2 (eluição Et20) e concentrada. 0 resíduo foi purificado em uma coluna S1O2 (25%, 50%, 100% CH2Cl2-hexanos etapa gradiente) para fornecer o composto título como um sólido branco (70 mg, 38% rendimento). aH NMR (CDCI3) δ 7,13 (s, 1H), 7,05 (d, J=8, 8 Hz, 1H) , 6,52 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 4,70 (não resolvido, 2H), 3,42-3,24 (m, 2H), 3,23 (dd, J=5,4, 5,4 Hz, 2H), 2,01 (dd, J=10,6, 4,7 Hz, 2H) , 1,48 (s, 9H) , 1,12 (t, J=7,1 Hz, 3H) ppm.
Etapa B: Preparação_de_6-cloro-l-etil-l, 2,3, 4- tetrahidroguinolin-4-amina dicloridrato: A uma solução de tert-butil (β-cloro-l-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato (69,0 mg, 0,220 mmol) em EtOAc seco (2,0 mL) foi adicionado 4M HC1 (1,67 mL, 6,68 mmol) em dioxano e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi tratada com mais 4M HC1 (1,67 mL, 6,68 mmol) em dioxano e MeOH (0,5 mL) e agitada por 1 hora. A mistura foi concentrada até um vidro claro que foi tratado com Et2<0 e agitada até uma suspensão branca fina se formar. O sólido foi deixado assentar, o solvente decantado e o sólido residual lavado com Et2<0 (2x) . O sólido foi seco sob vácuo para gerar o composto titulo como um sólido branco (56 mg, 89% rendimento) . MS (apci) m/z = 194,1 (M-NH2) .
Etapa C: Preparação de 1-(6-cloro-l-etil-l,2,3,4-
tetrahidroquinolin-4-il)-3-(4-metil-3-(1-meti1-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia: O composto titulo foi preparado utilizando 6-cloro-l-etil- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-amina dicloridrato em vez de 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-amina dicloridrato na preparação delineada para o exemplo 41. O composto foi isolado como um sólido branco (16 mg, 62 % rendimento). MS (apci) m/z = 515,2 (M-H).
Exemplo 46
1-(6-cloro-1-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-3-(3- metoxi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia 0 composto título foi preparado utilizando 6-cloro-l-etil- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-amina dicloridrato em vez de 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-amina dicloridrato da preparação delineada para o exemplo 39, Etapa C. 0 composto foi isolado como um sólido branco (20 mg, 98% rendimento). MS (apci) m/z = 440,1 (M+H).
Exemplo 47
1-((15,25)-2-metoxi-2,3-dihidro-lH-inden-l-il)-3-(2-fenil- 2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia
Etapa A: Preparação de tert-butil ((lS,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-lH-inden-l-il)carbamato: A uma suspensão turva de (15, 25)-l-amino-2,3-dihidro-lfí-inden-2-ol (140 mg, 0,938 mmol) em DCM (4,7 mL, 0,938 mmol) foi adicionado trietilamina (262 pL, 1,88 mmol), seguido por B0C2O (215 mg, 0,985 mmol) em uma porção em temperatura ambiente. A reação foi agitada por 2 dias, filtrada (papel GF/F), enxaguada com DCM e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (3:1 hexanos/EtOAc) para gerar o produto como sólido branco (200 mg, 86% rendimento). ΧΗ NMR (CDCI3) δ 7, 20-7,26 (m, 4 H) , 5,05 (br s, 1 H) , 4,88- 4,92 (m, 1 H), 4,38-4, 45 (m, 1 H) , 4,29 (br s, 1 H) , 3,25- 3,31 (m, 1 H), 2,88-2,94 (m, 1 H), 1,50 (s, 9 H) ppm.
Etapa B: Preparação de tert-butil ((lS,2S)-2-metoxi-2,3-dihidro-lH-inden-l-il)carbamato: Uma mistura de tert-butil (15, 25)-2-hidroxi-2,3-dihidro-lfí-inden-l-ilcarbamato (50 mg, 0,20 mmol), óxido de bário (369 mg, 2,4 mmol), Ba(OH)2 (206 mg, 1,2 mmol) e CH3I (28 mg, 0,20 mmol) em DMF (1,34 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em NaHC03 saturado (15 mL) , e a mistura aquosa foi extraída com DCM (3 x 20 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 x 15 mL) , secos (Na2S04> , filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (20 % EtOAc/hexanos) para gerar o produto como um sólido ceroso branco (17 mg, 32 % rendimento). ΤΗ NMR (CDCI3) δ 7,18-7,30 (m, 4 H), 5,08 (m, 1 H), 4,72 (m, 1 H), 3,93-3,98 (m, 1 H), 3,50 (s, 3 H), 3,24-3,30 (m, 1 H), 2,83-2,88 (m, 1 H), 1,49 (s, 9 H) ppm.
Etapa C: Preparação de 1-((15,25)-2-metoxi-2,3-dihidro-lH-inden-l-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6- tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia: Uma solução de tert-butil (15,25)-2-metoxi-2,3-dihidro-lH-inden-l-ilcarbamato (15,9 mg, 0,0604 mmol) em hidrogénio cloreto (5-6 N em álcool Isopropil, 604 pL, 3,02 mmol) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Após remoção do solvente sob vácuo, o resíduo sólido branco foi tomado em DMA (302 pL) , seguido por adição de fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-ilcarbamato (19,3 mg, 0,0604 mmol) e DIEA (52,6 pL, 0,302 mmol), e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia de fase reversa (5 a 60% acetonitrila/água) para gerar o produto como sólido branco (6 mg, 26% rendimento). MS (apci) m/z = 389,1 (M+H).
Exemplo 48
1-((15, 25)-2-(2-metoxietoxi)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il)-3-(2-fenil-2, 4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia
Etapa A: Preparação de tert-butil ( (15, 25)-2-(2- metoxietoxi) - 2,3-dihidro-l-H-inden-l-il) carbamato : Uma mistura de tert-butil (15, 25)-2-hidroxi-2,3-dihidro-lH-inden-l-ilcarbamato (50 mg, 0,20 mmol), óxido de bário (369 mg, 2,4 mmol), Ba (OH) 2 (206 mg, 1,2 mmol) e l-bromo-2- metoxietano (28 mg, 0,2 0 mmol) em DMF (1,3 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada (papel GF/F), enxaguada com acetonitrila, concentrada e diretamente purificada por cromatografia de fase reversa (5 a 60% acetonitrila/água) para gerar o produto como sólido branco (14 mg, 23% rendimento). XH NMR (CDCI3) δ 7,16-7,29 (m, 4 H) , 5,08 (m, 1 H) , 4, 74-4, 76 (m, 1 H) , 4,08- 4,12 (m, 1 H), 3,87-3,92 (m, 1 H), 3,73-3,79 (m, 1 H), 3,55-3,59 (m, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 3,24-3,30 (m, 1 H), 2,90-2,95 (m, 1H), 1,48 (s, 9 H)ppm.
Etapa B: Preparação de 1-((15,25)-2-(2-metoxietoxi)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6- tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia: Uma solução de tert-butil (15,25)-2-(2-metoxietoxi)-2,3-dihidro-lií-inden-1-ilcarbamato (14 mg, 0,046 mmol) em hidrogénio cloreto (455 pL, 2,3 mmol) [5-β N, IPA] foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos, então concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo sólido branco foi tomado em DMA (228 pL) , seguido por adição de fenil 2-fenil-2,4,5,6- tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-ilcarbamato (15 mg, 0,046 mmol) e DIEA (40 pL, 0,23 mmol) . A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, e diretamente purificada por cromatografia de fase reversa (5 a 60% acetonitrila/água) para gerar o produto como sólido branco (15 mg, 76% rendimento). MS (apci) m/z = 433,2 (M+H).
Exemplo 49
'‘H.-çO
HN )=° HN . 1-(3-etoxi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-((15,25)-2-(2-metoxietoxi)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il)ureia A uma solução turva de (IS,2S)-2-(2-metoxietoxi)-2,3-dihidro-lH-inden-l-amina cloridrato (30 mg, 0,12 mmol) e fenil 3-etoxi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (39 mg, 0,12 mmol) em DMA (410 pL) foi adicionado DIEA (107 pL, 0,62 mmol) para obter uma solução clara, e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia de fase reversa (5 a 70% acetonitrila/água) para gerar o produto como sólido branco (27 mg, 49 % rendimento) . MS (apci) m/z = 451,2 (M+H).
Exemplo 50
1-( (1-R, 2R) - 2- (2-metoxietoxi) -2,3-dihidro-lff-inden-l-il) -3-(2-fenil-2, 4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia 0 produto título foi preparado como descrito para o exemplo 48, usando (IR, 2R)-l-amino-2,3-dihidro-líí-inden-2-ol em vez de (IS, 2S)-l-amino-2,3-dihidro-lS-inden-2-ol na etapa inicial. MS (apci) m/z = 433,2 (M+H).
Exemplo 51
1- (1 ' , 4-dimetil-l-fenil-lff, 1 ' H- [3,4 ' -bipirazol] - 5-il) -3-( (15, 2S) -2- (2-metoxietoxi) -2,3-dihidro-lif-inden-l-il) ureia 0 produto título foi preparado como descrito para o exemplo 48, usando fenil (l',4-dimetil-l-fenil-lil,l'il-[3,4'-bipirazol]-5-il)carbamato na etapa de acoplamento de ureia no lugar de fenil 2-fenil-2, 4,5,6- tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-ilcarbamato. MS (apci) m/z = 487,2 (M+H).
Exemplo 52
1-(4-bromo-3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-((15,25)-2-(2-metoxietoxi )-2,3-dihidro-lff-inden-l-il) ureia A uma solução de fenil 3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (20 mg, 0,0682 mmol) em DCM (136 pL) foi adicionado NBS (12,7 mg, 0,0716 mmol) em uma porção, seguido por piridin-l-ium 4-metilbenzenosulfonato (PPTS, 1, 71 mg, 0,00682 mmol). Após agitação em temperatura ambiente por 10 minutos, (IS, 2S) -2- (2-metoxietoxi) -2,3-dihidro-lfí-inden-l-amina cloridrato (17,4 mg, 0,0716 mmol) foi introduzido, seguido por DIEA (59,4 pL, 0,341 mmol). A reação foi agitada por 1 hora e diretamente purificada por cromatografia de fase reversa (5 a 60% acetonitrila/água) para gerar o produto como sólido branco (17 mg, 50% rendimento). MS (apci) m/z = 485, 0 (M+H) .
Exemplo 53
1-(2,3-dihidro-lff-inden-l-il) -3- (3-etoxi-4-metil-l-f enil-lfí-pirazol-5-il) ureia 0 produto título foi como descrito para o exemplo 49, usando 2,3-dihidro-lH-inden-l-amina no lugar de (IS, 2S)-2-(2-metoxietoxi)-2,3-dihidro-lH-inden-l-amina cloridrato. MS (apci) m/z = 376,9 (M+H).
Exemplo 54
{S) -1- (2,3-dihidro-lif-inden-l-il) -3- (3-etoxi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia 0 produto título foi preparado como descrito para o exemplo 53, usando (S) -2,3-dihidro-li7-inden-l-amina em vez de 2,3-dihidro-li7-inden-l-amina. MS (apci) m/z = 376,9 (M+H).
Exemplo 55
1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1 Ή-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-(trans-2'-hidroxi-2',3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-3'-il)ureia
Etapa A: espiro[ciclopropano-1,1'-indeno]: A uma suspensão de N-benzil-N,N-dietiletanaminium cloreto (111 mg, 0,487 mmol) em NaOH (50 % em peso aquoso, 18 mL) resfriada até 0 °C foi adicionado sob gotejamento A uma solução de lH-indeno (4,463 g, 38,42 mmol) e dibromoetano (6,6 mL, 76,84 mmol) em DMSO (7 mL). A mistura de reação foi aquecida a 60 °C por 5 horas então resfriada até temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluida com H2O (30 mL) e extraída com Et2<0 (3 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (30 mL) , então salmoura (3 x 30 mL) , então secas (MgSCg) , filtradas, e concentradas. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com hexanos para gerar o composto título como um óleo incolor (1,24 g, 23% rendimento). ϊΗ NMR (CDC13) δ 7,42 (m, 1H) , 7,24 (m, 1H) , 7,26 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 1,70-1,65 (m, 2H), 1,63-1,59 (m, 2H).
Etapa B: la',6a1-dihidrospiro[ciclopropano-1,6'-indeno[1,2-b]oxireno]: A uma solução de espiro[ciclopropano-1,1'-indeno] (817 mg, 5, 745 mmol) em MeOH (40 mL) resfriada até 0 °C foram adicionados DCC (2,37 g, 11,49 mmol), KHCO3 (1,15 g, 11,49 mmol), então H2O2 (30% aquoso, 8 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente durante 3 horas, então foi diluída com NaHCCb aquoso saturado (50 mL) e H2O (50 mL) , e extraída com DCM (3 x 10 0 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSCh) , filtrados, e concentrados para gerar o composto título como uma mistura de óleo incolor/sólido branco, que foi usada na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa C: trans-3'-amino-2',3'-dihidrospiro[ciclopropano- 1,1'-inden]-2'-ol: Uma mistura de la',6a'- dihidrospiro[ciclopropano-1,6'-indeno[1,2-b]oxireno] (909 mg, 5,75 mmol) e NH4OH concentrado (22 mL) foi aquecida a 60 °C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada, parcialmente concentrada, então purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-50% acetonitrila/água, para gerar o composto título como um sólido azul claro (493 mg, 49% rendimento) . ΧΗ NMR (CDCI3) δ 7,32 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 4,18 (d, 1H), 3,98 (d, 1H), 1,99 (br s, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,12 (m, 1H), 0,97 (m, 1H), 0,69 (m, 1H).
Etapa D: 1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il) -3-(trans-2'-hidroxi-2',3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-3'-il)ureia: A uma solução de trans-3'-amino-2',3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-2'-ol (18,6 mg, 0,106 mmol) em i-PrOH (1 mL) foi adicionado fenil (l',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)carbamato (Intermediário 13, 41,6 mg, 0,111 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 75 °C por 1 hora, resfriada até temperatura ambiente, então purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-70% acetonitrila/água com 0,1% ácido fórmico, para gerar o composto título como um sólido branco (38,9 mg, 81% rendimento). MS (apci) m/z = 455,2 (M+H).
Exemplo 56
1-(trans-2'-hidroxi-2',3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-3'-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-il) ureia A uma suspensão de 4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-amina (Intermediário Y4, 22,7 mg, 0,086 mmol) em DCM (1 mL) foram adicionados trifosgeno (12,7 mg, 0,043 mmol) então DIEA (0,045 mL, 0,257 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, então uma solução de trans-3'-amino-2',3'- dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-2'-ol (Exemplo 55, Etapa C, 15 mg, 0,086 mmol) e DIEA (0,045 mL, 0,257 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, concentrada, diluída com MeCN (1 mL) e agitada, e a suspensão resultante foi filtrada e enxaguada com Et20. O produto sólido bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0-10% MeOH/DCM, para gerar o composto título como um sólido branco (7,7 mg, 19% rendimento). MS (apci) m/z = 467,2 (M+H).
Exemplo 57
1-(trans-2'-hidroxi-2',3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-3'-il)-3-(3-(2-metoxipirimidin-5-il) -4-meti1-1-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia [1] Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 56 56, substituindo a 4-metil-3- (2-metilpirimidin-5-il) -1- fenil-lH-pirazol- 5-amina com cloreto de 3- (2- metoxipirimidin-5-il) -4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (Intermediário Y5, 24,1 mg, 0,086 mmol). O produto em bruto foi purificado por TLC preparativa (placa de 1 mm) , eluida com 10% MeOH/DCM, para gerar o composto titulo como um sólido branco (10,4 mg, 25% rendimento) . MS (apci) m/z = 483,2 (M+H) .
Exemplo 58
1-(trans-5',6'-difluor-2'-hidroxi-2' , 3 ' -dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-3'-il)-3-(1',4— dimetil-l-fenil-lH,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il) ureia
Etapa A: 5,6-difluor-2,3-dihidro-lH-inden-l-ol: A uma solução de 5,6-difluor-2,3-dihidro-lH-inden-l-ona (2,0 g, 11,90 mmol) em MeOH (40 mL) resfriada até 0 °C foi adicionado NaBH4 (540 mg, 14,27 mmol) em porções durante 5 minutos. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1 hora, então deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada por 19 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com DCM (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL) , secos (MgS04) , filtrados, e concentrados para gerar o composto título como um óleo incolor (2438 mg, 120% rendimento), que foi usado na etapa seguinte sem purificação e assumindo rendimento teórico. !H NMR (CDCI3) δ 7,17 (dd, 1H) , 7,00 (dd, 1H), 5,18 (t, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 1,95 (m, 1H) .
Etapa B: 5,6-difluor-lH-indeno: A uma solução de 5,6-difluor-2,3-dihidro-lH-inden-l-ol (2024 mg, 11,90 mmol) em tolueno (40 mL) foi adicionado TsOH-thO (113 mg, 0,595 mmol) . A mistura de reação aquecida a 110 °C por 1 hora, então resfriada até temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com DCM (3 x 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgS04) , filtrados, e concentrados. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com hexanos para gerar um óleo incoloro contendo ambos o composto título e tolueno (3,60 g, 200% rendimento). ΧΗ NMR (CDCI3) δ 7,25 (m, 2H, tolueno), 7,13-7,18 (m, 6H, produto 2H e tolueno 4H) , 7,14 (m, 2H, produto), 6,78 (m, 1H, produto), 6,59 (m, 1H, produto), 3,36 (m, 2H, produto), 2,36 (s, 6H, tolueno).
Etapa C: 1-(trans-5' , 6'-difluor-2'-hidroxi-2',3 ' — dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-3'-il)-3-(l',4-dimetil-l-fenil-lH,1Ή-[3,4'-bipirazol]-5-il)ureia: Preparado de acordo com o procedimento do exemplo 55, substituindo lH-indeno na Etapa A com 5,6-difluor-lH-indeno, para gerar o composto titulo como um sólido branco (13,9 mg, 86% rendimento). MS (apci) m/z = 491,2 (M+H).
Os compostos da tabela 2 foram preparados de acordo com os métodos dos Exemplos 55 e 58, substituindo Intermediário 13 com o Intermediário apropriado 3, 5, ou 11.
Tabela 2
Exemplo 63
1- (1' ,4-dimetil-l-fenil-lH,1Ή-[3,4'-bipirazol] - 5-il) -3-(trans-5'-fluor-2'-hidroxi-2' , 3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-3'-il)ureia
Etapa A: 5-fluor-lH-indeno: Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 58, Etapas A-B, substituindo 5,6-difluor-2,3-dihidro-lH-inden-l-ona com 6-fluor-2,3- dihidro-lH-inden-l-ona para gerar o composto titulo como um óleo incolor (0,78 g, 87% rendimento). 1H NMR (CDCI3) δ 7,26 (dd, 1H), 7,07 (dd, 1H) , 6,81-6,89 (m, 2H) , 6,63 (m, 1H) , 3,35 (m, 2H).
Etapa B: Uma mistura 1:1 de 5'-fluorespiro[ciclopropano-l,l'-indeno] e 6'-fluorespiro[ciclopropano-1,1'-indeno]: Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 55, Etapa A, substituindo lH-indeno com 5-fluor-lH-indeno para gerar a mistura de composto titulo como um óleo incolor (183 mg, 20% rendimento). ΤΗ NMR (CDCI3) δ 7,30 (dd, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,81-6,86 (m, 4H), 6,66 (dd, 1H) , 6,29 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 1,65-1,70 (m, 4H), 1,54-1,58 (m, 4H).
Etapa C: Uma mistura 1:1 de 1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-(trans-5'-fluor-2'-hidroxi-2',3'— dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-3'-il)ureia e_1- (1',4-dimetil-l-fenil-lH,1Ή-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-(trans-6'-fluor-2'-hidroxi-2',3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-3'-il)ureia: Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 55, Etapas B-D, substituindo espiro[ciclopropano-1,1'-indeno] com uma mistura 1:1 de 5'-fluorespiro[ciclopropano-1,1'-indeno] e 6'- fluorespiro[ciclopropano-1,1'-indeno] para gerar a mistura do composto titulo como um sólido branco (20,3 mg, 55% rendimento). MS (apci) m/z = 473,2 (M+H).
Etapa D: 1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-(trans-5'-fluor-2'-hidroxi-2',3'- dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-3'-il)ureia: Uma mistura 1:1 de 1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-[3,4'- bipirazol]-5-il)-3-(trans-5'-fluor-2'-hidroxi-2' , 3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-3'-il)ureia e 1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-(trans-6'-fluor-2'-hidroxi-2',3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-3'-il)ureia (20,3 mg, 0,043 mmol) foi purificado por HPLC quiral em uma coluna Chiral Tech IA (4,6 mm x 250 mm, 5 μ), eluida com 25% EtOH/hexanos, e o segundo dos picos de produtos a eluir foi coletado para gerar o composto titulo como um sólido branco (4,5 mg, 22% rendimento). MS (apci) m/z = 473,2 (M+H) . ΤΗ NMR (CD2C12) δ 7,80 (d, 1H) , 7,45-7,53 (m, 5H) , 7,38 (m, 1H) , 6,88 (dt, 1H) , 6,74 (d, 1H) , 6,67 (dd, 1H), 4,96 (d, 1H), 3,99 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,31 (m, 1H), 1,00 (m, 1H), 0,85 (m, 1H), 0,59 (m, 1H).
Exemplo 64
1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1Ή-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-(trans-6'-fluor-2'-hidroxi-2',3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-3'-il)ureia
Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 63, mas na Etapa D do primeiro dos dois picos de produto a eluir foi coletado para gerar o composto titulo como um sólido branco (3,7 mg, 18% rendimento). MS (apci) m/z = 473,2 (M+H). ΧΗ NMR (CD2C12) δ 7,80 (d, 1H) , 7, 45-7, 53 (m, 5H) , 7,38 (m, 1H), 6,99 (m, 1H) , 6,81 (dt, 1H) , 6,41 (dd, 1H) , 4,92 (d, 1H), 3,97 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,37 (m, 1H), 1,00 (m, 1H) , 0,91 (m, 1H), 0,66 (m, 1H) .
Exemplo 65
1-(1' , 4-dimetil-l-fenil-lH,1Ή-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-((IR,2R)-2-hidroxi-2,3-dihidro-lH-inden-l-il) ureia A uma solução turva de (IR,2R)-l-amino-2,3-dihidro-lH-inden-2-ol (50 mg, 0,335 mmol) em iPrOH (1,4 mL) foi adicionado fenil (1', 4-dimetil-l-f enil-lH, 1 Ή-[3, 4 ' - bipirazol]-5-il)carbamato (125 mg, 0,335 mmol) em uma porção. A suspensão branca foi agitada em um banho de areia a 40 °C por 2 horas, então aquecida em refluxo. Esta foi então lentamente resfriada até temperatura ambiente e filtrada, enxaguada com IPA, MeOH e éter (10 mL cada), gerando o produto título como um sólido branco fino (90 mg, 63% rendimento). XH NMR (400 MHz, c^-DMSO) δ 8,06 (s, 1H) , 7,94 (br s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,56-7,58 (m, 2H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 1 H), 7,12-7,17 (m, 3H), 6,91-6,93 (m, 1H), 6,78 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,25 (br d, J=5,5 Hz, 1H), 4,83 (br t, J=7,4 Hz, 1H), 4,13-4,18 (m, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 3,03-3,08 (m, 1H) , 2,61-2,67 (m, 1H) , 2,05 (s, 3H) . MS (apci) m/z = 429,2 (M+H).
Exemplo 66
l-((IR,2R)-2-hidroxi-2,3-dihidro-lH-inden-l-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia A uma suspensão laranja de 4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-amina (Intermediário Y4, 53,4 mg, 0,20 mmol) em DriSolve DCM (1,0 mL) foi adicionado trifosgeno (29,8 mg, 0,10 mmol), seguido por DIEA (105 pL, 0,60 mmol). Após 2 horas, (IR,2R)-l-amino-2,3-dihidro-lH-inden-2-ol (30 mg, 0,20 mmol) foi adicionado em uma porção. Após 30 minutos, a mistura de reação foi filtrada em vácuo, enxaguada com DCM e éter (2 mL cada), gerando o produto como pó branco (54 mg, 58% rendimento). ΤΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,01 (s, 2H) , 8,40 (br s, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,40-7,44 (m, 1 H), 7,11-7,19 (m, 3H), 6,87-6,91 (m, 2H) , 5,26 (br d, J=5,5 Hz, 1H), 4,83 (br t, J=7,8 Hz, 1H) , 4,12-4,19 (m, 1H), 3,03-3,09 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,61-2,66 (m, 1H), 2,15 (s, 3H) . MS (apci) m/z = 441,2 (M+H) .
Exemplo 67
1-(3-(2-etoxipirimidin-5-il)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3-((IR,2R)-2-hidroxi-2,3-dihidro-lH-inden-l-il) ureia 0 produto título foi preparado como descrito para o exemplo 66, usando 3-(2-etoxipirimidin-5-il)-4-metil-l-fenil-lH- pirazol-5-amina (49,5 mg, 0,17 mmol) em vez de 4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-amina. O produto foi isolado como sólido branco (51 mg, 61% rendimento). ^ NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,90 (s, 2H) , 7,61-7,63 (m, 2H) , 7,48-7,53 (m, 2H) , 7, 40-7, 43 (m, 1 H) , 7,25-7,31 (m, 1H) , 7,14 (m, 3H), 6,84-6,91 (m, 2H), 5,26 (br d, J=5,5 Hz, 1H) , 4,83 (br t, J= 7,8 Hz, 1H) , 4,39 (q, J=7,0 Hz, 2H) , 4,11-4,19 (m, 1H), 3,03-3,08 (m, 1H), 2,61-2,67 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,35 (t, J=7,0 Hz, 3H). MS (apci) m/z = 471,2 (M+H).
Exemplo 68
1—((IR,2R)-2-hidroxi-2,3-dihidro-lH-inden-l-il)-3-(3-(2-metoxipirimidin-5-il)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia 0 produto título foi preparado como descrito para o exemplo 66, usando 3-(2-metoxipirimidin-5-il)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (47 mg, 0,17 mmol) em vez de 4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-amina. O produto foi isolado como sólido branco (50 mg, 62% rendimento) . NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,92 (s, 2H) , 7,61-7,63 (m, 2H) , 7,49-7,53 (m, 2H) , 7, 40-7, 43 (m, 1 H) , 7, 24-7,30 (m, 1H) , 7,11-7,17 (m, 3H), 6,85-6,92 (m, 2H), 5,26 (br d, J=5,5 Hz, 1H), 4,83 (br t, J=7,4 Hz, 1H) , 4,12-4,18 (m, 1H) , 3,96 (s, 3H) , 3,03-3,09 (m, 1H), 2,61-2,67 (m, 1H), 2,12 (s, 3H) . MS (apci) m/z = 457,2 (M+H).
Exemplo 69
1-(3-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-4-meti1-1-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-((IR,2R)-2-hidroxi-2,3-dihidro-lH-inden-l-il)ureia O produto título foi preparado como descrito para o exemplo 66, usando 5-(5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-il)-1,3-dimetilpiridin-2 (1H) -ona (49 mg, 0,17 mmol) em vez de 4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-amina. O produto foi isolado como sólido branco (45 mg, 54% rendimento). MS (apci) m/z = 468,2 (M-H).
Exemplo 7 0
1-((1,2-trans)-6-cloro-2-hidroxi-2,3-dihidro-lH-inden-l-il)-3-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il) ureia 0 produto título foi preparado como descrito para o exemplo 65, usando trans-l-amino-6-cloro-2,3-dihidro-lH-inden-2-ol (30 mg, 0,16 mmol) em vez de (IR,2R)-l-amino-2,3-dihidro-lH-inden-2-ol. 0 produto foi isolado como sólido branco cristalino (65 mg, 84% rendimento) . 2H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,03 (s, 1H), 7,99 (br s, 1H), 7,73 (s, 1H) , 7, 55-7, 58 (m, 2H) , 7, 45-7, 49 (m, 2H) , 7, 33-7,37 (m, 1 H) , 7,15-7,22 (m, 2H), 6,93 (br, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,33 (br d, J=5,9 Hz, 1H), 4,81 (br t, <J=7, 8 Hz, 1H) , 4,14-4,21 (m, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 3,00-3,06 (m, 1H), 2,57-2,63 (m, 1H), 2,04 (s, 3H). MS (apci) m/z = 461,1 (M-H).
Exemplo 71
1-((1,2-trans)-6-cloro-2-hidroxi-2,3-dihidro-lH-inden-l- il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia 0 produto título foi preparado como descrito para o exemplo 66, usando trans-l-amino-6-cloro-2,3-dihidro-lH-inden-2-ol (30 mg, 0,16 mmol) em vez de (IR,2R)-l-amino-2,3-dihidro-lH-inden-2-ol. O produto foi isolado como sólido branco cristalino (12 mg, 44% rendimento). MS (apci) m/z = 473,2 (M-H).
Exemplo 72
1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1Ή-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-((1,2-trans)-2-hidroxi-3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-inden-l-il)ureia
Etapa 1. Síntese de 3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-inden-l-ol. Uma suspensão leve de 3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-inden-l-ona (2,5 g, 16 mmol) em DriSolve MeOH (52 mL) foi primeiro resfriada em um banho de gelo-água, seguido por adição de NaBH4 (0,71 g, 19 mmol) em pequenas porções. A reação foi então aquecida até temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. A reação foi vertida em água gelada (50 mL) em um funil de separação, enxaguada com água, gerando uma suspensão branca. A suspensão foi extraída com DCM (3 χ 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura (50 mL cada), secos (Na2SC>4) , filtrados e concentrados para gerar o produto bruto como óleo incolor (2,5 g, 99% rendimento), que foi usado para a reação seguinte sem outra purificação. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,37-7,40 (m, 1H), 7,17-7,31 (m, 3H), 5,23-5,28 (m, 1H), 2,35-2,40 (m, 1H), 1,79-1,85 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
Etapa 2. Síntese de 1,1-dimetil-lH-indeno. Uma solução incoloro limpa de 3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-inden-l-ol (1,83 g, 11,3 mmol) e ácido 4-metilbenzenosulfônico hidrato (0,107 g, 0,564 mmol) [5 mol%] em tolueno (37,6 mL) foi agitada a 110 °C por 2 horas. A solução de reação amarelada clara foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com Et20 (50 mL) e lavada com NaHCCb aquoso saturado e salmoura (50 mL cada). A camada orgânica foi separada por fase e seca em Na2SC>4, então concentrada em vácuo. O bruto foi tomado em hexanos e purificado por cromatografia de sílica (hexanos) para gerar o produto como óleo incoloro claro (0,85 g, 52% rendimento). NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7, 28-7,32 (m, 2H) , 7,16-7,23 (m, 2H), 6,62 (d, J=6,3 Hz 1H), 6,36 (d, J=5,5 Hz, 1H), 1,31 (s, 6H).
Etapa 3. Síntese de 6,6-dimetil-6,6a-dihidro-laH-indeno[1,2-bjoxireno. A uma solução de 1,1-dimetil-lH-indeno (590 mg, 4,09 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado mCPBA (1210 mg, 4,91 mmol) em quatro porções em intervalos de 20 minutos e agitada em temperatura ambiente por 5 horas. A reação foi tratada com NaHCCU aquoso saturado (20 mL), agitada por mais 30 minutos, e então diluída com água e DCM (20 mL cada). A camada aquosa foi separada e extraída com DCM (2 χ 30 mL). As camadas orqânicas combinadas foram secas (Na2S04> , filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica (DCM) para gerar o produto. ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,23-7,31 (m, 2H) , 7,15-7,20 (m, 2H) , 4,24 (d, J=2,7 Hz 1H), 3,71 (d, J=2,7 Hz, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
Etapa 4. Síntese de (2,3-trans)-3-amino-l,l-dimetil-2,3-dihidro-lH-inden-2-ol. Uma mistura de 6,6-dimetil-6,6a-dihidro-laH-indeno[1,2-b]oxireno (0,35 g, 2,2 mmol) em concentrada NH4OH (3,8 g, 109 mmol) foi agitada a 60 °C por 6 horas. A mistura de reação foi brevemente submetida a vácuo leve, então filtrada e enxaguada com água. O sólido foi então rinsado com pequena quantidade de éter para gerar primeiro lote de produto como sólido fino (13 mg) . Para recuperar produto adicional, a camada aquosa e filtrado de éter foram concentrados e tratados com cromatografia de fase reversa (C18, 5 a 40% acetonitrila/água) para gerar um segundo lote de produto como sólido (78 mg) . ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,22-7,29 (m, 3H), 7,15-7,18 (m, 1H), 4,08 (d, J=8,2 Hz 1H), 3,65 (d, J=8,2 Hz, 1H), 2,79 (br, 3H), 1,36 (s, 3H) , 1,11 (s, 3H) .
Etapa 5. Síntese de 1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-((1,2-trans)-2-hidroxi-3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-inden-l-il)ureia. A uma solução clara de (2,3— trans)-3-amino-l,l-dimetil-2,3-dihidro-lH-inden-2-ol (12 mg, 0,0677 mmol) em iPrOH (282 pL) foi adicionado fenil (1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)carbamato (25,3 mg, 0,0677 mmol) em uma porção. A suspensão leitosa resultante foi agitada a 40 °C por 4 horas e então levada à refluxo. A mistura de reação foi lentamente resfriada até temperatura ambiente e agitada por mais 1 hora. A mistura de reação foi filtrada em vácuo, enxaguada com iPrOH e éter (2 mL cada), gerando primeiro lote de produto (14 mg). Um segundo lote de produto foi obtido d purificação de fase reversa do filtrado (C18, 5 a 60% acetontrila/água) .
Os dois lotes de produto foram combinados para gerar um sólido branco (26 mg, 82% rendimento) . ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,84 (s, 1H), 7,76 (s, 1H) , 7, 56-7, 60 (m, 2H) , 7,45-7,50 (m, 2H) , 7, 35-7, 39 (m, 1 H) , 7, 25-7, 29 (m, 1H) , 7,16-7,20 (m, 3H), 6, 94-6, 96 (m, 1H) , 5,55 (br, 1H) , 5,04 (m, 1H) , 3,94 (s, 3H), 3,66 (d, J= 8,2 Hz, 1 H) , 2,29 (s, 3H) , 1,34 (s, 3H), 1,10 (s, 3H). MS (apci) m/z = 457,2 (M+H).
Exemplo 73
1-((1,2-trans)-2-hidroxi-3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-inden-1-il)-3-(4-meti1-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia A uma suspensão de 4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1_ fenil-lH-pirazol-5-amina (Intermediário Y4, 37 mg, 0,14 mmol) em DriSolve DCM (0,7 mL) foi adicionado trifosgeno (21 mg, 0,07 mmol), seguido por DIEA (74 pL, 0,4 mmol). Após 1 hora, trans-3-amino-l,l-dimetil-2,3-dihidro-lH-inden-2-ol (25 mg, 0,14105 mmol) foi adicionado em uma porção. Após 30 minutos, a reação foi concentrada e diretamente purificada por cromatograf ia de fase reversa (C18, 5 a 60% acetonitrila/água com 0,1 v/v% ácido fórmico) para gerar o produto como sólido branco (20 mg, 29% rendimento) . 2Η NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,97 (s, 2H), 7, 57-7, 59 (m, 2H), 7,43-7,47 (m, 2H), 7, 34-7,38 (m, 1 H) , 7, 25-7,30 (m, 2H) , 7,14- 7,18 (m, 2H) , 6,94-6,96 (m, 1H), 5,48 (br, 1H), 5,00 (br t, J= 7,0 Hz, 1H), 3,72 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 2,76 (s, 3H) , 2,21 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,20 (m, 1H), 1,08 (s, 3H). MS (apci) m/z = 467,2 (M-H).
Exemplo 7 4
1-(( 1R,__2R) -2-hidroxi-4, 4-dimetil-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-l-il)-3-(4-metil-3-(((R)-4- metilmorfolin-2-il)metoxi)-1-fenil-lH-pirazol-5-il) ureia
A uma solução de trifosgeno (44,1 mg, 0,146 mmol) em CH2CI2 seco (1,0 mL) foi adicionado uma solução de (R)-4-metil-3-((4-metilmorfolin-2-il)metoxi)-1-fenil-lH-pirazol-5-amina (Intermediário Y2, 110 mg, 0,364 mmol) e DIEA (76,0 pL, 0,437 mmol) em CH2CI2 seco (1,0 mL) sob gotejamento durante 45 minutos. A mistura foi agitada por 15 minutos e (IR,2R)-1-amino-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (Intermediário X2, 83,5 mg, 0,437 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 16 horas e foi diluída com CH2CI2 (4 mL). A mistura foi lavada com 1M NaOH (2X) e H2O. A porção orgânica foi seca em Na2SC>4, filtrada, concentrada e o resíduo purificado em uma coluna S1O2 (EtOAc, 5%, 10%
MeOH/EtOAc). A espuma branca resultante foi dissolvida em 50% CH2Cl2-hexanos e concentrada para fornecer o composto título como um sólido branco que foi seco em vácuo (187 mg, 99%). MS(apci) m/z = 520,3 (M+H).
Exemplo 75
1-( (IS,_2S) -2-hidroxi-4, 4-dimetil-l, 2,3,4- tetrahidronaftalen-l-il)-3-(4-metil-3-(((R)-4- metilmorfolin-2-il)metoxi)-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia
Usando (IS,2S)-1-amino-4,4-dimetil-l,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-ol (Intermediário X3) no procedimento para o exemplo 74, o composto título foi obtido como um sólido branco (94 mg, 55%). MS(apci) m/z = 520,3 (M+H).
Exemplo 7 6
1- ( (IR,_2R) -2-hidroxi-4, 4-dimetil-l, 2,3,4- tetrahidronaftalen-l-il)-3-(4-metil-3-(((S) - 4- metilmorfolin-2-il)metoxi)-1-fenil-lH-pirazol-5-il) ureia
Usando (S)-4-metil-3-((4-metilmorfolin-2-il)metoxi)-1- fenil-lH-pirazol-5-amina (Intermediário Yl) no procedimento para o exemplo 74, o composto titulo foi obtido como um sólido branco (54 mg, 35%). MS(apci) m/z = 520,3 (M+H).
Exemplo 77
1-{trans-6,7-difluor-2-hidroxi-4,4-dimetil-l, 2,3,4- tetrahidronaftalen-l-il)-3-(4-metil-3-(((R)-4- metilmorfolin-2-il)metoxi)-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia
Usando trans-l-amino-6,7-difluor-4,4-dimetil-l,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-ol no procedimento descrito por exemplo 74, o composto titulo foi obtido como um sólido branco (31 mg, 28%). MS(apci) m/z = 556,3 (M+H).
Exemplo 7 8
1-(trans-2'-hidroxi-2',3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-3'-il)-3-(4-metil-3-(((R)-4-metilmorfolin-2-il)metoxi)-1-fenil-lH-pirazol-5-il) ureia A uma solução de (R)-4-metil-3-((4-metilmorfolin-2-il)metoxi)-1-fenil-lH-pirazol-5-amina (Intermediário Y2, 51,8 mg, 0,171 mmol) em DMF seco (1,0 mL) foi adicionado carbonildiimidazol (33,3 mg, 0,205 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 64 horas. A mistura de reação foi tratada com trans-3'-amino-2',3'- dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-2'-ol (Exemplo 55, Etapa C, 30,0 mg, 0,171 mmol) em DMF seco (0,5 mL) e agitada por 8 horas. A mistura de reação foi adicionada à H2O (6 mL) , tratada com 2M NaOH a pH=ll e extraída com EtOAc (4X) . Os extratos combinados foram lavadas com NaCl saturado (2X), secos em MgSO-i/carvão ativado, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado em uma coluna S1O2 (EtOAc, 5%, 10% (9:1 MeOH/NH4OH)/EtOAc) para fornecer o composto título como um sólido branco (36 mg, 42%). MS(apci) m/z = 504,2 (M+H).
Exemplo 7 9
5-(3-((1,2-trans)-6,7-difluor-2-hidroxi-4,4-dimetil- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)ureido)-N,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxamida
Etapa A: Preparação de 6,7-difluor-4,4-dimetil-3,4- dihidronaftalen-1(2H)-ona: Uma bomba de aço inoxidável equipada com um inserto de Teflon e uma barra de agitação foi carregada com 1,2-difluorbenzeno (9,5 g, 83 mmol), 5,5-dimetildihidrofuran-2(3H)-ona (9,5 g, 83 mmol), e por fim tricloreto de alumínio (13 g, 100 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante a noite com agitação atrás de uma proteção de segurança. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e a bomba foi colocada em um banho de gelo antes da abertura. A mistura de reação foi particionada entre água (100 mL) e EtOAc (150 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHC03 saturado (100 mL) , secas (MgS04) , filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por coluna Redi-Sep 330 sílica, eluindo com 10% EtOAc/hexanos. Rendimento: 4,4 g (24%).
Etapa B: Preparação de 6,7-difluor-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ol: Um frasco de fundo redondo foi carregado com 6,7-difluor-4,4-dimetil-3,4-dihidronaftalen-l(2H)-ona (4,4 g, 21 mmol) e MeOH (75 mL) . Em seguida adicionado NaBIHU (0,87 g, 23 mmol) em porções por um período de 15 minutos. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas e então concentrada sob vácuo. O resíduo foi particionada entre NaOH 2N (30 mL) e EtOAc (50 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL) , secas (MgS04) , filtradas e concentradas. Rendimento: 4,6 g (93%).
Etapa C: Preparação de 6,7-difluor-1,1-dimetil-l,2-dihidronaftaleno: Um frasco de fundo redondo foi carregado com 6,7-difluor-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ol (4,4 g, 21 mmol), 1,2-dicloroetano (50 mL) e ácido 4-metilbenzenosulfônico hidrato (0,20 g, 1,0 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60 °C por 1 hora. A mistura de reação foi deixada resfriar até temperatura ambiente. A mistura de reação bruta foi usada diretamente na etapa seguinte sem trabalho.
Etapa D: Preparação de 5,6-difluor-3,3-dimetil-la,2,3, 7b-tetrahidronafto[1,2-b]oxireno: A mistura de reação da Etapa C foi resfriada em um banho de gelo e NaHCCb aquoso saturado (50 mL) foi adicionado. Ácido 3-clorobenzoperoxoico (5,6 g, 23 mmol) foi adicionado em porções por um período de 10 min, e a mistura de reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente e foi agitada vigorosamente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada por papel GF/F, rinsando com DCM. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH IN (50 mL). A emulsão resultante foi filtrada por papel GF/F que deixou as fases separarem. A fase orgânica foi seca em Na2S04, filtrada, e concentrada em vácuo (rotavapor, temperatura da água foi ajustada para 30 °C para evitar perda de produto). O material bruto foi colocado sob alto vácuo por 10 minutos para fornecer 5,7 g de produto bruto, que foi usado na etapa seguinte sem purificação.
Etapa E: Preparação de trans-l-amino-6,7-difluor-4,4- dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol: Uma bomba de aço inoxidável equipada com um inserto de Teflon e uma barra de agitação foi carregada com 5,β-difluor-3,3-dimetil-la,2,3,7b-tetrahidronafto[1,2-b]oxireno (4,3 g, 20 mmol), usando alguns mL de EtOH para transferir, seguido por adição de hidróxido de amónio aquoso (30 mL). A mistura de reação foi aquecida a 90 °C em um banho de óleo durante a noite com agitação. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e a bomba foi colocada em um banho de gelo antes de abrir. Os conteúdos da bomba foram transferidos a um frasco de fundo redondo (usando EtOH para rinsar a bomba) e concentrados em vácuo. EtOH (3 x 30 mL) foi usado para azeotropar água residual e hidróxido de amónio. O resíduo foi particionado entre 2N aquoso HC1 (75 mL) e dietil éter (75 mL) . As fases foram separadas e a fase orgânica foi extraída com IN HC1 (25 mL) . As fases orgânicas combinadas foram extraídas com dietil éter (50 mL). A fase aquosa foi resfriada em um banho de gelo e basificada com pellets de NaOH (adicionado 5-6 em uma vez com alguma sonicação para dissolver, até pH foi >12). O produto precipitou da fase aquosa básica. O produto foi extraído com 2:1 éter dietil/EtOAc (3 x 50 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2S04), filtradas, e concentradas para gerar o produto desejado. Rendimento: 1,7 g (33%).
Etapa F: Preparação de 5-(3-((1,2-trans)-6,7-difluor-2-hidroxi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)ureido)-N,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxamida: Um frasco foi carregado com 5-amino-N,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxamida (Intermediário 10; 25 mg, 0,11 mmol), DCM (0,5 mL) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (58 pL, 0,33 mmol) . Trifosgeno (20 mg, 0,066 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada por 15 minutos, trans-l-amino- 6,7-difluor-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (25 mg, 0,11 mmol) foi adicionado, seguido por N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (58 pL, 0,33 mmol). A mistura de reação foi agitada durante uma semana para conveniência. A mistura de reação foi diluída com água e DCM. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSCP) , filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa usando coluna de fase reversa YMC ODS-AQ (250 x 20 mm) . As frações contendo o produto foram agrupadas e concentradas, e então particionadas entre EtOAc (10 mL) e NaHCCb saturado (10 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas (MgS04) , filtradas e concentradas. O produto foi ainda purificado por TLC preparativa (0,5 mm espessura, Rf = 0,60) eluindo com 10% MeOH/DCM. Rendimento: 9 mg (17%). MS m/z (APCI-neg) M-l = 482,2.
Exemplo 80
1-((1,2-trans)-6,7-difluor-2-hidroxi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)-3-(l',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)ureia 0 composto título foi preparado a partir de (1,2-trans)-1-amino-6,7-difluor-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- 01 (Exemplo 79, Etapa E; 25 mg, 0,11 mmol) e 1',4-dimetil-1-fenil-lH,1Ή-[3,4'-bipirazol]-5-amina (Intermediário 12, Etapa C; 28 mg, 0,11 mmol) de acordo com o procedimento descrito por exemplo 79, Etapa F. Rendimento: 9 mg (16%) . MS m/z (APCI-pos) M+l = 507,2.
Exemplo 81
1-((1,2-trans)-6,7-difluor-2-hidroxi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)-3-(4-metil-3-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-1-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia 0 composto título foi preparado a partir de (1,2-trans)-1-amino-6,7-difluor-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- 01 (Exemplo 79, Etapa E; 25 mg, 0,11 mmol) e 4-metil-3-((1- metilpiperidin-4-il)metoxi)-1-fenil-lH-pirazol-5-amina (Intermediário Y3; 33 mg, 0,11 mmol) de acordo com o procedimento descrito por exemplo 79, Etapa F. Rendimento: 10 mg (16%). MS m/z (APCI-pos) M+l = 554,3.
Exemplo 82
1-((1,2-trans)-6, 7-difluor-2-hidroxi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)-3-(3-metoxi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia 0 composto título foi preparado a partir de trans-l-amino- 6,7-difluor-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (Exemplo 79, Etapa E; 25 mg, 0,11 mmol) e 3-metoxi-4-metil-1-fenil-lH-pirazol-5-amina (Intermediário 2; 22 mg, 0,11 mmol) de acordo com o procedimento descrito por exemplo 79, Etapa F. Rendimento: 6 mg (12%) . MS m/z (APCI-neg) M-l = 455,1.
Exemplo 83
1-((1,2-trans)-6,7-difluor-2-hidroxi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)-3-(4-metil-3-(1-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia 0 composto título foi preparado a partir de trans-l-amino- 6.7- difluor-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (Exemplo 79, Etapa E; 25 mg, 0,11 mmol) e 5-(5-amino-4-metil-1-fenil-lH-pirazol-3-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (Intermediário 7; 31 mg, 0,11 mmol) de acordo com o procedimento descrito por exemplo 79, Etapa F. Rendimento: 2 mg (3%). MS m/z (APCI-neg) M-l = 532,2.
Exemplo 84
1-((1,2-trans)-6,7-difluor-2-hidroxi-4,4-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia O composto título foi preparado a partir de trans-1-amino- 6.7- difluor-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (Exemplo 79, Etapa E; 25 mg, 0,11 mmol) e 4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-amina (Intermediário Y4, 29 mg, 0,11 mmol) de acordo com o procedimento descrito por exemplo 79, Etapa F. Rendimento: 8 mg (14%) . MS m/z (APCI-neg) M-l = 517,2.
Exemplo 85
5-(3-((r-1, t-2, t-3)-2-hidroxi-3-metoxi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)ureido)-N,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxamida
Etapa A: Preparação de 1-metilnaftalen-2-ol: A frasco de fundo redondo foi carregado com naftalen-2-ol (100 g, 694 mmol) e MeOH anidro (250 mL). A solução foi resfriada em um banho de gelo e metanolato de sódio (158 mL, 694 mmol; 25% em peso em MeOH) foi adicionado por funil de adição durante 1 hora sob uma corrente de N2 com agitação. O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, usando tolueno (3 x 150 mL) para azeotropar MeOH residual. Os sólidos resultantes foram secos sob alto vácuo. Os sólidos foram suspensos em tolueno anidro (500 mL), e iodometano (129 mL, 2076 mmol) foi adicionado enquanto agitação. A mistura foi aquecida em refluxo (temp do banho de óleo = 70 °C) sob N2 durante a noite. Devido à reação incompleta, mais iodometano (100 mL) foi adicionado, e a mistura de reação foi aquecida a 70-75 °C por 2 dias. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi particionada entre NaOH IN (600 mL) e dietil éter (400 mL). As fases foram separadas e a fase orgânica foi extraída com NaOH IN (200 mL). As fases aquosas combinadas foram extraídas com dietil éter (300 mL). As fases aquosas foram então resfriadas em um banho de gelo, e cuidadosamente acidificadas com HC1 concentrado (aproximadamente 70 mL), e então extraída com dietil éter (3 x 100 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSCh) , filtradas e concentradas, então secas sob alto vácuo por uma hora para fornecer 57,8 g de sólidos marrons contendo uma razão 69:31 do 1-metilnaftalen-2-ol desejado para material de partida naftalen-2-ol ser obtida. A mistura foi levada para a etapa seguinte sem separação.
Etapa B: Preparação de 1,1-dimetilnaftalen-2(1H)-ona: Um frasco de fundo redondo foi carregado com 1-metilnaftalen- 2-ol da Etapa A (57,8 g, 365 mmol) e MeOH anidro (100 mL). A solução foi resfriada em um banho de gelo e metanolato de sódio (83,1 mL, 365 mmol; 25% em peso em MeOH) foi adicionado sob gotejamento sob N2 por funil de adição enquanto em agitação. O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente, então concentrada em vácuo. Tolueno (3 x 100 mL) foi usado para azeotropar MeOH residual. Aos sólidos resultantes foi adicionado iodometano (203 mL, 3257 mmol), e a mistura foi aquecida em refluxo (temp de banho de óleo = 50 °C) por 4 horas com agitação. Devido à reação incompleta, foi adicionado tolueno (300 mL) e DMF (50 mL) e aumentou o calor para 60 °C. Análise 1H NMR do bruto indicou que o material de partida foi consumido. A reação foi deixada resfriar até temperatura ambiente, então concentrada em vácuo. O resíduo foi particionada entre NaOH IN (300 mL) e dietil éter (300 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com dietil éter (2 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL), salmoura (200 mL) , secas (MgSCh) , filtradas, e concentradas para um óleo escuro (75 g). O material bruto foi purificado por coluna Biotage Flash 75L sílica gel, eluindo com hexanos seguido por 10% EtOAc/hexanos. Rendimento de 1,1-dimetilnaftalen-2(1H)-ona: 6,5 g (9%). 0 principal subproduto (que eluiu da coluna de silica gel com hexanos) foi 2-metoxi-l-metilnaftaleno resultante de O-metilação .
Etapa C: Preparação de 1,1-dimetil-l,2-dihidronaftalen-2-ol: A frasco de fundo redondo foi carregado com 1,1-dimetilnaftalen-2 (1H) -ona (3,4 g, 20 mmol) e MeOH (50 mL) . A solução foi resfriada em um banho de gelo e NaBH4 (0,76 g, 20 mmol) foi adicionado em porções durante 10 minutos. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos após adição estar completa. O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada em banho de gelo e cuidadosamente extinta com NaOH 2N (20 mL), e então parcialmente concentrada em vácuo. O resíduo foi extraído com EtOAc (3 x 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas (MgSCg) , filtradas e concentradas. Rendimento: 3,2 g (87%).
Etapa D: Preparação de 2-metoxi-1,1-dimetil-l,2-dihidronaftaleno: Um frasco de fundo redondo foi carregado com 1, 1-dimetil-l,2-dihidronaftalen-2-ol (1,74 g, 10 mmol) e DMF anidro (30 mL). A solução foi resfriada em um banho de gelo e hidreto de sódio (0,480 g, 12,0 mmol; 60% em óleo) foi adicionado em porções durante 10 minutos sob uma corrente de N2. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos em banho de gelo, então adicionado iodometano (0,93 mL, 15 mmol) . O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. A mistura de reação foi cuidadosamente extinta com NH4CI aquoso saturado (20 mL) , e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x20 mL) , salmoura (20 mL) , secas (MgS04) , filtradas, e concentradas para fornecer o produto desejado.
Rendimento: 1,98 g (95%).
Etapa E: Preparação de (r-la,c-2,c-7b)-2-metoxi-3,3-dimetilia, 2,3,7b-tetrahidronafto[1,2-b]oxireno: 2-metoxi-l,1-dimetil-1,2-dihidronaftaleno (1,5 g, 8,0 mmol) e 1,2-dicloroetano (50 mL) foram combinados em um frasco, e o frasco foi colocado em um banho de gelo. NaHCCb aquoso saturado (50 mL) foi adicionado, seguido por adição de ácido 3-clorobenzoperoxoico (3,9 g, 16 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com água (30 mL) e DCM (30 mL) . As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (30 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 2N (30 mL) , secas (MgSCh) , filtradas, e concentradas para fornecer o produto desejado. Rendimento: 1,8 g. Designações de estereoquímica relativa foram baseados em correlações NOE entre os gem-dimetil átomos de hidrogénio e os átomos de hidrogénio do anel. O produto bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação.
Etapa F: Preparação de (r-1,t-2,t-3)-l-amino-3-metoxi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol: O composto título preparado a partir de (r-la, c-2, c-7b)-2-metoxi-3,3-dimetil-la,2,3,7b-tetrahidronafto[1,2-b]oxireno (1,6 g, 7,83 mmol) de acordo com o procedimento descrito por exemplo 79, Etapa E. Rendimento: 538 mg (28%).
Etapa G: Preparação de 5-(3-((r-1,t-2,t-3)-2-hidroxi-3-metoxi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)ureido)-N,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxamida: Composto título preparado a partir de (r-1,t-2,t-3)-l-amino-3-metoxi- 4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol da Etapa F (20 mg, 0,090 mmol) e 5-amino-N,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxamida (Intermediário 10; 21 mg, 0,090 mmol) de acordo com o procedimento descrito por exemplo 79, Etapa F. Rendimento: 12 mg (27%). MS m/z (APCI-neg) M-l = 476,2.
Exemplo 86
1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1Ή-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-((r-1,t-2,t-3)-2-hidroxi-3-metoxi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)ureia 0 composto titulo foi preparado a partir de (r-1,t-2, t-3)-l-amino-3-metoxi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- 01 (Exemplo 85, Etapa F; 20 mg, 0,090 mmol) e 1',4-dimetil-1-fenil-lH,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-amina (Intermediário 12, Etapa C; 23 mg, 0, 090 mmol) de acordo com o procedimento descrito por exemplo 79, Etapa F. Rendimento: 10 mg (22%). MS m/z (APCI-pos) M+l = 501,2.
Exemplo 87
1-((r-1,t-2, t-3 )-2-hidroxi-3-metoxi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)-3-(4-metil-3-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-1-fenil-lH-pirazol-5-il) ureia 0 composto título foi preparado a partir de (r-1,t-2,t-3)-l-amino-3-metoxi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- 01 (Exemplo 85, Etapa F; 20 mg, 0,090 mmol) e 4-metil-3-((1- metilpiperidin-4-il)metoxi)-1-fenil-lH-pirazol-5-amina (Intermediário Y3; 27 mg, 0, 090 mmol) de acordo com o procedimento descrito por exemplo 79, Etapa F. Rendimento: 12 mg (24%). MS m/z (APCI-pos) M+l = 548,3.
Exemplo 88
5-(3-((1,2-trans)-6-fluor-2-hidroxi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)ureido)-N,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxamida
Etapa A: Preparação de 6-fluor-4,4-dimetil-3,4- dihidronaftalen-1(2H)-ona: 5,5-Dimetildihidrofuran-2(3H)- ona (10,0 g, 87,6 mmol) e fluorbenzeno (16,8 g, 175 mmol) foram combinados em um tubo vedado e AICI3 (26,9 g, 202 mmol) adicionado em pequenas porções durante 2 horas. O tubo vedado foi aquecido a 100 °C durante a noite com agitação. Após resfriamento até temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em gelo (75 mL) usando mais gelo (50 mL) e EtOAc (100 mL) para ajudar a transferência. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCCb aquoso saturado (50 mL) . A emulsão resultante foi filtrada por papel GF/F, rinsando com EtOAc. As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca (MgS04) filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por coluna Redi-Sep 330 sílica gel, eluindo com um gradiente de 5%-10% EtOAc/hexanos. 1H NMR indicou uma proporção 70:30 de dois regioisômeros: 6-fluor-4,4-dimetil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona e 7-fluor- 4.4- dimetil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona, respectivamente. Rendimento da mistura: 2,7 g (11%). A mistura foi usada diretamente na etapa seguinte.
Etapa B: Preparação de β-fluor-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ol: Um frasco de fundo redondo foi carregado com uma mistura 70:30 de dois regioisômeros da etapa A (6-fluor-4,4-dimetil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona e 7-fluor-4,4-dimetil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona, respectivamente) (2,7 g, 14,0 mmol) e MeOH (30 mL) . A solução foi resfriada em um banho de gelo. NaBfU (0,585 g, 15,5 mmol) foi adicionado em porções durante um período de 15 minutos, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A maioria do solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi particionada entre NaOH 2N (20 mL) e EtOAc (30 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas (MgS04) , filtradas e concentradas. Os dois regioisômeros foram separados por RediSep 330 coluna de sílica gel eluindo com um gradiente de 20%-30% EtOAc/hexanos. Rendimento de 6-fluor-4,4-dimetil- 1.2.3.4- tetrahidronaftalen-l-ol: 1,48 g (49%). Rendimento de 7-fluor-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ol: 601 mg (13%) .
Etapa C: Preparação de 7-fluor-1,1-dimetil-l, 2-dihidronaftaleno: Um frasco de fundo redondo foi carregado com 6-fluor-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ol (1,48 g, 7,62 mmol) , 1,2-dicloroetano (20 mL) e ácido 4-metilbenzenosulfônico hidrato (0,0725 g, 0,381 mmol). A mistura de reação foi aguecida a 60 °C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, e então usada diretamente na etapa seguinte sem trabalho ou purificação.
Etapa D: Preparação de 5-fluor-3,3-dimetil-la,2,3,7b-tetrahidronafto[1,2 —b]oxireno: A mistura de reação contendo 7-fluor-1,1-dimetil-l,2-dihidronaftaleno da Etapa C (1,34 g, 7,60 mmol) foi agitada em um banho de gelo e NaHCCb aquoso saturado (20 mL) foi adicionado. Ácido 3-Clorobenzoperoxoico (2,81 g, 11,4 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente, e agitação foi continuada durante a noite. A mistura de reação diluída com água (20 mL) e DCM (20 mL) . As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 2N (20 mL), secas (MgSCh) , filtradas e concentradas. O bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. Rendimento: 1,49 g (71%).
Etapa E: Preparação de trans-l-amino-6-fluor-4,4-dimetil- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol: Uma bomba de aço inoxidável equipada com um inserto de Teflon e uma barra de agitação foi carregado com 5-fluor-3,3-dimetil-la,2,3,7b-tetrahidronafto[1,2-b]oxireno (1,46 g, 7,60 mmol) usando alguns mL de EtOH para transferir, e hidróxido de amónio aquoso (15 mL). A mistura de reação foi aquecida a 90 °C em um banho de óleo durante a noite. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e a bomba foi colocada em um banho de gelo antes de abrir. Os conteúdos da bomba foram transferidos a um frasco de fundo redondo usando EtOH, e então concentrados em vácuo. A mistura bruta foi particionada entre HC1 aquoso IN (15 mL) e dietil éter (15 mL). As fases foram separadas e a fase orgânica foi extraída com IN HC1 (5 mL). As fases aquosas combinadas foram extraídas com dietil éter (20 mL). As fases aquosas foram resfriadas em um banho de gelo e basificada com pellets de NaOH (adicionado um pouco no momento da sonicação para dissolver, até pH ser >12). O produto precipitou da fase aquosa básica. O produto foi extraído com 20% EtOAc em dietil éter (2 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSCL) , filtradas, e concentradas em vácuo para fornecer o produto bruto desejado. Rendimento: 572 mg (32%). O bruto foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
Etapa F: Preparação de 5-(3-((1,2-trans)-6-fluor-2-hidroxi- 4.4- dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)ureido)-N,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxamida: O composto título foi preparado a partir de trans-l-amino-6-fluor-4,4-dimetil- 1.2.3.4- tetrahidronaftalen-2-ol (20 mg, 0,096 mmol) e 5-amino-N,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxamida (Intermediário 10, 22 mg, 0, 096 mmol) de acordo com o procedimento para o exemplo 79, Etapa F. Rendimento: 12 mg (26%). MS m/z (APCI-neg) M-l = 464,2.
Exemplo 89
1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1 Ή-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-((1,2-trans)-6-fluor-2-hidroxi-4,4-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il) ureia 0 composto título foi preparado a partir de trans-l-amino- 6-fluor-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (Exemplo 88, Etapa E; 20 mg, 0,096 mmol) e 1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-amina (Intermediário 12, 24 mg, 0,096 mmol) de acordo com o procedimento para o exemplo 79, Etapa F. Rendimento: 9 mg (19%). MS m/z (APCI-pos) M+l = 489,2.
Exemplo 90
1-((1,2-trans)-6-fluor-2-hidroxi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)-3-(4-metil-3-(1-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia O composto titulo foi preparado a partir de trans-1-amino- 6-fluor-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (Exemplo 88, Etapa E; 20 mg, 0,096 mmol) e 5-(5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-il)-l-metilpiridin-2(1H)-ona (Intermediário 7, 27 mg, 0,096 mmol) de acordo com o procedimento para o exemplo 79, Etapa F. Rendimento: 11 mg (22%). MS m/z (APCI-neg) M-l = 514,2.
Exemplo 91
5-(3-((1,2-trans)-7-fluor-2-hidroxi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)ureido)-N,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxamida
Etapa A: Preparação de 6-fluor-1,1-dimetil-l,2- dihidronaftaleno: Preparado a partir de 7-fluor-4,4-dimetil- 1.2.3.4- tetrahidronaftalen-l-ol (Exemplo 88, Etapa B; 601 mg, 3,09 mmol) de acordo com o procedimento para o exemplo 88, Etapa C. A mistura de reação em bruto foi levada para a etapa seguinte sem trabalho ou purificação.
Etapa B: Preparação de 6-fluor-3,3-dimetil-la,2,3,7b- tetrahidronafto[1,2-b]oxireno: Preparado a partir da mistura de reação em bruto contendo 6-fluor-1,1-dimetil-l, 2-dihidronaftaleno da Etapa A de acordo com o procedimento para o exemplo 88, Etapa D. O bruto purificado por Red-Sep 120 coluna de silica gel eluindo com um gradiente de 5%-10% EtOAc/hexanos. Rendimento: 110 mg (17%). Designação estrutural foi baseada em correlações 1H NMR NOE.
Etapa C: Preparação de tra.ns-l-amino-7-fluor-4, 4-dimetil- 1.2.3.4- tetrahidronaftalen-2-ol: Preparado a partir de 6-fluor-3,3-dimetil-la,2,3,7b-tetrahidronafto[1,2-b]oxireno (110 mg, 0,572 mmol) de acordo com o procedimento para o exemplo 88, Etapa E. Rendimento: 93 mg (70%).
Etapa D: Preparação de 5-(3-((1,2-trans)-7-fluor-2-hidroxi- 4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)ureido)-N,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxamida: Preparado a partir de trans-l-amino-7-fluor-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (20 mg, 0,096 mmol) e 5-amino-N,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxamida (Intermediário 10, 22 mg, 0,096 mmol) de acordo com o procedimento para o exemplo 7, Etapa F. Rendimento: 9 mg (20%) . MS m/z (APCI-neg) M-l = 464,2.
Exemplo 92
1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1Ή-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-((1,2-trans)-7-fluor-2-hidroxi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)ureia O composto titulo foi preparado a partir de trans-1-amino- 7-fluor-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (Exemplo 91, Etapa C; 20 mg, 0,096 mmol) e 1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-amina (Intermediário 12, 24 mg, 0,096 mmol) de acordo com o procedimento para o exemplo 79, Etapa F. Rendimento: 12 mg (24%) . MS m/z (APCI-pos) M+l = 489,2.
Exemplo 93
1-( (1,2-trans)-7-fluor-2-hidroxi-4,4-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)-3-(4-metil-3-(1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiriciin-3-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-il) ureia 0 composto título foi preparado a partir de trans-l-amino- 7-fluor-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (Exemplo 91, Etapa C; 20 mg, 0,096 mmol) e 5-(5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (Intermediário 7, 27 mg, 0,096 mmol) de acordo com o procedimento para o exemplo 79, Etapa F. Rendimento: 10 mg (19%). MS m/z (APCI-neg) M-l = 514,2.
Exemplo 94
1-(trans-2-hidroxi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)-3-(3-(2-hidroxietil)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia
Etapa A: Preparação de 1-(3-(2-((tert- butildimetilsilil)oxi)etil)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3-(trans-2-hidroxi-4,4-dimetil-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-l-il)ureia: Uma mistura de fenil (3-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)carbamato (13,4 mg, 0,03 mmol), trans-1-amino- 4.4- dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (Intermediário XI, 12,5 mg, 0,033 mmol) e trietilamina (15,0 mg, 0,15 mmol) foi combinada em 0,2 mL de DMF e agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi carregada em um amostrador e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-70 % acetonitrila/água, para gerar o composto titulo (7,5 mg, 0,014 mmol, 46 % rendimento). MS (apci) m/z = 549,3 (M+H).
Etapa B: Preparação de 1-(trans-2-hidroxi-4,4-dimetil- 1.2.3.4- tetrahidronaftalen-l-il)-3-(3-(2-hidroxietil)-4- metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia : 1-(3-(2-((tert- butildimetilsilil) oxi)etil)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3-(trans-2-hidroxi-4,4-dimetil-l,2,3,4- tetrahidronaftalen-l-il)ureia (7,0 mg, 0,0128 mmol) e HC1 (21,3 pL, 0,128 mmol) (in IPA) foram combinados em 1 mL de DCM e agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-60 % acetonitrila/água, para gerar o composto titulo (2,3 mg, 0,00529 mmol, 41,5 % rendimento). MS (apci) m/z = 435,2 (M+H).
Exemplo 95
1-(trans-2-hidroxi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il) -3-(4-metil-5-oxo-2-fenil-2,5-dihidro-lH-pirazol-3-il) ureia CDI (565,6 mg, 3,488 mmol), 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-ona (Intermediário 2, Etapa A, 300 mg, 1,586 mmol) e NEt3 (497,2 pL, 3,567 mmol) foram combinados em 3 mL de DMF e agitada em temperatura ambiente durante a noite. Mais CDI (200 mg) foi adicionado e a reação agitada por 3 dias. 1 mL da solução resultante foi adicionado A uma solução de trans-1-amino-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (Intermediário XI, 50 mg, 0,26 mmol) e NEt3 (109 pL, 0,78 mmol) em 0,2 mL de DMF. A mistura foi e agitada em temperatura ambiente por 1 hora, carregada em um amostrador e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-70 % acetonitrila/água, para gerar o composto titulo (36 mg, 0,089 mmol, 34 % rendimento). MS (apci) m/z = 407,2 (M+H).
Exemplo 96
1-(6-(metoximatil)-1-meti1-2-(2,2, 2-trifluoretil)-1, 2,3,4-tetrahidroisoguinolin-4-il)-3-(4-metil-5-oxo-2-fenil-2,5-dihidro-lH-pirazol-3-il)ureia CDI (565,6 mg, 3,488 mmol), 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-ona (Intermediário 2, Etapa A, 300 mg, 1,586 mmol) e NEt3 (497 pL, 3,567 mmol) foram combinados em 3 mL de DMF e agitada em temperatura ambiente durante a noite. Mais CDI (200 mg) foi adicionado e a reação agitada por 3 dias. 0,1 mL da solução resultante foi adicionado A uma solução de 6-(metoximatil)-l-metil-2-(2,2, 2-trifluoretil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-amina (10 mg, 0,035 mmol), e NEt3 (11 pL, 0,078 mmol) em 0,1 mL de DMF. A mistura foi e agitada em temperatura ambiente por 1 hora, carregada em um amostrador e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-50 % acetonitrila/água, para gerar o composto titulo (6,9 mg, 0,014 mmol, 40 % rendimento). MS (apci) m/z = 504,2 (M+H).
Exemplo 97
1-(trans-2-hidroxi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-3-(3-metoxi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia 1-(trans-2-hidroxi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-3-(4-meti1-5-oxo-2-fenil-2,5-dihidro-lH-pirazol-3-il)ureia (Exemplo 95, 77 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) e MeOH (10 mL) e uma solução de TMS-Diazometano em hexanos (142 pL, 0,28 mmol) foi adicionado sob gotejamento. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-70 % acetonitrila/água, para gerar o produto titulo como sólido branco (40 mg, 0,095 mmol, 50 % rendimento) (pico 2, MS (apci) m/z = 421,1 (M+H)) e produto colateral regioisomérico 1-(1,4-dimetil-5-oxo-2-fenil-2,5-dihidro-lH-pirazol-3-il)-3-(trans-2-hidroxi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)ureia (11 mg, 0,026 mmol, 14 % rendimento) (pico 1, MS (apci) m/z = 421,2 (M+H)).
Exemplo 98
trans-8-(3-(3,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureido)-7-hidroxi-5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida
Etapa A: Preparação de metil 3,3-dimetil-la,2,3,7b- tetrahidronafto[1,2-b]oxireno-6-carboxilato: 6-bromo-l,l- dimetil-1,2-dihidronaftaleno (200 mg, 0,843 mmol) (preparado como descrito na Etapa B, Intermediário X4) foi dissolvido em THF (10 mL) e resfriado até -78 °C. Uma solução 1,7N de tert-BuLi em pentano (1,141 mL, 1,94 mmol) foi adicionada sob gotejamento e a reação foi agitada a -78 °C por 20 minutos. Metil cloroformato (130 pL, 1,69 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente durante a noite, extinta com salmoura (10 mL) e extraída com EtOAc (2x25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram filtrados por papel separador de fase e concentrados. 0 produto bruto foi purificado por coluna de silica gel, eluindo com 0-10% EtOAc/hexanos, para gerar metil 5,5-dimetil-5,6-dihidronaftaleno-2-carboxilato (69 mg,
0,319 mmol, 37,8 % rendimento) que foi dissolvido em DCM (5 mL) e NaHCCb (aquoso saturado, 5 ml) e agitada a 0 °C. Ácido 3-clorobenzoperoxoico (87 mg, 0,35 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extraída com várias porções de DCM, e os extratos orgânicos combinados foram filtrados por papel separador de fase e concentrados para gerar metil 3,3-dimetil-la,2,3,7b-tetrahidronafto[1,2-b]oxireno-6-carboxilato (66 mg, 0,28 mmol, 89 % rendimento). 1H NMR (CDC13) 8,10-8,12 (m, 1H) , 7, 96-8,00 (m, 1H), 7,41-7,46 (m, 1H) , 3,90-3,95 (m, 4H) , 3, 72-3, 77 (m, 1H) , 2,18-2,28 (s, 6H) , 1,18-1,90 (m, 1H), 1,37 (s, 1H), 1,32 (s, 1H) ppm.
Etapa B: Preparação de "Solução A": CDI (144 mg, 0,534 mmol), 3,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (100 mg, 0,534 mmol) e NEt3 (250 pL, 1,79 mmol) foram combinados em 1,75 mL de DMF e agitada em temperatura ambiente durante o fim de semana. A solução resultante foi usada no procedimento descrito abaixo.
Etapa C: Preparação de tra.ns-8-(3-(3,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureido)-7-hidroxi-5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida: metil 3,3-dimetil- la, 2,3,7b-tetrahidronafto[1,2-b]oxireno-6-carboxilato (66 mg, 0,2841 mmol) e hidróxido de amónio concentrado (3,161 mL, 28,41 mmol) foram combinados em um frasco vedado e agitada em um banho de areia a 50 °C por 5 horas. A reação foi resfriada, concentrada e dissolvida em DMF (1 mL). 1052 pL de "Solução A" foram adicionados seguido por NEt3 (196 pL, 1,40 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, carregada em um amostrador e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-70 % acetonitrila/água, para gerar o produto titulo como sólido branco (4,1 mg, 0,00916 mmol, 3,26 % rendimento) (pico 2, MS (apci) m/z = 448,3 (M+H) ) , bem como um produto colateral ácido trans-8-(3-(3,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-5- il)ureido)-7-hidroxi-5,5-dimetil-5, 6,7,8- tetrahidronaftaleno-2-carboxílico (11,3 mg, 0,0252 mmol, 8,97 % rendimento) (pico 1, (MS (apci) m/z = 449,2 (M+H)).
Exemplo 99
trans-metil_8- (3-(3,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-5- il)ureido)-7-hidroxi-5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxilato Ácido trans-8-(3-(3,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-5- il)ureido)-7-hidroxi-5,5-dimetil-5, 6,7,8- tetrahidronaftaleno-2-carboxílico (Exemplo 98 produto colateral, 5,0 mg, 0,011 mmol) foi dissolvido em MeOH (0,5 mL) e DCM (0,5 mL) e uma 2M solução de TMS-Diazometano em hexanos (11,1 pL, 0,022 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por 1 hora, ácido fórmico (1 gota) foi adicionada e a reação foi concentrada para gerar trans-metil 8-(3-(3,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureido)-7-hidroxi-5, 5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxilato (5,10 mg, 0,011 mmol, 98,9 % rendimento). MS (apci) m/z = 463,3 (M+H).
Exemplo 100
(1-(3,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(trans-2-hidroxi-7-(hidroximatil)-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)ureia trans-metil 8-(3-(3,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-5- il)ureido)-7-hidroxi-5,5-dimetil-5,6,7,8- tetrahidronaftaleno-2-carboxilato (10 mg, 0,0216 mmol) foi dissolvido em THF (1 mL) e resfriado até 0 °C. Uma solução 1M de LÍAIH4 em THF (21,6 μΐ, 0,0216 mmol) foi adicionada e a reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente durante a noite. Decahidrato sulfato de sódio (69 mg, 0,22 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 2 horas, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-60 % acetonitrila/água, para gerar 1-(3,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(trans-2-hidroxi-7-(hidroximatil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)ureia (4,2 mg, 0,01 mmol, 44,7 % rendimento). MS (apci) m/z = 435,2 (M+H).
Os compostos listados na tabela 3 foram preparados em um modo semelhante como descrito no Exemplo 1, substituindo 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-amina e fenil 1',4-dimetil-l-fenil-lH,1Ή-3,4'-bipirazol-5-ilcarbamato com a amina apropriada e materiais de partida fenilcarbamato, respectivamente.
Tabela 3
Exemplo 117
1-((1,2-trans)-2-hidroxi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia
Uma mistura de CDI (61,1 mg, 0,226 mmol) (estimado 60% potente baseado em experimentos anteriores), 4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-amina (Intermediário Y4, 60 mg, 0,226 mmol) e NEt3 (99,3 pL, 0,712 mmol) foi combinada em DMF (0,9 mL) e agitada em temperatura ambiente por 48 horas. Uma aliquota desta solução contendo 5-(5-isocianato-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-il)-2-metilpirimidina (aprox. 0,22 M, 108 pL, 0,024 mmol) foi diluída com DMF (0,2 mL) , seguido por adição de trans-1-amino-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (Intermediário XI, 5 mg, 0,026 mmol) e trietilamina (12 mg, 0,12 mmol). Após agitação em temperatura ambiente por 1 hora, a mistura foi diretamente purificada por cromatografia de fase reversa (C18, 0-70% acetonitrila/água) para gerar o produto título como sólido branco (4,3 mg, 37 % rendimento). MS (apci) m/z = 483,3 (M+H).
Os compostos listados na tabela 4 foram preparados em um modo semelhante como descrito no Exemplo 117, substituindo 4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-amina e trans-l-amino-4,4-dimetil-l,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-ol com o apropriado aminopirazol e materiais de partida amina, respectivamente.
Tabela 4
Exemplo 132
l-((IR,2R)-2-hidroxi-4,4-dimetil-l, 2,3,4- tetrahidronaftalen-l-il)-3-(4-metil-l-fenil-3-(guinuclidin- 3-iloxi)-lH-pirazol-5-il)ureia A uma solução de 4-metil-l-fenil-3-(quinuclidin-3-iloxi)-1H-pirazol-5-amina (0,051 g, 0,17 mmol) em DriSolve DCM (1,7 mL) resfriada em um banho de gelo-água foi adicionado trifosgeno (0,0304 g, 0,10 mmol) seguido por DIEA (0,089 mL, 0,51 mmol) . Esta foi agitada a 0 °C por 1 hora, então (IR, 2R)-l-amino-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (Intermediário X2, 0,033 g, 0,17 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura de reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente e foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e diretamente purificada por cromatografia de fase reversa (C18, 5 a 70% metanol/água) para gerar o produto como sólido branco (28,3 mg, 32% rendimento). MS (apci) m/z = 516,3 (M+H).
Exemplo 133
l-( (IR, 2R) - 2-hidroxi-4,4-dimetil-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-l-il)-3-(4-metil-3-(2-morfolinoetoxi) -1-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia 0 produto título foi preparado como descrito para o exemplo 132, usando 4-metil-3-(2-morfolinoetoxi)-1-fenil-lH- pirazol-5-amina (Intermediário P141, 0,025 g, 0,0827 mmol) em vez de 4-metil-l-fenil-3-(quinuclidin-3-iloxi)-1H- pirazol-5-amina. O material bruto foi purificado via cromatograf ia de fase reversa (C18, 5 a 50% acetonitrila/água) para fornecer o composto título como sólido branco (24 mg, 55% rendimento. MS (apci) m/z = 520,3 (M+H) .
Exemplo 134
1-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3-((lR,2R)-2-hidroxi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)ureia 0 produto título foi preparado como descrito para o exemplo 132, usando 3-(2-(dimetilamino)etoxi)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (Intermediário Y6, 0,030 g, 0,115 mmol) em vez de 4-metil-l-fenil-3-(quinuclidin-3-iloxi)-lH-pirazol- 5-amina. O produto foi isolado via cromatografia de fase reversa (C18, 5 a 50% acetonitrila/água) como sólido branco (10 mg, 18% rendimento. MS (apci) m/z = 478,3 (M+H).
Exemplo 135
1-((IR,2S)-2-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)-3-(3-metoxi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia
Etapa 1. Síntese de tert-butil ((IR,2S)-2-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)carbamato. Tert-butil carbamato (363 mg, 3,10 mmol) foi dissolvido em 1-propanol (4 mL) em um frasco de cintilação de 20 mL equipado com uma barra de agitação magnética. À esta solução foi adicionadA uma solução recentemente preparada de hidróxido de sódio (122 mg, 3,05 mmol) em água (7,5 mL) enquanto agitação, seguido por tert-butil hipoclorito recentemente preparado (331 mg, 3,05 mmol, 0,35 mL). Uma solução de ligante (DHQD)2PHAL (38,9 mg, 0,0499 mmol) em 1-propanol (3,5 mL) foi adicionado para fornecer uma solução incolor clara. Um vaso de reação foi imergido um banho de água em temperatura ambiente e agitado por alguns minutos, e então 1,2-dihidronaftaleno (130 mg, 0,999 mmol) foi adicionado, seguido por K20s04-2H20 (14,7 mg, 0,0399 mmol) em uma porção. Após 1 hora, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (7 mL) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x5 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas (Na2S04), filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado primeiro por cromatografia de sílica (10% acetona em hexanos) e então por cromatografia de fase reversa (C18, 5 a 65% MeOH/água) para gerar o produto como um sólido vítreo incolor (50 mg, 19% rendimento).
Etapa 2. Síntese de 1-((IR,2S)-2-hidroxi-l, 2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)-3-(3-metoxi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia. Tert-butil ((IR,2S)-2-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)carbamato (25 mg, 0,095 mmol) foi tratada com 1:1 v/v TFA/DCM (1 mL) em temperatura ambiente por 1 hora, então concentrada. O resíduo foi tomado em DCM (2 mL) e lavado com NaOH IN e salmoura (1 mL cada), e a fase orgânica foi separada e concentrada. O resíduo foi tomado em IPA (0,4 mL), seguido por adição de fenil (3-metoxi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)carbamato (intermediário 3, 31 mg, 0,095 mmol) em uma porção. A suspensão leitosa resultante foi aquecida brevemente com uma pistola de aquecimento para obter uma solução clara e então aquecida até 50 °C por 3 horas, então em refluxo por 1 hora. Após resfriamento até temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada, enxaguada com IPA gelado primeiro seguido por éter (0,5 mL cada), gerando o produto como sólido branco (10 mg, 27% rendimento). MS (apci) m/z = 393,2 (M+H).
Exemplo 136
1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1Ή-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-(2'-(2,2,2-trifluoretil)-3',4'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,1'-isoquinolin]-4'-il)ureia trifluoracetato
Etapa A: Preparação de N- (2,2-dimetoxietil)-1- fenilciclopropanamina: Uma solução de 1- fenilciclopropanamina (3,14 g, 23,6 mmol) em DCM anidro (100 mL) foi tratada com 2,2-dimetoxiacetaldeido (4,09 g, 60% em água, 23,6 mmol) seguido por ácido acético (135 pL, 2,36 mmol) e MgSCU (6,0 g). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas então filtrada, lavada com uma pequena quantidade de DCM e o filtrado tratado com Na(OAc)3BH (5,5 g, 25,9 mmol). Após agitação em temperatura ambiente por 16 horas, a mistura foi tratada com gelo e NaOH 2N e então extraída com DCM (3 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL) , secas em Na2SC>4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com 4:1 hexanos:EtOAc, para gerar N-(2,2-dimetoxietil)-1-fenilciclopropanamina (2,31 g, 44% rendimento) como um óleo amarelo pálido. MS (EI) m/z = 220,05 (M-H).
Etapa B: Preparação de N-(2,2-dimetoxietil)-1-fenil-N-(2,2,2-trifluoretil)ciclopropanamina: A uma solução de N-(2,2-dimetoxietil)-1-fenilciclopropanamina (2,31 g, 10,44 mmol) em DMF anidro (10 mL) foi adicionado 2,2,2-trifluoretiltriflate (3,76 mL, 26,1 mmol) seguido por Et3N (6,36 mL, 36,5 mmol) . A mistura foi aquecida em um frasco vedado a 45 °C por 16 horas, então tratada com 2,2,2-trif luoretiltrif late (5 mL) e agitada a 65 °C por 6 horas. A mistura resfriada foi particionada entre água (50 mL) e EtOAc (50 mL) e a camada aquosa extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (4 x 20 mL) e salmoura (20 mL) então secas em Na2S04, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com 9:1 a 4:1 hexanos:EtOAc, para gerar N-(2,2-dimetoxietil)-1-fenil-N-(2,2,2-trifluoretil)ciclopropanamina (934 mg, 29% rendimento) como um óleo amarelo pálido. MS (apci) m/z = 303,2 (M+H).
Etapa C: Preparação de 2'-(2,2,2-trifluoretil)-3',4'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,1'-isoquinolin]-4'-ol: N-(2,2-dimetoxietil)-1-fenil-N-(2,2,2- trifluoretil)ciclopropanamina (934 mg, 3,08 mmol) foi tratada com ácido perclórico (3,72 mL, 61,6 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi tratada com gelo e NaOH 2N, agitada por 1 hora então extraída com DCM (3 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL) , secas em Na2SC>4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com 9:1 hexanos:EtOAc, para gerar 2 (2,2,2-trifluoretil)-3',4'-dihidro-2 ' H- spiro[ciclopropano-1,1'-isoquinolin]-4'-ol (328 mg, 41% rendimento) como um sólido cristalino creme. MS (apci) m/z = 258,1 (M+H).
Etapa D: Preparação de 4'-cloro-2'-(2,2,2-trifluoretil)-3', 4'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,1'-isoquinolina] : A uma solução de 2'-(2,2,2-trifluoretil)-3', 4 '-dihidro-2'inspiro [ciclopropano-1,1'-isoquinolin]-4 '-ol (50 mg, 0,19 mmol) em DCM anidro (1 mL) a 0 °C foi adicionado mesil cloreto (17 pL, 0,21 mmol) seguido por DIEA (68 pL, 0,39 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas então particionada entre água (10 mL) e DCM (10 mL) . A camada aquosa foi extraída com DCM (2x5 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL) , secas em Na2S04, filtradas e concentradas. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL) e concentrado para gerar 4'-cloro-2 '-(2,2,2-trifluoretil)-3',4'-dihidro-2 ' H- spiro[ciclopropano-1,1'-isoquinolina] (50 mg, 93% rendimento) como um óleo amarelo pálido. MS (EI) m/z = 275,89 (M+H).
Etapa E: Preparação de 4'-azido-2'-(2,2,2-trifluoretil)-3', 4'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,1'-isoquinolina] : A uma solução de 4,-cloro-2,-(2,2,2-trifluoretil)-3',4'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,1'-isoquinolina] (50 mg, 0,18 mmol) em DMF anidro (1 mL) foi adicionado azida sódica (24 mg, 0,36 mmol). A mistura foi agitada a 65 °C por 3 horas então resfriada e particionada entre água (10 mL) e EtOAc (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x5 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (4 x 5 mL) e salmoura (5 mL) então secas em Na2SC>4, filtradas e concentradas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com 9:1 hexanos:EtOAc, para gerar 4'-azido-2' - (2,2,2-trifluoretil)-3',4'-dihidro-2 ' H- spiro[ciclopropano-1,1'-isoquinolina] (19 mg, 37% rendimento) como um óleo incolor. MS (apci) m/z = 255, 1 (M [ — N2]+H) .
Etapa F: Preparação de 2'-(2,2,2-trifluoretil)-3',4 ' - dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,1'-isoquinolin]-4'-amina: Uma solução de 4'-azido-2'-(2,2,2-trifluoretil)-3',4'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,1'-isoquinolina] (19 mg, 0,067 mmol) em metanol (5 mL) foi tratada com 5% Pd/C (úmido, tipo Degussa, 2 mg) e agitada sob uma atmosfera de balão de hidrogénio por 3 horas. A mistura foi filtrado por papel GF e o filtrado concentrado para gerar 2'-(2,2,2-trifluoretil)-3',4'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,1'-isoquinolin]-4'-amina (14 mg, 81% rendimento) como uma goma incolor. MS (apci) m/z = 257,1 (M+H).
Etapa G: Preparação de 1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH, 1'H-[3, 4 ' -bipirazol]-5-il)-3-(2'-(2,2,2-trifluoretil)-3',4'-dihidro-2 Ή-spiro[ciclopropano-1,1'-isoquinolin]-4'-il)ureia 2,2,2-trifluoracetato: A uma solução de 2'-(2,2,2-trifluoretil)-3',4'-dihidro-2 Ή-spiro[ciclopropano-1,1'-isoquinolin]-4'-amina (14 mg, 0,055 mmol) em DCM anidro (1 mL) foi adicionado fenil (1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-[3,4'-bipirazol]-5- il)carbamato [Intermediário 13] (18 mg, 0,50 mmol) seguido por DIEA (26 pL, 0,15 mmol) . A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas então particionada entre água (10 mL) e DCM (10 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 5 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL) , secas em Na2SC>4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com 2% MeOH/DCM, então por HPLC fase reversa (5-95% ACN/água/0,1% TFA durante 20 minutos) para gerar o composto título sal TFA (3,7 mg, 11% rendimento) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 534,2 (M-H).
Exemplo 137
1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-((2'R,3'R)-21-hidroxi-2',3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-3'-il)ureia À (2'R,3'R)-3'-amino-2',3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-2'-ol (Intermediário X9, 10,6 mg, 0,0605 mmol) foram adicionados iPrOH (0,6 mL) então fenil (1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)carbamato (Intermediário 13, 22,6 mg, 0,0605 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 70 °C por 15 minutos, então foi deixada resfriar lentamente até temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada, enxaguada com Et20 (4x1 mL), e o sólido foi coletado para gerar o produto como um sólido branco (20,4 mg, 74% rendimento). MS (apci) m/z = 455,2 (M+H).
Exemplo 138
1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1Ή-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-((2'S,3'S)-2'-hidroxi-2',3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-3'-il) ureia À (2'S,3'S)-3'-amino-2',3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-2'-ol (Intermediário X10, 18,4 mg, 0,105 mmol) foram adicionados iPrOH (1 mL) então fenil (1',4-dimetil-l-fenil-1H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)carbamato (Intermediário 13, 39,2 mg, 0,105 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 70 °C por 15 minutos e então deixada resfriar lentamente até temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada, enxaguada com Et20 (4x1 mL), e o sólido foi coletado para gerar o produto como um sólido branco (37,4 mg, 78% rendimento). MS (apci) m/z = 455,2 (M+H).
Exemplo 139
(R)-tert-butil_2-(((4-cloro-5-(3-((2'R,3'R)-2'-hidroxi- 2',3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-3'-il)ureido)-1-fenil-lH-pirazol-3-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato
Etapa A: Preparação de_(R) -tert-butil_2-(((5- ((fenoxicarbonil)amino)-1-fenil-lH-pirazol-3-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato; A uma solução de (R)-tert-butil 2-(((5-amino-l-fenil-lH-pirazol-3- il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato (Intermediário Y8, 200 mg, 0,534 mmol) em EtOAc (5 mL) foi adicionado NaOH aquoso (2M, 0,534 ml, 1,068 mmol) então fenil cloroformato (100 pL, 0,8012 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 23 horas e então transferida a um funil de separação com EtOAc (25 mL). As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com H2O (25 mL), salmoura (25 mL), secas (MgSCb) , filtradas e concentradas até um xarope espesso. Foram adicionados hexanos (10 mL), sonicados, hexanos decantados, então secos sob alto vácuo para gerar o produto como um sólido marrom (242 mg, 92% rendimento). MS (apci) m/z = 495,2 (M+H).
Etapa B: Preparação de (R)-tert-butil 2-(((4-cloro-5-( (fenoxicarbonil)amino)-1-fenil-lH-pirazol-3-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato: A uma solução de (R)-tert-butil 2-(((5-((fenoxicarbonil) amino)-l-fenil-lH- pirazol-3-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato (242 mg, 0,489 mmol) em DCM (5 mL) foram adicionados NCS (85 mg, 0,636 mmol) e PPTS (12,3 mg, 0,049 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 6 dias, então foi diluída com H2O (10 mL) , extraída com DCM (3 x 10 mL) , e as fases orgânicas combinadas foram secas (MgSCd) , filtradas e concentradas. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0-30% acetona/hexanos, para gerar o produto como um sólido laranja (153 mg, 66% rendimento). MS (apci) m/z = 429,1 (M-Boc).
Etapa C: Preparação de (R)-tert-butil 2-(((4-cloro-5-(3-((2'R,3'R)-2'-hidroxi-2',3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-3'-il)ureido)-1-fenil-lH-pirazol-3- il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato: A uma solução de (2'R,3'R)-3'-amino-2',3'-dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-2'-ol (Intermediário X9, 24,2 mg, 0,138 mmol) em iPrOH (1,4 mL) foi adicionado (R)-tert-butil 2-(((4-cloro-5-((fenoxicarbonil)amino)-1-fenil-lH-pirazol-3-il)oxi) metil)morfolina-4-carboxilato (73 mg, 0,138 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas, então foi diluída com DCM (2 mL) e purificada por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0-10% MeOH/DCM, para gerar o produto como um sólido quase branco (64 mg, 76% rendimento). MS (apci) m/z = 510,2 (M-Boc).
Exemplo 140
l-(4-cloro-3-((R)-morfolin-2-ilmetoxi)-1-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-((2'R,3’R)-2'-hidroxi-2',3 ' — dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-3'-il)ureia A uma suspensão de (R)-tert-butil 2-(((4-cloro-5-(3-( (2^,3^)-21 -hidroxi-2 ' , 3 ' -dihidrospiro [ ciclopropano-1, 1' -inden]-3'-il)ureido)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato (Exemplo 139, 61 mg, 0,100 mmol) em iPrOH (0,2 mL) foi adicionado HC1 (5-6M em iPrOH, 500 pL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 19 horas, então foi diluída com NaHCCb aquoso saturado (10 mL) e extraída com DCM (15 mL). A fase aquosa foi diluída com H2O (5 mL) , então a fase aquosa foi extraída com 10% MeOH/90% DCM (2 x 10 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSCq) , filtradas, concentradas e secas sob alto vácuo para gerar o produto como um sólido branco (44,7 mg, 88% rendimento). MS (apci) m/z = 510,2 (M+H).
Exemplo 141
l-(4-cloro-3-(((R)-4-metilmorfolin-2-il) metoxi)-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-((2'R,3'R)-2'-hidroxi-2',3'— dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-3'-il)ureia A uma suspensão de l-(4-cloro-3-((R)-morfolin-2-ilmetoxi)-1-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-((2'R,3'R)-2'-hidroxi-2 *,3' — dihidrospiro[ciclopropano-1,1'-inden]-3'-il)ureia (Exemplo 140, 25 mg, 0,049 mmol) em DCE (1 mL) foram adicionados paraformaldeído (3,5 mg, 0,117 mmol) então triacetoxiborohidreto sódio (15,6 mg, 0,074 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas, então a 50 °C por 1 hora. Mais triacetoxiborohidreto de sódio (8 mg, 0,038 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, então mais triacetoxiborohidreto de sódio (8 mg, 0,038 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL) e NaHCCb aquoso saturado (10 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 10% MeOH/90% DCM (2 x 10 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSCh) , filtradas e concentradas. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0-10% NH3/MeOH em DCM, para gerar o produto como um sólido branco (14,3 mg, 56% rendimento). MS (apci) m/z = 524,2 (M+H) .
Exemplo 142
1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-(trans-2'-hidroxi-2',3'-dihidrospiro[ciclobutano-1,1'-inden]-3'-il)ureia
Etapa A: Preparação de espiro[ciclobutano-1,1'-indeno]: A uma solução de lH-indeno (1,00 g, 8,609 mmol) e 1,3-dibromopropano (967 pL, 9, 470 mmol) em DMSO (43 mL) foi adicionado KOtBu (2,125 g, 18,939 mmol) em 4 porções durante 5 min. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias, então foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com Et20 (3 x 50 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (50 mL) , então salmoura (3 x 50 mL), então secas (MgSCb) , filtradas e concentradas. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com hexanos, para gerar o produto como um óleo incolor (0,57 g, 42% rendimento).
Etapa B: Preparação de 1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-(trans-2'-hidroxi-2',3'— dihidrospiro[ciclobutano-1,1'-inden]-3'-il)ureia: Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 55, Etapas B-D, substituindo espiro[ciclopropano-1,1'-indeno] na Etapa B com espiro[ciclobutano-1,1'-indeno] . A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0-60% acetona/hexanos, para gerar o produto como um sólido branco (5,2 mg, 42% rendimento) . MS (apci) m/z = 469,2 (M+H).
Exemplo 143
(R)-tert-butil_2-(((5-(3-(trana-2-hidroxi-4,4-dimetil- l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)ureido)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato
Etapa A: Preparação de (R)-tert-butil 2-(((4-metil-5- ((fenoxicarbonil)amino)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato: A uma solução de (R)-tert-butil 2-(((5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3- il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato (Intermediário Y7, 20 mg, 0,0515 mmol) em EtOAc (0,5 mL) foram adicionados NaOH aquoso (2M, 51 pL, 0,103 mmol) então fenil cloroformato (10 pL, 0,077 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 dias, então transferida para funil de separação com EtOAc (10 mL) . As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com H2O (10 mL) , salmoura (10 mL) , secas (MgS04) , filtradas, e concentradas até um xarope espesso. Foram adicionados hexanos (10 mL), sonicados, hexanos decantados, então secos sob alto vácuo para gerar o produto como um sólido laranja (20,5 mg, 78% rendimento). MS (apci) m/z = 509,2 (M+H).
Etapa B: Preparação de (R)-tert-butil 2-(((5-(3-(trans-2-hidroxi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)ureido)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3- il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato: A uma solução de (R)-tert-butil 2-(((4-metil-5-((fenoxicarbonil) amino)-l-fenil-lH-pirazol-3-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato (20 mg, 0,033 mmol) em iPrOH (0,5 mL) foi adicionado trans-l-amino- 4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (Intermediário XI, 7,5 mg, 0,039 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, então diretamente purificada por cromatografia em coluna de silica, eluindo com 0-10% MeOH/DCM, para gerar o produto como um sólido quase branco (13,7 mg, 53% rendimento). MS (apci) m/z = 606,3 (M+H).
Exemplo 144
1-((IR,2R)-2-hidroxi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)-3-(3-metoxi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia
Etapa A: Preparação de fenil (3-metoxi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)carbamato: A uma solução de 3-metoxi-4-metil-1-fenil-lH-pirazol-5-amina (Intermediário 2, 646 mg, 3,179 mmol) em EtOAc (32 mL) foram adicionados NaOH aquoso (2M, 3,18 mL, 6,357 mmol) então fenil cloroformato (0,5981 ml, 4,768 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 17 horas e então transferida para funil de separação com EtOAc (25 mL) . As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com H2O (25 mL) , salmoura (25 mL), secas (MgSOO , filtradas, e concentradas até um xarope espesso. Hexano (10 mL) foi adicionado, e a mistura foi sonicada. Os hexanos foram decantados e então secos sob alto vácuo para gerar o produto como um sólido amarelo (908 mg, 88% rendimento). MS (apci) m/z = 324,1 (M+H).
Etapa B: Preparação de 1-((IR,2R)-2-hidroxi-4,4-dimetil- 1.2.3.4- tetrahidronaftalen-l-il)-3-(3-metoxi-4-metil-1- fenil-lH-pirazol-5-il)ureia: À (IR,2R)-l-amino-4,4-dimetil- 1.2.3.4- tetrahidronaftalen-2-ol (Intermediário X2, 198 mg, 1,04 mmol) foram adicionados iPrOH (5 mL) e fenil (3-metoxi- 4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)carbamato (335 mg, 1,04 mmol) . A mistura de reação foi aquecida a 70 °C por 45 minutos, então resfriada até temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada, enxaguada com iPrOH (2 x 0,5 mL) então Et20 (5x1 mL) . O sólido foi coletado, então recristalizado em iPrOH (2 mL), para gerar o produto como um sólido branco (95 mg, 22% rendimento). MS (apci) m/z = 421,2 (M+H).
Os exemplos na tabela 5 foram preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 144, substituindo o aminopirazol apropriado intermediário na Etapa A.
Tabela 5
Exemplo 148
1-((IR,2R)-2-hidroxi-4,4-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)-3-(3-(2-hidroxietil)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia
Etapa A: Preparação de 1-(3-(2-((tert- butildimetilsilil)oxi)etil)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-((lR,2R)-2-hidroxi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)ureia: Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 144, substituindo 3-metoxi-4-metil-1-fenil-lH-pirazol-5-amina na Etapa A com 3-(2-(tert-butildimetilsililoxi)etil)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (Intermediário Y9). A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de silica, eluindo com 0-60% acetona/hexanos, para gerar o produto como um sólido amarelo (26,8 mg, 47% rendimento). MS (apci) m/z = 549,3 (M+H).
Etapa B: Preparação de 1-((IR,2R)-2-hidroxi-4,4-dimetil- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)-3-(3-(2-hidroxietil)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia: A uma solução de l-(3-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-((IR,2R)-2-hidroxi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)ureia (26,8 mg, 0,0488 mmol) em EtOH (0,5 mL) foi adicionado HC1 (5-6M em iPrOH, 0,2 mL) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada, então diluída com Et2<0 (3 x 3 mL) e concentrada após cada adição, e seca sob alto vácuo para gerar o produto como um sólido amarelo (24,1 mg, 113% rendimento). MS (apci) m/z = 435,3 (M+H).
Exemplo 149
1-((IR,2R)-2-hidroxi-4,4-dimetil-l, 2,3,4- tetrahidronaftalen-l-il)-3-(3-(2-hidroxietoxi)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia
Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 148, substituindo 3-(2-(tert-butildimetilsililoxi)etil)-4-metil-1-fenil-lH-pirazol-5-amina na Etapa A com 3-(2-((tert-butildimetilsilil) oxi)etoxi)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5- amina (Intermediário P203), para gerar o produto como um sólido quase branco (33,7 mg, 106% rendimento). MS (apci) m/z = 451,3 (M+H).
Exemplo 150
1-((IR,2R)-2-hidroxi-4,4-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)-3-(4-metil-3-((R)-morfolin-2-ilmetoxi)-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia
Etapa A: Preparação de (R)-tert-butil 2-(((5-(3-((IR,2R)-2-hidroxi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il ) ur eido ) -4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3- il)oxi) metil)morfolina-4-carboxilato: Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 143, substituindo trans-1-amino-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol na Etapa B com (IR,2R)-l-amino-4,4-dimetil-l,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-ol (Intermediário X2), para gerar o produto como um sólido amarelo (134 mg, 75% rendimento). MS (apci) m/z = 606,3 (M+H).
Etapa B: Preparação de 1-((IR,2R)-2-hidroxi-4,4-dimetil- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)-3-(4-metil-3-((R)— morfolin-2-ilmetoxi)-1-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia: A uma solução de (R)-tert-butil 2-(((5-(3-((IR,2R)-2-hidroxi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)ureido)-4-metil-l- fenil-lH-pirazol-3-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato (134 mg, 0,221 mmol) em iPrOH (3 mL) foi adicionado HC1 (5-6M em iPrOH, 350 pL) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 17 horas, então mais HC1 (5-6M em iPrOH, 1 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas, então diluída com NaHCCb aquoso saturado (25 mL) e extraída com DCM (3 x 25 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSCh) , filtradas, concentradas e secas sob alto vácuo para gerar o produto como um sólido amarelado-bronze (99 mg, 81% rendimento). MS (apci) m/z = 506,3 (M+H).
Exemplo 151
1—((IR,2R)-2-hidroxi-4,4-dimetil-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-l-il)-3-(3-(((R)-4-isopropilmorfolin-2-il)metoxi)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia A uma suspensão de 1-((IR,2R)-2-hidroxi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)-3-(4-metil-3-((R)-morfolin-2-ilmetoxi)-1-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia (Exemplo 150, 20 mg, 0,040 mmol) em DCE (0,5 mL) foram adicionados acetona (29 pL, 0,396 mmol) então NaBH(OAc)3 (13 mg, 0,059 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 19 horas, então mais acetona (60 pL, 0,817 mmol) e NaBH(OAc)3 (20 mg, 0,094 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, então diluída com DCM (10 mL) e NaHCCb aquoso saturado (10 mL) . As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraida com 10% MeOH/90% DCM (2 x 10 mL) . As fases orqânicas combinadas foram secas (MgSCU) , filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0-10% NH3/MeOH em DCM, para gerar o produto como um sólido branco (16,3 mg, 75% rendimento) . MS (apci) m/z = 548,3 (M+H).
Exemplo 152
1-(trans-3'-hidroxi-3',4'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,1'-naftalen]-4'-il)-3-(3-metoxi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia
Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 144, substituindo (IR,2R)-l-amino-4,4-dimetil-l,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-ol na Etapa B com trans-4'-amino-3',4'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,1'-naftalen]-3'-ol (Intermediário Xll). A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0-10% NH3/MeOH em DCM, para gerar o produto como um sólido branco (5,0 mg, 40% rendimento). MS (apci) m/z = 419,2 (M+H).
Os seguintes exemplos na tabela 6 foram preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 85, usando o intermediário aminopirazol apropriado.
Tabela 6
Exemplo 156
5-(3-((r-1,fc-2,c-3)-2-hidroxi-3-metoxi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)ureido)-N,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxamida
Etapa A: Preparação de (r-la, c-2,t-7b)-3,3-dimetil- la,2,3,7b-tetrahidronafto[1,2-b]oxiren-2-ol: Agitada 1,1-dimetil-1,2-dihidronaftalen-2-ol (Exemplo 85, Etapa C, 1,2 g, 6,89 mmol) com 1,2-dicloroetano (15 mL) em um banho de gelo e adicionado NaHCCb aquoso saturado (15 mL) . Ácido 3-clorobenzoperoxoico (2,55 g, 10,3 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi diluída com água (30 mL) e DCM (30 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (30 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 2N (30 mL) , secas (MgSCq) , filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com 25% EtOAc/hexanos seguido por 40% EtOAc/hexanos. Rendimento: 662 mg (51%).
Etapa B: Preparação de (r-la,c-2, t-7b)-2-metoxi-3,3-dimetil-la,2,3,7b-tetrahidronafto[1,2-b]oxireno: Um frasco de fundo redondo foi carregado com (r-la,c-2,t-7b)-3,3-dimetil-la, 2,3,7b-tetrahidronafto[1,2-b]oxiren-2-ol (662 mg, 3,48 mmol) e DMF anidro (10 mL). A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo e hidreto de sódio (209 mg, 5,22 mmol; 60% em óleo) foi adicionado em porções durante 10 minutos sob uma corrente de N2. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos em banho de gelo, e então iodometano (433 pL, 6,96 mmol) foi adicionado. O frasco foi removido do banho de gelo e a mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. A mistura de reação foi cuidadosamente extinta com NH4CI aquoso saturado (10 mL) , então diluída com H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL) , salmoura (20 mL), secas (MgSCg) , filtradas e concentradas. O material bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação (assumindo rendimento teórico. Rendimento: 777 g (109%).
Etapa C: Preparação de (r-1,t-2,c-3)-l-amino-3-metoxi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol: 0 composto título foi preparado a partir de (r-la,c-2,t-7b)-2-metoxi-3,3-dimetil-la,2,3,7b-tetrahidronafto[1,2-b]oxireno (711 mg, 3,48 mmol) de acordo com o procedimento descrito por exemplo 79, Etapa E. Rendimento: 315 mg (41%).
Etapa D: Preparação de 5-(3-((r-1,t-2,c-3)-2-hidroxi-3-metoxi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)ureido)-N,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxamida: O composto título foi preparado a partir de (r-1,t-2,c-3)-l-amino-3-metoxi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (20 mg, 0,090 mmol) e 5-amino-N,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-3-carboxamida (Intermediário 10; 21 mg, 0,090 mmol) de acordo com o procedimento descrito por exemplo 79, Etapa F. Rendimento: 4 mg (9%). MS m/z (APCI-pos) M+l = 478,2.
Os compostos na tabela 7 foram preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 156, usando o intermediário aminopirazol apropriado.
Tabela 7
Exemplo 159
1-(trans-3-hidroxispiro[croman-2,11-ciclobutan]-4-il)-3-(3-metoxi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia
Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 144, substituindo (IR,2R)-1-amino-4,4-dimetil-l,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-ol na Etapa B com trans-4- aminospiro[croman-2,1'-ciclobutan]-3-ol (Intermediário X12, 10 mg, 0,049 mmol). A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de silica, eluindo com 0-50% acetona/hexanos, para gerar o produto como um sólido branco (17,2 mg, 81% rendimento). MS (apci) m/z = 435,3 (M+H).
Exemplo 160
1-(1',4-dimetil-l-fenil-lH,1Ή-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3- (trans-3-hidroxispiro[croman-2,1'-ciclobutan]-4-il)ureia
Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 159, substituindo fenil (3-metoxi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)carbamato com fenil (1',4-dimetil-l-fenil-lH,1Ή-[3,4'-bipirazol]-5-il)carbamato (Intermediário 13, 18,2 mg, 0,049 mmol) . A mistura de reação foi filtrada e enxaguada com Et2<3 (3 x 0,5 mL) para gerar o produto como um sólido branco (17,1 mg, 72% rendimento). MS (apci) m/z = 485,2 (M+H).

Claims (33)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, que tem a fórmula I:
I ou estereoisômeros, tautômeros ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: X é 0, S, NH ou N-CN; Anel A é fórmula A-l ou A-2
A-1 A-2 Y é H, halogénio, (1-3C alcoxi)(1-6C)alquil, (1-6C)alquil [opcionalmente substituído por 1-5 fluoros], ciano(1-6C)alquil, hidroxi(1-6C)alquil, dihidroxi(2-6C)alquil, aminocarbonil(1-6C)alquil, (1-6C)alcoxi [opcionalmente substituído por 1-5 fluoros], CN, aminocarbonil ou (1-4C alcoxi)carbonil; Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados de Η, halogénio, (1-3C)alquil, (l-3C)alcoxi e CN; B é NR1, 0, uma ligação, CRdRe, S ou SO2; D é NR1, 0, uma ligação, CRfRg, S ou SO2; E é NR1, 0, uma ligação, ou CRhR1, S ou SO2; F é CR3Rk; contanto que o Anel formado por B, D, E, e F juntos com os átomos aos quais estão ligados contêm pelo menos cinco átomos e zero ou um de B, D ou E é NR1 ou 0; G é CRmRn; K é NR1; R1 é (1-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-6C)cicloalquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-3C alcoxi)(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-6C)alquilC(=0)- ou (1-6C alcoxi)C=0-; Rd, Re^ Rf^ Rgf Rtg r1 , R3 e Rk são independentemente H, OH, (1-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (3-6C)cicloalquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-3C alcoxi)(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], hidroxi(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (2-6C)cianoalquil, (1-6C)alcoxi [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], ou (1-3C alcoxi)(2-6C)alcoxi [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], ou um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou RJ e Rk, junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel (3-6C)cicloalquil, oxetanil ou azetidinil, ou um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou RJ e Rk formam um grupo oxo, e em que apenas um de Rd e Re pode ser OH e nenhum é OH se B é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rf e Rg pode ser OH e nenhum é OH se D é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rh e R1 pode ser OH e nenhum é OH se E é ligado a um heteroátomo, e apenas um de RJ e Rk pode ser OH e nenhum é OH se F é ligado a um heteroátomo; Rm é H, (1-3C)alquil [opcionalmente substituído por 1-5 fluoros], ciclopropil ou ciclobutil, e Rn é H ou (1-3C) alquil [opcionalmente substituído por 1-5 fluoros], ou Rm e Rn juntos formam um grupo oxo; rp é H, (1-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (3-6C)cicloalquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-3C alcoxi)(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], hidroxi(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], ou (2 — 6C)cianoalquil; Anel C é fórmula C ou C-l
CM > R3 é (1-6C)alquil, hidroxi(1-6C)alquil, Ar2, hetCyc1, (3-7C)cicloalquil, ou hetAr2; Ar2 é fenil opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogénio e (1-6C)alquil; hetCyc1 é um anel heterocíclico de 5-6 membros saturado ou parcialmente insaturado tendo 1-2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N e 0; hetAr2 é um anel heteroaril de 5-6 membros tendo 1-3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, 0 e S e opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquil e halogénio; R4 é OH, (1-6C)alquil, monofluor(1-6C)alquil, difluor(l-6C)alquil, trifluor(1-6C)alquil, tetrafluro(2-6C)alquil, pentafluro(2-6C)alquil, ciano(1-6C)alquil, hidroxi(l- 6C)alquil, dihidroxi(2-6C)alquil, (1-3C alcoxi)(1-6C)alquil, amino (1-6C)alquil, aminocarbonil(1-6C)alquil, (1-3C)alquilsulfonamido(1-6C)alquil, sulfamido(1-6C)alquil, hidroxicarbonil(1-6C)alquil, hetAr3 (1-6C)alquil, Ar3 (1-6C)alquil, (1-6C)alcoxi, monofluor(1-6C)alcoxi, difluor(l-6C)alcoxi, trifluor(1-6C)alcoxi, tetrafluor(2-6C)alcoxi, pentafluor(2-6C)alcoxi, ciano(1-6C)alcoxi, hidroxi(1- 6C)alcoxi, dihidroxi(2-6C)alcoxi, amino(2-6C)alcoxi, hidroxil-carbonil(1-6C)alcoxi, hetCyc2 (1-6C)alcoxi, hetAr3(1-6C)alcoxi, Ar3(1-6C)alcoxi, (1-4C alcoxi) (1-6C)alcoxi, (1-3C alquilsulfonil)(1-6C)alcoxi, (3-6C)cicloalquil [opcionalmente substituído por F, OH, (1-6C alquil), (1-6C) alcoxi, ou (1-3C alcoxi)(1-6C)alquil], hetAr4, hetAr4-0-, Ar4, hetCyc2 (0) CH2-, (1-4C alcoxicarbonil)(1-6C)alcoxi, hidroxicarbonil(1-6C)alcoxi, aminocarbonil(1-6C)alcoxi, hetCyc2C(=0) (1-6C)alcoxi, hidroxi(l-3C alcoxi)(1-6C)alcoxi, hidroxitrifluor(1-6C)alcoxi, (1-3C)alquilsulfonamido(1-6C)alcoxi, (1-3C)alquilamido(1-6C)alcoxi, di(l-3C alquil)amino-carboxi, hetCyc2C(=0)0-, hidroxidifluor(1-6C)alquil, (1-4C alquilcarboxi)(1-6C)alquil, (1-6C)alcoxicarbonil, hidroxilcarbonil, aminocarbonil, (1-3C alcoxi)aminocarbonil, hetCyc3, halogénio, CN, trifluormetilsulfonil, N-(1-3C alquil)oxadiazolonil, hetAr5 ou hetCyc4-0-; hetCyc2 é Anel heterocíclico de 4-6 membros tendo 1-2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N e 0 e opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquil, (1-4C alquilcarboxi)(1-6C)alquil, e (l-6C)acil; hetCyc3 é heterociclo de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N e 0 e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de F, CN, (1-6C)alquil, trifluor(1-6C)alquil, hidroxi(1-6C)alquil, (1-3C alcoxi)(1-6C)alquil, (l-6C)acil-, (1-6C)alquilsulfonil, trifluormetilsulfonil e (1-4C alcoxi)carbonil; hetAr3 é um anel heteroaril de 5 membros tendo 1-3 átomos no anel independentemente selecionados de N, 0 e S e opcionalmente substituído por (1-6C)alquil; Ar3 é fenil opcionalmente substituído por (1-4C)alcoxi; hetAr4 é um anel heteroaril de 5-6 membros tendo 1-3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, S e 0 e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquil, halogénio, CN, hidroxi(1-6C)alquil, trifluor(1-6C)alquil, difluor(l-6C)alquil, fluor(1-6C)alquil, (3-6C)cicloalquil, (3-6C cicloalquil)CH2- (3-6C cicloalquil)C(=0)-, (1-3C alcoxi)(1- 6C) alquil, (1-60 alcoxi, (1-60 alquilsulfonil, NH2, (1-6C alquil) amino, di(l-6C alquil)amino, (1-3C trifluoralcoxi), fluor(1-6C alquil) amino, difluor(l-6C alquil) amino, trifluor(1-6C alquil) amino, e (3-4C cicloalquil) amino; hetAr5 é um grupo selecionado das estruturas:
onde Rz é (3-4C)cicloalquil ou (1-30alquil (opcionalmente substituído por 1-3 fluoros), em que cada um de ditos grupos hetAr5 é opcionalmente ainda substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de F e (1-30alquil opcionalmente substituído por 1-3 fluoros; hetCyc4 é um heterociclo em ponte de 7-8 membros tendo um átomo de nitrogénio no anel e opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de (1- 6C)alquil e halogénio; Ar4 é fenil opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquil, halogénio, CN, CF3, CF3O-, (1-6C)alcoxi, (l-6Calquil)OC(=0) aminocarbonil, (1-6C)alquiltio, hidroxi(1-6C)alquil, (1-6C alquil)SO2-, HOC(=0)- e (1-3C alcoxi)(1-3C alquil)OC(=0) R5 é (1-6C)alquil, monofluor(1-6C)alquil, difluor(l-6C)alquil, trifluor(1-6C)alquil, tetrafluor(2-6C)alquil, pentafluor(2-6C)alquil, halogénio, CN, (1-4C)alcoxi, hidroxi(1-4C)alquil, (1-3C alcoxi)(1-4C)alquil, (1-4C alquil)OC(=0)-, (1-6C)alquiltio, (3-4C)cicloalquil, amino, aminocarbonil, trifluor(1-3C alquil)amido, ou fenil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogénio, (1-6C)alquil e (1-6C)alcoxi); ou R4 e R5 juntos com os átomos aos quais estão ligados formam anel heterocíclico de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou insaturado tendo um heteroátomo no anel selecionado de N, 0 ou S, em que dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de (1-6C alquil)C(=0)0-, (1- 6C)acil, (1-6C)alquil e oxo, e dito átomo de enxofre no anel é opcionalmente oxidado a S(=0) ou SO2.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que X é 0.
3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, em que zero a quatro de Rd, Re, Rf, Rg, Rh/ R1/· Rj e Rk são independentemente H, OH, (1-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (3-6C)cicloalquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (1-3C alcoxi)(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], hidroxi(2-6C)alquil [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], (2-6C)cianoalquil, (1- 6C)alcoxi [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], ou (1-3C alcoxi)(2-6C)alcoxi [opcionalmente substituído por um a cinco fluoros], ou um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou Ri e Rk, junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel (3-6C)cicloalquil, oxetanil ou azetidinil, ou um de um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou Ri e Rk formam um grupo oxo, e os demais são hidrogénios, em que apenas um de Rd e Re pode ser OH e nenhum é OH se B é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rf e Rg pode ser OH e nenhum é OH se D é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rh e R1 pode ser OH e nenhum é OH se E é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Ri e Rk pode ser OH e nenhum é OH se F é ligado a um heteroátomo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, em que zero a dois de Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Ri e Rk são independentemente OH, metil, metoxi, CH3OCH2CH2O-, ou ciclopropil, ou um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou Ri e Rk, junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel (3-6C)cicloalquil, oxetanil ou azetidinil, ou um de um par de Rd e Re, ou Rf e Rg, ou Rh e R1, ou Ri e Rk formam um grupo oxo, e os demais são hidrogénios, em que apenas um de Rd e Re pode ser OH e nenhum é OH se B é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rf e Rg pode ser OH e nenhum é OH se D é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Rh e R1 pode ser OH e nenhum é OH se E é ligado a um heteroátomo, e apenas um de Ri e Rk pode ser OH e nenhum é OH se F é ligado a um heteroátomo.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que Anel A é A-l.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, em que B é uma ligação ou CRdRe, D é uma ligação ou CRfR9, E é uma ligação ou CRhR1, e F é CR^Rk, contanto que o Anel formado por B, D, E, e F juntos com os átomos aos quais estão ligados contêm pelo menos cinco átomos.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que Y é H, halogénio ou (1-3C alcoxi)(1-6C)alquil.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados de halogénio, (1-3C)alquil, (1-3C)alcoxi e CN.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, em que: R4 é OH, (1-6C)alquil, monofluor(1-6C)alquil, difluor(l-6C)alquil, trifluor(1-6C)alquil, tetrafluro(2-6C)alquil, pentafluro(2-6C)alquil, ciano(1-6C)alquil, hidroxi(l- 6C)alquil, dihidroxi(2-6C)alquil, (1-3C alcoxi)(1-6C)alquil, amino (1-6C)alquil, aminocarbonil(1-6C)alquil, (1-3C)alquilsulfonamido(1-6C)alquil, sulfamido(1-6C)alquil, hidroxicarbonil(1-6C)alquil, hetAr3 (1-6C)alquil, Ar3(l- 6C)alquil, (1-6C)alcoxi, monofluor(1-6C)alcoxi, difluor(l-6C)alcoxi, trifluor(1-6C)alcoxi, tetrafluor(2-6C)alcoxi, pentafluor(2-6C)alcoxi ciano(1-6C)alcoxi, hidroxi(l- 6C)alcoxi, dihidroxi(2-6C)alcoxi, amino(2-6C)alcoxi, hidroxil-carbonil(1-6C)alcoxi, hetCyc2(1-6C)alcoxi, hetAr3(1-6C)alcoxi, Ar3(1-6C)alcoxi, (1-4C alcoxi) (1-6C)alcoxi, (1-3C alquilsulfonil)(1-6C)alcoxi, (3- 6C)cicloalquil [opcionalmente substituído por F, OH, (1-6C alquil), (1-6C) alcoxi, ou (1-3C alcoxi)(1-6C)alquil], hetAr4, hetAr4-0-, Ar4, hetCyc2 (0) CH2-, (1-4C alcoxicarbonil) (1-6C)alcoxi, hidroxicarbonil(1-6C)alcoxi, aminocarbonil(1-6C)alcoxi, hetCyc2C(=0) (1-6C)alcoxi, hidroxi(l-3C alcoxi)(1-6C)alcoxi, hidroxitrifluor(1- 6C)alcoxi, (1-3C)alquilsulfonamido(1-6C)alcoxi, (1- 3C)alquilamido(1-6C)alcoxi, di(l-3C alquil)amino-carboxi, hetCyc2C(=0)0-, hidroxidifluor(1-6C)alquil, (1-4C alquilcarboxi)(1-6C)alquil, (1-6C)alcoxicarbonil, hidroxilcarbonil, aminocarbonil, (1-3C alcoxi)aminocarbonil, hetCyc3, halogénio, CN, trifluormetilsulfonil, N-(1-3C alquil)oxadiazolonil, ou hetAr5; e R5 é (1-6C)alquil, monofluor(1-6C)alquil, difluor(l- 6C)alquil, trifluor(1-6C)alquil, tetrafluor(2-6C)alquil, pentafluor(2-6C)alquil, halogénio, CN, (1-4C)alcoxi, hidroxi(1-4C)alquil, (1-3C alcoxi)(1-4C)alquil, (1-4C alquil)OC(=0)-, (1-6C)alquiltio, (3-4C)cicloalquil, amino, aminocarbonil, trifluor(1-3C alquil)amido, ou fenil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogénio, (1-6C)alquil e (1-6C)alcoxi) .
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, em que R4 é selecionado de (1-6C)alcoxi, hetAr4 e hetAr5.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, em que R4 é hetAr4 ou hetAr5.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, em que R5 é selecionado de halogénio, CN, (1-6C) alquil, (1-4C)alcoxi, hidroxi(1-4C)alquil, (1-6C)alquiltio, ou fenil opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogénio, (1-6C)alquil e (1-6C)alcoxi.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, em que R5 é (1-6C)alquil.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, em que R3 é seleccionado de Ar2 e alquilo (1-6C).
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R3 é Ar2 .
16. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R4 é seleccionado de H, alquilo (1-6C), trifluoro (1-6C) alquilo, hidroxi (1-6C) alquilo, cianoalquilo (1-6C), 1- 3C alcoxi) (1-6C) alcoxi, monofluoro (1-6C) alcoxi, ciano (1-6C) alcoxi, hidroxi (1-6C) alcoxi, di-hidroxi (2-6C) alcoxi, hetCyc2 Alcoxi (Cl-6), alcoxi (C1-C4), alcoxi (Cl-6), (Cl-3) alquilsulfonilo) (Cl-6) alcoxi, (3-6C) cicloalquilo, hetAr4,HetAr4-0-, Ar4 e hetAr5.
17. Um composto de acordo com a reivindicação 16, em que R4 é hetCyc2 (1-6C) alcoxi.
18. Um composto de acordo com a reivindicação 17, em que R5 é alquilo (1-6C) .
19. Um composto de acordo com a reivindicação 18, em que R3 é Ar2.
20. Um composto de acordo com a reivindicação 19, em que Y é H.
21. Um composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado a partir de
Í Can t in.LS ação)
{continuação)
{ eontiimação}
(coatinuação}
i eo rt t. i nuaç ào}
{continuação}
(continuação)_^
{Ckmfcímiaiçrão)
{ conit iimação}
^continiíaeào}
( con t iriua çã ο)
( c-Qii t iimação)
C eonfcí rmação)
(continuação}
C continuação J
C continuação}
{coiifei rmação }
{conti rniação 1
{ go sit; imiação· ]t
{ co n. tirma ç.s ο )
{ oon t i rtUA ç ã ο )
{ CD ΙΪ ti.w.ia Çâ o)
(conti.n fiação)
( eon t. inuaçao }
(continuação)
{ continuação)
í eoíifci miaoá©}
(Gosfitinuação)·
(confclunação)
{ct o ii t i nuação )
(con fci Ksação)
{ eon t-í riuaeãoj
C continuação)
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
22.- Processo de acordo com a reivindicação 21,
(ci-ont. inuaçào)
( con t. inii ação}
(go lit. lunação ]t
{oont inuação)
{con t i rma.çã.o }
(continuação }
( eontifflja çã ο)
ccontinuação)
C con t í filiação)
23. Composto da reivindicação 21, selecionado da:
i, eon tinuaçâo )
(continixaç-ào)
{continuação)
Çooiitiiniação)
24. Composição farmacêutica, que compreende um composto de Fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23 ou um seu sal f armaceut icamente aceitável, e um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
25. Composto de Fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24, para utilização em terapia.
26. Composto de Fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24, para utilização no tratamento de dor, cancro, inflamação/doenças inflamatórias, doenças neurodegenerativas Doenças, certas doenças infecciosas, sindrome de Sjogren, endometriose, neuropatia periférica diabética, prostatite e sindrome da dor pélvica.
27. Composto ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 26, para utilização no tratamento da dor.
28. Composto ou composição farmacêutica para utilização como definido na reivindicação 27, em que a dor é dor crónica.
29. Composto ou composição farmacêutica para utilização tal como definido na reivindicação 27, em que a dor é dor aguda.
30. Composto ou composição farmacêutica para utilização tal como definido na reivindicação 27, em que a dor é dor inflamatória, dor neuropática, dor associada com cancro, dor associada a cirurgia ou dor associada a fratura óssea.
31. Composto ou composição farmacêutica para utilização tal como definido na reivindicação 26, em que o referido cancro é um cancro com uma desregulação de TrkA.
32. Composto de Fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para utilização na preparação de um medicamento para o tratamento de dor, cancro, inflamação/doenças inflamatórias, doenças neurodegenerativas, certas doenças infecciosas, Sindrome de Sjogren, endometriose, neuropatia periférica diabética, prostatite e sindrome da dor pélvica.
33. Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, que compreende: (a) para um composto de Fórmula I em que X é O, acoplando um composto correspondente tendo a fórmula II
tendo o correspondente composto a formula III
Ill na presença de carbonildiimidazole ou trifosgénio e uma base; ou (b) para um composto de Fórmula I em que X é S, acoplando um composto correspondente tendo a fórmula II
II Com um compostoto correspondente com a fórmula III
III na presença de di (lH-imidazol-2-il) metanotiona e uma base; ou (c) para um composto de Fórmula I em que X é 0, acoplando um composto correspondente tendo a fórmula II
II com um composto correspondente com a fórmula IV
IV em que L1 é um grupo separável, na presença de uma base; ou (d) para um composto de Fórmula I em que X é 0, acoplando um composto correspondente tendo a fórmula V
V onde L2 é um grupo separável, com um composto correspondente que tem a fórmula III
Ill Na presença de uma base; ou € para um composto de Fórmula I onde X é 0, que qtiva o correspondente composto com a fórmula VI
VI com azida de difenilfosforilo seguido por acoplamento do intermediário activado com um composto correspondente tendo a fórmula III
III na presença uma base; ou (f) para um composto da Fórmula onde X é 0, acoplando um composto correspondente com a fórmula II
II com um composto correspondente com a fórmula VII
VII na presença de uma base; ou (G) para um composto de Fórmula I em que X é 0, acoplando um composto correspondente tendo a fórmula VIII
VI] í com um composto correspondente tendo a fórmula III
Ill na presença de uma base; e opcionalmente remover grupos protectores e opcionalmente preparar um seu sal farmaceuticamente aceitável
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