PT2837630T - Método para sintetizar dicloridrato de sapropterina - Google Patents

Método para sintetizar dicloridrato de sapropterina Download PDF

Info

Publication number
PT2837630T
PT2837630T PT128743507T PT12874350T PT2837630T PT 2837630 T PT2837630 T PT 2837630T PT 128743507 T PT128743507 T PT 128743507T PT 12874350 T PT12874350 T PT 12874350T PT 2837630 T PT2837630 T PT 2837630T
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
compound
molar ratio
ratio
add
solution
Prior art date
Application number
PT128743507T
Other languages
English (en)
Inventor
Hong Hao
Gage James
Chen Chaoyong
Hou Yanz
Lu Jiangping
Zhou Yan
Liu Shangyong
Original Assignee
Asymchem Laboratories (Tianjin) Co Ltd
Asymchem Life Science (Tianjin) Co Ltd
Tianjin Asymchem Pharmaceutical Co Ltd
Asymchem Laboratories (Fuxin) Co Ltd
Jilin Asymchem Laboratories Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asymchem Laboratories (Tianjin) Co Ltd, Asymchem Life Science (Tianjin) Co Ltd, Tianjin Asymchem Pharmaceutical Co Ltd, Asymchem Laboratories (Fuxin) Co Ltd, Jilin Asymchem Laboratories Co Ltd filed Critical Asymchem Laboratories (Tianjin) Co Ltd
Publication of PT2837630T publication Critical patent/PT2837630T/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds
    • C07D301/12—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds with hydrogen peroxide or inorganic peroxides or peracids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds
    • C07D301/14—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds with organic peracids, or salts, anhydrides or esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DESCRIÇÃO "MÉTODO PARA SINTETIZAR DICLORIDRATO DE SAPROPTERINA"
Campo técnico da invenção A presente invenção refere-se a um método para sintetizar um medicamento para tratar Fenilcetonuria (PKU) e, particularmente, a um método para sintetizar dicloridrato de sapropterina.
Antecedentes da invenção 0 dicloridrato de sapropterina, nome químico dicloridrato de (6R)-2-amino-6-[(lR,2S)-l,2-di-hidroxipropil]-5,6,7,8-tetra- hidro-4(1H)-pteridinona, fórmula molecular C9H15N5O3 ·2HC1 e número de registo CAS 69056-38-28, é um produto sintético de dicloridrato de tetra-hidrobiopterina (BH4) . A BH4 é um cofator de Fenilalanina Hidroxilase (PAH). A tirosina é adquirida a partir da Fenilalanina (Phe) através de hidroxilação sob a ação de PAH que é baixa em atividade ou mesmo inativa em doentes de PKU, enquanto a BH4 é suscetível de ativar PAH, promover metabolismo oxidativo normal de Phe nos organismos dos doentes e reduzir os níveis de Phe nos organismos de alguns doentes. Em 16 de Dezembro de 2007, os comprimidos de dicloridrato de sapropterina produzidos por BioMarin Pharmaceutical Inc. nos EUA foram aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para comercialização e tratamento de PKU. Devido à atividade eficaz de dicloridrato de sapropterina, é extremamente necessário selecionar uma via aplicável à produção industrial com pureza de produto elevada.
No momento, a BH4 é principalmente sintetizada pelos seguintes métodos referidos na literatura: 1. Preparação utilizando 4-hidroxi-2,5,6- triaminopirimidina (TAP) e 5-desoxi-L-arabinose como materiais de partida, por favor ver literatura E.L. Patterson et al., J.Am.Chem.Soc.78, 5868(1956). 2. Preparação utilizando TAP e 5-desoxi-L-arabinose fenil-hidrazona como materiais de partida, por favor ver literatura Matsuura et al., Buli.Chem.Soc.Jpn., 48,3767 (1975); 3. Preparação por reação de materiais de partida TAP protegida com hidroxilo e 4-acetil-2,3-epoxipentanal através de oxidação de iodo e um grupo protetor de desidroxilação, por favor ver literatura Matsuura et al., Chemistry of Organic Synthesis, mL/g.46.N26,P570(1988) .
Estes métodos tradicionais para preparar BH4 possuem as seguintes principais desvantagens: materiais de partida são caros, arabinose que pode ser dificilmente adquirida é utilizada como um radical de átomo de carbono para síntese assimétrica; existem passos múltiplos em reações com baixo rendimento e baixa pureza de produto, a 5-desoxi-L-arabinose é facilmente degradada numa solução reacional e produtos das vias de síntese acima possuem baixa estereosseletividade. Para resumir, os métodos de síntese tradicionais não são aplicáveis a produção industrial em massa. Portanto, uma via de síntese, que é aplicável a produção industrial com pureza de produto elevada, rendimento elevado e estereosseletividade elevada, necessita de ser urgentemente pesquisada.
Os documentos WO 2009088979 Ai e US 20060142573 são a técnica anterior do presente pedido. O documento WO 2009088979 Ai divulga um método de sintetizar tetra-hidrobiopterina e o método inclui o passo de hidrolisar diacetilbiopterina a biopterina sob consições básicas numa mistura bifásica compreendendo uma fase orgânica e uma fase aquosa. O documento US20060142573 proporciona um método para produzir L-biopterina numa grande escala industrial utilizando um reagente que é barato e fácil de manusear, sem necessitar de uma utilização de qualquer equipamento ou instalações particulares.
Sumário da invenção A presente invenção proporciona um método para sintetizar um composto dicloridrato de sapropterina. A presente invenção reduz uma via de síntese de dicloridrato de sapropterina, introduz um centro quiral num modo de síntese assimétrico, em que uma solução de tetra-hidrofurano contendo um catalisador de samário é adotada como catalisador e obtém um composto alvo possuindo um valor de isomerismo antímero elevado por meio de catálise seletiva. O rendimento é melhorado, os materiais de partida são baratos e facilmente disponíveis e o custo é significativamente reduzido, proporcionando assim um esquema eficaz para produção industrial em massa do dicloridrato de sapropterina.
Uma solução técnica da presente invenção: um método para sintetizar dicloridrato de sapropterina, em que inclui os seguintes passos específicos:
Passo 1: adicionar (R)-(+)-1,1'-bi-2-naftol, óxido de trifenilfosfina e um crivo molecular de 4A na presença de uma solução de tetra-hidrofurano contendo um catalisador de samário possuindo uma concentração de 5% a 10%, após agitar uniformemente, controlar a temperatura de sistema de 0 2C a 25 2C, adicionar um oxidante e adicionar um composto de material de partida principal 1
ao sistema após adicionar o oxidante, em que X=NH ou O, R=alcano Cl a C6 ou benzilo, fazer reagir durante 20 a 36 horas enquanto se mantém a temperatura, em seguida, adicionar ácido cítrico ao sistema para parar a reação e realizar centrifugação, concentração e retificação para obter o composto 2 possuindo uma fórmula estrutural de
quando X é NH, o composto 1 é crotonato de alquilo ou benzamida e o composto 2 é ácido alquilamido (2S,3R)-2,3 epoxibutanóico; quando X é oxigénio, o composto 1 é crotonato de alquilo ou crotonato de benzilo e o composto 2 é butirato de (2S,3R)-2,3 epoxi-alquilo ou butirato de (2S,3R)-2,3 epoxi-benzilo, em que a razão molar de
para o catalisador de samário é 1:0,05 a 0,5, a razão molar de
para (R)- ( + )-1,1'-bi-2-naftol é 1:0,05 a 0,5, a razão molar de
para o óxido de trifenilfosfina é 1:0,05 a 0,5, a razão de massa de
para o i_vo molecular de 4A é 1:5 a 15, a razão molar de "para o oxidante é 1:0,5 a 3 e a razão molar de
para o ácido cítrico é 1:0,05 a 0,5, o oxidante no Passo 1 é N-bromobutanimida, ácido metacloroperoxibenzóico, peróxido de hidrogénio possuindo uma concentração de 35% ou uma solução em tolueno de hidrogenoperóxido de terc-butilo possuindo uma concentração de 50%; o Passo 1 pode também ser realizado de acordo com um método da patente 200910070240.8;
Passo 2: adicionar um ácido de Lewis na presença de acetona, controlar a temperatura de 10 -C a 30 -C, adicionar composto 2, fazer reagir durante 5 a 10 horas enquanto se mantém a temperatura, adicionar uma solução aquosa de base inorgânica possuindo uma concentração de 5% a 10% ao sistema e realizar separação líquida, extração e concentração ao sistema para obter o composto 3 possuindo uma fórmula estrutural de
quando X é NH, o composto 3 é (4S,5S)-2,3-acetonida-alquilbutiramida ou (4 S,5S)-2,3-acetonida-benzilbutiramida; quando X é oxigénio, o composto 3 é butirato de (4S,5S)-2,3-acetonida-alquilo ou butirato de (4S,5S)-2,3-acetonida-benzilo; em que a razão molar de composto 2 para acetona é 1:1 a 4; a razão molar de composto 2 para o ácido de Lewis é 1:0,1 a 1; e a razão molar de composto 2 para a base inorgânica é 1:0,5 a 3;
Passo 3: adicionar composto 3 na presença de um solvente polar, aumentar a temperatura para 25 2C a 40 2C, adicionar água pura e uma solução alcalina, fazer reagir durante 3 a 8 horas enquanto se mantém a temperatura, realizar centrifugação, dissolver um bolo de filtrado num solvente polar que é o mesmo que o solvente polar utilizado na reação, adicionar um reagente de redissolução, manter a temperatura de 15 2C a 30 2C durante 3a 5 horas, realizar centrifugação e secar para obter o composto 4, i. e., (4S,5S)-2,3-acetonida-alquilfeniletilaminobutirato possuindo uma fórmula estrutural de
quando n=0, 1; em que a razão da quantidade utilizada de composto 3 para a do solvente polar de reação é 1 g/3 a 10 mL; a razão molar de composto 3 para a água pura é 1:0,5 a 3; a razão molar de composto 3 para uma substância alcalina na solução alcalina é 1:0,5 a 2; a razão da quantidade utilizada de composto 3 para a do solvente polar para redissolver o bolo de filtrado é 1 g/2 a 10 mL; a razão molar de composto 3 para o reagente de redissolução é 1:1 a 5, o solvente polar é tetra-hidrofurano, metanol ou etanol, o reagente de redissolução é L-alfa-feniletilamina ou L-alfa-anfetamina;
Passo 4: adicionar composto 4 na presença de um solvente de éter, em seguida, adicionar uma solução aquosa de ácido inorgânico possuindo uma concentração de 5% a 10% ao sistema para regular o pH para 1 a 3, controlar a temperatura de -10 2C a 10 2C, manter a temperatura durante 1 hora, realizar separação líquida para obter uma fase orgânica, adicionar N,N-diisopropiletilamina à fase orgânica e concentrar o sistema para obter o composto 5, i. e., ácido (4 S,5S)-2,2,5-trimetil 1,3-dioxolan-4-metanóico possuindo uma fórmula estrutural de
em que a razão da quantidade utilizada de composto 4 para a do solvente de éter é 1 g/3 a 10 mL e a razão molar de composto 4 para N,N-diisopropiletilamina é 1:0,8 a 3;
Passo 5: adicionar composto 5 e N, N-diisopropiletilamina na presença de um solvente de éter, reduzir a temperatura para -30 2C a 0 2C, adicionar um cloroformato, fazer reagir durante 1 a 2 horas enquanto se mantém a temperatura, introduzir um gás diazometano durante 1 a 2 horas, adicionar uma solução de cloridrato de etanol, fazer reagir durante 1 a 2 horas, adicionar um reagente alcalino para regular o valor de pH para 7 a 9, realizar extração, separação liquida e concentração para obter o composto 6, i. e., (4S, 5S)-2,2,5-trimetil-5-cloroacetil- 1,3-dioxolano possuindo uma fórmula estrutural de
em que a razão da quantidade utilizada de composto 5 para a do solvente de éter é 1 g/5 a 15 mL; a razão molar de composto 5 para N,N-diisopropiletilamina é 1:1 a 5; a razão molar de composto 5 para o cloroformato é 1:1 a 3; e a razão molar de composto 5 para ácido clorídrico na solução de cloridrato de etanol é 1:1 a 5;
Passo 6: adicionar composto 6, um trinitrito e um catalisador na presença de um solvente polar, fazer reagir o sistema de 15 2C a 40 2C durante 20 a 30 horas enquanto se mantém a temperatura, em seguida, realizar filtração e concentração para obter uma solução de composto 7 que é utilizada diretamente no próximo passo; o composto 7 é (4S,5S)- 2,2,5-trimetil-5-(2-azidoacetil)-1,3-dioxolano possuindo uma fórmula estrutural de
em que a razão da quantidade utilizada de composto 6 para a do solvente polar é 1 g/5 a 15 mL; a razão molar de composto 6 para o trinitrito é 1:1 a 4; e a razão molar de composto 6 para o catalisador é 1:0,05 a 0,8, o solvente polar é acetonitrilo, metanol, etanol, acetona ou tetra-hidrofurano;
Passo 7: adicionar trifenilfosfina e água ou paládio em carbono e hidrogénio ou níquel de Raney e hidrogénio na presença de um solvente de éter, regular o pH do sistema para 1 a 4 com um reagente ácido, adicionar uma solução de composto 7, manter a temperatura de 10 2C a 30 2C, fazer reagir durante 5 a 10 horas, realizar filtração por sucção e concentração para obter um filtrado contendo o composto 8, o filtrado a utilizar diretamente no próximo passo ou um sólido de composto 8 a separar do filtrado para utilização no próximo passo; o composto 8 é (3S,4S)-l-amino-3,4-di-hidroxi-2-pentanona possuindo uma fórmula estrutural de
em que a razão da quantidade utilizada de composto 7 para a do solvente de éter é 1 g/5 a 15 mL; a razão molar de composto 7 para trifenilfosfina é 1:0,1 a 3; a razão da quantidade utilizada de composto 7 para a de água é 1:0,1 a 3; a razão de massa de composto 7 para 5% de paládio em carbono ou 10% de paládio em carbono ou níquel de Raney é 1:0,05 a 0,6; o hidrogénio é introduzido até a pressão do sistema ser 0,4 a 0,9 MPa;
Passo 8: adicionar um catalisador, composto A, i. e., 2-amino-6-cloro-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona possuindo uma fórmula estrutural de
composto 8 e um reagente alcalino na presença de um solvente alcoólico e água pura, fazer reagir o sistema de 30 2C a 80 2C durante 4 a 8 horas enquanto se mantém a temperatura, adicionar uma solução tampão para regular o pH do sistema para 6 a 8 e filtrar o sistema para obter o composto 9, i. e., 2-acetilamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-di-hidroxi-2-oxo-pentilamino)-pirimidin-4-ona possuindo uma fórmula estrutural de
em que a razão da quantidade utilizada de composto 8 para a do solvente alcoólico é 1 g/5 a 15 mL; a razão da quantidade utilizada de composto 8 para a de água pura é 1 g/1 a 5 mL; a razão molar de composto 8 para composto A é 1:1 a 1,5; a razão molar de composto 8 para o catalisador é 1:0,05 a 0,5; e a razão molar de composto 8 para o reagente alcalino é 1:3 a 8;
Passo 9: adicionar um catalisador na presença de composto 9 e um solvente polar, introduzir hidrogénio até a pressão do sistema ser 0,4 a 0,9 MPa, controlar a temperatura do sistema de 15 2C a 30 2C e a pressão de 0,4 a 0,9 MPa, fazer reagir durante 18 a 24 horas, filtrar o sistema e regular o pH do sistema para 11 a 12 com um reagente alcalino para obter uma solução de composto 10 a utilizar diretamente no próximo passo, o composto 10 é acetilamino-7,8-di-hidropteridina possuindo uma fórmula estrutural de
em que a razão da quantidade utilizada de composto 9 para a do solvente polar é 1 g/20 a 50 mL e a razão de massa de composto 9 para o catalisador é 1:0,05 a 0,6, o solvente polar é água pura, metanol ou etanol;
Passo 10: adicionar um catalisador na presença da solução do composto 10 obtido no Passo 9, introduzir hidrogénio até a pressão do sistema ser 0,4 a 0,9 MPa, controlar a temperatura do sistema de 10 2C a 30 2C, controlar a pressão de 0,4 a 0,9 MPa, fazer reagir durante 72 a 84 horas, realizar extinção em ácido clorídrico diluído possuindo uma concentração de 10% a 20% após fazer reagir completamente e realizar filtração por sucção e secar o sistema para obter o composto 11, i. e., um produto alvo, um produto em bruto de dicloridrato de sapropterina e, além disso, cristalizar e purificar o produto em bruto de dicloridrato de sapropterina com um solvente alcoólico ou um solvente de cetona de 0 2C a 40 2C para obter um produto puro de dicloridrato de sapropterina, em que a razão de massa de composto 10 para o catalisador é 1:0,05 a 0,6; a razão molar de composto 10 para ácido clorídrico é 1:3 a 10; e a razão da quantidade utilizada de composto 10 para a do solvente alcoólico ou do solvente de cetona é 1 g/5 a 2 5 mL. O oxidante no Passo 1 é N-bromobutanimida, ácido meta-cloroperoxibenzóico, peróxido de hidrogénio possuindo uma concentração de 35% ou uma solução em tolueno de hidroperóxido de terc-butilo possuindo uma concentração de 50%, de um modo preferido, N-bromobutanimida, ácido meta-cloroperoxibenzóico ou uma solução em tolueno de hidroperóxido de terc-butilo possuindo uma concentração de 50% e, de um modo ótimo, N-bromobutanimida; a razão molar de
para o catalisador de samário é 1:0,05 a 0,4, de um modo preferido, 1:0,05 a 0,3; a razão molar de
para (R)-(+)-1,1'-bi-2-naftol é 1:0,05 a 0,4, de um modo preferido, 1:0,05 a 0,3; a razão molar de
para óxido de trifenilfosfina é 1:0,05 a 0,4, de um modo preferido, 1:0,05 a 0,3; a razão de massa de
para o crivo molecular de 4A é 1:6 a 12, de um modo preferido, 1:7 a 10; a razão molar de
para o oxidante é 1:0,5 a 2,5, de um modo preferido, 1:0,5 a 2 e a razão molar de
para ácido cítrico é 1:0,05 a 0,4, de um modo preferido, 1:0,05 a 0,3.
No Passo 2, o ácido de Lewis é cloreto de alumínio, cloreto férrico, cloreto de zinco, uma solução de dietileterato de trifluoreto de boro, brometo de zinco ou cloreto de lítio, de um modo preferido, cloreto de alumínio, a solução de dietileterato de trifluoreto de boro, brometo de zinco ou cloreto de lítio e, de um modo ótimo, a solução de dietileterato de trifluoreto de boro ou brometo de zinco; a base inorgânica é bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio ou bicarbonato de potássio, de um modo preferido, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou bicarbonato de potássio, de um modo ótimo, carbonato de sódio; a razão da quantidade utilizada de composto 2 para a de acetona é 1:1 a 3,5, de um modo preferido, 1:1 a 3; a razão da quantidade utilizada de composto 2 para a do ácido de Lewis é 1:0,1 a 0,8, de um modo preferido, 1:0,1 a 0,6; a razão da quantidade utilizada de composto 2 para a da base inorgânica é 1:0,5 a 2,5, de um modo preferido, 1:0,5 a 2.
No Passo 3, o solvente polar é tetra-hidrofurano, metanol ou etanol, de um modo preferido, tetra-hidrofurano ou metanol, de um modo ótimo, metanol; o reagente de redissolução é L-a-feniletilamina ou L-a-anfetamina, de um modo preferido, L-a-feniletilamina; a solução alcalina é uma solução em metanol de metóxido de sódio possuindo uma concentração de 29%, uma solução aquosa de hidróxido de potássio possuindo uma concentração de 20% ou suma olução aquosa de hidróxido de sódio possuindo uma concentração de 20%, de um modo preferido, a solução em metanol de metóxido de sódio possuindo uma concentração de 29% ou a solução aquosa de hidróxido de potássio possuindo uma concentração de 20%, de um modo ótimo, a solução em metanol de metóxido de sódio possuindo uma concentração de 29%; a razão da quantidade utilizada de composto 3 para a do solvente polar utilizado na reação é 1 g/3 a 8 mL, de um modo preferido, 1 g/4 a 8 mL; a razão molar de composto 3 para a água pura é 1:0,5 a 1,8, de um modo preferido, 1:0,5 a 1,5; a razão molar de composto 3 para a substância alcalina na solução alcalina é 1:0,5 a 1,8, de um modo preferido, 1:0,5 a 1,5; a razão da quantidade utilizada de composto 3 para a do solvente polar para dissolver o bolo de filtrado é 1 g/3 a 8 mL, de um modo preferido, 1 g/3 a 7 mL; a razão molar de composto 3 para o reagente de redissolução é 1:1 a 4, de um modo preferido, 1:1 a 3.
No Passo 4, o solvente de éter é tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, éter terc-butilmetílico, 1,4-dioxano ou éter, de um modo preferido, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, éter terc-butilmetilico ou 1,4-dioxano, de um modo ótimo, 2-metiltetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano; o ácido inorgânico é ácido sulfúrico, ácido clorídrico ou ácido fosfórico, de um modo preferido, ácido sulfúrico ou ácido clorídrico, de um modo ótimo, ácido sulfúrico; a razão da quantidade utilizada de composto 4 para a do solvente de éter é 1 g/3 a 8 mL, de um modo preferido, 1 g/3 a 6 mL; e a razão molar de composto 4 para N,N-diisopropiletilamina é 1:0,8 a 2,5, de um modo preferido, 1:0,8 a 2.
No Passo 5, o solvente de éter é tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, éter terc-butilmetílico, 1,4-dioxano ou éter, de um modo preferido, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano ou éter terc-butilmetílico, de um modo ótimo, tetra-hidrofurano ou 2-metiltetra-hidrofurano; o cloroformato é cloroformato de metilo, cloroformato de etilo ou cloroformato de propilo, de um modo preferido, cloroformato de metilo ou cloroformato de etilo, de um modo ótimo, cloroformato de etilo; o reagente alcalino é trietilamina, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, de um modo preferido, trietilamina, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, de um modo ótimo, trietilamina; a razão da quantidade utilizada de composto 5 para a do solvente de éter é 1 g/6 a 12 mL, de um modo preferido, 1 g/8 a 12 mL; a razão molar de composto 5 para N,N-diisopropiletilamina é 1:1,5 a 4, de um modo preferido, 1:2 a 4; a razão molar de composto 5 para o cloroformato é 1:1 a 2,5, de um modo preferido, 1:1 a 2; e a razão molar de composto 5 para ácido clorídrico na solução de cloridrato de etanol é 1:1,5 a 4,5, de um modo preferido, 1:2 a 4.
No Passo 6, o solvente polar é acetonitrilo, metanol, etanol, acetona ou tetra-hidrofurano, de um modo preferido, metanol, etanol ou acetona, de um modo ótimo, acetona; o catalisador é iodeto de sódio ou iodeto de potássio, de um modo preferido, iodeto de potássio; o trinitrito é azida de sódio ou azidotrimetilsilano, de um modo preferido, azida de sódio; a razão da quantidade utilizada de composto 6 para a do solvente polar é 1 g/6 a 12 mL, de um modo preferido, 1 g/8 a 12 mL; a razão molar de composto 6 ao trinitrito é 1:1 a 3, de um modo preferido, 1:1 a 2,5; e a razão molar de composto 6 ao catalisador é 1:0,05 a 0,6, de um modo preferido, 0,1 a 0,5.
No Passo 7, o solvente de éter é tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, éter terc-butilmetílico, 1,4-dioxano ou éter, de um modo preferido, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, éter terc-butilmetílico ou 1,4-dioxano, de um modo ótimo, tetra-hidrofurano; o reagente ácido é ácido cítrico, ácido p-toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, de um modo preferido, ácido cítrico, ácido p-toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, de um modo ótimo, ácido cítrico ou ácido clorídrico; a razão da quantidade utilizada de composto 7 para a do solvente de éter é 1 g/5 a 12 mL, de um modo preferido, 1 g/6 a 12 mL; a razão molar de composto 7 para trif enilf osf ina é 1:0,6 a 2, de um modo preferido, 1:0,8 a 2; a razão da quantidade utilizada de composto 7 para a de água é 1:0,6 a 2, de um modo preferido, 1:0,8 a 2; a razão de massa de composto 7 para 5% de paládio em carbono ou 10% de paládio em carbono ou níquel de Raney é 1:0,05 a 0,4, de um modo preferido, 1:0,05 a 0,3; o hidrogénio é introduzido até a pressão do sistema ser 0,5 a 0,8 MPa, de um modo preferido, 0,6 a 0,8 MPa.
No Passo 8, o solvente alcoólico é metanol, etanol, propanol ou isopropanol, de um modo preferido, metanol, etanol ou isopropanol, de um modo ótimo, isopropanol ou etanol; o catalisador é iodeto de sódio ou iodeto de potássio, de um modo preferido, iodeto de sódio; o reagente alcalino é trietilamina, diisopropiletilamina, diisopropilamina, piridina, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio, de um modo preferido, trietilamina, piridina, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, de um modo ótimo, trietilamina; a solução tampão é uma solução aquosa de di-hidrogenofosfato de sódio-hidrogenofosfato dissódico, uma solução aquosa de di-hidrogenofosfato de potássio-hidrogenofosfato dipotássico ou uma solução aquosa de formato de amónia-amónia, de um modo preferido, a solução aquosa de di-hidrogenofosfato de sódio-hidrogenofosfato dissódico ou a solução aquosa de di-hidrogenofosfato de potássio-hidrogenofosfato dipotássico, de um modo ótimo, a solução aquosa de di-hidrogenofosfato de potássio-hidrogenofosfato dipotássico; a razão da quantidade utilizada de composto 8 para a do solvente alcoólico é 1 g/6 a 12 mL, de um modo preferido, 1 g/6 a 10 mL; a razão da quantidade utilizada de composto 8 para a de água pura é 1 g/1 a 4 mL, de um modo preferido, 1 g/1 a 3 mL; a razão molar de composto 8 para composto A é 1:1 a 1,4, de um modo preferido, 1:1 a 1,2; a razão molar de composto 8 para o catalisador é 1:0,1 a 0,4, de um modo preferido, 1:0,1 a 0,3; e a razão molar de composto 8 para o reagente alcalino é 1:4 a 7, de um modo preferido, 1:4 a 6.
No Passo 9, o catalisador é níquel de Raney, 5% de paládio em carbono, 10% de paládio em carbono, dióxido de platina ou 20% de paládio em carbono, de um modo preferido, níquel de Raney, 5% de paládio em carbono ou 10% de paládio em carbono, de um modo ótimo, níquel de Raney; o solvente polar é água pura, metanol ou etanol, de um modo preferido, água pura e metanol, de um modo ótimo, água pura; a solução alcalina é hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, de um modo preferido, hidróxido de sódio ou carbonato de sódio, de um modo ótimo, hidróxido de sódio; a razão da quantidade utilizada de composto 9 para a do solvente polar é 1 g/25 a 45 mL, de um modo preferido, 1 g/30 a 40 mL e a razão de massa de composto 9 para o catalisador é 1:0,05 a 0,5, de um modo preferido, 1:0,1 a 0,4.
No Passo 10, o catalisador é níquel de Raney, 5% de paládio em carbono, 10% de paládio em carbono, dióxido de platina ou 20% de paládio em carbono, de um modo preferido, níquel de Raney, dióxido de platina ou 20% de paládio em carbono, de um modo ótimo, 20% de paládio em carbono; o solvente alcoólico é metanol, etanol, isopropanol ou n-butanol, de um modo preferido, metanol, etanol ou isopropanol, de um modo ótimo, metanol; o solvente de cetona é acetona ou butanona, de um modo preferido, acetona; a razão de massa de composto 10 para o catalisador é 1:0,05 a 0,5, de um modo preferido, 1:0,1 a 0,4; a razão molar de composto 10 para ácido clorídrico é 1:4 a 9, de um modo preferido, 1:5 a 8; e a razão da quantidade utilizada de composto 10 para a do solvente alcoólico ou do solvente de cetona é 1 g/5 a 20 mL, de um modo preferido, 1 g/10 a 20 mL. A presente invenção possui as seguintes vantagens: 1. os materiais de partida aplicados pelo método de síntese estão facilmente disponíveis e o custo é significativamente reduzido comparado com a técnica anterior; 2. a via da presente invenção é simples, reduzindo grandemente, deste modo, uma via de síntese de dicloridrato de sapropterina; 3. as condições tecnológicas são estáveis, o processo de operação completo é simples com menos descarga de água residual, gás residual e resíduos residuais e menos poluição, proporcionando assim um esquema eficaz para produção industrial em massa de dicloridrato de sapropterina; 4. a presente invenção introduz um centro quiral num modo de síntese assimétrico, utiliza uma solução de tetra-hidrofurano contendo um catalisador de samário como catalisador e obtém um composto alvo possuindo um isomerismo de antímero elevado por meio de catálise seletiva; o rendimento é melhorado e a operação de redissolução numa via de racemização é simplificada; 5. a presente invenção pode obter um produto alvo com uma pureza superior a 98% e um excesso enant iomérico tão elevado quanto mais de 98%.
Breve descrição dos desenhos
Os desenhos anexos da descrição são utilizados para proporcionar entendimento adicional à presente invenção e constituem uma parte da presente invenção. As formas de realização exemplificativas da presente invenção e as suas ilustrações são utilizadas para explicar a presente invenção, em vez de constituírem uma limitação imprópria à presente invenção. Nos desenhos anexos: A Fig. 1 é um esquema de um processo de um método para sintetizar dicloridrato de sapropterina envolvido na presente invenção.
Descrição detalhada da invenção
Deve notar-se que, se não existir conflito, as formas de realização na presente invenção e as características nas formas de realização podem ser combinadas umas com as outras. A presente invenção será descrita em detalhe, abaixo, com referência aos desenhos anexos e em combinação com as formas de realização.
As gamas nas formas de realização são provocadas por determinada flutuação dos valores de temperaturas e pH à medida que as reações progridem numa experiência.
Forma de realização 1: material de partida principal: crotonato de metilo
Passo 1: adicionar 610,4 kg (0,14 eq) de uma solução de tetra-hidrofurano contendo um catalisador de samário possuindo uma concentração de 6%, 45,8 kg de (R)-(+)-1,1'-bi-2-naftol (0,2 eq) , 44,5 kg de óxido de trifenilfosfina (0,2 eq) e 640 kg (8 kg/kg) de um crivo molecular de 4A a uma caldeira reacional de 3000 L, após agitar uniformemente, controlar a temperatura de sistema a 15±5 2C, adicionar 213,3 kg (1,5 eq) de N-bromobutanimida, adicionar 80 kg (1 eq) de crotonato de metilo
após adicionar N-bromobutanimida, fazer reagir durante 30 horas enquanto se mantém a temperatura, adicionar 53,2 kg (0,28 eq) de ácido cítrico ao sistema para parar a reação e realizar centrifugação, concentração e retificação para obter 60,3 kg de butirato de (2 S,3R)-2,3-epoxi-metilo
com um rendimento de 65%;
Passo 2: adicionar 60 kg (2 eq) de acetona e 31,2 kg (0,2 eq) de uma solução de dietileterato de trifluoreto de boro possuindo uma concentração de 47% a um recipiente de estanho de 500 L, controlar a temperatura a 20±5 2C, adicionar 60 kg (1 eq) de butirato de (2S,3R)-2,3-epoxi-metilo
fazer reagir durante 7 horas enquanto se mantém a temperatura, adicionar 780 kg (1 eq) de uma solução aquosa de carbonato de sódio possuindo uma concentração de 7% e realizar separação líquida, extração e concentração ao sistema para obter 76,6 kg de butirato de (4S,5S)-2,3-acetonida-metilo
com um rendimento de 85%;
Passo 3: adicionar 515 L (6,7 mL/g) de tetra-hidrofurano e 76,6 kg (1 eq) de butirato de (4 S,5S)-2,3-acetonida-metilo
a uma caldeira reacional de 1000 L, aumentar a temperatura para 30±5 2C, adicionar 9,1 kg (1,1 eq) de água pura e 96 kg (leq) de uma solução em metanol de metóxido de sódio possuindo uma concentração de 29%, fazer reagir durante 5 horas enquanto se mantém a temperatura, realizar centrifugação, dissolver um bolo de filtrado em 461 L (6 mL/g) de metanol, adicionar 107 kg (2 eq) de L-a-feniletilamina, manter a temperatura a 25±5 2C durante 4 horas e realizar centrifugação e secar para obter 80,4 kg de butirato de (4S,5S)-2,3-acetonida- feniletilamina
com um rendimento de 65%;
Passo 4: adicionar 28 L (5 mL/g) de 2-met iltetra- hidrofurano e 5,6 kg (1 eq) de (4 S,5S)-2,2,5-trimetil-1,3- dioxolano-4-carboxilato de 1-feniletanamina
a uma garrafa reacional de 72 L, em seguida, adicionar uma solução aquosa de ácido clorídrico diluído possuindo uma concentração de 8% ao sistema para regular o pH a 2±0,5, controlar a temperatura a 0±5 2C, fazer reagir durante 1 hora enquanto se mantém a temperatura, realizar separação líquida para obter uma fase orgânica, adicionar 4,5 kg de (1 eq) N,N-diisopropiletilamina à fase orgânica e concentrar o sistema para obter 3,0 kg de ácido (4S,5S)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxolan-4-metanóico
com um rendimento de 95%;
Passo 5: adicionar 30 L (10 mL/g) de 2-met iltetra- hidrofurano, 3,0 kg de ácido (4 S,5S)-2,2,5-trimetil-1,3- dioxolan-4-metanóico
e 4,3 kg (2 eq) de N,N-diisopropiletilamina a uma garrafa reacional de 72 L, reduzir a temperatura para -20±5 2C, adicionar 2,7 kg (1,3 eq) de cloroformato de etilo, fazer reagir durante 1,5 horas enquanto se mantém a temperatura, introduzir um gás diazometano durante 1,5 horas, adicionar 10,3 kg (3 eq) de uma solução de cloridrato de etanol possuindo uma concentração de 20%, fazer reagir durante 1,5 horas, adicionar trietilamina para regular o valor de pH para 8±0,5 e realizar extração, separação líquida e concentração para obter 3,1 kg de (4 S,5S)-2,2,5-trimetil-5- cloroacetil-1,3-dioxolano
com um rendimento de 85%;
Passo 6: adicionar 31 L (10 mL/g) de uma solução de acetona, 3,1 kg de (4S, 5S)-2,2,5-trimetil-5-cloroacetil-1,3- dioxolano
1,9 kg (1,8 eq) de azida de sódio e 0,5 kg (0,2 eq) de iodeto de sódio a uma garrafa de 72 L, fazer reagir o sistema durante 25 horas enquanto se mantém a temperatura a 30±5 2C, realizar filtração e concentração para obter uma solução de acetona contendo 3,05 kg de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5- (2-azidoacetil)-1,3-dioxolano
com um rendimento de 95%;
Passo 7: adicionar 30,5 L (10 mL/g) de tetra-hidrofurano, 4.4 kg (1,1 eq) de trifenilfosfina e 0,3 kg (1,1 eq) de água a uma caldeira reacional de 100 L, regular o pH do sistema para 3±0,5 com ácido cítrico, adicionar a solução de acetona contendo 3.05 kg (1 eq) de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-(2-azidoacetil)-1,3- dioxolano
> manter a temperatura a 20±5 2C, fazer reagir durante 8 horas, realizar filtração por sucção e concentração para obter um filtrado contendo 1,8 kg de (3S,4S)- l-amino-3,4-di-hidroxi-2-pentanona
que é diretamente utilizada no próximo passo, com um rendimento de 90%;
Passo 8: adicionar 18,9 L (9 mL/g) de isopropanol, 2,3 L (1,1 mL/g) de água pura, 0,1 kg de (0,1 eq) de iodeto de sódio, 1,76 kg (1,1 eq) de composto A (2-amino-6-cloro-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona), 0,92 kg (1 eq) de (3 S,4S)-l-amino-3,4-di- hidroxi-2-pentanona
e 3,5 kg (5 eq) de trietilamina a uma garrafa reacional de 50 L, fazer reagir o sistema durante 6 horas enquanto se mantém a temperatura a 50±5 2C, em seguida, adicionar uma solução aquosa de di-hidrogenofosfato de potássio- hidrogenofosfato dipotássico para regular o pH do sistema para 7±0,5; e filtrar o sistema para obter 1,02 kg de 2-acetilamino- 5- nitro-6-((3S,4S)-3,3-di-hidroxi-2-oxo-pentilamino)-pirimidin- 4-ona
com um rendimento de 45%;
Passo 9: adicionar 2,0 kg (1 eq) de 2-acetilamino-5-nitro- 6- ((3 S,4S)-3,3-di-hidroxi-2-oxo-pentilamino)-pirimidin-4-ona
70 L (35 mL/g) de água pura e 0,6 kg (0,3 g/g) de níquel de Raney a urn autoclave de 100 L, introduzir hidrogénio até a pressão do sistema reacional ser 0,6±0,05 MPa, controlar a temperatura do sistema a 20±5 2C e a pressão a 0,6±0,05 MPa, fazer reagir durante 20 horas, filtrar o sistema e regular o pH para 11,5±0,5 para obter de uma solução aquosa contendo 1,7 kg de acetilamino-7,8-di-hidropteridina
que é utilizada diretamente no próximo passo;
Passo 10: adicionar 0,255 kg (0,15 g/g) de 20% de paládio em carbono à solução aquosa contendo 1,7 kg de acetilamino-7,8- di-hidropteridina
obtida no Passo 9, introduzir hidrogénio até a pressão da caldeira reacional ser 0,6±0,05 MPa, controlar a temperatura do sistema a 20±5 2C e a pressão a 0,6±0,05 MPa, fazer reagir durante 80 horas, após fazer reagir completamente, realizar extinção em 10,29 kg (7 eq) de ácido clorídrico diluído possuindo uma concentração de 15% e realizar filtração por sucção e secar o sistema para obter um produto alvo, i. e., um produto em bruto de dicloridrato de sapropterina
recristalizar e purificar o produto em bruto por 25 L (14,7 mL/g) de metanol a 20±5 2C para obter 0,95 kg de um produto puro, com um rendimento de 50%, uma pureza de 98,5% e um excesso enantiomérico de 99,2%.
Forma de realização 2: material de partida principal:
R=Et e X=NH
Passo 1: adicionar 1638 kg (1 eq) de uma solução de tetra-hidrofurano contendo um catalisador de samário possuindo uma concentração de 10%, 143,2 kg de (R)-(+)-1,1'-bi-2-naftol (0,5 eq) , 139 kg de óxido de trifenilfosfina (0,5 eq) e 1698 kg (15 kg/kg) de um crivo molecular de 4A a uma caldeira reacional de 3000 L, após agitar uniformemente, controlar a temperatura de sistema a 25±5 2C, adicionar 518 kg (3 eq) de ácido meta-cloroperoxibenzóico, subsequentemente, adicionar 113,2 kg (1 eq) de crotonato de acetilamido
após adicionar ácido meta-cloroperoxibenzóico, fazer reagir durante 36 horas enquanto se mantém a temperatura, adicionar 96 kg (0,5 eq) de ácido cítrico ao sistema para parar a reação e realizar centrifugação, concentração e retificação ao sistema para obter 78,8 kg de butirato de (2 S,3R)-2,3-epoxi-acetilamido
com um rendimento de 61%;
Passo 2: adicionar 141,7 kg (4 eq) de acetona e 98,8 kg (1 eq) de cloreto férrico a um recipiente de estanho de 1000 L, controlar a temperatura a 30±5 2C, adicionar 78,8 kg (1 eq) de butirato de (2S,3R)-2,3-epoxi-acetilamido
fazer reagir durante 10 horas enquanto se mantém a temperatura, adicionar 732 kg (3 eq) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio possuindo uma concentração de 10% e realizar separação liquida, extração e concentração ao sistema para obter 93,1 kg de (4 S,5S)-2,3-acetonida-etilbutiramida
com um rendimento de 81,5%;
Passo 3: adicionar 931 L (10 mL/g) de metanol e 93,1 kg (1 eq) de (4 S,5S)-2,3-acetonida-etilbutiramida
a uma caldeira reacional de 2000 L, aumentar a temperatura para 40±5 2C, adicionar 26,9 kg (3 eq) de água pura e 199 kg (2 eq) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio possuindo uma concentração de 20%, fazer reagir durante 8 horas enquanto se mantém a temperatura, realizar centrifugação, dissolver um bolo de filtrado em 931 L (10 mL/g) de tetra-hidrofurano, adicionar 300 kg (5 eq) de L-a-feniletilamina, manter a temperatura a 35±5 2C durante 5 horas e realizar centrifugação e secar para obter 85,3 kg de carboxilato de (4 S,5S)-2,2,5-trimetil-l,3- dioxolan-4-fenilacetilamina
com um rendimento de 61%;
Passo 4: adicionar 26 L (10 mL/g) de tetra-hidrofurano, 2,6 kg (1 eq) de carboxilato de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-l,3- dioxolan-4-fenilacetillamina
a uma garrafa reacional de 72 L, em seguida, adicionar uma solução aquosa de ácido clorídrico diluído possuindo uma concentração de 10% ao sistema para regular o pH a 3±0,5, controlar a temperatura a 10±5 2C, fazer reagir durante 1 hora, realizar separação líquida para obter uma fase orgânica, adicionar 6,1 kg (3 eq) de N,N-diisopropiletilamina à fase orgânica e concentrar o sistema para obter 1,3 kg de ácido (4S,5S)-2,2,5-trimetil-l,3-dioxolan- 4-metanóico
com um rendimento de 90%;
Passo 5: adicionar 20 L (15 mL/g) de tetra-hidrofurano, 1,3 kg de ácido (4S, 5S)-2,2,5-trimetil-l,3-dioxolan-4-metanóico
e 8 kg (5 eq) de N, N-diisopropilet ilamina a uma garrafa reacional de 72 L, reduzir a temperatura para 0±5 2C, adicionar 2, 9 kg (3 eq) de cloroformato de propilo, fazer reagir durante 1 a 2 horas enquanto se mantém a temperatura, introduzir um gás diazometano durante 2 horas, adicionar 12,7 kg (5 eq) de uma solução de cloridrato de etanol possuindo uma concentração de 20%, fazer reagir durante 2 horas, adicionar carbonato de sódio para regular o valor de pH para 9±0,5 e realizar extração, separação líquida e concentração para obter 1,3 kg de (4S,5S)- 2,2,5-trimetil-5-cloroacetil-1,3-dioxolano
com um rendimento de 82%;
Passo 6: adicionar 19,5 L (15 mL/g) de um solvente de acetonitrilo, 1,3 kg de (4 S,5S)-2,2,5-trimetil-5-cloroacetil- 1,3-dioxolano
3,1 kg (4 eq) de azidotrimetilsilano e 0,8 kg (0,8 eq) de iodeto de sódio a uma garrafa de 72 L, fazer reagir o sistema durante 30 horas enquanto se mantém a temperatura a 40±5 2C, realizar filtração e concentração para obter uma solução de acetonitrilo contendo 1,21 kg de
com um rendimento de 90%;
Passo 7: adicionar 18,2 L (15 mL/g) de 1,4-dioxano e 0,73 kg (0,6 g/g) de níquel de Raney a uma caldeira reacional de 50 L, introduzir hidrogénio até a pressão do sistema ser 0,9±0,1 MPa, regular o pH do sistema para 1±0,5 com ácido clorídrico concentrado, adicionar a solução de acetonitrilo contendo 1,21 kg (1 eq) de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-(2- azidoacetil)-1,3-dioxolano
manter a temperatura a 30±5 2C, fazer reagir durante 8 horas, realizar filtração por sucção e concentração para obter 0,71 kg de (3S,4S)-l-amino-3,4- di-hidroxi-2-pentanona
com um rendimento de 87,5%;
Passo 8: adicionar 47,5 L (15 mL/g) de metanol, 15,8 L (5 mL/g) de água pura, 1,28 kg de (0,5 eq) de iodeto de potássio, 3,6 kg (1,5 eq) de composto A (2-amino-6-cloro-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona), 1,4 kg (1 eq) de (3S,4S)-l-amino-3,4- di-hidroxi-2-pentanona
e 6,4 kg (8 eq) de piridina a uma garrafa reacional de 100 L, fazer reagir o sistema durante 8 horas enquanto se mantém a temperatura a 80±5 2C, em seguida, adicionar uma solução aquosa de formato de amónia-amónia para regular o pH do sistema para 8±0,5; e filtrar o sistema para obter 1,47 kg de 2-acetilamino-5-nitro-6-((3 S,4S)-3,3-di- hidroxi-2-oxo-pentilamino)-pirimidin-4-ona
com um rendimento de 43,2%;
Passo 9: adicionar 2,94 kg (1 eq) de 2-acetilamino-5-nitro- 6- ( (3S,4S)-3,3-di-hidroxi-2-oxo-pentilamino)-pirimidin-4-ona
- 147 L (50 mL/g) de metanol e 1,76 kg (0,6 g/g) de 5% de paládio em carbono a um autoclave de 200 L, introduzir hidrogénio até a pressão do sistema ser 0,9±0,05 MPa, controlar a temperatura do sistema a 30±5 2C e a pressão a 0,9±0,05 MPa, fazer reagir durante 24 horas, filtrar o sistema e regular o pH para 12+0,5 para obter uma solução de metanol contendo 2,5 kg de acetilamino-7,8-di-hidropteridina
que é utilizada diretamente no próximo passo;
Passo 10: adicionar 1,5 kg (0,6 g/g) de níquel de Raney à solução de metanol contendo 2,5 kg de acetilamino-7,8-di- hidropteridina
obtida no Passo 9, introduzir hidrogénio até a pressão do sistema ser 0,9±0,05 MPa, controlar a temperatura do sistema a 30±5 2C e a pressão a 0,9±0,05 MPa, fazer reagir durante 84 horas, após fazer reagir completamente, realizar extinção em 16,2 kg (10 eq) de ácido clorídrico diluído possuindo uma concentração de 20% e realizar filtração por sucção e secar o sistema para obter um produto alvo, i. e., um produto em bruto de dicloridrato de sapropterina
recristalizar e purificar o produto em bruto por 62,5 L (25 mL/g) de acetona a 40±5 2C para obter 1,31 kg de um produto puro, com um rendimento de 47%, uma pureza de 98,1% e um excesso enantiomérico de 98,9%.
Forma de realização 3: material de partida principal:
R=Pt e X=0
Passo 1: adicionar 327, 6 kg (0,05 eq) de uma solução de tetra-hidrofurano contendo um catalisador de samário possuindo uma concentração de 5%, 14,3 kg (0,05 eq) de (R) - ( + )-1, 1 '-bi-2- naftol, 13,9 kg (0,05 eq) de óxido de trifenilfosfina e 811 kg (5 kg/kg) de um crivo molecular de 4A a uma caldeira reacional de 2000 L, após agitar uniformemente, controlar a temperatura de sistema a 0 + 5 2C, adicionar 20 kg (0,5 eq) de peróxido de hidrogénio possuindo uma concentração de 35%, adicionar 162,2 kg (1 eq) de crotonato de fenilo
ao sistema após adicionar peróxido de hidrogénio, fazer reagir durante 20 horas enquanto se mantém a temperatura, adicionar 9,6 kg (0,05 eq) de ácido cítrico ao sistema para parar a reação e realizar centrifugação, concentração e retificação ao sistema para obter 94,4 kg de (2 S,3R)-2,3-epoxi-fenilbutirato
com um rendimento de 53%;
Passo 2: adicionar 22 kg (1 eq) de acetona e 11,8 kg (0,1 eq) de brometo de zinco a um recipiente de estanho de 500 L, controlar a temperatura a 10±5 2C, adicionar 94,4 kg (1 eq) de (2S,3R)-2,3- epoxi-fenilbutirato
fazer reagir durante 5 horas enquanto se mantém a temperatura, adicionar 296 kg (0,5 eq) de uma solução aquosa de hidróxido de potássio possuindo uma concentração de 5% e realizar separação líquida, extração e concentração ao sistema para obter 96 kg de butirato de (4S, 5S)-2,2,5-trimetil-acetonida-fenilocom um rendimento de 77%;
Passo 3: adicionar 288 L (3 mL/g) de etanol e 96 kg (1 eq) de butirato de (4S, 5S)-2,2,5-trimetil-2,3-acetonida-fenilo
a uma caldeira reacional de 2000 L, aumentar a temperatura para 25±5 2C, adicionar 7,3 kg (0,5 eq) de água pura e 57 kg (0,5 eq) de uma solução aquosa de hidróxido de potássio possuindo uma concentração de 20%, fazer reagir durante 3 horas enquanto se mantém a temperatura, realizar centrifugação, dissolver um bolo de filtrado em 192 L (2 mL/g) de etanol, adicionar 61 kg (1 eq) de L-a-anfetamina, manter a temperatura a 15+5 2C durante 3 horas e realizar centrifugação e secagem para obter 69,3 kg de carboxilato de (4 S,5S)-2,2,5-trimetil-1,3- dioxolan-4-fenilacetilamino *
com um rendimento de 57,5%;
Passo 4: adicionar 30 L (3 mL/g) de 1,4-dioxano, 10 kg (1 eq) de carboxilato de (4 S,5S)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxolan-4- fenilacetilamino
a uma garrafa reacional de 72 L, em seguida, adicionar uma solução aquosa de ácido fosfórico diluído possuindo uma concentração de 5% ao sistema para regular o pH para 1±0,5, controlar a temperatura a -10±5 2C, fazer reagir durante 1 hora, realizar separação líquida para obter uma fase orgânica, adicionar 3,3 kg de (0,8 eq) N,N-diisopropiletilamina à fase orgânica e concentrar o sistema para obter 5,2 kg de ácido (4S,5S)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxolan- 4-metanóico
com um rendimento de 91%;
Passo 5: adicionar 26 L (5 mL/g) de 1,4-dioxano, 5,2 kg (1 eq) de ácido (4 S,5S)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxolan-4-metanóico
e 3,7 kg (1 eq) de N, N-diisopropilet ilamina a uma garrafa reacional de 72 L, reduzir a temperatura para -30±5 2C, adicionar 3,1 kg (1 eq) de cloroformato de metilo, fazer reagir durante 1 hora enquanto se mantém a temperatura, introduzir um gás diazometano durante 1 hora, adicionar 2 kg (1 eq) de uma solução de cloridrato de etanol possuindo uma concentração de 20%, fazer reagir durante 1 hora, adicionar bicarbonato de potássio para regular o valor de pH para 7±0,5 e realizar extração, separação liquida e concentração para obter 5 kg de (4 S,5S)-2,2,5-trimetil-5-cloroacetil-1,3-dioxolano
com um rendimento de 81%;
Passo 6: adicionar 25 L (5 mL/g) de metanol, 5 kg de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-cloroacetil-1,3-dioxolano
1,7 kg (1 eq) de azida de sódio e 0,22 kg (0,05 eq) de iodeto de potássio a um vaso de 72 L, após fazer reagir o sistema durante 20 horas enquanto se mantém a temperatura a 15±5 2C, realizar filtração e concentração para obter uma solução de metanol contendo 4,5 kg de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-(2-azidoacetil)-1,3- dioxolano
com um rendimento de 87%;
Passo 7: adicionar 22,5 L (5 mL/g) de éter terc-butilmetilico e 0,3 kg (0,05 g/g) de 10% de paládio em carbono a uma caldeira reacional de 100 L, introduzir hidrogénio até a pressão do sistema ser 0,4±0,1 MPa, regular o pH do sistema para 4±0,5 com ácido benzenossulfónico, adicionar a solução de metanol contendo 4,5 kg (1 eq) de (4 S,5S)-2,2,5- trimetil-5-(2-azidoacetil)-1,3-dioxolano
> manter a temperatura a 10±5 2C, fazer reagir durante 5 horas, realizar filtração por sucção e concentração para obter um filtrado contendo 2,6 kg de (3 S,4S)-l-amino-3,4-di-hidroxi-2-pentanona
com um rendimento de 86%;
Passo 8: adicionar 21 L (5 mL/g) de etanol, 4,2 L (1 mL/g) de água pura, 0,1 kg de (0,05 eq) iodeto de sódio, 3,2 kg (1 eq) de composto A (2-amino-6-cloro-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona) , 1,83 kg (1 eq) de (3S,4S)-l-amino-3,4-di-hidroxi-2-pentanona
e 4,4 kg (3 eq) de carbonato de sódio a uma garrafa reacional de 50 L, fazer reagir o sistema durante 4 horas enquanto se mantém a temperatura a 30±5 2C, em seguida, adicionar uma solução aquosa de di-hidrogenofosfato de sódio-hidrogenofosfato dissódico para regular o pH do sistema para 6+0,5; e filtrar o sistema para obter 1,9 kg de 2-acetilamino-5-nitro-6-((3 S,4S)-3,3-di-hidroxi-2-oxo-pentilamino)-pirimidin-4- ona
com um rendimento de 42%;
Passo 9: adicionar 3,8 kg (1 eq) de 2-acetilamino-5-nitro- 6-((3S, 4S) -3,3-di-hidroxi-2-oxo-pentilamino)-pirimidin-4-ona
76 L (20 mL/g) de etanol e 0,2 kg (0,05 g/g) de 20% de paládio em carbono a um autoclave de 100 L, introduzir hidrogénio até a pressão do sistema ser 0,4±0,05 MPa, controlar a temperatura do sistema a 15±5 2C e a pressão a 0,4±0,05 MPa, fazer reagir durante 18 horas, filtrar o sistema e regular o pH para 11+0,5 para obter de uma solução de etanol contendo 3,25 kg de acetilamino-7,8-di-hidropteridina
que é utilizada diretamente no próximo passo;
Passo 10: adicionar 0,16 kg (0,05 g/g) de dióxido de platina na presença da solução de etanol contendo 3,25 kg de acetilamino-7, 8-di-hidropteridina
obtido no Passo 9, introduzir hidrogénio até a pressão do sistema ser 0,4±0,05 MPa, controlar a temperatura do sistema a 10±5 2C e a pressão a 0,4±0,05 MPa, fazer reagir durante 72 horas, após fazer reagir completamente, realizar extinção em 12,6 kg (3 eq) de ácido clorídrico diluido possuindo uma concentração de 10% e realizar filtração por sucção e secar o sistema para obter um produto alvo, i. e., um produto em bruto de dicloridrato de sapropterina
recristalizar e purificar o produto em bruto por 16,3 L (5 mL/g) de isopropanol a 0±5 2C para obter 1,52 kg de um produto puro, com um rendimento de 42%, uma pureza de 98,0% e um excesso enantiomérico de 98,7%.
Forma de realização 4: material de partida principal:
R=-CH3 e X=0
Passo 1: adicionar 1214 kg (0,4 eq) de uma solução de tetra-hidrofurano contendo um catalisador de samário possuindo uma concentração de 6%, 63,7 kg (0,4 eq) de (R)-(+)-1,1'-bi-2- naftol, 61,9 kg (0,4 eq) de óxido de trif enilf osf ina e 667 kg (12 kg/kg) de um crivo molecular de 4A a uma caldeira reacional de 3000 L, após agitar uniformemente, controlar a temperatura de sistema a 10±5 2C, adicionar 247 kg (2,5 eq) de N-bromobutanimida, adicionar 55,7 kg (1 eq) de crotonato de metilo
ao sistema após adicionar N-bromobutanimida, fazer reagir durante 30 horas enquanto se mantém a temperatura, adicionar 42,7 kg (0,4 eq) de ácido cítrico ao sistema para parar a reação e realizar centrifugação, concentração e retificação ao sistema para obter 40 kg de butirato de (2S,3R)- 2,3-epoxi-metilo
com um rendimento de 62%;
Passo 2: adicionar 70,1 kg (3,5 eq) de acetona e 47 kg (0,8 eq) de cloreto de zinco a um recipiente de estanho de 500 L, controlar a temperatura a 25±5 2C, adicionar 40 kg (1 eq) de butirato de (2 S,3R)-2,3-epoxi-metilo
fazer reagir durante 8 horas enquanto se mantém a temperatura, adicionar 1190 kg (2,5 eq) de uma solução aquosa de carbonato de potássio possuindo uma concentração de 10% e realizar separação líquida, extração e concentração ao sistema para obter 49,8 kg de butirato de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-acetonida-metilo
com um rendimento de 83%;
Passo 3: adicionar 398 L (8 mL/g) de metanol e 49,8 kg (1 eq) de butirato de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-acetonida-metilo
a uma caldeira reacional de 1000 L, aumentar a temperatura para 35±5 2C, adicionar 9,3 kg (1,8 eq) de água pura e 144,5 kg (1,8 eq) de uma solução aquosa de hidróxido de potássio possuindo uma concentração de 20%, fazer reagir durante 6,5 horas enquanto se mantém a temperatura, realizar centrifugação, dissolver um bolo de filtrado em 398 L (8 mL/g) de metanol, adicionar 154,7 kg (4 eq) de L-a-anfetamina, manter a temperatura a 25±5 2C durante 4,5 horas e realizar centrifugação e secagem para obter 53,2 kg de butirato de (4 S,5S)-2,2,5-trimetil-2,3-acetonida-fenilacetilamino
com um rendimento de 63%;
Passo 4: adicionar 48 L (8 mL/g) de éter terc- butilmetílico, 6 kg (1 eq) de butirato de (4S,5S)-2,2,5- trimetil-2,3-acetonida-fenilacetilamino
a uma garrafa reacional de 72 L, em seguida, adicionar uma solução aquosa de ácido clorídrico diluído possuindo uma concentração de 9% ao sistema para regular o pH a 2,5±0,5, controlar a temperatura a -5+5 2C, fazer reagir durante 1 hora, realizar separação líquida para obter uma fase orgânica, adicionar 6,6 kg (2,5 eq) de N,N-diisopropiletilamina à fase orgânica e concentrar o sistema para obter 3,0 kg de ácido 1,3-dioxolan-4-metanóico
com um rendimento de 92%;
Passo 5: adicionar 36 L (12 mL/g) de tetra-hidrofurano, 3,0 kg de ácido (4S, 5S)-2,2,5-trimetil-l,3-dioxolan-4-metanóico
e 9,7 kg (4 eq) de N, N-diisopropilet ilamina a uma garrafa reacional de 72 L, reduzir a temperatura para -25±5 2C, adicionar 4,4 kg (2,5 eq) de cloroformato de metilo, fazer reagir durante 1,5 horas enquanto se mantém a temperatura, introduzir um gás diazometano durante 1,5 horas, adicionar 15,3 kg (4,5 eq) de uma solução de cloridrato de etanol possuindo uma concentração de 20%, fazer reagir durante 1,5 horas, adicionar trietilamina para regular o valor de pH para 8,5±0,5 e realizar extração, separação liquida e concentração para obter 3,0 kg de (4 S,5S)-2,2,5-trimetil-5- cloroacetil-1,3-dioxolano
com um rendimento de 83%;
Passo 6: adicionar 36 L (12 mL/g) de acetona, 3 kg de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-cloroacetil-1,3-dioxolano
3 kg (3 eq) de azida de sódio e 1,5 kg (0,6 eq) de iodeto de sódio a um vaso de 72 L, fazer reagir o sistema durante 27 horas enquanto se mantém a temperatura a 32±5 2C, realizar filtração e concentração para obter uma solução de acetona contendo 2,8 kg de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-(2-azidoacetil)-1,3-dioxolano
i com um rendimento de 91%;
Passo 7: adicionar 33,7 L (12 mL/g) de 2-metiltetra-hidrofurano, 8,6 kg (2,0 eq) de trifenilfosfina e 0,5 kg (2,0 eq) de água a uma caldeira reacional de 72 L, regular o pH do sistema para 3±0,5 com ácido acético, adicionar a solução de acetona contendo 2,8 kg de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-(2- azidoacetil)-1,3-dioxolano
> manter a temperatura a 25+5 2C, fazer reagir durante 8,5 horas, realizar filtração por sucção e concentração para obter um filtrado contendo 1,6 kg de (3 S,4S)-l-amino-3,4-di-hidroxi-2-pentanona
com um rendimento de 87,5%;
Passo 8: adicionar 19,7 L (12 mL/g) de metanol, 6,4 L (4 mL/g) de água pura, 0,8 kg de (0,4 eq) de iodeto de sódio, 4,0 kg (1,4 eq) de composto A (2-amino-6-cloro-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona), 1,6 kg (1 eq) de (3S,4S)-l-amino-3,4-di- hidroxi-2-pentanona
e 8,7 kg (7 eq) de bicarbonato de potássio a uma garrafa reacional de 50 L, fazer reagir o sistema durante 7 horas enquanto se mantém a temperatura a 70±5 2C, em seguida, adicionar uma solução aquosa de di-hidrogenofosfato de sódio-hidrogenofosfato dissódico para regular o pH do sistema para 7,5±0,5; e filtrar o sistema para obter 1,7 kg de 2-acetilamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-di-hidroxi-2-oxo- pentilamino)-pirimidin-4-ona
com um rendimento de 43%;
Passo 9: adicionar 1,7 kg (1 eq) de 2-acetilamino-5-nitro- 6- ( (3S,4S)-3,3-di-hidroxi-2-oxo-pentilamino)-pirimidin-4-ona
- 78,7 L (45 mL/g) de metanol e 0,9 kg (0,5 g/g) de 5% de paládio em carbono a urn autoclave de 100 L, introduzir hidrogénio até a pressão do sistema reacional ser 0,8±0,05 MPa, controlar a temperatura do sistema a 25±5 2C e a pressão a 0,8±0,05 MPa, fazer reagir durante 22 horas, filtrar o sistema e regular o pH para 11±0,5 para obter uma solução de metanol contendo 1,5 kg de acetilamino-7,8-di-hidropteridina
que é utilizada diretamente no próximo passo;
Passo 10: adicionar 0,7 kg (0,05 g/g) de 5% de paládio em carbono na presença da solução de metanol contendo 1,5 kg de acetilamino-7,8-di-hidropteridina
obtido no Passo 9, introduzir hidrogénio até a pressão da caldeira reacional ser 0,8±0,05 MPa, controlar a temperatura do sistema a 25±5 2C e a pressão a 0,8±0,05 MPa, fazer reagir durante 82 horas, após fazer reagir completamente, realizar extinção em 31,9 kg (9 eq) de ácido clorídrico diluído possuindo uma concentração de 15% e realizar filtração por sucção e secar o sistema para obter um produto alvo, i. e., um produto em bruto de dicloridrato de sapropterina
recristalizar e purificar o produto em bruto por 29 L (20 mL/g) de metanol a 35±5 2C para obter 0,8 kg de um produto puro, com um rendimento de 45%, uma pureza de 98,3% e um excesso enantiomérico de 99,1%.
Forma de realização 5: material de partida principal:
e X=0
Passo 1: adicionar 836 kg (0,3 eq) de uma solução de tetra-hidrofurano contendo um catalisador de samário possuindo uma concentração de 4%, 29,2 kg (0,3 eq) de (R)-( + )-1,1'-bi-2-naftol, 28,4 kg (0,3 eq) de óxido de trif enilf osf ina e 600 kg (10 kg/kg) de um crivo molecular de 4A a uma caldeira reacional de 3000 L, após agitar uniformemente, controlar a temperatura de sistema a 20±5 2C, adicionar 117,4 kg (2 eq) de ácido meta-cloroperoxibenzóico, adicionar 60 kg (1 eq) de crotonato de benzilo
ao sistema após adicionar ácido meta-cloroperoxibenzóico, fazer reagir durante 32 horas enquanto se mantém a temperatura, adicionar 19,6 kg (0,3 eq) de ácido cítrico ao sistema para parar a reação e realizar centrifugação, concentração e retificação ao sistema para obter 40,5 kg de butirato de (2 S,3R)-2,3-epoxi-benzilocom um rendimento de 62%;
Passo 2: adicionar 36,8 kg (3 eq) de acetona e 5,4 kg (0,6 eq) de cloreto de litio a um recipiente de esmalte de 500 L, controlar a temperatura a 15±5 2C, adicionar 40,5 kg (1 eq) de butirato de (2S,3R)-2,3-epoxi-benzilo
fazer reagir durante 7 horas enquanto se mantém a temperatura, adicionar 422 kg (2 eq) de uma solução aquosa de bicarbonato de potássio possuindo uma concentração de 10% e realizar separação liquida, extração e concentração ao sistema para obter 44 kg de butirato de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-acetonida-benzilo
com um rendimento de 82%;
Passo 3: adicionar 352 L (8 mL/g) de etanol e 44 kg (1 eq) de butirato de (4 S,5S)-2,2,5-trimetil-2,3-acetonida-benzilo
a uma caldeira reacional de 1000 L, aumentar a temperatura para 37±5 2C, adicionar 4,8 kg (1,5 eq) de água pura e 53,2 kg (1,5 eq) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio possuindo uma concentração de 20%, fazer reagir durante 6 horas enquanto se mantém a temperatura, realizar centrifugação, dissolver um bolo de filtrado em 352 L (8 mL/g) de etanol, adicionar 71,0 kg (3 eq) de L-a-anfetamina, manter a temperatura a 22±5 2C durante 4 horas e realizar centrifugação e secar para obter 32,4 kg de butirato de (4 S,5S)-2,2,5-trimetil-2,3- acetonida-fenilacetilamino
com um rendimento de 62%;
Passo 4: adicionar 48 L (6 mL/g) de 1,4-dioxano, 8 kg (1 eq) de butirato de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-2,3-acetonida- fenilacetilamino
a uma garrafa reacional de 72 L, em seguida, adicionar uma solução aquosa de ácido sulfúrico diluído possuindo uma concentração de 10% ao sistema para regular o pH a 2,5±0,5, controlar a temperatura a -5±5 2C, fazer reagir durante 1 hora, realizar separação líquida para obter uma fase orgânica, adicionar 7,0 kg (2,0 eq) de N, N-diisopropiletilamina à fase orgânica e concentrar o sistema para obter 4,1 kg de ácido (4S,5S)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxolan-4-metanóico
com um rendimento de 93,5%;
Passo 5: adicionar 49 L (12 mL/g) de 2-met iltetra- hidrofurano, 4,1 kg de ácido 1,3-dioxolan-4-metanóico
e 13,1 kg (4 eq) de N,N-diisopropiletilamina a uma garrafa reacional de 100 L, reduzir a temperatura para -22±5 2C, adicionar 5,5 kg (2,0 eq) de cloroformato de etilo, fazer reagir durante 1,8 horas enquanto se mantém a temperatura, introduzir um gás diazometano durante 1,8 horas, adicionar 18,5 kg (4,5 eq) de uma solução de cloridrato de etanol possuindo uma concentração de 20%, fazer reagir durante 1,8 horas, adicionar bicarbonato de potássio para regular o valor de pH para 8,5±0,5 e realizar extração, separação líquida e concentração para obter 4,1 kg de (4S, 5S)-2,2,5-trimetil-5-cloroacetil-1,3-dioxolano com um rendimento de 83,7%;
Passo 6: adicionar 49 L (12 mL/g) de acetona, 4,1 kg de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-cloroacetil-1,3-dioxolano,
3,4 kg (2,5 eq) de azida de sódio e 1,8 kg (0,5 eq) de iodeto de potássio a uma garrafa de 72 L, fazer reagir o sistema durante 26 horas enquanto se mantém a temperatura a 34±5 2C, realizar filtração e concentração para obter uma solução de acetona contendo 3,9 kg de (4S, 5S)-2,2,5-trimetil-5-(2-azidoacetil)-1,3- dioxolano
com um rendimento de 91,5%;
Passo 7: adicionar 46,4 L (12 mL/g) de éter terc- but ilmet í lico e 1,2 kg (0,3 g/g) de níquel de Raney a uma caldeira reacional de 100 L, introduzir hidrogénio até a pressão do sistema ser 0,8±0,1 MPa, regular o pH do sistema para 3±0,5 com ácido sulfúrico concentrado, adicionar uma solução de acetonitrilo contendo 3,9 kg (1 eq) de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5- (2-azidoacetil)-1,3-dioxolano
fazer reagir a 27±5 2C durante 8,5 horas, realizar filtração por sucção e concentração para obter 2,3 kg de (3S, 4S)-l-amino-3,4-di-hidroxi-2-pentanona
com um rendimento de 89%;
Passo 8: adicionar 23 L (10 mL/g) de propanol, 6,9 L (3 mL/g) de água pura, 0,9 kg (0,3 eq) de iodeto de potássio, 4,8 kg (1,2 eq) de composto A (2-amino-6-cloro-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona), 2,3 kg (1 eq) de (3S,4S)-l-amino-3,4-di- hidroxi-2-pentanona
e 10,5 kg (6 eq) de diisopropilamina a uma garrafa reacional de 50 L, fazer reagir o sistema durante 7 horas enquanto se mantém a temperatura a 72+5 2C, em seguida, adicionar uma solução aquosa de di-hidrogenofosfato de potássio-fosfato dipotássico para regular o pH do sistema para 7,5±0,5; e filtrar o sistema para obter 2,5 kg de 2-acetilamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-di-hidroxi-2-oxo- pentilamino)-pirimidin-4-ona
com um rendimento de 44%;
Passo 9: adicionar 1,25 kg (1 eq) de 2-acetilamino-5-nitro-6-((3 S,4S)-3,3-di-hidroxi-2-oxo-pentilamino)-pirimidin-4-ona
50 L (40 mL/g) de etanol e 0,5 kg (0,4 g/g) de 10% de paládio em carbono a um autoclave de 100 L, introduzir hidrogénio até a pressão do sistema reacional ser 0,8±0,05 MPa, controlar a temperatura do sistema a 27±5 2C e a pressão a 0,8±0,05 MPa, fazer reagir durante 24 horas, filtrar o sistema e regular o pH para 11±0,5 para obter uma solução de etanol contendo 1,1 kg de acetilamino-7,8-di-hidropteridina
que é utilizada diretamente no próximo passo;
Passo 10: adicionar 0,44 kg (0,4 g/g) de 10% de paládio em carbono na presença da solução de etanol contendo 1,1 kg de acetilamino-7,8-di-hidropteridina
obtida no Passo 9, introduzir hidrogénio até a pressão da caldeira reacional ser 0,8±0,05 MPa, controlar a temperatura do sistema a 25±5 2C e a pressão a 0,8±0,05 MPa, fazer reagir durante 80 horas, após fazer reagir completamente, realizar eliminação em 20 kg (8 eq) de ácido clorídrico diluído possuindo uma concentração de 15% e realizar filtração por sucção e secar o sistema para obter um produto alvo, i. e., um produto em bruto de dicloridrato de sapropterina
recristalizar e purificar o produto em bruto por 21,4 L (20 mL/g) de etanol a 35±5 2C para obter 0,4 kg de um produto puro, com um rendimento de 46,2%, uma pureza de 98,5% e um excesso enantiomérico de 99,2%.
Forma de realização 6: material de partida principal:
e X=N
Passo 1: adicionar 522 kg (0,05 eq) de uma solução de tetra-hidrofurano contendo um catalisador de samário possuindo uma concentração de 2%, 9,1 kg (0,05 eq) de (R) - ( + )-1, 1'-bi-2- naftol, 8,9 kg (0,05 eq) de óxido de trif enilf osf ina e 567 kg (7 kg/ kg) de um crivo molecular de 4A a uma caldeira reacional de 3000 L, após agitar uniformemente, controlar a temperatura de sistema a 8±5 2C, adicionar 57,4 kg (0,eq) de uma solução em tolueno de hidroperóxido de terc-butilo possuindo uma concentração de 50%, adicionar 81,1 kg (1 eq) de (E)-N-isopropilbut-2-enamida
ao sistema após adicionar a solução em tolueno de hidroperóxido de terc-butilo, fazer reagir durante 34 horas enquanto se mantém a temperatura, adicionar 6,1 kg (0,05 eq) de ácido cítrico ao sistema para parar a reação e realizar centrifugação, concentração e retificação ao sistema para obter 56,1 kg de butirato de (2 S,3R)-2,3-epoxi-diisopropilamido
com um rendimento de 61,5%;
Passo 2: adicionar 11,4 kg (0,5 eq) de acetona e 8,8 kg (0,1 eq) de brometo de zinco a um recipiente de estanho de 500 L, controlar a temperatura a 20+5 2C, adicionar 56,1 kg (1 eq) de butirato de (2 S,3R)-2,3-epoxi-diisopropilamido
fazer reagir durante 8,5 horas enquanto se mantém a temperatura, adicionar 329 kg (2 eq) de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio possuindo uma concentração de 10% e realizar separação líquida, extração e concentração ao sistema para obter 64,7 kg de butirato de (4 S,5S)-2,2,5-trimetil-2,3- acetonida-diisopropilamido
com um rendimento de 82%;
Passo 3: adicionar 259 L (4 mL/g) de tetra-hidrofurano e 64,7 kg (1 eq) de butirato de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-2,3- acetonida-diisopropilamido
a uma caldeira reacional de 1000 L, aumentar a temperatura para 27±5 2C, adicionar 2,9 kg (0,5 eq) de água pura e 29,9 kg (0,5 eq) de uma solução em metanol de metóxido de sódio possuindo uma concentração de 29, 9%, fazer reagir durante 4 horas enquanto se mantém a temperatura, realizar centrifugação, dissolver um bolo de filtrado em 194 L (3 mL/g) de tetra-hidrofurano, adicionar 39 kg (1 eq) de L-a-feniletilamina, manter a temperatura a 18 + 5 2C durante 3,5 horas e realizar centrifugação e secar para obter 54,3 kg de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-l,3-dioxolano-4-carboxilato de 1-feniletanamina
com um rendimento de 60%;
Passo 4: adicionar 30 L (3 mL/g) de 2-met iltetra-hidrofurano, 10 kg (1 eq) de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-l,3- dioxolano-4-carboxilato de 1-feniletanamina
a uma garrafa reacional de 72 L, em seguida, adicionar uma solução aquosa de ácido fosfórico diluído possuindo uma concentração de 10% ao sistema para regular o pH a 1,5±0,5, controlar a temperatura a -5±5 2C, fazer reagir durante 1 hora, realizar separação líquida para obter uma fase orgânica, adicionar 3,7 kg (0,8 eq) de N,N-diisopropiletilamina à fase orgânica e concentrar o sistema para obter 5,3 kg de ácido (4S,5S)-2,2,5- trimetil-1,3-dioxolan-4-metanóico
com um rendimento de 92,5%;
Passo 5: adicionar 42 L (8 mL/g) de 1,4-dioxano, 5,3 kg de ácido 1,3-dioxolan-4-metanóico
e 8,5 kg (2 eq) de N,N-diisopropiletilamina a uma garrafa reacional de 100 L, reduzir a temperatura para -10±5 2C, adicionar 4 kg (21,0 eq) de cloroformato de propilo, fazer reagir durante 2 horas enquanto se mantém a temperatura, introduzir um gás diazometano durante 2 horas, adicionar 12 kg (2 eq) de uma solução de cloridrato de etanol possuindo uma concentração de 20%, fazer reagir durante 2 horas, adicionar hidróxido de sódio para regular o valor de pH para 7,5±0,5 e realizar extração, separação liquida e concentração para obter 5,1 kg de (4 S,5S)-2,2,5-trimetil-5- cloroacetil-1,3-dioxolano
com um rendimento de 81%;
Passo 6: adicionar 41 L (8 mL/g) de tetra-hidrofurano, 5,1 kg de (4S, 5S)-2,2,5-trimetil-5-cloroacetil-1,3-dioxolano
3,1 kg (1 eq) de azidotrimetilsilano e 0,5 kg (0,1 eq) de iodeto de sódio a um vaso de 72 L, fazer reagir o sistema durante 30 horas enquanto se mantém a temperatura a 12±5 2C, realizar filtração e concentração para obter uma solução de acetona contendo 4,6 kg de (4 S,5S)-2,2,5-trimetil-5-(2- azidoacetil)-1,3-dioxolano
com um rendimento de 87,5%;
Passo 7: adicionar 28 L (6 mL/g) de 1,4-dioxano e 0,23 kg (0,05 g/g) de 10% de paládio em carbono a uma caldeira reacional de 50 L, introduzir hidrogénio até a pressão do sistema ser 0,8±0,1 MPa, regular o pH do sistema para 3±0,5 com ácido acético, adicionar uma solução de acetonitrilo contendo 4,6 kg (1 eq) de (4S, 5S) -2,2,5-trimetil-5-(2-azidoacetil)-1,3-dioxolano fazer reagir a 27±5 2C durante 8,5 horas, fazer reagir durante 8,5 horas, realizar filtração por sucção e concentração para obter 2,7 kg de (3S, 4S)-l-amino-3,4-di-hidroxi-2-pentanona
com um rendimento de 87,7%;
Passo 8: adicionar 16,3 L (6 mL/g) de isopropanol, 2,7 L (1 g/g) de água pura, 0,4 kg (0,1 eq) de iodeto de sódio, 4,8 kg (1,0 eq) de composto A (2-amino-6-cloro-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona), 2,7 kg (1 eq) de (3 S,4S)-l-amino-3,4-di-hidroxi-2- pentanona
e 8,7 kg (4 eq) de carbonato de sódio a uma garrafa reacional de 50 L, fazer reagir o sistema durante 7 horas enquanto se mantém a temperatura a 45±5 2C, em seguida, adicionar uma solução aquosa de formato de amónia-amónia para regular o pH do sistema para 6,5±0,5; e filtrar o sistema para obter 2,85 kg de 2-acetilamino-5-nitro-6-((3 S,4S)-3,3-di- hidroxi-2-oxo-pentilamino)-pirimidin-4-onacom um rendimento de 42,5%;
Passo 9: adicionar 2 kg (1 eq) de 2-acetilamino-5-nitro-6-((3 S,4S)-3,3-di-hidroxi-2-oxo-pentilamino)-pirimidin-4-ona
60 L (30 mL/g) de etanol e 0,2 kg (0,1 g/g) de dióxido de platina a um autoclave de 100 L, introduzir hidrogénio até a pressão do sistema reacional ser 0,6+0,05 MPa, controlar a temperatura do sistema a 20±5 2C e a pressão a 0,6±0,05 MPa, fazer reagir durante 20 horas, filtrar o sistema e regular o pH para 11±0,5 para obter uma solução de etanol contendo 1,7 kg de acetilamino-7,8-di-hidropteridina
que é utilizada diretamente no próximo passo;
Passo 10: adicionar 0,2 kg (0,1 g/g) de dióxido de platina na presença da solução de etanol contendo 1,7 kg de acetilamino- 7,8-di-hidropteridina
obtido no Passo 9, introduzir hidrogénio até a pressão da caldeira reacional ser 0,6±0,05 MPa, controlar a temperatura do sistema a 15±5 2C e a pressão a 0,6±0,05 MPa, fazer reagir durante 75 horas, após fazer reagir completamente, realizar extinção em 30 kg (5 eq) de ácido clorídrico diluído possuindo uma concentração de 10% e realizar filtração por sucção e secar o sistema para obter um produto alvo, i. e., um produto em bruto de dicloridrato de sapropterina
recristalizar e purificar o produto em bruto por 17 L (10 mL/g) de butanona a 15±5 2C para obter 0,6 kg de um produto puro, com um rendimento de 43%, uma pureza de 98,4% e um excesso enantiomérico de 98,9%.
Deste modo, pode observar-se que a síntese de um composto de dicloridrato de sapropterina e um seu intermediário divulgada num método da presente invenção pode obter um produto alvo com uma pureza elevada, um excesso enantiomérico elevado e um rendimento elevado. O método de síntese utiliza materiais de partida facilmente disponíveis, reduz significativamente uma via de síntese de dicloridrato de sapropterina. As condições tecnológicas são estáveis e existe menos poluição no processo de operação completo, proporcionando assim um esquema eficaz para produção industrial em massa de dicloridrato de sapropterina.

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método para sintetizar dicloridrato de sapropterina, caracterizado por compreender os seguintes passos específicos: Passo 1: adicionar (R)-(+)-1,1'-bi-2-naftol, óxido de trifenilfosfina e um crivo molecular de 4A na presença de uma solução de tetra-hidrofurano de um catalisador de samário possuindo uma concentração de 5% a 10%, após agitar uniformemente, controlar a temperatura de sistema a 0 2C a 25 2C, adicionar um oxidante e adicionar um composto de material de partida principal 1
    ao sistema após adicionar o oxidante, em que X=NH ou O, R=alcano Cl a C6 ou benzilo, fazer reagir durante 20 a 36 horas enquanto se mantém a temperatura, em seguida, adicionar ácido cítrico ao sistema para parar a reação e realizar centrifugação, concentração e retificação para obter o composto 2 possuindo uma fórmula estrutural de
    quando X é NH, o composto 1 é crotonato de alquilo ou benzamida e o composto 2 é butirato de (2S,3R)-2,3 epoxi-alquilamida; quando X é oxigénio, o composto 1 é crotonato de alquilo ou crotonato de benzilo e o composto 2 é butirato de (2S,3R)-2,3 epoxi-alquilo ou butirato de (2S,3R)-2,3 epoxi-benzilo, em que a razão molar de
    para o catalisador de samário é 1:0,05 a 0,5, a razão molar de
    para (R)-( + )-1, 1' - bi-2-naftol é 1:0,05 a 0,5, a razão molar de
    para óxido de trifenilfosfina é 1:0,05 a 0,5, a razão de massa de
    para o crivo molecular de 4A é 1:5 a 15, a razão
    molar de para o oxidante é 1:0,5 a 3 e a razão molar de para o ácido cítrico é 1:0,05 a 0,5, o oxidante no Passo 1 é N-bromobutanimida, ácido metacloroperoxibenzóico, peróxido de hidrogénio possuindo uma concentração de 35% ou uma solução em tolueno de hidroperóxido de terc-butilo possuindo uma concentração de 50%; Passo 2: adicionar um ácido de Lewis na presença de acetona, controlar a temperatura a 10 2C a 30 2C, adicionar o composto 2, fazer reagir durante 5 a 10 horas enquanto se mantém a temperatura, adicionar uma solução aquosa de base inorgânica possuindo uma concentração de 5% a 10% ao sistema e realizar separação líquida, extração e concentração ao sistema para obter o composto 3 possuindo uma fórmula estrutural de
    quando X é NH, o composto 3 é (4 S,5S)-2,3-acetonida-alquilbutiramida ou (4S,5S)-2,3- acetonida-benzilbutiramida; quando X é oxigénio, o composto 3 é butirato de (4S,5S)-2,3-acetonida-alquilo ou butirato de (4S,5S)-2,3-acetonida-benzilo; em que a razão molar de composto 2 para acetona é 1:1 a 4; a razão molar de composto 2 para o ácido de Lewis é 1:0,1 a 1; e a razão molar de composto 2 para a base inorgânica é 1:0,5 a 3; Passo 3: adicionar composto 3 na presença de um solvente polar, aumentar a temperatura para 25 2C a 40 2C, adicionar água pura e uma solução alcalina, fazer reagir durante 3 a 8 horas enquanto se mantém a temperatura, realizar centrifugação, dissolver um bolo de filtrado num solvente polar que é o mesmo que o solvente polar da reação, adicionar um reagente de redissolução, manter a temperatura a 15 2C a 30 2C durante 3 a 5 horas, realizar centrifugação e secar para obter o composto 4, i. e., (4S,5S)-2,2,5- trimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de 1-fenilalquilamina possuindo uma fórmula estrutural de
    em que n=0, 1; em que a razão da quantidade utilizada de composto 3 para a do solvente polar de reação é 1 g/3 a 10 mL; a razão molar de composto 3 para água pura é 1:0,5 a 3; a razão molar de composto 3 para uma substância alcalina na solução alcalina é 1:0,5 a 2; a razão da quantidade utilizada de composto 3 para a do solvente polar para dissolver o bolo de filtrado é 1 g/2 a 10 mL; a razão molar de composto 3 para o reagente de redissolução é 1:1 a 5, o solvente polar é tetra-hidrofurano, metanol ou etanol, o reagente de redissolução é L-a-feniletilamina ou L-a-anfetamina; Passo 4: adicionar o composto 4 na presença de um solvente de éter, em seguida, adicionar uma solução aquosa de ácido inorgânico possuindo uma concentração de 5% a 10% ao sistema para regular o pH para 1 a 3, controlar a temperatura a -10 2C a 10 2C, manter a temperatura durante 1 hora, realizar separação liquida para obter uma fase orgânica, adicionar N,N-diisopropiletilamina à fase orgânica e concentrar o sistema para obter o composto 5, i. e., ácido (4S, 5S) -2,2,5-trimetil 1,3-dioxolan-4-metanóico possuindo uma fórmula estrutural de
    em que a razão da quantidade utilizada de composto 4 para a do solvente de éter é 1 g/3 a 10 mL e a razão molar de composto 4 para N,N-diisopropiletilamina é 1:0,8 a 3; Passo 5: adicionar o composto 5 e N,N-diisopropiletilamina na presença de um solvente de éter, reduzir a temperatura para -30 2C a 0 2C, adicionar um cloroformato, fazer reagir durante 1 a 2 horas enquanto se mantém a temperatura, introduzir um gás diazometano durante 1 a 2 horas, adicionar uma solução de cloridrato de etanol, fazer reagir durante 1 a 2 horas, adicionar um reagente alcalino para regular o valor de pH para 7 a 9, realizar extração, separação liquida e concentração para obter o composto 6, i. e., (4S,5S)- 2,2,5-trimetil-5-cloroacetil-1,3-dioxolano possuindo uma fórmula estrutural de
    em que a razão da quantidade utilizada de composto 5 para a do solvente de éter é 1 g/5 a 15 mL; a razão molar de composto 5 para N,N-diisopropiletilamina é 1:1 a 5; a razão molar de composto 5 para o cloroformato é 1:1 a 3; e a razão molar de composto 5 para ácido clorídrico na solução de cloridrato de etanol é 1:1 a 5; Passo 6: adicionar composto 6, um trinitrito e um catalisador na presença de um solvente polar, fazer reagir o sistema a 15 2C a 40 2C durante 20 a 30 horas enquanto se mantém a temperatura, em seguida, realizar filtração e concentração para obter uma solução de composto 7 que é utilizada diretamente no próximo passo; o composto 7 é (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-(2-azidoacetil)-1,3-dioxolano possuindo uma fórmula estrutural de
    em que a razão da quantidade utilizada de composto 6 para a do solvente polar é 1 g/5 a 15 mL; a razão molar de composto 6 para o trinitrito é 1:1 a 4; e a razão molar de composto 6 para o catalisador é 1:0,05 a 0,8, o solvente polar é acetonitrilo, metanol, etanol, acetona ou tetra-hidrofurano; Passo 7: adicionar trifenilfosfina e água ou paládio em carbono e hidrogénio ou níquel de Raney e hidrogénio na presença de um solvente de éter, regular o pH do sistema para 1 a 4 com um reagente ácido, adicionar uma solução de composto 7, manter a temperatura de 10 2C a 30 2C, fazer reagir durante 5 a 10 horas, realizar filtração por sucção e concentração para obter um filtrado contendo composto 8, o filtrado a utilizar diretamente no próximo passo ou um sólido de composto 8 a ser separado do filtrado para utilização no próximo passo; o composto 8 é (3S, 4S)-1-amino- 3,4-di-hidroxi-2-pentanona possuindo uma fórmula estrutural de
    em que a razão da quantidade utilizada de composto 7 para a do solvente de éter é 1 g/5 a 15 mL; a razão molar de composto 7 para trif enilf osf ina é 1:0,1 a 3; a razão da quantidade utilizada de composto 7 para a de água é 1:0,1 a 3; a razão de massa de composto 7 para 5% de paládio em carbono ou 10% de paládio em carbono ou níquel de Raney é 1:0,05 a 0,6; o hidrogénio é introduzido até a pressão do sistema ser 0,4 a 0,9 MPa; Passo 8: adicionar um catalisador, composto A, i. e., 2-amino-6-cloro-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona possuindo uma fórmula estrutural de
    composto 8 e um reagente alcalino na presença de um solvente alcoólico e água pura, fazer reagir o sistema a 30 2C a 80 2C durante 4 a 8 horas enquanto se mantém a temperatura, adicionar uma solução tampão para regular o pH do sistema para 6 a 8 e filtrar o sistema para obter o composto 9, i. e. , 2-acetilamino-5-nitro-6-((3 S,4S)-3,3-di-hidroxi-2-oxo-pentilamino)-pirimidin-4-ona possuindo uma fórmula estrutural de
    em que a razão da quantidade utilizada de composto 8 para a do solvente alcoólico é 1 g/5 a 15 mL; a razão da quantidade utilizada de composto 8 para a de água pura é 1 g/1 a 5 mL; a razão molar de composto 8 para composto A é 1:1 a 1,5; a razão molar de composto 8 para o catalisador é 1:0,05 a 0,5; e a razão molar de composto 8 para o reagente alcalino é 1:3 a 8; Passo 9: adicionar um catalisador na presença de composto 9 e um solvente polar, introduzir hidrogénio até a pressão do sistema ser 0,4 a 0,9 MPa, controlar a temperatura do sistema a 15 2C a 30 2C e a pressão a 0,4 a 0,9 MPa, fazer reagir durante 18 a 24 horas, filtrar o sistema e regular o pH do sistema para 11 a 12 com um reagente alcalino para obter uma solução de composto 10 a utilizar diretamente no próximo passo, o composto 10 é acetilamino-7,8-di-hidropteridina possuindo uma fórmula estrutural de
    em que a razão da quantidade utilizada de composto 9 para a do solvente polar é 1 g/20 a 50 mL e a razão de massa de composto 9 para o catalisador é 1:0,05 a 0,6, o solvente polar é água pura, metanol ou etanol; Passo 10: adicionar um catalisador na presença da solução do composto 10 obtido no Passo 9, introduzir hidrogénio até a pressão do sistema ser 0,4 a 0,9 MPa, controlar a temperatura do sistema de 10 2C a 30 2C, controlar a pressão de 0,4 a 0,9 MPa, fazer reagir durante 72 a 84 horas, realizar extinção em ácido clorídrico diluído possuindo uma concentração de 10% a 20% após fazer reagir completamente e realizar filtração por sucção e secar o sistema para obter o composto 11, i. e., um produto alvo, um produto em bruto de dicloridrato de sapropterina e, além disso, cristalizar e purificar o produto em bruto de dicloridrato de sapropterina com um solvente alcoólico ou um solvente de cetona de 0 2C a 40 2C para obter um produto puro de dicloridrato de sapropterina, em que a razão de massa de composto 10 para o catalisador é 1:0,05 a 0,6; a razão molar de composto 10 para ácido clorídrico é 1:3a 10; e a razão da quantidade utilizada de composto 10 para a do solvente alcoólico ou do solvente de cetona é 1 g/5 a 25 mL.
  2. 2. Método para sintetizar dicloridrato de sapropterina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o oxidante no Passo 1 ser N-bromobutanimida, ácido meta-cloroperoxibenzóico ou uma solução em tolueno de hidroperóxido de terc-butilo possuindo uma concentração de 50% e, de um modo preferido, N-bromobutanimida; a razão molar de
    para o catalisador de samário ser 1:0,05 a 0,4, de um modo preferido, 1:0,05 a 0,3; a razão molar de
    para (R) - ( + )-1,1'-bi-2-naftol ser 1:0,05 a 0,4, de um modo preferido, 1:0,05 a 0,3; a razão molar de
    para óxido de trifenilfosfina ser 1:0,05 a 0,4, de um modo preferido, 1:0,05 a 0,3; a razão de massa de
    para o crivo molecular de 4A ser 1:6 a 12, de um modo preferido, 1:7 a 10; a razão molar de
    para o oxidante ser 1:0,5 a 2,5, de um modo preferido, 1:0,5 a 2 e a razão molar de
    para ácido cítrico ser 1:0,05 a 0,4, de um modo preferido, 1:0,05 a 0,3.
  3. 3. Método para sintetizar dicloridrato de sapropterina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no Passo 2, o ácido de Lewis ser cloreto de alumínio, cloreto férrico, cloreto de zinco, uma solução de dietileterato de trifluoreto de boro, brometo de zinco ou cloreto de lítio, de um modo preferido, cloreto de alumínio, a solução de dietileterato de trifluoreto de boro, brometo de zinco ou cloreto de lítio e, de um modo ótimo, a solução de dietileterato de trifluoreto de boro ou brometo de zinco; a base inorgânica ser bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio ou bicarbonato de potássio, de um modo preferido, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou bicarbonato de potássio, de um modo ótimo, carbonato de sódio; a razão da quantidade utilizada de composto 2 para a de acetona ser 1:1 a 3,5, de um modo preferido, 1:1 a 3; a razão da quantidade utilizada de composto 2 para a do ácido de Lewis ser 1:0,1 a 0,8, de um modo preferido, 1:0,1 a 0,6; a razão da quantidade utilizada de composto 2 para a da base inorgânica ser 1:0,5 a 2,5, de um modo preferido, 1:0,5 a 2.
  4. 4. Método para sintetizar dicloridrato de sapropterina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no Passo 3, o solvente polar ser tetra-hidrofurano ou metanol, de um modo preferido, metanol; o reagente de redissolução ser L-a-feniletilamina; a solução alcalina ser uma solução em metanol de metóxido de sódio possuindo uma concentração de 29%, uma solução aquosa de hidróxido de potássio possuindo uma concentração de 20% ou uma solução aquosa de hidróxido de sódio possuindo uma concentração de 20%, de um modo preferido, a solução em metanol de metóxido de sódio possuindo uma concentração de 29% ou a solução aquosa de hidróxido de potássio possuindo uma concentração de 20%, de um modo ótimo, a solução em metanol de metóxido de sódio possuindo uma concentração de 29%; a razão da quantidade utilizada de composto 3 para a do solvente polar de reação ser 1 g/3 a 8 mL, de um modo preferido, 1 g/4 a 8 mL; a razão molar de composto 3 para água pura ser 1:0,5 a 1,8, de um modo preferido, 1:0,5 a 1,5; a razão molar de composto 3 para a substância alcalina na solução alcalina ser 1:0,5 a 1,8, de um modo preferido, 1:0,5 a 1,5; a razão da quantidade utilizada de composto 3 para a do solvente polar para dissolver o bolo de filtrado ser 1 g/3 a 8 mL, de um modo preferido, 1 g/3 a 7 mL; a razão molar de composto 3 para o reagente de redissolução ser 1:1 a 4, de um modo preferido, 1:1 a 3.
  5. 5. Método para sintetizar dicloridrato de sapropterina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no Passo 4, o solvente de éter ser tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, éter terc-butilmetílico, 1,4-dioxano ou éter, de um modo preferido, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra- hidrofurano, éter terc-butilmetilico ou 1,4-dioxano, de um modo ótimo, 2-metiltetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano; o ácido inorgânico ser ácido sulfúrico, ácido clorídrico ou ácido fosfórico, de um modo preferido, ácido sulfúrico ou ácido clorídrico, de um modo ótimo, ácido sulfúrico; a razão da quantidade utilizada de composto 4 para a do solvente de éter ser 1 g/3 a 8 mL, de um modo preferido, 1 g/3 a 6 mL; e a razão molar de composto 4 para N, N-diisopropiletilamina ser 1:0,8 a 2,5, de um modo preferido, 1:0,8 a 2.
  6. 6. Método para sintetizar dicloridrato de sapropterina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no Passo 5, o solvente de éter ser tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, éter terc-butilmetílico, 1,4-dioxano ou éter, de um modo preferido, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano ou éter terc-butilmetílico, de um modo ótimo, tetra-hidrofurano ou 2-metiltetra-hidrofurano; o cloroformato ser cloroformato de metilo, cloroformato de etilo ou cloroformato de propilo, de um modo preferido, cloroformato de metilo ou cloroformato de etilo, de um modo ótimo, cloroformato de etilo; o reagente alcalino ser trietilamina, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, de um modo preferido, trietilamina, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, de um modo ótimo, trietilamina; a razão da quantidade utilizada de composto 5 para a do solvente de éter ser 1 g/6 a 12 mL, de um modo preferido, 1 g/8 a 12 mL; a razão molar de composto 5 para N,N-diisopropiletilamina ser 1:1,5 a 4, de um modo preferido, 1:2 a 4; a razão molar de composto 5 para o cloroformato ser 1:1 a 2,5, de um modo preferido, 1:1 a 2; e a razão molar de composto 5 para ácido clorídrico na solução de cloridrato de etanol ser 1:1,5 a 4,5, de um modo preferido, 1:2 a 4.
  7. 7. Método para sintetizar dicloridrato de sapropterina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no Passo 6, 0 solvente polar ser metanol, etanol ou acetona, de um modo preferido, acetona; o catalisador ser iodeto de sódio ou iodeto de potássio, de um modo preferido, iodeto de potássio; o trinitrito ser azida de sódio ou azidotrimetilsilano, de um modo preferido, azida de sódio; a razão da quantidade utilizada de composto 6 para a do solvente polar ser 1 g/6 a 12 mL, de um modo preferido, 1 g/8 a 12 mL; a razão molar de composto 6 para o trinitrito ser 1:1 a 3, de um modo preferido, 1:1 a 2,5; e a razão molar de composto 6 para o catalisador ser 1:0,05 a 0,6, de um modo preferido, 0,1 a 0,5.
  8. 8. Método para sintetizar dicloridrato de sapropterina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no Passo 7, o solvente de éter ser tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, éter terc-butilmetílico, 1,4-dioxano ou éter, de um modo preferido, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, éter terc-butilmetilico ou 1,4-dioxano, de um modo ótimo, tetra-hidrofurano; o reagente ácido ser ácido cítrico, ácido p-toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, de um modo preferido, ácido cítrico, ácido p-toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, de um modo ótimo, ácido cítrico ou ácido clorídrico; a razão da quantidade utilizada de composto 7 para a do solvente de éter ser 1 g/5 a 12 mL, de um modo preferido, 1 g/6 a 12 mL; a razão molar de composto 7 para trifenilfosfina ser 1:0,6 a 2, de um modo preferido, 1:0,8 a 2; a razão da quantidade utilizada de composto 7 para a de água ser 1:0,6 a 2, de um modo preferido, 1:0,8 a 2; a razão de massa de composto 7 para 5% de paládio em carbono ou 10% de paládio em carbono ou níquel de Raney ser 1:0,05 a 0,4, de um modo preferido, 1:0,05 a 0,3; o hidrogénio ser introduzido até a pressão do sistema ser 0,5 a 0,8 MPa, de um modo preferido, 0,6 a 0,8 MPa.
  9. 9. Método para sintetizar dicloridrato de sapropterina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no Passo 8, o solvente alcoólico ser metanol, etanol, propanol ou isopropanol, de um modo preferido, metanol, etanol ou isopropanol, de um modo ótimo, isopropanol ou etanol; o catalisador ser iodeto de sódio ou iodeto de potássio, de um modo preferido, iodeto de sódio; o reagente alcalino ser trietilamina, diisopropiletilamina, diisopropilamina, piridina, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio, de um modo preferido, trietilamina, piridina, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, de um modo ótimo, trietilamina; a solução tampão ser uma solução aquosa de di-hidrogenofosfato de sódio-hidrogenofosfato dissódico, uma solução aquosa de di-hidrogenofosfato de potássio-hidrogenofosfato dipotássico ou uma solução aquosa de formato de amónia-amónia, de um modo preferido, a solução aquosa de di-hidrogenofosfato de sódio-hidrogenofosfato dissódico ou a solução aquosa de di-hidrogenofosfato de potássio-hidrogenofosfato dipotássico, de um modo ótimo, a solução aquosa de di-hidrogenofosfato de potássio- hidrogenof osf ato dipotássico; a razão da quantidade utilizada de composto 8 para a do solvente alcoólico ser 1 g/6 a 12 mL, de um modo preferido, 1 g/6 a 10 mL; a razão da quantidade utilizada de composto 8 para a de água pura ser 1 g/1 a 4 mL, de um modo preferido, 1 g/1 a 3 mL; a razão molar de composto 8 para composto A ser 1:1 a 1,4, de um modo preferido, 1:1 a 1,2; a razão molar de composto 8 para o catalisador ser 1:0,1 a 0,4, de um modo preferido, 1:0,1 a 0,3; e a razão molar de composto 8 para o reagente alcalino ser 1:4 a 7, de um modo preferido, 1:4 a 6.
  10. 10. Método para sintetizar dicloridrato de sapropterina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no Passo 9, o catalisador ser níquel de Raney, 5% de paládio em carbono, 10% de paládio em carbono, dióxido de platina ou 20% de paládio em carbono, de um modo preferido, níquel de Raney, 5% de paládio em carbono ou 10% de paládio em carbono, de um modo ótimo, níquel de Raney; o solvente polar ser água pura e metanol, de um modo preferido, água pura; a solução alcalina ser hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, de um modo preferido, hidróxido de sódio ou carbonato de sódio, de um modo ótimo, hidróxido de sódio; a razão da quantidade utilizada de composto 9 para a do solvente polar ser 1 g/25 a 45 mL, de um modo preferido, 1 g/30 a 40 mL e a razão de massa de composto 9 para o catalisador ser 1:0,05 a 0,5, de um modo preferido, 1:0,1 a 0,4.
  11. 11. Método para sintetizar dicloridrato de sapropterina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no Passo 10, o catalisador ser níquel de Raney, 5% de paládio em carbono, 10% de paládio em carbono, dióxido de platina ou 20% de paládio em carbono, de um modo preferido, níquel de Raney, dióxido de platina ou 20% de paládio em carbono, de um modo ótimo, 20% de paládio em carbono; o solvente alcoólico ser metanol, etanol, isopropanol ou n-butanol, de um modo preferido, metanol, etanol ou isopropanol, de um modo ótimo, metanol; o solvente de cetona ser acetona ou butanona, de um modo preferido, acetona; a razão de massa de composto 10 para o catalisador ser 1:0,05 a 0,5, de um modo preferido, 1:0,1 a 0,4; a razão molar de composto 10 para ácido clorídrico ser 1:4 a 9, de um modo preferido, 1:5 a 8; e a razão da quantidade utilizada de composto 10 para a do solvente alcoólico ou do solvente de cetona ser 1 g/5 a 20 mL, de um modo preferido, 1 g/10 a 20 mL.
PT128743507T 2012-04-10 2012-12-27 Método para sintetizar dicloridrato de sapropterina PT2837630T (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210103893.3A CN102627644B (zh) 2012-04-10 2012-04-10 一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2837630T true PT2837630T (pt) 2017-02-24

Family

ID=46586062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT128743507T PT2837630T (pt) 2012-04-10 2012-12-27 Método para sintetizar dicloridrato de sapropterina

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9365573B2 (pt)
EP (1) EP2837630B1 (pt)
CN (1) CN102627644B (pt)
DK (1) DK2837630T3 (pt)
ES (1) ES2613453T3 (pt)
HU (1) HUE033184T2 (pt)
LT (1) LT2837630T (pt)
PL (1) PL2837630T3 (pt)
PT (1) PT2837630T (pt)
RS (1) RS55629B1 (pt)
SI (1) SI2837630T1 (pt)
WO (1) WO2013152609A1 (pt)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102627644B (zh) 2012-04-10 2014-04-16 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法
CN102633799B (zh) 2012-04-10 2014-06-25 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种从消旋体中间体拆分路线合成二盐酸沙丙蝶呤的方法
CN103483170B (zh) * 2013-09-24 2015-02-04 中国科学技术大学 一种拆分手性二酮化合物的方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS574990A (en) * 1980-05-09 1982-01-11 Bisukonchiini Matsukusu Polyacylated tetrahydropterin derivative and manufacture
JPS60178887A (ja) * 1984-02-23 1985-09-12 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ−ビオプテリンの製造法
JPS60204786A (ja) * 1984-03-29 1985-10-16 Univ Nagoya （６ｒ）―テトラヒドロビオプテリンの合成法
CA1262347A (en) * 1985-01-28 1989-10-17 Suntory Limited Preparation process of (6r)-tetrahydro-l-biopterin
CA1334654C (en) * 1987-11-30 1995-03-07 Masayasu Kurono Intermediates for synthesizing bh _and its derivatives
JP2882116B2 (ja) 1991-09-13 1999-04-12 日本電気株式会社 ヒートシンク付パッケージ
KR101123429B1 (ko) 2003-12-30 2012-06-29 바조팜 게엠베하 4-아미노-7,8-다이하이드로프테리다인, 이를 함유한 약학조성물 및 산화 질소 수준의 증가에 의해 야기되는 질병의치료를 위한 이의 용도
US7361759B2 (en) * 2004-12-27 2008-04-22 Shiratori Pharmaceutical Co., Ltd Method for producing L-biopterin
MX2010007452A (es) * 2008-01-07 2010-08-18 Biomarin Pharm Inc Metodo para sintetizar tetrahidrobiopterin.
IT1400964B1 (it) * 2010-06-15 2013-07-05 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di derivati pteridinici
CN102627644B (zh) * 2012-04-10 2014-04-16 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法
CN102633799B (zh) 2012-04-10 2014-06-25 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种从消旋体中间体拆分路线合成二盐酸沙丙蝶呤的方法

Also Published As

Publication number Publication date
RS55629B1 (sr) 2017-06-30
EP2837630A1 (en) 2015-02-18
LT2837630T (lt) 2017-02-10
US9365573B2 (en) 2016-06-14
HUE033184T2 (en) 2017-11-28
EP2837630A4 (en) 2015-12-02
US20150105555A1 (en) 2015-04-16
SI2837630T1 (sl) 2017-03-31
CN102627644B (zh) 2014-04-16
CN102627644A (zh) 2012-08-08
WO2013152609A1 (zh) 2013-10-17
PL2837630T3 (pl) 2017-06-30
EP2837630B1 (en) 2016-11-23
ES2613453T3 (es) 2017-05-24
DK2837630T3 (en) 2017-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9371326B2 (en) Method for synthesizing sapropterin dihydrochloride
EP2975020B1 (en) Method for purifying 1,5-diaminopentane
CN114437044B (zh) 一种奈玛特韦的制备方法
CN110563600A (zh) 一种磷酸奥司他韦的制备方法
PT2837630T (pt) Método para sintetizar dicloridrato de sapropterina
CN113620868A (zh) 一个托拉塞米新杂质及其制备方法
KR101806782B1 (ko) 고순도 바제독시펜 아세테이트의 제조방법
CN109134331B (zh) 阿奇霉素基因毒性杂质的合成方法
CN110128449A (zh) 7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐及其制法和应用
CN106117244B (zh) 头孢妥仑匹酯的精制方法
CN114349769B (zh) 一种头孢卡品酯e型异构体的制备方法
CN111909174B (zh) 吡啶酮衍生物的晶型及制备方法和应用
CN107698518A (zh) 一种瑞舒伐他汀钙差向异构体杂质的制备方法
CN104334561B (zh) 化合物jk12a及其制备
CN105218519A (zh) 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN104844604A (zh) 一种高纯度别嘌醇钠的制备方法
CN106966940B (zh) 一种西他列汀磷酸盐中间体n-芳甲基-2s-氰基甲基吖啶的制备方法
CN117430526B (zh) 头孢克肟侧链开环酸杂质及其制备方法
CN107513046A (zh) 一种可比司他的合成方法
CN110713471B (zh) 一种***美他嗪的合成方法
CN113549072A (zh) 一种托法替布杂质ⅰ的制备方法
CN105859648A (zh) 一种制备帕拉米韦中间体的方法
CN111320569B (zh) 一种哌马色林固态中间体的制备方法
CN116375734A (zh) 一种巴洛沙韦酯异构体及其制备方法
CN114702511A (zh) 一种头孢布烯反式异构体的制备方法