ES2613453T3 - Método para sintetizar diclorhidrato de sapropterina - Google Patents

Método para sintetizar diclorhidrato de sapropterina Download PDF

Info

Publication number
ES2613453T3
ES2613453T3 ES12874350.7T ES12874350T ES2613453T3 ES 2613453 T3 ES2613453 T3 ES 2613453T3 ES 12874350 T ES12874350 T ES 12874350T ES 2613453 T3 ES2613453 T3 ES 2613453T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
respect
add
molar ratio
ratio
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12874350.7T
Other languages
English (en)
Inventor
Hao HONG
James GAGE
Chaoyong CHEN
Jiangping Lu
Yan Zhou
Shangyong LIU
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Asymchem Laboratories Fuxin Co Ltd
Asymchem Laboratories Tianjin Co Ltd
Asymchem Laboratories Jilin Co Ltd
Asymchem Life Science Tianjin Co Ltd
Tianjin Asymchem Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Asymchem Laboratories Fuxin Co Ltd
Asymchem Laboratories Tianjin Co Ltd
Asymchem Laboratories Jilin Co Ltd
Asymchem Life Science Tianjin Co Ltd
Tianjin Asymchem Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asymchem Laboratories Fuxin Co Ltd, Asymchem Laboratories Tianjin Co Ltd, Asymchem Laboratories Jilin Co Ltd, Asymchem Life Science Tianjin Co Ltd, Tianjin Asymchem Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Asymchem Laboratories Fuxin Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2613453T3 publication Critical patent/ES2613453T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds
    • C07D301/12—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds with hydrogen peroxide or inorganic peroxides or peracids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds
    • C07D301/14—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds with organic peracids, or salts, anhydrides or esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Método para sintetizar diclorhidrato de sapropterina, caracterizado porque comprende las siguientes etapas específicas: etapa 1: añadir (R)-(+)-1,1'-bi-2-naftol, óxido de trifenilfosfina y un tamiz molecular de 4A en presencia de una disolución en tetrahidrofurano de un catalizador de samario que tiene una concentración del 5% al 10%, después de agitar de manera uniforme, controlar la temperatura del sistema a de 0ºC a 25ºC, añadir un oxidante, y añadir una materia prima principal, el compuesto 1 **Fórmula** al sistema después de añadir el oxidante, en el que X>=NH u O, R>=alcano C1 a C6 o bencilo, hacer reaccionar durante de 20 a 36 horas mientras se mantiene la temperatura, luego añadir ácido cítrico al sistema para detener la reacción, y realizar centrifugación, concentración y rectificación para obtener el compuesto 2 que tiene una fórmula estructural de **Fórmula** cuando X es NH, el compuesto 1 es crotonato de alquilo o benzamida, y el compuesto 2 es (2S,3R)-butirato de 2,3-epoxi-alquilamida; cuando X es oxígeno, el compuesto 1 es crotonato de alquilo o crotonato de bencilo y el compuesto 2 es (2S,3R)-butirato de 2,3 epoxi-alquilo o (2S,3R)-butirato de 2,3-epoxi-bencilo, en el que la razón molar de **Fórmula** con respecto al catalizador de samario es de 1:0,05 a 0,5, la razón molar de **Fórmula** con respecto a (R)-(+)-1,1'-bi-2-naftol es de 1:0,05 a 0,5, la razón molar de**Fórmula** con respecto a óxido de trifenilfosfina es de 1:0,05 a 0,5, la razón en masa de**Fórmula** con respecto al tamiz molecular de 4A es de 1:5 a 15, la razón molar de**Fórmula** con respecto al oxidante es de 1:0,5 a 3, y la razón molar de **Fórmula** con respecto a ácido cítrico es de 1:0,05 a 0,5; el oxidante en la etapa 1 es N-bromobutanimida, ácido meta-cloroperoxibenzoico, peróxido de hidrógeno que tiene una concentración del 35% o una disolución en tolueno de hidroperóxido de terc-butilo que tiene una concentración del 50%; etapa 2: añadir un ácido de Lewis en presencia de acetona, controlar la temperatura a de 10ºC a 30ºC, añadir el compuesto 2, hacer reaccionar durante de 5 a 10 horas mientras se mantiene la temperatura, añadir una disolución acuosa de base inorgánica que tiene una concentración del 5% al 10% al sistema, y realizar separación de líquido, extracción y concentración al sistema para obtener el compuesto 3 que tiene una fórmula estructural de **Fórmula** cuando X es NH, el compuesto 3 es (4S,5S)-2,3-acetónidoalquilbutiramida o (4S,5S)-2,3-acetónido-bencilbutiramida; cuando X es oxígeno, el compuesto 3 es (4S,5S)-butirato de 2,3-acetónido-alquilo o (4S,5S)-butirato de 2,3-acetónido-bencilo; en el que la razón molar del compuesto 2 con respecto a acetona es de 1:1 a 4; la razón molar del compuesto 2 con respecto al ácido de Lewis es de 1:0,1 a 1; y la razón molar del compuesto 2 con respecto a la base inorgánica es de 1:0,5 a 3; etapa 3: añadir el compuesto 3 en presencia de un disolvente polar, aumentar la temperatura hasta de 25ºC a 40ºC, añadir agua pura y una disolución alcalina, hacer reaccionar durante de 3 a 8 horas mientras se mantiene la temperatura, realizar centrifugación, disolver una torta de filtración en un disolvente polar que es el mismo que el disolvente de reacción polar, añadir un reactivo de resolución, mantener la temperatura a de 15ºC a 30ºC durante de 3 a 5 horas, realizar centrifugación y secado para obtener el compuesto 4, es decir, (4S,5S)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de 1-fenilalquilamina que tiene una fórmula estructural de **Fórmula** en la que n>=0,1; en el que la razón de la cantidad de uso del compuesto 3 con respecto a la del disolvente de reacción polar es de 1 g/de 3 a 10 ml; la razón molar del compuesto 3 con respecto a agua pura es de 1:0,5 a 3; la razón molar del compuesto 3 con respecto a una sustancia alcalina en la disolución alcalina es de 1:0,5 a 2; la razón de la cantidad de uso del compuesto 3 con respecto a la del disolvente polar para disolver la torta de filtración es 1 g/de 2 a 10 ml; la razón molar del compuesto 3 con respecto al reactivo de resolución es de 1:1 a 5; el disolvente polar es tetrahidrofurano, metanol o etanol, el agente de resolución es L-alfafeniletilamina o L-alfa-anfetamina; etapa 4: añadir el compuesto 4 en presencia de un disolvente etérico, luego añadir una disolución acuosa de ácido inorgánico que tiene una concentración del 5% al 10% al sistema para regular el pH a de 1 a 3, controlar la temperatura a de -10ºC a 10ºC, mantener la temperatura durante 1 hora, realizar 5 separación de líquido para obtener una fase orgánica, añadir N,N-diisopropiletilamina a la fase orgánica, y concentrar el sistema para obtener el compuesto 5, es decir, ácido (4S,5S)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxolan-4-metanoico que **Fórmula** tiene una fórmula estructural de en el que la razón de la cantidad de uso del compuesto 4 con respecto a la del disolvente etérico es de 1 g/de 3 a 10 ml y la razón molar del compuesto 4 con respecto a N,N-diisopropiletilamina es de 1:0,8 a 3; etapa 5: añadir el compuesto 5 y N,N-diisopropiletilamina en presencia de un disolvente etérico, reducir la temperatura hasta de -30ºC a 0ºC, añadir a cloroformiato, hacer reaccionar durante de 1 a 2 horas mientras se mantiene la temperatura, introducir un gas de diazometano durante de 1 a 2 horas, añadir una disolución de clorhidrato-etanol, hacer reaccionar durante de 1 a 2 horas, añadir un reactivo alcalino para regular el valor de pH a de 7 a 9, realizar extracción, separación de líquido y concentración para obtener el compuesto 6, es decir, (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-cloroacetil-1,3-dioxolano que tiene una fórmula estructural de**Fórmula** en el que la razón de la cantidad de uso del compuesto 5 con respecto a la del disolvente etérico es de 1 g/de 5 a 15 ml; la razón molar del compuesto 5 con respecto a N,N-diisopropiletilamina es de 1:1 a 5; la razón molar del compuesto 5 con respecto al cloroformiato es de 1:1 a 3; y la razón molar del compuesto 5 con respecto al cloruro de hidrógeno en la disolución de clorhidrato-etanol es de 1:1 a 5; etapa 6: añadir el compuesto 6, un trinitruro y un catalizador en presencia de un disolvente polar, hacer reaccionar el sistema a de 15ºC a 40ºC durante de 20 a 30 horas mientras se mantiene la temperatura, luego realizar filtración y concentración para obtener una disolución del compuesto 7 que se usa directamente en la siguiente etapa; el compuesto 7 es (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-(2-azidoacetil)-1,3-dioxolano**Fórmula** que tiene una fórmula estructural de en el que la razón de la cantidad de uso del compuesto 6 con respecto a la del disolvente polar es de 1 g/de 5 a 15 ml; la razón molar del compuesto 6 con respecto al trinitruro es de 1:1 a 4; y la razón molar del compuesto 6 con respecto al catalizador es de 1:0,05 a 0,8; el disolvente polar es acetonitrilo, metanol, etanol, acetona o tetrahidrofurano; etapa 7: añadir trifenilfosfina y agua, o paladio sobre carbono e hidrógeno, o níquel Raney e hidrógeno en presencia de un disolvente etérico, regular el pH del sistema a de 1 a 4 con un reactivo de ácido, añadir una disolución del compuesto 7, mantener la temperatura a de 10ºC a 30ºC, hacer reaccionar durante de 5 a 10 horas, realizar filtración por succión y concentración para obtener un filtrado que contiene el compuesto 8, usándose el filtrado directamente en la siguiente etapa o separándose un sólido del compuesto 8 del filtrado para su uso en la siguiente etapa; el compuesto 8 es (3S,4S)-1-amino-3,4-dihidroxi-2-pentanona que tiene**Fórmula** una fórmula estructural de en el que la razón de la cantidad de uso del compuesto 7 con respecto a la del disolvente etérico es de 1 g/de 5 a 15 ml; la razón molar del compuesto 7 con respecto a trifenilfosfina es de 1:0,1 a 3; la razón de la cantidad de uso del compuesto 7 con respecto a la de agua es de 1:0,1 a 3; la razón en masa del compuesto 7 con respecto a paladio al 5% sobre carbono o paladio al 10% sobre carbono o níquel Raney es de 1:0,05 a 0,6; se introduce el hidrógeno hasta que la presión del sistema es de 0,4 a 0,9 MPa; etapa 8: añadir un catalizador, el compuesto A, es decir, 2-amino-6-cloro-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona que tiene una fórmula estructural de , el compuesto 8, y un reactivo alcalino en presencia de un disolvente alcohólico y agua pura, hacer reaccionar el sistema a de 30ºC a 80ºC durante de 4 a 8 horas mientras se mantiene la temperatura, añadir una disolución tampón para regular el pH del sistema a de 6 a 8, y filtrar el sistema para obtener el compuesto 9, es decir, 2-acetilamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-dihidroxi-2 oxo-pentilamino)-pirimidin-4-ona que tiene una fórmula estructural de**Fórmula** en el que la razón de la cantidad de uso del compuesto 8 con respecto a la del disolvente alcohólico es de 1 g/de 5 a 15 ml; la razón de la cantidad de uso del compuesto 8 con respecto a la de agua pura es de 1 g/de 1 a 5 ml; la razón molar del compuesto 8 con respecto al compuesto A es de 1:1 a 1,5; la razón molar del compuesto 8 con respecto al catalizador es de 1:0,05 a 0,5; y la razón molar del compuesto 8 con respecto al reactivo alcalino es de 1:3 a 8; etapa 9: añadir un catalizador en presencia del compuesto 9 y un disolvente polar, introducir hidrógeno hasta que la presión del sistema es de 0,4 a 0,9 MPa, controlar la temperatura del sistema a de 15ºC a 30ºC y la presión a de 0,4 a 0,9 MPa, hacer reaccionar durante de 18 a 24 horas, filtrar el sistema, y regular el pH del sistema a de 11 a 12 con un reactivo alcalino para obtener una disolución del compuesto 10 que va a usarse directamente en la siguiente etapa, el compuesto 10 es acetilamino-7,8-dihidropteridina que**Fórmula** tiene una fórmula estructural de en el que la razón de la cantidad de uso del compuesto 9 con respecto a la del disolvente polar es de 1 g/de 20 a 50 ml y la razón en masa del compuesto 9 con respecto al catalizador es de 1:0,05 a 0,6; el disolvente polar es agua pura, metanol o etanol; etapa 10: añadir un catalizador en presencia de la disolución del compuesto 10 obtenido en la etapa 9, introducir hidrógeno hasta que la presión del sistema es de 0,4 a 0,9 MPa, controlar la temperatura del sistema a de 10ºC a 30ºC, controlar la presión a de 0,4 a 0,9 MPa, hacer reaccionar durante de 72 a 84 horas, realizar extinción en ácido clorhídrico diluido que tiene una concentración del 10% al 20% después de hacer reaccionar meticulosamente, y realizar filtración por succión y secado al sistema para obtener el compuesto 11, es decir, un producto objetivo, un producto en bruto de diclorhidrato de sapropterina y, además cristalizar y purificar el producto en bruto de diclorhidrato de sapropterina con un disolvente alcohólico o un disolvente de cetona a de 0ºC a 40ºC para obtener un producto puro de diclorhidrato de sapropterina, en el que la razón en masa del compuesto 10 con respecto al catalizador es de 1:0,05 a 0,6; la razón molar del compuesto 10 con respecto a ácido clorhídrico es de 1:3 a 10; y la razón de la cantidad de uso del compuesto 10 con respecto a la del disolvente alcohólico o el disolvente de cetona es de 1 g/de 5 a 25 ml.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
Metodo para sintetizar diclorhidrato de sapropterina Campo tecnico de la invencion
La presente invencion se refiere a un metodo para sintetizar un medicamento para tratar fenilcetonuria (PKU) y particularmente a un metodo para sintetizar diclorhidrato de sapropterina.
Antecedentes de la invencion
El diclorhidrato de sapropterina, nombre qmmico diclorhidrato de (6R)-2-amino-6-[(1R,2S)-1,2-dihidroxipropil]- 5,6,7,8-tetrahidro-4(1H)-pteridinona, formula molecular CgHi5N5O3-2HCl y numero de registro CAS 69056-38-28, es un producto sintetico de diclorhidrato de tetrahidrobiopterina (BH4). BH4 es un cofactor de fenilalanina hidroxilasa (PAH). Se adquiere tirosina a partir de fenilalanina (Phe) a traves de hidroxilacion bajo la accion de PAH que tiene baja actividad o es incluso inactiva en pacientes con PKU, mientras que BH4 puede activar PAH, promover el metabolismo oxidativo normal de Phe en el organismo de los pacientes y reducir los niveles de Phe en el organismo de algunos pacientes. El 16 de diciembre de 2007, en EE.UU. la Administracion de Alimentos y Farmacos (FDA) aprobo la comercializacion de los comprimidos de diclorhidrato de sapropterina producidos por BioMarin Pharmaceutical Inc. para el tratamiento de PKU. Debido a la actividad eficaz de diclorhidrato de sapropterina, es extremadamente necesario seleccionar una ruta aplicable a la produccion industrial con alta pureza del producto.
En la actualidad, BH4 se sintetiza principalmente mediante los siguientes metodos notificados en la bibliografia:
1. Preparacion usando 4-hidroxi-2,5,6-triaminopirimidina (TAP) y 5-desoxi-L-arabinosa como materias primas, vease la bibliografia E.L. Patterson et al., J. Am. Chem. Soc.78, 5868(1956).
2. Preparacion usando TAP y 5-desoxi-L-arabinosa-fenilhidrazona como materias primas, vease la bibliografia Matsuura et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 48,3767 (1975);
3. Preparacion mediante la reaccion de las materias primas TAP con hidroxilo protegido y 4-acetil-2,3-epoxipentanal a traves de oxidacion de yodo y un grupo protector de deshidroxilacion, vease la bibliografia Matsuura et al., Chemistry of Organic Synthesis, ml/g.46. n.° 6, P570 (1988).
Estos metodos tradicionales para preparar BH4 tienen las siguientes desventajas importantes: las materias primas son caras, se usa arabinosa que apenas puede adquirirse como radical de atomo de carbono para smtesis asimetrica; hay multiples etapas en reacciones con bajo rendimiento y baja pureza del producto, la 5-desoxi-L- arabinosa se degrada facilmente en una disolucion de reaccion y los productos de las rutas de smtesis anteriores tienen baja estereoselectividad. En resumen, los metodos de smtesis tradicionales no son aplicables a la produccion industrial en serie. Por tanto, es necesario buscar urgentemente una ruta de smtesis que sea aplicable a la produccion industrial con alta pureza del producto, alto rendimiento y alta estereoselectividad.
Los documentos WO2009088979A1 y US20060142573 son la tecnica anterior de la presente solicitud. El documento WO2009088979A1 da a conocer un metodo de smtesis de tetrahidrobiopterina, y el metodo incluye la etapa de hidrolizar diacetilbiopterina para dar biopterina en condiciones basicas en una mezcla bifasica que comprende una fase organica y una fase acuosa.
El documento US20060142573 proporciona un metodo para producir L-biopterina a gran escala industrial usando un reactivo que es economico y facil de manipular, sin requerir el uso de ningun equipo o planta particular.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona un metodo para sintetizar un compuesto de diclorhidrato de sapropterina. La presente invencion reduce una ruta de smtesis de diclorhidrato de sapropterina, introduce un centro quiral de manera mediante smtesis asimetrica, en el que una disolucion en tetrahidrofurano que contiene un catalizador de samario se adopta como catalizador y obtiene un compuesto objetivo que tiene un alto valor de isomerismo de anfimeros por medio de catalisis selectiva. Se mejora el rendimiento, las materias primas son economicas y facilmente disponibles, y se reduce significativamente el coste, proporcionando asf un esquema eficaz para la produccion industrial en serie del diclorhidrato de sapropterina.
Una solucion tecnica de la presente invencion: un metodo para sintetizar diclorhidrato de sapropterina, en el que se incluyen las siguientes etapas espedficas:
etapa 1: anadir (R)-(+)-1, 1 '-bi-2-naftol, oxido de trifenilfosfina y un tamiz molecular de 4A en presencia de una disolucion en tetrahidrofurano que contiene un catalizador de samario que tiene una concentracion del 5% al 10%, despues de agitar de manera uniforme, controlar la temperatura del sistema a de 0°C a 25°C, anadir un oxidante, y
O
imagen1
5
10
15
20
25
30
35
40
que X=NH u O, R=alcano C1 a C6 o bencilo, hacer reaccionar durante de 20 a 36 horas mientras se mantiene la temperatura, luego anadir acido citrico al sistema para detener la reaccion, y realizar centrifugacion, concentracion y
So,..
rectificacion para obtener el compuesto 2 que tiene una formula estructural de 1 cuando X es NH, el
compuesto 1 es crotonato de alquilo o benzamida, y el compuesto 2 es alquilamida del acido (2S,3R)-2,3- epoxibutanoico; cuando X es oxfgeno, el compuesto 1 es crotonato de alquilo o crotonato de bencilo y el compuesto 2 es (2S,3R)-butirato de 2,3 epoxi-alquilo o (2S,3R)-butirato de 2,3-epoxi-bencilo,
0
R_x-^^\
en el que la razon molar de con respecto al catalizador de samario es de 1:0,05 a 0,5, la razon
O
R_x-^^\
molar de con respecto a (R)-(+)-1,1 ’-bi-2-naftol es de 1:0,05 a 0,5, la razon molar de

O 0
R_x R_X''^'-'^::i\.

con respecto a oxido de trifenilfosfina es de 1:0,05 a 0,5, la razon en masa de con
O

R_x
respecto al tamiz molecular de 4A es de 1:5 a 15, la razon molar de con respecto al oxidante es de
O

R_x
1:0,5 a 3, y la razon molar de con respecto a acido citrico es de 1:0,05 a 0,5; el oxidante en la etapa
1 es bromobutinimida, acido metacloroperoxibenzoico, peroxido de hidrogeno que tiene una concentracion del 35% o una disolucion en tolueno de hidrogenoperoxido de terc-butilo que tiene una concentracion del 50%; la etapa 1 tambien puede realizarse segun un metodo de la patente 200910070240.8;
etapa 2: anadir un acido de Lewis en presencia de acetona, controlar la temperatura a de 10°C a 30°C, anadir el compuesto 2, hacer reaccionar durante de 5 a 10 horas mientras se mantiene la temperatura, anadir una disolucion acuosa de base inorganica que tiene una concentracion del 5% al 10% al sistema, y realizar separacion de lfquido, extraccion y concentracion al sistema para obtener el compuesto 3 que tiene una formula estructural de
R-X
o
A,
TA
cuando X es NH, el compuesto 3 es (4S,5S)-2,3-acetonido-alquilbutiramida o (4S,5S)-2,3-acetonido- bencilbutiramida; cuando X es oxfgeno, el compuesto 3 es (4S,5S)-butirato de 2,3-acetonido-alquilo o (4S,5S)- butirato de 2,3-acetonido-bencilo; en el que la razon molar del compuesto 2 con respecto a acetona es de 1:1 a 4; la razon molar del compuesto 2 con respecto al acido de Lewis es de 1:0,1 a 1; y la razon molar del compuesto 2 con respecto a la base inorganica es de 1:0,5 a 3;
etapa 3: anadir el compuesto 3 en presencia de un disolvente polar, aumentar la temperatura hasta de 25°C a 40°C, anadir agua pura y una disolucion alcalina, hacer reaccionar durante de 3 a 8 horas mientras se mantiene la temperatura, realizar centrifugacion, disolver una torta de filtracion en un disolvente polar que es el mismo que el disolvente polar usado en la reaccion, anadir un reactivo de resolucion, mantener la temperatura a de 15°C a 30°C durante de 3 a 5 horas, realizar centrifugacion y secado para obtener el compuesto 4, es decir (4S,5S)-2,3-
acetonido-alquilfeniletilaminobutirato que tiene una formula estructural de
imagen2
en la que n=0,1;
en el que la razon de la cantidad de uso del compuesto 3 con respecto a la del disolvente de reaccion polar es de 1 g/de 3 a 10 ml; la razon molar del compuesto 3 con respecto a agua pura es de 1:0,5 a 3; la razon molar del compuesto 3 con respecto a una sustancia alcalina en la disolucion alcalina es de 1:0,5 a 2; la razon de la cantidad de uso del compuesto 3 con respecto a la del disolvente polar para disolver la torta de filtracion es 1 g/de 2 a 10 ml; la razon molar del compuesto 3 con respecto al reactivo de resolucion es de 1:1 a 5, el disolvente polar es tetrahidrofurano, metanol o etanol, el agente de resolucion es L-alfa-feniletilamina o L-alfa-anfetamina;
etapa 4: anadir el compuesto 4 en presencia de un disolvente eterico, luego anadir una disolucion acuosa de acido inorganico que tiene una concentracion del 5% al 10% al sistema para regular el pH a de 1 a 3, controlar la temperatura a de -10°C a 10°C, mantener la temperatura durante 1 hora, realizar separacion de lfquido para obtener una fase organica, anadir N,N-diisopropiletilamina a la fase organica, y concentrar el sistema para obtener el compuesto 5, es decir, acido (4S,5S)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxolan-4-metanoico que tiene una formula estructural de
5
10
15
20
25
30
35
HO
A
o
o
7^
en el que la razon de la cantidad de uso del compuesto 4 con respecto a la del disolvente eterico es de 1 g/de 3 a 10 ml y la razon molar del compuesto 4 con respecto a N,N-diisopropiletilamina es de 1:0,8 a 3;
etapa 5: anadir el compuesto 5 y N,N-diisopropiletilamina en presencia de un disolvente eterico, reducir la temperature hasta de -30°C a 0°C, anadir un cloroformiato, hacer reaccionar durante de 1 a 2 horas mientras se mantiene la temperature, introducir un gas de diazometano durante de 1 a 2 horas, anadir una disolucion de clorhidrato-etanol, hacer reaccionar durante de 1 a 2 horas, anadir un reactivo alcalino para regular el valor de pH a de 7 a 9, realizar extraccion, separacion de liquido y concentracion para obtener el compuesto 6, es decir, (4S,5S)-
O
ci
sA
2,2,5-trimetil-5-cloroacetil-1,3-dioxolano que tiene una formula estructural de
A.
en el que la razon de la cantidad de uso del compuesto 5 con respecto a la del disolvente eterico es de 1 g/de 5 a 15 ml; la razon molar del compuesto 5 con respecto a N,N-diisopropiletilamina es de 1:1 a 5; la razon molar del compuesto 5 con respecto al cloroformiato es de 1:1 a 3; y la razon molar del compuesto 5 con respecto al cloruro de hidrogeno en la disolucion de clorhidrato-etanol es de 1:1 a 5;
etapa 6: anadir el compuesto 6, un trinitruro y un catalizador en presencia de un disolvente polar, hacer reaccionar el sistema a de 15°C a 40°C durante de 20 a 30 horas mientras se mantiene la temperatura, luego realizar filtracion y concentracion para obtener una disolucion del compuesto 7 que se usa directamente en la siguiente etapa; el compuesto 7 es (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-(2-azidoacetil)-1,3-dioxolano que tiene una formula estructural de
imagen3
en el que la razon de la cantidad de uso del compuesto 6 con respecto a la del disolvente polar es de 1 g/de 5 a 15 ml; la razon molar del compuesto 6 con respecto al trinitruro es de 1:1 a 4; y la razon molar del compuesto 6 con respecto al catalizador es de 1:0,05 a 0,8, el disolvente polar es acetonitrilo, metanol, etanol, acetona o tetrahidrofurano;
etapa 7: anadir trifenilfosfina y agua, o paladio sobre carbono e hidrogeno, o mquel Raney e hidrogeno en presencia de un disolvente eterico, regular el pH del sistema a de 1 a 4 con un reactivo de acido, anadir una disolucion del compuesto 7, mantener la temperatura a de 10°C a 30°C, hacer reaccionar durante de 5 a 10 horas, realizar filtracion por succion y concentracion para obtener un filtrado que contiene el compuesto 8, usandose el filtrado directamente en la siguiente etapa o separandose un solido del compuesto 8 del filtrado para su uso en la siguiente etapa; el compuesto 8 es (3S,4S)-1-amino-3,4-dihidroxi-2-pentanona que tiene una formula estructural de
HoN
n
OH
OH
en el que la razon de la cantidad de uso del compuesto 7 con respecto a la del disolvente eterico es de 1 g/de 5 a 15 ml; la razon molar del compuesto 7 con respecto a trifenilfosfina es de 1:0,1 a 3; la razon de la cantidad de uso del compuesto 7 con respecto a la de agua es de 1:0,1 a 3; la razon en masa del compuesto 7 con respecto a paladio al 5% sobre carbono o paladio al 10% sobre carbono o mquel Raney es de 1:0,05 a 0,6; se introduce el hidrogeno hasta que la presion del sistema es de 0,4 a 0,9 MPa;
etapa 8: anadir un catalizador, el compuesto A, es decir, 2-amino-6-cloro-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona que tiene una
imagen4
formula estructural de > el compuesto 8, y un reactivo alcalino en presencia de un disolvente
alcoholico y agua pura, hacer reaccionar el sistema a de 30°C a 80°C durante de 4 a 8 horas mientras se mantiene la temperatura, anadir una disolucion tampon para regular el pH del sistema a de 6 a 8, y filtrar el sistema para obtener el compuesto 9, es decir, 2-acetilamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-dihidroxi-2-oxo-pentilamino)-pirimidin-4-ona
5
10
15
20
25
30
35
40
que tiene una formula estructural
de
imagen5
en el que la razon de la cantidad de uso del compuesto 8 con respecto a la del disolvente alcoholico es de 1 g/de 5 a 15 ml; la razon de la cantidad de uso del compuesto 8 con respecto a la de agua pura es de 1 g/de 1 a 5 ml; la razon molar del compuesto 8 con respecto al compuesto A es de 1:1 a 1,5; la razon molar del compuesto 8 con respecto al catalizador es de 1:0,05 a 0,5; y la razon molar del compuesto 8 con respecto al reactivo alcalino es de 1:3 a 8;
etapa 9: anadir un catalizador en presencia del compuesto 9 y un disolvente polar, introduce hidrogeno hasta que la presion del sistema es de 0,4 a 0,9 MPa, controlar la temperatura del sistema a de 15°C a 30°C y la presion a de 0,4 a 0,9 MPa, hacer reaccionar durante de 18 a 24 horas, filtrar el sistema, y regular el pH del sistema a de 11 a 12 con un reactivo alcalino para obtener una disolucion del compuesto 10 que va a usarse directamente en la siguiente etapa, el compuesto 10 es acetilamino-7,8-dihidropteridina que tiene una formula estructural de
imagen6
en el que la razon de la cantidad de uso del compuesto 9 con respecto a la del disolvente polar es de 1 g/de 20 a 50 ml y la razon en masa del compuesto 9 con respecto al catalizador es de 1:0,05 a 0,6, el disolvente polar es agua pura, metanol o etanol;
etapa 10: anadir un catalizador en presencia de la disolucion del compuesto 10 obtenido en la etapa 9, introducir hidrogeno hasta que la presion del sistema es de 0,4 a 0,9 MPa, controlar la temperatura del sistema a de 10°C a 30°C, controlar la presion a de 0,4 a 0,9 MPa, hacer reaccionar durante de 72 a 84 horas, realizar extincion en acido clortudrico diluido que tiene una concentracion del 10% al 20% despues de hacer reaccionar meticulosamente, y realizar filtracion por succion y secado al sistema para obtener el compuesto 11, es decir, un producto objetivo, un producto en bruto de diclorhidrato de sapropterina y, ademas cristalizar y purificar el producto en bruto de diclorhidrato de sapropterina con un disolvente alcoholico o un disolvente de cetona a de 0°C a 40°C para obtener un producto puro de diclorhidrato de sapropterina,
en el que la razon en masa del compuesto 10 con respecto al catalizador es de 1:0,05 a 0,6; la razon molar del compuesto 10 con respecto a acido clortudrico es de 1:3 a 10; y la razon de la cantidad de uso del compuesto 10 con respecto a la del disolvente alcoholico o el disolvente de cetona es de 1 g/de 5 a 25 ml.
El oxidante en la etapa 1 es N-bromobutanimida, acido meta-cloroperoxibenzoico, peroxido de hidrogeno que tiene una concentracion del 35% o una disolucion en tolueno de hidroperoxido de terc-butilo que tiene una concentracion del 50%, preferiblemente N-bromobutanimida, acido meta-cloroperoxibenzoico o una disolucion en tolueno de hidroperoxido de terc-butilo que tiene una concentracion del 50%, y de manera optima N-bromobutanimida;
imagen7
imagen8
la razon molar de R"x 1:0,05 a 0,3; la razon molar de R_x preferiblemente de 1:0,05 a 0,3; la razon molar de R_x a 0,4, preferiblemente de 1:0,05 a 0,3; la razon en masa de R_x
con respecto al catalizador de samario es de 1:0,05 a 0,4, preferiblemente de
O
imagen9
de 1:6 a 12, preferiblemente de 1:7 a 10; la razon molar de R x
2,5, preferiblemente de 1:0,5 a 2 y la razon molar de R x preferiblemente de 1:0,05 a 0,3.
con respecto a (R)-(+)-1,1 ’-bi-2-naftol es de 1:0,05 a 0,4, O
con respecto a oxido de trifenilfosfina es de 1:0,05
con respecto al tamiz molecular de 4A es con respecto al oxidante es de 1:0,5 a con respecto a acido cftrico es de 1:0,05 a 0,4,
imagen10
imagen11
En la etapa 2, el acido de Lewis es cloruro de aluminio, cloruro ferrico, cloruro de zinc, una disolucion de dietileterato de trifluoruro de boro, bromuro de zinc o cloruro de litio, preferiblemente cloruro de aluminio, la disolucion de dietileterato de trifluoruro de boro, bromuro de zinc o cloruro de litio, y de manera optima la disolucion de dietileterato de trifluoruro de boro o bromuro de zinc; la base inorganica es bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, carbonato de potasio o bicarbonato de potasio, preferiblemente bicarbonato de sodio,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
carbonato de sodio, carbonato de potasio o bicarbonato de potasio, de manera optima carbonato de sodio;
la razon de la cantidad de uso del compuesto 2 con respecto a la de acetona es de 1:1 a 3,5, preferiblemente de 1:1 a 3; la razon de la cantidad de uso del compuesto 2 con respecto a la del acido de Lewis es de 1:0,1 a 0,8, preferiblemente de 1:0,1 a 0,6; la razon de la cantidad de uso del compuesto 2 con respecto a la de la base inorganica es de 1:0,5 a 2,5, preferiblemente de 1:0,5 a 2.
En la etapa 3, el disolvente polar es tetrahidrofurano, metanol o etanol, preferiblemente tetrahidrofurano o metanol, de manera optima metanol; el reactivo de resolucion es L-a-feniletilamina o L-a-anfetamina, preferiblemente L-a- feniletilamina; la disolucion alcalina es una disolucion en metanol de metoxido de sodio que tiene una concentracion del 29%, una disolucion acuosa de hidroxido de potasio que tiene una concentracion del 20% o una disolucion acuosa de hidroxido de sodio que tiene una concentracion del 20%, preferiblemente la disolucion en metanol de metoxido de sodio que tiene una concentracion del 29% o la disolucion acuosa de hidroxido de potasio que tiene una concentracion del 20%, de manera optima la disolucion en metanol de metoxido de sodio que tiene una concentracion del 29%;
la razon de la cantidad de uso del compuesto 3 con respecto a la del disolvente polar usado en la reaccion es de 1 g/de 3 a 8 ml, preferiblemente de 1 g/de 4 a 8 ml; la razon molar del compuesto 3 con respecto a agua pura es de 1:0,5 a 1,8, preferiblemente de 1:0,5 a 1,5; la razon molar del compuesto 3 con respecto a la sustancia alcalina en la disolucion alcalina es de 1:0,5 a 1,8, preferiblemente de 1:0,5 a 1,5; la razon de la cantidad de uso del compuesto 3 con respecto a la del disolvente polar para disolver la torta de filtracion es de 1 g/de 3 a 8 ml, preferiblemente de 1 g/de 3 a 7 ml; la razon molar del compuesto 3 con respecto al reactivo de resolucion es de 1:1 a 4, preferiblemente de 1:1 a 3.
En la etapa 4, el disolvente eterico es tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metil terc-butil eter, 1,4-dioxano o eter, preferiblemente tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metil terc-butil eter o 1,4-dioxano, de manera optima 2-metiltetrahidrofurano o 1,4-dioxano; el acido inorganico es acido sulfurico, acido clorhudrico o acido fosforico, preferiblemente acido sulfurico o acido clorhfdrico, de manera optima acido sulfurico; la razon de la cantidad de uso del compuesto 4 con respecto a la del disolvente eterico es de 1 g/de 3 a 8 ml, preferiblemente de 1 g/de 3 a 6 ml; y la razon molar del compuesto 4 con respecto a N,N-diisopropiletilamina es de 1:0,8 a 2,5, preferiblemente de 1:0,8 a 2.
En la etapa 5, el disolvente eterico es tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metil terc-butil eter, 1,4-dioxano o eter, preferiblemente tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano o metil terc-butil eter, de manera optima tetrahidrofurano o 2-metiltetrahidrofurano; el cloroformiato es cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo o cloroformiato de propilo, preferiblemente cloroformiato de metilo o cloroformiato de etilo, de manera optima cloroformiato de etilo; el reactivo alcalino es trietilamina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidroxido de sodio o hidroxido de potasio, preferiblemente trietilamina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidroxido de sodio o hidroxido de potasio, de manera optima trietilamina; la razon de la cantidad de uso del compuesto 5 con respecto a la del disolvente eterico es de 1 g/de 6 a 12 ml, preferiblemente de 1 g/de 8 a 12 ml; la razon molar del compuesto 5 con respecto a N,N-diisopropiletilamina es de 1:1,5 a 4, preferiblemente de 1:2 a 4; la razon molar del compuesto 5 con respecto al cloroformiato es de 1:1 a 2,5, preferiblemente de 1:1 a 2; y la razon molar del compuesto 5 con respecto al cloruro de hidrogeno en la disolucion de clorhidrato-etanol es de 1:1,5 a 4,5, preferiblemente de 1:2 a 4.
En la etapa 6, el disolvente polar es acetonitrilo, metanol, etanol, acetona o tetrahidrofurano, preferiblemente metanol, etanol o acetona, de manera optima acetona; el catalizador es yoduro de sodio o yoduro de potasio, preferiblemente yoduro de potasio; el trinitruro es azida de sodio o azidotrimetilsilano, preferiblemente azida de sodio; la razon de la cantidad de uso del compuesto 6 con respecto a la del disolvente polar es de 1 g/de 6 a 12 ml, preferiblemente de 1g/de 8 a 12 ml; la razon molar del compuesto 6 con respecto al trinitruro es de 1:1 a 3, preferiblemente de 1:1 a 2,5; y la razon molar del compuesto 6 con respecto al catalizador es de 1:0,05 a 0,6, preferiblemente de 0,1 a 0,5.
En la etapa 7, el disolvente eterico es tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metil terc-butil eter, 1,4-dioxano o eter, preferiblemente tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metil terc-butil eter o 1,4-dioxano, de manera optima tetrahidrofurano; el reactivo de acido es acido cftrico, acido p-toluenosulfonico, acido bencenosulfonico, acido formico, acido acetico, acido clorhfdrico, acido sulfurico o acido fosforico, preferiblemente acido cftrico, acido p- toluenosulfonico, acido bencenosulfonico, acido clorhfdrico o acido sulfurico, de manera optima acido cftrico o acido clorhfdrico; la razon de la cantidad de uso del compuesto 7 con respecto a la del disolvente eterico es de 1 g/de 5 a 12 ml, preferiblemente de 1 g/de 6 a 12 ml; la razon molar del compuesto 7 con respecto a trifenilfosfina es de 1:0,6 a 2, preferiblemente de 1:0,8 a 2; la razon de la cantidad de uso del compuesto 7 con respecto a la de agua es de 1:0,6 a 2, preferiblemente de 1:0,8 a 2; la razon en masa del compuesto 7 con respecto a paladio al 5% sobre carbono o paladio al 10% sobre carbono o mquel Raney es de 1:0,05 a 0,4, preferiblemente de 1:0,05 a 0,3; se introduce el hidrogeno hasta que la presion del sistema es de 0,5 a 0,8 MPa, preferiblemente de 0,6 a 0,8 MPa.
En la etapa 8, el disolvente alcoholico es metanol, etanol, propanol o isopropanol, preferiblemente metanol, etanol o isopropanol, de manera optima isopropanol o etanol; el catalizador es yoduro de sodio o yoduro de potasio,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
preferiblemente yoduro de sodio; el reactivo alcalino es trietilamina, diisopropiletilamina, diisopropilamina, piridina, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, preferiblemente trietilamina, piridina, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, de manera optima trietilamina; la disolucion tampon es una disolucion acuosa de dihidrogenofosfato de sodio-hidrogenofosfato de disodio, una disolucion acuosa de dihidrogenofosfato de potasio-hidrogenofosfato de dipotasio o una disolucion acuosa de formiato de amonio-amoniaco, preferiblemente la disolucion acuosa de dihidrogenofosfato de sodio-hidrogenofosfato de disodio o la disolucion acuosa de dihidrogenofosfato de potasio- hidrogenofosfato de dipotasio, de manera optima la disolucion acuosa de dihidrogenofosfato de potasio- hidrogenofosfato de dipotasio; la razon de la cantidad de uso del compuesto 8 con respecto a la del disolvente alcoholico es de 1 g/de 6 a 12 ml, preferiblemente de 1 g/de 6 a 10 ml; la razon de la cantidad de uso del compuesto 8 con respecto a la de agua pura es de 1 g/de 1 a 4 ml, preferiblemente de 1 g/de 1 a 3 ml; la razon molar del compuesto 8 con respecto al compuesto A es de 1:1 a 1,4, preferiblemente de 1:1 a 1,2; la razon molar del compuesto 8 con respecto al catalizador es de 1:0,1 a 0,4, preferiblemente de 1:0,1 a 0,3; y la razon molar del compuesto 8 con respecto al reactivo alcalino es de 1:4 a 7, preferiblemente de 1:4 a 6.
En la etapa 9, el catalizador es mquel Raney, paladio al 5% sobre carbono, paladio al 10% sobre carbono, dioxido de platino o paladio al 20% sobre carbono, preferiblemente mquel Raney, paladio al 5% sobre carbono o paladio al 10% sobre carbono, de manera optima mquel Raney; el disolvente polar es agua pura, metanol o etanol, preferiblemente agua pura y metanol, de manera optima agua pura; la disolucion alcalina es hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, preferiblemente hidroxido de sodio o carbonato de sodio, de manera optima hidroxido de sodio; la razon de la cantidad de uso del compuesto 9 con respecto a la del disolvente polar es de 1 g/de 25 a 45 ml, preferiblemente de 1g/de 30 a 40 ml y la razon en masa del compuesto 9 con respecto al catalizador es de 1:0,05 a 0,5, preferiblemente de 1:0,1 a 0,4.
En la etapa 10, el catalizador es mquel Raney, paladio al 5% sobre carbono, paladio al 10% sobre carbono, dioxido de platino o paladio al 20% sobre carbono, preferiblemente mquel Raney, dioxido de platino o paladio al 20% sobre carbono, de manera optima paladio al 20% sobre carbono; el disolvente alcoholico es metanol, etanol, isopropanol o n-butanol, preferiblemente metanol, etanol o isopropanol, de manera optima metanol; el disolvente de cetona es acetona o butanona, preferiblemente acetona;
la razon en masa del compuesto 10 con respecto al catalizador es de 1:0,05 a 0,5, preferiblemente de 1:0,1 a 0,4; la razon molar del compuesto 10 con respecto a acido clorlmdrico es de 1:4 a 9, preferiblemente de 1:5 a 8; y la razon de la cantidad de uso del compuesto 10 con respecto a la del disolvente alcoholico o el disolvente de cetona es de 1 g/de 5 a 20 ml, preferiblemente de 1 g/de 10 a 20 ml.
La presente invencion tiene las siguientes ventajas: 1. las materias primas aplicadas por el metodo de smtesis estan facilmente disponibles, y se reduce significativamente el coste en comparacion con la tecnica anterior; 2. la ruta de la presente invencion es simple, reduciendo, por tanto, en gran medida la ruta de smtesis de diclorhidrato de sapropterina; 3. las condiciones tecnologicas son estables, todo el procedimiento operativo es simple con menos descarga de agua de desecho, gas de desecho y residuos de desecho, y menos contaminacion, proporcionando asf un esquema eficaz para la produccion industrial en serie de diclorhidrato de sapropterina; 4. la presente invencion introduce un centro quiral de manera mediante smtesis asimetrica, usa una disolucion en tetrahidrofurano que contiene un catalizador de samario como catalizador y obtiene un compuesto objetivo que tiene un alto valor de isomerismo de antfmeros por medio de catalisis selectiva; se mejora el rendimiento y se simplifica la operacion de resolucion en una ruta de racemizacion; 5. la presente invencion puede obtener un producto objetivo con una pureza mayor del 98% y un exceso enantiomerico de hasta el 98%.
Breve descripcion de los dibujos
Los dibujos adjuntos de la memoria descriptiva se usan para proporcionar una comprension adicional de la presente invencion y constituyen una parte de la presente invencion. Las realizaciones a modo de ejemplo de la presente invencion y las ilustraciones de la misma se usan para explicar la presente invencion, en vez de constituir una limitacion inapropiada de la presente invencion. En los dibujos adjuntos:
la figura 1 es un diagrama de flujo de un procedimiento de un metodo para sintetizar diclorhidrato de sapropterina involucrado en la presente invencion.
Descripcion detallada de la invencion
Debe observarse, que si no entran en conflicto, las realizaciones en la presente invencion y las caractensticas en las realizaciones pueden combinarse entre sl La presente invencion se describira en detalle a continuacion con referencia a los dibujos adjuntos y en combinacion con las realizaciones.
Los intervalos en las realizaciones estan producidos por cierta fluctuacion de los valores de temperaturas y pH a medida que avanzan las reacciones en un experimento.
5
10
15
20
25
30
Realizacion 1: materia prima principal: crotonato de metilo
imagen12
R=Me y X=O
etapa 1: anadir 610,4 kg (0,14 eq.) de una disolucion en tetrahidrofurano que contiene un catalizador de samario que tiene una concentracion del 6%, 45,8 kg de (R)-(+)-1,1 '-bi-2-naftol (0,2 eq.), 44,5 kg de oxido de trifenilfosfina (0,2 eq.) y 640 kg (8 kg/kg) de un tamiz molecular de 4A a una caldera de reaccion de 3000 l, despues de agitar de manera uniforme, controlar la temperatura del sistema a 15+5°C, anadir 213,3 kg (1,5 eq.) de N-bromobutanimida,
imagen13
anadir 80 kg (1 eq.) de crotonato de metilo > hacer reaccionar durante 30 horas mientras se mantiene
la temperatura, anadir 53,2 kg (0,28 eq.) de acido citrico al sistema para detener la reaccion, y realizar centrifugacion, concentracion y rectificacion para obtener 60,3 kg de (2S,3R)-butirato de 2,3-epoxi-metilo
con un rendimiento del 65%;
etapa 2: anadir 60 kg (2 eq.) de acetona y 31,2 kg (0,2 eq.) de una disolucion de dietileterato de trifluoruro de boro que tiene una concentracion del 47% a un recipiente esmaltado de 500 I, controlar la temperatura a 20+5°C, anadir
imagen14
imagen15
60 kg (1 eq.) de (2S,3R)-butirato de 2,3-epoxi-metilo ’ hacer reaccionar durante 7 horas mientras se
mantiene la temperatura, anadir 780 kg (1 eq.) de una disolucion acuosa de carbonato de sodio que tiene una concentracion del 7%, y realizar separacion de liquido, extraccion y concentracion al sistema para obtener 76,6 kg
MeO'
O
A
r\>
°1~
de (4S,5S)-butirato de 2,3-acetonido-metilo * con un rendimiento del 85%;
Etapa 3: anadir 515 I (6,7 ml/g) de tetrahidrofurano y 76,6 kg (1 eq.) de (4S,5S)-butirato de 2,3-acet6nido-metilo
MeO'
A
a una caldera de reaccion de 1000 l, aumentar la temperatura hasta 30±5°C, anadir 9,1 kg (1,1 eq.) de agua pura y 96 kg (1 eq.) de una disolucion en metanol de metoxido de sodio que tiene una concentracion del 29%, hacer reaccionar durante 5 horas mientras se mantiene la temperatura, realizar centrifugacion, disolver una torta de filtracion en 461 l (6 ml/g) de metanol, anadir 107 kg (2 eq.) de L-a- feniletilamina, mantener la temperatura a 25+5°C durante 4 horas, y realizar centrifugacion y secado para obtener
imagen16
80,4 kg de (4S,5S)-butirato de 2,3-acet6nido-feniletilamina > con un rendimiento del 65%;
etapa 4: anadir 28 I (5 ml/g) de 2-metiltetrahidrofurano y 5,6 kg (1 eq.) de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxolano-4-
imagen17
carboxilato de 1-feniletanamina \=/ <sa a un frasco de reaccion de 72 I, luego anadir una disolucion
acuosa de acido clorfudrico diluido que tiene una concentracion del 8% al sistema para regular el pH a 2±0,5, controlar la temperatura a 0±5°C, hacer reaccionar durante 1 hora mientras se mantiene la temperatura, realizar separacion de liquido para obtener una fase organica, anadir 4,5 kg de (1 eq.) N,N-diisopropiletilamina a la fase organica, y concentrar el sistema para obtener 3,0 kg de acido (4S,5S)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxolan-4-metanoico
HO'
A
Po
con un rendimiento del 95%;
etapa 5: anadir 30 l (10 ml/g) de 2-metiltetrahidrofurano, 3,0 kg de acido (4S,5S)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxolan-4-
5
10
15
20
25
HO'
O
A
r\
o
A
metanoico y 4,3 kg (2 eq.) de N,N-diisopropiletilamina a un frasco de reaccion de 72 I, reducir la
temperature hasta -20±5°C, anadir 2,7 kg (1,3 eq.) de cloroformiato de etilo, hacer reaccionar durante 1,5 horas mientras se mantiene la temperatura, introducir un gas de diazometano durante 1,5 horas, anadir 10,3 kg (3 eq.) de una disolucion de clorhidrato-etanol que tiene una concentracion del 20%, hacer reaccionar durante 1,5 horas, anadir trietilamina para regular el valor de pH a 8+0,5, y realizar extraccion, separacion de liquido y concentracion
Cl
para obtener 3,1 kg de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-cloroacetil-1,3-dioxolano 85%;
rS,
con un rendimiento del
etapa 6: anadir 31 I (10 ml/g) de una disolucion en acetona, 3,1 kg de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-cloroacetil-1,3-
ci
>-A
ta
dioxolano > 1,9 kg (1,8 eq.) de azida de sodio y 0,5 kg (0,2 eq.) de yoduro de sodio a un frasco de
72 l, hacer reaccionar el sistema durante 25 horas mientras se mantiene la temperatura a 30±5°C, realizar filtracion y concentracion para obtener una disolucion en acetona que contiene 3,05 kg de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-(2-
3 A,
azidoacetil)-1,3-dioxolano
Q1
con un rendimiento del 95%;
etapa 7: anadir 30,5 l (10 ml/g) de tetrahidrofurano, 4,4 kg (1,1 eq.) de trifenilfosfina y 0,3 kg (1,1 eq.) de agua a una caldera de reaccion de 100 I, regular el pH del sistema a 3+0,5 con acido citrico, anadir la disolucion en acetona que
a A',
contiene 3,05 kg (1 eq.) de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-(2-azidoacetil)-1,3-dioxolano ■ mantener la
temperatura a 20±5°C, hacer reaccionar durante 8 horas, realizar filtracion por succion y concentracion para obtener
O
H,N
n
un filtrado que contiene 1,8 kg de (3S,4S)-1-amino-3,4-dihidroxi-2-pentanona directamente en la siguiente etapa, con un rendimiento del 90%;
OH
OH
que se usa
etapa 8: anadir 18,9 l (9 ml/g) de isopropanol, 2,3 l (1,1 ml/g) de agua pura, 0,1 kg de (0,1 eq.) de yoduro de sodio, 1,76 kg (1,1 eq.) del compuesto A (2-amino-6-cloro-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona), 0,92 kg (1 eq.) de (3S,4S)-1-amino-
O
H,N
A,
n
OH
OH
3,4-dihidroxi-2-pentanona y 3,5 kg (5 eq.) de trietilamina a un frasco de reaccion de 50 I, hacer
reaccionar el sistema durante 6 horas mientras se mantiene la temperatura a 50±5°C, luego anadir una disolucion acuosa de dihidrogenofosfato de potasio-hidrogenofosfato de dipotasio para regular el pH del sistema a 7±0,5; y filtrar el sistema para obtener 1,02 kg de 2-acetilamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-dihidroxi-2-oxo-pentilamino)-pirimidin-4-
imagen18
ona ’ con un rendimiento del 45%;
etapa 9: anadir 2,0 kg (1 eq.) de 2-acetilamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-dihidroxi-2-oxo-pentilamino)-pirimidin-4-ona
imagen19
70 l (35 ml/g) de agua pura y 0,6 kg (0,3 g/g) de mquel Raney a un autoclave de 100 l, introducir hidrogeno hasta que la presion del sistema de reaccion es de 0,6±0,05 MPa, controlar la temperatura del sistema a 20±5°C y la presion a 0,6±0,05 MPa, hacer reaccionar durante 20 horas, filtrar el sistema y regular el pH a
5
10
15
20
25
30
11,5+0,5 para obtener una disolucion acuosa que contiene 1,7 kg de acetilamino-7,8-dihidropteridina
imagen20
que se usa directamente en la siguiente etapa; etapa 10: anadir 0,255 kg (0,15 g/g) de paladio al 20% sobre carbono a la disolucion acuosa que contiene 1,7 kg de
imagen21
acetilamino-7,8-dihidropteridina H H obtenida en la etapa 9, introducir hidrogeno hasta que la
presion de la caldera de reaccion es de 0,6±0,05 MPa, controlar la temperature del sistema a 20±5°C y la presion a 0,6±0,05 MPa, hacer reaccionar durante 80 horas, despues de hacer reaccionar meticulosamente, realizar extincion en 10,29 kg (7 eq.) de acido clortudrico diluido que tiene una concentracion del 15% y realizar filtracion por succion y secado al sistema para obtener un producto objetivo, es decir, un producto en bruto de diclorhidrato de sapropterina
imagen22
recristalizar y purificar el producto en bruto mediante 25 l (14,7 ml/g) de metanol a 20±5°C para obtener 0,95 kg de un producto puro, con un rendimiento del 50%, una pureza del 98,5% y un exceso enantiomerico del 99,2%.
Realizacion 2: materia prima principal:
imagen23
R=Et y X=NH
etapa 1: anadir 1638 kg (1 eq.) de una disolucion en tetrahidrofurano que contiene un catalizador de samario que tiene una concentracion del 10%, 143,2 kg de (R)-(+)-1,1 '-bi-2-naftol (0,5 eq.), 139 kg de oxido de trifenilfosfina (0,5 eq.) y 1698 kg (15 kg/kg) de un tamiz molecular de 4A a una caldera de reaccion de 3000 l, despues de agitar de manera uniforme, controlar la temperature del sistema a 25+5°C, anadir 518 kg (3 eq.) de acido meta-
O
cloroperoxibenzoico, posteriormente, anadir 113,2 kg (1 eq.) de crotonato de acetilamida Et-HN'^^1^' despues de anadir acido meta-cloroperoxibenzoico, hacer reaccionar durante 36 horas mientras se mantiene la temperatura, anadir 96 kg (0,5 eq.) de acido citrico al sistema para detener la reaccion y realizar centrifugacion, concentracion y
Et-HN'
rectificacion al sistema para obtener 78,8 kg de (2S,3R)-butirato de 2,3-epoxi-acetilamida ’ con un
rendimiento del 61%;
imagen24
etapa 2: anadir 141,7 kg (4 eq.) de acetona y 98,8 kg (1 eq.) de cloruro ferrico a un recipiente esmaltado de 1000 l, controlar la temperatura a 30+5°C, anadir 78,8 kg (1 eq.) de (2S,3R)-butirato de 2,3-epoxi-acetilamida
Et-HN'
hacer reaccionar durante 10 horas mientras se mantiene la temperatura, anadir 732 kg (3 eq.) de una disolucion acuosa de hidroxido de sodio que tiene una concentracion del 10% y realizar separacion de liquido,
imagen25
Et-HN
X
extraccion y concentracion al sistema para obtener 93,1 kg de (4S,5S)-2,3-acet6nido-etilbutiramida con un rendimiento del 81,5%;
Et-HN
X
etapa 3: anadir 931 I (10 ml/g) de metanol y 93,1 kg (1 eq.) de (4S,5S)-2,3-acet6nido-etilbutiramida ’ a
una caldera de reaccion de 2000 l, aumentar la temperatura hasta 40±5°C, anadir 26,9 kg (3 eq.) de agua pura y 199 kg (2 eq.) de una disolucion acuosa de hidroxido de sodio que tiene una concentracion del 20%, hacer reaccionar durante 8 horas mientras se mantiene la temperatura, realizar centrifugacion, disolver una torta de filtracion en 931 l (10 ml/g) de tetrahidrofurano, anadir 300 kg (5 eq.) de L-a-feniletilamina, mantener la temperatura a 35±5°C durante 5 horas, y realizar centrifugacion y secado para obtener 85,3 kg de (4S,5S)-carboxilato de 2,2,5- trimetil-1,3-dioxolan-4-fenilacetilamina con un rendimiento del 61%;
5
10
15
20
25
etapa 4: anadir 26 I (10 ml/g) de tetrahidrofurano, 2,6 kg (1 eq.) de (4S,5S)-carboxilato de 2,2,5-trimetil-1,3-dioxolan-
imagen26
4-fenilacetilamina a un frasco de reaccion de 72 I, luego anadir una disolucion acuosa de acido
clorfudrico diluido que tiene una concentracion del 10% al sistema para regular el pH a 3±0,5, controlar la temperature a 10±5°C, hacer reaccionar durante 1 hora, realizar separacion de kquido para obtener una fase organica, anadir 6,1 kg de (3 eq.) N,N-diisopropiletilamina a la fase organica, y concentrar el sistema para obtener
HO
A
r\
1,3 kg de acido (4S,5S)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxolan-4-metanoico > con un rendimiento del 90%;
etapa 5: anadir 20 I (15 ml/g) de tetrahidrofurano, 1,3 kg de acido (4S,5S)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxolan-4-metanoico
HO'
O
X.
n
,0
y 8 kg (5 eq.) de N,N-diisopropiletilamina a un frasco de reaccion de 72 l, reducir la temperature hasta 0±5°C, anadir 2,9 kg (3 eq.) de cloroformiato de propilo, hacer reaccionar durante de 1 a 2 horas mientras se mantiene la temperature, introducir un gas de diazometano durante 2 horas, anadir 12,7 kg (5 eq.) de una disolucion de clorhidrato-etanol que tiene una concentracion del 20%, hacer reaccionar durante 2 horas, anadir carbonato de sodio para regular el valor de pH a 9+0,5, y realizar extraccion, separacion de Ifquido y concentracion para obtener
Cl
>A
rvb
1,3 kg de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-cloroacetil-1,3-dioxolano 1 con un rendimiento del 82%;
etapa 6: anadir 19,5 I (15 ml/g) de un disolvente de acetonitrilo, 1,3 kg de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-cloroacetil-1,3-
ci
>~x
n0
dioxolano > 3,1 kg (4 eq.) de azidotrimetilsilano y 0,8 kg (0,8 eq.) de yoduro de sodio a un frasco de
72 I, hacer reaccionar el sistema durante 30 horas mientras se mantiene la temperature a 40+5°C, realizar filtracion y
concentracion para obtener una disolucion en acetonitrilo que contiene 1,21 kg de del 90%;
r-o
con un rendimiento
etapa 7: anadir 18,2 l (15 ml/g) de 1,4-dioxano y 0,73 kg (0,6 g/g) de mquel Raney a una caldera de reaccion de 50 l, introducir hidrogeno hasta que la presion del sistema es de 0,9±0,1 MPa, regular el pH del sistema a 1 ±0,5 con acido clorhidrico concentrado, anadir la disolucion en acetonitrilo que contiene 1,21 kg (1 eq.) de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-
(2-azidoacetil)-1,3-dioxolano 1 mantener la temperature a 30+5°C, hacer reaccionar durante 8 horas,
realizar filtracion por succion y concentracion para obtener 0,71 kg de (3S,4S)-1-amino-3,4-dihidroxi-2-pentanona
o
H2N
n
OH
OH
con un rendimiento del 87,5%;
etapa 8: anadir 47,5 l (15 ml/g) de metanol, 15,8 l (5 ml/g) de agua pura, 1,28 kg de (0,5 eq.) de yoduro de potasio, 3,6 kg (1,5 eq.) del compuesto A (2-amino-6-cloro-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona), 1,4 kg (1 eq.) de (3S,4S)-1-amino-3,4-
O
H?N
n
OH
OH
dihidroxi-2-pentanona y 6,4 kg (8 eq.) de piridina a un frasco de reaccion de 100 I, hacer reaccionar
el sistema durante 8 horas mientras se mantiene la temperatura a 80±5°C, luego anadir una disolucion acuosa de
5
10
15
20
25
30
formiato de amonio-amoniaco para regular el pH del sistema a 8+0,5; y filtrar el sistema para obtener 1,47 kg de 2-
acetilamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-dihidroxi-2-oxo-pentilamino)-pirimidin-4-ona rendimiento del 43,2%;
imagen27
con
un
etapa 9: anadir 2,94 kg (1 eq.) de 2-acetilamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-dihidroxi-2-oxo-pentilamino)-pirimidin-4-ona
imagen28
147 l (50 ml/g) de metanol y 1,76 kg (0,6 g/g) de paladio al 5% sobre carbono a un autoclave de 200 l, introducir hidrogeno hasta que la presion del sistema es de 0,9±0,05 MPa, controlar la temperatura del sistema a 30±5°C y la presion a 0,9±0,05 MPa, hacer reaccionar durante 24 horas, filtrar el sistema, y regular el pH a 12+0,5 para obtener una disolucion en metanol que contiene 2,5 kg de acetilamino-7,8-dihidropteridina
imagen29
que se usa directamente en la siguiente etapa; etapa 10: anadir 1,5 kg (0,6 g/g) de niquel Raney a la disolucion en metanol que contiene 2,5 kg de acetilamino-7,8-
imagen30
dihidropteridina H H obtenida en la etapa 9, introducir hidrogeno hasta que la presion del sistema es
de 0,9±0,05 MPa, controlar la temperatura del sistema a 30±5°C y la presion a 0,9±0,05 MPa, hacer reaccionar durante 84 horas, despues de hacer reaccionar meticulosamente, realizar extincion en 16,2 kg (10 eq.) de acido clorhidrico diluido que tiene una concentracion del 20%, y realizar filtracion por succion y secado al sistema para
imagen31
obtener un producto objetivo, es decir, un producto en bruto de diclorhidrato de sapropterina recristalizar y purificar el producto en bruto mediante 62,5 l (25 ml/g) de acetona a 40±5°C para obtener 1,31 kg de un producto puro, con un rendimiento del 47%, una pureza del 98,1% y un exceso enantiomerico del 98,9%.
Realizacion 3: materia prima principal:
imagen32
R=Pt y X=O
etapa 1: anadir 327,6 kg (0,05 eq.) de una disolucion en tetrahidrofurano que contiene un catalizador de samario que tiene una concentracion del 5%, 14,3 kg (0,05 eq.) de (R)-(+)-1, 1 '-bi-2-naftol, 13,9 kg (0,05 eq.) de oxido de trifenilfosfina y 811 kg (5 kg/kg) de un tamiz molecular de 4A a una caldera de reaccion de 2000 l, despues de agitar de manera uniforme, controlar la temperatura del sistema a 0±5°C, anadir 20 kg (0,5 eq.) de peroxido de hidrogeno
imagen33
que tiene una concentracion del 35%, anadir 162,2 kg (1 eq.) de crotonato de fenilo 1 al sistema
despues de anadir peroxido de hidrogeno, hacer reaccionar durante 20 horas mientras se mantiene la temperatura, anadir 9,6 kg (0,05 eq.) de acido cttrico al sistema para detener la reaccion, y realizar centrifugacion, concentracion y rectificacion al sistema para obtener 94,4 kg de (2S,3R)-butirato de 2,3-epoxi-fenilo con un rendimiento del 53%;
etapa 2: anadir 22 kg (1 eq.) de acetona y 11,8 kg (0,1 eq.) de bromuro de zinc a un recipiente esmaltado de 500 I,
imagen34
Ph-O
controlar la temperatura a 10±5°C, anadir 94,4 kg (1 eq.) de (2S,3R)-butirato de 2,3-epoxi-fenilo hacer reaccionar durante 5 horas mientras se mantiene la temperatura, anadir 296 kg (0,5 eq.) de una disolucion acuosa de hidroxido de potasio que tiene una concentracion del 5%, y realizar separacion de Ifquido, extraccion y
ph-a
A,
concentracion al sistema para obtener 96 kg de (4S,5S)-butirato de 2,2,5-trimetil-acet6nido-fenilo un rendimiento del 77%;
r\>
con
5
10
15
20
25
etapa 3: anadir 288 I (3 ml/g) de etanol y 96 kg (1 eq.) de (4S,5S)-butirato de 2,2,5-trimetil-acetonido-fenilo
Ph-O'
A
r\>
a una caldera de reaccion de 2000 l, aumentar la temperatura hasta 25±5°C, anadir 7,3 kg (0,5 eq.) de agua pura y 57 kg (0,5 eq.) de una disolucion acuosa de hidroxido de potasio que tiene una concentracion del 20%, hacer reaccionar durante 3 horas mientras se mantiene la temperatura, realizar centrifugacion, disolver una torta de filtracion en 192 l (2 ml/g) de etanol, anadir 61 kg (1 eq.) de L-a-anfetamina, mantener la temperatura a 15+5°C durante 3 horas, y realizar centrifugacion y secado para obtener 69,3 kg de (4S,5S)-carboxilato de 2,2,5-
imagen35
trimetil-1,3-dioxolano-4-fenilacetilamina > con un rendimiento del 57,5%;
etapa 4: anadir 30 I (3 ml/g) de 1,4-dioxano, 10 kg (1 eq.) de (4S,5S)-carboxilato de 2,2,5-trimetil-1,3-dioxolan-4-
imagen36
fenilacetilamina a un frasco de reaccion de 72 I, luego anadir una disolucion acuosa de acido
fosforico diluido que tiene una concentracion del 5% al sistema para regular el pH a 1 ±0,5, controlar la temperatura a -10±5°C, hacer reaccionar durante 1 hora, realizar separacion de lfquido para obtener una fase organica, anadir 3,3 kg de (0,8 eq.) N,N-diisopropiletilamina a la fase organica, y concentrar el sistema para obtener 5,2 kg de acido
HO’
A
(4S,5S)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxolan-4-metanoico ’ con un rendimiento del 91%;
etapa 5: anadir 26 I (5 ml/g) de 1,4-dioxano, 5,2 kg (1 eq.) de acido (4S,5S)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxolan-4-metanoico
HO’
A
y 3,7 kg (1 eq.) de N,N-diisopropiletilamina a un frasco de reaccion de 72 l, reducir la temperatura hasta -30±5°C, anadir 3,1 kg (1 eq.) de cloroformiato de metilo, hacer reaccionar durante 1 hora mientras se mantiene la temperatura, introducir un gas de diazometano durante 1 hora, anadir 2 kg (1 eq.) de una disolucion de clorhidrato-etanol que tiene una concentracion del 20%, hacer reaccionar durante 1 hora, anadir bicarbonato de potasio para regular el valor de pH a 7+0,5, y realizar extraccion, separacion de Ifquido y concentracion para obtener
ci
>~A
5 kg de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-cloroacetil-1,3-dioxolano
r\>
con un rendimiento del 81%;
Cl
>A
rvb
etapa 6: anadir 25 I (5 ml/g) de metanol, 5 kg de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-cloroacetil-1,3-dioxolano 1 1,7
kg (1 eq.) de azida de sodio y 0,22 kg (0,05 eq.) de yoduro de potasio a un frasco de 72 l, despues de hacer reaccionar el sistema durante 20 horas mientras se mantiene la temperatura a 15±5°C, realizar filtracion y concentracion para obtener una disolucion en metanol que contiene 4,5 kg de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-(2-azidoacetil)-
-A
1,3-dioxolano
con un rendimiento del 87%;
etapa 7: anadir 22,5 l (5 ml/g) de metil terc-butil eter y 0,3 kg (0,05 g/g) de paladio al 10% sobre carbono a una caldera de reaccion de 100 l, introducir hidrogeno hasta que la presion del sistema es de 0,4±0,1 MPa, regular el pH del sistema a 4±0,5 con acido bencenosulfonico, anadir la disolucion en metanol que contiene 4,5 kg (1 eq.) de
5
10
15
20
25
30
3^1
(4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-(2-azidoacetil)-1,3-dioxolano ■ mantener la temperatura a 10+5°C, hacer
reaccionar durante 5 horas, realizar filtracion por succion y concentracion para obtener un filtrado que contiene
o
H2N
n
2,6 kg de (3S,4S)-1-amino-3,4-dihidroxi-2-pentanona
OH
OH
con un rendimiento del 86%;
etapa 8: anadir 21 l (5 ml/g) de etanol, 4,2 l (1 ml/g) de agua pura, 0,1 kg de (0,05 eq.) yoduro de sodio, 3,2 kg (1 eq.) del compuesto A (2-amino-6-cloro-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona), 1,83 kg (1 eq.) de (3S,4S)-1-amino-3,4-
O
H?N
n
OH
OH
dihidroxi-2-pentanona y 4,4 kg (3 eq.) de carbonato de sodio a un frasco de reaccion de 50 I, hacer
reaccionar el sistema durante 4 horas mientras se mantiene la temperatura a 30±5°C, luego anadir una disolucion acuosa de dihidrogenofosfato de sodio-hidrogenofosfato de disodio para regular el pH del sistema a 6±0,5; y filtrar el sistema para obtener 1,9 kg de 2-acetilamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-dihidroxi-2-oxo-pentilamino)-pirimidin-4-ona
imagen37
con un rendimiento del 42%;
etapa 9: anadir 3,8 kg (1 eq.) de 2-acetilamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-dihidroxi-2-oxo-pentilamino)-pirimidin-4-ona
imagen38
76 l (20 ml/g) de etanol y 0,2 kg (0,05 g/g) del paladio al 20% sobre carbono a un autoclave de 100 l, introducir hidrogeno hasta que la presion del sistema es de 0,4±0,05 MPa, controlar la temperatura del sistema a 15±5°C y la presion a 0,4±0,05 MPa, hacer reaccionar durante 18 horas, filtrar el sistema, y regular el pH a 11 ±0,5 para obtener de una disolucion en etanol que contiene 3,25 kg de acetilamino-7,8-dihidropteridina
imagen39
que se usa directamente en la siguiente etapa; etapa 10: anadir 0,16 kg (0,05 g/g) de dioxido de platino en presencia de la disolucion en etanol que contiene 3,25 kg
imagen40
de acetilamino-7,8-dihidropteridina H H obtenida en la etapa 9, introducir hidrogeno hasta que la
presion del sistema es de 0,4±0,05 MPa, controlar la temperatura del sistema a 10±5°C y la presion a 0,4±0,05 MPa, hacer reaccionar durante 72 horas, despues de hacer reaccionar meticulosamente, realizar extincion en 12,6 kg (3 eq.) de acido clorhfdrico diluido que tiene una concentracion del 10%, y realizar filtracion por succion y secado al sistema para obtener un producto objetivo, es decir, un producto en bruto de diclorhidrato de sapropterina
imagen41
recristalizar y purificar el producto en bruto mediante 16,3 l (5 ml/g) de isopropanol a 0±5°C para obtener 1,52 kg de un producto puro, con un rendimiento del 42%, una pureza del 98,0% y un exceso enantiomerico del 98,7%.
O
imagen42
Realizacion 4: materia prima principal: ’ R=-CH3yX=0
etapa 1: anadir 1214 kg (0,4 eq.) de una disolucion en tetrahidrofurano que contiene un catalizador de samario que tiene una concentracion del 6%, 63,7 kg (0,4 eq.) de (R)-(+)-1,1 '-bi-2-naftol, 61,9 kg (0,4 eq.) de oxido de trifenilfosfina y 667 kg (12 kg/kg) de un tamiz molecular de 4A a una caldera de reaccion de 3000 l, despues de agitar de manera uniforme, controlar la temperatura del sistema a 10±5°C, anadir 247 kg (2,5 eq.) de N-
5
10
15
20
25
imagen43
imagen44
bromobutanimida, anadir 55,7 kg (1 eq.) de crotonato de metilo al sistema despues de anadir N-
bromobutanimida, hacer reaccionar durante 30 horas mientras se mantiene la temperatura, anadir 42,7 kg (0,4 eq.) de acido citrico al sistema para detener la reaccion, y realizar centrifugacion, concentracion y rectificacion al sistema
PQ„.
"o'"'
para obtener 40 kg de (2S,3R)-butirato de 2,3-epoxi-metilo ’ con un rendimiento del 62%;
etapa 2: anadir 70,1 kg (3,5 eq.) de acetona y 47 kg (0,8 eq.) de cloruro de zinc a un recipiente esmaltado de 500 I,
H3<V
controlar la temperatura a 25+5°C, anadir 40 kg (1 eq.) de (2S,3R)-butirato de 2,3-epoxi-metilo hacer reaccionar durante 8 horas mientras se mantiene la temperatura, anadir 1190 kg (2,5 eq.) de una disolucion acuosa de carbonato de potasio que tiene una concentracion del 10%, y realizar separacion de liquido, extraccion y
imagen45
h,c.
A
concentracion al sistema para obtener 49,8 kg de (4S,5S)-butirato de 2,2,5-trimetil-acetonido-metilo con un rendimiento del 83%;
91
etapa 3: anadir 398 I (8 ml/g) de metanol y 49,8 kg (1 eq.) de (4S,5S)-butirato de 2,2,5-trimetil-acetonido-metilo a
h,c„
a una caldera de reaccion de 1000 l, aumentar la temperatura hasta 35±5°C, anadir 9,3 kg (1,8 eq.) de agua pura y 144,5 kg (1,8 eq.) de una disolucion acuosa de hidroxido de potasio que tiene una concentracion del 20%, hacer reaccionar durante 6,5 horas mientras se mantiene la temperatura, realizar centrifugacion, disolver una torta de filtracion en 398 l (8 ml/g) de metanol, anadir 154,7 kg (4 eq.) de L-a-anfetamina, mantener la temperatura a 25+5°C durante 4,5 horas, y realizar centrifugacion y secado para obtener 53,2 kg de (4S,5S)-butirato de 2,2,5-
imagen46
trimetil-2,3-acet6nido-fenilacetilamina > con un rendimiento del 63%;
etapa 4: anadir 48 I (8 ml/g) de metil terc-butil eter, 6 kg (1 eq.) de (4S,5S)-butirato de 2,2,5-trimetil-2,3-acet6nido-
imagen47
fenilacetilamina > a un frasco de reaccion de 72 I, luego anadir una disolucion acuosa de acido
clortudrico diluido que tiene una concentracion del 9% al sistema para regular el pH a 2,5±0,5, controlar la temperatura a -5±5°C, hacer reaccionar durante 1 hora, realizar separacion de lfquido para obtener una fase organica, anadir 6,6 kg de (2,5 eq.) N,N-diisopropiletilamina a la fase organica, y concentrar el sistema para obtener
HO'
O
A
r\>
3,0 kg de acido 1,3-dioxolan-4-metanoico ’ con un rendimiento del 92%;
etapa 5: anadir 36 I (12 ml/g) de tetrahidrofurano, 3,0 kg de acido (4S,5S)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxolan-4-metanoico
HO'
O
A
y 9,7 kg (4 eq.) de N,N-diisopropiletilamina a un frasco de reaccion de 72 l, reducir la temperatura hasta -25±5°C, anadir 4,4 kg (2,5 eq.) de cloroformiato de metilo, hacer reaccionar durante 1,5 horas mientras se mantiene la temperatura, introducir un gas de diazometano durante 1,5 horas, anadir 15,3 kg (4,5 eq.) de una disolucion de clorhidrato-etanol que tiene una concentracion del 20%, hacer reaccionar durante 1,5 horas, anadir trietilamina para regular el valor de pH a 8,5±0,5, y realizar extraccion, separacion de liquido y concentracion para
5
10
15
20
25
obtener 3,0 kg de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-cloroacetil-1,3-dioxolano
imagen48
con un rendimiento del 83%;
”J!n
°-<r
etapa 6: anadir 36 I (12 ml/g) de acetona, 3 kg de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-cloroacetil-1,3-dioxolano >
3 kg (3 eq.) de azida de sodio y 1,5 kg (0,6 eq.) de yoduro de sodio a un frasco de 72 l, hacer reaccionar el sistema durante 27 horas mientras se mantiene la temperatura a 32±5°C, realizar filtracion y concentracion para obtener una
3-^1.
disolucion en acetona que contiene 2,8 kg de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-(2-azidoacetil)-1,3-dioxolano con un rendimiento del 91%;
etapa 7: anadir 33,7 l (12 ml/g) de 2-metiltetrahidrofurano, 8,6 kg (2,0 eq.) de trifenilfosfina y 0,5 kg (2,0 eq.) de agua a una caldera de reaccion de 72 I, regular el pH del sistema a 3+0,5 con acido acetico, anadir la disolucion en
Q1
acetona que contiene 2,8 kg de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-(2-azidoacetil)-1,3-dioxolano > mantener la
temperatura a 25±5°C, hacer reaccionar durante 8,5 horas, realizar filtracion por succion y concentracion para
o
H2N
•JL:
obtener un filtrado que contiene 1,6 kg de (3S,4S)-1-amino-3,4-dihidroxi-2-pentanona rendimiento del 87,5%;
OH
OH
con un
etapa 8: anadir 19,7 l (12 ml/g) de metanol, 6,4 l (4 ml/g) de agua pura, 0,8 kg de (0,4 eq.) de yoduro de sodio, 4,0 kg (1,4 eq.) del compuesto A (2-amino-6-cloro-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona), 1,6 kg (1 eq.) de (3S,4S)-1-amino-3,4-
o
H2N
n
OH
OH
dihidroxi-2-pentanona y 8,7 kg (7 eq.) de bicarbonato de potasio a un frasco de reaccion de 50 I,
hacer reaccionar el sistema durante 7 horas mientras se mantiene la temperatura a 70±5°C, luego anadir una disolucion acuosa de dihidrogenofosfato de sodio-hidrogenofosfato de disodio para regular el pH del sistema a 7,5+0,5; y filtrar el sistema para obtener 1,7 kg de 2-acetilamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-dihidroxi-2-oxo-pentilamino)-
imagen49
pirimidin-4-ona ’ con un rendimiento del 43%;
etapa 9: anadir 1,7 kg (1 eq.) de 2-acetilamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-dihidroxi-2-oxo-pentilamino)-pirimidin-4-ona
imagen50
78,7 l (45 ml/g) de metanol y 0,9 kg (0,5 g/g) de paladio al 5% sobre carbono a un autoclave de 100 l, introducir hidrogeno hasta que la presion del sistema de reaccion es 0,8±0,05 MPa, controlar la temperatura del sistema a 25±5°C y la presion a 0,8±0,05 MPa, hacer reaccionar durante 22 horas, filtrar el sistema, y regular el pH a 11+0,5 para obtener una disolucion en metanol que contiene 1,5 kg de acetilamino-7,8-
imagen51
dihidropteridina H H que se usa directamente en la siguiente etapa;
5
10
15
20
25
30
imagen52
contiene 1,5 kg de acetilamino-7,8-dihidropteridina H H obtenida en la etapa 9, introducir hidrogeno
hasta que la presion de la caldera de reaccion es de 0,8±0,05 MPa, controlar la temperature del sistema a 25±5°C y la presion a 0,8±0,05 MPa, hacer reaccionar durante 82 horas, despues de hacer reaccionar meticulosamente, realizar extincion en 31,9 kg (9 eq.) de acido clorhfdrico diluido que tiene una concentracion del 15%, y realizar filtracion por succion y secado al sistema para obtener un producto objetivo, es decir, un producto en bruto de
imagen53
diclorhidrato de sapropterina M inoi recristalizar y purificar el producto en bruto mediante 29 I (20 ml/g)
de metanol a 35±5°C para obtener 0,8 kg de un producto puro, con un rendimiento del 45%, una pureza del 98,3% y un exceso enantiomerico del 99,1%.
Realizacion 5: materia prima principal:
imagen54
y X=O
etapa 1: anadir 836 kg (0,3 eq.) de una disolucion en tetrahidrofurano que contiene un catalizador de samario que tiene una concentracion del 4%, 29,2 kg (0,3 eq.) de (R)-(+)-1,1 '-bi-2-naftol, 28,4 kg (0,3 eq.) de oxido de trifenilfosfina y 600 kg (10 kg/kg) de un tamiz molecular de 4A a una caldera de reaccion de 3000 l, despues de agitar de manera uniforme, controlar la temperature del sistema a 20+5°C, anadir 117,4 kg (2 eq.) de acido meta-
o
cloroperoxibenzoico, anadir 60 kg (1 eq.) de crotonato de bencilo al sistema despues de anadir
acido meta-cloroperoxibenzoico, hacer reaccionar durante 32 horas mientras se mantiene la temperatura, anadir 19,6 kg (0,3 eq.) de acido citrico al sistema para detener la reaccion, y realizar centrifugacion, concentracion y
rectificacion al sistema para obtener 40,5 kg de (2S,3R)-butirato de 2,3-epoxi-bencilo rendimiento del 62%;
imagen55
con un
etapa 2: anadir 36,8 kg (3 eq.) de acetona y 5,4 kg (0,6 eq.) de cloruro de litio a un recipiente esmaltado de 500 I,
imagen56
controlar la temperatura a 15+5°C, anadir 40,5 kg (1 eq.) de (2S,3R)-butirato de 2,3-epoxi-bencilo hacer reaccionar durante 7 horas mientras se mantiene la temperatura, anadir 422 kg (2 eq.) de una disolucion acuosa de bicarbonato de potasio que tiene una concentracion del 10%, y realizar separacion de kquido, extraccion y concentracion al sistema para obtener 44 kg de (4S,5S)-butirato de 2,2,5-trimetil-acet6nido-bencilo
H,C.
no
con un rendimiento del 82%;
etapa 3: anadir 352 I (8 ml/g) de etanol y 44 kg (1 eq.) de (4S,5S)-butirato de 2,2,5-trimetil-acet6nido-bencilo
H,C.
n0
a una caldera de reaccion de 1000 l, aumentar la temperatura hasta 37±5°C, anadir 4,8 kg (1,5 eq.) de agua pura y 53,2 kg (1,5 eq.) de una disolucion acuosa de hidroxido de sodio que tiene una concentracion del 20%, hacer reaccionar durante 6 horas mientras se mantiene la temperatura, realizar centrifugacion, disolver una torta de filtracion en 352 l (8 ml/g) de etanol, anadir 71,0 kg (3 eq.) de L-a-anfetamina, mantener la temperatura a 22+5°C durante 4 horas, y realizar centrifugacion y secado para obtener 32,4 kg de (4S,5S)-butirato de 2,2,5-trimetil-
imagen57
2,3-acet6nido-fenilacetilamina con un rendimiento del 62%;
5
10
15
20
25
imagen58
fenilacetilamina a un frasco de reaccion de 72 I, luego anadir una disolucion acuosa de acido sulfurico
diluido que tiene una concentracion del 10% al sistema para regular el pH a 2,5±0,5, controlar la temperature a -5±5°C, hacer reaccionar durante 1 hora, realizar separacion de kquido para obtener una fase organica, anadir 7,0 kg de (2,0 eq.) N,N-diisopropiletilamina a la fase organica, y concentrar el sistema para obtener 4,1 kg de acido
HO’
A
(4S,5S)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxolan-4-metanoico
r\
con un rendimiento del 93,5%;
HO'
A
r\>
etapa 5: anadir 49 I (12 ml/g) de 2-metiltetrahidrofurano, 4,1 kg de acido 1,3-dioxolan-4-metanoico ’ y
13,1 kg (4 eq.) de N,N-diisopropiletilamina a un frasco de reaccion de 100 l, reducir la temperature hasta -22±5°C, anadir 5,5 kg (2,0 eq.) de cloroformiato de etilo, hacer reaccionar durante 1,8 horas mientras se mantiene la temperature, introducir un gas de diazometano durante 1,8 horas, anadir 18,5 kg (4,5 eq.) de una disolucion de clorhidrato-etanol que tiene una concentracion del 20%, hacer reaccionar durante 1,8 horas, anadir bicarbonato de potasio para regular el valor de pH a 8,5+0,5, y realizar extraccion, separacion de liquido y concentracion para
ci
obtener 4,1 kg de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-cloroacetil-1,3-dioxolano
no
con un rendimiento del 83,7%;
etapa 6: anadir 49 I (12 ml/g) de acetona, 4,1 kg de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-cloroacetil-1,3-dioxolano >
3,4 kg (2,5 eq.) de azida de sodio y 1,8 kg (0,5 eq.) de yoduro de potasio a un frasco de 72 l, hacer reaccionar el sistema durante 26 horas mientras se mantiene la temperatura a 34±5°C, realizar filtracion y concentracion para obtener una disolucion en acetona que contiene 3,9 kg de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-(2-azidoacetil)-1,3-dioxolano
con un rendimiento del 91,5%;
etapa 7: anadir 46,4 l (12 ml/g) de metil terc-butil eter y 1,2 kg (0,3 g/g) de mquel Raney a una caldera de reaccion de 100 l, introducir hidrogeno hasta que la presion del sistema es de 0,8±0,1 MPa, regular el pH del sistema a 3±0,5 con acido sulfurico concentrado, anadir una disolucion en acetonitrilo que contiene 3,9 kg (1 eq.) de (4S,5S)-2,2,5-
s^A
trimetil-5-(2-azidoacetil)-1,3-dioxolano filtracion por succion y concentracion
Q1
hacer reaccionar a 27±5°C durante 8,5 horas, realizar para obtener 2,3 kg de (3S,4S)-1-amino-3,4-dihidroxi-2-pentanona
O
H?N
>A
n
OH
OH
con un rendimiento del 89%;
etapa 8: anadir 23 l (10 ml/g) de propanol, 6,9 l (3 ml/g) de agua pura, 0,9 kg de (0,3 eq.) de yoduro de potasio, 4,8 kg (1,2 eq.) del compuesto A (2-amino-6-cloro-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona), 2,3 kg (1 eq.) de (3S,4S)-1-amino-3,4-
o _
OH °H
dihidroxi-2-pentanona y 10,5 kg (6 eq.) de diisopropilamina a un frasco de reaccion de 50 I, hacer
reaccionar el sistema durante 7 horas mientras se mantiene la temperatura a 72±5°C, luego anadir una disolucion acuosa de dihidrogenofosfato de potasio-fosfato de dipotasio para regular el pH del sistema a 7,5±0,5; y filtrar el sistema para obtener 2,5 kg de 2-acetilamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-dihidroxi-2-oxo-pentilamino)-pirimidin-4-ona
5
10
15
20
25
30
imagen59
con un rendimiento del 44%;
etapa 9: anadir 1,25 kg (1 eq.) de 2-acetilamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-dihidroxi-2-oxo-pentilamino)-pirimidin-4-ona
imagen60
50 l (40 ml/g) de etanol y 0,5 kg (0,4 g/g) de paladio al 10% sobre carbono a un autoclave de 100 l, introducir hidrogeno hasta que la presion del sistema de reaccion es 0,8±0,05 MPa, controlar la temperatura del sistema a 27±5°C y la presion a 0,8±0,05 MPa, hacer reaccionar durante 24 horas, filtrar el sistema, y regular el pH a 11+0,5 para obtener una disolucion en etanol que contiene 1,1 kg de acetilamino-7,8-dihidropteridina
imagen61
que se usa directamente en la siguiente etapa; etapa 10: anadir 0,44 kg (0,4 g/g) de paladio al 10% sobre carbono en presencia de la disolucion en etanol que
imagen62
contiene 1,1 kg de acetilamino-7,8-dihidropteridina H H obtenida en la etapa 9, introducir hidrogeno
hasta que la presion de la caldera de reaccion es de 0,8±0,05 MPa, controlar la temperatura del sistema a 25±5°C y la presion a 0,8±0,05 MPa, hacer reaccionar durante 80 horas, despues de hacer reaccionar meticulosamente, realizar extincion en 20 kg (8 eq.) de acido clortudrico diluido que tiene una concentracion del 15%, y realizar filtracion por succion y secado al sistema para obtener un producto objetivo, es decir, un producto en bruto de
imagen63
diclorhidrato de sapropterina recristalizar y purificar el producto en bruto mediante 21,4 I
(20 ml/g) de etanol a 35±5°C para obtener 0,4 kg de un producto puro, con un rendimiento del 46,2%, una pureza del 98,5% y un exceso enantiomerico del 99,2%.
Realizacion 6: materia prima principal:
imagen64
y X=N
etapa 1: anadir 522 kg (0,05 eq.) de una disolucion en tetrahidrofurano que contiene un catalizador de samario que tiene una concentracion del 2%, 9,1 kg (0,05 eq.) de (R)-(+)-1,1 '-bi-2-naftol, 8,9 kg (0,05 eq.) de oxido de trifenilfosfina y 567 kg (7 kg/kg) de un tamiz molecular de 4A a una caldera de reaccion de 3000 l, despues de agitar de manera uniforme, controlar la temperatura del sistema a 8±5°C, anadir 57,4 kg (0. eq.) de una disolucion en tolueno de hidroperoxido de terc-butilo que tiene una concentracion del 50%, anadir 81,1 kg (1 eq.) de (E)-N-
O
„,A#n
isopropilbut-2-enamida " al sistema despues de anadir la disolucion en tolueno de hidroperoxido
de terc-butilo, hacer reaccionar durante 34 horas mientras se mantiene la temperatura, anadir 6,1 kg (0,05 eq.) de acido citrico al sistema para detener la reaccion, y realizar centrifugacion, concentracion y rectificacion al sistema
-^HN'
para obtener 56,1 kg de (2S,3R)-butirato de 2,3-epoxi-diisopropilamida 61,5%;
imagen65
con un rendimiento del
etapa 2: anadir 11,4 kg (0,5 eq.) de acetona y 8,8 kg (0,1 eq.) de bromuro de zinc a un recipiente esmaltado de 500 l, controlar la temperatura a 20+5°C, anadir 56,1 kg (1 eq.) de (2S,3R)-butirato de 2,3-epoxi-diisopropilamida
1 °
hacer reaccionar durante 8,5 horas mientras se mantiene la temperatura, anadir 329 kg (2 eq.) de una disolucion acuosa de bicarbonato de sodio que tiene una concentracion del 10%, y realizar separacion de kquido, extraccion y concentracion al sistema para obtener 64,7 kg de (4S,5S)-butirato de 2,2,5-trimetil-2,3-
imagen66
5
10
15
20
25
imagen67
acetonido-diisopropilamida 1 con un rendimiento del 82%;
etapa 3: anadir 259 I (4 ml/g) de tetrahidrofurano y 64,7 kg (1 eq.) de (4S,5S)-butirato de 2,2,5-trimetil-2,3-acet6nido-
imagen68
diisopropilamida ’ a una caldera de reaccion de 1000 I, aumentar la temperatura hasta 27+5°C, anadir
2,9 kg (0,5 eq.) de agua pura y 29,9 kg (0,5 eq.) de una disolucion en metanol de metoxido de sodio que tiene una concentracion del 29,9%, hacer reaccionar durante 4 horas mientras se mantiene la temperatura, realizar centrifugacion, disolver una torta de filtracion en 194 l (3 ml/g) de tetrahidrofurano, anadir 39 kg (1 eq.) de L-a- feniletilamina, mantener la temperatura a 18+5°C durante 3,5 horas, y realizar centrifugacion y secado para obtener
54,3 kg de 4S,5S)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato rendimiento del 60%;
de 1-feniletanamina
imagen69
con un
etapa 4: anadir 30 I (3 ml/g) de 2-metiltetrahidrofurano, 10 kg (1 eq.) de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxolano-4-
imagen70
carboxilato de 1-feniletanamina \=/ <sa a un frasco de reaccion de 72 I, luego anadir una disolucion
acuosa de acido fosforico diluido que tiene una concentracion del 10% al sistema para regular el pH a 1,5±0,5, controlar la temperatura a -5±5°C, hacer reaccionar durante 1 hora, realizar separacion de hquido para obtener una fase organica, anadir 3,7 kg de (0,8 eq.) N,N-diisopropiletilamina a la fase organica, y concentrar el sistema para
HO'
O
A
obtener 5,3 kg de acido (4S,5S)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxolan-4-metanoico
r-o
con un rendimiento del 92,5%;
HO'
A
r\>
etapa 5: anadir 42 I (8 ml/g) de 1,4-dioxano, 5,3 kg de acido 1,3-dioxolan-4-metanoico ! y 8,5 kg (2 eq.)
de N,N-diisopropiletilamina a un frasco de reaccion de 100 l, reducir la temperatura hasta -10±5°C, anadir 4 kg (21,0 eq.) de cloroformiato de propilo, hacer reaccionar durante 2 horas mientras se mantiene la temperatura, introducir un gas de diazometano durante 2 horas, anadir 12 kg (2 eq.) de una disolucion de clorhidrato-etanol que tiene una concentracion del 20%, hacer reaccionar durante 2 horas, anadir hidroxido de sodio para regular el valor de pH a 7,5+0,5, y realizar extraccion, separacion de Ifquido y concentracion para obtener 5,1 kg de (4S,5S)-2,2,5-
ci
vA
r\ 0f-
trimetil-5-cloroacetil-1,3-dioxolano > con un rendimiento del 81%;
etapa 6: anadir 41 I (8 ml/g) de tetrahidrofurano, 5,1 kg de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-cloroacetil-1,3-dioxolano
ci
A
r\>
3,1 kg (1 eq.) de azidotrimetilsilano y 0,5 kg (0,1 eq.) de yoduro de sodio a un frasco de 72 l, hacer reaccionar el sistema durante 30 horas mientras se mantiene la temperatura a 12±5°C, realizar filtracion y concentracion para obtener una disolucion en acetona que contiene 4,6 kg de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-(2-azidoacetil)-
N:
1,3-dioxolano ■ con un rendimiento del 87,5%;
5
10
15
20
25
30
reaccion de 50 l, introducir hidrogeno hasta que la presion del sistema es de 0,8±0,1 MPa, regular el pH del sistema a 3+0,5 con acido acetico, anadir una disolucion en acetonitrilo que contiene 4,6 kg (1 eq.) de (4S,5S)-2,2,5-trimetil-
5-(2-azidoacetil)-1,3-dioxolano ■ hacer reaccionar a 27±5°C durante 8,5 horas, hacer reaccionar
durante 8,5 horas, realizar filtracion por succion y concentracion para obtener 2,7 kg de (3S,4S)-1-amino-3,4-
o
H2N
n
dihidroxi-2-pentanona
OH
OH
con un rendimiento del 87,7%;
etapa 8: anadir 16,3 l (6 ml/g) de isopropanol, 2,7 l (1 g/g) de agua pura, 0,4 kg de (0,1 eq.) de yoduro de sodio, 4,8 kg (1,0 eq.) del compuesto A (2-amino-6-cloro-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona), 2,7 kg (1 eq.) de (3S,4S)-1-amino-3,4-
O
H?N
n
OH
OH
dihidroxi-2-pentanona y 8,7 kg (4 eq.) de carbonato de sodio a un frasco de reaccion de 50 I, hacer
reaccionar el sistema durante 7 horas mientras se mantiene la temperature a 45±5°C, luego anadir una disolucion acuosa de formiato de amonio-amoniaco para regular el pH del sistema a 6,5+0,5; y filtrar el sistema para obtener
2,85 kg de 2-acetilamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-dihidroxi-2-oxo-pentilamino)-pirimidin-4-ona con un rendimiento del 42,5%;
etapa 9: anadir 2 kg (1 eq.) de 2-acetilamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-dihidroxi-2-oxo-pentilamino)-pirimidin-4-ona
imagen71
imagen72
60 l (30 ml/g) de etanol y 0,2 kg (0,1 g/g) de dioxido de platino a un autoclave de 100 l, introducir hidrogeno hasta que la presion del sistema de reaccion es 0,6±0,05 MPa, controlar la temperature del sistema a 20±5°C y la presion a 0,6±0,05 MPa, hacer reaccionar durante 20 horas, filtrar el sistema, y regular el pH a 11+0,5 para obtener una disolucion en etanol que contiene 1,7 kg de acetilamino-7,8-dihidropteridina
imagen73
que se usa directamente en la siguiente etapa; etapa 10: anadir 0,2 kg (0,1 g/g) de dioxido de platino en presencia de la disolucion en etanol que contiene 1,7 kg de
imagen74
acetilamino-7,8-dihidropteridina H H obtenida en la etapa 9, introducir hidrogeno hasta que la
presion de la caldera de reaccion es de 0,6±0,05 MPa, controlar la temperatura del sistema a 15±5°C y la presion a 0,6±0,05 MPa, hacer reaccionar durante 75 horas, despues de hacer reaccionar meticulosamente, realizar extincion en 30 kg (5 eq.) de acido clortudrico diluido que tiene una concentracion del 10%, y realizar filtracion por succion y secado al sistema para obtener un producto objetivo, es decir, un producto en bruto de diclorhidrato de sapropterina
imagen75
recristalizar y purificar el producto en bruto mediante 17 l (10 ml/g) de butanona a 15±5°C para obtener 0,6 kg de un producto puro, con un rendimiento del 43%, una pureza del 98,4% y un exceso enantiomerico del 98,9%.
Por tanto, puede observarse que la smtesis de un compuesto de diclorhidrato de sapropterina y un producto intermedio del mismo dada a conocer en un metodo de la presente invencion, puede obtener un producto objetivo con una alta pureza, un alto exceso enantiomerico y un alto rendimiento. El metodo de smtesis usa materias primas facilmente disponibles, reduce significativamente una ruta de smtesis de diclorhidrato de sapropterina. Las condiciones tecnologicas son estables, y hay menos contaminacion en todo el procedimiento operativo, proporcionando asf un esquema eficaz para la produccion industrial en serie de diclorhidrato de sapropterina.

Claims (7)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    Metodo para sintetizar diclorhidrato de sapropterina, caracterizado porque comprende las siguientes etapas espedficas:
    etapa 1: anadir (R)-(+)-1,1 '-bi-2-naftol, oxido de trifenilfosfina y un tamiz molecular de 4A en presencia de una disolucion en tetrahidrofurano de un catalizador de samario que tiene una concentracion del 5% al 10%, despues de agitar de manera uniforme, controlar la temperatura del sistema a de 0°C a 25°C, anadir
    imagen1
    un oxidante, y anadir una materia prima principal, el compuesto 1 al sistema despues de
    anadir el oxidante, en el que X=NH u O, R=alcano C1 a C6 o bencilo, hacer reaccionar durante de 20 a 36 horas mientras se mantiene la temperatura, luego anadir acido citrico al sistema para detener la reaccion, y realizar centrifugacion, concentracion y rectificacion para obtener el compuesto 2 que tiene una formula
    imagen2
    estructural de cuando X es NH, el compuesto 1 es crotonato de alquilo o benzamida, y el
    compuesto 2 es (2S,3R)-butirato de 2,3-epoxi-alquilamida; cuando X es oxfgeno, el compuesto 1 es crotonato de alquilo o crotonato de bencilo y el compuesto 2 es (2S,3R)-butirato de 2,3 epoxi-alquilo o (2S,3R)-butirato de 2,3-epoxi-bencilo,
    en el que la razon molar de
    razon molar de
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    con respecto al catalizador de samario es de 1:0,05 a 0,5, la
    con respecto a (R)-(+)-1,1 '-bi-2-naftol es de 1:0,05 a 0,5, la razon molar de
    con respecto a oxido de trifenilfosfina es de 1:0,05 a 0,5, la razon en masa de
    imagen6
    con respecto al tamiz molecular de 4A es de 1:5 a 15, la razon molar de
    imagen7
    imagen8
    con respecto al
    oxidante es de 1:0,5 a 3, y la razon molar de con respecto a acido citrico es de 1:0,05 a 0,5; el
    oxidante en la etapa 1 es N-bromobutanimida, acido meta-cloroperoxibenzoico, peroxido de hidrogeno que tiene una concentracion del 35% o una disolucion en tolueno de hidroperoxido de terc-butilo que tiene una concentracion del 50%;
    etapa 2: anadir un acido de Lewis en presencia de acetona, controlar la temperatura a de 10°C a 30°C, anadir el compuesto 2, hacer reaccionar durante de 5 a 10 horas mientras se mantiene la temperatura, anadir una disolucion acuosa de base inorganica que tiene una concentracion del 5% al 10% al sistema, y realizar separacion de Ifquido, extraccion y concentracion al sistema para obtener el compuesto 3 que tiene
    R-X
    A
    n
    una formula estructural de ' cuando X es NH, el compuesto 3 es (4S,5S)-2,3-acetonido-
    alquilbutiramida o (4S,5S)-2,3-acetonido-bencilbutiramida; cuando X es oxfgeno, el compuesto 3 es (4S,5S)-butirato de 2,3-acetonido-alquilo o (4S,5S)-butirato de 2,3-acetonido-bencilo;
    en el que la razon molar del compuesto 2 con respecto a acetona es de 1:1 a 4; la razon molar del compuesto 2 con respecto al acido de Lewis es de 1:0,1 a 1; y la razon molar del compuesto 2 con respecto a la base inorganica es de 1:0,5 a 3;
    etapa 3: anadir el compuesto 3 en presencia de un disolvente polar, aumentar la temperatura hasta de 25°C a 40°C, anadir agua pura y una disolucion alcalina, hacer reaccionar durante de 3 a 8 horas mientras se mantiene la temperatura, realizar centrifugacion, disolver una torta de filtracion en un disolvente polar que es el mismo que el disolvente de reaccion polar, anadir un reactivo de resolucion, mantener la temperatura a de 15°C a 30°C durante de 3 a 5 horas, realizar centrifugacion y secado para obtener el compuesto 4, es decir, (4S,5S)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de 1-fenilalquilamina que tiene una formula
    estructural de
    imagen9
    en la que n=0,1;
    en el que la razon de la cantidad de uso del compuesto 3 con respecto a la del disolvente de reaccion polar es de 1 g/de 3 a 10 ml; la razon molar del compuesto 3 con respecto a agua pura es de 1:0,5 a 3; la razon molar del compuesto 3 con respecto a una sustancia alcalina en la disolucion alcalina es de 1:0,5 a 2; la razon de la cantidad de uso del compuesto 3 con respecto a la del disolvente polar para disolver la torta de fi ltracion es 1 g/de 2 a 10 ml; la razon molar del compuesto 3 con respecto al reactivo de resolucion es de
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    1:1 a 5; el disolvente polar es tetrahidrofurano, metanol o etanol, el agente de resolucion es L-alfa- feniletilamina o L-alfa-anfetamina;
    etapa 4: anadir el compuesto 4 en presencia de un disolvente eterico, luego anadir una disolucion acuosa de acido inorganico que tiene una concentracion del 5% al 10% al sistema para regular el pH a de 1 a 3, controlar la temperature a de -10°C a 10°C, mantener la temperatura durante 1 hora, realizar separacion de Kquido para obtener una fase organica, anadir N,N-diisopropiletilamina a la fase organica, y concentrar el sistema pare obtener el compuesto 5, es decir, acido (4S,5S)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxolan-4-metanoico que
    HO
    A
    tiene una formula estructural de
    en el que la razon de la cantidad de uso del compuesto 4 con respecto a la del disolvente eterico es de 1 g/de 3 a 10 ml y la razon molar del compuesto 4 con respecto a N,N-diisopropiletilamina es de 1:0,8 a 3;
    etapa 5: anadir el compuesto 5 y N,N-diisopropiletilamina en presencia de un disolvente eterico, reducir la temperatura hasta de -30°C a 0°C, anadir a cloroformiato, hacer reaccionar durante de 1 a 2 horas mientras se mantiene la temperatura, introducir un gas de diazometano durante de 1 a 2 horas, anadir una disolucion de clorhidrato-etanol, hacer reaccionar durante de 1 a 2 horas, anadir un reactivo alcalino para regular el valor de pH a de 7 a 9, realizar extraccion, separacion de lfquido y concentracion para obtener el compuesto 6, es decir, (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-cloroacetil-1,3-dioxolano que tiene una formula estructural de o _
    ci-A1-,,
    en el que la razon de la cantidad de uso del compuesto 5 con respecto a la del disolvente eterico es de 1 g/de 5 a 15 ml; la razon molar del compuesto 5 con respecto a N,N-diisopropiletilamina es de 1:1 a 5; la razon molar del compuesto 5 con respecto al cloroformiato es de 1:1 a 3; y la razon molar del compuesto 5 con respecto al cloruro de hidrogeno en la disolucion de clorhidrato-etanol es de 1:1 a 5;
    etapa 6: anadir el compuesto 6, un trinitruro y un catalizador en presencia de un disolvente polar, hacer reaccionar el sistema a de 15°C a 40°C durante de 20 a 30 horas mientras se mantiene la temperatura, luego realizar filtracion y concentracion para obtener una disolucion del compuesto 7 que se usa directamente en la siguiente etapa; el compuesto 7 es (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-(2-azidoacetil)-1,3-dioxolano
    3^-
    que tiene una formula estructural de
    TA
    D^.
    en el que la razon de la cantidad de uso del compuesto 6 con respecto a la del disolvente polar es de 1 g/de 5 a 15 ml; la razon molar del compuesto 6 con respecto al trinitruro es de 1:1 a 4; y la razon molar del compuesto 6 con respecto al catalizador es de 1:0,05 a 0,8; el disolvente polar es acetonitrilo, metanol, etanol, acetona o tetrahidrofurano;
    etapa 7: anadir trifenilfosfina y agua, o paladio sobre carbono e hidrogeno, o mquel Raney e hidrogeno en presencia de un disolvente eterico, regular el pH del sistema a de 1 a 4 con un reactivo de acido, anadir una disolucion del compuesto 7, mantener la temperatura a de 10°C a 30°C, hacer reaccionar durante de 5 a 10 horas, realizar filtracion por succion y concentracion para obtener un filtrado que contiene el compuesto 8, usandose el filtrado directamente en la siguiente etapa o separandose un solido del compuesto 8 del filtrado para su uso en la siguiente etapa; el compuesto 8 es (3S,4S)-1-amino-3,4-dihidroxi-2-pentanona que tiene
    o _
    h2n^A, A
    OH °H ■
    una formula estructural de ’
    en el que la razon de la cantidad de uso del compuesto 7 con respecto a la del disolvente eterico es de 1 g/de 5 a 15 ml; la razon molar del compuesto 7 con respecto a trifenilfosfina es de 1:0,1 a 3; la razon de la cantidad de uso del compuesto 7 con respecto a la de agua es de 1:0,1 a 3; la razon en masa del compuesto 7 con respecto a paladio al 5% sobre carbono o paladio al 10% sobre carbono o mquel Raney es de 1:0,05 a 0,6; se introduce el hidrogeno hasta que la presion del sistema es de 0,4 a 0,9 MPa;
    etapa 8: anadir un catalizador, el compuesto A, es decir, 2-amino-6-cloro-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona que
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    imagen10
    tiene una formula estructural de H , el compuesto 8, y un reactivo alcalino en presencia de
    un disolvente alcoholico y agua pura, hacer reaccionar el sistema a de 30°C a 80°C durante de 4 a 8 horas mientras se mantiene la temperature, anadir una disolucion tampon para regular el pH del sistema a de 6 a 8, y filtrar el sistema para obtener el compuesto 9, es decir, 2-acetilamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-dihidroxi-2-
    oxo-pentilamino)-pirimidin-4-ona que tiene una formula estructural de
    imagen11
    en el que la razon de la cantidad de uso del compuesto 8 con respecto a la del disolvente alcoholico es de 1 g/de 5 a 15 ml; la razon de la cantidad de uso del compuesto 8 con respecto a la de agua pura es de 1 g/de 1 a 5 ml; la razon molar del compuesto 8 con respecto al compuesto A es de 1:1 a 1,5; la razon molar del compuesto 8 con respecto al catalizador es de 1:0,05 a 0,5; y la razon molar del compuesto 8 con respecto al reactivo alcalino es de 1:3 a 8;
    etapa 9: anadir un catalizador en presencia del compuesto 9 y un disolvente polar, introducir hidrogeno hasta que la presion del sistema es de 0,4 a 0,9 MPa, controlar la temperatura del sistema a de 15°C a 30°C y la presion a de 0,4 a 0,9 MPa, hacer reaccionar durante de 18 a 24 horas, filtrar el sistema, y regular el pH del sistema a de 11 a 12 con un reactivo alcalino para obtener una disolucion del compuesto 10 que va a usarse directamente en la siguiente etapa, el compuesto 10 es acetilamino-7,8-dihidropteridina que
    tiene una formula estructural de
    imagen12
    en el que la razon de la cantidad de uso del compuesto 9 con respecto a la del disolvente polar es de 1 g/de 20 a 50 ml y la razon en masa del compuesto 9 con respecto al catalizador es de 1:0,05 a 0,6; el disolvente polar es agua pura, metanol o etanol;
    etapa 10: anadir un catalizador en presencia de la disolucion del compuesto 10 obtenido en la etapa 9, introducir hidrogeno hasta que la presion del sistema es de 0,4 a 0,9 MPa, controlar la temperatura del sistema a de 10°C a 30°C, controlar la presion a de 0,4 a 0,9 MPa, hacer reaccionar durante de 72 a 84 horas, realizar extincion en acido clorhfdrico diluido que tiene una concentracion del 10% al 20% despues de hacer reaccionar meticulosamente, y realizar filtracion por succion y secado al sistema para obtener el compuesto 11, es decir, un producto objetivo, un producto en bruto de diclorhidrato de sapropterina y, ademas cristalizar y purificar el producto en bruto de diclorhidrato de sapropterina con un disolvente alcoholico o un disolvente de cetona a de 0°C a 40°C para obtener un producto puro de diclorhidrato de sapropterina,
    en el que la razon en masa del compuesto 10 con respecto al catalizador es de 1:0,05 a 0,6; la razon molar del compuesto 10 con respecto a acido clortudrico es de 1:3 a 10; y la razon de la cantidad de uso del compuesto 10 con respecto a la del disolvente alcoholico o el disolvente de cetona es de 1 g/de 5 a 25 ml.
    Metodo para sintetizar diclorhidrato de sapropterina segun la reivindicacion 1, caracterizado porque el oxidante en la etapa 1 es N-bromobutanimida, acido meta-cloroperoxibenzoico o una disolucion en tolueno de hidroperoxido de terc-butilo que tiene una concentracion del 50%, y preferiblemente N-bromobutanimida,
    la razon molar de
    imagen13
    con respecto al catalizador de samario es de 1:0,05 a 0,4, preferiblemente
    de 1:0,05 a 0,3; la razon molar de
    imagen14
    con respecto a (R)-(+)-1,1 '-bi-2-naftol es de 1:0,05 a 0,4,
    preferiblemente de 1:0,05 a 0,3; la razon molar de
    imagen15
    con respecto a oxido de trifenilfosfina es de
    imagen16
    1:0,05 a 0,4, preferiblemente de 1:0,05 a 0,3; la razon en masa de
    molecular de 4A es de 1:6 a 12, preferiblemente de 1:7 a 10; la razon molar de
    al oxidante es de 1:0,5 a 2,5, preferiblemente de 1:0,5 a 2 y la razon molar de acido cftrico es de 1:0,05 a 0,4, preferiblemente de 1:0,05 a 0,3.
    con respecto al tamiz
    con respecto con respecto a
    imagen17
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
  2. 3. Metodo para sintetizar diclorhidrato de sapropterina segun la reivindicacion 1, caracterizado porque en la etapa 2, el acido de Lewis es cloruro de aluminio, cloruro ferrico, cloruro de zinc, una disolucion de dietileterato de trifluoruro de boro, bromuro de zinc o cloruro de litio, preferiblemente cloruro de aluminio, la disolucion de dietileterato de trifluoruro de boro, bromuro de zinc o cloruro de litio, y de manera optima la disolucion de dietileterato de trifluoruro de boro o bromuro de zinc; la base inorganica es bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, carbonato de potasio o bicarbonato de potasio, preferiblemente bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o bicarbonato de potasio, de manera optima carbonato de sodio; la razon de la cantidad de uso del compuesto 2 con respecto a la de acetona es de 1:1 a 3,5, preferiblemente de 1:1 a 3; la razon de la cantidad de uso del compuesto 2 con respecto a la de el acido de Lewis es de 1:0,1 a 0,8, preferiblemente de 1:0,1 a 0,6; la razon de la cantidad de uso del compuesto 2 con respecto a la de la base inorganica es de 1:0,5 a 2,5, preferiblemente de 1:0,5 a 2.
  3. 4. Metodo para sintetizar diclorhidrato de sapropterina segun la reivindicacion 1, caracterizado porque en la etapa 3, el disolvente polar es tetrahidrofurano o metanol, preferiblemente metanol; el reactivo de resolucion es L-a-feniletilamina; la disolucion alcalina es una disolucion en metanol de metoxido de sodio que tiene una concentracion del 29%, una disolucion acuosa de hidroxido de potasio que tiene una concentracion del 20% o una disolucion acuosa de hidroxido de sodio que tiene una concentracion del 20%, preferiblemente la disolucion en metanol de metoxido de sodio que tiene una concentracion del 29% o la disolucion acuosa de hidroxido de potasio que tiene una concentracion del 20%, de manera optima la disolucion en metanol de metoxido de sodio que tiene una concentracion del 29%; la razon de la cantidad de uso del compuesto 3 con respecto a la del disolvente de reaccion polar es de 1 g/de 3 a 8 ml, preferiblemente de 1 g/de 4 a 8 ml; la razon molar del compuesto 3 con respecto a agua pura es de 1:0,5 a 1,8, preferiblemente de 1:0,5 a 1,5; la razon molar del compuesto 3 con respecto a la sustancia alcalina en la disolucion alcalina es de 1:0,5 a 1,8, preferiblemente de 1:0,5 a 1,5; la razon de la cantidad de uso del compuesto 3 con respecto a la del disolvente polar para disolver la torta de filtracion es de 1 g/de 3 a 8 ml, preferiblemente de 1 g/de 3 a 7 ml; la razon molar del compuesto 3 con respecto al reactivo de resolucion es de 1:1 a 4, preferiblemente de 1:1 a 3.
  4. 5. Metodo para sintetizar diclorhidrato de sapropterina segun la reivindicacion 1, caracterizado porque en la etapa 4, el disolvente eterico es tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metil terc-butil eter, 1,4-dioxano o eter, preferiblemente tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metil terc-butil eter o 1,4-dioxano, de manera optima 2-metiltetrahidrofurano o 1,4-dioxano; el acido inorganico es acido sulfurico, acido clorhidrico o acido fosforico, preferiblemente acido sulfurico o acido clorhfdrico, de manera optima acido sulfurico; la razon de la cantidad de uso del compuesto 4 con respecto a la del disolvente eterico es de 1 g/de 3 a 8 ml, preferiblemente de 1 g/de 3 a 6 ml; y la razon molar del compuesto 4 con respecto a N,N- diisopropiletilamina es de 1:0,8 a 2,5, preferiblemente de 1:0,8 a 2.
  5. 6. Metodo para sintetizar diclorhidrato de sapropterina segun la reivindicacion 1, caracterizado porque en la etapa 5, el disolvente eterico es tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metil terc-butil eter, 1,4-dioxano o eter, preferiblemente tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano o metil terc-butil eter, de manera optima tetrahidrofurano o 2-metiltetrahidrofurano; el cloroformiato es cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo o cloroformiato de propilo, preferiblemente cloroformiato de metilo o cloroformiato de etilo, de manera optima cloroformiato de etilo; el reactivo alcalino es trietilamina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidroxido de sodio o hidroxido de potasio, preferiblemente trietilamina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidroxido de sodio o hidroxido de potasio, de manera optima trietilamina; la razon de la cantidad de uso del compuesto 5 con respecto a la del disolvente eterico es de 1 g/de 6 a 12 ml, preferiblemente de 1 g/de 8 a 12 ml; la razon molar del compuesto 5 con respecto a N,N-diisopropiletilamina es de 1:1,5 a 4, preferiblemente de 1:2 a 4; la razon molar del compuesto 5 con respecto al cloroformiato es de 1:1 a 2,5, preferiblemente de 1:1 a 2; y la razon molar del compuesto 5 con respecto al cloruro de hidrogeno en la disolucion de clorhidrato-etanol es de 1:1,5 a 4,5, preferiblemente de 1:2 a 4.
  6. 7. Metodo para sintetizar diclorhidrato de sapropterina segun la reivindicacion 1, caracterizado porque en la etapa 6, el disolvente polar es metanol, etanol o acetona, preferiblemente acetona; el catalizador es yoduro de sodio o yoduro de potasio, preferiblemente yoduro de potasio; el trinitruro es azida de sodio o azidotrimetilsilano, preferiblemente azida de sodio; la razon de la cantidad de uso del compuesto 6 con respecto a la del disolvente polar es de 1 g/de 6 a 12 ml, preferiblemente de 1 g/de 8 a 12 ml; la razon molar del compuesto 6 con respecto al trinitruro es de 1:1 a 3, preferiblemente de 1:1 a 2,5; y la razon molar del compuesto 6 con respecto al catalizador es de 1:0,05 a 0,6, preferiblemente 0,1 a 0,5.
  7. 8. Metodo para sintetizar diclorhidrato de sapropterina segun la reivindicacion 1, caracterizado porque en la etapa 7, el disolvente eterico es tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metil terc-butil eter, 1,4-dioxano o eter, preferiblemente tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metil terc-butil eter o 1,4-dioxano, de manera optima tetrahidrofurano; el reactivo de acido es acido dtrico, acido p-toluenosulfonico, acido bencenosulfonico, acido formico, acido acetico, acido clorhfdrico, acido sulfurico o acido fosforico, preferiblemente acido dtrico, acido p-toluenosulfonico, acido bencenosulfonico, acido clorhfdrico o acido
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    sulfurico, de manera optima acido cftrico o acido clorhudrico; la razon de la cantidad de uso del compuesto 7 con respecto a la del disolvente eterico es de 1 g/de 5 a 12 ml, preferiblemente de 1 g/de 6 a 12 ml; la razon molar del compuesto 7 con respecto a trifenilfosfina es de 1:0,6 a 2, preferiblemente de 1:0,8 a 2; la razon de la cantidad de uso del compuesto 7 con respecto a la de agua es de 1:0,6 a 2, preferiblemente de 1:0,8 a 2; la razon en masa del compuesto 7 con respecto a paladio al 5% sobre carbono o paladio al 10% sobre carbono o mquel Raney es de 1:0,05 a 0,4, preferiblemente de 1:0,05 a 0,3; se introduce el hidrogeno hasta que la presion del sistema es de 0,5 a 0,8 MPa, preferiblemente de 0,6 a 0,8 MPa.
    Metodo para sintetizar diclorhidrato de sapropterina segun la reivindicacion 1, caracterizado porque en la etapa 8, el disolvente alcoholico es metanol, etanol, propanol o isopropanol, preferiblemente metanol, etanol o isopropanol, de manera optima isopropanol o etanol; el catalizador es yoduro de sodio o yoduro de potasio, preferiblemente yoduro de sodio; el reactivo alcalino es trietilamina, diisopropiletilamina, diisopropilamina, piridina, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, preferiblemente trietilamina, piridina, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, de manera optima trietilamina; la disolucion tampon es una disolucion acuosa de dihidrogenofosfato de sodio-hidrogenofosfato de disodio, una disolucion acuosa de dihidrogenofosfato de potasio-hidrogenofosfato de dipotasio o una disolucion acuosa de formiato de amonio-amoniaco, preferiblemente la disolucion acuosa de dihidrogenofosfato de sodio-hidrogenofosfato de disodio o la disolucion acuosa de dihidrogenofosfato de potasio-hidrogenofosfato de dipotasio, de manera optima la disolucion acuosa de dihidrogenofosfato de potasio-hidrogenofosfato de dipotasio; la razon de la cantidad de uso del compuesto 8 con respecto a la del disolvente alcoholico es de 1 g/de 6 a 12 ml, preferiblemente de 1 g/de 6 a 10 ml; la razon de la cantidad de uso del compuesto 8 con respecto a la de agua pura es de 1 g/de 1 a 4 ml, preferiblemente de 1 g/de 1 a 3 ml; la razon molar del compuesto 8 con respecto al compuesto A es de 1:1 a 1,4, preferiblemente de 1:1 a 1,2; la razon molar del compuesto 8 con respecto al catalizador es de 1:0,1 a 0,4, preferiblemente de 1:0,1 a 0,3; y la razon molar del compuesto 8 con respecto al reactivo alcalino es de 1:4 a 7, preferiblemente de 1:4 a 6.
    Metodo para sintetizar diclorhidrato de sapropterina segun la reivindicacion 1, caracterizado porque en la etapa 9, el catalizador es mquel Raney, paladio al 5% sobre carbono, paladio al 10% sobre carbono, dioxido de platino o paladio al 20% sobre carbono, preferiblemente mquel Raney, paladio al 5% sobre carbono o paladio al 10% sobre carbono, de manera optima mquel Raney; el disolvente polar es agua pura y metanol, preferiblemente agua pura; la disolucion alcalina es hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, preferiblemente hidroxido de sodio o carbonato de sodio, de manera optima hidroxido de sodio; la razon de la cantidad de uso del compuesto 9 con respecto a la del disolvente polar es 1 g/de 25 a 45 ml, preferiblemente de 1g/de 30 a 40 ml y la razon en masa del compuesto 9 con respecto al catalizador es de 1:0,05 a 0,5, preferiblemente de 1:0,1 a 0,4.
    Metodo para sintetizar diclorhidrato de sapropterina segun la reivindicacion 1, caracterizado porque en la etapa 10, el catalizador es mquel Raney, paladio al 5% sobre carbono, paladio al 10% sobre carbono, dioxido de platino o paladio al 20% sobre carbono, preferiblemente mquel Raney, dioxido de platino o paladio al 20% sobre carbono, de manera optima paladio al 20% sobre carbono; el disolvente alcoholico es metanol, etanol, isopropanol o n-butanol, preferiblemente metanol, etanol o isopropanol, de manera optima metanol; el disolvente de cetona es acetona o butanona, preferiblemente acetona;
    la razon en masa del compuesto 10 con respecto al catalizador es de 1:0,05 a 0,5, preferiblemente de 1:0,1 a 0,4; la razon molar del compuesto 10 con respecto a acido clorlmdrico es de 1:4 a 9, preferiblemente de 1:5 a 8; y la razon de la cantidad de uso del compuesto 10 con respecto a la del disolvente alcoholico o el disolvente de cetona es de 1 g/de 5 a 20 ml, preferiblemente de 1 g/de 10 a 20 ml.
ES12874350.7T 2012-04-10 2012-12-27 Método para sintetizar diclorhidrato de sapropterina Active ES2613453T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210103893 2012-04-10
CN201210103893.3A CN102627644B (zh) 2012-04-10 2012-04-10 一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法
PCT/CN2012/087737 WO2013152609A1 (zh) 2012-04-10 2012-12-27 一种二盐酸沙丙蝶呤的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2613453T3 true ES2613453T3 (es) 2017-05-24

Family

ID=46586062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12874350.7T Active ES2613453T3 (es) 2012-04-10 2012-12-27 Método para sintetizar diclorhidrato de sapropterina

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9365573B2 (es)
EP (1) EP2837630B1 (es)
CN (1) CN102627644B (es)
DK (1) DK2837630T3 (es)
ES (1) ES2613453T3 (es)
HU (1) HUE033184T2 (es)
LT (1) LT2837630T (es)
PL (1) PL2837630T3 (es)
PT (1) PT2837630T (es)
RS (1) RS55629B1 (es)
SI (1) SI2837630T1 (es)
WO (1) WO2013152609A1 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102633799B (zh) 2012-04-10 2014-06-25 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种从消旋体中间体拆分路线合成二盐酸沙丙蝶呤的方法
CN102627644B (zh) * 2012-04-10 2014-04-16 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法
CN103483170B (zh) * 2013-09-24 2015-02-04 中国科学技术大学 一种拆分手性二酮化合物的方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS574990A (en) * 1980-05-09 1982-01-11 Bisukonchiini Matsukusu Polyacylated tetrahydropterin derivative and manufacture
JPS60178887A (ja) * 1984-02-23 1985-09-12 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ−ビオプテリンの製造法
JPS60204786A (ja) * 1984-03-29 1985-10-16 Univ Nagoya （６ｒ）―テトラヒドロビオプテリンの合成法
CA1262347A (en) 1985-01-28 1989-10-17 Suntory Limited Preparation process of (6r)-tetrahydro-l-biopterin
EP0318926B1 (en) * 1987-11-30 1995-05-03 Kabushiki Kaisha Vitamin Kenkyusyo Intermediates for synthesizing 5,6,7,8-tetrahydro-L-erythro-biopterin and its derivatives
JP2882116B2 (ja) 1991-09-13 1999-04-12 日本電気株式会社 ヒートシンク付パッケージ
CA2552195C (en) 2003-12-30 2012-01-24 Vasopharm Biotech Gmbh 4-amino-7,8-dihydropteridines, pharmaceutical compositions containing them and their use for the treatment of diseases which are caused by an increased nitric oxide level
US7361759B2 (en) * 2004-12-27 2008-04-22 Shiratori Pharmaceutical Co., Ltd Method for producing L-biopterin
CN101959891A (zh) * 2008-01-07 2011-01-26 生物马林药物股份有限公司 合成四氢生物蝶呤的方法
IT1400964B1 (it) * 2010-06-15 2013-07-05 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di derivati pteridinici
CN102633799B (zh) 2012-04-10 2014-06-25 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种从消旋体中间体拆分路线合成二盐酸沙丙蝶呤的方法
CN102627644B (zh) * 2012-04-10 2014-04-16 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013152609A1 (zh) 2013-10-17
EP2837630B1 (en) 2016-11-23
SI2837630T1 (sl) 2017-03-31
PT2837630T (pt) 2017-02-24
US9365573B2 (en) 2016-06-14
RS55629B1 (sr) 2017-06-30
US20150105555A1 (en) 2015-04-16
CN102627644B (zh) 2014-04-16
HUE033184T2 (en) 2017-11-28
LT2837630T (lt) 2017-02-10
CN102627644A (zh) 2012-08-08
EP2837630A4 (en) 2015-12-02
PL2837630T3 (pl) 2017-06-30
EP2837630A1 (en) 2015-02-18
DK2837630T3 (en) 2017-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2624500T3 (es) Método para sintetizar diclorhidrato de sapropterina
ES2806034T3 (es) Acidos carboxílicos de cannabinoide, sales de ácidos carboxílicos de cannabinoide, su preparación y aplicaciones
TWI515184B (zh) 紫杉烷衍生物製備改良方法
ES2613453T3 (es) Método para sintetizar diclorhidrato de sapropterina
TW201350493A (zh) 神經胺酸衍生物之製造方法
CA2859296C (en) Method for manufacturing neuraminic acid derivatives
CN104402909A (zh) 一种头孢西丁酸的合成方法
US8912345B2 (en) Method for preparing optically pure (−)-clausenamide compound
JP2010138084A (ja) 結晶性ドセタキセル三水和物の製造方法
CN104628584B (zh) 一种适合工业化的高纯度达泊西汀的制备方法
CN107698518A (zh) 一种瑞舒伐他汀钙差向异构体杂质的制备方法
JP6676146B2 (ja) クロマノール誘導体の新規な製造方法
CN103554064A (zh) 3-羟基氧杂环丁烷类化合物的制备方法
CN104844554A (zh) 无碱制备用于生产奈必洛尔的酮中间体的最有效方法
JP2018062502A (ja) １−トリアゾール−２−ブタノール誘導体の製造方法
CN107513070A (zh) 一种化合物替格瑞洛的合成方法及其合成的中间体
CN102391242B (zh) 一种司替戊醇的制备方法
CN107400065A (zh) 不对称共轭加成反应在依格列汀中间体合成中的应用
CN107216259A (zh) 一种替格瑞洛中间体的合成方法
CN113549072A (zh) 一种托法替布杂质ⅰ的制备方法
CN110143921A (zh) 一种氢溴酸右美沙芬氮氧化物杂质的制备方法
CN111205284A (zh) 一种盐酸帕洛诺司琼有关物质a的合成方法
CN107382757A (zh) 不对称烯丙基取代反应在依格列汀中间体合成中的应用
CN108947869A (zh) 一种艾司西酞普兰工艺杂质的制备方法
JPH1045672A (ja) 光学活性４−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸ｔ−ブチルエステルの製造方法