PT2673285T - Resumo - Google Patents

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PT2673285T
PT2673285T PT117080929T PT11708092T PT2673285T PT 2673285 T PT2673285 T PT 2673285T PT 117080929 T PT117080929 T PT 117080929T PT 11708092 T PT11708092 T PT 11708092T PT 2673285 T PT2673285 T PT 2673285T
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thiadiazol
pyridin
isoxazol
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Gupta Sunil
Bhagwat Sachin
Dekhane Deepak
Trivedi Bharat
Deshpande Prasad
Tadiparthi Ravikumar
Diwakar Santosh
Pawar Shivaji
patil Vijay
Patel Mahesh
Bhavsar Satish
Mishra Amit
Solanki Manish
Jafri Mohammad
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Wockhardt Ltd
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Description

DESCRIÇÃO
Compostos de cetolida
CAMPO DE INVENÇÃO A invenção refere-se a compostos de cetonas de fórmula (I) e seus sais, solvatos, hidratos, polimorfos e estereoisómeros farmaceuticamente aceitáveis. A invenção também proporciona composições farmacêuticas contendo estes compostos e métodos de tratamento ou prevenção de infecções microbianas utilizando estes compostos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os macrólidos são uma familia bem conhecida de agentes antimicrobianos. A eritromicina A, um macrólido de 14 membros, foi isolado em 1952 de Streptomyces erythraeus. Exemplos de macrólidos que são utilizados como agentes terapêuticos são roxitromicina, claritromicina e azitromicina (azalida). As cetólidas são derivadas de macrólidos de anel semi-sintéticos de 14 membros, caracterizados pela presença de uma função ceto na posição 3, em vez da fração L-cladinose presente no anel de macrolactona. Telitromicina e Citromicina são exemplos de cetólidas.
Patente dos Estados Unidos US 4,331,803 descreve o derivado 6-O-metilo de eritromicina, isto é, claritromicina. A patente US 4,349,545 revela roxitromicina. A azalide azitromicina é revelada em US 4,517,359. A telitromicina é descrita em EP 680967 AI e correspondente US 5,635,485 e Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999,9 (21), 3075-3080. Outra ceterromicina cetolida (ABT 773) é revelada em WO 98/09978, e J. Med. Chem. 2000,43, 1045. A U.S. Patent No. 6, 900,183 descreve 11, 12-γ-lactona ketolides tendo C-21 da lactona substituída com derivados de ciano ou amino. Os pedidos de patente, como U.S. 2004/0077557 e POT publications WO 02/16380, WO 03/42228, WO 03/072588, W02010/136971, e WO 04/16634 divulgar 11,12-γ-lactona ketolides. Nossa publicação co-pendente PCT No. WO 08/023248 divulga vários Macrolides e Ketolides.
SUMARIO DA INVENÇÃO O invento é definido nas reivindicações anexas. Qualquer divulgação que vá além do alcance das referidas reivindicações é apenas destinada a fins ilustrativos.
Num aspecto geral, são proporcionados compostos de fórmula (I) ou um seu sal, solvato, hidrato, polimorfo ou estereoisómero farmaceuticamente aceitáveis,
em que, T é -C * H (Ri) -P-Q;
Ri é H, ou alquilo inferior, cicloalquilo ou arilo não substituído ou substituído; P é anel heteroarilo; Q é anel arilo ou heteroarilo não substituído ou substituído; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono; e R3 é hidrogénio ou flúor. Com a ressalva de que quando Ri é H R3 é flúor;
Noutro aspecto geral, são proporcionadas composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um seu sal, solvato, polimorfo ou estereoisómero farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Noutro aspecto geral, é proporcionado um método para tratar ou prevenir a infecção microbiana num indivíduo, compreendendo a administrção a um indivíduo que dele necessite um composto de fórmula (I) ou um seu sal, solvato, hidrato, polimorfo ou estereoisómero farmaceuticamente aceitáveis.
Noutro aspecto geral, é proporcionado um método para tratar a infecção causada por um microrganismo num indivíduo, compreendendo a administração a um indivíduo que dele necessite, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, polimorfo ou seu estereoisómero.
Noutro aspecto geral, é proporcionado um método para o tratamento profilático de um indivíduo, que compreende a administração a um indivíduo em risco de infecção causada por microrganismos, uma quantidade profilacticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, polimorfo ou estereoisómero do mesmo
Noutro aspecto geral, é proporcionado um método para tratar a infecção causada por um microrganismo num indivíduo, compreendendo a administração ao sujeito que dele necessite, uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo ou estereoisómero do mesmo, opcionalmente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Em algumas outras formas de realização, é proporcionado um método para o tratamento profilático de um indivíduo, compreendendo administrar a um indivíduo em risco de infecção causada por microrganismos, uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo ou estereoisómero do mesmo, opcionalmente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Os detalhes de uma ou mais formas de realização das invenções são apresentados na descrição abaixo. Outras características, objetos e vantagens das invenções serão evidentes a partir da descrição a seguir incluindo as reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A referência será agora feita para as formas de realização exemplares, e o idioma específico será aqui usado para descrever o mesmo. No entanto, deve ser entendido que nenhuma limitação do âmbito da invenção é assim pretendida. Alterações e modificações adicionais das características da invenção aqui ilustradas, e aplicações adicionais dos princípios da invenção como aqui ilustrados, que ocorreriam para um especialista na técnica relevante e possuindo essa descrição, devem ser consideradas dentro do escopo da invenção. Deve notar-se que, tal como utilizado nesta especificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares "a", "an" e "a" incluem referentes plurais, a menos que o conteúdo dite claramente o contrário.
Em geral, as seguintes definições são usadas, a menos que seja descrito de outra forma. 0 símbolo * indica centro quiral na fórmula (I) que está na forma R ou S ou na mistura de ambas as formas. 0 termo "estereoisómero" refere-se a compostos, que possuem composição química idêntica, mas diferem em relação ao arranjo dos átomos e dos grupos no espaço. Estes incluem enantiómeros, diastereómeros, isómeros geométricos, isómeros atropisómeros e comformacionais. Isómeros geométricos podem ocorrer quando um composto contém uma ligação dupla ou alguma outra característica que dá à molécula uma certa quantidade de rigidez estrutural. Um enantiómero é um estereoisómero de uma molécula de referência que é a imagem espelhada não superponível da molécula de referência. Um diastereómero é um estereoisómero de uma molécula de referência que possui uma forma que não é a imagem espelhada da molécula de referência. Um atropisómero é uma conformação de um composto de referência que converte para o composto de referência apenas lentamente na escala de tempo de RMN ou laboratório. Os isómeros conformacionais (ou conformadores ou isómeros rotativos ou rotâmeros) são estereoisómeros produzidos por rotação em torno de o, e são muitas vezes rapidamente interconectantes à temperatura ambiente. As misturas racémicas também estão incluídas no âmbito desta invenção. Alguns dos compostos da presente invenção podem ter trans e cis isómeros e isómeros E e Z geométricos. A ligação ondulada indica que os compostos podem estar presentes como um dos isómeros E ou Z. Também alguns dos compostos de acordo com a presente invenção podem existir como diastereómeros. Além disso, onde o processo para a preparação dos compostos de acordo com a invenção dá origem a uma mistura de estereoisómeros, estes isómeros podem ser separados por técnicas convencionais tais como cromatografia preparativa e HPLC. Os compostos podem ser preparados como um estereoisómero único ou sob a forma racémica como uma mistura de algum possivel estereoisómero. 0 termo "polimorfos, solvatos e hidratos" tem significado como discutido aqui. Os compostos da invenção podem existir como polimorfos diferentes, tais como formas cristalinas ou amorfas e, como tal, pretendem ser incluídos na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos), que contém várias quantidades de água, por exemplo as formas de hidrato, hemi-hidrato e sesqui-hidrato. Também o composto pode formar solvatos com solventes orgânicos comuns. Tais solvatos e hidratos pretendem ser incluídos no âmbito desta invenção. 0 termo "alquilo inferior" refere-se a Ci-Cê radicais de hidrocarboneto saturados, de cadeia linear ou ramificada com alquilo, contendo entre um e seis átomos de carbono.
Exemplos de C1-C6 os radicais alquilo incluem, mas não estão limitados a, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo e seus isómeros ramificados tais como iso-propilo, iso-butilo ou terc-butilo. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a C3-C6 radical carbocíclico saturado contendo entre três e seis átomos de carbono. Exemplos de C3-C6 o radical carbocíclico saturado inclui ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo. 0 termo "alquilo inferior substituído" refere-se a substituído C1-C6 alquilo, substituído, por substituição independente de um ou dois ou três dos átomos de hidrogénio sobre o mesmo com F, Cl, Br, I, N02, NH2, CN, OH, Ci-C6 alcoxi, alquilamino, dialquilamino, mercapto, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo e carboxamida, arilo, heteroarilo, arilo substituído, heteroarilo substituído. Exemplos de tais substituições são fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, nitrometilo, aminometilo, cianometilo, hidroximetilo, semelhante. Exemplos de C1-C6 alcoxi são metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, pentiloxi, hexiloxi. 0 termo "alquilamino" refere-se a um grupo com a estrutura -NH (C1-C6 alquilo) em que C1-C6 alquilo é como anteriormente definido. 0 termo "dialquilamino" refere-se a um grupo possuindo a estrutura -N (C1-C6 alquilo) (C1-C6 alquilo), onde C1-C6 alquilo é como anteriormente definido. Exemplos de dialquilamino são, mas não limitados a, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino e semelhantes. 0 termo "arilo" refere-se a um sistema de anel mono ou bicíclico tal como fenilo ou naftilo. 0 termo "heteroarilo" refere-se a um sistema de anel aromático mono, ou seja, 5-6 membros ou bicíclico ou seja, fundido com pelo menos um átomo de carbono do anel aromático substituído por um átomo seleccionado do grupo de N, 0, S. Por exemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tienilo, triazolilo, triazinilo, furanilo, N-oxo-piridilo e semelhantes. Inclui os sistemas biaril fundidos tais como indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, N-oxo-quinolilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, benzoisotiazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, indazolilo, indolizinilo, benzofurilo, quinoxalinilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo (tal como furo [2,3-c] piridinilo, furo [3, 2-b] piridinilo, furo [2,3-b] piridinilo) , naftiridinilo, ftalazinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienoteinilo, purinilo (tal como 9H -purin-l-ilo, 6-amino-9H-purin-9-ilo), piridinil-lH-pirazol-l-ilo e semelhantes. 0 grupo arilo ou heteroarilo pode ser opcionalmente substituído por substituição independente de um ou mais átomos de hidrogénio sobre os mesmos com substituintes seleccionados a partir de Ci-C6 alquilo substituído Ci-C6 alquilo, ciano, hidroxi, halogéneo, amino, formilo, carboxi, carboxamida, Ci-Cô alcoxi Ci-Cô tioalcoxi, Ci-Cô alquilcarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio ou haloalquilo. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" tal como aqui utilizado refere-se a um ou mais sais da base livre da invenção que possuem a actividade farmacológica desejada da base livre e que não são nem biologicamente nem de outra forma indesejáveis. Os sais são adequados para uso em contato com os tecidos de animais humanos e inferiores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica e similares, e são proporcionais a uma relação benefício/risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge, et ai., descreve detalhadamente os sais farmaceuticamente aceitáveis em J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977), aqui incorporado por referência. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento final e a purificação dos compostos da invenção, ou separadamente, fazendo reagir a função de base livre com um ácido adequado. Estes sais podem ser obtidos a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácidos inorgânicos são ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Exemplos de ácidos orgânicos são o ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido p-tolueno sulfónico, ácido salicíclico e semelhantes. Também estão incluídos os sais com vários aminoácidos tais como alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina ou seus isómeros opticamente activos ou as suas misturas racémicas ou dipeptídeos, tripéptidos e polipéptidos derivados das suas unidades de monoaminoácidos.
Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentano-propionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato iodidrato, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurate, lauril sulfato, malonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, oleato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, sais de valerato e semelhantes. 0 sal de uma fração ácida no composto também pode ser preparado fazendo reagir com uma base adequada. Estes sais adequados são, além disso, os das bases inorgânicas ou orgânicas. Bases inorgânicas tais como KOH, NaOH, Ca (OH)2, Ai (OH) 3. Os sais de base orgânicos a partir de aminas básicas tais como etilamina, trietilamina, dietanolamina, etilenodiamina, guanidina ou aminas heterociclicas, tais como piperidina, hidroxietilpirrolidina, hidroxietilpiperidina, morfolina, piperazina, N-metilpiperazina e aminoácidos semelhantes ou básicos, tais como o ácido ópticamente puro e racémico isómeros de arginina, lisina, histidina, triptofano e semelhantes. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, cera não tóxica, amónio quaternário e catiões de amina formados utilizando contra-iões tais como halogeneto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilsulfonato e aril sulfonato. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de composto (s) ou agente (s) farmacêutico (s) que provocam a resposta biológica ou medicinal num sistema de tecido, animal ou humano procurado por um investigador, veterinário, médico ou outro clinico, cuja resposta inclui o alivio dos sintomas da doença ou transtorno a ser tratado. A quantidade especifica de (s) composto (s) activo (s) ou agente (s) farmacêutico (s) necessário (s) para provocar a resposta biológica ou medicinal dependerá de uma série de fatores, incluindo, mas não limitado a doença ou desordem a ser tratada, o (s) composto (s) activo (s) ou agente (s) farmacêutico (s) a ser administrado (s) , o método de administração e a condição do paciente. 0 termo "tratar", "tratando" ou "tratamento" tal como aqui utilizado refere-se à administração de uma composição farmacêutica ou um composto para fins profiláticos e/ou terapêuticos. 0 termo "tratamento profilático" refere-se ao tratamento de um indivíduo que ainda não está infectado, mas que é suscetível ou que corre o risco de infecção. 0 termo "tratamento terapêutico" refere-se à administração de tratamento a um indivíduo que já sofre da infeção. Assim, em formas de realização preferidas, o tratamento é a administração a um indivíduo (quer para fins terapêuticos ou profilácticos) de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula (I) ou um seu sal, solvato, polimorfo ou estereoisómero farmaceuticamente aceitáveis 0 termo "sujeito" tal como aqui utilizado refere-se a vertebrados ou invertebrados, incluindo um mamífero. 0 termo "assunto" inclui humanos, animais, pássaros, peixes ou anfíbios. Exemplos típicos e não limitativos de um "sujeito" incluem seres humanos, gatos, cachorros, cavalos, ovelhas, vacas bovinas, porcos, cordeiros, ratos, ratos e cobaias. 0 termo "microrganismo" ou "micróbio", tal como aqui utilizado, inclui bactérias, fungos, protozoários, leveduras, bolor e mofo. 0 termo "infecção", tal como aqui utilizado, inclui a presença de um microrganismo em ou sobre um assunto que, se o seu crescimento fosse inibido, resultaria num beneficio para o sujeito. Como tal, o termo "infecção", além de se referir à presença de microorganismos, também se refere à flora normal, que não é desejável. 0 termo "infecção" inclui infecção causada por bactérias, fungos, protozoários, leveduras, mofo ou bolor.
Exemplos tipicos mas não limitativos de infecções incluem aqueles como pneumonia, otite média, sinusite, bronquite, amigdalite e mastoidite relacionados à infecção por Streptococcus Pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus ou Peptostreptococcus spp.; faringe, febre reumática e glomerulonefrite relacionada à infecção por Streptococcus pyogenes, estreptococos dos Grupos C e G, Clostridium diptheriae ou Actinobacillus haemolyticum; infecções do trato respiratório relacionadas à infecção por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae ou Chlamydia pneumoniae; infecções não complicadas da pele e do tecido mole, abcessos e osteomielite e febre puerperal relacionada à infecção por Staphylococcus aureus, estafilococos coagulase positivos (ie S. epidermidis, S. hemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, grupos estreptocócitos CF ( estreptococos de pequenas colónias), estreptococos viridanos, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. ou Bartonella henselae; infecções do trato urinário agudo sem complicações relacionadas à infecção por Staphylococcus saprophyticus ou Enterococcus spp . ; uretrite e cervicite; e doenças sexualmente transmissíveis relacionadas à infecção por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum ou Neiserria gonorrheae; doenças da toxina relacionadas à infecção por S. aureus (intoxicação alimentar e síndrome do choque tóxico), ou estreptococos dos grupos A, B e C; úlceras relacionadas à infecção por Helicobacter pylori; síndromes febris sistémicas relacionadas à infecção por Borrelia recurrentis; Doença de Lyme relacionada à infecção por Borrelia burgdorferi; conjuntivite, queratite e dacrocisstite relacionadas à infecção por Chiamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae ou Listeria spp . ; Doença do complexo Mycobacterium avium disseminada (MAC) relacionada à infecção por Mycobacterium avium, ou Mycobacterium intracellulare; gastroenterite relacionada à infecção por Campylobacter jejuni; protozoários intestinais relacionados à infecção por Cryptosporidium spp . ; infecção odontogênica relacionada à infecção por estreptococos viridanos; tosse persistente relacionada à infecção por Bordetella pertussis; gangrena gasosa relacionada à infecção por Clostridium perfringens ou Bacteroides spp .; e aterosclerose relacionada à infecção por Helicobacter pylori ou Chlamydia pneumoniae. As infecções bacterianas e as infecções por protozoários e distúrbios relacionados a tais infecções que podem ser tratadas ou prevenidas em animais incluem o seguinte: doenças respiratórias bovinas relacionadas à infecção por P. haem., P. multocida, Mycoplasma bovis ou Bordetella spp.; doença entérica da vaca relacionada à infecção por E. coli ou protozoários (isto é, coccidia, criptosporidia, etc.); Mastite de vaca leiteira relacionada à infecção por
Staph, aureus, Strep, uberis, Strep, agalactiae, Strep, dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium ou Enterococcus spp .; Doença respiratória do suíno relacionada à infecção por A. pleuro., P. multocida ou Mycoplasma spp . ; doença entérica de suínos relacionada à infecção por E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella ou Serpulina hyodyisinteriae; vaca pétala relacionada à infecção por Fusobacterium spp . ; metrite de vaca relacionada à infecção por E. coli; Verrugas peludas de vaca relacionadas à infecção por Fusobacterium necrophorum ou Bacteroides nodosus; ovelha de vaca relacionada à infecção por Moraxella bovis; aborto prematuro de vaca relacionado à infecção por protozoários (isto é, neosporium); infecção do trato urinário em cães e gatos relacionados à infecção por E. coli; infecções cutâneas e de tecidos moles em cães e gatos relacionados à infecção por Staph, epidermidis, Staph, intermedius, coagulase neg. Staph, ou P. multocida; e infecções dentárias ou bucais em cães e gatos relacionados à infecção por Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas ou Prevotella.
Num aspecto geral, são proporcionados compostos de fórmula (I) ou um seu sal, solvato, hidrato, polimorfo ou estereoisómero farmaceuticamente aceitáveis,
em que, T é -C * H (Ri) -P-Q;
Ri é hidrogénio; alquilo inferior, cicloalquilo ou arilo não substituído ou substituído; P é anel heteroarilo; Q é anel arilo ou heteroarilo não substituído ou substituído; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono; e R3 é hidrogénio ou flúor,
Com a provisão de que, quando Ri é hidrogénio, R3 é flúor. Em algumas formas de realização, são proporcionados compostos de fórmula (I), em que: T é -C * H (Ri) -P-Q;
Ri é hidrogénio; R3 é flúor, P é anel de heteroarilo de 5 ou 6 membros com até três heteroátomos; Q é arilo não substituído ou substituído ou anel heteroarilo de 5 ou 6 membros; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono Em algumas formas de realização, são proporcionados compostos de fórmula (I), em que: T é -C * H (Ri) -P-Q;
Ri é hidrogénio; R3 é flúor, P é anel de heteroarilo de 5 ou 6 membros com até três heteroátomos; Q é arilo não substituído ou substituído ou anel heteroarilo de 5 ou 6 membros com até dois nitrogérios; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono.
Em algumas formas de realização, são proporcionados compostos de fórmula (I), em que: T é -C * H (Ri) -P-Q;
Ri é hidrogénio; R3 é flúor, P é um anel heteroarilo de 5 membros tal como isoxazol ou tiadiazol; Q é arilo não substituído ou substituído ou anel heteroarílico de 6 membros com até dois nitrogérios; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono.
Em algumas formas de realização, são proporcionados compostos de fórmula (I), em que: T é -C * H (Ri) -P-Q;
Ri é hidrogénio; R3 é flúor, P é um anel heteroarilo de 6 membros tal como piridina ou pirimidina ; Q é arilo não substituído ou substituído ou anel heteroarilo de 5 ou 6 membros com até dois heteroátomos; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono.
Em algumas formas de realização, são proporcionados compostos de fórmula (I), em que: T é -C * H (Ri) -P-Q;
Ri é hidrogénio; R3 é flúor, P é um anel heteroarilo de 5 membros tal como isoxazol ou tiadiazol; Q é piridina ou pirimidina não substituída ou substituída; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono.
Em algumas formas de realização, são proporcionados compostos de fórmula (I), em que: T é -c * H (Ri) -P-Q;
Ri é hidrogénio; R3 é flúor, P é tiadiazol; Q é piridina ou pirimidina não substituída ou substituída; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono.
Em algumas formas de realização, são proporcionados compostos de fórmula (I), em que: T é -C * H (Ri) -P-Q;
Ri é hidrogénio; R3 é flúor, P é isoxazole; Q é piridina ou pirimidina não substituída ou substituída; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono.
Em algumas formas de realização, são proporcionados compostos de fórmula (I), em que: T é -C * H (Ri) -P-Q;
Ri é hidrogénio; R3 é flúor, P é tiadiazol; Q é piridina ou pirimidina; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono.
Em algumas formas de realização, são proporcionados compostos de fórmula (I), em que: T é -C * H (Ri) -P-Q;
Ri é hidrogénio; R3 é flúor, P é isoxazole; Q é piridina ou pirimidina; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono.
Em algumas formas de realização, são proporcionados compostos de fórmula (I), em que: T é -C * H (Ri) -P-Q;
Ri é hidrogénio; R3 é flúor, P é pirimidina; Q é heteroarilo de 5 membros não substituído ou substituído; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono.
Em algumas formas de realização, são proporcionados compostos de fórmula (I), em que: T é -C * H (Ri) -P-Q;
Ri é hidrogénio; R3 é flúor, P é pirimidina; Q é isoxazole; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono.
Em algumas formas de realização, são proporcionados compostos de fórmula (I), em que: T é -C * H (Ri) -P-Q;
Ri é alquilo inferior, cicloalquilo ou arilo não substituído ou substituído; P é anel heteroarilo; Q é anel arilo ou heteroarilo não substituído ou substituído; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono; e R3 é hidrogénio ou flúor.
Em algumas formas de realização, são proporcionados compostos de fórmula (I), em que: T é -C * H (Ri) -P-Q;
Ri é alquilo inferior não substituído ou substituído; P é anel heteroarilo; Q é anel arilo ou heteroarilo não substituído ou substituído; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono; e R3 é hidrogénio ou flúor
Em algumas formas de realização, são proporcionados compostos de fórmula (I), em que: T é -C * H (Ri) -P-Q;
Ri é alquilo inferior não substituído ou substituído; P é um anel de heteroarilo de 5 membros com até três heteroátomos; Q é anel arilo ou heteroarilo não substituído ou substituído; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono; e R3 é hidrogénio ou flúor
Em algumas formas de realização, são proporcionados compostos de fórmula (I), em que: T é -C * H (Ri) -P-Q;
Ri é alquilo inferior não substituído ou substituído; P é um anel de heteroarilo de 5 membros com até três heteroátomos; Q é anel arilo ou heteroarilo não substituído ou substituído com até dois nitrogérios; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono; e R3 é hidrogénio ou flúor.
Em algumas formas de realização, são proporcionados compostos de fórmula (I), em que: T é -C * H (Ri) -P-Q;
Ri é metilo; P é um anel de heteroarilo de 5 membros com até três heteroátomos; Q é anel arilo ou heteroarilo não substituído ou substituído com até dois nitrogérios; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono; e R3 é hidrogénio ou flúor.
Em algumas formas de realização, são proporcionados compostos de fórmula (I), em que: T é -C * H (Ri) -P-Q;
Ri é metilo; P é um anel heteroarilo de 5 membros tal como isoxazol ou tiadiazol; Q é anel arilo ou heteroarilo não substituído ou substituído com até dois nitrogérios; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono; e R3 é hidrogénio ou flúor.
Em algumas formas de realização, são proporcionados compostos de fórmula (I), em que: T é -C * H (Ri) -P-Q;
Ri é metilo; P é um anel heteroarilo de 5 membros tal como isoxazol ou tiadiazol; Q é piridina ou pirimidina; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono; e R3 é hidrogénio ou flúor.
Em algumas formas de realização, são proporcionados compostos de fórmula (I), em que: T é -C * H (Ri) -P-Q;
Ri é metilo; P é tiadiazol; Q é piridina ou pirimidina; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono; e R3 é hidrogénio ou flúor.
Em algumas formas de realização, são proporcionados compostos de fórmula (I), em que: T é -C * H (Ri) -P-Q;
Ri é metilo; P é isoxazole; Q é piridina ou pirimidina; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono; e R3 é hidrogénio ou flúor.
Em algumas outras formas de realização, é proporcionado um composto ou um seu sal, solvato, hidrato, polimorfo ou estereoisómero farmaceuticamente aceitáveis, seleccionados a partir de: um composto de fórmula (I) em que T é [3- (pirimidin-2-il) -isoxazol-5-il] -CH2- e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é [5- (isoxazol-3-il) -pirimidin-2-il] -CH2- e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é [5- (pirimidin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH2- e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é [5- (2-amino-piridin- 6-il) -isoxazol-3-il] -CH2- e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é [5- (piridin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH2- e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é [2- (2-amino-piridin-6-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH2- e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é [2- (pirimidin-2-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH2- e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é [2- (2-amino-piridin-5-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH2- e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é [2- (piridin-2-il) - 1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH2- e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é [5- (pirazin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH2- e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é [2- (6-amino- pirimidin-2-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH2 e R3 é F um composto de fórmula (I) em que T é [2- (3-amino-fenil) - 1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH2- e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é [2- (2-amino-piridin- 6-il) -piridin-6-il] -CH2- e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que Té [5- (6-amino- pirimidin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH2- e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é (RS) - [2- (piridin- 2-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (R) - [2- (piridin-2- il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (piridin-2- il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (RS) - [3- (piridin- 2-il) -isoxazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (R) - [3- (piridin-2- il) -isoxazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [3- (piridin-2- il) -isoxazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (RS) - [5- (pirimidin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (R) - [5- (pirimidin- 2-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [5- (pirimidin- 2-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (R) - [5- (piridin-2- il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [5- (piridin-2- il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (R) - [5- (piridin-2- il) -isoxazol-3-il] -CH (C2H5) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [5- (piridin-2- il) -isoxazol-3-il] -CH (C2H5) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (RS) - [2- (pirimidin-2-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (R) - [2- (pirimidin- 2-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (pirimidin- 2-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (2-amino- piridin-6-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (R) - [2- (2-amino- piridin-6-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (RS) - [2- (2-amino- piridin-5-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (2-amino- piridin-5-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (R) - [2- (2-amino- piridin-5-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (RS) - [2- (pirazin- 2-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (R) - [2- (pirazin-2- il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (pirazin-2- il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (RS) - [2- (piridin- 2- il) -1,3,4-oxadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (3- aminofenil) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e 3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (2-hidroxi- piridin-6-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [5- (isoxazol- 3- il) -pirimidin-2-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [5- (2-amino- piridin-6-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (4-hidroxi- piridin-6-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (R) - [2- (piridin-2-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH2OH) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (piridin-2- il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH2OH) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (RS) - [2- (piridin- 2-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (C2H5) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (piridin-2- il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (C2H5) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (R) - [2- (piridin-2- il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (C2H5) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (piridin-2- il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é (R) - [2- (2-amino- piridin-6-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (2-amino- piridin-6-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (pirimidin- 2-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (pirazin-2- il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [5- (pirimidin- 2- il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (3-aminofenil) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [5- (piridin-2- il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [5- (isoxazol- 3- il) -pirimidin-2-il] -CH (CH3) - e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é (R) - [5- (isoxazol- 3-il) -pirimidin-2-il] -CH (CH3) - e R3 é F; e um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [5- (2-amino- piridin-6-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - e R3 é F.
Em algumas outras formas de realização, é proporcionado um composto ou um seu sal, solvato, hidrato, polimorfo ou estereoisómero farmaceuticamente aceitáveis, seleccionados a partir de: um composto de fórmula (I) em que T é [5- (isoxazol-3-il) - pirimidin-2-il] -CH2- e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é [2- (pirimidin-2-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH2- e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (piridin-2- il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (pirimidin- 2- il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (2-amino- piridin-6-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (2-amino- piridin-5-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [5- (isoxazol- 3- il) -pirimidin-2-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (piridin-2- il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH2OH) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (piridin-2- il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (C2H5) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (piridin-2- il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (2-amino- piridin-6-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (pirimidin- 2-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (3- aminofenil) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [5- (isoxazol-3-il) -pirimidin-2-il] -CH (CH3) - e R3 é F; e um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [5- (2-amino- piridin-6-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - e R3 é F.
Em algumas formas de realização, são proporcionados compostos de fórmula (I), em que:
T é -C * H (Ri) -P-Q;
Ri é hidrogénio; R3 é flúor, P é 1,3,4-tiadiazol ou pirimidina; Q é pirimidina-2-ilo ou isoxazole-3-ilo; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono.
Em algumas outras formas de realização, é proporcionado um composto ou um seu sal, solvato, hidrato, polimorfo ou estereoisómero farmaceuticamente aceitáveis, seleccionados a partir de: (11S, 21R) -3-decladinosil-ll,12-didesoxi-2-fluoro-6-0- metil-3-oxo-12,11- {oxicarbonil- [EN - [(5-pirimidin-2-il-l 3,4-tiadiazol-2-il) -metoxi] -carboxamidino] metileno} eritromicina A;
(11S, 21R) -3-decladinosil-ll,12-didesoxi-2-fluoro-6-0- metil-3-oxo-12,11- {oxicarbonil- [EN - [ (5-isoxazol-3-il- pirimidina -2-il) -metoxi] -carboxamidino] metileno} eritromicina A.
Em algumas formas de realização, são proporcionados compostos de fórmula (I), em que:
T é -C * H (Ri) -P-Q;
Ri é metilo; P é 1,3,4-tiadiazole; Q é piridina-2-ilo ou pirimidin-2-ilo; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono; e R3 é hidrogénio.
Em algumas outras formas de realização, é proporcionado um composto ou um seu sal, solvato, hidrato, polimorfo ou estereoisómero farmaceuticamente aceitáveis, seleccionados a partir de: (11S, 21R) -3-decladinosil-ll,12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo- 12.11- {oxicarbónico- [ΕΝ- [1- (5-piridin-2-il-l,3, 4- tiadiazol-2-il) - (S) -etoxi] -carboxamidino] metileno} - eritromicina A;
(11S, 21R) -3-decladinosil-ll,12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo- 12.11- {oxicarbonilo- [ΕΝ- [1- (5-pirimidin-2-il-l, 3, 4- tiadiazol-2-il) - (S) -etoxi] -carboxamidino] metileno] - eritromicina A.
Em alguma outra forma de realização, é proporcionado um processo para a preparação de um composto de fórmula (3-e)
composta; (i) converter um composto de fórmula (3-a) num composto de fórmula (3-b);
(ii) converter um composto de fórmula (3-b) num composto de fórmula (3-c);
(iii) converter um composto de fórmula (3-c) num composto de fórmula (3-d)
(iv) converter um composto de fórmula (3 — d) num composto de fórmula (3-e) .
Em outras formas de realização, é proporcionado um processo para a preparação de um composto de fórmula (4-e)
composta: (i) conversão de 2-metil-pirimidina-4-carbaldeído (4-a) para se obter um composto de fórmula (4 —b);
(ii) converter um composto de fórmula (4-b) num composto de fórmula (4-c);
(iii) converter um composto de fórmula (4-c) num composto de fórmula (4-d); e
(iv) converter um composto de fórmula (4-d) num composto de fórmula (4-e);
Em algumas formas de realização, é proporcionado um processo para a preparação de um composto de fórmula (19-d)
composta: (i) fazer reagir um composto de fórmula (19-a) com um composto de fórmula (19-b) para se obter um composto de fórmula (19-c).
Z = Br ou R-SO2-O- onde R = metil, nosil P e Q = como defenido p ana u = as aerinea
(ii) converter um composto de fórmula (19-c) num composto de fórmula (19-d).
Em algumas formas de realização, é proporcionado um processo para a preparação de um composto de fórmula (15-f)
composta; (i) converter um composto de fórmula (15-a) num composto de fórmula (15-b);
(ii) converter um composto de fórmula (15-b) num composto de fórmula (15-c);
(iii) a conversão de um composto de fórmula (15-c) num composto de fórmula (15-d)
(iv) converter um composto de fórmula (15-d) num composto de fórmula (15-e); e
(v) converter um composto de fórmula (15-e) num composto de fórmula (15 — f) .
Em algumas formas de realização, é proporcionado um processo para a preparação de um composto de fórmula (16-d)
composta : (i) fazer reagir o cloreto de pirimidina-2-carbonilo com um composto de fórmula (15-b) para se obter um composto de f ó rmula (16-a);
(ii) converter um composto de fórmula (16-a) num composto de fórmula (16-b);
(iii) converter um composto de fórmula (16-b) num composto de fórmula (16-c); e
(iv) converter um composto de fórmula (16-c) num composto de fórmula (16-d);
Em algumas formas de realização, é proporcionado um processo para a preparação de um composto de fórmula (17-e)
composta: (i) converter um composto de fórmula (17-a) num composto de fórmula (17-b)
(ii) converter um composto de fórmula (17-b) num composto de fórmula (17-c)
(iii) converter um composto de fórmula (17-c) num composto de fórmula (17-d); e
(iv) converter um composto de fórmula (17-d) num composto de fórmula (17-e) .
Em algumas outras formas de realização, é proporcionado um processo para a preparação de um composto de fórmula (18-e)
composta, (i) fazer reagir um composto de fórmula (18-a) com uma fórmula composta (18-b) para obter um composto de fórmula (18-c)
(ii) converter um composto de fórmula (18-c) num composto de fórmula (18-d), e
(iii) converter um composto de fórmula (18-d) num composto de fórmula (18-e) .
Em algumas formas de realização, é proporcionado um processo para a preparação de um composto de fórmula (19-d ' )
composta, (i) fazer reagir um composto de fórmula (19-a) com uma fórmula composta (19-b ') para obter um composto de fórmula (19 — c ') , e
(ii) converter um composto de fórmula (19-c ') num composto de fórmula (19—d1).
Em algumas formas de realização, é proporcionado um processo para a preparação de compostos de Fórmula (I), em que as variáveis têm os significados previamente definidos, o método que compreende o processo será melhor compreendido em conexão com os seguintes esquemas sintéticos
Em algumas formas de realização, são proporcionadas composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal, solvato, polimorfo ou estereoisómero farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma substância diferente do ingrediente activo e inclui veiculos, diluentes, aglutinantes estabilizadores, agentes corantes, tampões, lubrificantes, agentes de desintegração, agentes tensos, agentes de deslizamento, plastificantes, enchimentos, extensores, emolientes, molhantes agentes, e assim por diante. 0 excipiente farmaceuticamente aceitável facilita frequentemente a administração do ingrediente activo. 0 tipo e a quantidade de qualquer excipiente utilizado dependem em grande parte da resposta terapêutica desejada e de outros fatores como a via de administração e assim por diante.
Qualquer via de administração adequada pode ser utilizada para proporcionar ao paciente uma dosagem eficaz dos compostos da invenção. Por exemplo, podem ser utilizadas formas de administração oral, rectal, vaginal, parentérica (subcutânea, intramuscular, intravenosa), nasal, transdérmica, tópica e similar. As formas de dosagem adequadas incluem comprimidos, pilulas, pós, trociscos, dispersões, soluções, suspensões, emulsões, cápsulas, preparações injetáveis, manchas, unguentos, cremes, loções, shampoos e semelhantes.
Em algumas formas de realização, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção são administradas por via parentérica ou oral.
Em algumas formas de realização, é proporcionado um método para tratar ou prevenir a infecção microbiana num indivíduo, compreendendo a administração a um indivíduo que dele necessite um composto de fórmula (I) ou um seu sal, solvato, hidrato, polimorfo ou estereoisómero farmaceuticamente aceitáveis.
Em algumas formas de realização, é proporcionado um método para tratar a infecção causada por um microrganismo num indivíduo, compreendendo a administração a um indivíduo que dele necessite, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato de solvente farmaceuticamente aceitável, seu polimorfo ou seu estereoisómero.
Em algumas outras formas de realização, é proporcionado um método para o tratamento profilático de um indivíduo, que compreende a administração a um indivíduo em risco de infecção causada por microrganismos, uma quantidade profilacticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, polimorfo ou estereoisómero do mesmo.
Em algumas outras formas de realização, é proporcionado um método para tratar a infecção causada por um microrganismo num indivíduo, compreendendo a administração ao sujeito que dele necessite, uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo ou um seu estereoisómero, opcionalmente, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Em algumas outras formas de realização, é proporcionado um método para o tratamento profilático de um indivíduo, compreendendo administrar a um indivíduo em risco de infecção causada por microrganismos, uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmacêuticamente aceitável, solvato, polimorfo ou estereoisómero do mesmo, opcionalmente, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A dose profilática ou terapêutica dos compostos de cetolida de Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, no tratamento agudo ou crónico da doença variará com a gravidade da condição a ser tratada e a via de administração. Além disso, a dose, e talvez a frequência de dose, também variará de acordo com a idade, peso corporal e resposta do paciente individual. Em geral, a gama de dose diária total, para os compostos da invenção, para as condições aqui descritas, é de cerca de lOmg a cerca de 5000mg. Pode ser necessário utilizar doses fora destas gamas em alguns casos, como será evidente para os especialistas na técnica.
Além disso, observa-se que o clinico ou o médico tratante saberá como e quando interromper, ajustar ou terminar a terapia em conjunto com a resposta individual do paciente.
Procedimentos gerais
De acordo com o esquema 1, a heteroaril aldoxima de fórmula 1-a é feita reagir com N-clorossuccinamida ou hipoclorito de sódio, num solvente adequado tal como N, N-dimetilformamida ou N, N-dimetilacetamida a uma temperatura que varia de 25°C a 35°C°C para proporcionar a heteroaril cloroamidoxima correspondente de fórmula 1-b.
0 composto da fórmula 1-b é tratado com propiolato de etilo na presença de uma base orgânica tal como trietilamina num solvente adequado tal como tolueno ou xileno, a uma temperatura variando de 25°C a 50°C para proporcionar o éster etílico correspondente, que por sua vez, foi reduzida usando borohidrido de sódio em metanol ou etanol a uma temperatura variando de 0°C a 35°C para proporcionar o correspondente derivado de metanol de fórmula 1-d. Este intermediário foi então feito reagir com cloreto de metanossulf onilo na presença de uma base tal como trietilamina num solvente adequado tal como diclorometano ou clorofórmio a uma temperatura variando entre -5°C e 35°C para proporcionar o correspondente éster de ácido metanossulfónico de fórmula 1-e que é adicionalmente feito reagir com brometo de lítio num solvente adequado tal acetona; a uma temperatura compreendida entre 35°C e 55°C, para proporcionar o intermediário brometo correspondente da fórmula 1-f.
De acordo com o esquema 2, faz-se reagir o composto de etinilo heteroarilo de fórmula 2-a com cloro-oxamidoacetato de etilo na presença de uma base orgânica tal como trietilamina, num solvente adequado, tal como o tolueno, a uma temperatura que varia de 80°C a 95°C para proporcionar o correspondente derivado de éster etílico da fórmula 2-b. 0 derivado éster 2-b é feito reagir com um agente redutor tal como boro-hidreto de sódio num solvente adequado tal como metanol ou etanol a uma temperatura variando de 0°C a 35°C para proporcionar o correspondente derivado de metanol de fórmula 2-c, que é feita reagir com cloreto de metanossulfonilo na presença de uma base orgânica tal como trietilamina, num solvente adequado tal como diclorometano ou clorofórmio a uma temperatura variando de -5°C a 35°C para proporcionar éster de ácido metanossulfónico correspondente, o qual é adicionalmente feito reagir com brometo de litio em um solvente adequado tal como acetona a uma temperatura que varia de 35°C a 55°C, para proporcionar o correspondente derivado de brometo de metilo da fórmula 2-d.
Os compostos de fórmula 3-e são sintetizados de acordo com o esquema 3. Assim, o éster de fórmula 3-a. é feito reagir com hidrazina ou hidrato de hidrazina num solvente adequado tal como metanol ou etanol a uma temperatura variando de 25°C a 85°C para proporcionar o derivado de hidrazida correspondente de fórmula 3-b. É então tratado com éster mono etilico de cloreto de oxalilo na presença de uma base orgânica tal como trietilamina num solvente adequado tal como diclorometano ou clorofórmio ou tetrahidrofurano a uma temperatura variando de -5°C a 35°C, seguido de opcionalmente mudar para solvente seleccionado a partir de tetrahidrofurano ou 1,4-dioxano e a mistura reaccional é tratada com o reagente de Lawesson a uma temperatura variando de 40°C a 70°C para proporcionar o derivado de tiadiazol requerido de fórmula 3-c. 0 éster (3-c) é feito reagir com um agente redutor tal como boro-hidreto de sódio num solvente adequado ou etanol aquoso a uma temperatura variando de -5°C a 35°C para proporcionar o correspondente derivado de metanol de fórmula 3-d. 0 álcool (3-d) é feito reagir com cloreto de metano-sulfonilo na presença de uma base orgânica tal como trietilamina num solvente adequado tal como diclorometano ou clorofórmio a uma temperatura variando de -5°C a 35°C para proporcionar o derivado de mesilato correspondente, que é reagiu adicionalmente com brometo de lítio num solvente adequado tal como acetona a uma temperatura variando de 35°C a 55°C para proporcionar o correspondente brometo de fórmula 3-e.
Opcionalmente, o derivado de brometo de heteroaril-1,3,4-tiadiazolil-metilo de fórmula 3-e é preparado fazendo reagir intermediário de metanol (3-d) com tetrateto de carbonato juntamente com trifenilfosfina num solvente adequado tal como diclorometano a uma temperatura variando de 0°C a 35°C.
Esquema-4
De acordo com o esquema 4, faz-se reagir 2-metil-pirimidina-5-carbaldeído (4-a) com cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base tal como carbonato de sódio ou bicarbonato de sódio ou carbonato de potássio num solvente adequado tal como metanol ou etanol ou água ou uma mistura destes, a uma temperatura variando de 0°C a 35°C, para proporcionar oxima de 2-metil-pirimidina-5-carbaleido correspondente (4 —b) . 0 composto 4-b é feito reagir com N-clorossuccinamida ou hipoclorito de sódio, num solvente adequado tal como N, N-dimetilformamida ou N, N-dimetilacetamida a uma temperatura variando de 0o a 35°C para proporcionar cloridrato de pirimidinilo substituído com metilo correspondente composto, que é adicionalmente tratado com trimetilsililacetileno num solvente adequado tal como éter dietilico ou N, N-dimetilformamida, ou uma mistura destes, a uma temperatura variando de -5°C a 35°C para proporcionar o composto correspondente 4-c. O composto 4-c é convertido no composto 4-d por reacção com base tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio ou bicarbonato de sódio num solvente adequado tal como metanol ou etanol a uma temperatura variando de 0°C a 50°C. 0 composto 4-d é feito reagir com N-bromossuccinamida na presença de iniciador radical tal como peróxido de benzoilo ou azoisobutironitrilo (AIBN) em tetracloreto de carbono a uma temperatura variando de 65°C a 80°C para proporcionar o correspondente composto de brometo de isoxazolil-pirimidinilo e metilo 4-e.
Esquema-5
De acordo com o esquema 5, 2-bromo-6-N, N-di-t-butiloxicarbonilamino-piridina (5-a) é feito reagir com hexabutuildannano na presença de catalisador de paládio tal como paládio-tetraquis (trifenilfosfina) ou bis (trifenilfosfina) de dicloreto de paládio (II) num solvente adequado tal como dimetoxietano ou DMF ou tolueno, a uma temperatura variando de 80°C a 90°C, para proporcionar o correspondente derivado de tributilestanho de piridina 5-b. 0 composto 5-b é acoplado com 2-bromo-piridina-6-carbaldeido utilizando catalisador tal como paládio-tetraquis (trifenilfosfina) na presença de cloreto de litio e base tal como trietilamina em tolueno a uma temperatura compreendida entre 100°C e 110°C para fornecer um produto acoplado correspondente 5-c. 0 composto 5-c é feito reagir com um agente redutor tal como boro-hidreto de sódio num solvente adequado tetrahidrofurano ou etanol ou metanol ou etanol aquoso ou uma mistura destes, a uma temperatura variando de 25°C a 35°C para proporcionar um composto de piridinil-metilalcool substituído correspondente 5-d. 0 composto 5-d é feito reagir com cloreto de metanossulfonilo na presença de uma base orgânica tal como trietilamina num solvente adequado tal como diclorometano ou clorofórmio a uma temperatura variando de 0°C a 25°C para proporcionar éster de ácido metanossulfónico correspondente de álcool piridinilmetilo substituído, o qual é adicionalmente feito reagir com brometo de litio num solvente adequado tal como acetona a uma temperatura variando de 35°C a 55°C para proporcionar o correspondente composto de brometo de bispiridinilmetilo substituído 5-e.
Esquema-6 0 composto 6-e é sintetizado de acordo com o esquema 6, no qual a 5-bromo-2-benzoiloximetil-pirimidina (6-a) é feita reagir com hexabutuildannano na presença de catalisador de paládio tal como paládio-tetraquis (trifenilfosfina) ou bis (trifenilfosfina ) de dicloreto de paládio (II) num solvente adequado tal como tolueno, dimetoxietano ou DMF, a uma temperatura compreendida entre 80°C e 110°C, para proporcionar o correspondente derivado de tributilestanho de pirimidina 6-b. O composto 6-b é acoplado com 2-iodo-pirazina utilizando catalisador tal como dicloreto de bis (trifenilfosfina) paládio (II) ou paládio-tetraquis (trifenilfosfina) na presença de base tal como trietilamina em DMF a uma temperatura variando de 100°C a 110°C para proporcionar um produto acoplado correspondente 6-c. O composto 6-c é saponificado por agitação com uma base tal como metóxido de sódio num solvente adequado tal como metanol a uma temperatura variando de 25°C a 35°C para proporcionar o correspondente composto de pirimidinil metilalcohol substituído 6-d. O composto 6-d é feito reagir com cloreto de metanossulfonilo na presença de uma base orgânica tal como trietilamina num solvente adequado tal como diclorometano ou clorofórmio a uma temperatura variando de 0°C a 25°C para proporcionar o éster de ácido metanossulfónico correspondente de metilalcohol de pirimidinilo substituído, o qual é adicionalmente feito reagir com brometo de litio num solvente adequado tal como acetona a uma temperatura variando de 35°C a 55°C para proporcionar o correspondente composto de brometo de pirimidinilmetilo substituído 6-e.
Esquema-7
De acordo com o esquema 7, a heteroaril aldoxima de formula 7-a é feita reagir com N-clorossuccinamida ou hipoclorito de sódio, num solvente adequado tal como N, N-dimetilformamida ou N, N-dimetilacetamida ou uma mistura destes, a uma temperatura variando de 25°C a 35°C para proporcionar o composto 7-b de heteroaril-cloroamidoxima correspondente. É então tratado com propiolato de etilo na presença de uma base orgânica tal como trietilamina, diisopropiletilamina num solvente adequado tal como tolueno ou xileno a uma temperatura variando de 25°C a 50°C para proporcionar o éster etilico correspondente da fórmula 7-c. 0 intermediário de éster, por sua vez, é feito reagir com um agente redutor tal como borohidreto de sódio num solvente adequado tal como metanol ou etanol ou tetrahidrofurano (THF) ou uma mistura destes, a uma temperatura variando de 0°C a 35°C para proporcionar o álcool correspondente da fórmula 7-d. 0 álcool (7-d) é feito reagir com um agente oxidante tal como periodinano de Dess-Martin ou clorocromato de piridinio (PCC) ou fluorocromato de piridinio (PFC) num solvente adequado tal como diclorometano ou dicloroetano ou clorofórmio ou uma mistura destes, a uma temperatura variando de 25 ° C a 35 ° C para proporcionar o derivado de aldeído correspondente de fórmula 7-e. 0 aldeído (7-e) é feito reagir com iodeto de metilmagnesio num solvente adequado tal como diclorometano ou dicloroetano ou clorofórmio ou tetrahidrofurano (THF) ou uma mistura destes, a uma temperatura variando de 0°C a 10 °C para proporcionar o álcool (7 — f) . O que é convertido em derivado de bromometilo correspondente de 7g por reacção quer com cloreto de metanossulf onilo na presença de uma base tal como trietilamina e isolação do correspondente sulfonato de alquilo e tratamento com brometo de lítio em acetona à temperatura de refluxo ou opcionalmente, fazendo reagir com tetrabrometo de carbono juntamente com trifenilfosfina num solvente adequado tal como tetrahidrofurano (THF) a uma temperatura variando de 10°C a 35°C.
Esquema-8
De acordo com o esquema 8, o derivado de etinilo heteroarilo de fórmula 8-a é feito reagir com etil-cloro-oxamidoacetate na presença de uma base orgânica tal como trietilamina num solvente adequado tal como tolueno a uma temperatura que varia de 80°C a 110°C para proporcionar o correspondente éster (8 —b) . Por sua vez, é feito reagir com iodeto de metilmagnésio num solvente adequado tal como diclorometano ou dicloroetano ou clorofórmio ou tetrahidrofurano (THF) ou uma mistura destes, a uma temperatura variando de 0°C a 10°C para proporcionar o correspondente derivado de cetona (8-c). A cetona é redutada utilizando borohidreto de sódio num solvente adequado tal como metanol ou etanol ou tetrahidrofurano (THF) ou uma mistura destes, a uma temperatura variando de 0°C a 35°C para proporcionar o correspondente derivado de álcool da fórmula 8-d. 0 álcool é convertido no correspondente derivado de mesilato usando cloreto de metanossulfonilo na presença de base orgânica tal como trietilamina, num solvente adequado tal como diclorometano ou dicloroetano ou clorofórmio ou tetrahidrofurano (THF) ou uma mistura destes, a uma temperatura variando de 0°C a 15°C, o qual é então convertido em brometo de heteroaril-isoxazolilo correspondente de fórmula 8-e tratando-o com brometo de lítio num solvente adequado tal como acetona; a uma temperatura variando de 45°C a 55°C.
Esquema-9
De acordo com o esquema 9, hidrazida do ácido 2-picolinico (9-a) é feita reagir com cloreto de ácido pirúvico na presença de uma base orgânica tal como trietilamina em diclorometano a uma temperatura de 0°C a 5°C durante até 3 h. A mistura reaccional é adicionalmente tratada com cloreto de p-tolueno sulfonilo e é deixada a agitar à temperatura ambiente durante 16 horas até proporcionar o composto 9-b de piridina-1,3,4-oxadiazole. 0 composto 9-b, assim obtido, é feito reagir com o agente redutor de boro-hidreto de sódio em metanol ou etanol a uma temperatura de 35°C para proporcionar etanol de piridina-1,3,4-oxadiazol (9-c). 0 composto 9-c é feito reagir com cloreto de metanossulfonilo na presença de trietilamina em diclorometano a uma temperatura variando de 0°C a 15°C para proporcionar éster metanossulfonilico correspondente de piridinil-1,3,4-oxadiazolil-etanol, que é convertido em correspondente bromidrato de piridina-1,3,4-oxadiazolilo (9—d) por tratamento de éster sulfonilico com brometo de litio em acetona à temperatura de refluxo.
0 nosilato quiral (10-f) é sintetizado de acordo com o esquema 10. O enantiómero R do composto cloridrato de amidina 10-a é feito reagir com sal de diperclorato de vinamidio e hidróxido de sódio aquoso em acetonitrilo a uma temperatura de 25°C a 35°C, para proporcionar o correspondente composto de pirimidina carbaldeido 10-b. O composto 10-b é feito reagir com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio em metanol aquoso à temperatura ambiente para proporcionar oxima correspondente, o qual é subsequentemente feito reagir com N-clorossuccinamida em DMF à mesma temperatura para proporcionar o correspondente composto de cloroamidato ίο-c. 0 composto 10-c é agitado com trietilamina e trimetilsilil acetileno em DMF e mistura de éter dietilico a —10 °C a 25°C para proporcionar o composto de isoxazolil-pirimidina protegido com trimetilsililo correspondente, que após tratamento com carbonato de sódio em metanol à temperatura ambiente proporcionou isoxazolil -pirimidinilo 10-d. 0 grupo TBDMS é removido por reacção de 10-d com reagente de HF. piridina em acetonitrilo a 25°C a 35°C para proporcionar o composto 10-e com função hidroxilo livre. 0 grupo hidroxilo é então protegido por reacção de 10-e com cloreto de p-nitrofenilsulfonilo na presença de trietilamina em diclorometano a uma temperatura de 0°C a 5°C para produzir o composto de éster p-nitrofenilsulfonilico correspondente 10-f.
Esquema-11
De acordo com o esquema 11, éster alquílico de ácido heteroaril carboxílico de fórmula 11-a. é feito reagir com hidrato de hidrazina em etanol a uma temperatura variando de 40°C a 85°C para proporcionar hidrazina de ácido heteroarilico correspondente (11-b). 0 derivado de hidrazida é então tratado com éster mono etilico de cloreto de oxalilo na presença de trietilamina em diclorometano ou tetrahidrofurano a uma temperatura variando de 5°C a 30°C, após o que o solvente é opcionalmente alterado para tetrahidrofurano e a mistura reaccional é tratada com o reagente de Lawesson a uma temperatura variando de 40 °C a 70°C para proporcionar o correspondente éster alquilico do ácido heteroaril-1,3,4-tiadiazolil-carboxilico (11-c). É então feito reagir com iodeto de metilmagnésio num solvente adequado tal como diclorometano ou tetrahidrofurano (THF) ou uma mistura destes, de preferência diclorometano a uma temperatura variando de 0°C a 10°C para proporcionar heteroaril-1,3,4-tiadiazolil-etano correspondente -2-ona (11-d). A cetona é reduzida utilizando borohidreto de sódio em etanol ou metanol a uma temperatura variando de 0°C a 35°C para proporcionar o álcool correspondente (11-e). O álcool (11-e) é feito reagir com cloreto de metanossulfonilo na presença de trietilamina, em diclorometano a uma temperatura variando de -10°C a 40°C, de preferência 0°C a 15°C para proporcionar éster de ácido metanossulfónico correspondente de heteroaril- 1,3,4-tiadiazolil etanol, que é convertido em brometo correspondente (11 — f) por tratamento com brometo de litio em acetona, a uma temperatura de refluxo.
Esquema-12
De acordo com o esquema 12, faz-se reagir o 2-bromobutirato de etilo (12-a) com álcool benzílico na presença de hidróxido de potássio em DMF a 25°C a 35°C até 3 h para proporcionar etil-2-benziloxibutirato (12- b) . 0 composto 12-b é tratado com hidrato de hidrazina em etanol à temperatura de refluxo para proporcionar o composto hidrazida ácido 12-c correspondente. 0 composto 12-c é tratado com ácido 2-picolinico na presença de agente de desidratação EDC juntamente com HOBt e N-metil morfolina em DMF a uma temperatura de 0°C a 30 °C durante 1 h para proporcionar o composto não ciclizado 12-d. O composto 12-d é adicionalmente tratado com o reagente de Lawesson em tetrahidrofurano a uma temperatura de refluxo durante 4 h para proporcionar o correspondente composto de piridinil- 1,3,4-tiadiazolilo 12-e. O composto 12-e é agitado com brometo de boro em diclorometano a uma temperatura variando de 0°C a 5°C durante 1 h seguido por a 35°C durante a noite, para proporcionar o composto de piridinil-1,3,4-tiadiazolil propanol correspondente 12 -f. O composto 12-f é tratado com cloreto de p-nitrofenilsulfonilo na presença de trietilamina num diclorometano a uma temperatura variando de 0°C a 15°C para proporcionar o composto de éster de ácido p-nitrofenilsulfónico correspondente 12 g.
De acordo com o esquema 13, o éster metílico de 0-isopropilideno 13-a é feito reagir com hidrato de hidrazina em metanol a uma temperatura de 50°C a 55°C durante a noite para proporcionar o composto de hidrazida ácido 13-b correspondente. 0 composto 13-b é tratado com ácido 2-picolínico na presença do agente desidratante EDC juntamente com HOBt e N-metil morfolina em DMF a uma temperatura de 0°C a 30°C durante 16 h para proporcionar o composto 13-c. É tratado adicionalmente com o reagente de Lawesson em tetrahidrofurano a uma temperatura de 35°C durante 36h para proporcionar o composto de piridinil- 1.3.4- tiadiazolilo 13-d correspondente. 0 diol protegido, por sua vez, é agitado com ácido clorídrico aquoso em acetona a uma temperatura de 40°C durante 6h, para proporcionar o composto 13-e de piridinil- 1.3.4- tiadiazolilo etanodiol correspondente. Em seguida, é feito reagir com cloreto de TBDMS na presença de trietilamina e DMAP em diclorometano aO°Ca35°C durante 24h para proporcionar o composto 13-f protegido com monoTBDMS, o qual é agitado com cloreto de p-nitrofenilsulfonilo na presença de trietilamina num diclorometano a uma temperatura variando de 0°C a 5°C para proporcionar o composto de éster de p-nitrofenil sulfonato correspondente 13-g.
Esquema-14 0 mesilato enantiomericamente puro (14-e) é preparado fazendo reagir primeiro o álcool racémico (14-a) com ácido (S) -O-acetil mandélico enantiomericamente puro na presença de diciclo-hexilcarbodiimida e N, N-dimetilaminopiridina em diclorometano a uma temperatura variando- 15°C a 5°C para proporcionar uma mistura de diastereoisómeros 14-b e 14-c.
Esta mistura de 14-b e 14-c é dissolvida em metanol para proporcionar uma solução límpida e depois arrefecida a 25°C para proporcionar cristalização selectiva de um diastereómero 14-c como um sólido branco. 0 composto 14-c é hidrolisado tratando-o com hidróxido de sódio aquoso ou hidróxido de potássio em metanol a uma temperatura variando de -15°C a 5°C para proporcionar o composto enantiomericamente puro 14-d. 0 álcool (14 —d) é então feito reagir com cloreto de metanossulfonilo na presença de trietilamina em diclorometano a uma temperatura variando de -10 °C a 5°C para proporcionar um composto de éster de ácido metanossulfónico correspondente enantiomericamente puro 14-e .
Esquema-15
De acordo com o esquema 15, o D-metil-lactato comercialmente disponível é primeiro protegido com TBDMS-Cl, para proporcionar um composto 15-a. e depois reagiu com hidrato de hidrazina à temperatura de refluxo em etanol para proporcionar o composto de hidrazida ácido 15-b correspondente. 0 composto 15-b é acoplado com ácido 2-picolinico utilizando o agente desidratante EDC na presença de N-metil morfolina e HOBt num solvente tal como DMF a uma temperatura de 25°C a 35°C para dar o composto 15-c. A ciclização do composto 15-c é efectuada fazendo-a reagir com o reagente de Lawesson em THF à temperatura de refluxo para proporcionar o composto 15-d protegido com TBDMS de piridinil-1,3,4-tiadiazole. 0 grupo TBDMS no composto 15-d é removido utilizando ácido clorídrico aquoso 2 N em acetonitrilo a uma temperatura de 25°C a 35°C para proporcionar um composto 15-e. 0 composto 15-e é feito reagir com cloreto de p-nitrofenilsulfonilo na presença de trietilamina em diclorometano a uma temperatura entre 10°C a 25°C para proporcionar enantiómero R do éster de ácido p-nitrofenilsulfdnico (nosilato) de piridina-1,3,4 -tiadiazol como composto 15-f.
Esquema-16
De acordo com o esquema 16, faz-se reagir o cloridrato de pirimidina-2-carbonilo (preparado a partir de 2-cianopirimidina utilizando hidróxido de sódio aquoso e subsequente tratamento com cloreto de tionilo em tolueno) com enantiómero R de hidrazida do ácido D-láctico protegido com TBDMS (15-b), em tolueno a uma temperatura de 10°C a 15°C durante 1 hora para proporcionar o composto 16-a. 0 composto 16-a é ciclizado por reacção com o reagente de Lawesson em THF à temperatura de refluxo para proporcionar o composto 16-b de pirimidinil-1,3,4-tiadiazolilo protegido com TBDMS. 0 grupo TBDMS é removido utilizando ácido clorídrico aquoso 2 N em acetonitrilo a uma temperatura de 25°C a 35°C para proporcionar um composto 16-c. que é feito reagir com cloreto de p-nitrofenilsulfonilo na presença de trietilamina em diclorometano a uma temperatura entre 0°C a 5°C para proporcionar éster (nosilato) de ácido (R) -p-nitrofenilsulfónico quiralmente puro de pirimidina-1,3,4-tiadiazol como composto 16-d.
Esquema-17
De acordo com o esquema 17, (11S, 21R) -3-decladinosil- 11,12-didesoxi-6-0-metil-2'-0-trietilsilil-12,11-{oxicarbonil- [E- (N-hidroxi) -carboxamidino] metileno} -eritromicina A (17-a) é feita reagir com brometo de trietilbenzilamónio (gerado in situ por mistura de brometo de benzilo e trietilamina em tetrahidrofurano) na presença de hidróxido de potássio tetrahidrofurano em pó a uma temperatura variando de 20° a 35°C , para proporcionar o correspondente composto de macrólido de benzil éter amidoxima 17-b.
Alternativamente, o composto 17-b é preparado fazendo reagir o macrólido de amidoxima 17-a com brometo de benzilo na presença de uma base tal como hidreto de potássio ou carbonato de potássio ou t-butóxido de potássio na presença de catalisador de transferência de fase tal como 18-coroa-6-éter em um solvente tal como tolueno ou xileno ou acetona ou etilmetil cetona a uma temperatura variando de 20°C a 35 °C 0 composto 17-b é oxidado sob uma condição padrão utilizando espécies oxidantes de NCS e DMS (reagente de Kim Corey) ou com reagente de periodinano de Dess-Martin, num solvente adequado tal como diclorometano ou dicloroetano ou clorofórmio a uma temperatura variando de -50°C a 10°C para proporcionar um composto 17-c de éter de benzil-éter amidoxima. 0 composto 17-c é fluorado fazendo-o reagir com um agente de fluoração tal como N- fluorodibenzenossulfnimida (NFSI) ou fluoreto selectivo, na presença de uma base tal como t-butóxido de litio ou t-butóxido de sódio num solvente adequado tal como N, N-dimetilformamida (DMF) ou N, N-dimetilacetamida (DMAC) ou tetrahidrofurano (THF), a uma temperatura variando de -40° a 0°C para proporcionar o correspondente composto cetóide fluorado 17-d, que é adicionalmente submetido a hidrogenólise utilizando hidróxido de paládio a 20% ou paládio a 10% em carbono ou uma sua mistura e na presença de uma fonte de hidrogénio tal como gás hidrogénio sob pressão em solvente tal como metanol ou etanol ou acetato de etilo ou uma mistura destes a uma temperatura variando de 20°C a 50°C°C para proporcionar o composto de cetóide fluorado 17-e.
Procedimento geral para síntese de cetólidas de invenção:
Esquema-18
De acordo com o esquema 18, ο composto de amidoxima de fórmula 18-a é feito reagir com derivado brometo, mesilato, tosilato ou nosilato apropriado racémico ou puro de fórmula 18-b na presença de uma base orgânica adequada, tal como hidreto de potássio ou terc-butóxido de potássio ou base inorgânica tal como hidróxido de potássio com catalisador de transferência de fase tal como éter 18-coroa-6 num solvente adequado tal como tolueno a uma temperatura variando de -10°C a 50°C para proporcionar um derivado de éter de fórmula 18-c. É então oxidado sob condições de oxidação de Corey-Kim (fabricado a partir de NCS e DMS) ou com reagente de periodinano de Dess-Martin, num solvente adequado tal como diclorometano ou dicloroetano ou clorofórmio, a uma temperatura variando de -50°C a 10°C para proporcionar um cetóide protegido com 2'-O-trietilsililo de fórmula 18-d.
Por sua vez, é feito reagir com um agente de desprotecção de sililo adequado, tal como piridina-hidrogenofluoreto, fluoreto de tetrabutilamónio, ácido clorídrico aquoso, num solvente adequado tal como acetonitrilo ou tetrahidrofurano ou dioxano a uma temperatura variando de 0°C a 40 °C para proporcionar um derivado de cetolida de Fórmula (18-e).
Opcionalmente, a cetolida de fórmula 18-e (quando o anel Q tem um substituinte como Boc-NH) é tratada com piridina-hidrogenof luoreto ou ácido trifluoroacético em acetonitrilo para proporcionar o derivado amino correspondente.
Opcionalmente, o composto 18-e (quando o anel Q tem um substituinte como OBn) é submetido a hidrogenólise utilizando paládio em carbono sob pressão de hidrogénio em solvente tal como metanol para proporcionar o correspondente derivado de hidroxilo.
Esquema-19
De acordo com o esquema 19, ο composto de amidoxima 19-a é feito reagir com derivado brometo, mesilato, tosilato ou nosilato apropriado racêmico ou puro de heteroarilo com a fórmula 19-b na presença de uma base orgânica adequada, tal como hidreto de potássio ou terc-butóxido de potássio ou base inorgânica tal como hidróxido de potássio com catalisador de transferência de fase tal como éter 18-coroa-6 num solvente adequado tal como tolueno a uma temperatura variando de -10°C a 50°C para proporcionar o correspondente derivado de éter da fórmula 19-c. 0 que é então feito reagir com um agente de desprotecção de sililo adequado tal como piridina-hidrogenofluoreto, fluoreto de tetrabutilamónio, ácido clorídrico aquoso, num solvente adequado tal como acetonitrilo ou tetrahidrofurano ou dioxano a uma temperatura variando de 0°C a 40 °C para proporcionar o 19-d.
Adicionalmente, o composto 19-d 'é preparado de uma maneira semelhante, fazendo reagir 19-a com 19-b' para proporcionar 19-c', seguido pela conversão de 19-c' para 19-d'.
Opcionalmente, o composto 19-d ou 19-d'(quando o anel Q tem um substituinte como Boc-NH ou di-Boc-N) é tratado com piridina-hidrogenofluoreto ou ácido trifluoroacético em acetonitrilo para proporcionar o correspondente derivado de amino.
Opcionalmente, o composto 19-d ou 19-d'(quando o anel Q tem um substituinte como OBn) é submetido a hidrogenólise utilizando paládio em carbono sob pressão de hidrogénio em solvente tal como metanol para proporcionar um derivado de hidroxilo correspondente.
EXPERIMENTAL
Preparação 1: 2-(5-Bromometil-isoxazol-3-il)-piridina
Passo 1: cloreto de piridina-2-imidoilo A uma mistura de 2-piridina-aldoxima de etilo (15g) e N-clorossuccinamida (25g) em DMF (30 ml) foi agitada a 30°C durante um periodo de 2h. A mistura reaccional foi arrefecida com água gelada (150ml). A suspensão foi filtrada e o bolo molhado foi lavado com pequena quantidade de água para proporcionar o composto do titulo puro em quantidade de 7gm (55%) como um sólido branco.
Massa: m/z: 157 (M+l)
Passo 2: 2- (5-Etoxicarbonil-isoxazol-3-il) -piridina: A uma mistura de cloreto de piridin-2-imidoilo (15g), trietilamina (25ml) em tolueno (150ml) foi adicionado propiolato de etilo (lOg) agitado a 30°C durante um período de 0,5h. A reação foi monitorada por TLC. A mistura reaccional foi arrefecida com água (100ml). As camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. Foi evaporado sob vácuo para fornecer uma massa bruta. A massa bruta foi purificada utilizando cromatografia em coluna de gel de sílica para proporcionar o composto do título em uma quantidade de 8,2g (62%) como um líquido. 0 composto foi caracterizado por RMN de protão. H1-NMR (CDC13) ô: 1,39-1,42 (t, 3H) , 4,41-4,46 (q, 2H) , 7,34-7,37 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,78-7,82 (dt, 1H), 8,08- 8,1 (d, 1H), 8, 67-8, 68 (d, 1H) .
Passo 3:2-(5-Hidroximetil-isoxazol-3-il)-piridina: A uma mistura de 2- (5-etoxicarbonil-isoxazol-3-il) piridina (6,5g), em etanol (80ml) adicionou-se boro-hidreto de sódio (2g) em lotes a 30°C. Agitou-se a 30°C durante um período de l,5h. A reação foi monitorada por TLC. Após o consumo do material de partida, foi adicionada solução aquosa de cloreto de amónio. A mistura foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto do título em uma quantidade de 7,7gm. Foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter o composto de ladrilhos em 4,5g (85%) de quantidade como sólido esbranquiçado. H1-NMR (DMSO) ô: 4,61-4,63 (d, 2H) , 5,68-5,71 (t, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 7,46-7,49 (m, 1H) , 7, 90 -7, 94 (m, 1H) 7,98-8,0 (d, 1H) , 8,68-8, 69 (d, 1H) .
Passo 4: 2- (5-metanossulfoniloximetil-isoxazol-3-il) piridina: A uma mistura de 2- (5-hidroximetil-isoxazol-3-il) piridina (4,0g) e trietilamina (6,5ml) em diclorometano (40 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (2,8 ml) a 0°C. A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante um periodo de lh. A reacção foi extinta pela adição de água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraida com diclorometano (40 mlX2). A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio seguida de água e evaporada sob vácuo para proporcionar o composto do titulo em uma quantidade de 5,lgm (84%) como um semi-sólido, que foi utilizado sem purificação para a reacção seguinte.
Passo 5: 2- (5-bromometil-isoxadiazol-3-il) -piridina:
Uma mistura de 2- (5-metanossulfoniloximetil-isoxazol-3-il) -piridina (5,0g), brometo de litio (3,4g) em acetona (50 ml) foi agitada à temperatura de refluxo durante um periodo de 2h. A mistura reaccional foi evaporada sob vácuo para proporcionar uma massa bruta, que foi triturada com água gelada (50ml) para proporcionar uma suspensão. A suspensão foi filtrada à sucção para proporcionar o composto do titulo em uma quantidade de 3,1 gm (85%) .
Massa: m/z: 255,1 (M + 2).
Preparação 2: 2- (3-Bromometil-isoxazol-5-il) -pirimidina:
Etapa 1: 2- (3-Etoxicarbonil-isoxazol-5-il) -pirimidina: A uma mistura de 2-etinil-pirimidina (28g) e de cloroboxamidoacetato de etilo (45g) em tolueno (340ml) adicionou-se trietilamina (42ml) a 90°C e agitou-se durante 0,5h. A reação foi monitorada por TLC. A reacção foi deixada arrefecer a 30°C e adicionou-se água. As camadas orgânicas foram separadas. A camada orgânica foi evaporada sob vácuo e a massa bruta foi triturada com n-hexano. A suspensão foi filtrada e o bolo húmido foi lavado com pequena quantidade de n-hexano para proporcionar o composto do titulo em uma quantidade de 35,1 gm (59%) como um sólido cor de creme.
Massa: m / z: 220,1 (M + 1)
Passo 2: 2- (3-Hidroximetil-isoxazol-5-il) -pirimidina: A uma mistura de 2- (3-etoxicarbonil-isoxazol-5-il) pirimidina (35g) em 2:1 v/v de mistura de etanol: THF (525 ml) adicionou-se boro-hidreto de sódio (7,5g) em lotes a 0°C°C. Agitou-se a uma temperatura de 30°C durante um periodo de 4h. A mistura reaccional foi evaporada sob vácuo para proporcionar um residuo e ao residuo, (150ml) foi adicionado. A suspensão foi extraida com acetato de etilo (4,51tr) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e concentradas sob vácuo para proporcionar massa bruta em uma quantidade de 23gm, que foi recristalizada a partir de etanol para proporcionar o composto do titulo em 15,1 gm (53%) como um sólido amarelo pálido.
Massa: m / z: 178,1 (M+ 1)
Passo 3: 2- (3-metanossulfoniloximetil-isoxazol-5-il) pirimidina: A uma mistura de 2- (3-hidroximetil-isoxazol-5-il) pirimidina (14g) e trietilamina (22ml) em diclorometano (400 ml), adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (7,2ml) a 0°C. A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante um periodo de 0,5h. A reacção foi extinta pela adição de água e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi evaporada sob vácuo para proporcionar o composto do titulo em uma quantidade de 19,7gm (97,7%) como um sólido amarelo.
Isso foi usado como tal para a próxima reação.
Passo 4: 2- (3-Bromometil-isoxazol-5-il) -pirimidina:
Uma mistura de 2- (3-metanossulfoniloximetil-isoxazol-5-il) -pirimidina (19g), brometo de litio (13g) em acetona (190ml) foi agitada a uma temperatura de 30°C durante um periodo de 2h. A reação foi monitorada por TLC. A mistura reaccional foi evaporada sob vácuo para proporcionar uma massa bruta que, após agitação com água (150ml), proporcionou a suspensão. A filtração da suspensão sob sucção proporcionou o composto do titulo em 15,2gm de quantidade (75,3%) como um sólido.
Massa: m/z:239,9 e 241,9 (M+l)
Preparação 3: 2- (5-Bromometil-l,3,4-tiadiazol-2-il) piridina:
Passo lihidrazida do ácido piridina-2-carboxílico:
Uma mistura de piridin-2-carboxilato de etilo (9 0 g) e hidrazina (60g) em etanol (400ml) foi agitada a 80°C durante um periodo de 4h. O solvente foi evaporado sob vácuo para proporcionar uma massa bruta. A massa bruta foi agitada com éter dietilico e a suspensão foi filtrada e o bolo húmido lavado com pequena quantidade de etanol (50ml) para proporcionar o composto do titulo em 7 6gm de quantidade (93%) como um sólido branco.
Massa: m/z: 138 (M+l).
Passo_2:2-_(5-Etoxicarbonil-l, 3,4-tiadiazol-2-il)_- piridina: A uma mistura de hidrazida do ácido piridin-2-carboxilico (76g), trietilamina (155ml) em diclorometano (600ml) foi adicionado cloreto de mono etiloxalilo (8 0 g) durante um periodo de 0,5 h a 0°C. A mistura reaccional foi agitada durante 2h. A reacção foi extinta por adição de água (lOOml), as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (lOOml). A camada orgânica foi evaporada em vácuo para fornecer massa bruta em HOgm de quantidade. A uma massa bruta em tetrahidrofurano (500ml) adicionou-se o reagente de Lowesson (208g) e a mistura foi agitada a 60°C durante um periodo de 4h. O solvente foi evaporado e a massa bruta foi triturada com mistura de dicolometano éter. A suspensão foi filtrada e o bolo húmido foi lavado com pequena quantidade de metanol (100 ml) para proporcionar o composto do titulo em 45 gm de quantidade (35% após 2 passos) como um sólido branco. H1-NMR (CDC13) ô: 1,37-1,38 (t,3H), 4,30-4,38 (q,2H), 7,51- 7,54 (m, 1H) , 7, 89-7, 92 (m, 1H) , 8,26-8,28 (d, 1H) , 8,59- 8,60 (d, 1H). Massa: m/z: 236 (M+l).
Passo 3: 2-_(5-Hidroximetil-l,3,4-tiadiazol-2-il) piridina: A uma mistura de 2- (5-etoxicarbonil-l,3,4-tiadiazol-2-il) -piridina (8g) em etanol (80ml), adicionou-se boro-hidreto de sódio (2,51g) em lotes a 30°C . Agitou-se a 30°C durante um periodo de 2h. 0 solvente foi evaporado sob vácuo para proporcionar uma massa bruta. Para a massa bruta, adicionou-se água (100ml) e extraiu-se com diclorometano (200ml X 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto do titulo em uma quantidade de 6,1 gm (92%) . H1-NMR (CDC13) 0:4, 87-4, 88 (d, 2H) , 6, 264-6, 26 (bs, 1H) , 7,54-7,57 (m, 1H) , 7, 98-8,02 (m, 1H) , 8,22-8,24 (d, 1H) , 8,67 (d, 1H). Massa: m/z: 194 (M + 1).
Passo 4: 2- (5-metanossulfoniloximetil-l,3,4-tiadiazol-2- il) -piridina: A uma mistura de 2- (5-hidroximetil-l,3,4-tiadiazol-2-il) -piridina (6g) e trietilamina (13,lml) em diclorometano (150 ml) adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (5,31 g) a 0°C. A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante um periodo de lh. A reacção foi extinta pela adição de água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraida com diclorometano (50ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio seguida por água e evaporada sob vácuo para proporcionar o composto do titulo em uma quantidade de 7,5g (88%) como óleo.
Massa: m/z: 272 (M + 1).
Passo 5: 2- (5-bromometil-l,3,4-tiadiazol-2-il) -piridina:
Uma suspensão de 2- (5-metanossulfonuloximetil-l, 3,4-tiadiazol-2-il) -piridina (7,5g), brometo de lítio (3,84g) em acetona (75ml) foi agitada à temperatura de refluxo durante um periodo de lh. A reação foi monitorada por TLC. A mistura reaccional foi evaporada sob vácuo para proporcionar uma massa bruta. A massa bruta foi agitada com água gelada para proporcionar uma suspensão. 0 sólido foi filtrado sob sucção para proporcionar o composto do titulo em 6,5gm de quantidade (92%) como um sólido acastanhado claro. H1-NMR (CDC13) ô: 5,16 (s, 1H) , 7,57-7,6 (m, 1H) , 8,01-8,04 (m, 1H), 8,24-8,26 (d, 1H) , 8,69-8,7 (d, 1H) ; Massa: m/z: 255 (M-l).
Preparação 4: 2-Bromometil-5-isoxazol-3-il-pirimidina:
Passo 1: 2-Metil-5-formil-pirimidina: A uma mistura de sal de diperclorato de vinamidio (310g, preparado de acordo com o procedimento descrito em Collection Czechoslov Chem. Comum. Vol. 30,1965) e cloridrato de acetamidina (106g) em actonitrilo (2,5L) a 30°C adicionou-se gota a gota hidróxido de sódio aquoso a 50% (96,8gm dissolvido em 97ml de água) durante um periodo de 2h sob agitação. A suspensão foi agitada durante 3h e o pH da mistura reaccional foi ajustado para 7 por adição de ácido acético (~147ml). O sólido foi filtrado e lavado com acetonitrilo (750ml). O filtrado foi evaporado sob vácuo para proporcionar um residuo. O residuo foi agitado com água (750ml) e a mistura foi extraida com diclorometano (300 ml X5). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi evaporada para proporcionar o composto do titulo em 52 gm de quantidade (52%) como um sólido de baixo ponto de fusão. H1RMN: (DMSO-de) ô 11,08 (bs, 1H) , 10,08 (s, 1H) , 9,09 (s, 2H), 2,69 (s, 3H).
Passo 2: Oxima de 2-metil-pirimidina-5-carbaldeido: A uma mistura de 2-metil-5-formil-pirimidina (180g) e cloridrato de hidroxilamina (128g) em metanol aquoso a 50% v/v (3600ml) adicionou-se carbonato de sódio (94g). A mistura reaccional foi agitada a 30°C durante 0,5h. A suspensão resultante foi arrefecida e filtrada a -10°C para proporcionar um único isómero do composto do titulo em 113,5gm de quantidade (56%) como um sólido. H1RMN: (DMSO-d6) ô 11,64 (s, 1H) , 8,83 (s, 2H) , 8,14 (s, 1H), 2,60 (s, 3H). O processamento adicional do filtrado, tal como evaporação e remoção de sal, proporcionou uma mistura de isómeros em uma quantidade de 51 gm que pode ser utilizada para a próxima reacção.
Passo 3: 2-Metil-5- (5-trimetilsililetinil-isoxazol-3-il) -pirimidina: A uma solução de oxime de 2-metil-pirimidina-5-carbaldeído (145g) em DMF (435ml) adicionou-se N-clorossuccinamida (169,6g) em porções a 30°C durante 0,5h. À medida que a TLC indicou a conclusão da reacção, adicionou-se éter dietilico (1450 ml) . A mistura reaccional foi arrefecida até -5°C a 0°C. A uma mistura reaccional arrefecida, adicionou-se trietilamina (589ml) seguida de trimetilsililacetileno (450 ml). A mistura foi agitada a -5°C durante mars lh. 0 sólido separado foi filtrado na sucção. 0 filtrado foi lavado com água (300 ml X 4) seguido de solução de salmoura (500 ml) e a camada orgânica foi concentrada sob vácuo para proporcionar um sólido na quantidade de 158g que foi utilizado como é para uma reacção adicional.
Passo 4: 2-Metil-5-isoxazol-3-il-pirimidina: A uma mistura de 2-metil-5- (5-trimetilsililetinil-isoxazol-3-il) -pirimidina (158g) em metanol (1450ml) adicionou-se bicarbonato de sódio (177g). A mistura reaccional foi agitada a 40°C até 1 hora. A mistura reaccional foi filtrada. O sólido obtido foi lavado com acetato de etilo e o filtrado foi evaporado sob vácuo para proporcionar um resíduo. O resíduo foi agitado com água (800ml) e extraído com diclorometano (500 ml X3). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi evaporada para proporcionar um resíduo (133g) que, após cromatografia em coluna de gel de sílica, proporcionou o composto do título a uma quantidade de 79 gm com um rendimento de 46,4% após três passos. t^RMN: (DMSO-de) ô 9,15 (s, 2H) , 9,09 (d, 1H) , 7,27 (d, 1H), 2,67 (s, 3H); Massa: m/z: 162 (M+l).
Passo 5:2-Bromometil-5-isoxazol-3-il-pirimidina:
Uma mistura de 2-metil-5-isoxazol-3-il-pirimidina (30g), N-bromossuccinamida (49,8g) e 98% de peróxido de benzoílo (13,54g) em tetracloreto de carbono (1200ml) foi aquecida a 75°C temperatura. A mistura reaccional foi agitada a 75°C durante 24h. A mistura reaccional foi filtrada sob sucção a uma temperatura de 25°C a 35°C. 0 sólido foi lavado com tetracloreto de carbono (400ml). 0 filtrado foi lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (400ml X 2) e evaporado sob vácuo para proporcionar um material em bruto (52g) que, após cromatograf ia em coluna de gel de sílica, proporcionou o composto desejado em quantidade de 14g (40%), composto dibromo em 16,8gm e material de partida 6,5gm de quantidades. H1RMN: (DMSO-d6) ô 9,30 (s, 2H) , 9,13 (s, 1H) , 7,32 (d, 1H), 4,74 (s, 2H).
Preparação 5: 2-di- (terc-butiloxicarbonil) -amino-6- (2- bromometil-piridin-6-il) -piridina:
Etapa_1: 2-Di-_(terc-butiloxicarbonil)_-amino-6- tributilestanil-piridina:
Uma solução de 2-bromo-6-N, N-di-t-butiloxicarbonil-amino-piridina (13g) em dimetoxietano (260ml) adicionou-se hexabutuildannano (20,21g), seguiu-se o paládio tetraquis (trifenilfosfina) (2,01g) a 25°C, e a mistura resultante foi desgaseifiçada durante 30 min. A mistura reaccional foi aquecida sob agitação a uma temperatura de 80°C durante 24 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de celite. O filtrado foi agitado com água (250ml) e extraído com acetato de etilo (150ml X 3). O extracto orgânico combinado
foi lavado com água (100ml X2), seco sobre Na2ASSIM4. A evaporação de solventes sob vácuo proporcionou o produto do título sob a forma de um óleo (17,8g) com um rendimento de 87%, que foi utilizado como tal para a reacção seguinte. Massa: m/z (M + H): 584,1
Passo 2: 2-Di- (terc-butiloxicarbonil) -amino-6- (2-formil-piridin-6-il) -piridina:
Uma suspensão de 2-di- (terc-butiloxi-carbonil) -amino-6-tributilestanil-piridina (15,3g), 2-bromo-piridina-6-carbaldeído (7,0g), trietilamina (10,60g), paládio- A tetraquis (trifenilfosfina) (l,51g) e cloreto de lítio (2,9 g) , em tolueno (140ml), foi desgaseifiçada durante 0,5 horas a 25°C. A suspensão foi aquecida a refluxo durante 6 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de celite. O filtrado foi agitado com água (250ml) e extraído com acetato de etilo (100ml X 2). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2ASSIM4, e evaporou-se sob vácuo. A massa bruta resultante foi purificada usando cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo/hexano) para se obter o composto do título em uma quantidade de 2,0gm com um rendimento de 19,1%.
Massa m/z (M + H): 400,1.
Passo 3:2-Di- (terc-butiloxi-carbonil) -amino-6- (2-hidroxi-metil-piridin-6-il) -piridina:
Uma solução de 2-di- (terc-butiloxi-carbonil) -amino-6- (2-formil-piridin-6-il) -piridina (l,9g) em mistura de tetrahidrofurano: metanol (1:1, 20ml) foi tratada com borohidreto de sódio (200mg) em porções a uma temperatura entre 25°C a 35°C. Como a TLC mostrou o consumo total de material de partida, concentrou-se sob vácuo. A massa bruta foi agitada com água (25ml) e extraída com acetato de etilo (50ml X 2) . O extracto orgânico combinado foi lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio (25ml x 2) seguido de solução de salmoura (25ml) . A camada orgânica foi seca sobre Na2ASSIM4, e concentrado sob vácuo para fornecer uma massa bruta. Foi purificado utilizando cromatografia em coluna de gel de silica (acetato de etilo/hexano) para proporcionar o composto de ladrilhos em uma quantidade de 1,5 gm com um rendimento de 79%.
Massa: m/z: (M + H)+: 402.1.
Etapa 4: 2-Di- (terc-butiloxicarbonil) -amino-6- (2- metanossulfoniloxi-metil-piridina-6-il) -piridina:
Uma solução de 2-di- (terc-butiloxi-carbonil) -amino-6- (2-hidroxi-metil-piridin-6-il) -piridina (l,5g) e trietilamina (l,13g) em diclorometano (15ml) foi arrefecida a -5°C e tratada com cloreto de metanossulfonilo (0,395gm). À medida que a TLC mostrou a conclusão da reacção, adicionou-se água (lOml) seguido de diclorometano (50ml). A camada orgânica foi separada e lavada com água (25ml x 2), seca sobre Na2ASSIM4e concentrou-se sob vácuo para proporcionar o composto do titulo em uma quantidade de l,6gm com um rendimento de 90%, que foi utilizado como tal para a próxima reacção.
Massa: m/z: (M + 1): 480,1.
Passo 5: 2-Di- (terc-butiloxicarbonil) -amino-6- (2- bromometil-piridin-6-il) -piridina:
Uma suspensão de 2-di- (terc-butiloxicarbonil) -amino-6-(2-metanossulfoniloxi-metil-piridin-6-il) -piridina (1,6 g) e brometo de litio (435mg) em acetona (17ml) foi aquecida a uma temperatura de refluxo durante 3 horas. Como a TLC mostrou a conclusão da reacção, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada sob sucção e concentrada sob vácuo. O residuo obtido foi agitado com água (25ml) e extraido com acetato de etilo (30ml X 2) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de salmoura (25ml) e secos sobre Na2ASSIM4. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo para proporcionar uma massa bruta, que foi purificada usando cromatografia em coluna de gel de silica (acetato de etilo/hexano) para proporcionar o composto do titulo em uma quantidade de l,lgm com um rendimento de 70%. Massa: m/z (M+H): 465,2.
Preparação 6: (RS) -2- (5- (1-Bromoetil) -isoxazol-3-il) -piridina
Passo 1: cloreto de piridina-2-imidoilo A uma mistura de piridin-2-carbaldeído-oxima (15 g) e N-clorossuccinamida (25g) em DMF (30ml) foi agitada a 30°C durante um periodo de 2h. A mistura reaccional foi temperada com água gelada (150ml). A suspensão foi filtrada e o bolo molhado foi lavado com pequena quantidade de água para proporcionar o composto do titulo puro em quantidade de 7gm (55%) como um sólido branco.
Massa: m/z: 157 (M + 1)
Passo 2: 2- (5-Etoxicarbonil-isoxazol-3-il) -piridina A uma mistura de cloreto de piridin-2-imidoilo (15g), trietilamina (25ml) em tolueno (150ml) foi adicionado propiolato de etilo (lOg) agitado a 30°C durante um periodo de 0,5h. A reação foi monitorada por TLC. A mistura reaccional foi arrefecida com água (100ml). As camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. Foi evaporado sob vácuo para fornecer uma massa bruta. A massa bruta foi purificada por cromatografia em coluna de silica gel para proporcionar o composto do titulo em uma quantidade de 8,2g (62%) como um liquido. H1-NMR (CDC13) ô: 1,39-1,42 (t, 3H) , 4,41-4,46 (q, 2H) , 7,34-7,37 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,78-7,82 (dt, 1H), 8,08- 8,1 ( d, 1H), 8, 67-8, 68 (d, 1H) .
Passo 3: 2- (5-Hidroximetil-isoxazol-3-il-piridina A uma mistura de 2- (5-etoxicarbonil-isoxazol-3-il) piridina (6,5g), em etanol (80ml) adicionou-se boro-hidreto de sódio (2 g) em lotes a 30°C. Agitou-se a 30°C°C durante um periodo de l,5h. A reação foi monitorada por TLC. Após o consumo de éster etílico, adicionou-se solução aquosa de cloreto de amónio. A mistura foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto do título em uma quantidade de 7,7gm. Foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter o composto em azulejo em 4,5 g (85%) de quantidade como um sólido esbranquiçado. H1-NMR (DMSO) ô: 4,61-4,63 (d, 2H) , 5,68-5,71 (t, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 7,46-7, 49 (m, 1H) , 7, 90 -7, 94 (m, 1H) 7,98-8,0 (d, 1H) , 8, 68-8, 69 (d, 1H) .
Passo 4: 2- (5-formil-isoxazol-3-il) -piridina A uma mistura de 2- (5-hidroximetil-isoxazol-3-il) piridina em diclorometano (30ml) adicionou-se reagente de peranidano Des-Martin (solução a 15% em DCM, 51ml) a 30°C. A mistura reaccional foi agitada a 30°C durante um período de 0,5h. A reação foi monitorada por TLC. A reacção foi extinta por adição de solução aquosa 1:1 de tiossulfato de sódio e bicarbonato de sódio. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi evaporada sob vácuo para proporcionar o aldeído do título em uma quantidade de 3g (quantitativa). H1-NMR (CDC13) ô: 7,61 (s, 1H) , 7,66-7,7 (t, 1H) , 7,98-8,1 (d, 1H), 8,68-8,7 (d, 1H), 10,01 (s, 1H).
Passo 5: (RS) -2- (5- (1-Hidroxietil) -isoxazol-3-il) piridina A uma mistura de 2- (5-formil-isoxazol-3-il) -piridina (3 gm) em THF (30ml) adicionou-se iodeto de metilmagnésio (19 ml, solução 1,4 M em THF) a 0°C ao longo de uma período de 15 minutos. A reacção foi agitada durante l,5h e monitorizada por TLC. A reacção foi extinta por adição de solução aquosa de cloreto de amónio (20 ml) e extraida com acetato de etilo (lOOml X 2) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e evaporadas sob vácuo para proporcionar l,9g de massa bruta, que foi purificada usando cromatografia em coluna de silica gel para proporcionar um composto do titulo em quantidade de l,0g (42%) como um sólido. H1-NMR (CDCI3) ô: 1, 62-1, 64 (d, 3H) , 3,14 (s, 1H) , 5,04- 5,07 (q, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 7,33-7,36 (m, 1H) , 7,77-7,81 (dt, 1H), 8,03-8,05 (d, 1H), 8,66-8,68 (d, 1H).
Passo 6: (RS) -2- (5- (1-Bromoetil) -isoxazol-3-il) piridina A uma mistura de (RS) -2- (5- (1-hidroxi-etil) -isoxazol-3-il) -piridina (0,9g) e trifenilfosfeno (l,77g) em diclorometano (20 ml) adicionou-se carbonotetrabrometo (6 g) a 0°C. A mistura reaccional foi agitada a 30°C durante um periodo de 2,5h. A reação foi monitorada por TLC. A reacção foi extinta pela adição de água e as camadas foram separadas. O extracto orgânico combinado foi lavado com salmoura e evaporado sob vácuo para proporcionar a massa bruta de l,7gm que foi purificada utilizando cromatografia em coluna de gel de sílica para proporcionar o composto do título em uma quantidade de 0,8 gm (65%). H1-NMR (CDC13) ô: 2,09-2,11 (d, 3H) , 5,2-5,25 (q, 1H) , 6,44 (s, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,76-7,81 (m, 1H), 8,05-8,08 ( t, 1H), 8,66-8,67 (d, 1H); Massa: M + 1 = 254,1.
Preparação 7: (RS) -2- (3- (1-bromo-etil) -isoxazol-5-il) -pirimidina
Etapa 1: 2- (3-Etoxicarbonil-isoxazol-5-il-pirimidina A uma mistura de 2-etinil-pirimidina (2 8 g) e de cloroboxamidoacetato de etilo (45g) em tolueno (340ml) adicionou-se trietilamina (42ml) a 90°C e agitou-se durante 0,5h. A reação foi monitorada por TLC. A reacção foi deixada arrefecer a 30°C e adicionou-se água. A camada orgânica foi separada. O solvente foi evaporado sob vácuo e a massa bruta foi triturada com n-hexano. A suspensão foi filtrada e o bolo húmido foi lavado com pequena quantidade de n-hexano para proporcionar o composto do título em uma quantidade de 35,1 gm (59%) como um sólido cor de creme. Massa: m/z: 220,1 (M + 1).
Passo 2:2- (3- (1-oxo-etil) -isoxazol-5-il) -pirimidina A uma mistura de THF: tolueno (6,5 ml: 5 ml) adicionou-se trietilamina (16,3ml) seguido de iodeto de metilmagnésio (28,6ml, solução 1,4 M em THF) a 0°C. Adicionou-se à mistura reaccional 2- (3-etoxicarbonil-isoxazol-5-il)
pirimidina (2,0g) dissolvido em tolueno (35ml) a 0°C durante um período de 15 minutos. A reação foi agitada por 2h.. Foi extinto por adição de ácido clorídrico aquoso IN (43ml). Foi extraído com tolueno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de bicarbonato de sódio seguidas de água. A camada orgânica foi evaporada sob vácuo para proporcionar uma massa bruta que após purificação utilizando cromatografia em coluna de gel de sílica proporcionou o composto do título em uma quantidade de l,2gm (70%) como sólido. H1RMN: (DMSO-d6) ô 9,00 (d, 2H) , 7,62 (t, 1H) , 7,41 (s, 1H), 2,63 (S, 3H).
Passo 3:(RS) -2- (3- (1-Hidroxietil) -isoxazol-5-il) pirimidina A uma mistura de 2- (3- (1-oxo-etil) -isoxazol-5-il) pirimidina (l,2g) em metanol (20ml) adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,485g) em lotes a 0°C. Agitou-se a 30°C durante um período de 2h. A mistura reaccional foi evaporada sob vácuo para proporcionar um resíduo. O resíduo foi agitado com água e extraído com acetato de etilo (25ml X3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de bicarbonato de sódio seguidas de água e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto do título em uma quantidade de 1,1 gm (91%). É usado como sem purificação para a próxima reação.
Passo 4:(RS) -2- (3- (1-Bromoetil) -isoxazol-5-il) pirimidina
Uma mistura de (RS) -2- (3- (1-hidroximetil) -isoxazol-5- il) -pirimidina (1,1 g) em diclorometano (20 ml) adicionou-se tetrabrometo de carbono (7,64g) seguido de trifenilfosfina (l,8gm) a 0°C. A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 0,5h e a 30°C durante 2h. A mistura reaccional foi evaporada sob vácuo para proporcionar uma massa bruta, que por cromatograf ia em coluna de gel de sílica proporcionou o composto do título em uma quantidade de 0,7gm (50%) como um sólido. H1RMN: (DMSO-de) ô 8,96 (d, 2H) , 7,59-7,61 (t, 1H) , 7,42 (s, 1H), 5,51 - 5,56 (q, 1H), 2,01 - 2,03 (d, 3H).
Preparação 8: (RS) -2- [5- (1-Bromoetil) -1,3,4-tiadiazol-2-il] -piridina
Passo 1: ácido piridina-2-carboxílico hidrazida
Uma mistura de piridin-2-carboxilato de etilo (90g) e hidrazina (60g) em etanol (400ml) foi agitada a 80°C durante um período de 4h. O solvente foi evaporado e proporcionou uma massa bruta. A massa foi agitada com éter dietílico e a suspensão foi filtrada e o bolo húmido foi lavado com pequena quantidade de etanol (50 ml) para proporcionar o composto do título em 76 gm de quantidade (93%) como um sólido branco.
Massa: m/z: 138 (M+l).
Passo 2:2- (5-Etoxicarbonil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-piridina A uma mistura de hidrazida do ácido piridin-2-carboxílico (76g), trietilamina (155ml) em diclorometano (600ml) foi adicionado cloreto de mono etiloxalilo (8 0 g) durante um período de 0,5h a 0°C. A reacção A mistura foi agitada durante 2h. A reação foi monitorada por TLC. A reacção foi extinta por adição de água (100ml), as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (100ml). A camada orgânica foi evaporada em vácuo para fornecer massa bruta em 110 gm de quantidade. A uma massa em bruto em tetrahidrofurano (500ml) adicionou-se o reagente de Lowesson (208g) e a mistura foi agitada a 60°C durante um periodo de 4h. 0 solvente foi evaporado e a massa bruta foi triturada com mistura de dicolometano éter. A suspensão foi filtrada e o bolo húmido foi lavado com pequena quantidade de metanol (100ml) para proporcionar o composto do titulo em 45gm de quantidade (35% após 2 passos) como um sólido branco. H1-NMR (CDC13) 0:1,37-1,38 (t,3H), 4,30-4,38 (q, 2H) , 7,51-7,54 (m, 1H) , 7, 89-7, 92 (m, 1H) , 8,26-8,28 (d, 1H) , 8,59- 8,60 (d, 1H). Massa: m/z: 236 (M + 1).
Passo 3:2- [5- (1-oxo-etil) -1,3,4-tiadiazol-2-il] piridina A uma mistura de 2- (5-etoxicarbonil-l,3,4-tiadiazol-2-il) -piridina (2g) em THF (40ml) adicionou-se iodeto de metilmagnésio (15ml, solução 1,4 M em THF) a -40°C durante um periodo de 15 minutos. A mistura reaccional foi agitada durante 2h a -40°C. Aqueceu-se por adição de uma solução aquosa de cloreto de amónio (20g) e agitou-se a 0°C durante um periodo de 10 minutos. Extraiu-se com acetato de etilo (100 ml X 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e evaporadas sob vácuo para proporcionar um composto do titulo em uma quantidade de l,5gm (86%) como um sólido branco. H1-NMR (CDCI3) ô: 2,84 (s, 3H) , 7,25-7,46 (m, 1H) , 7,86-7,9 (m, 1H), 8,39-8,41 (d, 1H), 8,67-8,68 (d, 1H); Massa: m/z: 206 (M+l).
Passo 4:(RS) -2- [5- (1-Hidroxietil) -1,3,4-tiadiazol-2-il] -piridina A uma mistura de 2- [5- (1-oxo-etil) -1,3,4-tiadiazol-2-il] -piridina (l,5g), em metanol (25ml) adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,2g) em lotes a 30°C. Agitou-se durante
um período de 2h. A reação foi monitorada por TLC. 0 solvente foi evaporado sob vácuo e adicionou-se água (20 ml) . A mistura foi extraída com acetato de etilo (100ml X 2) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto do título em quantidade de l,0g (67%) . É usado como sem purificação para a próxima reação.
Massa: m/z: 208 (M + 1).
Passo 5: (RS) -2- [5- (1-metanossulfoniloxi-etil) -1,3,4- tiadiazol-2-il] -piridina A uma mistura de (RS) -2- (5- (1-hidroxi-etil) -1,3,4- tiadiazol-2-il) -piridina (1,0 g) e trietilamina (2ml) em diclorometano (50ml) adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (0,9 g) a -10°C. A mistura reaccional foi agitada durante um período de lh. A reacção foi extinta pela adição de água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso seguido por água e evaporada sob vácuo para proporcionar o composto do título em quantidade de l,0g (73%) como um óleo.
Massa: m/z:286 (M+l).
Passo 6:(RS) -2- [5- (1-Bromoetil) -1,3,4-tiadiazol-2-il] -piridina
Uma mistura de (RS) -2- [5- (1-metanossulfoniloxi-etil) 1,3,4-tiadiazol-2-il] -piridina (1,0 g) , brometo de litio (0,5g) em acetona (20ml) foi agitada a refluxo durante um período de lh. A mistura reaccional foi evaporada sob vácuo para proporcionar uma massa bruta. A massa bruta foi agitada com água gelada e extraída com diclorometano (50ml X 2) . A camada orgânica combinada foi evaporada sob vácuo para dar o composto do titulo em uma quantidade de 0,8 gm (85%) como óleo. H1-NMR (CDC13) ô: 2,2 (d, 2H) , 5,51-5,57 (q, 1H) , 7,38-7,41 (m, 1H) , 7,83-7, 87 (m, 1H) , 8,32-8,34 (d, 1H) , 8, 63-8, 64 ( d, 1H); Massa: m/z: 272 (M + 2).
Preparação 9:(R) -2- [5- (1-Metanossulfoniloxi-etil) 1,3,4-tiadiazol-2-il] -piridina
Passo 1:(R) -2- [5- (1-Hidroxi-etil) -1,3,4-tiadiazol-2-il] -piridina A uma mistura de (RS) -2- (5- (1-hidroxi-etil) -1,3,4- tiadiazol-2-il) -piridina (7,5g) e N, N-dimetil aminopiridina (0,5gm) e adicionou-se (R) -O-acetil-mandélico (7,lg) de diclorometano (150ml) a -10°C adicionou-se uma solução de diciclo-hexilcarbodimida (11,19 g) em diclorometano (25ml). A mistura reaccional foi agitada durante um periodo de lh. A mistura reaccional foi filtrada sob sucção e o filtrado foi evaporado sob vácuo para proporcionar um residuo que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica para proporcionar uma mistura de dois diastereómeros em 10,0gm de quantidade como um semi-sólido.
Relação HPLC do diastereómero 2: diastereómero 1: 42,46: 42,11. Massa:m/z: 384 (M + 1) A mistura de dois diastereómeros (lOg) obtidos como acima foi agitada em metanol (25ml) para proporcionar uma solução limpida. A mistura reaccional foi deixada em agitação a 25°C durante 0,5h para proporcionar precipitação. O sólido foi filtrado por sucção e o bolo húmido foi lavado com metanol (5ml). O sólido húmido (5g) foi suspenso em metanol (15ml). Agitou-se durante 0,5h e filtrou-se sob sucção para proporcionar um sólido. 0 sólido foi seco para proporcionar diastereómero-2 em 3,8g de quantidade como um sólido. 0 filtrado foi enriquecido com diastereómero-1.
Relação HPLC do diastereómero-2: diastereómero-1 como um sólido: 99,5:0,5
Massa:m/z:384 (M+l) .RMN (CDC13) 0:1,79-1,81 (d, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 5,96 (s, 1H) , 6, 29-6, 33 (q, 1H) , 7,55-7,58 (m, 1H) , 7,76-7, 80 (m, 1H) , 7,91 - 7,93 (d, 1H) , 8,01-8,04 (d, 1H) .
Relação HPLC do diastereómero-2: diastereómero-1 (do filtrado):21,23:56,35 Massa:m/z:384 (M+l). O diastereómero-2 puro de cuidados com a pele foi obtido como acima (3,8g) em metanol (40ml) e adicionou-se à mistura reaccional KOH (l,lg dissolvido em 4ml de água) a -5°C. A mistura reaccional foi agitada a -5°C durante 2h. O solvente foi evaporado. O pH da mistura reaccional foi ajustado entre 4 a 5 utilizando ácido clorídrico aquoso 2N. Foi extraido com diclorometano (lOOml X 2). A camada orgânica combinada foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio. As camadas foram separadas e evaporadas sob vácuo para proporcionar enantiómero R puro em 2,lg com pureza quiral 99.11 por HPLC. RMN (CDC13) 5:1,42-1,6 (d, 3H) , 5,19-5,24 (q, 1H) , 7,45-7,48 (m, 1H) , 7,86-7,91 (m, 1H) , 8,13-8,15 (d, 1H ), 8,54 (bs, 1H), 8,77 - 8,78 (d, 1H). Massa: m/z: 208 (M + 1). [a] D25 = + 15,33° (c 0,5, CHCI3) .
Passo 2: (R) -2- (5-metanossulfoniloximetil-l,3,4-tiadiazol-2-il) -piridina A uma mistura de (R) -2- [5- (1-hidroxi-etil) -1,3,4-tiadiazol-2-il] -piridina (2,0g) e trietilamina (4,18ml) em diclorometano (100ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (l,6g) a -10°C. A mistura reaccional foi agitada a -10°C durante um periodo de lh. A reacção foi extinta pela adição de água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraida com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio seguida por água e evaporada sob vácuo para proporcionar o composto do titulo em uma quantidade de 2,4gm (87%) com pureza quiral de 98,66% por HPLC.
Massa:m/z: 286 (M+l)
Preparação 10: (R) -2- [5- (1-nosyloxi-etil) -1,3,4- tiadiazol-2-il] -piridina a partir de metil-D-lacato
Passo 1: Preparação de hidrazida de ácido R-2- (terc-butil-dimetilsililoxi) -propiónico
Uma mistura de éster metilico de ácido R-2- (terc-butil-dimetilsililoxi) -propiónico (417g) e hidrazina (144g) em etanol (400ml) foi agitada a 80°C durante um periodo de 4h. O solvente foi evaporado e proporcionou uma massa bruta. A massa bruta foi agitada com água (150ml) e extraida com acetato de etilo (800 ml X 2) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob vácuo para proporcionar o composto do titulo em 417gm de quantidade com rendimento quantitativo como liquido.
Massa:m/z:(M+l).219.2, Pureza por GC: 76,48% (RT-14,14)
Passo 2 :_Preparação de N 1 -_[2-_(terc-butil- dimetilsililoxi) -propionil] -hidrazida do ácido R-piridina-2-carboxílico A uma mistura de ácido 2-picolínico (258g), hidrazida de ácido R-2- (terc-butil-dimetilsililoxi) -propiónico (415g) em DMF (lOOOml) foi adicionado cloridrato de EDC (546g) seguido de N- metilmorfolina (418ml) durante um periodo de 0,5h a 0°C a 5°C. Adicionou-se HOBt (29g) num único lote. Foi adicionado DMF adicional (245ml). A suspensão resultante foi agitada durante 2 horas a 25°C. A mistura reaccional foi vertida sob agitação em água (7000 ml) e extraida com acetato de etilo (4000 ml X 2) . A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para proporcionar o xarope como um composto do titulo em uma quantidade de 602gm com um rendimento de 98%.
Massa (m/z) (M+l):325,2.
Passo 3: Preparação de R-2- {5- [1- (terc-butil- dimetilsililoxi) -etil] -1,3,4-tiadiazol-2-il} -piridina A uma mistura de Ν'- [2- (terc-butil-dimetilsililoxi) propionil] -hidrazida do ácido R-piridina-2-carboxilico (600 gm) e reagente de Lawesson (448 gm) em THF (1800 ml) foi submetida a refluxo para 16h sob agitação. A mistura reaccional foi arrefecida a 25°C e vertida em solução aquosa de bicarbonato de sódio (preparada a partir de bicarbonato de sódio 366 gm e 3000 ml de água) sob agitação. A mistura foi extraida com acetato de etilo (2000 ml X 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com água (2000 ml) e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi evaporada sob vácuo para proporcionar o composto do titulo numa quantidade de 570 gm com um rendimento de 95,3% como um xarope.
Massa (m/z) (M+l) :322,2, Pureza por GC: 89, 68% (RT 28,80)
Passo 4: Preparação de R-l- (5-piridin-2-il- [1,3,4] tiadiazol-2-il) -etanol A uma mistura de R-2- {5- [1- (terc-butil-dimetilsililoxi) -etil] -1,3,4-tiadiazol-2-il} -piridina (568gm), em acetonitrilo (1800 ml) foi adicionado ácido clorídrico aquoso 2N (1800 ml) em um lote sob agitação a 32°C. Agitou-se durante um periodo de 19h. A mistura reaccional foi vertida numa solução aquosa de carbonato de sódio (preparada por dissolução de 560 gm de carbonato de sódio em 1800 ml de água) sob agitação. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraida com acetato de etilo (1000 ml X 2) . A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para proporcionar semissólido em 400 gm, que foi purificada por agitação em acetato de etilo (400 ml) e filtração da suspensão resultante, para proporcionar o composto do titulo em uma quantidade de 230 gm com um rendimento de 63% como um sólido.
Massa:m/z:208 (M+l), pureza quimica: 99,83% (RT 14,82).
Passo 5:Preparação de R-5- (1-injetiloxietil) -1,3,4-tiadiazol-2-il-piridina A uma mistura de R-l- (5-piridin-2-il- [1,3,4] tiadiazol-2-il) -etanol (228 gm) e trietilamina (230 ml) em diclorometano (2000 ml) foi adicionou-se uma solução de cloreto de p-nitrofenilsulfonilo (246 gm) dissolvido em diclorometano (500 ml) a 10°C sob agitação. A mistura reaccional foi agitada durante um periodo de 2h a 25°C. À suspensão amarela resultante, adicionou-se água (2000 ml) e diclorometano (1000 ml) sob agitação. As camadas foram
separadas e secas sobre sulfato de sódio para proporcionar um sólido de cor castanha em uma quantidade de 514 gm. O sólido foi agitado numa mistura de diclorometano (250 ml) e éter dietílico (500 ml) a 30 ° C. A suspensão foi filtrada e lavada com uma mistura de diclorometano: mistura de éter dietílico (razão 1: 2, 300 ml) . o sólido foi seco sob vácuo para proporcionar o composto do título com uma quantidade de 410 gm com um rendimento de 95% como um sólido amarelo pálido.
Massa:m/z:(M+l) 393,0, Pureza química=97,67%, Pureza quiral = 99, 97%, [a] D25= +135,79 (c = 0,5% em acetonitrilo)
Preparação 11: (11S,21R)-3-decladinosil-ll,12-didesoxi-2-fluoro-6-Q-metil-3-OXO-2'-O-trietilsilil-12,11- {oxicarbonil- [E- (N- hidroxi) -carboxamidinolmetilenol-eritromicina A:
Passo 1:Preparação de (US, 21R) -3-decladinosil-ll,12-didesoxi-6-0-metil-21-O-trietilsilil-12,11- {oxicarbonil-[E- (N-benziloxi) -carboxamidino] metileno} -eritromicina A A uma solução de trietilamina (4,5 ml) em THF (170 ml) adicionou-se brometo de benzilo (3,1 ml) através de uma seringa a 30°C. Agitou-se durante 4 horas para proporcionar uma suspensão. À suspensão foi adicionado (11S, 21R) -3- decladinosil-11,12-didesoxi-6-0-metil-2'-O-trietilsilil-12, 11- {oxicarbonil- [E- (N-hidroxi) - carboxamidino] metileno} -eritromicina A (17 g) como em um lote, seguido de hidróxido de potássio recentemente pulverizado (1,57 g) num único lote. A mistura reaccional foi agitada durante 3,5 h a 30°C. Após a verificação de TLC, a reacção foi filtrada sob sucção para remover os sais. O filtrado foi concentrado para completar a secura sob vácuo abaixo de 45°C para proporcionar um pó de 19 gm. Foi agitada com água gelada (180 ml) durante 5h para proporcionar uma suspensão. 0 sólido foi filtrado à sucção e seco ao ar para proporcionar o composto do título em 17,8gm (93,8%) de quantidade como um sólido amarelo claro (pureza de HPLC 96, 62%) . EM:m/z = 876,2 (M+l)
Passo 2: Preparação de (11S, 21R) -3-decladinosil-ll, 12- didesoxi-6-0-metil-3-oxo-2'-Q-trietilsilil-12,11-{oxicarbonil- [E- ( N-benziloxi) -carboxamidino] metileno}
-eritromicina A À solução agitada de N-clorossuccinimida (7,5 gm) em diclorometano (75 ml) adicionou-se sulfureto de dimetilo (4,8 ml) a -15°C. A mistura reaccional foi agitada a -15°C durante lh. 0 produto do passo 1 (17 gm) dissolvido em diclorometano (35 ml) foi adicionado à mistura reaccional a -40°C. A mistura reaccional resultante foi agitada a uma temperatura de -40°C durante 3h. Adicionou-se trietilamina (6,8 ml) e agitou-se durante a noite a 30°C. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (220 ml) e lavou-se com solução aquosa de hidróxido de sódio 0,5 M (100 ml) . A camada orgânica foi separada e lavada com solução salmoura. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo até à secura para proporcionar um pó de 14 gm. O pó foi agitado com água gelada (140 ml) durante 5h para proporcionar uma suspensão. A suspensão foi filtrada e foi seca ao ar para proporcionar 14 gm de pó amarelo pálido. O pó foi agitado em metanol (42 ml) e filtrado para proporcionar 11,2 gm (66%) do composto do título como um sólido branco (pureza de HPLC 97,3%) . MS=(m/z)=874,2 (M+l)
Passo 3: Preparação de (11S, 21R) -3-decladinosil-ll,12-
didesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3-oxo-2'-Q-trietilsilil-12,11-{oxicarbonil- [E- (N-benziloxi) -carboxamidino] metileno} -eritromicina A A uma solução do produto do passo 2 (llgm) em DMF (110 ml) adicionou-se terc-butóxido de lítio (1,51 gm) como um sólido em lotes durante um período de 30 minutos a -15°C. N-Fluorodibenzenosulfnimida (NFSI, 4,19 gm) dissolvida em DMF (40 ml) durante um período de 30 minutos a -15°C. A mistura reaccional foi agitada durante 0,5 h a -15°C. Adicionou-se à mistura reaccional uma solução aquosa de cloreto de amónio (13 gm em 750 ml de água) sob agitação. A suspensão foi agitada durante 0,5h e foi filtrada por sucção. Dissolveu-se o sólido em acetato de etilo (200 ml) e lavou-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,5 M (50 ml) . A camada orgânica foi separada e evaporada sob vácuo até à secura para proporcionar o composto do título como um sólido em 10,3 gm (91,8%) de quantidade (pureza por HPLC 90,12%). MS:m/z = 892,2 (M+l)
Passo 4: Preparação de (11S, 21R) -3-decladinosil-ll,12-
didesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3-oxo-2'-Q-trietilsilil-12,11-{oxicarbonil- [E- (N-hidroxi) -carboxamidino] metileno} -eritromicina A A uma solução do produto do passo 3 (9 gm) em mistura 1:1 de mistura de metanol: acetato de etilo (180 ml) foi adicionada uma mistura de 10% de Pd em carbono (1,35 gm) e 20% de Pd (OH) 2 ( 1,35 gm) . A mistura reaccional foi submetida a hidrogenólise em agitador a uma pressão de hidrogénio de 70 psi durante 48h. À medida que a TLC mostrou a conclusão da reação, filtrou-se por sucção sobre um leito de celite. 0 filtrado foi evaporado sob vácuo até à secura para proporcionar 6,7 gm de sólido, que foi agitado com n-pentano (120 ml) e filtrado para proporcionar o composto do título em uma quantidade de 5,8 gm (71,6%) como um sólido branco (pureza de HPLC 90,39%) . MS: m/z = 802,1 (M+l)
Procedimento geral para a preparação de compostos de fórmula (I), em que R3 é H
(11S, 21R) -3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-0-metil-2'-0- trietilsilil-12,11- {oxicarbonil- [E- (N-hidroxi) carboxamidino] metileno} - A eritromicina A em tolueno é feita reagir na presença de uma base tal como hidreto de potássio ou terc-butóxido de potássio e um catalisador de transferência de fase 18-coroa-6 éter, com uma cadeia lateral apropriada racemica ou enantiomericamente pura de fórmula ZC*H(R1)-PQ em que Z é brometo ou éster apropriado tal como mesilato, tosilato ou nosilato e Ri, P e Q são como descritos, a uma temperatura variando de 25°C a 35°C para proporcionar o composto eterificado correspondente como (11S, 21R) -3-decladinosil-ll, 12-didesoxi-6-0-metil-2 '-O-trietilsilil-12,11- {oxicarbonil- [E- (N-heteroaril-heteroaril- (RS) ou (R) ou (S) -alcoxi) -carboxamidino] metileno} -eritromicina-A. O composto (11S,21R) -3-decladinosil-ll,12-didesoxi-6-0- metil-2'-O-trietilsilil-12,11- {oxicarbonil- [E- (N- heteroaril-heteroaril- (RS ) ou (R) ou (S) -alcoxi) carboxamidino] metileno} -eritromicina-A é oxidado por tratamento sob condição padrão utilizando espécies de reação oxidantes Corey-Kim (fabricadas a partir de NCS e DMS) em diclorometano a uma temperatura que varia de - 50°C a 10°C para proporcionar o composto oxidado correspondente como (11S, 21R) -3-decladinosil-ll,12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-2'-O-trietilsilil-12,11- {oxicarbonil- [E- (N- heteroaril-heteroaril- (RS) ou (R) ou (S) -alcoxi) carboxamidino] metileno} -eritromicina-A. 0 composto (11S, 21R) -3-decladinosil-ll,12-didesoxi-6-0- metil-3-oxo-2'-O-trietilsilil-12,11- {oxicarbonil- [E- (N- heteroaril- heteroaril- (RS) ou (R) ou (S) -alcoxi) carboxamidino] metileno} -eritromicina-A é feito reagir com agente de desprotecção de sililo tal como piridina-hidrogenofluoreto ou ácido clorídrico aquoso, em acetonitrilo a uma temperatura compreendida entre 20 °C a 35°C para proporcionar o composto cetolide de fórmula (I) em que R3 é H.
Para os compostos de fórmula (I) obtidos como acima, em que Q contém um substituinte tal como t-butoxicarbonilamino, o grupo t-butoxicarbonilo foi desprotegido por agitação com ácido trifluoroacético em acetonitrilo a 0°C a 35°C durante lh seguido por purificação para proporcionar o composto cetolide de fórmula (I).
Para os compostos de fórmula (I) obtidos como acima, em que Q suporta um substituinte tal como 0-benziloxi, o grupo benzilo foi desprotegido por agitação com 10% de paládio em carbono sob pressão de hidrogénio em metanol a 25°C a 35°C seguido de purificação para proporcionar o composto de cetolida de fórmula (I).
Procedimento geral para a preparação de compostos de fórmula (I), em que R3 é F
(11S, 21R) -3-decladinosil-ll,12-didesoxi-2-fluoro-6-0- metil-3-oxo-2'-0-trietilsilil-12,11- {oxicarbonil- [E- (N- hidroxi) -carboxamidino] metileno} -eritromicina A no tolueno é feita reagir na presença de uma base adequada tal como hidreto de potássio ou tertbutoxido de potássio e um catalisador de transferência de fase 18-coroa-6 éter, com uma cadeia lateral racémica ou enantiomericamente pura de fórmula ZC*H (Rl) -PQ em que Z é mesilato ou éster de nosilato e Ri, P e Q são como descritos, a uma temperatura variando de 25°C a 35°C para proporcionar o composto eterificado correspondente como (11S, 21R) -3-decladinosil-ll, 12-di de soxi-2-fluoro-6-0- metil-3-oxo-2'-O-trietilsilil-12,11- {oxicarbonil- [E- (N-heteroaril-heteroaril- (RS) ou (R) ou (S) -alcoxi) -carboxamidino] metileno} eritromicina-A. 0 composto (11S, 21R) -3-decladinosil-ll,12-didesoxi-2- fluoro-6-0-metil-3-oxo-2'-O-trietilsilil-12,11{oxicarbonil-[E- ( N-heteroaril-heteroaril- (RS) ou (R) ou (S) -alcoxi) -carboxamidino] metileno] -eritromicina-A é feito reagir com agente de desprotecção de sililo tal como piridina- hidrogenofluoreto ou ácido clorídrico aquoso, em acetonitrilo a uma temperatura variando de 20°C a 35°C para proporcionar o composto cetolida de fórmula (I) em que R3 é F.
Para os compostos de fórmula (I) obtidos como acima, em que Q contém um substituinte tal como t-butoxicarbonilamino, o grupo t-butoxicarbonilo foi desprotegido por agitação com ácido trifluoroacético em acetonitrilo a 0°C a 35°C durante lh seguido por purificação para proporcionar o composto cetolide de fórmula (I).
Para os compostos de Fórmula (I) obtidos como acima, em que Q suporta um substituinte tal como O-benziloxi, o grupo benzilo foi desprotegido por agitação com 10% de paládio sobre carbono sob pressão de hidrogénio em metanol a 25°C a 35°C seguido de purificação para proporcionar o composto de cetolida de fórmula (I).
EXEMPLOS
Os exemplos seguintes ilustram as formas de realização da invenção que são actualmente mais conhecidas. No entanto, deve ser entendido que os seguintes são apenas exemplificativos ou ilustrativos da aplicação dos princípios da presente invenção. Numerosas modificações e composições, métodos e sistemas alternativos podem ser concebidos pelos especialistas na técnica sem se afastarem do espírito e do alcance da presente invenção. As reivindicações anexas destinam-se a cobrir tais modificações e arranjos. Assim, enquanto a presente invenção foi descrita acima com particularidade, os exemplos a seguir fornecem detalhes adicionais em conexão com o que atualmente são consideradas as formas de realização mais práticas e preferidas da invenção.
Exemplo 1: (11S, 21R) -3-Decladinosil-ll,12-didesoxi-2-fluoro-6-Q- metil-3-oxo-12,11- {oxicarbonil- [EN- (5-pirimidin-2-il-isoxazol- 3-il) -metoxil-carboxamidino] metileno} eritromicina A:
Etapa 1: Preparação de (11S, 21R) -3-decladinosil-ll,12- didesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3-oxo-2'-Q-trietilsilil-12, 11-{oxicarbonil- [EN- (5-pirimidin-2-il-isoxazol-3-il) metoxil-carboxamidino] metileno} -eritromicina A: À suspensão agitada de hidreto de potássio (1,46 gm, 30% de suspensão em óleo mineral) , seguida de 18-coroa-6-éter (0, 660 gm) ) em tolueno (300 ml) adicionou-se (11S, 21R) -3-decladinosil -11,12-didesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3-oxo-2'-0-trietilsilil-12,11- {oxicarbonil- [E- (N-hidroxi) carboxamidino] metileno} -eritromicina A (8 g) a 30°C. Agitou-se durante 5 minutos. À mistura reaccional, adicionou-se 2- (3-bromometil-isoxazol-5-il) -pirimidina (2,9 g) . A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos. Foi temperado derramando-o em solução aquosa saturada de cloreto de amónio (50 ml) sob agitação. A mistura foi extraída com acetato de etilo (250 ml X 2) . A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2ASSIM4 e evaporou-se sob vácuo para proporcionar uma massa bruta, que foi purificada utilizando cromatografia em coluna de gel de sílica (12% a 15% de acetona em hexano) para proporcionar o composto do título como produto do passo 1 em 5 gm de quantidade com 53% de rendimento como um branco desligado sólido. MS:m/z:961,4 (M+l)
Passo 2: Preparação de (11S, 21R) -3-decladinosil-ll,12- didesoxi-2-fluoro-6-Q-metil-3-oxo-12,11- {oxicarbonil- [EN-(5-pirimidina -2-il-isoxazol-3-il) -metoxil-carboxamidino] metileno} -eritromicina A:
Uma mistura de (11S, 21R) -3-decladinosil-ll,12-didesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3-oxo-2'-O-trietilsilil-12,11-{oxicarbonil- [EN- (5-pirimidin-2-il-isoxazol-3-il) metoxi] -carboxamidino] metileno} -eritromicina A (5 gm) obtido como acima no passo 1 e solução de 0,225 mL de HF-piridina a 70% O acetonitrilo (50 ml) foi agitado a 30°C durante 2h sob N2 atmosfera. Após a conclusão da reacção, a reacção foi extinta com a adição de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (50 ml) . A mistura foi evaporada sob vácuo até metade do volume, e água (20 ml) foi adicionada ao residuo para proporcionar uma suspensão que foi filtrada sob sucção. O sólido foi lavado com água, seguido de éter para dar o composto do titulo do exemplo-1 numa quantidade de 3,1 gm como um sólido branco com um rendimento de 71%. MS:m/z:847,1 (M+l)
Os seguintes exemplos foram preparados usando o procedimento descrito no Exemplo 1 como acima e utilizando as respectivas correntes laterais como mostrado:
Formula I
Exemplo 18: (11S, 21R) -3-decladinosil-ll,12-didesoxi-2-fluoro-6-0- metil-3-oxo-12,11- {oxicarbonil- [ΕΝ- [1- (5-piridin-2- il-
1,3,4-tiadiazol-2-il) - (S) -etoxil-carboxamidinolmetileno} -eritromicina A
Passo-1: Preparação de (11S, 21R) -3-decladinosil-ll,12-
didesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3-oxo-2'-Q-trietilsilil-12, 11-{oxicarbonil- [ΕΝ- [1- (5-piridin-2-il-l,3,4-tiadiazol-2-il) - (S) -etoxi] -carboxamidino] metileno} -eritromicina A À solução agitada de (11S, 21R) -3-decladinosil-ll,12- didesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3-oxo-2'-0-trietilsilil-12, 11-{oxicarbonil- [foi adicionado hidróxido de potássio (0,07 g, suspensão a 30% em óleo mineral) , éter de 18-coroa-6 (0,2 g) seguido de (R) -2- (5- (1-nosiloxi-etil) -1,3,4- tiadiazol-2-il) -piridina (1,5 g) a uma temperatura de 0°C. A mistura reaccional foi agitada durante 4h. Foi temperado derramando-o em solução aquosa saturada de cloreto de amónio (50 ml). A mistura foi extraída com acetato de etilo (100 ml X 2) . A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2ASSIM4 evaporado sob vácuo para proporcionar um composto em bruto para proporcionar o produto do passo 1 em uma quantidade de 4,0 gm (92%) como um xarope que foi utilizado como tal para a próxima reacção. MS:m/z:991,3 (M+l)
Passo 2: Preparação de (11S, 21R) -3-decladinosil-ll,12-didesoxi-2-fluoro-6-Q-metil-3-oxo-12,11- {oxicarbonil- [EN-[1- (5-piridin-2-il-l,3,4-tiadiazol-2-il) - (S) -etoxil-
carboxamidino] metileno} -eritromicina A A mistura do produto do passo 1 (11S, 21R) -3-decladinosil- ll, 12-didesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3-oxo-2'-O-trietilsilil-12,11- {oxicarbonil - [ΕΝ- [1- (5-piridin-2-il-l,3,4- tiadiazol-2-il) - (S) -etoxi] -carboxamidino] metileno] - eritromicina A (4 g) e 70% de solução de HF-piridina (0,400 ml) dissolvida em acetonitrilo (40 ml) foi agitada a 30°C durante 2h sob N2 atmosfera. Após a conclusão da reacção, a reacção foi extinta com a adição de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (50 ml) . A mistura foi evaporada sob vácuo até metade do volume. Adicionou-se água (20 ml) ao produto em bruto para proporcionar uma suspensão, que foi filtrada sob sucção. O sólido foi água lavada seguido de éter para dar o composto em bruto, que foi purificado por recristalização utilizando acetato de etilo e metanol (1:4) para proporcionar o composto de 2-fluoro-cetolida da invenção em 1,3 gm (37%), a quantidade era um sólido branco.
Tempo de retenção 21,29 (pureza de HPLC 91,66%), P.F.=133-135 °C, MS=(m/z) = 877, 1 (M+l)
Os seguintes exemplos foram preparados utilizando o procedimento descrito no exemplo 18 e utilizando os correspondentes análogos de éster de p-nitrofenilsulfonilo (nosil) de cadeias laterais respectivas:
Exemplo 31: (11S, 21R) -3-decladinosil-ll,12-dideoxv-6-0-metil-3-oxo- 12,11- {oxicarbonil- [ΕΝ- [1- (5-piridin-2-il-l, 3,4-
tiadiazol-2-il) - (RS) -etoxi] -carboxamidino] metileno} -eritromicina A
Etapa 1: Preparação de (11S, 21R) -3-decladinosil-ll,12- didesoxi-6-0-metil-2'-O-trietilsilil-12,11- {oxicarbonil-[EN- [1- (5 -piridin-2-il-l,3,4-tiadiazol-2-il) - (RS)
etoxi] -carboxamidino] metileno} -eritromicina A À solução agitada de (11S, 21R) -3-decladinosil-ll,12- didesoxi-6-0-metil-2'-O-trietilsilil-12,11- {oxicarbonil-[E- (N-hidroxi) - carboxamidino] metileno} -eritromicina A (1,5 g) em tolueno (20 ml) adicionou-se hidreto de potássio (0,3 g, suspensão a 30% em óleo mineral), 18-coroa-6-éter (0,1 g) seguido por (RS) 2- [5- (1-bromo-etil) -1,3,4- tiadiazol-2-il] -piridina (0,7 g) a uma temperatura de 30°C. A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos. Foi temperado por vazamento em solução aquosa de cloreto de amónio saturado (10 ml). A mistura foi extraída com acetato de etilo (100 ml X 2). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2ASSIM4 evaporou-se sob vácuo para proporcionar uma massa bruta que foi purificada utilizando cromatografia em coluna de gel de sílica (15% de acetona: hexano) para proporcionar o produto do passo 1 em uma quantidade de 1,5 gm (80%) como um sólido esbranquiçado. MS=(m/z) =975,3 (M+)
Passo 2: Preparação de (11S, 21R) -3-decladinosil-ll,12-
didesoxi-6-0-metil-3-oxo-2'-O-trietilsilil-12,11-{oxicarbonil- [ΕΝ- [1- (5-piridin-2-il-l,3,4-tiadiazol-2-il) - (RS) -etoxi] -carboxamidino] metileno} -eritromicina A À solução agitada de N-clorossuccinimida (1,5 gm) em diclorometano (75 ml) adicionou-se sulfeto de dimetilo (2 ml) a -10 ° C. A mistura reaccional foi agitada a -10°C durante 30 min. O produto do passo 1 (1,5 gm) dissolvido em diclorometano (25 ml) foi adicionado à mistura reaccional a -40°C. A mistura reaccional resultante foi agitada a uma temperatura de -40°C durante 3h. Adicionou-se trietilamina (5 ml) e agitou-se durante a noite a 30°C. A mistura reaccional foi vertida em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) e a mistura foi extraída com diclorometano (50 ml X 2) . A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2ASSIM4 e evaporou-se sob vácuo para proporcionar massa bruta que foi purificada utilizando cromatografia em coluna de gel de sílica (12% de acetona: hexano) para proporcionar o produto do passo 2 como um semi-sólido em uma quantidade de 1,2 gm (80%). MS = (m/z) =973, 4 (M+)
Passo 3: Preparação de (US, 21R) -3-decladinosil-ll,12-didesoxi-6-Q-metil-3-oxo-12,11- {oxicarbonil- [ΕΝ- [1- (5-
piridin- 2-il-l,3,4-tiadiazol-2-il) - (RS) -etoxi] carboxamidino] metileno} -eritromicina A A mistura do produto do passo 2 (1,2 gm) e solução a 70% de HF-piridina (0,2 ml) em acetonitrilo (20 ml) foi agitada a 30°C durante 2h sob N2 atmosfera. Foi adicionada solução aquosa de bicarbonato de sódio (10 ml) e a mistura foi extraída com diclorometano (50 ml X 2) . A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob vácuo para obter massa bruta. A massa bruta foi purificada utilizando cromatografia em coluna de gel de sílica (3% de MeOH em CHCI3) proporcionou o composto do título em 0,7 gm (59%) como um sólido esbranquiçado. A análise por HPLC mostrou que a mistura estava em proporção de 44,97 (a 21,42 minutos) e 52,09 (a 25,25 minutos). P .M. =135-137 °C, MS=(m/z) = 859, 3(M+)
Exemplo 32:
Isolamento de (US, 21R) -3-decladinosil-ll,12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- {oxicarbonil- [ΕΝ- [1- (5-piridin-2-il- 1,3,4-tiadiazol-2-il) - (R) -etoxi] -carboxamidino] metileno} -eritromicina A: A mistura diastereomérica de 0,5 gm obtida no exemplo 31 foi separada em HPLC preparativa usando a coluna móvel de tampão de acetato de amónio 0,05: acetonitrilo (razão 60:40) ajustada a pH 7 por amónia e ácido acético e taxa de fluxo 18 ml/min na detecção de UV a 215 nm. O composto do titulo foi obtido com o tempo de retenção 21,39 (pureza por HPLC 93,20%), P.F.=140-142°C, MS=(m/z)= 860,1 (M+l)
Exemplo 33: O isolamento de (US, 21R) -3-decladinosil-ll,12-didesoxi-6-Q-metil-3-oxo-12,11- {oxicarbonil- [ΕΝ- [1- (5-piridin-2-il- 1,3,4-tiadiazol-2-il) - (S) -etoxi] -carboxamidino] metileno} -eritromicina A:
Utilizando as mesmas condições de HPLC, obteve-se o composto do titulo com o tempo de retenção 25.11 (pureza por HPLC 98,52%), P.F.=128-130°C, MS=(m/z) = 860,1 (M+l).
Os seguintes exemplos foram preparados utilizando o procedimento descrito no exemplo 31 e utilizando análogos de bromo correspondentes das respectivas cadeias laterais seguidas de separação por HPLC preparativa de mistura diastereomérica.
Método alternativo para a preparação do exemplo-33: (11S, 21R) -3-decladinosil-ll,12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo- 12,11- {oxicarbonil- [ΕΝ- [1- (5-piridin-2-il-l, 3,4- tiadiazol-2-il) - (S) -etoxi] -carboxamidino] metileno} -
eritromicina A
Passo 1: Preparação de (11S.21R) -3-decladinosil-ll,12-didesoxi-6-0-metil-2'-Q-trielhilsilil-12,11- {oxicarbonil-[EN- [1- (5 -piridin-2-il-l,3,4-tiadiazol-2-il) - (S)
etoxi] -carboxamidino] metileno} -eritromicina A À solução agitada de (11S, 21R) -3-decladinosil-ll, 12-didesoxi-6-0-metil-2'-0-trietilsilil-12,11- {oxicarbonil-[E- (N-hidroxi) - carboxamidino] metileno] - eritromicina A (35,0 g) em tolueno (350 ml) foi adicionado sequencialmente 18-coroa-6-éter (1,96 g) seguido de t-butóxido de potássio (5,6 g) a 30°C. A suspensão de cor azul foi agitada durante 10 minutos para fornecer uma solução clara. A esta solução, adicionou-se (R) -2- [5- (1-nosyloxi-etil) -1,3,4- tiadiazol-2-il] -piridina (19,4 gm, preparado a partir de metil-D-lactato) a temperatura a 30°C como um sólido seguido por tolueno (70 ml) . A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos a 30°C. A mistura reaccional foi temperada com solução aquosa a 3% de cloreto de amónio (200 ml) , uma vez que a TLC mostrou conversão completa do material de partida. (Sistema TLC: hexano: acetato de etilo: dietilamina 5:5:2). A mistura foi extraida com acetato de etilo (250 ml X 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2ASSIM4, evaporou-se sob vácuo para fornecer uma massa bruta como espuma amarela em 47 gm de quantidade, que foi usada como está, para a próxima reação.
Massa (M+) = 975,4, HPLC = pureza química = 73,7%, pureza diastereomérica = 99,42%.
Passo 2: Preparação de (11S, 21R) -3-decladinosil-ll,12- didesoxi-6-0-metil-3-oxo-2'-Q-trietilsilil-12,11-{oxicarbonil- [ΕΝ- [1- (5-piridin-2-il-l,3,4-tiadiazol-2-il) - (S) -etoxi] - carboxamidino] metileno} -eritromicina
A À solução agitada de N-clorossuccinimida (18,02 gm) em diclorometano (180 ml) adicionou-se sulfureto de dimetilo (11,2 ml) a -20°C a -15°C. Agitou-se a mistura reaccional a -20° C-15°C por 30 min. O produto do passo 1 (46,7 gm) dissolvido em diclorometano (300 ml) foi adicionado à mistura reaccional a -50°C a -40°C através de um funil de adição. A mistura reaccional resultante foi agitada a uma temperatura de -40°C -35°C durante 3h. Adicionou-se trietilamina (15,6 ml) a -40°C e agitou-se até a mistura reaccional ficar límpida a 30°C. Adicionou-se à mistura reaccional sob agitação acetato de etilo (880 ml) seguido de solução aquosa de hidróxido de sódio 0,5 N (410 ml ). As camadas foram separadas após 30 minutos de agitação. Lavou-se sucessivamente com água (410 ml) seguido por solução salina (410 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2ASSIM4 e evaporou-se sob vácuo para proporcionar espuma amarela em uma quantidade de 4 9 gm, que foi submetida para a próxima reacção sem qualquer purificação.
Massa (M+) = 973,3, HPLC = pureza química = 79,35%, pureza quiral = 97,82%
Passo 3: Preparação de (11S, 21R) -3-decladinosil-ll,12- didesoxi-6-Q-metil-3-oxo-12,11- {oxicarbonil- [ΕΝ- [1- (5- piridin- 2-il-l,3,4-tiadiazol-2-il) - (S) -etoxi]
carboxamidino] metileno} -eritromicina A A mistura do produto do passo 2 (48g) e ácido clorídrico
aquoso 2 N (50 ml) em acetonitrilo (125 ml) foi agitada a 30°C durante 4h. Para a solução de cor vermelha clara foi diluída com água (300 ml) e aproximadamente 125 ml de volume de solventes foram removidos abaixo de 55°C sob vácuo. A mistura reaccional foi arrefecida a 25°C e extraída com acetato de etilo (150 ml). A camada aquosa foi basificada utilizando carbonato de potássio aquoso (100 ml, 18% p/v) . A suspensão foi extraída com acetato de etilo (250 ml x 2) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (150 ml) e concentrada sob vácuo para proporcionar espuma castanha clara em quantidade de 42 gm. A espuma bruta foi purificada utilizando etanol quente (40°C) (84 ml) . A suspensão foi filtrada à sucção a 10°C. O bolo sólido foi lavado com etanol arrefecido (10 ml X 2) . A secagem do sólido em pó amarelo claro fornece uma quantidade de 22,3 gm com rendimento de 52% após três passos.
Massa (M+) = 859,3, pureza por HPLC 96,48%, P.F. = 135° -137 °C.
Os seguintes exemplos foram preparados utilizando o procedimento descrito acima para a preparação do exemplo 33, e utilizando correspondentes análogos de ésteres de p-nitrofenilsulfonil (nosil) éster ou metanossulfonílico de cadeias laterais respectivas:
Protocolos e atividades biológicas Avaliação de compostos da invenção in vitro A actividade antibacteriana dos compostos da invenção foi avaliada determinando a concentração inibitória minima (MIC) de acordo com o método de diluição de agar CLSI padrão. A midia utilizada para précultura e cultura principal foi o caldo de soja Tryptic (Difco) e Mueller Hinton médio (Difco), respectivamente. 0 agar Mueller Hinton foi suplementado com 5% de sangue de ovelha para estreptococos e pneumococos, e com hemoglobina, bem como NAD (nicotinamida adenina dinucleótida) para Haemophilus influenzae, respectivamente. As culturas da noite foram diluidas com solução salina tamponada (pH 7,2) até a densidade celular final de 5 x 106-107 CFU/ml e cada suspensão bacteriana foi aplicada com um replicador (inoculador multiponto de Denley, Reino Unido) numa série de placas de agar Mueller-Hinton contendo agentes antibacterianos a várias concentrações. 0 inoculo final foi de aproximadamente 104 CFU/local. As placas foram incubadas durante 18 horas a 37°C. A MIC foi definida como a menor concentração de um agente antibacteriano que inibe o desenvolvimento do crescimento microbiano visivel no ágar.
Os compostos da invenção inibiram o crescimento destas bactérias com CIM na gama de cerca de 0,007-0,25 mcg/ml (S pneumoniae sensível Estirpes, Telitromicina MIC 0,007-0,015 mcg/ml), 0, 007-2,0 mcg/ml (S pneumoniae mef cepas, Telithromycin MIC 0,015-1,0 mcg/ml), 0, 007-2,0 mcg/ml (S pneumoniae ermb cepas, Telithromycin MIC 0,007-0,50 mcg/ml), 0,12-> 16 mcg/ml (S pneumoniae 3773 , um alto nivel ermb tensão, Telitromicina MIC 4,0 mcg/ml), 0,12-> 16 mcg/ml (S pyogene 3530, um alto nivel ermb tensão, MIC Telitromicina MIC 16,0 mcg/ml), 1-8 mcg/ml (H influenzae, Telitromicina MIC 4,0- 8,0 mcg/ml).
Na Vivo Avaliação de compostos da invenção A eficácia in vivo dos compostos da invenção foi avaliada pela determinação de ED50 por administração oral de compostos a um grupo de ratinhos (6 ratinhos/grupo de dose) infectados intraperitonealmente com (5xl07- lxlO8 CFU/ mouse) S pneumoniae 3773. Foram administradas duas doses de compostos da invenção e Telitromicina a 1 hora e 4 horas após a infecção. No dia sete, a percentagem de animais que sobreviveram em vários grupos de dose foi empregados para determinar ED50 (Dose protege 50% dos ratinhos infectados)
Alguns dos compostos da invenção apresentaram eficácia oral superior contra S. pneumoniae 3773 infecção em camundongos (ED50 6.25-50 mg/Kg) em comparação com Telitromicina (ED50 75 - 100 mg/Kg)
Lisboa, 06 de Setembro de 2017
Referencias citadas na Descrição
Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. Ela não faz parte do documento da Patente Europeia. Apesar de se ter tido muito cuidado em compilar as referencias, erros ou omissões não podem ser excluídos e o EPO exclui toda a responsabilidade neste aspecto.
Documentos de patentes citados na descrição
* US 4331803 A P0D3| * US 2QQ40O77857 Â Ê&0Ô4J
* US 4349545 A |ÔÔ03J « WO 0215380 A JÔ004J .♦ US 451 ?3SS A |0003J * WQ 0342228 A jl»Ô4j
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Literatura que não é patente citada na descrição * |3ίΰίϊ?§. CíjSffí. isff-i 1S§S,· víji. # ¢2:1¾ * S. M. 8EKGE et «3 ftittja y li.wq^sbtí S0?§-3Õ88:|08$Ígi It 7 *9' δ£ ! 18 •Ví Ç. 143ll 5AS pS83Í: p}2?í * -OsteíBJB!:CjsffiOosfcRí: £hti8& ISGSovâiy 30|0124{

Claims (21)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Um composto de fórmula (I) ou um seu sal, solvato, hidrato, polimorfo ou estereoisómero farmaceuticamente aceitáveis,
    em que, T é -C*H(Ri) -P-Q; Ri é Ci-C6 alquilo; P é anel heteroarilo; Q é anel arilo ou heteroarilo não substituído ou substituído; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono; e R3 é hidrogénio ou flúor.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: T é -C * H (Ri) -P-Q; Ri é C1-C6 alquilo; P é um anel de heteroarilo de 5 membros com até três heteroátomos; Q é anel arilo ou heteroarilo não substituído ou substituído; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono; e R-3 é hidrogénio ou flúor.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: T é -C*H (Ri) -P-Q; Ri é Ci-C6 alquilo; P é um anel de heteroarilo de 5 membros com até três heteroátomos; Q é anel arilo ou heteroarilo não substituído ou substituído com até dois nitrogérios; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono; e R3 é hidrogénio ou flúor.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: T é -C*H (Ri) -P-Q; Ri é metilo; P é um anel de heteroarilo de 5 membros com até três heteroátomos; Q é anel arilo ou heteroarilo não substituído ou substituído com até dois nitrogérios; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono; e R3 é hidrogénio ou flúor.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: T é -C * H (Ri) -P-Q; Ri é metilo; P é um anel heteroarilo de 5 membros tal como isoxazol ou tiadiazol; Q é anel arilo ou heteroarilo não substituído ou substituído com até dois nitrogérios; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono; e R3 é hidrogénio ou flúor.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: T é -C * H (Ri) -P-Q; Ri é metilo; P é um anel heteroarilo de 5 membros tal como isoxazol ou tiadiazol; Q é piridina ou pirimidina; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono; e R3 é hidrogénio ou flúor.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: T é -C * H (Ri) -P-Q; Ri é metilo; P é tiadiazol; Q é piridina ou pirimidina; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono; e R3 é hidrogénio ou flúor.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: T é -C * H (Ri) -P-Q; Ri é metilo; P é isoxazole; Q é piridina ou pirimidina; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono; e R3 é hidrogénio ou flúor.
  9. 9. Um composto ou um seu sal, solvato, hidrato, polimorfo ou estereoisómero farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 1, seleccionados a partir de: um composto de fórmula (I) em que T é (RS) - [2- (piridin- 2-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (R) - [2- (piridin-2- il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (piridin-2-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (RS) - [3- (piridin- 2-il) -isoxazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (R) - [3- (piridin-2-il) -isoxazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [3- (piridin-2-il) -isoxazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (RS) - [5- (pirimidin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (R) - [5- (pirimidin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [5- (pirimidin- 2-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (R) - [5- (piridin-2- il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [5- (piridin-2- il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (R) - [5- (piridin-2- il) -isoxazol-3-il] -CH (C2H5) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [5- (piridin-2- il) -isoxazol-3-il] -CH (C2H5) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (RS) - [2- (pirimidin-2-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (R) - [2- (pirimidin- 2-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (pirimidin- 2-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (2-amino- piridin-6-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (R) - [2- (2-amino- piridin-6-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (RS) - [2- (2-amino- piridin-5-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (2-amino- piridin-5-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (R) - [2- (2-amino- piridin-5-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (1) em que T é (RS) - [2- (pirazin- 2-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (1) em que T é (R) - [2- (pirazin-2- il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (1) em que T é (S) - [2- (pirazin-2- il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (1) em que T é (RS) - [2- (piridin- 2- il) -1,3,4-oxadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (3- aminofenil) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (2-hidroxi- piridin-6-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [S- (isoxazol- 3- il) -pirimidin-2-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [5- (2-amino- piridin-6-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (4-hidroxi- piridin-6-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (R) - [2- (piridin-2- il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH2OH) e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (piridin-2- il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH2OH) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (RS) - [2- (piridin- 2-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (C2H5) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (piridin-2- il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (C2H5) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (R) - [2- (piridin-2- il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (C2H5) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (piridin-2- il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é (R) - [2- (2-amino- piridin-6-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (2-amino- piridin-6-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (pirimidin- 2-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (pirazin-2- il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [5- (pirimidin- 2- il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (3-aminofenil) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [5- (piridin-2- il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [5- (isoxazol- 3- il) -pirimidin-2-il] -CH (CH3) - e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é (R) - [5- (isoxazol- 3-il) -pirimidin-2-il] -CH (CH3) - e R3 é F; e um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [5- (2-amino- piridin-6-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - e R3 é F.
  10. 10. Um composto ou um seu sal, solvato, hidrato, polimorfo ou estereoisómero farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 1, seleccionados a partir de: um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (piridin-2- il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (pirimidin- 2-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (2-amino-piridin-6-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (2-amino-piridin-5-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [5- (isoxazol- 3-il) -pirimidin-2-il] -CH (CH3) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (piridin-2- il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH2OH) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (piridin-2- il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (C2H5) - e R3 é H; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (piridin-2- il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (2-amino- piridin-6-il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (pirimidin- 2- il) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [2- (3- aminofenil) -1,3,4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - e R3 é F; um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [5- (isoxazol- 3- il) -pirimidin-2-il] -CH (CH3) - e R3 é F; e um composto de fórmula (I) em que T é (S) - [5- (2-amino- piridin-6-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - e R3 é F.
  11. 11. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que:
    T é -C*H (Ri) -P-Q; Ri é metilo; Pis 1,3,4-tiadiazole; Q é piridina-2-ilo ou pirimidin-2-ilo; e P está ligado a Q através de ligação carbono-carbono; e R3 é hidrogénio.
  12. 12. Um composto ou um seu sal, solvato, hidrato, polimorfo ou estereoisómero farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 1, seleccionados a partir de:
  13. 13. Processo para a preparação de um composto de fórmula (18-e)
    em que P e Q são como definidos na Reivindicação 1, composta, fazer reagir um composto de fórmula (18-a) com um composto de fórmula (18-b) para se obter um composto de fórmula (18-c):
    em que Z = Br ou R-SCç-O-, em que R = metilo, nosilo, e em que P e Q são como definidos na Reivindicação 1,
    (ii) converter um composto de fórmula (18-c) num composto de fórmula (18 —d), e
    (iii) converter um composto de fórmula (18-d) num composto de fórmula (18-e) .
  14. 14. Processo para a preparação de um composto de fórmula (19—d' ) :
    em que Ri = CH3, e em que P e Q são como definidos na reivindicação 1, compreendendo, (i) fazer reagir um composto de fórmula (19-a) com uma fórmula composta (19-b ') para se obter um composto de fórmula (19-c'), e
    em que Z = Br ou R-SCç-O-, em que R = metilo, nosilo, em que Ri = CH3, e em que P e Q são como definidos na Reivindicação 1,
    (ii) converter um composto de fórmula (19-c ') num composto de fórmula (19 — d1) .
  15. 15. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) de acordo com a Reivindicação 1 ou um seu sal, solvato, polimorfo ou estereoisómero farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
  16. 16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, em que a composição é administrada por via parentérica ou oral.
  17. 17. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal, solvato, hidrato, polimorfo ou estereoisómero farmaceuticamente aceitáveis para utilização no tratamento de uma infecção causada por um microrganismo num indivíduo, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto para o sujeito que dela necessite .
  18. 18. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal, solvato, hidrato, polimorfo ou estereoisómero farmaceuticamente aceitáveis para utilização no tratamento profilático de um indivíduo, compreendendo a administração de uma quantidade profilaxisticamente eficaz do composto a um indivíduo em risco de infecção causada por microorganismos.
  19. 19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15 para utilização no tratamento de uma infecção causada por um microrganismo num indivíduo, compreendendo a administração da composição farmacêutica ao sujeito com a sua necessidade.
  20. 20. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 15 para utilização no tratamento profilático de um indivíduo, compreendendo a administração da composição farmacêutica a um indivíduo em risco de infecção causada por microrganismos.
  21. 21. Composição ou composição farmacêutica para utilização no tratamento de uma infecção de acordo com qualquer uma das Reivindicações 17-20 ou uma composição de acordo com qualquer uma das Reivindicações 15-16, em que o microrganismo é pelo menos um microrganismo seleccionado de uma bactéria, fungos, protozoários, fermento, mofo ou bolor. Lisboa, 06 de setembro de 2017
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