PT2439188E

PT2439188E - Derivados de p-mentano-3,8-diol e meios de proteção contra insetos que os contêm

Info

Publication number: PT2439188E
Application number: PT10176810T
Authority: PT
Inventors: Veronique Rataj-Nardello; Didier Touraud; Werner Kunz; Jeremy Drapereau; Andreas Rose
Original assignee: Selkis Sas
Priority date: 2010-09-15
Filing date: 2010-09-15
Publication date: 2012-11-14
Also published as: HRP20130013T1; ES2397992T3; EP2439188A1; EP2439188B1; PL2439188T3; DK2439188T3

Description

1

DESCRIÇÃO

"DERIVADOS DE p-MENTANO-3,8-DIOL E MEIOS DE PROTEÇÃO CONTRA INSETOS QUE OS CONTÊM"

Campo da invenção 0 objeto da presente invenção são novos derivados de para-mentano-3,8-diol, que podem ser utilizados, entre outros, como meios profiláticos contra artrópodes, como por exemplo, insetos. Os novos derivados de para-mentano-3,8-diol são solúveis em água e têm uma ação de repulsão de insetos que é semelhante à de meios de proteção contra insetos conhecidos, como o para-mentano-3,8-diol (PMD) ou a N,N-dietil-m-metilbenzamida (DEET). Além disso, os novos derivados de para-mentano-3, 8-diol têm a propriedade de aumentar a solubilidade em água dos meios de proteção contra insetos correntes.

Estado da técnica

As substâncias ativas, como a DEET (N,N-dietil-m-metilbenzamida), o IR 3535 (3-[(acetil)(butil)-amino]-propanoato de etilo), KBR 3023 [piperidino-l-carboxilato de (RS)-s-butil-(RS)-2-(2-hidroxietilo)], icaridina [1-(1-metilpropoxicarbonil)-2-(2-hidroxietil)-piperidina] ou o PMD (para-mentano-3,8-diol) são utilizadas com frequência em formulações de produtos para a proteção contra insetos, para proporcionarem uma proteção eficaz e persistente contra artrópodes sugadores de sangue. Um inconveniente essencial destas substâncias ativas é a sua fraca solubilidade em água. Por estas razões, têm que ser adicionados às formulações dos produtos solventes orgânicos, como por exemplo, etanol ou propanol, e/ou meios tensioativos, para se dissolverem as substâncias ativas numa fase aquosa. 2

Sabe-se, no entanto, que o etanol, frequentemente utilizado como cossolvente, pode aumentar e acelerar significativamente a penetração das substâncias ativas na pele. Isto tem como consequência uma perda de substância ativa e, do mesmo modo que o solvente utilizado, pode conduzir a irritação da pele e a reações alérgicas. Por esta razão, nas formulações modernas, o álcool é por vezes substituído por meios tensioativos. Mas também a utilização de meios tensioativos se reveste de inconvenientes, na forma de possíveis irritações da pele ou reações alérgicas, sendo por conseguinte desejável a possibilidade de se prescindir da sua utilização. A preparação de derivados e de formulações de PMD tinha, no passado, na maior parte das vezes, o objetivo de uma duração de ação mais prolongada e baseava-se na ideia de que a duração da ação dos inseticidas correntes se reduzia com o tempo, sobretudo porque se vaporizavam depressa. Em consequência desta conclusão, foi investigada a possibilidade de se conseguir um prolongamento da duração de ação por libertação limitada da substância ativa. Deste modo, os documentos EP 348 550 B e EP 502 119 B descrevem formulações nas quais a substância ativa é encerrada em microcápsulas ou em liposferas, o documento US 5,015,570 A descreve o encerramento da substância ativa numa matriz de carbohidrato, e as patentes EP 0274574 A e US 6180127 descrevem a incorporação de um polímero. Foi também tomada em consideração a preparação de derivados com o objetivo de aumentar a duração da ação. Assim, por exemplo, o documento WO 2004/006674 descreve a preparação de ésteres em C8-3o de PMD. Além disso, a patente JP 3 133906 A descreve um meio de proteção contra parasitas que contém N,N-dietil-toluamida (DEET) e um derivado de p-mentano, como por 3 exemplo, monocarboxilato de p-mentano-3,8-cis-diol ou um sulfonato de p-mentano-3,8-cis-diol.

Estas composições continuam, no entanto, a possuir o inconveniente de nenhuma delas ser solúvel em água, ou de ser mesmo desejável explicitamente uma alta solubilidade em água, e de as formulações conterem por consequência, componentes que são indesejáveis, do ponto de vista da compatibilidade com a pele.

Apresentação dos objetivos

Tendo em vista o estado da técnica e os inconvenientes associados ao mesmo, os inventores tinham como objetivo desenvolver um meio de proteção contra insetos solúvel em água, em cuja formulação se pudesse prescindir da utilização de aditivos indesejáveis, como por exemplo, álcoois ou agentes tensioativos, e que possuísse uma atividade e uma duração de ação comparáveis às dos meios correntes de proteção contra insetos.

Objetivo da invenção A invenção aqui descrita compreende compostos de acordo com a seguinte fórmula (1):

R

OH fórmula (1) R representa um grupo alquilo ou acilo em C2-C6, saturado ou insaturado, que está substituído pelo menos por um grupo 4 funcional escolhido entre -C02M, -S03M, -P04M e -NH3+X , em que M representa um átomo de hidrogénio ou um metal alcalino, em especial Na ou K, e X” é um halogeneto.

Além disso, a invenção compreende uma solução aquosa que contém o composto de acordo com a invenção. A invenção compreende também soluções aquosas que contêm um outro meio de proteção contra insetos, como por exemplo, para-mentano-3,8-diol (PMD), N,N-dietil-m-metilbenzamida (DEET), 1-(1-metilpropoxicarbonil)-2-(2-hidroxietil) - piperidina (icaridina) e/ou 3-[ (acetil) (butil)-amino]-propanoato de etilo (IR 3535). A invenção compreende ainda as soluções aquosas descritas anteriormente, que contêm ainda um ou mais aditivos escolhidos entre conservantes, gelificantes e perfumes. A invenção compreende ainda a utilização dos compostos ou das soluções aquosas de acordo com a invenção como meios de proteção contra insetos, assim como a utilização dos compostos para o aumento da solubilidade em água de meios correntes de proteção contra insetos, como por exemplo, PMD, DEET, icaridina e/ou IR3535.

Por fim, a invenção compreende um processo para a preparação dos compostos de acordo com a invenção por reação de um composto de fórmula (2) (para-mentano-3, 8-diol) com um composto R-A, em que R representa um grupo alquilo ou acilo em C2-C6, que está substituído pelo menos por um grupo funcional escolhido entre -C02M, -S03M, -PCqM e -NH3+X“, M representa hidrogénio ou um metal alcalino, X“ 5 representa um halogeneto e, quanto a A, trata-se de um átomo de halogéneo, -OH ou -OTs (Ts = p-tolueno-sulfonilo): 5

£ OH fórmula (2)

Descrição das figuras

Figura 1: duração da ação de diversos meios de proteção contra insetos (PMD e DEET em solução alcoólica, PMD-S em solução aquosa).

Figura 2: diagrama de fases ternário, a 25°C, para o sistema de três componentes PMD/PMD-S/água (PMD-S = succinato de para-mentano-3,8-diol). As composições são indicadas em percentagem em peso. L é o intervalo das misturas monofásicas. N designa o intervalo de composições das misturas polifásicas.

Figura 3: resultados de ensaios de citotoxicidade das principais substâncias ativas repelentes existentes no comércio.

Descrição da invenção

Os inventores descobriram que se pode tornar o PMD solúvel em água por eterificação ou esterificação apropriadas. Por conseguinte, é possível obter-se uma formulação de base aquosa, por intermédio dos compostos de acordo com a invenção, sem a adição de aditivos indesejados, tais como álcoois e meios tensioativos. 6

Descobriu-se ainda, surpreendentemente, no ensaio da ação de proteção contra insetos, que os compostos de acordo com a invenção possuem uma duração de ação quase inalterada, em comparação com o PMD (ver a figura 1) . Estes resultados inesperados garantem a eficácia das formulações de acordo com a invenção.

Surpreendentemente, verificou-se igualmente que os compostos de acordo com a invenção possuem a propriedade de aumentar a solubilidade em água dos meios correntes de proteção contra os insetos, como por exemplo, o PMD, DEET, icaridina e IR3535 (ver a figura 2) . Por consequência, existe a possibilidade de se poderem obter, na proteção contra os insetos, formulações com custos mais favoráveis, nas quais os compostos de acordo com a invenção são utilizados em combinação com substâncias ativas conhecidas.

Compostos de acordo com a invenção

Quanto aos compostos de acordo com a invenção, trata-se de compostos com a seguinte estrutura:

fórmula (1) em que R representa um grupo alquilo ou acilo em C2-C6, saturado ou insaturado, que está substituído pelo menos por um grupo funcional escolhido entre -C02M, -S03M, -P04M e - nh3+x_, M representa um átomo de hidrogénio ou um metal alcalino, em especial Na ou K, e 7 X é um halogeneto.

Os exemplos especiais de grupos R são - (CH2) 2-S03Na, - (CH2) 2-NH3+Cl~, -co- (CH2) 2-S03Na, -C0- (CH2) 2-NH3+Cl~, -C0-(CH2)2-C02Na, - (CH2)2-C02Na, -CO- (CH2) 3-C02Na e -(CH2)3- C02Na. São preferidos os compostos em que R é um grupo acilo em C2"C6 substituído por -C02M ou -SO3M; são especialmente preferidos os grupos de fórmula -CO-(CH2) n-C02M, em que n pode tomar um valor entre 1 e 4, sendo o mais preferível um grupo de fórmula -CO- (CH2) 2-C02Na.

Mais preferivelmente M é Na ou K, e o mais preferivelmente é Na.

Propriedades físicas

Os compostos de acordo com a invenção possuem uma elevada solubilidade em água (superior a 50 g/L a 25°C). Em ligação com a sua atividade de proteção contra insetos, esta propriedade torna os compostos de acordo com a invenção em substâncias ativas úteis para formulações aquosas para a proteção contra insetos, visto que os compostos utilizados tradicionalmente para a proteção contra insetos, em princípio, são insolúveis em água, ou são solúveis apenas numa quantidade limitada. 0 Quadro 1 mostra a solubilidade em água do composto PMD-S (succinato de para-mentano-3,8-diol) de acordo com a invenção, em comparação com substâncias ativas utilizadas correntemente em meios de proteção contra insetos.

Quadro 1

Substância ativa

Solubilidade em água (g/L)

DEET KBR 3023

PMD IR 3535

PMD-S

1 g/L a 25°C 8,2 g/L a 20°C 0,29 g/L a 25°C 70 g/L a 20°C > 250 g/L a 25°C

Os compostos de acordo com a invenção possuem também, em geral, uma elevada solubilidade em clorofórmio, acetona, éter dietilico, etanol, metanol, sulfóxido de dimetilo e acetonitrilo, mas apenas uma solubilidade limitada em alcanos, como por exemplo, pentano e hexano.

Os compostos de acordo com a invenção podem ainda aumentar a solubilidade em água do PMD, como se mostra na figura 2 no exemplo do sistema de três componentes PMD/PMD-S/água. Neste caso, L designa a zona de misturas monofásicas e N a zona de misturas polifásicas. Como se depreende do diagrama de fases, o sistema de dois componentes H20/PMD (representado pelo eixo inferior), abstraindo de eventuais valores extremos nas gamas de aproximadamente 100% de H20 ou aproximadamente 100% de PMD, consiste sempre em várias fases, no entanto, através da adição de uma quantidade suficiente de PMD-S, pode chegar-se à formação de uma única mistura monofásica.

Estabilidade

Era possivel supor-se que, em especial os compostos de acordo com a invenção em que R representa um grupo acilo, seriam especialmente sensíveis às bases. No entanto, em ensaios realizados com o composto de exemplo PMD-S, foi possível verificar-se uma elevada estabilidade, tanto em meios básicos como também em meios ácidos. Deste modo, o 9 valor de semi-vida do PMD-S, a pH 11, situou-se em cerca de 16 dias. Por consequência, os compostos de acordo com a invenção podem ser armazenados sem problemas, a um valor adequado de pH, tanto puros como também em solução aquosa.

Eficácia como meios de proteção contra insetos

Tanto os compostos de acordo com a invenção, como também as composições que os contêm, como por exemplo, soluções, cremes ou loções, possuem atividade de proteção contra insetos e podem, por conseguinte, ser utilizados como meios de proteção contra insetos.

Assim, por exemplo, a figura 1 mostra que uma solução aquosa de PMD-S, em pacientes humanos, possui uma atividade de proteção contra mosquitos (Aedes aegypti) com uma duração sensivelmente tão longa como soluções alcoólicas de PMD e de DEET com a mesma concentração.

Citotoxicidade e irritação da pele

No que se refere à utilização dos compostos de acordo com a invenção, e das composições que os contêm, como meios de proteção contra insetos, a sua citotoxicidade foi comparada com a citotoxicidade dos meios de proteção contra insetos correntes. Para este efeito, foram realizados estudos de citotoxicidade em células HeLa e em queratinócitos (SK-Mel-28). Os primeiros ensaios são válidos como boas alternativas para os ensaios de irritação dos olhos Draize in vivo, enquanto os últimos são um bom modelo para a compatibilidade da pele. Neste caso, serve uma vez mais, como exemplo dos compostos de acordo com a invenção, o PMD-S. Os resultados são apresentados no Quadro 2 e na figura 3, em que os valores IC50 designam os valores da concentração da substância ativa à qual 50% das células, referido às células de controle, morrem. 10

Quadro 2

Substância ativa de Células HeLa Células queratinócitos proteção contra insetos IC50 [pmol] IC50 [pmol] DEET 12,39 ± 1,89 8,10 ± 3,41 KBR 3023 9,71 ± 2,25 9,82 ± 2,39 PMD 19,82 ± 3,89 14,18 ± 5,23 IR 3535 12,49 ± 1,17 17,51 ± 2,76 PMD-S 9,28 ± 0,78 18,56 ± 1,56

Como se depreende dos resultados dos ensaios, o PMD-S é significativamente menos tóxico do que a DEET ou o KBR 3023 para os queratinócitos, e é comparável em toxicidade com o PMD ou o IR 3535. Para as células HeLa o PMD-S é um pouco mais tóxico do que o PMD, DEET e IR 3535 e é aproximadamente tão tóxico como o KBR 3023. Globalmente, pode ver-se, por conseguinte, que a compatibilidade com a pele, do composto de acordo com a invenção, é especialmente boa e a irritação dos olhos esperada é de facto um pouco mais alta do que a dos meios de proteção contra insetos correntes, mas ainda assim situa-se na mesma ordem de grandeza.

Por conseguinte, a incorporação dos compostos de acordo com a invenção em meios de proteção contra insetos, ou em outras composições que entrem em contacto com o corpo, é considerada inócua no que se refere a irritações da pele e a reações alérgicas.

Utilização

Os derivados de para-mentano-3,8-diol de acordo com a invenção podem ser utilizados como substâncias ativas em meios de proteção contra insetos. Neste caso, a proporção do composto de acordo com a invenção ascende tipicamente a 11 1 - 40% em peso, de preferência a 5 - 35% em peso e o mais preferivelmente a 10 - 30% em peso, referido ao peso total. É possivel, pela primeira vez, em especial em virtude da solubilidade em água dos compostos de acordo com a invenção, prepararem-se formulações concentradas de meios de proteção contra insetos, de base aquosa, inteiramente sem a adição de aditivos solventes ou emulsionantes (como por exemplo, meios tensioativos ou cossolventes). De facto, é mesmo possivel incorporar PMD na formulação, uma vez que os compostos de acordo com a invenção aumentam a solubilidade em água desta substância ativa.

Além disso, os derivados de para-mentano-3, 8-diol de acordo com a invenção podem ser utilizados para aumentar a solubilidade em água de meios correntes de proteção contra insetos, como por exemplo, PMD, DEET, icaridina e IR 3535, podendo desta forma ser reduzida ou mesmo evitada a utilização de solventes e/ou meios tensioativos orgânicos na formulação dos meios de proteção à base destas substâncias ativas. Uma solução aquosa correspondente incorpora tipicamente as quantidades acima indicadas dos compostos de acordo com a invenção, assim como 1 - 30% em peso, de preferência 5 - 25% em peso, de outros meios de proteção contra insetos, referidos ao peso total.

Preparação

Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados por formação de éteres ou ésteres, a partir de PMD (para-mentano-3, 8-diol) e de um composto de alquilo ou acilo. O PMD pode ser obtido através da ciclização de (+)-citronelal, o componente principal do óleo de Eucalyptus 12 citriodora, e representa, por conseguinte, uma matéria-prima de baixo custo e durável.

Quanto ao composto de alquilo ou de acilo, pode tratar-se de um composto R-X, em que R representa um grupo alquilo ou acilo em C2-C6, saturado ou insaturado, e no que diz respeito a X trata-se de um átomo de halogéneo, de -OH ou -OTs. R está substituído pelo menos por um grupo funcional escolhido entre -C02H, -S03H, -P04H e -NH3+X“, o qual pode estar bloqueado ou não bloqueado, e estar presente como anidrido ou como sal. Em alternativa, no caso do composto de acilo pode tratar-se de um anidrido de ácido carboxilico, como por exemplo, anidrido de ácido succinico. Um anidrido de ácido carboxilico, desta natureza, também pode estar substituído pelo menos por um grupo funcional escolhido entre -C02H, -S03H, -PO4H e -NH3+X~, que pode estar bloqueado ou não bloqueado, e estar presente como sal.

Com uma escolha judiciosa do composto de acordo com a invenção, o composto de alquilo ou de acilo também pode ser proveniente de uma matéria-prima duradoura e de baixo custo, de forma que possam ser utilizados materiais de partida preparados exclusivamente a partir de matérias-primas perduráveis. Assim, por exemplo, o PMD-S pode ser preparado por reação de PMD com o anidrido de ácido succinico, o qual pode ser obtido a partir de ácido succinico proveniente da fermentação de matérias-primas vegetais.

Uma preparação desta natureza dos compostos de acordo com a invenção, por reações químicas de fácil realização, a partir exclusivamente de matérias-primas renováveis, também permite uma produção local em regiões nas quais a transmissão de doenças por mosquitos ou outros insetos representa um problema especial. 13 A preparação dos compostos de acordo com a invenção revela-se como tendo custos relativamente favoráveis em comparação com os produtos existentes, visto que a formação de éteres ou de ésteres de PMD pode ser realizada em escala industrial e com custos relativamente baixos, e o PMD, como foi referido acima, pode ser obtido principalmente do óleo de Eucalyptus citriodora, um dos óleos etéricos de mais baixo custo. As formulações de produtos à base dos compostos de acordo com a invenção também possuem um custo vantajoso, em relação aos produtos utilizados até ao presente, visto que não são necessários para as formulações nem meios tensioativos, nem outros auxiliares de dissolução para as formulações.

As formulações do produto à base dos compostos de acordo com a invenção podem conter aditivos, como por exemplo, conservantes, gelificantes e perfumes.

Determinação da duração da ação A duração da ação foi determinada em conformidade com os seguintes métodos normalizados:

Agência de Proteção Ambiental dos Estados Unidos. Diretivas de Ensaio do Desempenho dos Produtos. OPPTS 810.3700. Repelentes de insetos para a pele humana e recintos exteriores. Projeto público (2000).

Exemplos

Reação de PMD com anidrido de ácido succinico:

Num balão de fundo redondo foram colocados, inicialmente, 13,1 g (0,13 mol) de anidrido de ácido succinico e 22,5 g (0,13 mol) de PMD (Tekasago International Corporation; 14 mistura de diastereómeros relativamente à posição C8; relação de (+)-cis-PMD para (-)-trans-PMD de 62 para 38) e 65 mL de tolueno. A mistura foi agitada numa atmosfera de árgon durante 8 horas e foi aquecida ao refluxo, enquanto a marcha da reação era acompanhada por meio de cromatografia em fase gasosa. Em seguida o tolueno foi separado a pressão reduzida e o residuo foi recristalizado com metanol. Rendimento: 84% de PMD-S puro.

Reação de PMD-S com metóxido de sódio:

Num balão de fundo redondo foram colocados, inicialmente, 27,24 g (0,1 mol) de PMD-S, dissolvidos em 140 mL de metanol. Em seguida foram dissolvidos 5,4 g (0,1 mol) de metóxido de sódio em 200 mL de metanol e a solução foi adicionada gota a gota, mediante agitação, à solução de PMD-S arrefecida por um banho de gelo. Depois de terminada a adição, o metanol foi separado a pressão reduzida e o residuo foi recristalizado com pentano/éter dietilico (2/1). Rendimento: 87% do sal de sódio de PMD-S.

Exemplo de formulação 1:

Foi obtida uma composição aquosa de um meio de proteção contra insetos, por mistura dos componentes enumerados no quadro a seguir, nas proporções indicadas. % em peso Componente 78,85 água 20,00 PMD-S 0,50 perfume 0,40 benzoato de sódio 0,15 sorbato de potássio 0,10 tocoferol

Exemplo de formulação 2:

Foi obtida uma composição aquosa de um meio de proteção contra insetos, por mistura dos componentes enumerados no quadro a seguir, nas proporções indicadas. % em peso Componente 68,85 água 25, 00 PMD-S 5, 00 PMD 0,50 perfume 0,40 benzoato de sódio 0,15 sorbato de potássio 0,10 tocoferol

Lisboa 31 de Outubro de 2012

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de acordo com a seguinte fórmula (1):

Õ' OH fórmula (1) em que R representa um grupo alguilo ou acilo em C2-C6, saturado ou insaturado, que está substituído pelo menos por um grupo funcional escolhido entre -C02M, -SO3M, -PO4M e -NH3+X", M representa hidrogénio ou um metal alcalino e X~ é um halogeneto.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que se trata de um composto com a seguinte fórmula (3):

-t- OH fórmula (3) em que n pode assumir um valor de 1 a 4 e M representa hidrogénio ou um metal alcalino.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que se trata de um composto com a seguinte fórmula (4): 2

fórmula (4) em que M representa hidrogénio ou sódio.

4. Solução aquosa, compreendendo um ou mais compostos de acordo com uma das reivindicações 1 a 3.

5. Solução aquosa de acordo com a reivindicação 4, em que a proporção do composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 ascende a 1 - 40% em peso, referido ao peso total.

6. Solução aquosa de acordo com a reivindicação 4 ou a reivindicação 5, a qual contém ainda um ou vários aditivos escolhidos entre conservantes, gelificantes e perfumes.

7. Solução aquosa de acordo com uma das reivindicações 4 a 6, a qual contém ainda um outro meio de proteção contra insetos.

8. Solução aquosa de acordo com a reivindicação 7, em que o outro meio de proteção contra insetos é escolhido do grupo formado por para-mentano-3,8-diol (PMD), N,N-dietil-m-metilbenzamida (DEET), 1-(1-metilpropoxi- carbonil)-2-(2-hidroxietil)-piperidina (icaridina) e 3-[ (acetil) (butil)-amino]-propanoato de etilo (IR 3535). 3

9. Solução aquosa de acordo com a reivindicação 7 ou com a reivindicação 8, em que a proporção do outro meio de proteção contra insetos ascende a 1 - 30% em peso, referido ao peso total.

10. Processo para a preparação de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, compreendendo a reação de um composto com a seguinte fórmula (2)

fórmula (2) com um composto R-A, em que R é definido como na reivindicação 1 e A representa um átomo de halogéneo, -OH ou -OTs (Ts = tolueno-sulfonilo).

11. Processo para a preparação de um composto de acordo com uma das reivindicações 2 e 3, compreendendo a reação de um composto com a fórmula (2) seguinte

Z

OH fórmula (2) com um ácido carboxilico ou com um derivado de ácido carboxilico. 4

12. Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 3, compreendendo a reação de um composto de fórmula (2) 4

OH fórmula (2) com ácido succínico ou com um derivado de ácido succinico.

13. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que o composto de fórmula (2) é submetido a reação com anidrido de ácido succinico.

14. Utilização de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, para a proteção contra insetos.

15. Utilização de uma solução aquosa de acordo com uma das reivindicações 4 a 9, para a proteção contra insetos.

16. Utilização de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, para o aumento da solubilidade em água de meios de proteção contra insetos.

17. Utilização de acordo com a reivindicação 16, em que o meio de proteção contra insetos é escolhido do grupo formado por para-mentano-3,8-diol (PMD), N,N-dietil-m-metilbenzamida (DEET), 1-(1-metilpropoxi-carbonil)-2- 5 5 e/ou 3-(IR 3535). (2-hidroxietil)-piperidina (icaridina) [ (acetil) (butil)-amino]-propanoato de etilo Lisboa, 31 de Outubro de 2012