PT94304A - Processo para a preparacao de lauramidas n-substituidas - Google Patents

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PT94304A
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Description

G presente invento tem coso objectivo novas derivados amidos do ácido laurico substituídos por um grupo aIquilamino» 0 presente inventa diz respeita igualmsnts à utilização do compostos de acordo com o invento em composições com utilização antiséptica» antimicrobiana? como desinfectantes ou conse?— vantes nomeadamente no domínio da farmácia» cosmética ou agroali-msntar»
Uma publicação de origem Checoslovaca de Devinsky st al,s Gheffl» Zvesti» 3 1983«, 37(2),, 263-271 descreve aiqullamino- alquilamidas do ácido laurico de fórmulas
R H ' l N - ÍCH„). ~ N - / R C -&lt;CH2&gt;iffi - CH~=; 0 com R - H5 C!-U5 *—3 .i» w π = -2 a 12
Por outro lado* tr§s patentes checoslovacas de Devinsky st al» descrevem os compostos (B) s
H nh2 - CCH2)n ~ Λ - c - &lt;ch2)10 - ch3 ÍB) com n = 3-0 s 7-12 0 ¥
como inihidores de corrosão* agente de dispersão e agentes auMiliares na indústria têxtil {patente cbecos1svacas 1932? CS 22Φ297 -· Chem.Abs= 10Ss 225810a) 5 os compostos CC) s H(CH7)„ ~ à ~ C - &lt;CH~)0 coe n ~ 2 s 4—12 coma agentes auxiliares na indústria têxtil s como possuindo uma activitísds bacterioestática não presisando no entanto de nenhuns valores (Patente checoslovacoj 1982=; CS 22Θ293 ~ Chem*Abs*105« 225811b)| e as compstos (D) s HtCHZ&gt;n - A - Ç - ÍCH2&gt;10CH30
CfU
CHT N - i N - π = 2==4 e 12 como desinfectantes* agentes de dispersão e anestésicos locais ípafcsnts checos lo vaca* 1982* CS 223443 - Chesu Abs = Ig5g 2ô3483d)==
Descobriu-se agora que substituindo* na fórmula CA) onde R ê hidrogénio^ um dos seus hidrogénios por um grupo bensilo e outro por um alquilo* ou os dois hidrogénios* em conjunto* por um grupo 3~ben2i1o~195-penti1eno da maneira a formar* com azoto* um grupo 4~ben2il-piperidino, obtêm-se de novo N-bsnsi1aminoal~ quila lauraroidas tendo uma excelente actlvidads bactsricida superior à dos derivados dialquílaminoalquilos correspondentes* e uma boa actividads fungicida= ί
Ο presente inventa tem pariania coma abjectiva as amincalquilo lauramidas cie fórmulas
Kj H
N - - Ú - C -ÍCH2&gt;lft ~ CrU R.-,' 0 í I) na qual R, representa um grupo bensilo s um alquilo tendo de 1 X “ JL &quot; a 4 átomos de carbono ou ainda R, a representam com o átomo de
L .:C azoto &amp;a qual estio estio ligados um grupo 4-bensilo-piperidino s n representa 2?3P4S5 ou èf assim como os sais das compostos &lt; I &gt; com ácidos orgânicos e minerais»
Os compostos &lt;1) nos quais π = 1 du o = 3 slo compostos preferidos»
Os sais dos compostos de fórmula (X) de acordo com o presente invento compreendem tanto os que ttm ácidos minerais ou orgânicos que permitem uma separação ou uma cristalisaçao conveniente dos compostos ds fórmula (15? tal como o ácido pícrico cu o ácido oKálicQ;; como aqueles que formam os sais aceitáveis nas cofiipasiçSss seja farmacêuticas seja alimentares seja cosméticas seja desinfectantes tais como o cloridrato* bromídrato- sulfato» hidrcgenossuífato5 dibidrogenofosfato» metanossulfanata5 mstil-sulfato» malsato;; fumara to* 2-naf taleno sulfonato»
Nu® outro dos seus aspectos5 o presente invento refere-~se a um processo de preparação dos compostos de fórmula Cl&gt; s earacierisado por se faser reagir
MH com um nitrilo de fórmula / * grupa escolhida entre os grupas claro··· viniloy 3-cloro-propilos 4-cloro-butilD ss obter o in termediário nitri la de na qual ;í representa um mutilo3 2-elora-etilo ou s 5-cloro-pentilos para fórmulas \
M - (Cl-i-J - C =M / * liS Í2&gt; na quai b é η - 1, coro n sendo tal como definido anteriorments§ subísets-se o produto assim obtido a uma hidrogenaçlo catalítica? traia-se d derivado amino assim obtido de fórmulas R,
N ·- íCt-LJ_. -NhU : ϊ JÍ. R, com o cloreto de ácido laurico e transforma-se eventua1ment© o produto assim obtida num dos seus sais»
Os compsotos Cl) tíe acorda com o invento sSo preparados fasendo-se reagir
NH com um nitrilo de fórmula X-CM C1) - se X representa um grupo vinilo. num aicanol tal coma por exempla o etanol agitando a mistura reaccional durante Ξ a 4 haras á temperatura ambiente5 - se X è diferemte de um grupo vinild no solvente inerte tal que por exempla o taluena ou o benaena na qual é dissolvido o nitriío? em presença de uma base como a irieiil-sininã; acrescentando-se depois Isntamente a esta soluçSa s è temperatura ambiente o derivado aíainadcs para se obter α intermediário nitrilo de fórmula &lt;2)s
R 1 \
N / &lt;GI-w - C sN ffi
R com E.,« R0 e m tais como definidos anterionnente*
Este intermediário nitrilo é entSo reduzido à tempera-· tura ambiente e pressSa atmosférica por hidrogenaçla catalítica na presença de um catalisador como por exemple? o níquel de Esney ou hidrato de litio e alumínio num aicanol tal como por exemplo o etanol em presença de amoníaco.
Acrilonitrila e c1oroacetonitri1a stio vsntajosamente utxixcadcís come compostos de fórmula &lt; 1 &gt; = 0 intermediário amino assim obtido de fórmula (3)¾
Ν / i í .si à então posto sm sdIuçSd com um solvente insris ;c;;r par exemplo o cloreto de metileno em presença de uma base como por exemplo a iri eti 1 asiina» Acrescenta-se então a esta solução o cloreto de laurciio em solução por exemplo no cloreto de metileno e a rsacçlo decorre à temperatura ambiente quase instantaneamente 0 produto de férmula (l) assim obtido á isolado* sob a forma de base 1ivrs ou de sal* de acordo com as técnicas convencionais»
Quando o composto de fórmula ΐϊ&gt; é obtido sob a forma de base livre* a salificaçSo ê efectuada por tratamento com um ácido escolhido num solvente orgânico» Por tratamento da base livre* dissolvida por exempla num álcool tal como o isopropanol* com uma solução de ácido escolhida no mesmo solvente* obtém—se o sal correspondente que é isolado de acordo com as técnicas convencionais» Assim* prepara-se por exemplo o cloridrato* bromitirato* sulfato* hidrogenossulfato* hidrogenofosfato* metanos-sul fonato* meti1sulfato* oxalato» maleato* fumarato* 2-naftaleno sulfonato»
Mo fim da reacção* o composto de fórmula Cl) pode ser isolado sob a forma de um tios seus sais» por exemplo o cloritírato du cxal&amp;top neste caso* se necessário* a base livre pode ser preparada por neutralização do referido sal com uma base mineral ou orgânica tal como o hidróxido de sódio ou a trietilamina ou com um carbonata ou bicarbonato alcalino* tal coma q carbonata ou bicarbonato de sódio ou de potássio»
Os exemplos seguintes ilustram α invento sem no entanto ο limitar»
Os pontos de fusão CF) são expressos &amp;m graus Celsius s foram determinados com um aparelho Tottoli, os rendimentos R sSo expressos em m designa as massas obtidas»
Cloridrsto de C3~hen2i Xmsti lamino-propi 1) lauramida. SR 45S33 A. A) 3— Cbenzi1meti1amino&gt;propicni tri1o« 5,3 g de acrilonitrilo são adicionados gota a gota a 12s1 y de N-bansil-metilamina em solução em 2% ml de etanol» A mistura reaccional é agitada durante tr&quot;§s horas à temperatura ambiente depois concentrada no vácuo para fornecer 17 g CR = 97%) do produto pretendido» B) 3-Cben2 i1meti1ami no &gt; propi1amina» 17 g do produto obtido de acordo com A) são dissolvidos numa mistura de 2ΦΘ ml de etanol5 2Φ ml de água s 4® ml de amoníaco e slo hitíroçenacfos á temperatura ambiente a á pressão atmosférica em presença de Ni da Raney»
Quando o volume teórico é absorvido» separa-se o catalisador por filtração e concentra-se a solução mãe sob vácuo» 0 resíduo é solubilisado a quente em etanol depois filtra-se o precipitado e lava—se com éter» ® = 2© g R » 00%
C5 SR 45583 A 4=,2 g de cloreto de l&amp;uroilo slo adicionados gota a gota a uma scluçSo ds 5 g do produto obtido da acordo com B&gt; e de ó g de trietilamina em ΙΘΦ ml ds diclorometana» A mistura rsacci-onal é agitada durante a noite à temperetura ambiente depois concentrada= 0 resíduo á recuperado em água5 depois entrai-se com éter etílico, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob vácuo»
Obtém-se 7 g ÍR = 94%) de base que sSa dissolvidos em acetona depois junta-se éter clorídrico» filtra-se d cloridrato e recristaliza~se numa mistura de isopropanol e éter» 0 cloridrato à filtrado? lavado com acetona e seco sob vácuo
F = t13-115°C
Cloridrato de M-E2-{4-bsnsiI-piperidino&gt;-sti13lauramida* ϋΚ 44V4-4 í·;» A) C4-bsncil-piperidinD)acstonítrilo»
Dissolvem-se 40,8 ml de trietilamina e 22 5 2 g ds c1oroacstonitri1o em 180 ml de tolueno depois adiciona-se gota a gota» de uma só vez, 51,6 g ds 4—benzi1—pipsridina* A temperatura da mistura aumenta e d cloridrato ds trietilamina precipita» Depois ds 2 horas de reacçlo» a mistura é concentrada sob vácuo, o resíduo é recuperado em 6ΦΦ mi de éter etílico e o cloridrato ds trietilamina ê separado per filtraçSo= 0 filtrado é lavado com uma soluçSo saturada de bicarbonato de sódio, depois com água, depois com uma solugSo saturada de cloreto de sódio5 seco sobr© sulfato de magnésio3 filtrado e concentrado sob vácuo,. 0 resíduo è destilado sob pressSo redusitía
Temperatura de sbuliçMo sob Φ,Φύ mbar = 136^0= B) Dicloritirafco de l-C2-âmino-eti1)~4“fosru:il-pipsricbina» 2Ξ g do produto obtido prscedentemente dissolvem-se numa mistura de 25® ml de etanol, 3® ml de água e í®® ml de amoníaco são hidrogenados á temperatura ambiente e ã pressão atmosférica em presença ds uma quantidade catalítica de Ni tís Raney ·&gt;
Depois ds 4 horas, o catalisador ê separado por filtração s o filtrado á evaporado sob pressão redusida. 0 resíduo é dissolvido em 5®6 ml de diclorometano © slo adicionados 5® ml ds éter clorídrico. O cloridrato é filtrado e enxaguado cora acetona.
F == 17&amp;-18®°C
C) SR 44944 A 2®,3B g do produto obtido anteriormente s 29,1 ml do trietilamina são dissolvidos era 4ΦΘ ml de cloreto de metileno.
Junta-se em seguida 16gé&gt;5 ml de cloreto de lauroilo em solução em 5® ml tíe cloreto da ímatilsno. A rsacçlo á quase instantânea. 0 solvente é concentrado no vácuo, o resíduo ê recuperado em éter etílico e o cloridrato de trietilamina á separado por filtração. 0 filtrado é lavado cora água, depois cora uma solução saturada tie bicarbonato de sódio depois cora água atá a pH neutro.
A fase etérea ê saca sobra sulfata ds magnésio depois concentrada no vácuo» 0 resíduo é recuperado em 25© ml de acetona e são adicionados 2Φ ml de éter clorídrico» 0 clcridrato ê filtrado» m = 2556 g ~ R ~ 76% F = 1©3°C.
Os compostos reunidos no quadro I foram sintetizados de acordo com os exemplos 1 ou 2«
QUADRO N - (CH-) - NH - C - (CH-)in - CH-. 2 n 2 IU j
Ri &quot;^•N- R2 n F,°C base ou sal Solvente de recristalização W/V II \J 3 150-152 cloridrato acetona/éter etilico CII3 &quot;&quot;&quot; N- h2c/ Λ 2 104-106 base acetona/éter etilico l V SR n° exemplo! n° 45320 A 3 45525 4 acord micro A eu-tiVidaue uacts? xcxd«* e fungicida dos produtos de o com o invento foi estudada em face 'das diferentes fontes bxanas, de acordo com dois métodos» . 1 idade de comparar, com os c compostos qu.e estivo» 0 i oroduto descrito na patente checs invento CH, Η \ / Μ - (CH2)n ή - c
D foi sintetizado e estudado
Mos dois métodos5 um inoculo hacteriano é posto em contacte com diferentes diluições do produto durante um tempo determinado»
No fim tío contacto* toma-se uma parte aliquota da mistura suspensão bacteriana - produto* que é posta em presença d© um neutralisador da actividade bactericida do produto* quer seja num meio sólido* quer seja num meio liquido» fí actividade bactericida da mistura expressa quer em concentração quer percentagem de principio activo, corresponde a uma ausência de crescimento das bactérias» 0 primeiro método permite definir uma concentração mínima bactericida &lt;CMB&gt; ou fungicida íCMF&gt; expressa em μα/ml» 0 tempo de contacto produto ~ suspensão bactariana é de 30 minutos» 0 neutra1isante está incluído em agar.
As fontes bacterianas CIP disponíveis junto do Instituto Pastaur escolhidas para o estudo sãos i. StaDhilococcus aursus CIP 53154 2= Entarocaccus faseium CIP 5355 3- ÍSd^O£Ml._££ÍÍ CIP 54127 4» Psaudomonas aeruqinosa CIP A22 p „ hs estirpes são conservadas era Tryptic Soy Agar‘’ ii SA) comercialIsado pela Difco.
Depois de 24 horas ds cultura a 37°C5 recaihs-ss a crescimento microbiano com a ajuda de esferas e de 1© ml de diluente contendo i g de triptona e 8S5 g de cloreto de sódio em Ι4Φ0 ml de água destilada» Agita-se a suspensão formada e mede-se no ©spectrofotometro a percentagem de transmissão da lus a 62Θ nms - estirpe 1 2 70% - estirpe 2 § 60% - estirpe 3 n 70% - estirpe 4 5 6β%* 0 inoculara bacteriana corresponde a uma diluição 1/20 desta suspensão bacteriana.
Placas que suportam as cúpulas recebem diferentes diluiçSes do produto a estudar» Estas diluiçSss do produto a estudar sSo postas em contacto com as diferentes suspensSes baotsrianas com a ajuda da um inoculador de sities múltiplos. Depois de 3© minutos de contacto* as partes aliquotas são transferidas com a ajuda dasts inoculador na superficia da usn meio soar (ISA) colocado dentro de caixas de Pêtri contendo um neutra-1isador de actividade, a sahsr* 2® g da lubrol W* 2*5 g da 1 &gt;s=n 3Θ* 2*5 g de tiossulfato de sódio e 1% de gema de ovo em 1ΦΘΘ ml de TSA CDifco)« Um tastamunho da eficácia do neutralisanta ã realizado para cada produto estudado depositando na superficis do maio da cultura uma parta aliquota da diluição do produto a estudar * Depois da secagem* o inóculo correspondente á depositado no mesmo local* Um tastamunho inóculo á realizado num meio agsr com e sem neutra1isante» A leitura faz-se depois de 48 horas de incubação a 37CC = h actividade antifungicida dos produtos de acordo com o invento foi igualmente determinada utilizando o método descrito anteriormente, Uma estirpe representativa de leveduras foi escolhida para o estudo s Candida alhicans CIP 118® íestirpe 5)„ fc.-la é conservada num meio gelatinoso de Sabouraud Dextros® ftgar, comercializado pela Difco» fí técnica é idtr.tica á descrita para o estudo da actividade antibacteriana s Depois de 48 horas de cultura a 37°C* recolhe-se o cresciemnto microbiano com -a ajuda de esferas de vidro e de 5 mi de diluenfce contendo 1 g de triptona s 8*5 g de cloreto de sódio em 1Θ0® ml de água destilada? 5 ml de diluente slo em seguida adicionadas. Esta suspenslo dá na sspectrofotómetro uma percentagem de transmisslo da luz a è2® nm de 2 a 3%, 0 incculum corresponde a uma diluiçlo de i/i© desta suspensão microbiana^ Uma diluição de 1/1ΘΘ desta suspensão¥ observada entre lamina e lamela com objectiva 4© da um microscópios deve mostrar 1® células por campos o qus corresponde a í.ê@G=,&amp;ê0 ds germes por ml =
Os resultados estão reunidos no quadro I1= Eles indicam as concentrações mínimas baefcericidas &lt;CMB) para as estirpes 15 29 3 a 4 e as concentrações mínimas fungicidas CCMF) para a estirpe 5=
Concen trações mínimas bactericidas e fungicidas sm
Produto 1= E*. PC Lk solubilisado sursus raecium coli aeruginosa albicans ! CIP 53154 CIP 5855 CIP 54127 CIP A22 CIP 1180 D, 5© 5® 50 50 500_ VK. FuO SR 45320 A 10 10 10 10 10 13 TEG SR 45525 5Φ 10 ·= C\ 50 ·. · : ..·&quot;· I ! SR 455(33 fi 50 10 10 5© J &gt; 5% H*&gt;0 í 1 ; SR 44944 í.% acetona ; i--------------------— 10 10 À V 50 ---------------------- TES tstraetilsnoglicol
Os produtos fctm todos uma actividade superior ao produto da técnica anterior D, qualquer que seja a estime estudada, sendo o afastamento msis importante notado face a Candida albtcans, 0 produto que tem os CMB s CMF ma is fracos é o BR 4532R A„ 0 segundo método permite definir uma percentagem da principio activo bsctericida ou fungicida por uma adaptaçãc; simplificada a autcmatisada das normas Afncr MF T 72-!5ô a IMF T 72-J.70» Haste método a actividade bactericitia do produto á determinada sem s com substâncias interferentes* Ela á fundada na apreciaçlo da destruiçlo em 5 minutoss pelo produto? de 99=:99% das bactérias iniciais. As substtncias interferentes sSo de natureza proteica e escolhidas pelas condições reais de aplicaçlo deste tipo de produtos, 0 tempo de contacto produto-suspensSo bacteriana é de 5 minutos, a etapa de neutralizaçlo é de 1Φ minutos, a transplantação faz—se em meio liquido.
As estirpes bacterianas escolhidas sãos 1= StashllPEgccus ..au.reus CIF 53154 2= Enterococcus faseiam CIF 5855 3. Escherichia cpli CIF 54127 7= Fseudomonas.....aeruqinosa CIP A22 5- .smmmtís cip 7326
As estirpes slo mantidas sobre Tryptic 8oy Agarn «ISA) comercializado pela Bifco,
As estirpes sSo recolhidas ds maneira idfntiea ao C= C: primeira métodos as suas suspensões confim entre 1s i©w e 35 células por mililitro» Diluições apropriadas permitem obter uma suspensão a 2 a és í®'&quot;' células por mililitro» fi eKporitncia é realizada em piscas de mierotitu1ação| ela compreende duas etapas» A primeira,, chamada preliminar9 verifica que o produto está bem neutralizado» Na SKperiincia propriamente dita9 as diferentes diluições do produto sao postas em. contacto com 2 a células por mililitro ria suspensão bacieriarta na segunda fila da placa de mie roti tulação« Depois de ur contacto de 5 minutos? uma aliqacta á transferida para a terceira fila contendo o neutralisador adaptado ao produto e ã estirpe» Depois de 1® minutos de contacto das aiíquotas sao ρ transferidas para as b Ultimas filas contenda Tryptic Soy Broth CT3B) da Difco*
As substância interferentes testadas são uma mistura ri·?. albumina a ds smtrato de levedura» Na primeira fila da micro-placa» estas protaínas sSo postas em contacto durante 5 minutos com as diferentes diluições do produto» Depois desta etapas o mesmo principio que è aplicado anteriormentes contacto 5 minutos com o germe» contacto i@ minutos coro o neutralizadorq transferencia sobre TSB» A actividads antifungicida dos produtos de acordo com o invento foi igualmente dsterninada coo s sem substâncias interferentes utilizando o método descrito precedentemente» Foi utilizada a mesma estirpe como para a primeira técnica Canriida_______albicans CIP ÍIB0» A sua recolha é idêntica á descrita no primeiro método»
Os resultados estio reunidos no quadro III „ QUADRO ΙΪΙ
Resultados er= percentagem de principio activo
Estirpe Método Di SR 4532ΘΑ SR 45525A SR 455S3A SR 44R44A g-.JLur© ys Simplesl @=l-@,@5f @,@@5 @,@5 ©,@5 &lt; @,01 53Í54CIP ProtsinssS 0,5 Θ,®5 @,5 @,5 0,1 SiíagEiySL Simplesl ©,®1 &lt;0„@01 0,01 0,01 &lt; 0,@1 Tiro GIF Proteínas2 ®a 0,1 Θ,5 @,05 0,03 ......gSiJ, Simplesl 0S®5 05 01 0,;@05 0,05 0,@i 54127C1P Proteínas2 0 = 05 @,i 0,1 &lt; 0,01 Γ, aeru- Simplesl @3®S @,005 @,@05 0,0Í &lt; 0,01 2.õíi2.1â A22 CIF ProtsinasS 0,5 &gt;0,5 0,5 ®,5 4-25 ~ ? —1 ÇsjLlbicans Simplesl e,i @,@®5 0 = 05 0,05 0,01 118® CIF Protsinas2 @ = 5 0,05 0,5 0,i 0,0á E.iLÍmeqma-· Simplesl 0,1-0,05® 0,l-0,0@5 0,1-0, 01 t 0 ,01&gt;©,5 732é CIF Froteinas2 &gt; Θ,5 0,05 0,1 @,©5 @==@é í
Sactividade limitada à zona indicada» 1) sem substâncias interferentes» 2) com proteínas coso substâncias interferentes,, 0 produto D, da técnica anterior é aquele para o qual as aciividades são as mais fracas»
Os resultados mostram que os produtos de acordo com o invento possuam uma actividade antifungicida interessante s rápida»
A tolerância dos produtos do acordo com o invento foi estudada numa cabaia» Os animais sSo tosquiados da um lado a doutro da linha média das costas, sendo a tosquia feita de 2 em 2 dias» Lotes ás 6 animais recebem na zona tosquiada 5g2 ml de uma soluçSo aquosa ou alcoólica do produto de acordo com o invento» ) Quando os produtos estio em solução alcoólica* um lote testemunho de animais receto® o álcool sotore um dos lados»
Para o estudo da tolerância cutânea* o tratamento é aplicado 1 vez por dia* 6 dias em 7, durante 3 semanas» As y observações no plano cutâneo tfm na presença do eritema* uma srupçSo cutlnss ou hiperqusratoss cuja intensidade ê graduada de acordo com uma tabela determinada» A experitncia de sensibilização cutlnea ê realizada nos mesmos animais depois d® duas semanas de repouso» 0 tratamento dura uma semana * e é idêntico ao precedente» A avaliação faz-se safcrs os mesmos critérios a pela mesma tabela qua a utilizada para a tolerância local»
Constatou-se que os produtos de acordo com o invento são bem tolerados quando slo aplicados em concentrações indo atê 2% em peso» Ad i c i on a1men ts eles nlo apresentam nenhum efeito y sensibilizarte»
Uma avaliação da tonicidade aguda por via oral foi realizada no rato» Este estudo foi efectuado em ratos machos de estirpe CDi provenientes da criação Charles River» Cada lote sra ^ composto por 5 animais de um peso corporal variando de 24 a 3Θ g mantidos dentro da mesma gaiola» Os animais foram mantidos em jejum durante é horas antes do tratamento» Par® cada estudo, o produto* posto em suspensão numa solução de goma arábica a 10%9 foi administrada por alimentação forçada cora a ajuda de uma sonda
de esófago a A comida foi de novo distribuída aos animais 4 horas depois da s.l imantacão forçada s os animais foram mantidos era observação durante um período de 14 dias depois da administração* Durante este período notou-se a mortalidade em cada um dos lotes postos em experiência e, logo que foi possível, tíetermincu-se a dose letal 50 iBL,-^&gt; utilizando o método de J=T= L1TCHF1ELD e R = WILCOXOWp J o Pharmacol« 1949* 95, 99-113« Constatou-se que a per os dos produtos de acordo com o invento ê superior a Ιββθ mg/Kg,
Qs produtos de acordo com o invento, que apresentam uma boa actividade antimicrobiana, podem ser utilizados nas prepara-armacfuticas, desinfectantes, cosméticas ou alimentares, noraestísmente como antisepticos por via local e geralmente, cama desinfectantes e como conservantes*
Enquanto antisépticos para uso humano ou veterinário, &amp; concentração em produto activo pode variar de 0,01% a 5% em peso, de acorde: com a utilização e a formulação escolhida» Assim podem-se preparar soluções detergentes com espuma destinadas à lavagem das mãos de cirurgiões ou pesoal médico ou á limpeza de lesões dermatológicas tais como impetigo, pitiriasis, úlceras das pernas» As soluções detergentes com espuma servem igualmente como ohampSs íanticssp-a por exemplo) ou para a preparação de geles para duches, cremes de barbear, loções de espuma« Obtém-se soluções de espuma contendo produtos de acordo com o invento utilizando tensioactivos amfotéricos, aniónicas, catiónicos ou não iénicos com uma concentração de 0,3 a 30%, agentes humectantes, tais como glicóis au paiietilenog1icois com uma concentração da 0 a 20%, copolímeros de óxido de stileno e polipropileno com ume. concentração de Φ a 20%, um álcool (etanol, isopropanol, álcool fcsnzílico) ou um poliol tal como o glicerol com uma concentração de 0 a 15%, assim como os agentes campiexantes dos iões Ca ·*·-:·, ng ++, metais pesados5 sais que fim um poder tampao apropriado, ager. tasque comunicam viscosidade, tal como NaCI ou KC1, polímeros naturais, celulósicos ou sintéticos tais como pol ivini I pirrolidona, sspessantes lubrif icantes, tais como o distereato de polietilenoglicol, o mona- ou ai-et&amp;nolsmida de ca copra, perfumes, conservantes, corantes»
Guando um produto de acordo com o invento é dificilmente solúvel na água, pode-se utilizar microemu1sSes, soluções micelares ou uma outra fase do diagrama ternária ou quaternário água/princípio activo/tensioactivo/co-tansioactivo (ver micro-emulsões, LA RECHERCHE nS 167, Juín 1985), permitindo a solubili-caçSo na água. Estas soluções podem ser diluirias ou não, podem por exemplo ser distribuídas com a ajuda de uma vssobosibs ou com impulsionadores de gás liquefeitos ou não»
Utilizando os mesmos constituintes com concentrações apropriadas, pode igualmente preparar—se, com produtos ris acordo com o invento, soluções aquosas simples ou sob a forma de sprays destinadas à antisepsia dos campos operatórios, aos tratamentos pé.s-opera tór ios, tratamentos de queimaduras, eczemas súper-infectados, escaras, úlcera, acne, ou destinadas a desodori-senies»
As suluçaes alcoólicas simples ou sob a forma de spray contendo de 2® a 8®% de álcool podem comportar, além dos exci-pientes utilizados nas soluções aquosas, excipientas permitindo de transpSr as camadas queratinesadas da pele e fanecos tais como o Azona {comercializado per Nelson Research) s Transcutol {come?— cializado por Sattefossé)» Estas soluções sSo destinadas á antisspsia da pele antes de punções, da preparação do campo eperatérie, a antisspsia das mãos do pessoal médico, aos tratamentos das dsrmatoses infectadas fechadas, foliculiies., parionoKis oa acng»
Os produtos do acordo com o invento podem ser aplicados sob a forma da cremes que contém alguns dos compostos citados para a preparação das soluções assim como os corpos gordos que se encontram habitua 1 mente na preparação de cremes cu emulsões.. Estas cremes são utilizáveis nomeadamente para a preparação de superinfecções de secaras, do eczema9 das micoses ou do acne.
Os produtos de acordo com o invento podem igualmente ser utilizados para o tratamento ou a prevenção das doenças seKualmente transmissíveis sob a forma de óvulos, comprimidos ginecológicos ou como complemento de preservativos.. Os óvulos podem conter de Φ a 99% dos triglicéridos, polistilenoçlicóís ds diferentes pesos moleculares, Twaens* polímeros naturais ou sintéticos, polióisç sabões. Os comprimidos ginecológicos podem conter diluentes tais como a lactose ou celulose, lubrificar tas tais como o esiereato de magnésio, agentes de escoamento tais como a silica, agentes de desagregação tais coíbo carboí?imeti 1 -amido ou a celulose.
Os produtos de acordo com o invento podem ser administrados sob a forma de sprsys com adaptadore nasal e bucal nos sindrema ir»facciosos das vias respiratórias írinites, sinusites, anginas, amigdalites, faringites) ou sob a forma de gel ou banhos para lavagens da boca para o tratamento de gengivitss, piorreia ou a prevenção da placa dentária, podendo neste caso íguslments utilizar os dsntífricos contendo o produto de acorda com o invento. As formas destinadas à administração bucal ou nasal podem conter os mesmos eKcipientes que as soluções aquosas descritas prscsrfantemente, às quais se junta even tua1rasnte arornatisantss para a esfera bucal ou os constituintes necessários •5. isat.cnicidade para os sprays nasais? os dentífricos contêm por outro lado silicas coloidais pirogénicas ou nãos carbonato de cálcio, adoçantes e sais de flúcsr»
Os produtos de acordo com o invento podem ser utilizados em colírios» soluções oculares ou pomadas oftálmicas para o tratamento das infecções do olho (blefarites ou conjuniivitss por szemplo) ou em liquida tíe lavagem das lentes de contacto» Para preparar estas formas oculares, pode-se utilizar oa mesmos constituintes que os que sSo utilizadas para as soluções querendo assegurar a isotonicidade da mistura»
Adicionalmente5 os produtos de acordo cora α invento podem ser administrados de uma maneira geral no homem por SKssplo par via oral, sob a forma de cápsulas? comprimidos ou comprimidas entéricos como antisépticos intestinais»
Os produots de acordo com o inventa podem igualmente ser utilizados nos animais em situações tais como a prevenção ou o tratamento das lesões infectadas ou susceptíveis de se sobre-infectar8 As composições farmacêuticas sSo então similares ás utilizadas no homem? em particular os cremes? sprays ou soluções»
Por outro lado a acção letal rápida nos germes dos produtos de acordo cora o inventa permite utilizá-los como desinfectantes ds superfície com concentrações podendo variar de ®? 1 a 4%= Os produtos são ent0So pastos em acçSo era preparações tais como soluções detergentes tíe espuma? aquosas ou não aquosas? sprays ou. nebulisações. Tais preparações sSo particu 1 armente úteis nos meios hospitalares ou veterinários? para as colectivi-•áades locais ou indústrias agroalimeotares. As preparações podem conter os mesmos constituintes que aqueles que são utilizados nas
formulações da uso antiséptIco5 podando-se no entanto acrescentar solventes orgânicos diversos»
Por fim* a aciividade antimicrobiana destes produtos permite uitlizar como conservantes nas indústrias farroacâutica% cosmética s alimentar» Os produtos de acordo com o invento são então utilizados como aditivos às formulações farmacêuticas» cosméticas ou alimentares a concentrações podendo variar de ©;iM5 a ίϊ;:5%» Pede igual menta utilizar estes compostos como aditivas desinfsetantes em pinturas» EXEMPLO 5s
PrsparaçSo antiséptica liquida detergente com espuma» SR 45 32© A Ôs5 g
Parafina sulfonato de sódio Í5 g
Hidróxido de sódio ou ácido láctico qsp pH 5,2
Agua purificada qsp 100 g EXEMPLO ès
Solução antiséptica alcoólica:
SR 44 944 A 0P5 g AIquiIdimetiIcarboKimetilamina (saiuçao a Ρθ%}
Condensado de ÓKido de etileno a da prapileno glicol L 62 1 g ácido láctico ou hidróxido de sódio qsp pH 655 ÁXcuél etílica a 7©% qsp 1®® g = EXEMPLO 7s
Preparação antisèptica líquida detergente com espuma» SR 44 944· A ® s1 g
AlquildimetilcarboKimetilamina 15 g (solução a 3Θ%)
Tetracsmato disédico 0~l g
Propllsno glicol 2® g
Hidróxido de sódio qsp 5,8 Agua purificada qsp 1Φ0 g EXEMPLO Bs medicação oral» SR 45 32Θ
Aicoól etílico a Vb° 14 g
Essfncia de anis Ô,,60225 ml Gugenol 0,00©75 ml Glicerina 2Θ ml Sacarina 0,03 g HidréKido de sódio dissolvido qsp p!4 5S5 água purificada qsp EXEMPLO 9¾ 1®0 ml óvolosaniisépticos destinados ao tratamento das doenças ss^uslsisnts transmissíveis. SR 44 944 A Mistura antisèptics de ésteres ds ácido gordo 2568 g =
Coma mistura eutectica de ésteres de ácidos gordos
R pcas-ss utilizar Suppocire A comercializado por Sattefossé» ÍXEMPLO i*8
SR 45 32Θ A
Cloreto de sódio 154 g
Agua para a preparações injectáveis qsp lêê ml» fc. AbnPLU IlS
Comprimidos entericos» SR 44 944 A vw my Celulose de hidrox ipropilmefcilo 6cP 6 mg Lac: tose 114 mg Celulose microcristalina 6Θ Carbe-Ki.meti 1 amido sódico 12 mq Esiereato de magnésio 8 mg Par® um comprimido nu terminado a 40Θ mg Rsvss t i (iisn ta Eudragit L 1ΘΦ ®„9 mg Ftalata dibutilo 0 5 9 mg Acetona !4g 1 mg Álcool iscpropilico A. :xúa terminado
i iârô q w í-í 5 £&amp; Ui a
EXEMPLO 14s
Um produto de acordo coe» o invento pode ser utilizado como conservante num creme emulsSo* òIbo ds vaselina 6 g
Mistura de álcool cetostearí1ico e de álcool cetostear£1ico DKietileno 9 g Fopsfato monosédico anidro 0?300 g Teiracemato monosédico ©P®i® g vaselina 15 g 8R 44 32® A 0510Θ g Ácido fosfórica qsp pH 4,0
Agua purificada qsp 100 g EXEMPLO 15s 0 produto de acordo com o invento pode ser utilizado como conservante num creme para utilisaçSío cosmética*.
Colagênio 0,,500 g
Carbowipalimeiileno 934 Θ940Θ g
Lanolina hitírogenada
Par id rosqualeno 20
MonopaX«sitato c!o sorbitol poIioKieiilsno 2 híK 4# 444 ρ 150 o
Acido láctico ou hidróKido de sódio qsp pH ò,5 Água purificada qsp 1ΘΘ g
EbEMPLO Í6s
Conservante no óleo antisolar.
óleo minera! ò5/75 áQ óleo de rícino 8 óleo cia sésamo 20 Álcool isopropílico 2 ... ·, H . _ ouso 1 ?5 g
Psrfums 0,4 8R 44 32# A CEusqIsk é comercializado per Merck) EXEMPLO 17
Conssrvanis num charipâ»
Palm!tato de potássio e de ácidos amimados 2® g
Alquiisulfatos do sódio Ξ g
Distanolamida ds copra 5 g
Acetato de linaliio © ?2Φ® g SR 44 32® A ®5®5 g
HidróKido de sódio qsp pH 7 Água purificada qsp g EXEMPLO 18:;
Conservante para sumo ds frutas ou compota» SR 44 944 A micronisado ©s©2% EXEMPLO 19s
Desinfectante para superfícies inertes* SR 44 32® A 2 q
Dod sc i. 1 d i ms t i 1 c a r foo :&lt; i d ϊ me t x 1 ain i n a
Teiracemato disádico 2 g Ácido láctico qsp pH 3,5 Água purificada qsp 100 g
EXEMPLO 20H
Preparação anticéptica liquida detergente com espuma. SR 45 583 A ®55 g
Parafina sulfonato de sódio 15 g
Hidróxido de sódio ou ácido láctico qsp pH 5,2 Água purificada qsp Í00 g EXEMPLO 21 §
Solução antiséptica alcoólica» 3R 45 583 A θ„2 g AIqui1d iraetiIcarbon imetilamina 0,5 g (solução a 30%)
Condensado ds óxido de etileno s ds propileno glicol L. 62
Ácido láctico ou hidróxido ds sádio qsp pH 6?o Álcool etílico a 70° qsp 1©0 g
Prsparaçlo antieéptiea liquida detergente co® espuma= SR 45 583 A 8 31 g s-ilquildiffietilcarbcKiffletilasnina 15 g (solução a 38%)
Tetracemato disódico 8,1 g
Propileno glicol 28 q
Hidrènido de sódio qsp pH 5SB Água purificada qsp 188 g EXEMPLO 23s
Colutóricu SR 45 583 A 8,3 g Álcool etílica a 95° 14 q
Essência ds anis
Eucenol Θ,Θθ®75 ml
Slicsrina 2® ml s ζ'\ C Θ Y“ X P B &amp; :· 0 3 o
Hidróxido de sódio dissolvido qsp pH 5S5 água purificada qsp 1ΘΘ ml EXEHPLO 24 % óvulos antiséptieos destinados ao tratamento fía doenças sexualmente transmissíveis,: SK 4b Otíõ 3®® mo
Mistura eucáptica ds ésteres de ácidos gordos 2?56S g«
Como mistura eutectica ds ésteres ds ácidos gordos _ p pode-se utilizar auppocire A&quot;' comercializado por 3attsfossá„ EXEMPLO 23s
Coi íri.a„ SR 43 583 A 0,2 q
Clcreta ds sódio 1,4 g água para a preparaçlo de injectáveis qsp 1®Θ ml» EXEMPLO 26§
Comprimidos entéricos»
SR 45 583 A
Hidrauipropilmetila celulose 6cP
Lactose
Celulose microcristalina Carbox imeti1smido sód i c o Estareato de magnésio Para um comprimida nu terminado com Revestimento Eutíragite L 1&amp;&amp;
Ft&amp;lato dibutilo Acetona Álcool isopropilico
Comprimido revestido terminada com EXEMPLO 27;
SR 45 5S3 ft
Etanol a 95° 20 g
Propileno glicol 5 g
Hidróxido de Na qsp pH 5«5 Água Qsp 1ΘΘ g
Agente puisor qs EXEMPLO 28 s
Spray filmogénio» SR 45 583 fi 035 g pDlivíniipirroIidcna 2 g
Resina acrílica 2 g
Etanol a 95° qsp 100 g
Agente pulsor qs EXEMPLO 29s
Um produto de acordo com o invento pode ser utilitado com conservante num creme emulsão» óleo de vaselina 6 c
Mistura de álcool cetostearílica e de álcool cstostearilico onietilsno 9 3 Fosfato fflonosódico anidro 0 _ 300 g Tetracemato disódico 0,910 w vaselina 15 9 SR 43 383 A 0„ 10Θ 3 Acido fosfórico qsp pH 4?5 Agua purificada qsp 100 a EXEMPLO 3Φs 0 produto de acordo com o invento pode ser utilisad com conservante num creme para utilicaçSa cosmética»
Colagénio ® 5 30© g CarbOKipolimstiienQ 934 © ;; 40© g Lanolina hidrogs-nada 4 g
Feritírosqualeno 2©
Moncpa í mi tato de sorbitol polioKietileno 2 SR 43 5S3 A © •j hid rô SòQli
J «Π 't .1SO1 -B Γ ODÍl.ica L? &amp; cofflef Ϊ 12T 5 v. V-. . num cnampo»
D ô s, 2ΘΘ g 05 ®5 g
Alquilsulfatos tís sódio Distanolamida ds copra Acetato de linalilo SR 45 583 A
Hidróxido ds sódio qsp pH 7 Água purificada qsp EXEMPLO 33s
Conservante para sumos ds frutos ou compata SR 45 583 A micronisado 05Θ2% EXEMPLO 34s
Desinfectante para superfícies inertes» £R 45 5S3 A 2 g
DodecetildimetilcarboKidimetilamina 2Φ q
Tetracemato disódica 2 q
Acido láctico qsp pH 3S5 Água purificada qsp

Claims (2)

  1. RE ϊ V ϊΗΏϊCAÇSES iã - Processo para a preparação de aminoalquillauramida ds fórmulas na qual R* representa um grupo benzilo e representa um alquilo tendo os i a 4 átomos de carbono ou ainda R., e R„ representam com Í. .*1 um átomo de azoto ao qual eles estão ligados u«i grupo 4-benzi1 pipsridinos n ” 2 a &amp; ou. um dos seus sais com ácidos orgânicos ou minerais» caracterizado por se fazer reagir uma amina de fórmula R com um riitrilo de fórmula ns qual X é um grupo seleccionado de clorometilo» 2-cloroetilo, 2-clorovinilo» 3-c1oropropilo» 4-clorohutilo e 5-cIorapeniiIo» ds modo a se obter um nitri lo intermediário ds fórmula R I \ MH /
    &lt; CrU &gt; “C ® N £ ãi na qual m á n~i 5 sendo n como antariormenie dafinidos sujeitando o produto final a unsa hldrogsnação cataiiticas tratando o derivado ameno resultante de fórmula
    NH - CClw -NH« / &quot; R,s coffi cloreto de lauroilo e se desejado convertendo o produto obtido num dos seus sais»
  2. 21. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-risada por n ser igual a 2» 3!» - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por n ser igual a 3« 4â= - Processo de acordo com a reivindicação i5 csrsc-tsrizada por se preparar a M-í3-bensil.!netila;ninoprop.il) lauramida» 51« - Processo de acordo coai a reivindicação 1 para a preparação dos compostos de fórmula &lt;I} onde n = 3? caractarizado por5 como nitrilo K-CNj se utilizar o acetonitrilo. ó§» - Processo as acordo com a reivindicação I „ para a preparação dos compostos de fórmula (I) onde n = 2 caraciarizado pors como nitrilo X--CWS se utilizar o c 1 oroacetonitrilo»
    7s« - Processo para a preparação ds unia composição farmacêutica earacterizado por se misturar, como principio activo, um composto preparado ds acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou um dos seus sais fsrsaaceuticssisnts aceitáveis, com um SKcipienie farmaceuticamente aceitável 81c - Processo para .a preparação de uma composição farmacêutica apresentando uma actividads antimicrobiana s desinfectante, earacterizado por se incluir na referida composição de 1 a 5% do composta preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações ds 1 a é. 91« - Processo para a preparação ds uma composição desinfectante para superfícies inertes, earacterizado por se incluir na referida composição de ®,1 a 4% do composto preparado de acortío com qualquer uma das rivindicações de 1 a ó. 1®§« - Processo para a preparação ds uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição como conservante d-e 0,005 a ©P5 % do composto preparado ds acordo com qualquer uma das reivindicações de i a 6« 111» - Processo para a preparação de um produto cosmético, earacterizado por se incluir no referido produto coma conservante de 0,005 a 0,5% do composto preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6» 121» - Processo para a preparação de um produto alimentar, earacterizado por se incliuir no referido produto como
    com conservante de &lt;5=;θ®ΰ a ®„5% do composto prepsrado ds acordo qualquer uma das rsivindicsçSss de t a 6« Lisboar 7 de Junho de 199®
    J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficiei da Preprfèdsds industriai RUA VICTOR CG3©ON, 10-A, 1/ 1203 LI6SQA
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