BRPI0611828B1 - compostos antiandrogênios não-esteroidais direcionados à hélice 12 e composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos - Google Patents

compostos antiandrogênios não-esteroidais direcionados à hélice 12 e composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos Download PDF

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Fernand Labrie
Rene Maltais
Rock Breton
Shankar Mohan Singh
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Endorecherche, Inc.
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Abstract

ANTIANDROGÊNIOS NÃO-ESTEROIDAIS DIRECIONADOS A HÉLICE 12. Compostos que têm a estrutura ou seus sais que são usados para tratar ou reduzir a probabilidade de adquirir doenças dependentes de androgênio, como câncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, síndrome de ovários policísticos, acne, hirsutismo, seborréia, alopecia .androgênica e calvície masculina. Os compostos podem ser formulados junto com diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis ou feitos em qualquer forma de dosagem farmacêutica. Combinações com outros agentes farmacêuticos ativos também são reveladas.

Description

Referência cruzada a pedidos relacionados
Este pedido reivindica o beneficio da prioridade do Pedido Provisório No. 60/ 691.391 depositado em 17 de junho de 2005, cujo conteúdo está especificamente aqui incorporado por referência.
Fundamento da invenção
Esta invenção relaciona-se a novos inibidores da atividade de esteroidal sexual, por exemplo, a compostos que têm atividade antagonista sobre receptores de esteroidal sexual. Mais particularmente, a invenção relaciona-se a certos compostos que têm cadeias laterais especificadas que interagem com a hélice 12 do receptor de androgênio e metabólitos desta que bloqueiam a ação do androgênio agindo, entre outros mecanismos, através dos receptores de androgênio, embora não ativando tais receptores em alguns tecidos ou em todos os tecidos sensíveis a androgênio.
Breve descrição da técnica anterior
Durante o tratamento de certas doenças dependentes de androgênio, é importante reduzir muito ou, se possível, eliminar os efeitos induzidos por androgênio. Para esse objetivo, é desejável bloquear o acesso aos receptores de androgênio com "antiandrogênios", assim prevenindo os androgênios de se ligar e ativar aqueles receptores, e também para reduzir as concentrações de androgênio disponíveis para ativar os receptores. É possivel que, mesmo na ausência de androgênios, receptores de androgênio não ocupados possam ser biologicamente ativos. Portanto, antiandrogênios que se ligam e bloqueiam os receptores podem produzir melhores resultados terapêuticos do que a terapia que apenas inibe a produção de androgênio.
Antiandrogênios podem ter um efeito terapêutico significativo no retardo ou interrupção do progresso de doenças dependentes de androgênio, por exemplo, doenças cujo surgimento ou progresso é auxiliado pelo receptor de androgênio ou ativação do modulador de receptor de androgênio. É desejável que um antiandrogênio usado em terapia para reduzir a ativação de receptor de androgênio tenha tanto boa afinidade para com o receptor de androgênio quanto uma ausência substancial de atividade androgênica inerente no tecido de interesse. 0 último refere-se à capacidade de um antiandrogênio de se ligar ao receptor de androgênio, e assim bloquear o acesso ao receptor pelos androgênios. O último refere-se ao efeito que o antiandrogênio tem sobre o receptor uma vez que ele se liga a ele. Alguns antiandrogênios podem possuir atividade androgênica inerente ("atividade agonista") que ativa, de forma indesejável, os receptores de androgênio cuja ativação eles devem evitar. Em outras palavras, um antiandrogênio com atividade androgênica intrínseca indesejável pode se ligar, de forma bem sucedida, a receptores de androgênio, bloqueando o acesso àqueles receptores por androgênios naturais, embora possam, eles mesmos, indesejavelmente ativar o receptor em tecidos em que uma ação antiandrogênica exclusiva é desejada.
Antiandrogênios não-esteroidais conhecidos, como flutamida, casodex e anandrona são desprovidos de atividade androgênica indesejável, mas podem ter baixa afinidade pelo receptor se comparados a antiandrogênios esteroidais (ou seja, derivados de androgênio que têm um núcleo esteroidal que é modificado para fornecer atividade antiandrogênica) . Acredita-se que os antiandrogênios esteroidais, no entanto, possuam características agonistas indesejáveis com mais freqüência que os antiandrogênios não esteroidais. Recentemente, alguns novos antiandrogênios não-esteroidais que possuem substituintes longos e que têm uma melhor atividade que os antiandrogênios não-esteroidais acima mencionados foram descritos (Kawaminami e cols., 2005, Kinoyama e cols., 2004, Tucker e cols., 2004) revelados (US 5.411.981, US 6.071.957, US 2004/0077605, US 2004/0077606, EP 0 100 172, FR 91 00185, FR 92 08431, EP 002 892, EP 0 494 819, EP 0 578 516, EP 0 580 459, WO 95/18794, WO 96/19458, WO 97/00071, WO 97/19064, WO 97/23464, WO 98/53826, Japonesa P2002-88073A), WO 00/37430 WO 01/16108, WO 01/16133, WO 02/24702, WO 2004/099188, WO 2004/111012, WO 2004/113309, WO 2005/040136.
No entanto, antiandrogênios esteroidais com afinidade muito alta pelo receptor de androgênio e desprovidos de característica agonista indesejável foram revelados no Pedido de patente U.S. N° de série 11/030.850 baseado no pedido provisório N° 60/535.121. Esses compostos possuem cadeias laterais especificadas na posição 18 e que interagem com a hélice 12.
Moduladores de Receptor de androgênio seletivos (SARMs) que têm atividade antagonista em alguns tecidos embora não exibam qualquer atividade ou atividade agonista em outros tecidos foram relatados em WO 02/00617, WO 2005/120483, US 2005/0033074, US 2005/0250741, US 2006/0014739, US 2006/0009529. Alguns desses SARMs estão em experimentos clinicos para construção de músculo e promoção óssea (Ostarine desenvolvido por GTx nos Estados Unidos), hipogonadismo, hiperplasia prostática benigna, osteoporose e disfunção sexual feminina (LGD 2226 2941 desenvolvido por Ligand nos Estados Unidos) ou declinio relacionado a idade (BMS 564929 desenvolvido por Bristol-Myers Squibb nos Estados Unidos). Há, portanto, uma necessidade na técnica por antiandrogênios não-esteroidais que tenham alta afinidade pelo receptor de androgênio, embora desprovido substancialmente de características agonistas indesejáveis e que tenha uma boa biodisponibilidade parenteral ou oral para usos sistêmicos.
Resumo da invenção
É um objetivo da presente invenção fornecer antiandrogênios que tenham boa afinidade para os receptor de androgênio, embora sejam desprovidos substancialmente de atividade androgênica. Esses antiandrogênios podem ser úteis no tratamento e prevenção de doenças dependentes de androgênio como descrito em maiores detalhes abaixo. É um objetivo da presente invenção fornecer um composto que: a) ligue o receptor de androgênio; b) interfira diretamente ou indiretamente com a hélice 12 do receptor de androgênio por meio de uma cadeia suficientemente estreita e longa para passar através do canal que une o sitio ativo esteroidal à hélice 12; c) e bloqueie o posicionamento normal da hélice 12 quando o receptor de androgênio é ligado por um agonista. Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto com a seguinte fórmula molecular esquemática, ou um sal deste:
Figure img0001
ativo esteroidal do receptor de androgênio; e em que
Figure img0002
R é uma cadeia de posição aproximadamente perpendicular ao plano do núcleo
Figure img0003
,que contém um anel aromático ou heteroaril que é suficientemente estreito e longo para passar através do canal que une o sitio ativo esteroidal à hélice 12 e tendo pelo menos um grupo funcional polar distanciado do núcleo
Figure img0004
em 6 a 10 angstrons e selecionado do grupo que consiste em carbonil, sulfona ou sulfóxido, sulfimida, amina, amida, N- óxido, e sal de amónio quaternário. É um objetivo da presente invenção fornecer uma composição farmacêutica que compreende um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto que: d) ligue o receptor de androgênio; e) interfira diretamente ou indiretamente com a hélice 12 do receptor de androgênio por meio de uma cadeia suficientemente estreita e longa para passar através do canal que une o sitio ativo esteroidal à hélice 12; f) e bloqueia o posicionamento normal da hélice 12 quando o receptor de androgênio é ligado por um agonista.
Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da seguinte fórmula molecular ou um sal deste:
Figure img0005
em que
Figure img0006
é um núcleo capaz de se ligar ao sitio ativo esteroidal do receptor de androgênio; e em que R é uma cadeia de posição aproximadamente perpendicular ao plano do núcleo
Figure img0007
,que contém um anel aromático ou heteroaril que é suficientemente estreito e longo para passar através do canal que une o sitio ativo esteroidal a hélice 12 e tendo pelo menos um grupo funcional polar distanciado do núcleo
Figure img0008
em 6 a 10 angstrons e sendo selecionado do grupo que consiste em carbonil, sulfona ou sulfóxido, sulfimida, amina, amida, N-óxido, e sal de amónio quaternário. tem a seguinte D Em uma modalidade, o núcleo
Figure img0009
estrutura:
Figure img0010
em que linhas pontilhadas representam ligações opcionais; em que D é selecionado do grupo que consiste em uma porção aromática, uma porção heterociclica e uma porção ciclica; em que R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e (C1-C3) alquil inferior; em que R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, nitrila, COCH3, -SO2CH3, metil, e metil halogenado; em que pelo menos um de R3 e R4 não é hidrogênio. Em uma outra modalidade, R tem a seguinte estrutura:
Figure img0011
em que n é um número inteiro selecionado de 0 a 3; em que linhas pontilhadas representam ligações opcionais; em que E é selecionado do grupo que consiste em uma porção aromática e uma porção heteroaril; em que Y é um grupo de espaçamento que tem um a quatro átomos; em que Zi é uma porção de hidrocarboneto que tem adicionalmente pelo menos um grupo carbonil, sulfona, ou sulfóxido ou um átomo de nitrogênio separado de E por um a quatro átomos intervenientes, e o referido átomo de nitrogênio sendo uma amina, uma amida, um N-óxido, sulfimida ou um sal de amónio quaternário, Zi, opcionalmente, tendo outros átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio; em que Z2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro, trifluormetil, alcoxi, C1-C5 alquil linear ou ramificado, C2-C5 alquenil linear ou ramificado, e C2-C5 alquinil linear ou ramificado. Em uma outra modalidade, a invenção fornece um composto que tem a seguinte fórmula molecular esquemática ou um sal deste:
Figure img0012
em que n é um número inteiro selecionado de 0 a 3; em que linhas pontilhadas representam ligações opcionais; em que D é selecionado do grupo que consiste em uma porção aromática, uma porção heterociclica e uma porção ciclica; em que E é selecionado do grupo que consiste em uma porção aromática e uma porção heteroaril; em que R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio ou (C1-C3) alquil inferior; em que R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, nitrila, - COCH3, -SO2CH3, NO2, OCH3, SCH3, metil, e metil halogenado; em que pelo menos um de R3 e R4 não é hidrogênio; em que Y é um grupo de espaçamento que tem um a quatro átomos; em que Zi é uma porção de hidrocarboneto que tem adicionalmente pelo menos um grupo carbonil, sulfona ou sulfóxido ou átomo de nitrogênio separado de E por um a quatro átomos intervenientes, e o referido átomo de nitrogênio sendo uma amina, uma amida, um N-óxido, ou um sal de amónio quaternário, Zi, opcionalmente, tendo outros átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio; em que Z2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro, trifluormetil, alcoxi, C1-C5 alquil linear ou ramificado, C2-C5 alquenil linear ou ramificado, e C2-C5 alquinil linear ou ramificado.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto com a seguinte fórmula molecular, ou um sal deste:
Figure img0013
em que n é um número inteiro selecionado de 0 a 3; em que linhas pontilhadas representam ligações opcionais; em que D é selecionado do grupo que consiste em uma porção aromática, uma porção heterocíclica e uma porção cíclica; em que E é selecionado do grupo que consiste em uma porção aromática e uma porção heteroaril; em que R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e (C1-C3) alquil inferior; em que R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, nitrila, - COCH3, -SO2CH3, NO2, OCH3, SCH3, metil, e metil halogenado; em que pelo menos um de R3 θ R4 não é hidrogênio; em que Y é um grupo de espaçamento que tem um a quatro átomos; em que Zi é uma porção de hidrocarboneto que tem adicionalmente pelo menos um grupo carbonil, sulfona ou sulfóxido ou átomo de nitrogênio diretamente ligado ou separado de E por um a quatro átomos intervenientes, e o referido átomo de nitrogênio sendo uma amina, uma amida, um N-óxido, ou um sal de amónio quaternário, Zi, opcionalmente, tendo outros átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio; em que Z2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro, trifluormetil, alcoxi, C1-C5 alquil linear ou ramificado, C2-C5 alquenil linear ou ramificado, e C2-C5 alquinil linear ou ramificado.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece composições farmacêuticas tópicas ou sistêmicas que contêm os compostos da invenção junto com diluentes ou veiculos farmaceuticamente aceitáveis.
Em um outro aspecto, compostos da invenção, ou composições farmacêuticas que os contêm, são usados no tratamento ou prevenção de doenças de pele relacionadas com androgênio exacerbado como acne, hirsutismo, seborréia, alopécia androgênica, calvicie masculina e outros.
Em uma outra modalidade, compostos da invenção são usados no tratamento ou prevenção de doenças sistêmicas exacerbadas por androgênio como câncer da próstata ou hiperplasia prostática benigna, puberdade precoce, sindrome de ovário policistico, sindromes hiperandrogênicas e outras.
Em uma outra modalidade, regimes de tratamento e prevenção para doenças exacerbadas por androgênio incluem o uso dos compostos aqui revelados, como parte de uma terapia de combinação que também utiliza outros compostos ativos selecionados do grupo que consiste em inibidor da 5alfa- redutase, inibidores da 17beta-hidroxi-esteróide desidrogenase tipo 5 e tipo 13, Próstata, e outros inibidores de biossintese de androgênio.
Em um outro aspecto, compostos da presente invenção que têm atividade antiandrogênica especifica para tecido e atividade androgênica especifica para tecido podem ser usados para tratar ou reduzir o risco de desenvolver doenças relacionadas à perda de estimulação androgênica. É um outro objetivo fornecer moduladores de receptor de androgênio seletivos para o tratamento (ou redução da probabilidade de adquirir) de doenças relacionadas à perda de estimulação de androgênio.
Em um outro aspecto, compostos da invenção são usados na manufatura de um medicamento para o tratamento de doenças aqui discutidas. É um outro objetivo fornecer compostos farmacêuticos com boa biodisponibilidade sistêmica.
Breve descrição dos desenhos
Figura 1 mostra uma representação esquemática do principio de ação de antagonistas de receptor de androgênio não-esteroidal da invenção.
Figura 2 (A: visão lateral, B: visão superior) mostra a densidade eletrônica ao redor da molécula EM-5744. O mapa 2Fo-Fc, computado com dados de resolução de 1,75 Â, é ilustrado em um nivel lo.
Figura 3 mostra a superfície eletrostática que representa a cavidade de ligação de ligante na estrutura em complexo hAR(LBD)-EM-5744.
Figura 4 mostra as interações do antagonista EM-7105 com residuos de aminoácidos da cavidade de ligação do ligante na estrutura em complexo hAR(LBD)-EM-7105.
Figura 5 mostra as interações da cadeia lateral do antagonista EM-7105 com a Hélice 12α do receptor de androgênio.
Figura 6 mostra a superfície eletrostática que representa o canal que une a cavidade de ligação do ligante e o sitio ocupado pela Hélice 12a, na estrutura em complexo hAR(LBD)-EM-7105. A interação de átomo de nitrogênio da cadeia lateral de EM-7105 com o residuo de glutamida 709 é sublinhada. Pode ser observado que o dobramento da Hélice 12a é bloqueado pela extremidade da cadeia lateral.
Descrição detalhada das modalidades preferidas
Estudos estruturais prévios sobre o complexo hERa (LBD)- cristal de raloxifeno revelaram a base estrutural do mecanismo de antagonismo por raloxifeno. Foi então mostrado que o antagonista se liga no mesmo local em que o agonista se liga no núcleo de LBD, mas os dois ligantes demonstram diferentes modos de ligação. De fato, cada classe de ligante induz uma conformação distinta no dominio de transativação que é caracterizado pelo diferente posicionamento da hélice 12. Nossa modelagem molecular funciona baseada na estrutura cristalográfica do complexo hAR(LBD)-R1881 (veja, Ishioka e cols., Novel Non- Steroidal/Non-Anilide Type Androgen Antagonists with Isoxazolone Moiety, Bioorganic & Medicinal Chemistry 10 (2002) 1555-1566; Muddana e cols. llβ-alquil-Δ9-19-
Nortestosterone Derivatives: High-Affinity Ligands and Potent Partial Agonists of Androgen Receptor, J. Med. Chem. 2004, 47, 4985-4988) descobriram urn canal estreito entre o sitio de ligação esteroidal e o sitio ocupado pela hélice 12. Nós descobrimos que esse canal estreito, formado principalmente pelas cadeias laterais de 5 residues (Asnvos, Trp74i, Met742, Thrs77, e Phessi) do receptor de androgênio poderia acomodar uma cadeia lateral apenas se ele for posicionado no carbono 18 de um núcleo esteroidal de androgênio. A partir dessa posição no núcleo esteroidal, uma cadeia lateral fina passa através dessa abertura e pode atingir a superficie do receptor e perturbar o posicionamento da hélice 12. Por extensão a compostos não esteroidais, nós descobrimos que um núcleo que é capaz de se ligar a alguns dos residues de aminoácidos do sitio ativo de esteróide de hAR (LBD) e que possui uma cadeia lateral na posição direita para ser capaz de passar através do canal descoberto acima descrito pode ser bom candidato a ser um bom antagonista do receptor de androgênio humano. hERa(LBD) e hAR(LBD) significam Dominio de Ligação de Ligante de Receptor Estrogênio tipo α humano e Dominio de Ligação de Ligante de Receptor de Androgênio humano, respectivamente.
Nossa invenção é baseada no achado acima resumido e fornece compostos e composições farmacêuticas que contêm tais compostos. Portanto, compostos que são capazes de ligar o receptor de androgênio e que possuem uma cadeia suficientemente estreita e longa para passar através desse canal acima descrito devem interferir com a hélice 12 e bloquear seu posicionamento normal, devendo ser um bom antagonista. Todas as preferências aqui determinadas podem ser usadas em combinação. Por exemplo, substituintes preferidos em cada posição das estruturas moleculares descritas podem ser usados com substituintes preferidos em qualquer outra posição.
Vários compostos com lonqos substituintes foram sintetizados em nosso laboratório e testados para suas capacidades de se liqar ao receptor de androqênio e de inibir o crescimento estimulado por DHT das células de carcinoma mamário de camundonqo Shionogi sensiveis a androgênio. Na maioria dos casos, essas moléculas ligam o receptor com alta afinidade, mas permanecem como potentes agonistas. No entanto, nós também obtivemos antagonistas muito potentes que têm alta afinidade pelo receptor, assim indicando que a estrutura da cadeia lateral é de grande importância. Para entender a base molecular das propriedades agonistas e antagonistas dessas diferentes moléculas, e para verificar que uma cadeia lateral posicionada como previsto é realmente capaz de passar através do canal e alcançar a hélice 12, nós tentamos cristalizar algumas dessas moléculas (androgênios e antiandrogênios) em complexo com o dominio de ligação de ligante de receptor de androgênio humano (hAR(LBD)) para determinar e comparar as estruturas tridimensionais desses complexos. Nós obtivemos a estrutura completa para um deles (hAR(LBD)-EM-5744) determinada em uma resolução de 1,75 Â. EM-5744 é um ligante baseado em DHT que possui uma forte afinidade para o receptor de androgênio humano a despeito de seu substituinte de cadeia longa adicionado ao átomo de carbono na posição 18 (veja estrutura abaixo). De fato, o ligante EM-5744 se liga com uma afinidade de ligação relativa de 540 ao hAR de tipo selvagem quando comparado com um valor de 180 para DHT e 100 para R1881. Esse ligante pode ser considerado como um agonista, uma vez que ele falha em inibir o crescimento estimulado por DHT de células Shionogi quando adicionado ao meio de cultura em uma concentração de 10-6 M, embora ele possua uma atividade agonista significativa a 10-7 M.
Figure img0014
Como ilustrado nas Figuras 2 e 3, na estrutura cristalográfica que foi determinada, o núcleo esteroidal de EM-5744 é posicionado na cavidade de ligação de ligante e há um total de 18 residues de aminoácidos em hAR LBD que interagem com o ligante ligado (d 3,9 Â) . A maioria desses residues é hidrofóbica e interage principalmente com os adaptadores de esteróides (scaffold), enquanto uns poucos são polares e podem formar ligações de hidrogênio aos átomos polares no ligante. O átomo de oxigênio (0-3) do grupo carbonil de anel A forma uma ligação de hidrogênio a Arg?52 (2,9 Â para Arg?52 N1!2) . Há também uma molécula de água próxima a 0-3 (3,2 Â) que é ligada por hidrogênio a dois outros residues (Arg752 Ni2 e Met745 O) . 0 grupo 17β hidroxil de EM-5744 forma ligações de hidrogênio a ASN705 0δl (2,8 Â) e Thrs77 OY (2,8 Â) , esse sendo o mesmo padrão observado na estrutura em complexo hAR(LBD)-R1881. Finalmente, a cadeia lateral de C-18 é também bem estabilizada, principalmente por numerosos contatos com residuos hidrof óbicos, e, como previsto, sai da área de ligação esteroidal através do canal. No entanto, a cadeia lateral de EM-5744 não é bem posicionada para atingir a cavidade ocupada pela hélice 12 e, conseqüentemente, pode não perturbar seu posicionamento. Essa observação explica muito bem porque esse composto age como um agonista a despeito da presença de sua cadeia lateral volumosa C-18. De forma interessante, uma interação inesperada foi observada entre um dos átomos de flúor na extremidade da cadeia lateral de EM-5744 e do átomo Nn2 do residuo His874. Uma molécula de água encontrada muito próxima desses dois átomos também pode estar envolvida. Essa interação explica provavelmente a maior afinidade de EM-5744 para hAR comparado a DHT ou R1881 que não possui essa terceira ligação com o receptor. Para acomodar o substituinte de C- 18 de EM-5744 em uma maneira similar, a cadeia lateral do residuo Trp?4i, um residuo que forma o canal, é virada em 180° ao redor de seu O e adota uma conformação que é muito diferente daquela observada com o mesmo residuo na estrutura em complexo hAR(LBD)-RI881. Outros residuos que formam a cavidade ligante também adotam diferentes conformações, uma possivel consequência do movimento da cadeia lateral de Trp?4i. As presentes observações ilustram a notável plasticidade de ambos, a cavidade de ligação de ligante e o canal estreito através do qual a cadeia lateral C-18 de EM-5744 sai da área.
Como apresentado na Figura 1, a ligação de receptores de androgênio pelos presentes compostos pode modificar a ligação de co-activadores e co-repressores ao receptor de androgênio, assim levando á apoptose acelerada em tecidos sensiveis ao androgênio. Antiandrogênios podem ainda levar à morte celular.
As Figuras 4-6 mostram a modelagem do complexo hAR(LBD)-EM-7105, em que EM-7105 é um antiandrogênio não esteroidal da invenção. O núcleo de EM-7105 é posicionado na cavidade de ligação de ligante como mostrado na Figura 4. A maior parte dos hAR(LBD)-residuos nessa área é hidrofóbica e interage principalmente com o núcleo
Figure img0015
enquanto o nitrogênio na cadeia lateral pode formar uma ligação de hidrogênio com os átomos polares no residuo 709 de glutamida. Pode ser observado nas figuras 5 e 6 que o dobramento da Hélice 12a é bloqueado quando essa ligação de hidrogênio ocorre.
Os presentes antiandrogênios e as composições farmacêuticas que os contêm podem ser utilizados de acordo com a invenção no tratamento de doenças sensiveis ao androgênio cujo progresso é auxiliado por ativação de receptores de androgênio.
Essas incluem, mas não se limitam, câncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, acne, seborréia, hirsutismo, alopécia androgênica, calvicie masculina, puberdade precoce, sindrome de ovário policistico, e outros.
Em certas circunstâncias (por exemplo, em certas concentrações), os compostos da invenção, e composições farmacêuticas que os contêm, podem ser androgênicos e podem ser utilizados de acordo com a invenção na prevenção e tratamento de doenças em que os androgênios são benéficos, como atrofia muscular, acúmulo de gordura abdominal, atrofia cutânea, anemia, perda óssea, osteoporose, aterosclerose, doenças cardiovasculares, diabetes tipo 2, perda de energia ou do bem-estar.
É preferível que o núcleo
Figure img0016
g seja selecionado das seguintes porções:
Figure img0017
em que linhas pontilhadas representam ligações opcionais; em que Ra e R.4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, nitrila, - COCH3, -SO2CH3, -NO2, -OCH3, -SCH3, , metil, e metil halogenado; em que pelo menos um de R3 e R.4 não é hidrogênio; em que R9 e Rio são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxil, halogênio e metil; e em que Wi é selecionado do grupo que consiste em -CH2, oxigênio e enxofre. É preferível que Y seja selecionado do grupo que consiste em -MCH2CH2-, -CH2MCH2-, e -CH2CH2M- (M sendo selecionado do grupo que consiste em -O-, -S-, -SO2-/ e - CH2-) , mais particularmente -CH2CH2O-. É preferível que E seja selecionado do grupo que consiste em fenileno e piridil mono-substituido e em que Zi esteja localizado na posição para com relação ao grupo Y e o átomo de nitrogênio de Zi seja separado do anel de fenileno ou piridil mono-substituido por um átomo interveniente; mais particularmente Zi é selecionado das seguintes porções:
Figure img0018
(Z'i sendo hidrogênio, Ci-Cβ alquil inferior, alquenil ou aril) ou Zi em fusão com o ciclo E forma uma porção biciclica selecionada do grupo que consiste em:
Figure img0019
(Z'i e Z'2 sendo independentemente hidrogênio, Ci Cs alquil inferior, alquenil ou aril). É preferível que D seja selecionado do grupo que consiste em
Figure img0020
em que Wi e W2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em —CH2—< oxigênio e enxofre; em que Rs, Rδ, R7, e Rθ são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e (C1-C3) alquil inferior; e em que R9 e Rio são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxil, halogênio e metil. Compostos com as seguintes fórmulas moleculares ou um sal destes, e composição farmacêutica que os compreende, são preferidos:
Figure img0021
em que n é um número inteiro de 1 a 3; em que Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-Cβ alquil, C2-C6 alquenil; Ra e Rb juntos podem formar um anel; em que R3 θ selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, OCH3, SCH3, alquilsulfóxido, alquilsulfona, sulfona, nitrila, NO2, alquil, metil, e trifluormetil; em que R4 θ selecionado do grupo que consiste em halogênio, nitrila, —COCH3, —SO2CH3, e —NO2; em que R11 e R12 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-Ce alquil inferior ou Rn e RI2 juntos formam um heterociclo opcionalmente tendo um outro heteroátomo selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio, selênio, silicio e enxofre, em que Rn é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxil e Ci-Cε alquil inferior, em que Ri4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxil e Ci-Cβ alquil inferior, em que Ri4 θ Ris juntos podem formar um anel C4-C8 ou C4-C8 heterociclo; em que R15 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-C6 alquil inferior. Rn e Ri4 juntos podem formar um anel C4_Cs ou C4-C8 heterociclo; e em que R16 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil inferior. Compostos que têm a estrutura molecular selecionados do grupo que consiste nos seguintes, ou um sal destes, e composiçoes farmacêuticas que os compreendem são particularmente preferidos:
Figure img0022
Em algumas modalidades, é preferível que Rn ou R12 seja um radical ciclopentil, ciclohexil ou cicloheptil. Em algumas modalidades, é preferível que Ra e Rb sejam independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, metil e etil. É preferível que Z2 seja selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro e ciano. É preferível que n seja 3. Em modalidades preferidas, duas ou preferivelmente mais das preferências nesta especificação sejam usadas em combinação.
Os antiandrogênios da invenção são preferivelmente formulados junto com diluentes, excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis (incluindo cápsulas) em composições farmacêuticas em concentrações convencionais de antiandrogênio para antiandrogênios usados na técnica prévia. Levando em consideração a maior potência dos compostos desta invenção, o clínico pode decidir modificar a concentração e/ou dosagem para ajustar a dose à resposta particular de cada paciente. Preferivelmente, o clínico irá, especialmente no início do tratamento, monitorar uma resposta geral individual do paciente e os níveis séricos de antiandrogênio (em comparação às concentrações séricas preferidas abaixo discutidas), e monitorar a resposta geral do paciente ao tratamento, ajustar dosagens como necessário em que um dado metabolismo do paciente ou reação ao tratamento é atípico. Como discutido em maiores detalhes abaixo, veículos, excipientes ou diluentes incluem sólidos e líquidos. Quando a composição é preparada para uso não imediato um conservante reconhecido na técnica é tipicamente incluído (por exemplo, álcool benzilico). As novas composições farmacêuticas da invenção podem ser usadas no tratamento de doenças relacionadas a androgênio, ou para reduzir a probabilidade de adquirir tais doenças. Quando administrado sistemicamente (por exemplo, para o tratamento de câncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, puberdade precoce, sindrome de ovário policistico e outras doenças que não afetam primariamente a pele), diluentes ou veiculos convencionais que são conhecidos na técnica para serem farmaceuticamente aceitáveis para uso sistêmico são usados, por exemplo, solução salina, água, etanol aquoso, óleo etc. O veiculo é freqüentemente uma mistura de ingredientes.
Quando formulados para uso sistêmico, os antiandrogênios podem ser preparados para administração em vias convencionais como oral ou por injeção. O antiandrogênio pode ser administrado, por exemplo, pela via oral. Os compostos da presente invenção podem ser formulados com excipientes farmacêuticos convencionais (por exemplo, lactose e estearato de magnésio secos por spray) em comprimidos ou em cápsulas para administração oral. De fato, substâncias que melhoram o sabor podem ser adicionadas no caso de formas de administração oral. Quando cápsulas para ingestão oral são desejadas, qualquer cápsula farmacêutica conhecida na técnica pode ser preenchida com os ingredientes ativos da invenção, com ou sem diluentes adicionais e outros aditivos aqui discutidos.
A substância ativa pode ser trabalhada em cores de comprimidos ou drágeas sendo misturada com substâncias transportadoras sólidas, em pó, como citrato de sódio, carbonato de cálcio ou fosfato dicálcico, e ligantes, como polivinil pirrolidona, gelatina ou derivados de celulose, possivelmente por adição também de lubrificantes como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio, "Carbowax" ou polietilenoglicol.
Como formas adicionais, uma pessoa pode usar cápsulas em plugue, por exemplo, de gelatina dura, bem como cápsulas moles de gelatina fechadas que compreendem um amaciante ou plastificante, por exemplo, glicerina. As cápsulas em plugue contêm a substância ativa preferivelmente na forma de granulado, por exemplo, em mistura com preenchedores, como lactose, sacarose, manitol, amidos, como amido de batata ou amilopectina, derivados de celulose ou ácidos silicios altamente dispersos. Em cápsulas moles de gelatina, a substância ativa é preferivelmente dissolvida ou suspensa em liquidos adequados, como óleos vegetais ou polietilenoglicóis liquidos.
Um sistema de liberação seca, como descrito nas Patentes U.S. Nos 3.742.951, 3.797.494 ou 4.568.343, pode ser usado.
Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser colocado em um emplastro transdérmico que tem estruturas conhecidas na técnica, por exemplo, estruturas como aquelas apresentadas na Patente E.P. N° 0279982.
Solventes ou dispositivos como descrito nas Patentes U.S. Nos 5.064.654, 5.071.644 ou 5.071.657 também podem ser usados para facilitar a penetração transdérmica quando efeitos sistêmicos são desejados. Quando usado para tratar doenças sistêmicas, o local de aplicação na pele deve ser trocado para evitar excesso de concentração local de antiandrogênios.
Em algumas modalidades, os antiandrogênios da invenção são utilizados para o tratamento de doenças da pele relacionadas a androgênio como acne, seborréia, hirsutismo, alopécia androgênica e calvicie masculina. Quando usados para qualquer um desses objetivos, os antiandrogênios são preferivelmente administrados por via tópica junto com um veiculo ou diluente tópico convencional. Quando usado por via tópica, é preferível que o diluente ou veiculo não promova a penetração transdérmica dos ingredientes ativos na corrente sangüinea ou outros tecidos em que eles podem causar efeitos sistêmicos indesejáveis.
Quando o composto é administrado em um veiculo ou diluente cutâneo ou tópico, o veiculo ou diluente pode ser escolhido de qualquer um conhecido na prática médica e cosmética, por exemplo, qualquer gel, creme, loção, pomada, veiculo liquido ou não liquido, emulsificante, solvente, diluente liquido ou outro veiculo similar que não exerça efeito deletério sobre a pele ou outro tecido de animal vivo. 0 veiculo ou diluente é comumente uma mistura de vários ingredientes, que incluem, sem limitação, álcoois liquidos, glicóis liquidos, polialquileno glicóis liquidos, água, amidas liquidas, ésteres liquidos, lanolina liquida, derivados de lanolina e materiais similares. Álcoois incluem álcoois mono e poliidricos, incluindo etanol, glicerol, sorbitol, isopropanol, dietilenoglicol, propileno glicol, etileno glicol, hexileno glicol, manitol e metoxietanol. Veiculos tipicos também podem incluir éteres, por exemplo, éter dietilico e dipropilico, metoxipolioxietilenos, "carbowaxes", polietilenogliceróis, polioxietilenos e sorbitóis. Comumente, o veículo tópico inclui tanto água quanto álcool para maximizar a solubilidade hidrofílica e lipofílica, por exemplo, uma mistura de etanol ou isopropanol com água.
Um veículo tópico também pode incluir vários outros ingredientes comumente usados em pomadas e loções e bem conhecidos na prática médica e cosmética. Por exemplo, fragrâncias, antioxidantes, perfumes, agentes de gelação, agentes espessantes como carboximetilcelulose, tensoativos, estabilizantes, emolientes, agentes colorantes e outros agentes similares podem estar presentes.
A concentração de ingrediente ativo na pomada, creme, gel ou loção é tipicamente de cerca de 0,1 a 20 por cento, preferivelmente entre 0,5 e 5 por cento, e mais preferivelmente 2 por cento (em peso em relação ao peso total da loção, creme, gel ou pomada) . Nas faixas preferidas, maiores concentrações permitem uma dosagem adequada a ser atingida enquanto da aplicação da loção, pomada, gel ou creme em uma menor quantidade ou com menor freqüência.
Vários exemplos não limitantes abaixo descrevem a preparação de uma loção e gel típicos, respectivamente. Em adição a veículos, uma pessoa habilitada na técnica pode escolher outros veículos para se adaptar a necessidades dermatológicas específicas.
Quando antiandrogênios são administrados por via sistêmica, eles são preferivelmente administrados por via oral ou parenteral. Naturalmente, a administração tópica é preferida quando o local de ação desejado é a pele.
Concentração do antiandrogênio ativo varia em uma maneira conhecida dependendo do método de administração da composição farmacêutica. A composição adequada para administração oral pode preferivelmente incluir pelo menos um antiandrogênio em que a concentração total de tais antiandrogênios na referida composição farmacêutica é de cerca de 1% a 95% da composição (em peso) , e preferivelmente de cerca de 5% a cerca de 20%. Quando uma combinação de antiandrogênios é usada, a dosagem total da soma de todos os antiandrogênios deve ser igual à faixa de dosagem citada acima. O nivel sangüineo do antiandrogênio é um critério preferido de dosagem adequada que leva em consideração variação individual na absorção e metabolismo.
Quando preparado para injeção parenteral, o antiandrogênio é preferivelmente adicionado em uma concentração entre cerca de 0,1 mg/ml e cerca de 100 mg/ml (preferivelmente cerca de 2,5 mg/ml a cerca de 25 mg/ml).
Quando é desejada atividade sistêmica, é necessário apenas que o antiandrogênio seja administrado em uma maneira e em uma dosagem suficientes para permitir que a concentração sérica sangüinea obtenha niveis desejados. A concentração sérica do antiandrogênio deve ser tipicamente mantida entre 0,1 e 1.000 microgramas por litro, preferivelmente entre 50 e 1.000 microgramas por litro, e mais preferivelmente entre 50 e 500 microgramas por litro. Niveis séricos adequados também podem ser avaliados por uma resposta do paciente à terapia.
Para pacientes tipicos, a dosagem adequada do antiandrogênio para atingir concentração sérica desejada está entre 10 e 2.000 miligramas de ingrediente ativo por dia por 50 kg de peso corporal quando administrado por via oral. Quando administrado por injeção, cerca de 2 a 1.500 mg por dia por 50 kg de peso corporal é recomendado, preferivelmente de 5 a 100.
Para uso tópico, loção, pomada, gel ou creme deve ser completamente esfregado na pele de modo que nenhum excesso seja visivel, e a pele é preferivelmente não lavada naquela região por pelo menos 30 minutos. A quantidade aplicada deve fornecer pelo menos 0,02 miligramas de antiandrogênio por centímetro quadrado (preferivelmente de 0,1 a 1 mg/cm2) por aplicação. É desejável aplicar a composição tópica à região afetada de 1 a 6 vezes diariamente, por exemplo, 3 vezes diariamente em intervalos aproximadamente regulares.
Em algumas modalidades da invenção, o antiandrogênio da invenção é usado em combinação com um outro ingrediente ativo como parte de uma terapia de combinação. Por exemplo, o novo antiandrogênio pode ser utilizado junto com um inibidor separado de 5a-redutase, um inibidor tipo 5 ou tipo 3 de 17β-hidroxi-esteroide desidrogenase, ou um inibidor de Desidrogenase Redutase 1 de Cadeia Curta de Próstata que pode ser incorporado na mesma composição farmacêutica que o antiandrogênio, ou que pode ser administrado separadamente. Terapia de combinação deve, portanto, incluir tratamento com um ou mais compostos que inibem a produção de dihidrotestosterona ou seus precursores. Em algumas modalidades preferidas da invenção, a composição farmacêutica tópica também inclui um inibidor da atividade de 5 a-redutase esteroidal. Um tal inibidor ("Propecia ou Prosear") é comercialmente disponivel por Merck Sharp e Dohme. Um outro inibidor "Dutasteride" que inibe ambas as coenzimas de 5ot-redutase foi registrado por
GlaxoSmithKline. Inibidores de tipo 5 de 17β-hidroxi- esteróide desidrogenase (mais particularmente composto EM- 1404) são revelados na Publicação Internacional WO 99/46279. EM-1792, um dos inibidores de tipo 13 de 17β- hidroxi-esteróide desidrogenase, é descrito em WO 2005/000011.
Quando inibidores de 5a-redutase são usados em terapias de combinação, de acordo com a invenção aqui descrita, a dosagem oral é preferivelmente entre 0,1 mg e 100 mg por dia por 50 kg de peso corporal, mais preferivelmente entre 0,5 mg/dia e 10 mg/dia, por exemplo, 5,0 mg por dia de finasterida.
Quando inibidores de tipo 5 de 17β-hidroxi-esteroide desidrogenase são usados em terapias de combinação, de acordo com a invenção aqui descrita, a dosagem oral é preferivelmente entre 5 mg e 500 mg por dia por 50 kg de peso corporal, mais preferivelmente entre 10 mg/dia e 400 mg/dia, por exemplo, 300 mg por dia de EM-1404.
Quando inibidores de 17β-hidroxi-esteroide desidrogenase tipo 5 ou tipo 13 são usados em terapias de combinação, de acordo com a invenção aqui descrita, a dosagem oral é preferivelmente entre 10 mg e 1.000 mg por dia por 50 kg de peso corporal, mais preferivelmente entre 25 mg/dia e 1.000 mg/dia, por exemplo, 200 mg por dia de EM-1404 ou EM-2881.
Um paciente em necessidade de tratamento ou redução do risco de surgimento de uma dada doença é um que foi diagnosticado com tal doença ou um que é suscetivel a adquirir tal doença. A invenção é especialmente útil para indivíduos que, devido à hereditariedade fatores ambientais ou outro fator de risco reconhecido, estão em maior risco que a população geral de adquirir as condições às quais a presente invenção relaciona-se.
Exceto quando determinado de outra forma, a dosagem preferida dos compostos ativos da invenção é idêntica para objetivos terapêuticos e profiláticos. A dosagem para cada componente ativo aqui discutido é a mesma a despeito da doença sendo tratada (ou evitada).
Quando dois ou mais diferentes agentes ativos são discutidos como parte de uma terapia de combinação nesta especificação (por exemplo, um inibidor de enzima e um antiandrogênio) , uma pluralidade de diferentes compostos é administrada em vez de um único composto que tem múltiplas atividades.
Exceto onde indicado de outra forma, o termo "composto" e qualquer estrutura molecular associada pode incluir quaisquer possiveis esteroisômeros deste, na forma de uma mistura racêmica ou em forma oticamente ativa.
Exceto onde indicado de outra forma ou quando aparente a partir do contexto, dosagens aqui se referem a peso de compostos ativos não afetados por excipientes, diluentes, veiculos ou outros ingredientes farmacêuticos, embora tais ingredientes adicionais sejam desejavelmente incluidos, como mostrado nos exemplos nesta especificação. Qualquer forma de dosagem (cápsula, comprimido, injeção ou outra) comumente usada na indústria farmacêutica é adequada para uso nesta especificação, e os termos "excipiente", "diluente" ou "veiculo" incluem tais ingredientes não ativos como são tipicamente incluidos, junto com ingredientes ativos em tais formas de dosagem na indústria.
Todos os ingredientes ativos usados em qualquer uma das terapias de combinação aqui discutidas podem ser formulados em composições farmacêuticas que também incluem um ou mais dos outros ingredientes ativos. Alternativamente, eles podem ser, cada um, administrados separadamente, mas suficientemente simultâneos em tempo de modo que um paciente tenha niveis sangüineos elevados ou aproveite dos benefícios de cada um dos ingredientes ativos (ou estratégias) simultaneamente. Em algumas modalidades preferidas da invenção, por exemplo, um ou mais ingredientes ativos são formulados em uma composição farmacêutica única. Em outras modalidades da invenção, é fornecido um kit que inclui pelo menos dois recipientes separados em que o conteúdo de pelo menos um outro recipiente com relação a ingredientes ativos contidos nele. Dois ou mais diferentes recipientes são usados nas terapias de combinação da invenção. Terapias de combinação aqui discutidas também incluem o uso de um ingrediente ativo da combinação na manufatura de um medicamento para o tratamento (ou prevenção) da doença em questão em que o tratamento ou prevenção também inclui um outro ingrediente ativo ou estratégia da combinação. Por exemplo, em terapia de câncer de próstata, um agonista ou antagonista de LHRH ou um inibidor de tipo 3 de 17β-hidroxi-esteroide desidrogenase pode ser usado.
COMPOSTOS PREFERIDOS
São apresentadas nas tabelas a seguir listas de compostos preferidos e suas propriedades e eficácia. As tabelas I e II incluem apenas determinação in vitro da atividade androgênica/antiandrogênica em células de carcinoma mamário de camundongo Shionogi e a determinação da ligação a receptores de androgênio humanos em células transfectadas e determinação de dados in vivo da atividade antiandrogênica em ratos. A explicação detalhada de como os dados foram coletados e relatados segue-se às tabelas. TABELA 1
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LEGENDAS DAS TABELAS 1 E 2: Na Coluna 1, o nome laboratorial dos antiandrogênios é relatado. Na Coluna 2, a estrutura molecular dos antiandrogênios é relatado. A Coluna 3 representa a dose (expressa em nM) que inibe em 50% (IC50) o número de células de carcinoma mamário de camundongo Shionogi estimuladas por DHT. Valores menores são preferíveis. A Coluna 4 representa a afinidade de ligação relativa (RBA) do antiandrogênio expresso como percentagem (%) em receptor de androgênio humano em células transfectadas em relação a R1881 como calculado pela fórmula: % RBA = lOOxICso RI88I/IC50 (composto) Valores maiores são preferíveis A Coluna 5 representa a % de eficácia antiandrogênica em próstata de rato, expressa em percentagem de inibição: Em que a percentagem de inibição (% de inib.) é calculada pela seguinte fórmula: % de inib. = 100-[W(composto)-W(controle)/W(DHT)-W (controle)]xlOO. W é o peso da próstata. Valores maiores são preferíveis.
A Coluna 6 representa a % de eficácia antiandrogênica em vesicula seminal de rato, expressa em percentagem de inibição: Em que a percentagem de inibição (% de inib.) é calculada pela seguinte fórmula: % de inib. = 100-[W (composto)-W(controle)/W(DHT)-W (controle)]xlOO. W é o peso da vesicula seminal. Valores maiores são preferíveis. A Coluna 7 representa a % de eficácia antiandrogênica no músculo elevador ani de rato, expressa em percentagem de inibição: Em que a percentagem de inibição (% de inib.) é calculada pela seguinte fórmula: % de inib. = 100[W composto)-W controle)/W DHT)-W (controle)]xlOO. W é o peso da vesicula seminal. Valores maiores são preferíveis. TABELA 3
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LEGENDAS DA TABELA 3: Na Coluna 1, a estrutura molecular e o nome laboratorial do antiandrogênios são relatados. A Coluna 2 representa a dose (expressa em nM) que inibe em 50% (IC50) o número de células de carcinoma mamário de camundongo Shionogi estimuladas por DHT. Quando o composto estimula células de carcinoma mamário de camundongo Shionogi, o termo agonista é relatado. Valores menores são preferíveis. A Coluna 3 representa a afinidade de ligação relativa (RBA) do antiandrogênio expresso como percentagem (%) em receptor de androgênio humano em células transfectadas em relação a R1881 como calculado pela fórmula: % RBA = lOOxICso RI88I/IC50 (composto) Valores maiores são preferíveis. A Coluna 4 representa a % de eficácia antiandrogênica em próstata de rato, expressa em percentagem de inibição: Em que a percentagem de inibição é calculada pela seguinte fórmula: % de inib. = 100-[W (composto)-W(controle)/W (DHT)-W (controle)]xlOO. W é o peso da próstata. Valores maiores são preferíveis. A Coluna 5 representa a % de eficácia antiandrogênica em vesícula seminal de rato, expressa em percentagem de inibição: Em que a percentagem de inibição é calculada pela seguinte fórmula: % de inib. = 100-[W(composto)-W(controle)/W(DHT)-W (controle)]xlOO. W é o peso da vesícula seminal. Valores maiores são preferíveis. A Coluna 6 representa a % de eficácia antiandrogênica em músculo levantador do ânus de rato, expressa em percentagem de inibição: Em que a percentagem de inibição é calculada pela seguinte fórmula: % de inib. = 100-[W (composto)-W(controle)/W(DHT)-W (controle)]xlOO. W é o peso da vesícula seminal. Valores menores são preferíveis. A Coluna 7 representa a % de eficácia androgênica em próstata de rato, expressa em percentagem de estimulação: Em que a percentagem de estimulação é calculada pela seguinte fórmula: % de estimulação = [W(composto)-W (controle)/ W(DHT)-W (controle)]xlOO. W é o peso da próstata. Valores menores são preferíveis. A Coluna 8 representa a % de eficácia androgênica em vesícula seminal de rato, expressa em percentagem de estimulação: Em que a percentagem de estimulação é calculada pela seguinte fórmula: % de estimulação = [W(composto)-W (controle)/ W(DHT)-W (controle)]xlOO. W é o peso da vesícula seminal. Valores menores são preferíveis. Coluna 9 representa a % de eficácia androgênica em músculo levantador do ânus de rato, expressa em percentagem de estimulação: Em que a percentagem de estimulação é calculada pela seguinte fórmula: % de estimulação = [W (composto)-W(controle)/ W(DHT)-W (controle)]xlOO. W é o peso da vesícula seminal. Valores maiores são preferíveis. TABELA 4
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LEGENDA DA TABELA 4: Na Coluna 1, o nome laboratorial do antiandrogênios é relatado. Na Coluna 2, a estrutura molecular do antiandrogênios é relatada. A Coluna 3 representa a dose (expressa em nM) que inibe em 50% (IC50) o número de células de carcinoma mamário de camundongo Shionogi estimuladas por DHT. Valores menores são preferíveis. A Coluna 4 representa a afinidade de ligação relativa (RBA) do antiandrogênio expresso como percentagem (%) no receptor de androgênio humano em células transfectadas em relação a R1881 como calculado pela fórmula: % RBA = lOOxICso RI88I/IC50 (composto) Valores maiores são preferíveis. A Coluna 5 representa a percentagem de inibição da área das glândulas sebáceas da orelha esquerda dos animais tratados versus a área das glândulas sebáceas da orelha esquerda dos animais controle. Uma dose diária de 3pg por 14 dias de composto testado dissolvido em dez pL de solução de etanolzpropilenoglicol (1:1; v:v) aplicados em uma região entre os dois sulcos de cartilagem da superficie ventral da orelha esquerda.
EFICÁCIA DOS INIBIDORES PREFERIDOS
Um ensaio in vitro de atividade androgênica/antiandrogênica de antiandrogênios
Atividade androgênica/antiandrogênica de compostos preferidos foi medida com o uso das células de carcinoma mamário de camundongo Shionogi.
1. Materiais
Meio de cultura essencial minimo (MEM), aminoácidos não essenciais e soro bovino fetal foram adquiridos de Flow Laboratories. Para remover esteróides endógenos, o soro foi incubado de um dia para o outro a 4°C com 1% de carvão ativado (Norit A, Fisher) e 0,1% Dextrano T-70 (Pharmacia). Uma absorção suplementar de 2 horas foi realizada a 25°C para também remover esteróides ligados a proteina. O soro foi também inativado por uma incubação de 20 minutos a 56°C. 5a-dihidrotestosterona (DHT) foi obtida de Steraloids. O antiandrogênio hidroxiflutamida (OH-FLU) foi gentilmente cedido pelos Drs. T.L. Nagabuschan e R. Neri (Schering Corporation, Kenilworth, U.S.A.).
2. Dispersão celular, cultura e clonagem
Camundongos macho Shionogi que têm tumores de mama sensiveis a androgênio foram obtidos de Drs. Keishi Matsumoto, Osaka, Japão, e Yvonne Lefebvre, Ottawa, Canadá. Para cultura primária, tumores foram retirados e lavados em tampão Hepes estéril gelado 25 mM (137 mM NaCl; 5 mM KC1; 0,7 mM Na2HPOí; 10 mM glicose, pH 7,2) . Depois de cortar com tesoura, os pedaços de tumor foram digeridos por 2 horas a 37°C em tampão Hepes contendo 3,8 mg/ml colagenase (Clostridium, Boehringer), 1,5 mg/ ml hialuronidase II (Sigma), e 3% de fração V de albumina sérica bovina (Schwartz-Mann). Células dispersas foram coletadas por centrifugação (500 x g por 10 minutos) , lavadas duas vezes por suspensão em meio essencial minimo (MEM) contendo 5% soro fetal de bezerro tratado com carvão revestido por dextrano (DCC-FCS), 1% aminoácidos não essenciais, 10 IU/ml penicilina, 50 pg/ ml estreptomicina e 100 nM dihidrotestosterona (DHT) (Steraloids).
As células foram plaqueadas no mesmo meio em uma densidade de 75.000 células/ml em frascos de 75 cm2 sob uma atmosfera de 5% dióxido carbono em ar a 37°C. O meio foi trocado semanalmente. Antiandrogênios foram dissolvidos em etanol e mantidos em soluções de estoque escolhidas para gerar concentrações finais de etanol de menos que 0,01% no meio de cultura. Tal concentração de etanol não afeta o crescimento da célula.
Células foram subcultivadas próximo à confluência por leve digestão em uma solução de 0,1% pancreatina (Flow Laboratories) em tampão Hepes contendo 3 mM ácido etilenodiaminatetracético (EDTA) (pH 7,2). As células foram peletizadas por centrifugação, ressuspensas em meio de cultura, contadas em um contador Coulter, e plaqueadas novamente como acima descrito. Clonagem de Agar macio foi realizada como descrito (Stanley e cols., Cell 10: 35-44, 1977) na presença de 100 nM DHT.
3. Medição do crescimento celular
As células foram plaqueadas em placas de 24 cavidades em uma densidade de 20.000 células/cavidade. As concentrações crescentes indicadas de agentes foram adicionadas a placas em triplicata, e as células cresceram por 10-12 dias com trocas de meio a cada 3-4 dias. O número de células foi medido por contagem direta em um contador Coulter.
4. Cálculos e análise estatistica
Valores de IC50 de antiandrogênios foram calculados de acordo com uma regressão de quadrados minimos como descrito por Rodbard, Endocrinology. A significância estatistica foi calculada de acordo com teste de faixa múltipla de Kramer. B Ensaio de Receptor de androgênio (AR) 1. Preparação de tecido
Preparação de Células renais embriônicas humanas (HEK- 293) transfectadas com receptor de androgênio humano (hAR): as células foram cultivadas em frascos Ewell Falcon a aproximadamente 3 X 105 células/cavidade em meio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado com 10% soro fetal de bezerro a 37°C sob uma atmosfera umidifiçada de 95% de ar, 5% de CO2. Cinco pg de plasmideo pCMVneo-hAR foram transfectadas com o uso de kit de transfecção de lipofectina (Life Technologies, Ontario, Canadá). Depois de 6 h de incubação a 37°C, o meio de transfecção foi removido e 2 ml de DMEM foram adicionado. As células foram também cultivadas por 48 horas e então transferidas para placas de Petri de 10 cm e cultivadas em DMEM contendo 7 00 pg/ml de G-418 para inibir o crescimento de células não transfectadas. Meio contendo G-418 foi trocado a cada dois dias até que colônias resistentes foram observadas. Clones positivos foram selecionados por PCR. Células HEK 293 transfectadas com hAR foram amplificadas e congeladas até serem usadas para o ensaio de ligação.
Preparação de citosol de células que expressam HEK-293 hAR: na manhã do ensaio de ligação, um pellet de células HEK-293 hAR foi descongelado e suspenso em tampão A (25 mM Tris-HCl, 1,5 mM sal dissódico de EDTA, 10 mM a- monotioglicerol, 10% glicerol, e 10 mM molibdato de sódio, pH 7,4; 625.000 células/0,1 ml). A suspensão de células foi sonificada por três periodos de 30 segundos (com intervalos para resfriamento) e então centrifugada a 105.000 x g por 90 minutos.
2. Ensaio de receptor de androgênio
A ligação de androgênio foi medida com o uso do ensaio de hidroxilapatita (HAP). Brevemente, o esteróide radioativo [3H]R1881 solubilizado em etanol foi diluido em tampão B (10 mM Tris-HCl, 1,5 mM sal dissódico de EDTA, 10 mM oc-monotioglicerol, pH 7,4). Aliquotas da preparação de citosol de células (0,1 ml) foram então incubadas com 5 nM [3H]R1881 (0,1 ml, — 100.000 cpm) na presença ou ausência das concentrações indicadas de compostos não rotulados (0,1 ml, preparados em tampão B contendo 30% etanol) por 16-18 horas a 0-4 °C. Triamcinolona acetonida (TAC; 100 nM) foi adicionada para mascarar receptores de progesterona. Esteróides não ligados foram separados por incubação por 40 minutos a 0-4 °C com 0,3 ml HAP preparado em tampão P (50 mM Tris-HCl, 10 mM KH2PO4, pH 7,4). Depois da incubação com HAP e 10 minutos de centrifugação a 1.000 x g, o pellet foi lavado 3 vezes com 1 ml de tampão P. Logo depois, a radioatividade foi extraida do pellet por incubação em temperatura ambiente por 60 minutos com 1 ml de etanol. Depois da centrifugação, o sobrenadante foi decantado em um frasco de cintilação e o pellet foi extraido novamente com etanol. Depois da adição de liquido de cintilação, a radioatividade foi medida em um contador de cintilação liquida.
3. Cálculos e análise estatistica
Valores de IC50 de antiandrogênios foram calculados de acordo com uma regressão de quadrados minimos como descrito por Rodbard, Endocrinology. A significância estatistica foi calculada de acordo com teste de faixa múltipla de Kramer. Afinidade de ligação relativa (RBA) do antiandrogênio em percentagem em relação a R1881 é calculada pela fórmula: % RBA = lOOxICso R1881/ IC50 (composto) C - Atividade sistêmica antiandrogênica/androgênica (ratos macho s imaturo s) 1. Animais Ratos machos imaturos (Cri: CD (SD) Br) de 22 a 24 dias de idade foram obtidos de Charles-River, Inc. (St-Constant, Quebec, Canadá) e abrigados em até 5 por gaiola em caixas plásticas em um ambiente de temperatura (23 ± 1°C)- e luz (12 h luz/dia, luzes acesas às 7 horas e 15) controladas. Os ratos foram alimentados com ração e água à vontade. No dia após sua chegada, os animais foram orquidectomizados (CX) sob anestesia com Isoflurano por via escrotal e aleatoriamente designados a grupos de 5 animais. Para atividade antiandrogênica, um implante silástico de dihidrotestosterona (DHT; comprimento do implante: 1 cm) foi inserido por via subcutânea na área dorsal dos animais no momento da orquidectomia. Um grupo de 5 animais era CX apenas como controle (sem implante de DHT inserido). 2. Tratamentos Para avaliar a atividade antiandrogênica, compostos testados foram administrados por via subcutânea ou oral uma vez ao dia em uma dose de 0,5 mg/animal para atividade antiandrogênica ou 0,2 mg/animal para atividade androgênica por 7 dias (SD 1 a 7) . Os compostos foram solubilizados (quando possivel) em dimetilsulfóxido (DMSO, 10% de concentração final) e administrados como suspensão em 0,4% metilcelulose. Os ratos nos grupos de controle CX e controle CX + DHT receberam o veiculo isoladamente durante o periodo de 7 dias. Um grupo de animais recebeu o antiandrogênio Flutamida como referência. Os animais foram mortos por deslocamento cervical sob anestesia de isoflurano na 8a manhã após a castração. A próstata ventral e vesículas seminais foram rapidamente dissecadas e pesadas.
3. Cálculos e análise estatística
Para atividade antiandrogênica, a percentagem de inibição (% de inib.) é calculada pela seguinte fórmula: % de inib. = 100-[W (composto)-W(controle)/W(DHT)-W (controle)]xl00. Para atividade androgênica, a percentagem de estimulação é calculada pela seguinte fórmula: % de estimulação = [W(composto)-W(controle)/ W(DHT)-W (controle)]xl00. W é o peso da próstata, da vesícula seminal ou elevador ani. D - Avaliação in vivo da atividade antiandrogênica tópica A atividade antiandrogênica de compostos para uso tópico foi determinada com o uso do modelo de glândulas sebáceas da orelha no hamster macho.
1. Animais
Hamsters da Síria machos dourados (SYR) de 110-120 g foram obtido de Harlan Sprague-Dawley (Madison, USA) e abrigados até 2 por gaiola plástica em um ambiente de temperatura (22 ± 3°C) e luz (12 h luz/dia, luzes acesas às 7hl5) controladas. Os hamsters foram alimentados com dieta de Roedor Certificada 5002 (pellet) e tiveram acesso a água à vontade. Os animais foram aclimatizados por pelo menos cinco dias antes do início do estudo. Os animais foram aleatoriamente designados a grupos de oito hamsters. Um grupo de hamsters foi castrado sob anestesia de isoflurano no dia do início da dose (SD 1) e usado como o grupo controle.
2. Tratamentos
Para avaliar a atividade antiandrogênica, compostos testados foram aplicados por via tópica na parte interna da orelha esquerda, uma vez ao dia, por 14 dias. Uma solução de dez pL de Acetona:etanol:propileno Glicol (1:1:2; v:v:v) contendo 0,1, 0,3 ou 1,0 mg/mL do composto testado foi cuidadosamente aplicada na região entre os dois sulcos de cartilagem da superfície ventral da orelha esquerda. Para animais dos grupos de controle castrados e intactos, um veiculo de dez pL foi aplicado na orelha esquerda. Nenhuma solução foi aplicada na orelha direita.
3. Observações e medições post-mortem
No Dia 15 do estudo, os hamsters foram sacrificados por deslocamento cervical sob anestesia de isoflurano. As orelhas esquerda e direita foram coletadas unidas pela pele da cabeça, fixadas em forma plana em um papel e então imersas em 10% de formalina tamponada neutra. Foram feitas perfurações fazendo um orifício circular de 6 mm na orelha fixada plana na região em que a solução foi aplicada. Esses espécimes feitos por perfuração foram coletados de cada orelha. Usando um bisturi, os espécimes de orelha coletados circulares de 6 mm foram cortados ao meio entre dois sulcos de cartilagem. As duas partes iguais dos espécimes de orelha circulares foram incrustadas em parafina. Depois de processamento do tecido, as duas partes foram verticalmente incrustadas paralelas uma à outra de tal forma que a área plana de 6 mm estava de frente. De cada bloco de parafina, uma seção foi cortada e coletada em uma lâmina de vidro. Assim, cada lâmina continha duas seções alongadas de 6 mm de comprimento. As lâminas foram coradas com hematoxilina e eosina.
4. Análise da área da glândula sebácea
Usando a câmera de video e a lente número X5 do microscópio, o campo resultante que aparece na tela tem um comprimento de 0,953 mm. Quando a primeira seção de 6 mm de comprimento foi examinada da esquerda para a direita, o primeiro e o segundo campos foram ignorados e o terceiro e o quarto campos foram capturados para análise pelo analisador de imagem. Cada campo tem o comprimento de 0,953 mm. Com a ajuda do mouse da tela, as glândulas sebáceas no comprimento inteiro do campo (0,953 mm) foram marcadas. Além disso, uma área que tem o comprimento do campo total e a altura entre stratum granulosum e o bordo superior da cartilagem foi retirada.
A área total das glândulas sebáceas (gm2) em cada campo examinado foi calculada pelo Analisador de Imagem. Nós também medimos a área total, que tem o comprimento de 0,953 mm, e a altura entre o stratum granulosum e a cartilagem. Em adição, uma percentagem da área ocupada pelas glândulas foi obtida. Assim, para cada orelha, duas seções foram cortadas e dois campos de cada seção foram analisados. Foi feita uma média do total das quatro leituras e o erro padrão médio da média foi calculado pelo analisador de imagem. Os resultados foram expressos em gm2 como a superfície total de glândulas por campo e também como percentagem da área ocupada pelas glândulas no tecido.
Alguns exemplos não limitantes de compostos preferidos ativos são discutidos abaixo junto com técnicas preferidas de sintese.
EXEMPLOS DE SÍNTESE DE INIBIDORES PREFERIDOS
Espectros de RMN de prótons foram registrados em um instrumento Brucker AC-F 300 ou Brucker Avance 400 MHz. As seguintes abreviações foram usadas: s, singleto; d, dupleto; dd, duplo dupleto; t, tripleto; q, quadrupleto; e m, multipleto. As trocas químicas (δ) foram referidas a clorofórmio (7,26 ppm para XH e 77,00 ppm para 13C) ou Acetona (2,01 ppm para XH) e foram expressas em ppm. Cromatografia de camada fina (CCF) foi realizada em placas de 0,25 mm Kieselgel 60F254 (E. Merck, Darmstadt, FRG) . Para cromatografia flash, Merck-Kieselgel 60 (230400 mesh A.S.T.M.) foi usada. A menos que apontado de outra forma, o material de iniciação e o reagente foram obtidos comercialmente e foram usados como tal ou purificados por meio padrão. Todos os solventes e reagentes purificados e secos foram estocados sob argônio. Reações anidras foram realizadas sob uma atmosfera inerte, a estrutura montada e resfriada sob argônio. Soluções orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio, evaporadas em um evaporador rotatório e sob pressão reduzida. Os materiais de iniciação e reagentes foram disponíveis por Aldrich Chemical Company, Inc. (Milwaukee, Wisconsin).
Preparação de derivados de tiohidantoinas (Tabela 1 e Tabela 3)
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Reagentes e condições: la pt-CFjOuGiY-H) t> (X = CF3OUCI. Y = CH3> (a) 0“C a temperatura ambiente, e limpo (b) CSCI2, H2O, temperatura ambiente; (c) TEA, THE, refluxo; (d) 2 M HC1 aquoso, MeOH, refluxo; (e) fenol-CO-R, DIAD, PPh3, THE; (t) NR1R2, NaBH3CN, AcOH, ACN ou EtOH. 5-amino-2-cianobenzotrifluoreto (la): comercialmente disponível(Matrix Scientific) 3-cloro-4-ciano-2-metil anilina (lb): sintetizada como descrito em WO 03/096980 A2 4-isotiocanato-2-trifluormetil-benzonitrila (2a): À uma solução de tiofosgênio (203 mg, 1,8 mmol) em água desmineralizada (3,0 mL) , foi adicionado 5-amino-2- cianobenzotrifluoreto (la) (300 mg, 1,6 mmol) em uma pequena porção e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução resultante foi diluida com água (50 mL) , extraída com clorofórmio (3 x 20 mL) e então filtrada sobre um plugue de algodão. A solução resultante foi evaporada sob pressão reduzida para gerar um sólido marrom pálido bruto (334 mg, 90%) que foi diretamente usado para a próxima etapa. 2-(3-hidroxi-propilamino)-2-metil-proprionitrila (3): a uma solução limpa de acetona cianohidrina (930 mg, 10,9 mmol) a 0°C, foi lentamente adicionado o 3-amino-l-propanol (861 mg, 11,5 mmol) . A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas e então evaporada sob pressão reduzida para gerar o composto desejado 3 (l,lg, 71%) que foi diretamente usado para a próxima etapa sem purificação. 4-[4,4-dimetil-3-(3-hidroxipropil)-5-imino-2-tioxo-l imidazolidinil]-2-trifluormetil-benzonitrila (4a): À uma solução de composto 2a (500 mg, 2,2 mmol) em THF anidro (20 mL) sob argônio, foram adicionados trietilamina (22 mg, 0,22 mmol) e 2-propilamino-2-ciano-propano (3) (328 mg, 2,3 mmol). A solução foi então agitada em refluxo por 1 hora. A solução resultante foi evaporada até secar e purificada por cromatografia flash usando diclorometano/acetona (8:2) como um eluente para gerar 627 mg (77%) do composto desejado 4a. 4-[4,4-dimetil-3-(3-hidroxipropil)-5-oxo-2-tioxo-l- imidazolidinil]-2-trifluormetil-benzonitrila (5a): A uma solução de composto 4a (627 mg, 1,7 mmol) em metanol (27 mL), foi adicionado 2N de cloreto de hidrogênio aquoso (5,2 mL). A solução foi refluxada por 90 minutos e então despejada em uma solução de gelo/água. A solução foi extraida com acetato de etila (3 x 30 mL) , lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio para gerar 428 mg (68%) do composto desejado 5a. XH RMN (400 MHz, acetona- d6) δ: 1,65 (s, 6H) , 3,67 (q, 2H, J = 5,7 Hz), 3,75 (t, 1H, J = 5,01 Hz), 3,90 (m, 2H), 8,03 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 8,18 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 8,26 Hz). Procedimento geral para a sintese de compostos 6a: Tipicamente, a uma solução agitada de composto 5a (0,40 mmol), trifenilfosfina (0,80 mmol) e o fenol adequado (0,80 mmol) em THF anidro (0,05 M) a 0°C, foi lentamente adicionado diisopropilazodicarboxilato (DIAD) (0,80 mmol) por 10 minutos. A solução foi agitada a 0°C por 1 hora e deixada para retornar à temperatura ambiente para ser agitada por mais 3 horas. A solução resultante foi diluida com acetato de etila (60 mL), lavada com uma solução a 10% de NaOH (100 mL) e seca sobre sulfato de sódio. Purificação do composto bruto resultante por cromatografia flash usando CH2C12/Acetona (95:5) gerou compostos de estrutura geral 6a com rendimentos moderados a bons (30 a 70%). 4-{4,4-dimetil-5-oxo-3-[3-(3-propionil-fenoxi)- propil]-2-tioxo-imidazolidin-l-il}-2-trifluormetil- benzonitrila (EM-7113) : RMN (400 MHz, acetona-de) δ: 1,15 (t, 3H, J = 7,20 Hz), 1,68 (s, 6H), 2,07 (m, 2H), 3,06 (q, 2H, J = 7,20 Hz), 4,05 (m, 2H), 4,24 (t, 2H, 6,13 Hz), 7,22 (m, 1H), 7,45 (t, 1H, J = 7,92 Hz), 7,53 (s, 1H) , 7,61 (d, 1FI, 7,69 Hz), 8,03 (dd, 1H, = 6,45; J2 = 1,81 Hz), 8,17 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 8,27 Hz). Procedimento geral para a sintese de compostos 7a: Tipicamente, a uma solução de composto 6a (0,15 mmol) em acetonitrila anidra (1 mL) , foram adicionados a amina adequada (0,60 mmol), cianoboroidreto de sódio (0,23 mmol) e ácido acético (0,75 mmol). A solução foi então agitada variando de 4 a 12 horas, sob argônio em temperatura ambiente. A solução resultante foi diluida com acetato de etila (15 mL) e lavada sucessivamente com uma solução a 10% de bicarbonato de sódio aquoso e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e evaporada sob pressão reduzida para gerar a amina bruta. 0 composto bruto foi então purificado por cromatograf ia flash com o uso de acetato de etila ou acetona como um eluente para gerar compostos de estrutura geral 7 com rendimentos que variam de 35 a 60%. Nota: Tiohidantoinas (lb-7b) foram obtidas pela mesma via sintética, como foram usadas para os compostos (la-7a). 4-(3-{3-[(4-Isopropilamino-metil)-fenoxi]-propil}-4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-l-il)-2-trifluormetil- benzonitrila (EM-7105): ^-H RMN (400 MHz, Acetona-de) δ: 1,04 (d, 6H, J= 6,22 Hz), 1,67 (s, 6H), 2,36 (m, 2H), 2,78 (m, 1H) , 3,70 (s, 21-1), 4,02 (m, 2H) , 4,13 (t, 2H, J = 6,16 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 4,7 Hz), 7,28 (d, 2H, j = 8,6 Hz), 8,03 (dd, 1H, = 6,46 Hz, J2 = 1,80 Hz), 8,18 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 8,25 Hz) . 4-(3-{3-[(4-Etilaminometil)-fenoxi]propil}-4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-l-il)-2-trifluormetil- benzonitrila (EM-7148) : ^-H RMN (400 MHz, acetona-dg) δ: 1,07 (t, 3H, J = 7,12 Hz), 1,67 (s, 6H), 2,36 (m, 2H), 2,60 (m, 2H) , 3,70 (s, 2H) , 4,02 (m, 2H) , 4,13 (t, 2H, J= 6,17 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 4,90 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 8,61 Hz), 8,03 (dd, 1H, = 6,53 Hz, J2= 1,73 Hz), 8,18 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 7,95 Hz). 4-(3-{3-[(4-Dimetilaminometil)-fenoxi]-propil}-4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-l-il)-2-trifluormetil- benzonitrila (EM-7192) : 1H RMN (400 MHz, acetona-dg) δ: 1,67 (s, 6H) , 2,16 (s, 6H) , 2,36 (m, 2H) , 3,32 (s, 2H) , 4,02 (m, 2H) , 4,14 (t, 2H, J = 6,16 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 4,7 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,03 (dd, 1H, = 6,47 Hz, J2 = 1,77 Hz), 8,18 (d, 1H, = 1,71 Hz), 8,26 (d, 1H, 8,27 Hz) . 2-cloro-4-(3-{3-[(4-isopropilamino-metil)-fenoxi]- propil}-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-l-il)-3- metil-berizonitrila (EM7198): 1H RMN (400 MHz, acetona-dg) δ: 1,04 (d, 6H, J = 6,22 Hz), 1,67 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 2,36 (m, 2H) , 2,78 (m, 1H) , 3,70 (s, 2H) , 4,00, (m, 2H) , 4,13 (t, 2H, J = 6,17 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,27 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 8,27 Hz). 4-{4,4-Dimetil-5-oxo-3-[3-(4-pirrolidin-l-ilmetil- fenoxi)-]-2-tioxo-imidazolidin-l-il}-2-triflúor- benzonitrila (EM-7232): ^-H RMN (400 MHz, acetona-db) δ: 1,66 (s, 6H) , 1,73 (m, 4H) , 2,36 (m, 2H) , 2,44 (amplo s, 4H), 3,53 (s, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,14 (t, 2H, J = 6,16 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 8,63 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8,56 Hz), 8,03 (dd, 1H, = 6,58 Hz, J2 = 1,70 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 1,72 Hz), 8,26 (d, 1H, 8,27 Hz). 4-[3-(3-{-4[(Isopropil-metil-amino)-metil]-fenoxi}- propil-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-l-il)-2- trifluormetil-benzonitrila (EM-7233): 1H RMN (400 MHz, acetona-de) δ: 1,04 (d, 6H, J = 6,60 Hz), 1,67 (s, 6H) , 2,09 (s, 3H) , 2,36 (m, 2H) , 2,88 (m, 1H) , 3,47 (s, 2H) , 4,02 (m, 2H) , 4,13 (t, 2H, J = 6,16 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8,57 Hz), 8,03 (dd, 1H, Jl= 6,64 Hz; J2 = 1,63 Hz), 8,17 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 8,27 Hz). 4-(3-{3-[-4-(1-Isopropilamino-etil)-fenoxi]-propil}- 4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-l-il)-2- trifluormetil-benzonitrila (EM-7234): XH RMN (400 MHz, Acetona-dg) δ: 0,99 (m, 6H) , 1,26 (d, 3H, J = 6,60 Hz), 1,67 (s, 6H) , 2,37 (m, 2H) , 2,61 (m, 1H) , 3,90 (m, 1H) , 4,02 (m, 2H), 4,14 (t, 2H, J = 6,17 Hz), 6,92 (d, 214, J = 8,60 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,59 Hz), 8,03 (dd, 1H, Jl= 6,57 Hz; J2 = 1,60 Hz), 8,17 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 8,24 Hz). 4-(3—{3—[4-(1-metilsulfonil)-fenoxi]-propil}-4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-l-il)-2-cloro-3-metil- , I 6 7 benzonitrila (EM-8260): 1H RMN (400 MHz, Acetona-de) δ- n (Sr (d, 6H, J = 3,7 Hz), 2,26 (s, 3H) , 2,43 (m, 2H) , 3,07 , 2^' 3H) , 4,04 (m, 2H) , 4,30 (t, 2H, J = 6,17 Hz), 7,19 (dr J =8,92 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,32 Hz), 7,88 (m, 3H) . Preparação de derivados de hidantoina (Tabela 1)
Figure img0035
Reagentes e condições: (a) fosgênio/tolueno, toluene, refluxo; (b) 9, TEA, 1,2 dicloroetano, 0°C a temperatura ambiente; (c) 6N HC1 , refluxo; (d) NaH, l-cloropropil-3- OTHP, DMF, 50°C; (e) p-TSA, MeOH; (f) Fenol-R, PPh3, DEAD, THF, 0°C a temperatura ambiente; (g) NR1R2, NaBH3CN, AcOH, ACN ou EtOH. 4-isocianato-2-trifluormetil-benzonitrila (8a) A uma solução de 5-amino-2-cianobenzotrifluoreto (la) (2,0 g, 10,7 mmol) em acetato de etila (6 mL) a 0°C sob argônio, foi adicionada em gotas uma solução de 2,0 M de fosgênio em tolueno (6,5 mL, 12,9 mmol) . A solução foi agitada por 30 minutos a 0°C e deixada para retornar à temperatura ambiente. Tolueno (3 mL) foi então adicionado ao acetato de etila e a solução resultante foi refluida por 3 horas usando um aparelho Dean-Stark, equipado com um trap de HC1 (sólido NaOH). Os primeiros 6 mL de solvente destilado foram removidos e recolocados por tolueno (6 mL) . A solução foi então filtrada e evaporada para gerar composto 8a (1,6 g) como um óleo laranja que foi diretamente usado para a próxima etapa. IR: 2.268 (forte), 2.232 (fraco) cm-1. 2-amino-2-metil-proprionitrila (9) A uma solução agitada de hidróxido de amónio aquoso (25%) (120 mL, 0,85 mol) , NaCN (15,34 g, 0,31 mol) e cloreto de amónio (19,75 g, 0,37 mol), foi adicionada acetona em gotas (14,52 g, 0,25 mol) em temperatura ambiente. A solução foi agitada por 3 dias em temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com diclorometano (3 x 50 mL) e filtrada sobre um plugue de algodão. Sulfato de sódio foi adicionado à fase orgânica combinada e agitada por 3 horas. Finalmente, a solução foi filtrada e evaporada sob pressão reduzida para gerar o composto desejado 9 (7,80g, 45%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ó: 1,48 (s, 6H), 1,64 (amplo s, 2H). 4-(4,4-dimetil-5-imino-2-oxo-l-imidazolidinil)-2- trifluormetil-benzonitrila (10a) A uma solução de composto 9 (641 mg, 7,62 mmol) e trietilamina (168 mg, 1,66 mmol) em 1,2 dicloroetano (8,4 mL) a 0°C sob argônio, foi adicionada em gotas uma solução do isocianato 8a (1,54 g, 7,28 mmol) em 1,2 dicloroetano (3,5 mL) . A solução foi agitada a 0°C por 35 minutos e o banho de gelo foi então removido e agitado em temperatura ambiente por mais 30 minutos. A solução foi então evaporada até secar e purificada por cromatografia flash usando EtOAc/Hexano (6:4) como um eluente para gerar composto puro 10a (1,02 g, 47%), +H NMR (300 MHz, Acetona-ds) δ: 1,54 (m, 6H) , 7,45 (amplo s, 1H) , 8,12 (d, 1H, J = 8,46 Hz), 8,29 (dd, 1H, = 6,90 Hz, J2 = 1,61 Hz), 8,46 (s, 1H) , 8,51 (s, 1H) . 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-2- trifluormetil benzonitrila (11a) Uma suspensão do composto 10a em 6N HC1 (25 mL) foi refluida por 35 minutos. A solução resfriada foi despejada em uma solução a 10% de bicarbonato, extraida com o uso de acetato de etila (3 x 25 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura, e finalmente seca sobre sulfato de magnésio para gerar do composto desejado 11a (950 mg, 95%) gue foi usado como tal na próxima etapa. XH RMN (300 MHz, Acetona- d6) δ: 1,54 (s, 6H) , 7,81 (amplo s, 11-1), 8,17 (m, 2H) , 8,26 (s, 1H) . 4-{4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-[3-(tetrahidro-furan-2- iloxi)-propil]-imidazolidin-l-il}-2-trifluormetil- benzonitrila (12a): A uma solução de composto 11a (950 mg, 3,20 mmol) em DMF anidro (10 mL) sob argônio em temperatura ambiente, foi adicionado cuidadosamente hidreto de sódio (60% suspensão em óleo) (140 mg, 3,50 mmol). A solução foi agitada por 30 minutos, e 2-(3-cloropropoxi)-tetrahidro-2H-pirano (656 mg, 3,66 mmol) foi adicionado em gotas. Finalmente, iodeto de sódio (480 mg, 3,20 mmol) foi adicionado e a solução foi aquecida a 50°C por 36 horas. A solução resultante foi diluida com éter dietilico (75 mL) , lavada sucessivamente com uma solução a 10% de fosfato de potássio e salmoura, e finalmente seca com sulfato de magnésio. O composto bruto foi purificado por cromatografia flash usando EtOAc/Hexano (3:7) como um eluente para gerar composto puro 12a (1,03 g, 73%), TH RMN (300 MHz, Acetona-d6) δ: 1,51 (m, 4H) , 1,57 (s, 6H) , 1,6-1,9 (m, 2H) , 2,04 (m, 2H) , 3,50 (m, 4H) , 3,80 (m, 2H) , 4,59 (t, 1H, J = 3,42 Hz), 8,18 (m, 2H), 8,27 (s, 1H) . 4-[3-(3-hidroxi-propil)-4,4-dimetil-2,5-dioxo- imidazolidin-l-il]-2-trifluormetil-benzonitrila (13a): A uma solução de composto 12a (1,03 g, 2,33 mmol) em metanol (10 mL) em temperatura ambiente, foi adicionado p- TSA (88 mg, 0,46 mmol). A solução foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. A reação foi então diluida com acetato de etila (50 mL), lavada sucessivamente com uma solução a 10% de bicarbonato e salmoura, e finalmente seca sobre sulfato de magnésio para gerar composto 13a (786 mg, 95%) que foi diretamente usado como tal na próxima etapa. 1H RMN (300 MHz, Acetona-de) δ: 1,57 (s, 6H), 1,92 (m, 2H), 3,54, (t, 2H, J = 7,38 Hz), 3,51-3,63 (m, 2H) , 8,18 (m, 2H), 8,27 (s, 1H). Procedimento geral para a sintese de compostos 14a: Tipicamente, à uma solução agitada de álcool 13a (0,70 mmol), trifenilfosfino (1,50 mmol) e o fenol adequado (1,40 mmol) em THF anidro (0,05 M) a 0°C, foi lentamente adicionada dietilazodicarboxilato (DEAD) (1,40 mmol) por 10 minutos. A solução foi agitada a 0°C por 1 hora e deixada para retornar à temperatura ambiente para ser agitada por mais 3 horas. A solução resultante foi diluida com acetato de etila (120 mL) , lavada com uma solução a 10% NaOH (200 mL), e seca sobre sulfato de sódio. Purificação do composto bruto resultante por cromatografia flash usando CH2CI2/ Acetona (99:1) gerou compostos de estrutura geral 14a com rendimentos moderados a bons (45 a 70%). Procedimento geral para a sintese de compostos 15a: Tipicamente, a uma solução de composto 14a (0,11 mmol) em acetonitrila anidra (2,5 mL) , foram adicionados a amina adequada (0,45 mmol), cianoboroidreto de sódio (0,17 mmol) e ácido acético (0,55 mmol). A solução foi então agitada variando de 4 a 12 horas, sob argônio em temperatura ambiente. A solução resultante foi diluida com acetato de etila (15 mL) e lavada sucessivamente com uma solução a 10% de bicarbonato de sódio aquoso e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e evaporada sob pressão reduzida. O composto bruto foi então purificado por cromatografia flash com o uso de acetato de etila e acetona como um eluente para gerar compostos de estrutura geral 15a com bons rendimentos (60-70%). 4-{3[3-(4-dimetilaminometil-fenoxi)-propil]-4,4- dimetil-2,S-dioxo-imidazolidin-l-iiy^-trifluormetil- benzonitrila (EM-7334) : 1H RMN (400 MHz, Acetona-dβ) δ: 1,57 (s, 6H) , 2,14 (s, 6H) , 2,23 (m, 2H) , 3,31 (s, 2H) , 3,64 (t, 2H, J = 7,30 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 6,07 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,21 (d, 2H, J = 8,55 Hz), 8,16 (m, 2H), 8,27 (s, 1H). Nota: Os derivados de hidantoina de tipo 15b podem ser obtidos pela mesma via sintética que foi usada para os compostos 15a. Preparação de derivados de succinimida (Tabela 1)
Figure img0036
Reagentes e condições: (a) anidrido 2,2 dimetil succinico, 220°C; (b) LiHMDS, brometo de alila, THF, -78°C a temperatura ambiente; (c) LiHMDS, Mel, THF, -78°C a temperatura ambiente; (d) RUCI3-H2O, NaIOí, CH3CN/H2O (6:1), temperatura ambiente; (e) NaBH-j, AcOH, temperatura ambiente; (f) PPha, CBr4, CH2CI2, 0°C a temperatura ambiente; (g) Fenol-R, CS2CO3, DMF, 70°C. 4-(3,3-dimetil-2,5-dioxo-l-pirrolidinil)-2- trifluormetil benzonitrila (16a): Anidrido 2,2 dimetil succinico (2,0 g, 15,6 mmol) e 4- amino-2-trifluormetil-benzonitrila la (2,91 g, 15,6 mmol) foram aquecidos a 220°C por 2 horas. O sólido resultante (4,59g, 99%) foi usado como tal na próxima etapa. RMN (400 MHz, acetona-dβ) δ: 1,44 (s, 6H) , 2,84 (s, 2H) , 7,97 (dd, 1H, J1 = 6,74 Hz, J2 = 1,63 Hz), 8,08 (s, 1H) , 8,24 (d, 1H, = 8,32 Hz). 4-[3,3,dimetil-2,5-dioxo-4-(2-alil)-1-pirrolidinil]-2- trifluormetil-benzonitrila (17a): À uma solução de composto 16a (500 mg, 1,69 mmol) em THF anidro (20 mL) sob argônio, foi adicionado LiHMDS (1,90 mL, 1,94 mmol) (1,0 M em THF) a -78°C. A solução foi agitada por 30 minutos, antes da adição em gotas de brometo de alila (245 mg, 2,03 mmol). A solução resultante foi deixada para retornar à temperatura ambiente e foi agitada por mais 90 minutos. A solução foi então diluida com acetato de etila (75 mL) , lavada sucessivamente com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e finalmente evaporada. Purificação do produto bruto resultante por cromatografia flash com o uso de acetato de etila/hexano (1:9) como um eluente gerou o composto desejado 17a em rendimentos moderados (120 mg, 32%) . 1H RMN (400 MHz, Acetona-de) δ: 1,38 (s, 3H) , 1,43 (s, 3H) , 2,45 (m, 1H) , 2,80 (m, 1H) , 3,06 (m, 1H) , 5,12 (d, 1H, J = 10,21 Hz), 5,24 (d, 1H, J = 17,15 Hz), 6,05 (m, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 8,29 Hz), 8,08 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, = 8,33 Hz). 4-[3,3,4-trimetil-2,5-dioxo-4-(2-alil)-1- pirrolidinil]-2-trifluormetil- benzonitrila (18a): À uma solução de composto 17a (100 mg, 0,296 mmol) em THF anidro (5 mL) sob argônio, foi adicionado LiHMDS (0,31 mL, 0,326 mmol) (1,0 M em THF) a -78°C. A solução foi agitada por 30 minutos, antes da adição em gotas de iodeto de metila (126 mg, 0,887 mmol). A solução resultante foi deixada para retornar à temperatura ambiente e foi agitada por mais 60 min. A solução foi então diluida com acetato de etila (30 mL) , lavada sucessivamente com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e finalmente evaporada para gerar composto 18a (94 mg, 90 %) usado como tal na próxima etapa. ^-H RMN (400 MHz, acetona-de) δ:l,30 (s, 31-1), 1,34 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,51 (m, 2H), 5,17 (m, 2H), 5,89 (m, 1H), 7,98 (dd, 1H, = 6,40 Hz, J2 = 1,90 Hz), 8,07 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 8,39 Hz) . 4-[3,3,4-trimetil-2,5-dioxo-4-(2-acetaldeido)-1- pirrolidinil]-2-trifluormetil-benzonitrila (19a): À uma solução de composto 18a (94 mg, 0,267 mmol) em acetonitrila/H20 (6:1) (5 mL) sob argônio, foi adicionado rutênio (III) cloreto hidrato (2 mg, 0,01 mmol), e a solução foi agitada por 5 min. Depois disso, pequenas porções de periodato de sódio (171 mg, 0,799 mmol) foram adicionadas e agitadas por mais 2 horas em temperatura ambiente. A solução resultante foi diluida com acetato de etila (25 mL) , lavada sucessivamente com uma solução de bissulfito de sódio e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e finalmente evaporada sob pressão reduzida. Purificação do produto bruto resultante por cromatografia flash com o uso de acetato de etila/hexano (4:6) como um eluente gerou o composto desejado 19a em rendimentos moderados (39 mg, 40%). 4-[3,3,4-trimetil-2,5-dioxo-4-(2-hidroxi-etil)-1- pirrolidinil]-2-trifluormetil-benzonitrila (20a): À uma solução de composto 19a (39 mg, 0,115 mmol) em ácido acético (2 mL) em temperatura ambiente, foi adicionado borohidreto de sódio (8,5 mg, 0,230 mmol) e a solução foi então agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução resultante foi diluida com acetato de etila (25 mL) , lavada sucessivamente com uma solução a 10% de bicarbonato de sódio e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e finalmente evaporada sob pressão reduzida para gerar composto bruto 20a que foi usado como tal na próxima etapa. 4-[3,3,4-trimetil-2,5-dioxo-4-(2-bromo-etil)-1- pirrolidinil]-2-trifluormetil-benzonitrila (21a): À uma solução de composto 20a (33 mg, 0,097 mmol) em diclorometano anidro (2 mL) a 0°C sob argônio, foram adicionados trifenilfosfina (50 mg, 0,194 mmol) e carbontetrabrometo (64 mg, 0,194 mmol). A solução foi deixada para retornar à temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A solução resultante foi diluida com diclorometano (25 mL) e filtrada em um plugue de algodão. Purificação do produto bruto resultante por cromatografia flash usando um gradiente de acetato de etila/hexano (3:97 a 3:7) como um eluente gerou o composto desejado 21a (15 mg, 40% por 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, acetona-dδ) δ: 1,36 (s, 3H) , 1,39 (s, 3H) , 1,40 (s, 3H) , 2,28 (m, 21-1), 3,68 (m, 2H) , 8,03 (dd, 1H, = 6,57 Hz, J2 = 1,84 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 1,45 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8,40 Hz). Procedimento geral para a sintese de compostos 22a: À uma solução do fenol adequado (0,055 mmol) em dimetilformamida (1 mL) , foi adicionado carbonato de césio (0,055 mmol). A solução foi aquecida a 70°C sob argônio e agitada por 30 minutos, antes da adição do composto 21a (0,037 mmol). A solução resultante foi agitada por mais 60 minutos. A solução foi então despejada em água (20 mL) , extraida com éter dietilico (3 x 10 mL), lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio, e finalmente evaporada sob pressão reduzida. Purificação do produto bruto resultante por cromatografia flash usando um gradiente de acetato de etila/hexano (3:7 a 100:0) como um eluente gerou o composto desejado 22a em rendimentos moderados (15-33%). 4-[3-(2-{3-[1-(1-Etil-propilamino)-butil]-fenoxi}- etil)-3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-pirrolidin-l-il]-2- trifluormetil-benzonitrila (EM-6926): TH RMN (400 MHz, acetona-de) δ: 0,74-0,87 (m, 9H) , 1,16-1,50 (m, 8H) , 1,38 (s, 3H),1,42 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 2,08-2,34 (m, 3H), 3,67 (t, 1H, J = 6,81 Hz), 4,22 (m, 2H), 6,71 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 1,67 Hz), 8,19 (m, 1H). Nota: Os derivados de succinimida de tipo 22b podem ser obtidos pela mesma via sintética que foi usada para compostos 22a. Preparação de derivados de piperidina (Tabela 3)
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Reagentes e condições: (a) BrCH2Cθ2Me, Zn/Cu, TMSC1, THF, temperatura ambiente; (b) LÍAIH4, THF, 0°C; (c) Pd-OH/C (20%), MeOH, 60°C; (d) 4-flúor-2(trifluormetil)benzonitrila ou 2-cloro-4-fluorbenzonitrila, TEA, DMF, 80°C; (e) PPha, CBr4, K2CO3, CH2CI2, temperatura ambiente; (f) Fenol-R, CS2CO3, DMF, 80 °C. Metil éster de ácido (l-Benzil-4-hidroxi-piperidin-4- il)-acético (24): À uma solução recém preparada de metil éster de brometo de metilzinco (4,43g, 20,2 mmol) em THF (16 mL) , foi lentamente adicionada a l-Benzil-4-piperidona (23, Aldrich) (2,10g, 10,1 mmol) em temperatura ambiente. A solução foi então agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente sob argônio. A solução resultante foi despejada em água (100 mL) e extraida com éter dietilico (3 x 30 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução 0,2 N HC1 e então neutralizadas com solução 0,2 N NaOH. A fase orgânica foi finalmente lavada com solução de salmoura, seca com sulfato de magnésio, e evaporada sob pressão reduzida. Purificação do composto bruto resultante por cromatografia flash com o uso de acetato de etila/ hexano (7:3) como um eluente gerou o composto desejado 24 (l,70g, 60%), 1H RMN (400 MHz, acetona-dg) δ: 1,3-1,55 (m, 2H) , 1,6-1,7 (m, 2H) , 2,2-2,7 (m, 6H) , 2,45-2,65 (m, 5H) , 7,31 (m, 5H). l-Benzil-4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-ol (25): À uma solução de composto 24 (1,70 g, 6,07 mmol) em THF anidro (40 mL) a 0°C, foi lentamente adicionada uma solução de hidreto de litio aluminio (l,0M em THF) (12,1 mL, 12,1 mmol) . A solução foi então agitada a 0°C por 1 hora e deixada para retornar à temperatura ambiente para ser agitada por mais 2 horas. A solução resultante foi despejada em um solução fria a 10% de sulfato de sódio (300 mL) , extraida com éter dietilico (3 x 75 mL) , lavada com salmoura, e finalmente seca sobre sulfato de magnésio para gerar o composto bruto 25 (1,32 g, 87%) que foi usado como tal na próxima etapa. iH RMN (400 MHz, MeOD) δ: 1,65 (m, 4H), 1,72 (t, 2H, J = 7,06 Hz), 2,45 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,76 (t, 2H, J = 7,06 Hz), 7,31 (m, 5H). 4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-ol (26): À uma solução de composto 25 (1,32 g, 5,30 mmol) em metanol (10 mL) sob argônio, foi adicionado hidróxido de paládio (20%) em carvão ativado (132 mg, 10% w/w) . A solução foi purificada três vezes com hidrogênio e agitada sob atmosfera de hidrogênio a 60°C por 4 horas. A solução resultante foi então filtrada em filtro de celite para gerar composto desejado 26 (790 mg, 94%) que foi usado como tal para a próxima etapa. 4-[4-Hidroxi-4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-l-il]-2- trifluormetil-benzonitrila (27a): À uma solução de composto 26 (517 mg, 3,25 mmol) em dimetilformamida anidra (15 mL) sob argônio, foram adicionados trietilamina (1,32 g, 13,0 mmol) e 4-flúor-2-trifluormetilbenzonitrila (1,80 g, 9,52 mmol) . A solução foi agitada a 80°C por 4 horas. A solução foi resfriada em temperatura ambiente e despejada em água (100 mL) , extraida com éter dietilico (3 x 25 mL) , lavada com salmoura, e finalmente seca sobre sulfato de magnésio. Purificação do produto bruto resultante por cromatografia flash com o uso de acetato de etila/hexano (7:3) como um eluente gerou o composto desejado 27a (687 mg, 68%) . RMN (400 MHz, Acetona-de) δ: 1,74 (m, 6H) , 3,45 (m, 2H) , 3,85 (m, 4H), 7,24 (dd, 1H, = 6,4 Hz, J2 = 2,5 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 8,8 Hz). 4-[4-(2-Bromo-etil)-4-hidroxi-piperidin-l-il]-2- trifluormetil-benzonitrila (28a): À uma solução de composto 27a (687 mg, 2,09 mmol) em diclorometano anidro (10 mL) a 0°C sob argônio, foram adicionado carbonato de potássio (1,16 g, 8,39 mmol), trifenilfosfino (1,1 g, 4,19 mmol) e tetrabrometo de carbono (1,39 g, 4,19 mmol). A solução foi deixada para retornar à temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A solução resultante foi diluida com diclorometano (50 mL) e filtrada em um filtro com algodão. Purificação do produto bruto resultante por cromatografia flash com o uso de acetato de etila/hexano (2:8) gerou o composto desejado 28a (470 mg, 57%). XH RMN (400 MHz, MeOD) δ: 1,72 (m, 4H), 2,11 (m, 2H) , 3,37 (m, 2H) , 3,54 (m, 2H) , 3,77 (m, 2H) , 7,18 (dd, 1H, = 6,26 Hz, J2 2,62 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,07 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 8,83 Hz). Procedimento geral para a sintese de compostos 29a: À uma solução do fenol adequado (0,116 mmol) em dimetilformamida (3 mL) , foi adicionado carbonato de césio (0,190 mmol). A solução foi aquecida a 70°C sob argônio e agitada por 30 minutos, antes da adição do composto 28a (30 mg, 0,079 mmol). A solução resultante foi agitada por mais 4 horas. A solução foi então despejada em água (50 mL) , extraida com éter dietilico (3 x 20 mL) , lavada com uma solução de salmoura, seca com sulfato de magnésio, e finalmente evaporada sob pressão reduzida. Purificação do produto bruto resultante por cromatografia flash com o uso de acetato de etila (100%) como um eluente gerou o composto desejado 29a em rendimentos moderados a bons (40-70%) . 4-{4-[2-(4-ciclohexilaminometil-fenoxi)-etil]-4- hidroxi piperidin-l-il}-2-trifluormetil-benzonitrila (EM- 7332): XH RMN (400 MHz, Acetona-dg) 5:1,20 (amplo s, 8H) , 1,81 (m, 4H) , 2,00 (m, 4H) , 2,60 (m, 1H) , 3,48 (m, 2H) , 3,79 (s, 2H) , 3,86 (m, 2H) , 4,22 (t, 2H, J = 6,64 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,44 Hz), 7,29 (m, 4H) , 7,73 (d, 1H, J = 8,85 Hz) . 4-{4-hidroxi-4-[2-(2-metil-4-morfolin-4-ilmetil- fenoxi)-etil]-piperidin-l-il}-2-trifluormetil-benzonitrila (EM-7363) : XH RMN (400 MHz, Acetona-dg) 5: 1,85 (m, 4H) , 2,07 (m, 2H) , 2,17 (s, 3H) , 2,36 (amplo s, 4H) , 3,37 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,60 (t, 4H, J = 4,61 Hz), 3,77 (s, 1H), 3,89 (m, 2H) , 4,24 (t, 2H, J = 6,43 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,40 Hz), 7,09 (m, 2H), 7,26 (dd, 1H, = 6,26 Hz, 1,2 = 2,61 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,85 Hz). 4-(4-{2-[4-(2,6-dimetil-piperidin-l-il-metil)-fenoxi]- etil}-4-hidroxi-piperidin-l-il)-2-trifluormetil- benzonitrila (EM-7421): 1H RMN (400 MHz, Acetona-dg) 5: 1,01 (amplo s, 6H) , 1,31 (amplo s, 4H), 1,62 (amplo d, 4H, J = 17,36 Hz), 1,82 (m, 4H), 3,48 (m, 2H), 3,78 (s, 1H), 3,87 (m, 2H), 4,22 (m, 2H) , 6,89 (m, 2H) , 7,27 (dd, 1H, J1 = 6,26 Hz, J2 = 2,62 Hz), 7,35 (m, 3H), 7,74 (d, 1H, J= 8,95 Hz). 4-(4—{2—[4-(l-propil-3-aminopentil)-fenoxi]-etil}-4- hidroxi piperidin-l-il)-2-trifluormetil-benzonitrila (EM- 7892) : XH RMN (400 MHz, Acetona-de) δ: 0,79 (m, 9H) , 1,20- 1,65 (m, 7H), 1,82 (m, 4H), 2,02 (in, 3H), 2,17 (m, 1H), 3,55 (m, 3H), 3,85 (m, 2H), 4,22 (t, 2H, J = 6,63 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,65 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,54 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,57 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 2,45 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,87 Hz). 4-(4-{2-[4-(1-propil-pirrolidina)-fenoxi]-etil}-4- hidroxi piperidin-l-il)-2-trifluormetil-benzonitrila (EM- 7893) : XH RMN (400 MHz, Acetona-de) δ: 0,64 (t, 3H, J = 7,41 Hz), 1,67 (amplo s, 5H) , 1,82 (m, 4H) , 1,88 (m, 1H) , 2,02 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,31 (amplo dd, 4H, h = 61,6 Hz, J2 = 5,36 Hz), 2,93 (m, 1H) , 3,47 (m, 2H) , 3,86 (m, 2H) , 4,22 (t, 2H, J = 6,63 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,65 Hz), 7,19 (d, 2H, J = 8,55 Hz), 7,26 (dd, 1H, Jl 6,29 = Hz, J2 = 2,57 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 2,46 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,86 Hz). Nota: os derivados de piperidina de tipo 29b podem ser obtidos pela mesma via sintética que foi usada para compostos 29a. Preparação de derivados de piperazina (Tabela 3)
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Reagentes e condições: (a) Pd2(dba)3, CS2CO3, BINAP, Tolueno, 100°C; (b) DMF, TEA, 80°C; (c) PPh3, CBr4, K2CO3, CH2CI2, temperatura ambiente; (d) fenol-R, CS2CO3, DMF, 70°C. 4-[4-(2-Hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-2-trifluormetil benzonitrila (30a): Método a: Em um tubo de Schlenk purificado com argônio, foram adicionados Pd(dba)3 (13 mg, 0,015 mmol), BINAP (13 mg, 0,02 mmol) e carbonato de césio (627 mg, 1,92 mmol). A 4- bromo-2-trifluormetil-benzonitrila (500 mg, 2,0 mmol) e a 1-(2-hidroxietil)piperidina em tolueno anidro (1,5 mL) foram adicionadas ao tubo de Schlenk, e a solução foi então aquecida a 100°C de um dia para o outro. A solução resultante foi diluida com acetato de etila (25 mL), filtrada em celite, e evaporada sob pressão reduzida. Purificação do produto bruto resultante por cromatografia flash com o uso de acetato de etila (100%) como eluente gerou o composto desejado 21 (60 mg, 10%). 1H RMN (400 MHz, acetona-dβ) δ: 2,55 (t, 2H, J = 5,82 Hz), 2,65 (t, 4H, J = 5,09Hz), 3,52 (t, 4H, J = 5,11 Hz), 3,65 (t, 2H, J = 5,79 Hz), 7,24 (dd, 1H, = 6,38 Hz, J2 = 2,50 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 2,43 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,83 Hz). Método b: Veja procedimento experimental para o composto 27a. 4-[4-(2-Bromo-etil)-piperazin-l-il]-2-trifluormetil benzonitrila (31a): À uma solução de álcool 30a (35 mg, 0,12 mmol) em diclorometano (4 mL) a 0°C, foram adicionados carbonato de potássio (71 mg, 0,51 mmol), trifenilfosfina (88 mg, 0,34 mmol) e tetrabrometo de carbono (112 mg, 0,35 mmol) . A solução foi deixada para retornar à temperatura ambiente e foi agitada por 90 minutos. A solução resultante foi diluida com diclorometano (25 mL), lavada com uma solução a 10% de bicarbonato de sódio, e filtrada sobre um filtro com algodão. Purificação do produto bruto resultante por cromatografia flash com o uso de acetato de etila/hexano (7:3) como um eluente gerou o composto desejado 31a (22 mg, 60%). XH RMN (400 MHz, Acetona-dÊ) δ: 2,71 (t, 4H, J = 5,12 Hz), 2,82 (m, 2H), 3,56 (m, 6H), 7,27 (dd, 1H, Ji= 6,23 Hz, 12 = 2,61 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 2,53 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 8,84 Hz). Procedimento geral para a sintese de compostos 32a: À uma solução de fenol adequada (0,09 mmol) em dimetilformamida (1,5 mL) , foi adicionado carbonato de césio (0,150 mmol) . A solução foi aquecida a 70°C sob argônio e agitada por 30 minutos, antes da adição do composto 31a (22 mg, 0,06 mmol). A solução resultante foi agitada por mais 4 horas. A solução foi então despejada em água (30 mL) , extraida com éter dietilico (3 x 15 mL) , lavada com uma solução de salmoura, e finalmente seca com sulfato de magnésio. Purificação do produto bruto resultante por cromatografia flash com o uso de diclorometano/acetona (95:5) como um eluente gerou o composto desejado 32a em rendimento moderado (25%). 4-{4-[2-(3,5-diflúor-fenoxi)-etil]-piperazin-l-il}-2- (trifluormetil)-benzonitrila (EM-7263): 1H RMN (400 MHz, acetona-dg) δ: 2,76 (t, 4H, J = 5,16 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 5,38 Hz), 3,50 (t, 4H, J = 5,17 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 5,37 Hz), 6,57 (m, 3H), 7,20 (dd, 1H, = 6,28 Hz, J2 = 2,58 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 2,44 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,83 Hz). 4-{4-[2-(2-metil-4-(morfolinometil)-fenoxi)-etil]- piperazin-l-il}-2-(trifluormetil)-benzonitrila (EM-7547): ifí RMN (400 MHz, acetona-dg) δ: 2,19 (s, 3H) , 2,35 (amplo s, 4H) , 2,77 (t, 4H, J = 5,12 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 5,59 Hz), 3,37 (s, 2H), 3,54 (t, 4H, J = 5,12 Hz), 3,59 (t, 4H, J = 4,62 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 5,59 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 7,96 Hz), 7,09 (m, 2H) , 7,26 (dd, 1H, Jl= 6,26 Hz, J2 = 2,60 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 2,49 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,84 Hz) . Nota: Os derivados de piperazina de tipo 32b podem ser obtidos pela mesma via sintética que foi usada para compostos 32a.
EXEMPLOS DE COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
São apresentadas abaixo, por via de exemplo e não de limitação, várias composições farmacêuticas que utilizam um composto ativo preferido EM-7148 para uso sistêmico. Outros compostos da invenção, ou combinação destes, podem ser usados no lugar de (ou em adição a) EM-7148. A concentração de ingrediente ativo pode ser variada em uma ampla escala como aqui discutido. As quantidades e os tipos de outros ingredientes que podem ser incluidos são bem conhecidos na técnica. EXEMPLO A
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EXEMPLO B Comprimido
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5 Outros antiandrogênios (ou seja, EM-7105, EM-7203 ou EM-7363) podem ser substituídos por EM-7148 nas formulações acima. Para terapias de combinação, inibidores de 5a- redutase, inibidores de 17β-hidroxi-esteroide desidrogenase tipo 5 e inibidores de 17b-hidroxi-esteróide desidrogenase 10 inibidores tipo 13 podem ser adicionados em % em peso (com redução proporcional do outro componente). EXEMPLO D
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EXEMPLO E
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EXEMPLO F
Figure img0047
5 EXEMPLO G
Figure img0048
Composição adequada para injeção Ingrediente % em peso (em peso da composição total)
Figure img0049
EXEMPLO H
Figure img0050
EXEMPLO I
Figure img0051
5 EXEMPLO J
Figure img0052
Composição adequada para injeção Ingrediente % em peso (em peso da composição total).
Figure img0053
EXEMPLO K
Figure img0054
EXEMPLO L
Figure img0055
5 A invenção foi descrita em termos de modalidades e exemplos preferidos, mas não é limitada a esses. Aqueles habilitados na técnica reconhecerão facilmente a aplicabilidade mais ampla e o escopo da invenção que é limitado apenas pelas reivindicações da patente que derivam deste pedido ou qualquer pedido de patente que reivindica prioridade (diretamente ou indiretamente) a este documento.

Claims (10)

1. Composto caracterizado por ter a seguinte fórmula:
Figure img0056
em que n é um número inteiro selecionado de 0 a 3; em que linhas pontilhadas representam ligações opcionais; em que R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e (C1-C3) alquil inferior; em que R3 θ são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, nitrila, - COCH3, -SO2CH3, NO2, OCH3, SCH3, (C1-C3) alquilsulfóxido (C1-C3) alquilsulf ona inferior, (C1-C3) alquil inferior, metil< e trifluormetil; em que pelo menos um de R3 e R4 nâo é hidrogênio; em que D é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0057
em que Wi θ W2 sâo independentemente selecionados do grupo que consiste em -CH2-, oxigênio e enxofre; em que Y é selecionado do grupo que consiste em - MCH2CH2-, -CH2MCH2-, e -CH2CH2M-; em que M é selecionado do grupo que consiste em -0-, - S-, -SO2-, e -CH2-; em que E é selecionado do grupo que consiste em fenileno e piridil mono-substituido; em que Zi é uma porção de hidrocarboneto que contém pelo menos um grupo carbonil, sulfona ou sulfóxido ou átomo de nitrogênio separado de E por nenhum a quatro átomos intervenientes, e o referido átomo de nitrogênio sendo uma amina, uma amida, um N-óxido, ou um sal de amónio quaternário, a referida porção de hidrocarboneto, opcionalmente, contendo outros átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio; e em que Z2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro, trifluormetil, (C1-C3) alcoxi inferior, C1-C5 alquil linear ou ramificado, C2-C5 alquenil linear ou ramificado, e C2-C5 alquinil linear ou ramificado; ou um sal farmaceuticamente aceitável.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: a) um composto da fórmula
Figure img0058
em que n é um número inteiro de 1 a 3; em que Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-Ce alquil e C2-C6 alquenil; em que Ra e Rb juntos podem formar um anel; em que R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, OCH3, SCH3, (C1-C3) alquilsulfóxido inferior, (C1-C3) alquilsulfona inferior, nitrila, N02, (Ci- C3) alquil inferior, metil e trifluormetil; em que R4 é selecionado do grupo que consiste em halogênio, nitrila, -COCH3, -SO2CH3 e -NO2; em que R11 e R12 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-Ce alquil inferior, ou Rn e R12 juntos formam um heterociclo opcionalmente tendo um outro heteroátomo selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio, selênio, silício e enxofre ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) um composto da fórmula
Figure img0059
em que n é um número inteiro de 1 a 3; R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, OCH3, SCH3, (Ci-C3) alquilsulfóxido inferior, (Ci-C3) alquilsulfona inferior, nitrila, NO2, (C1-C3) alquil inferior, metil e trifluormetil; R4 é selecionado do grupo que consiste em halogênio, nitrila, -COCH3, -SO2CH3 e -N02; e R17 é Ci-Cβ alquil inferior.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado Pθlo fato de que o referido composto é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0060
aceitável deste. ou um sal farmaceuticamente
4. Composto, de caracterizado pelo fato
5. Composto, de caracterizado pelo fato
6. Composto, de caracterizado pelo fato
7. Composto, de acordo caracterizado pelo fato de que posição para com relação ao acordo com a reivindicação 1, de que E é fenileno. acordo com a reivindicação 1, de que Y é -CH2CH2O-. acordo com a reivindicação 4, de que Y é -CH2CH2O-. com a reivindicação 1, Zi está localizado em uma grupo Y, e o átomo de nitrogênio ou enxofre de Zi θ separado do anel de fenileno ou piridil mono-substituido por nenhum a guatro átomos intervenientes, em que Zi é selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0061
Figure img0062
em que Z'i é hidrogênio, Ci-Ce alquil inferior, (C2_Ce) alquenil inferior ou fenil, ou Z i fundido com o grupo E forma uma fração biciclica selecionada a partir do grupo que consiste em:
Figure img0063
em que Z'i e Z'2 são independentemente hidrogênio, (Ci- C6) alquil inferior, (C2-C6) alquenil inferior ou fenil.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que E é fenileno.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que Y é -CH2CH2O.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em
Figure img0064
Figure img0065
Figure img0066
Figure img0067
Figure img0068
Figure img0069
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