PT2370442E - 3-aminociclopentanocarboxamidas como moduladores de receptor de quimiocina - Google Patents

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PT2370442E
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Rajesh Venkateswaran Devraj
Wei Huang
Robert Owen Hughes
Donald Joseph Rogier
John Isidro Trujillo
Steve Ronald Turner
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Pfizer
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Description

1
DESCRIÇÃO "3-AMINOCICLOPENTANOCARBOXAMIDAS COMO MODULADORES DE RECEPTOR DE QUIMIOCINA"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos que modulam a actividade de receptores de quimiocina, tais como CCR2 e CCR5. Os compostos podem ser usados, por exemplo, para tratar doenças associadas a expressão ou actividade de receptor de quimiocina.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A migração e transporte de leucócitos de vasos sanguíneos em tecidos doentes estão envolvidos na iniciação de respostas inflamatórias de combate a doenças normal. 0 processo, também conhecido como recrutamento de leucócitos, está também relacionado com o aparecimento e progressão de doenças inflamatórias e auto-imunes. A patologia resultante destas doenças deriva do ataque das defesas do sistema imune do corpo em tecidos normais. Consequentemente, a prevenção e o bloqueio do recrutamento de leucócitos a tecidos alvo em doença inflamatória, auto-imune e cancro seriam uma abordagem eficaz para a intervenção terapêutica. A infiltração de monócitos/macrófagos em locais de inflamação está relacionada com proteínas, tais como proteína-1 quimioatractiva de monócitos (MCP-1, CCL2). Macrófagos produzem quimiocinas, tais como proteína-l-beta inflamatória de macrófagos (MIP-Ιβ, CCL4). Tais proteínas interagem com receptores de quimiocina, por exemplo, CCR2 e CCR5. Modulação, tal como antagonismo ou inibição, de CCR2 ou CCR5 seria útil para tratar um amplo intervalo de doenças. A identificação de compostos que modulam a actividade de receptores de quimiocina representa uma abordagem de concepção de fármacos desejável para desenvolver agentes 2 farmacológicos para o tratamento de doenças associadas a actividade de receptor de quimiocina. Os compostos da presente invenção ajudam a cumprir estas e outras necessidades.
0 documento US2006/0020133 AI revela moduladores de receptores de quimiocina contendo um anel de piperazina. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Numa forma de realização da presente invenção, proporciona-se um composto de Fórmula I(a) ou I(b):
l(b) l(a) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é 0 ou CF2;
W é CR13R14, C(0), CHOR15, CHF, CF2, 0 ou S R1 é H ou C1-6 alquilo opcionalmente substituído por 1-3 substituintes seleccionados a partir de halo, OH, CO2H, CO2-(C1-6 alquil) , ou C1-3 alcoxi; R2 e R3 são, cada um, independentemente, H, (Ci — Ce) alquilo, (Οχ-Οε) haloalquilo, halo, (C3~Ce) cicloalquilo, CN, OH, OCOR12; em que o dito (Ci-C6) alquilo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de F, (C1-C3) alcoxi, OH, CN ou CO2R12; R8 e R9 são, cada um, independentemente, H, (Ci-Ce) alquilo, (Οχ-Οε) haloalquilo, (C3-C6) cicloalquilo, (C3-Cô) cicloalquiloxi, CN, OH, OCOR12; em que o dito (Οχ-Ce)alquilo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de F, (Cx-C3)alcoxi, OH, CN ou C02R12; R2 e R9, tomados juntos podem formar um anel de 5-8 membros; 3 R4 e R7, tomados juntos podem formar um anel de 5-8 membros. R4 e R5 são, cada um, in dependentemente, H, CN, (Cx- C6) alquilo, halo, (Cx-C3) alcoxi, (Ci-C3! )haloalcoxi, (C3- Ce) cicloalquilo, OH, C02R12, OCOR12 , em que 0 dito (Cx- C6) alquilo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de F, (C 1-C3) alcoxi, OH ou C02R12; R6 e R7 são, cada um, independentemente, H, CN, (Cx- Ce) alquilo, halo, (CX-C3) alcoxi, (Cx-C3) haloalcoxi, (C3- Οε) cicloalquilo, OH, C02R12, OCOR12 , em que 0 dito (Cx- Ce) alquilo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de F, (Cx-C3) alcoxi, OH ou C02R12 ; ou R2 e R3 juntamente com 0 átomo de carbono ao qual são unidos formam um grupo espirociclilo de 3-7 membros; ou R4 e R5 juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam um grupo espirociclilo de 4-7 membros; ou R3 e R4 juntamente com os átomos de C aos quais são unidos formam um grupo cicloalquilo de 3-7 membros fusionado ou grupo heterocicloalquilo de 3-7 membros; R10 é (Ci-Cô) alquilo, (Ci-Cô) haloalquilo, (Cq-
Ce) hidroxialquilo, (Cx-Cô) alcoxi, (C3-C6) cicloalquilo, hidroxi (C3-C6) cicloalquilo, (Ci-Cô) alcoxi cicloalquilo, OH, (C1-C5)heterociclilo, amino, arilo ou CN, R11 é arilo ou heteroarilo, o dito R11 opcionalmente, independentemente substituído por um ou mais (Οχ-Οε) alquilo, halo, (Οχ-Οε) haloalquilo, (Οχ-Οε) alcoxi, OH, amino, C(0)NH2, NH2S02, SF5, ou CN; R12 é H, (Cx-C4) alquilo, ou (C3-C8) cicloalquilo; R13 é H, halo, (Cx-C4) alquilo, (Cx-C4) alcoxi, ou OH; R14 é H, halo, (Cx-C4) alquilo, (Cx-C4) alcoxi ou OH; e R15 é H, (Cx~C8) alquilo ou (C3-C6) cicloalquilo.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Estas invenções não são limitadas às formas de 4 realização descritas nesta memória descritiva, e podem ser modificadas. A. Definições
Para os seguintes termos definidos, estas definições serão aplicadas, a não ser que uma definição diferente seja dada nas reivindicações ou em outra parte nesta memória descritiva. 0 termo grupos arilo destina-se a incluir grupos carbociclos aromáticos tais como fenilo, bifenililo, indenilo, naftilo bem como carbociclos aromáticos fusionados a um heterociclo tal como benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotiazol, benzooxazol, benzimidazol, isoquinolinilo, isoindolilo, benzotriazol, indazol, e acridinilo. 0 termo heteroarilo inclui anéis aromáticos mono- e policiclicos contendo de 3 a 20, ou de 4 a 10 átomos do anel, pelo menos um dos quais é um heteroátomo tal como oxigénio, enxofre, fósforo ou azoto. Exemplos de tais grupos incluem furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolinilo, iosquinolinilo, quinoxalinilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo ou benzofurilo. O termo "cicloalquilo", refere-se a hidrocarbonetos ciclizados (mono e policiclicos) tais como grupos alquilo, alquenilo, ou alquinilo ciclizados. Em algumas formas de realização, o grupo cicloalquilo é C3-14, C3_io, C3_s, C3_7, C3_ 6, ou C3-5. Em algumas formas de realização, fracções de cicloalquilo, cada uma, têm de 3 a 14, de 3 a 10, ou de 3 a 6 átomos de carbono de formação de anel. Em algumas formas de realização, o grupo cicloalquilo tem 0, 1 ou 2 ligações duplas ou triplas. Exemplos de grupos cicloalquilo incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, etc. No presente pedido, 5 cicloalquilo é também destinado a incluir hidrocarbonetos cíclicos unidos por ponte tais como grupos adamantilo e similares.
Heterociclos são anéis carbocíclicos (mono ou policíclicos) que incluem um ou mais heteroátomos tais como azoto, oxigénio ou enxofre no anel. Em algumas formas de realização, o heterociclo contém 3 a 8 membros do anel. Em algumas formas de realização, o heterociclo contém 3 a 6 membros do anel. Em algumas formas de realização, o heterociclo contém 1, 2 ou 3 heteroátomos. Heterociclos podem ser saturados ou insaturados. Em algumas formas de realização, heterociclos contêm 0, 1 ou 2 ligações duplas ou ligações triplas. Átomos de carbono de formação de anel e heteroátomos podem também carregar substituintes oxo ou sulfureto (tal como, CO, CS, SO, S02, NO, e similares) . Exemplos de heterociclos incluem tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, morfolino, tiomorfolino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirano, dioxano, e tiazolidinilo.
Arilo monossubstituído refere-se a um grupo arilo que tem um substituinte. Arilo polissubstituído refere-se a arilo que tem 2 ou mais substituintes (tal como 2-4 substituintes). Heteroarilo monossubstituído refere-se a um grupo heteroarilo que tem um substituinte. Heteroarilo polissubstituído refere-se a heteroarilo que tem 2 ou mais substituintes (tal como 2-4 substituintes) . Cicloalquilo monossubstituído (ou carbociclo) refere-se a um grupo cicloalquilo que tem um substituinte. Cicloalquilo polissubstituído (ou carbociclo) refere-se a cicloalquilo que tem 2 ou mais substituintes (tal como 2-4 substituintes). Heterociclo monossubstituído refere-se a um heterociclo que tem um substituinte. Heterociclo polissubstituído refere-se a heterociclo que tem 2 ou mais substituintes (tal como 2-4 substituintes). O termo halo, por si mesmo ou como parte de outro 6 substituinte, significa, a não ser que de outro modo indicado, um flúor, cloro, bromo, ou iodo. De maneira similar, termos tais como haloalquilo, significam que incluem monohaloalquilo e polihaloalquilo. Por exemplo, o termo haloalquilo, tal como halo (C1-C4) alquilo, significa que inclui trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3- bromopropilo, e similares. 0 termo alquilo quando usado em separado ou como um sufixo inclui estruturas de cadeia linear e ramificada tais como grupos alquilo primários, grupos alquilo secundários e grupos alquilo terciários. Estes grupos podem conter até 15, ou até 8, ou até 4 átomos de carbono. Em algumas formas de realização, o grupo alquilo é Ci-io, Ci_8, Ci_6, Ci_5, Ci-4, ou Ci-3. Exemplos de radicais alquilo incluem grupos tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, e sec-butilo. De maneira similar os termos alquenilo e alquinilo referem-se a estruturas de cadeia linear e ramificada insaturadas contendo, por exemplo, de 2 a 12, ou de 2 a 6 átomos de carbono. Em algumas formas de realização, o grupo alquenilo ou alquinilo é C2-io, C2_8, C2-e, C2_5, C2-4, ou C2-3. Exemplos de grupos alquenilo e alquinilo incluem vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienil), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienil), etinilo, 1- e 3-propinilo, 3-butinilo, e os isómeros e homólogos de cadeia longa. 0 termo "veiculo" descreve um ingrediente diferente de um composto. Veiculos podem ser veiculo ou material farmaceuticamente aceitável. Exemplos incluem carga liquida ou sólida, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulamento. A frase "contactar um receptor de quimiocina" significa que o contacto in vivo, ex vivo, ou in vitro é feito com um receptor de quimiocina e inclui administração de um composto ou sal da presente invenção a um indivíduo que tem um receptor de quimiocina, bem como, por exemplo, 7 introduzir um composto ou sal da invenção numa amostra contendo uma preparação celular, não purificada, ou purificada contendo um receptor de quimiocina. Por exemplo, contactar inclui interacções entre o composto e o receptor, tal como ligação. 0 termo "indivíduo" refere-se a qualquer animal, incluindo mamíferos, tais como ratinhos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, porcos, gado, ovelha, cavalos, primatas, ou seres humanos. 0 termo "tratando" (e termos correspondentes "tratar" e "tratamento") inclui tratamento paliativo, restaurador, ou preventivo ("profiláctico") de um indivíduo. 0 termo "tratamento paliativo" refere-se a tratamento que facilita ou reduz o efeito ou intensidade de uma condição num indivíduo sem curar a condição. 0 termo "tratamento preventivo" (e o termo correspondente "tratamento profiláctico") refere-se a tratamento que previne a ocorrência de uma condição num indivíduo. 0 termo "tratamento restaurador" ("curativo") refere-se a tratamento que interrompe a progressão de, reduz as manifestações patológicas de, ou elimina inteiramente uma condição num indivíduo. 0 tratamento pode ser feito com uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto, sal ou composição que provoca a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema ou indivíduo que está a ser pesquisado por um indivíduo tal como um investigador, médico, veterinário, ou clínico. B. Compostos
Numa forma de realização da presente invenção, proporciona-se um composto de I(a) ou I(b):
ο ο
Ka) l(b) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é 0 ou CF2;
W é CR13R14, C(0), CHOR15, CHF, CF2, 0 ou S R1 é H ou Ci-6 alquilo opcionalmente substituído por 1-3 substituintes seleccionados a partir de halo, OH, C02H, C02- (Ci-6 alquil) , ou C1-3 alcoxi; R2 e R3 são, cada um, independentemente, H, (Cx-
Ce) alquilo, (Οχ-Οε) haloalquilo, halo, (C3-C6) cicloalquilo, CN, OH, OCOR12; em que o dito (Οχ-Οε) alquilo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de F, (Cx-C3) alcoxi, OH, CN ou C02R12 ; R8 e R9 são, cada um, independentemente, Η, (Οχ- Οε) alquilo, (Οχ-Οε) haloalquilo, (C3-C6) cicloalquilo, CN, OH, OCOR12; em que o dito (Οχ-Οε) alquilo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de F, (Cx~C3) alcoxi, OH, CN ou C02R12; R2 e R9, tomados juntos podem formar um anel de 5-8 membros; R4 e R7, tomados juntos podem formar um anel de 5-8 membros. R4 e R5 são, cada um, independentemente, H, CN, (Cx- C&) alquilo, halo, (Cx-C3) alcoxi, (Cx-C3) haloalcoxi, (C3-C6) cicloalquilo, OH, C02R12, OCOR12 , em que o dito (Cx- Οε)alquilo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de F, Cx-3alcoxi, OH ou C02R12; R6 e R7 são, cada um, independentemente, H, CN, (Cx —
Ce) alquilo, halo, (Cx-C3) alcoxi, (Cx-C3) haloalcoxi, (C3- C6) cicloalquilo, OH, C02R12, OCOR12, em que o dito (Cx- 9
Ce)alquilo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de F, (C1-C3) alcoxi, OH ou CO2R12; ou R2 e R3 juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam um grupo espirociclilo de 3-7 membros; ou R4 e R5 juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam um grupo espirociclilo de 3-7 membros; ou R3 e R4 juntamente com os átomos de C aos quais são unidos formam um grupo cicloalquilo de 3-7 membros fusionado ou grupo heterocicloalquilo de 3-7 membros; R10 é (Ci-Ce) alquilo, (Οχ-Οε) haloalquilo, (Ci-
Ce) hidroxialquilo, (Ci-Cô) alcoxi, (C3-C6) cicloalquilo, hidroxi(C3-C6)cicloalquilo, alcoxi cicloalquilo, OH, (Ci-C5)heterociclilo, amino, arilo ou CN, R11 é arilo ou heteroarilo, o dito R11 opcionalmente, independentemente substituído por um ou mais (Οχ-Οε) alquilo, halo, (CxC6) haloalquilo, (Οχ-Οε) alcoxi, OH, amino, C(0)NH2, NH2SO2, SF5, ou CN; R12 é H, (C1-C4) alquilo, ou (C3-C6) cicloalquilo; R13 é H, halo, (C1-C4) alquilo, (C1-C4) alcoxi, ou OH; R14 é H, halo, (C1-C4) alquilo, (C1-C4) alcoxi ou OH; e R15 é Η, (Οχ-Οε) alquilo ou (C3-C6) cicloalquilo.
Em outra forma de realização da presente invenção, proporciona-se um composto de Fórmula II: R2
(II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é Η, (Οχ-Οε) alquilo ou ciclopropilo, o dito (Cx-Ce)alquilo opcionalmente substituído por halo, CN, C(0)0H ou OH; 10 R2 é (Οχ-Οδ) alquilo (Οχ-Οδ) haloalquilo ou (C3-Ce) cicloalquilo; R3 R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são independentemente H, (C1-C4) alquilo, CN, halo ou amino; R10 é (Οχ-Οδ) alquilo, (Οχ-Οδ) haloalquilo, (Οχ- Οδ) hidroxialquilo, (Οχ-Οδ) alcoxi, (C3-C6) cicloalquilo, hidroxi (C3-C8) cicloalquilo, alcoxi (C3-C6) cicloalquilo, OH, (C1-C5)heterociclilo, amino, arilo ou CN; R11 é arilo ou heteroarilo, o dito R11 opcionalmente, independentemente substituído por um ou mais (Οχ-Οδ) alquilo, halo, (Ci-Ce) haloalquilo, (Οχ-Οε) alcoxi, OH, amino, C(0)NH2, NH2S02, SF5 ou CN; W é CR13R14, C(O), CHOR15, CHF, CF2, O ou S; R13 e R14 são independentemente H, halo, (CX-C4) alquilo, (CX-C4) alcoxi, ou OH; e R15 é Η, (Οχ-Οε) alquilo ou (C3-C8) cicloalquilo.
Em outra forma de realização, proporciona-se um composto de Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é H ou (Οχ-Οδ) alquilo R2 é (Οχ-Οδ) alquilo ou (Οχ-Οδ) haloalquilo R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são, cada um, H;
em que X, Y, Z, Q e D são independentemente N ou CR16, e em que 0, 1, 2 ou 3 de X, Y, Z, Q e D são N; e em que T, U e V são independentemente seleccionados a partir de CH, N, S, ou O, com a condição de que T e U não sejam ambos simultaneamente O ou S; cada R16 é independentemente H, halo, (Οχ-Οδ) alquilo, (Οχ-Οδ) haloalquilo, (Οχ-Οδ) alcoxi ou CN; ou (Οχ- R17 é Η, (Οχ-Οδ) alquilo, (Οχ-Οδ) haloalquilo, 11 Cõ) alcoxi; e W é CR13R14, C(0), CHOR15, CHF ou CF2.
Em algumas formas de realização do composto de Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2 é metilo.
Em algumas formas de realização do composto de Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R1 é H, (Ci-Cô) alquilo ou ciclopropilo, o dito (Ci-Cê) alquilo opcionalmente substituído por halo, CN, C(0)0H ou OH; R2 é metilo; R3 R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são independentemente H, C1-C4 alquilo, CN, halo ou amino; R10 é (C1-C6) alquilo, (Ci-Cô) haloalquilo, (Ci-
Ce) hidroxialquilo, (Ci-Cô) alcoxi, (C3-C6) cicloalquilo, hidroxi (C3-C6) cicloalquilo, alcoxi (C3-C6) cicloalquilo, OH, (C1-C5) heterociclilo, amino, arilo ou CN; R11 é arilo ou heteroarilo, o dito R11 opcionalmente, independentemente substituído por um ou mais (Ci-Ce) alquilo, halo, (Ci-Cô) haloalqui (Ci-Cô) alcoxi, OH, amino, C(0)NH2, NH2SO2, SF5 ou CN; W é CR13R14, C(0), CHOR15, CHF, CF2, 0 ou S; R13 e R14 são independentemente H halo, (C1-C4) alquilo, (Ci-C4) alcoxi, ou OH; e R15 é H, (C1-C6) alquilo ou (C3-Ce) cicloalquilo.
Em algumas formas de realização do composto de Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R10 é
12
Em algumas formas de realização do composto de Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R1 é H, (Ci-C6) alquilo ou ciclopropilo, o dito (Ci-C6) alquilo opcionalmente substituído por halo, CN, C(0)0H ou OH; R2 é metilo; R3 R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são independentemente H, C1-C4 alquilo, CN, halo ou amino; R10 é
R11 é arilo ou heteroarilo, o dito R11 opcionalmente, independentemente substituído por um ou mais (Ci-Cô) alquilo, halo, (CiC6) haloalqui (Ci-C6) alcoxi, OH, amino, C(0)NH2, NH2S02, SF5 ou CN; W é CR13R14, C(0), CHOR15, CHF, CF2, 0 ou S; R13 e R14 são independentemente H,halo, (C1-C4) alquilo, (Ci-C4) alcoxi, ou OH; R15 é Η, (Ci-Cô) alquilo ou (C3-
Ce) cicloalquilo; e R18 é H ou (Ci-C6) alquilo.
Em algumas formas de realização da presente invenção, proporciona-se um composto de Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é 13
14
em que R18 é H ou (Οχ-Οε) alquilo.
Em algumas formas de realização da presente invenção, proporciona-se um composto de Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é H, (Ci-Ce) alquilo ou ciclopropilo, o dito (Οχ-Οε) alquilo opcionalmente substituído por halo, CN, C(0)0H ou OH; R2 é metilo; R3 R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são independentemente H, C1-C4 alquilo, CN, halo ou amino; R15 é
15
16
ou
F
F i em que R18 é H ou (Οχ-Οε) alquilo; W é CR13R14, C(0), CHOR15, CHF, CF2, O ou S; R13 e R14 são independentemente H, halo, (C1-C4) alquilo, (Ci-C4)alcoxi, ou OH; e R15 é H, (Ci-C6) alquilo ou (C3-Ce) cicloalquilo.
Em algumas formas de realização, proporciona-se um composto de Fórmula II, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R10 é
h3c H3C . , ou ’ CH3 h3c h3c > ou e R11 é F ·, L F ,F s? > ^F "F VF 11 1 Nv^N ' ou Em algumas formas de realização, proporciona-se um composto de Fórmula II, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é H ; R2 é metilo; R3 R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são, cada um, H; R10 é R11 é 17
e W é CH2.
Em outra forma de realização, proporciona-se composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, seleccionado a partir do grupo que consiste em: 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-etil-3-({(lS,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol ; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-etil-3-({(IS,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-etil-3-({(IS,4S)-5-[6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-etil-3-({(lS,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol ; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR, 3S)-3-etil-3-({ (IS,4S)-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-etil-3-({(lS,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro- pentitol ; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-etil-3-({(lS,4S)-5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1] 18 hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-etil-3-({(lS,4S)-5 (3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} 4- 0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(1R,3S)-3-metil-3-({ (IS,4S)- 5- [4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} 4- 0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(1R,3S)-3-metil-3-({ (IS, 4S)- 5- [6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} 4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(1R,3S)-3-isopropil-3-({ (IS, 4S) —5—[4—(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} 4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(1R,3S)-3-isopropil-3-({ (IS, 4S) —5—[4—(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} 4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-isopropil-3-({ (IS,4S)—5 — [6— (trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} 4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-isopropil-3-({ (IS, 4S)—5—[6—(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} 4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(1R,3S)-3-isopropil-3-({ (lS,4S)-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} 4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(1R,3S)-3-isopropil-3- 19 ({ (IS, 4S)—5—[6—(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} 4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-isopropil-3-({ (IS, 4S) —5—[2—(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} 4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-isopropil-3-({(lS,4S)-5-[5-(trifluorometil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} 4-0-metil-D-eritro-pentitol ; 1.5- anidro-3-{[(IR,3S)-3-isopropil-3-({(lS,4S)-5-[2,6-bis (trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il}carbonil)-3-isopropilciclopentil]amino}— 2,3 — didesoxi-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{ [(IR,3S)—3—({ (lS,4S)-5-[3- fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il}carbonil)-3 isopropilciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-isopropil-3- ({ (IS,4S)—5—[6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5 di- azabiciclo[2.2.1]hept-2 il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol ; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-isopropil-3- ({ (lS,4S)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1] hept-2 il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol ; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{ [(lR,3S)-3-({ (lS,4S)-5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-3-isopropilciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-(2,2-difluoroetil) 3— ( [ (IS,4S)—5—[6—(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-di- 20 azabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4 O-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-(2,2-difluoroetil) 3- ({(lS,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-di-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4 O-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-(2,2-difluoroetil) 3 — ({ (lS,4S)-5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-di-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4 O-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-(2,2-difluoroetil) 3 - ({ (lS,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} 4- O-metil-D-eritro-pentitol 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-(2,2-difluoroetil) 3 — ({ (lS,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-di-azabiciclo[2.2.l]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4 O-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-(2,2-difluoroetil) 3 — ({ (lS,4S)-5-[6- (trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-di-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4 O-metil-D-eritro-pentitol ; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-(2,2-difluoroetil) 3 — ({ (lS,4S)-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-di-azabiciclo[2.2.1]hep-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-(2,2-difluoroetil) 3—({(IS,4S)—5—[5—(trifluorometil)piridazin-3-il]-2,5-di-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4 O-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-4-0-metil-3-{[(IR,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(lS,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimi-din-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-4-0-metil-3-{[(lR,3S)-3-(2,2,2- 21 trifluoroetil)-3-({ (IS,4S)—5—[4—(trifluorometil)piridin-2- il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2 il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentit ; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-4-0-metil-3-{ [(1R,3S)—3—(2,2,2 — trifluoroetil)-3-({ (IS,4S)—5—[2—(trifluorometil)piridin-4- il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2 il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-4-0-metil-3-{[(1R,3S)—3—(2,2,2 — trifluoroetil)— 3 — ({ (IS,4S)—5—[4—(trifluorometil)pirimi-din-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-4-0-metil-3-{[(lR,3S)-3-(2,2,2- trifluoroetil)— 3 — ({ (IS,4S)—5—[6—(trifluorometil)piridin-2- il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2 il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-4-0-metil-3-{ [(lR,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3 - ({ (lS,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-4-0-metil-3-{[(IR,3S)—3—(2,2,2 — trifluoroetil)-3-({ (IS,4S)—5—[2—(trifluorometil)pirimi-din-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol 1.5- anidro-2,3-didesoxi-4-0-metil-3-{ [ (1R,3S)—3—(2,2,2 — trifluoroetil)-3 - ({ (IS,4S)-5-[5- (trifluorometil)piridazin-3-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{ [ (lS,4S)-4-isopropill-4-({ (lS,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopent-2-en-l-il]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{ [(1S,4S)-4-isopropill-4-({(lS,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopent-2-en-l- 22 il]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lS,4S)-4-isopropill-4-({ (lS,4S)-5-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2,2.]hept-2-il}carbonil)ciclopent-2-en-l-il]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(1S,4 S)-4-isopropill-4-({ (IS, 4S)—5—[6—(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopent-2-en-l-il]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-3-{[(IR,3S)-3-{[(lS,4S)-5-(terc-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]carbonil}-3-etilciclopentil]amino}-2,3-didesoxi-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-3-{[(lR,3S)-3-{[(lS,4S)-5-(terc-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]carbonil}-3 - (2,2,2-tri- fluoroetil)ciclopentil]amino} 2,3-didesoxi-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- Anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-(1-hidroxiciclobutil)-3-({(lS,4S)-5-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-di- azabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4 O-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- Anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-(l-hidroxiciclobutil)-3-({ (lS,4S)-5-[4- (trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-di- azabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4 O-metil-D-eritro-pentitol ; 1.5- Anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-(l-hidroxiciclobutil)-3-({(lS,4S)-5-[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.l]hept-2-il]carbonil)ciclopentil]amino] 4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- Anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-(l-hidroxiciclobutil)-3-({ (lS,4S)-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5- 23 diazabiciclo[2.2.l]hept-2-il)carbonil)ciclopentil]amino} 4-0-metil-D-eritro-pentitol 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-(l-hidroxiciclobutil)-3-({ (lS,4S)-5-[6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} 4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- Anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-(l-hidroxiciclobutil)-3-({ (lS,4S)-5-[6- (trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-di- azabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4 O-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- Anidro-2,3-didesoxi-3-([(IR, 3S)-3-(1- hidroxiciclobutil)-3-({(IS, 4S)-5-[2 (trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-di- azabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4 O-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- Anidro-2,3-didesoxi-3-{[3-(1-hidroxi-l-metiletil)-3-({5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} 4-0-metilpentitol; 1.5- Anidro-2,3-didesoxi-3-{[3-(1-hidroxi-l-metiletil)-3-({5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} 4-0-metilpentitol; 1.5- Anidro-2,3-didesoxi-3-([3-(1-hidroxi-l-metiletil)-3-({5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} 4-0-metilpentitol; 1.5- Anidro-2,3-didesoxi-3-{[3-(1-hidroxi-l-metiletil)-3-({5-[5-(trifluorometil)piridazin-3-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} 4-0-metilpentitol ; 1.5- Anidro-2,3-didesoxi-3-{[3-(1-hidroxi-l-metiletil)-3-({5-[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5- 24 diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metilpentitol; 1.5- Anidro-2,3-didesoxi-3-{[3-(1-hidroxi-l-metiletil)-3-({ 5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metilpentitol; 1.5- Anidro-2,3-didesoxi-3-{[3-(1-hidroxi-l-metiletil)-3-({5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metilpentitol; e 1.5- Anidro-2,3-didesoxi-3-{[3-(1-hidroxi-l-metiletil)-3-({5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metilpentitol.
Em outra forma de realização, proporciona-se um composto de fórmula:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo..
Em outra forma de realização, proporciona-se um composto de fórmula
Em outra forma de realização da presente invenção, 25 proporciona-se uma composição que compreende um composto de Fórmula I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veiculo.
Em outra forma de realização, proporciona-se um composto para utilização num método de tratamento de uma doença associada a expressão ou actividade de um receptor de quimiocina num paciente que compreende administrar ao dito paciente um composto de Fórmula I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Numa forma de realização do método, o dito receptor de quimiocina é CCR2 ou CCR5.
Em outra forma de realização do método, a doença é artrite reumatóide, aterosclerose, lúpus, esclerose múltipla, dor, rejeição a transplante, diabetes, nefropatia diabética, condições diabéticas, fibrose do fiqado, doença virai, cancro, asma, rinite alérgica sazonal ou perene, sinusite, conjuntivite, degeneração macular relacionada com a idade, alergia alimentar, envenenamento escombróide, psoriase, espondiloartropatia indiferenciada, gota, urticaria, prurido, eczema, doença inflamatória do intestino, doença trombótica, otite média, fibrose, cirrose do figado, doença cardiaca, doença de Alzheimer, sepse, reestenose, doença de Crohn, colite ulcerativa, sindrome do intestino irritável, doenças pulmonares de hipersensibilidade, fibrose pulmonar induzida por fármacos, doença pulmonar obstrutiva crónica, artrite, nefrite, dermatite atópica, acidente vascular cerebral, lesão aguda dos nervos, sarcoidose, hepatite, endometriose, dor nefropática, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonias eosinofilicas, hipersensibilidade do tipo retardada, doença pulmonar intersticial, distúrbios oculares ou obesidade.
Em outra forma de realização da presente invenção, proporciona-se a utilização de um composto de Fórmula I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no fabrico de um medicamento para o tratamento de artrite 26 reumatóide, aterosclerose, lúpus, esclerose múltipla, dor, rejeição a transplante, diabetes, nefropatia diabética, condições diabéticas, fibrose do fígado, doença virai, cancro, asma, rinite alérgica sazonal ou perene, sinusite, conjuntivite, degeneração macular relacionada com a idade, alergia alimentar, envenenamento escombróide, psoríase, espondiloartropatia indiferenciada, gota, urticaria, prurido, eczema, doença inflamatória do intestino, doença trombótica, otite média, fibrose, cirrose do fígado, doença cardíaca, doença de Alzheimer, sepse, reestenose, doença de Crohn, colite ulcerativa, síndrome do intestino irritável, doenças pulmonares de hipersensibilidade, fibrose pulmonar induzida por fármacos, doença pulmonar obstrutiva crónica, artrite, nefrite, dermatite atópica, acidente vascular cerebral, lesão aguda dos nervos, sarcoidose, hepatite, endometriose, dor nefropática, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonias eosinofílicas, hipersensibilidade do tipo retardada, doença pulmonar intersticial, distúrbios oculares ou obesidade.
Em outra forma de realização, a presente invenção refere-se a uma combinação para tratar uma condição, distúrbio ou doença mediada por CCR2 ou CCR2/CCR5, a dita combinação compreende um composto de Fórmula I ou II como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
Em outra forma de realização, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula I ou II como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido acima, para utilização como um medicamento.
Em outra forma de realização, a presente invenção é direccionada a um composto para utilização num método de tratamento de uma condição, distúrbio ou doença mediada por CCR2 ou CCR2/CCR5 num indivíduo em necessidade de tal tratamento, por meio da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou II 27 como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo ao dito indivíduo.
Em outra forma de realização, a presente invenção é direccionada a um composto de Fórmula I ou II como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização no tratamento de uma condição, distúrbio ou doença mediada por CCR2 ou CCR2/CCR5.
Em outra forma de realização, a presente invenção é direccionada à utilização de um composto de Fórmula I ou II como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, para o fabrico de um medicamento para tratar uma condição, distúrbio ou doença mediada por CCR2 ou CCR2/CCR5.
Sais de compostos da invenção podem incluir os sais de adição de ácido ou sais de adição de base (incluindo dissais) do mesmo. Os sais podem ser farmaceuticamente aceitáveis.
Sais de adição de ácido adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, iodato/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsuiphato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogénio fosfato/dihidrogenofosfato, saccarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato e trifluoroacetato. Sais de base adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de aluminio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco.
Hemisais de ácidos e bases podem também ser formados, 28 por exemplo, sais hemisulfato e hemicálcio.
Para uma revisão sobre sais adequados, veja-se "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002) .
Um sal pode ser prontamente preparado por meio da mistura conjunta de soluções de compostos da presente invenção e o ácido ou base desejado, como for apropriado. O sal pode precipitar a partir da solução e ser colhido por meio de filtração ou pode ser recuperado por meio de evaporação do solvente. O grau de ionização no sal pode variar desde completamente ionizado a quase não ionizado.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados como pró-fármacos. Assim, certos derivados que podem ter pouca ou nenhuma actividade farmacológica por si mesmos podem, quando administrados em ou sobre o corpo, ser convertidos em compostos da presente invenção que têm a actividade desejada, por exemplo, por clivagem hidrolítica. Tais derivados são denominados como 'pró-fármacos'. Informação adicional sobre a utilização de pró-fármacos pode ser encontrada em 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi e W Stella) e 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
Os pró-fármacos podem, por exemplo, ser produzidos por meio da substituição de funcionalidades apropriadas presentes nos compostos da presente invenção com certas fracções conhecidas aos peritos na especialidade como 'pró-fracções' como foi descrito, por exemplo, em "Design of Prodrugs" por H Bundgaard (Elsevier, 1985).
Alguns exemplos de tais pró-fármacos incluem: (i) onde o composto contém uma funcionalidade de álcool (-OH), um éter do mesmo, por exemplo, substituição do hidrogénio com (Ci-Cô)alcanoiloximetilo; e 29 (ii) onde o composto contém uma funcionalidade de amino secundária, uma amida do mesmo, por exemplo, substituição de hidrogénio com (C1-C10)alcanoilo. Todos os estereoisómeros, isómeros geométricos (cis/trans ou Z/E) e formas tautoméricas dos compostos ou sais estão incluídos no âmbito da presente invenção, incluindo compostos ou sais que têm mais de um tipo de isomerismo, e misturas de um ou mais dos mesmos.
Também incluídos estão sais de base ou adição de ácido em que o contra-ião é opticamente activo, por exemplo, D-lactato ou L-lisina, ou racémico, por exemplo, DL-tartrato ou DL-arginina.
Isómeros podem ser separados por meio de técnicas convencionais bem conhecidas aos peritos na especialidade. A presente invenção inclui compostos marcados isotopicamente da invenção em que um ou mais átomos são substituídos por átomos que têm o mesmo número atómico, mas uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa usualmente encontrado na natureza.
Os compostos marcados isotopicamente da invenção podem geralmente ser preparados por meio de técnicas convencionais conhecidas aos peritos na especialidade ou por processos análogos a aqueles descritos nos Exemplos e Preparações acompanhantes usando um reagente marcado isotopicamente apropriado no lugar do reagente não marcado anteriormente utilizado.
Para o tratamento das condições referidas a seguir, os compostos da presente invenção podem ser administrados. Sais dos compostos da presente invenção poderiam também ser usados. C. Composições
Os compostos ou sais da presente invenção poderiam ser parte de uma composição. As composições podem também incluir um ou mais compostos ou sais da presente invenção. 30 A composição pode também incluir um excesso enantiomérico de um ou mais compostos da presente invenção. Outros veiculos e substâncias farmacologicamente activas podem ser incluídos na composição.
Uma forma de realização é uma composição que compreende um composto de Fórmula I ou II, ou um sal do mesmo. Outra forma de realização é uma composição que compreende um composto de Fórmula I ou II, ou um sal do mesmo e um veiculo.
Por exemplo, o veiculo pode ser um excipiente. A escolha de excipiente dependerá em grande parte dos factores tais como o modo particular de administração, o efeito do excipiente sobre a solubilidade e estabilidade, e a natureza da forma farmacêutica. A composição pode ser um sólido, um liquido, ou ambos, e pode ser formulada com o composto como uma composição de dose unitária, por exemplo, um comprimido, que pode conter de 0,05 % a 95 % em peso dos compostos activos. Os compostos ou sais da presente invenção podem ser acoplados com polímeros adequados como veiculos de fármaco direccionável. D. Métodos
Em algumas formas de realização, os compostos da invenção podem ser usados em métodos que modulam a actividade de um ou mais receptores de quimiocina. Consequentemente, a invenção inclui métodos que compreendem contactar um receptor de quimiocina com um composto de Fórmula I ou II, ou um sal do mesmo. Em algumas formas de realização, o receptor de quimiocina é CCR2. Em outras formas de realização, o receptor de quimiocina é CCR5. Em outras formas de realização, a invenção inclui compostos para utilização em métodos de modulação de um receptor de quimiocina por meio do contacto do receptor com qualquer um ou mais dos compostos ou composições descritos no presente documento. Em algumas formas de realização, os compostos da 31 presente invenção podem agir como inibidores ou antagonista de receptores de guimiocina. Em formas de realização adicionais, os compostos da invenção podem ser usados para modular a actividade de um receptor de guimiocina num individuo em necessidade de modulação do receptor por meio da administração de uma quantidade moduladora de um composto de Fórmula I ou II, ou um sal do mesmo.
Os receptores de quimiocina aos quais os presentes compostos se ligam e/ou modulam incluem qualquer receptor de quimiocina. Em algumas formas de realização, o receptor de quimiocina pertence à familia de CC de receptores de quimiocina incluindo, por exemplo, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, e CCR10. Em algumas formas de realização, o receptor de quimiocina é CCR2 ou CCR5. Em outras formas de realização, o receptor de quimiocina é CCR2. Em algumas formas de realização, o receptor de quimiocina é CCR5. Em algumas formas de realização, o receptor de quimiocina liga-se e/ou modula ambos CCR2 e CCR5 .
Os compostos da invenção podem ser selectivos, isto é, um composto liga-se a ou inibe um receptor de quimiocina com maior afinidade ou potência, respectivamente, em comparação com pelo menos um outro receptor de quimiocina.
Os compostos da invenção podem ser ligantes ou inibidores duplos de CCR2 e CCR5, o que significa que os compostos da invenção podem ligar-se a ou inibir ambos CCR2 e CCR5 com maior afinidade ou potência, respectivamente, que para outros receptores de quimiocina tais como CCR1, CCR3, CCR4, CCR6, CCR7, CCR8, e CCR10. Em algumas formas de realização, os compostos da invenção têm selectividade de ligação ou inibição para CCR2 e CCR5 sobre qualquer outro receptor de quimiocina. Afinidade de ligação e potência de inibidor podem ser medidas de acordo com métodos de rotina na especialidade, tais como de acordo com os ensaios proporcionados no presente documento. 32 A presente invenção proporciona ainda compostos para utilização em métodos de tratamento de um receptor de distúrbio ou doença associada a quimiocina num indivíduo (por exemplo, paciente) por meio da administração ao indivíduo em necessidade de tal tratamento de uma dose ou quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. Em outras formas de realização, a invenção inclui compostos para utilização em método de tratamento de uma condição mediada por actividade de receptor de quimiocina num indivíduo que compreende administrar ao indivíduo um composto de Fórmula I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Um receptor de condição ou doença associada a quimiocina pode incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que está directamente ou indirectamente ligada a expressão ou actividade do receptor de quimiocina. Um receptor de condição ou doença associada a quimiocina pode também incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que pode ser prevenida, melhorada, ou curada por meio da modulação da actividade de receptor de quimiocina. Um receptor de doença associada a quimiocina pode incluir ainda qualquer doença, distúrbio ou condição que é caracterizada por ligação de um agente infeccioso tal como um virus ou proteína virai com um receptor de quimiocina. Em algumas formas de realização, o receptor de doença associada a quimiocina é uma doença associada a CCR5 tal como infecção por VIH.
Exemplos de uma condição mediada por receptor de quimiocina incluem inflamação, doenças inflamatórias, distúrbios imunes, dores, cancros, ou infecções virais.
Exemplos de uma condição mediada por receptor de quimiocina incluem inflamação, doenças inflamatórias, distúrbios imunes, dores, cancros, ou infecções virais.
Exemplos de doenças inflamatórias incluem doenças que 33 se acredita que tenham um componente inflamatório tal como asma, rinite alérgica sazonal ou perene, sinusite, conjuntivite, degeneração macular relacionada com a idade, alergia alimentar, envenenamento escombróide, psoriase, espondiloartropatia indiferenciada, espondiloartrite de inicio juvenil, gota, urticaria, prurido, eczema, doença inflamatória do intestino, doença trombótica, otite média, fibrose, fibrose do figado, cirrose do figado, doença cardíaca, doença de Alzheimer, sepse, reestenose, aterosclerose, esclerose múltipla, doença de Crohn, colite ulcerativa, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória do intestino, doenças pulmonares de hipersensibilidade, fibrose pulmonar induzida por fármacos, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), artrite, nefrite, colite ulcerativa, dermatite atópica, acidente vascular cerebral, lesão aguda dos nervos, sarcoidose, hepatite, endometriose, dor nefropática, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonias eosinofílicas, hipersensibilidade do tipo retardada, doença pulmonar intersticial (DPI) (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática, ou DPI associada a artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, espondilite anquilosante, esclerose sistémica, síndrome de Sjogren, polimiosite ou 33 incluem artrite dermatomiosite, distúrbios neurodegeneração da retina, etc.) e similares. Distúrbios imunes de oculares (por exemplo, neovascularização coroidal, exemplo reumatóide, artrite psoriática, lúpus eritematoso sistémico, miastenia grave, diabetes de início juvenil; glomerulonefrite, tiroidite auto-imune, rejeição a transplante de órgãos incluindo rejeição a aloenxerto e doença de hospedeiro versus enxerto.
Exemplos de dor incluem dor nociceptiva e nefropática. A dor pode ser aguda ou crónica. Dor inclui dor cutânea, dor somática, dor visceral, e dor do membro fantasma. Dor 34 também inclui fibromialgia, dor de artrite reumatóide, dor de osteoartrite, e dor associada às outras doenças e condições pormenorizadas no presente documento.
Cancros de exemplo incluem cancro da mama, cancro do ovário, mieloma múltiplo e similares que são caracterizados por infiltração de macrófagos (por exemplo, macrófagos associados a tumor, MAT) em tumores ou tecidos doentes.
Infecções virais de exemplo incluem influenza, influenza aviária, infecção por herpes, infecção por VIH ou SIDA.
Doenças imunes ou inflamatórias adicionais tratáveis por administração de um composto da presente invenção incluem, por exemplo, nefrite auto-imune, lúpus nefrite, nefrite de sindrome de Goodpasture e nefrite de granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso, sindrome de Goodpasture e granulomatose de Wegener.
Exemplos de condições diabéticas incluem diabetes, resistência a insulina, neuropatia diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, cataratas, hiperglicemia, hipercolesterolemia, hipertensão, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, aterosclerose, isquemia dos tecidos, cardiomiopatia diabética, microangiopatia diabética, macroangiopatia diabética e úlceras do pé. Incluído no tratamento de diabetes está a prevenção ou atenuação de condições a longo prazo tais como neuropatia, nefropatia, retinopatia ou cataratas.
Em algumas formas de realização, a condição a ser tratada é artrite reumatóide, aterosclerose, lúpus, esclerose múltipla, dor nefropática, rejeição a transplante, diabetes, nefropatia diabética, condições diabéticas, ou obesidade.
Em algumas formas de realização, a condição é artrite reumatóide. a condição é
Em algumas formas de realização, diabetes. 35
Em algumas formas de realização, a condição é nefropatia diabética.
Em algumas formas de realização, a condição é fibrose do figado.
Em algumas formas de realização, a condição é dor de osteoartrite.
Em algumas formas de realização, a condição é cancro da mama, cancro do ovário ou mieloma múltiplo.
Em algumas formas de realização, a condição é infecção por VIH. E. Dosagem e Administração
Formulações Farmacêuticas e Forma Farmacêuticas
Quando utilizado como agentes farmacêuticos, os compostos de Fórmula I ou II podem ser administrados na
forma de composições farmacêuticas. Estas composições podem ser preparadas de uma maneira bem conhecida na especialidade farmacêutica, e podem ser administradas por uma variedade de vias dependendo de se tratamento local ou sistémico é desejado e da área a ser tratada. A administração pode ser tópica (incluindo oftálmica e a membranas mucosas incluindo administração intranasal, vaginal e rectal), pulmonar (por exemplo, por meio de inalação ou insuflação de pós ou aerossóis, incluindo por meio de nebulizador; intratraqueal, intranasal, epidérmica e transdérmica), oral ou parentérica. Administração parentérica inclui administração intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intramuscular intraperitoneal ou injecção ou infusão; ou intracraniana, por exemplo, intratecal ou intraventricular. A administração parentérica pode ser na forma de uma dose de bolus única, ou pode ser, por exemplo, por uma bomba de perfusão continua. Composições farmacêuticas e formulações para administração tópica podem incluir sistemas transdérmicos, pomadas, loções, cremes, géis, gotas, supositórios, sprays, líquidos e pós. Veículos farmacêuticos convencionais, bases aquosas, 36 em pó ou oleosas, espessantes e similares podem ser necessários ou desejáveis. Preservativos revestidos, luvas e similares podem também ser úteis.
Esta invenção também inclui composições farmacêuticas que contêm, como o ingrediente activo, um ou mais dos compostos de Fórmula I ou II acima em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Na preparação das composições da invenção, o ingrediente activo é tipicamente misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou incluído dentro de tal veículo na forma de, por exemplo, uma cápsula, saqueta, papel, ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, pode ser um material sólido, semi-sólido, ou líquido, que age como um veículo, portador ou meio para o ingrediente activo. Assim, as composições podem ser na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, saquetas, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou num meio liquido), pomadas contendo, por exemplo, até 10 % em peso do composto activo, cápsulas de gelatina dura e mole, supositórios, soluções injectáveis estéreis, e pós embalados estéreis.
Na preparação de uma formulação, o composto activo pode ser moido para proporcionar o tamanho de partícula apropriado antes de combinar com os outros ingredientes. Se o composto activo for substancialmente insolúvel, pode ser moído a um tamanho de partícula de menos de 200 mesh. Se o composto activo for substancialmente solúvel em água, o tamanho de partícula pode ser ajustado por meio de moagem para proporcionar uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo, cerca de 40 mesh. xarope,
Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope, e metil 37 celulose. As formulações podem adicionalmente incluir: agentes lubrificantes tais como talco, estearato de magnésio, e óleo mineral; agentes molhantes; agentes emulsificantes e de suspensão; agentes conservantes tais como metil- e propilhidroxi-benzoatos; agentes adoçantes; e agentes aromatizantes. As composições da invenção podem ser formuladas de modo a proporcionar libertação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente activo após administração ao paciente por meio da utilização de procedimentos conhecidos na especialidade.
As composições podem ser formuladas numa forma farmacêutica unitária, cada dosagem contendo desde cerca de 5 até cerca de 1000 mg (1 g), mais usualmente cerca de 100 até cerca de 500 mg, do ingrediente activo. O termo "formas farmacêuticas unitárias" refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.
Em algumas formas de realização, os compostos ou composições da invenção contêm desde cerca de 5 até cerca de 50 mg do ingrediente activo. Um perito ordinário na especialidade apreciará que isto abrange compostos ou composições contendo desde cerca de 5 até cerca de 10, desde cerca de 10 até cerca de 15, desde cerca de 15 até cerca de 20, desde cerca de 20 até cerca de 25, desde cerca de 25 até cerca de 30, desde cerca de 30 até cerca de 35, desde cerca de 35 até cerca de 40, desde cerca de 40 até cerca de 45, ou desde cerca de 45 até cerca de 50 mg do ingrediente activo. Em outra forma de realização, a dose pode ser 35-45 mg.
Em algumas formas de realização, os compostos ou composições da invenção contêm desde cerca de 50 até cerca de 500 mg do ingrediente activo. Um perito ordinário na 38 especialidade apreciará que isto abrange compostos ou composições contendo desde cerca de 50 até cerca de 75, desde cerca de 75 até cerca de 100, desde cerca de 100 até cerca de 125, desde cerca de 125 até cerca de 150, desde cerca de 150 até cerca de 175, desde cerca de 175 até cerca de 200, desde cerca de 200 até cerca de 225, desde cerca de 225 até cerca de 250, desde cerca de 250 até cerca de 275, desde cerca de 275 até cerca de 300, desde cerca de 300 até cerca de 325, desde cerca de 325 até cerca de 350, desde cerca de 350 até cerca de 375, desde cerca de 375 até cerca de 400, desde cerca de 400 até cerca de 425, desde cerca de 425 até cerca de 450, desde cerca de 450 até cerca de 475, ou desde cerca de 475 até cerca de 500 mg do ingrediente activo.
Em algumas formas de realização, os compostos ou composições da invenção contêm desde cerca de 500 até cerca de 1000 mg do ingrediente activo. Um perito ordinário na especialidade apreciará que isto abrange compostos ou composições contendo desde cerca de 500 até cerca de 550, desde cerca de 550 até cerca de 600, desde cerca de 600 até cerca de 650, desde cerca de 650 até cerca de 700, desde cerca de 700 até cerca de 750, desde cerca de 750 até cerca de 800, desde cerca de 800 até cerca de 850, desde cerca de 850 até cerca de 900, desde cerca de 900 até cerca de 950, ou desde cerca de 950 até cerca de 1000 mg do ingrediente activo. O composto activo pode ser eficaz ao longo de um amplo intervalo de dosagem e é geralmente administrado numa quantidade farmaceuticamente eficaz. Será entendido, no entanto, que a quantidade do composto realmente administrada será usualmente determinada por um clinico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via escolhida de administração, o composto real administrado, a idade, peso, e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente, 39 e similares.
Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente activo principal é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogénea de um composto da presente invenção. Ao referir-se a estas composições de pré-formulação como homogéneas, o ingrediente activo é tipicamente disperso uniformemente ao longo de toda a composição de modo que a composição pode ser prontamente subdividida em formas farmacêuticas unitárias igualmente eficazes tais como comprimidos, pilulas e cápsulas. Esta pré-formulação sólida é então subdividida em formas farmacêuticas unitárias do tipo descrito acima contendo desde, por exemplo, 0,1 até cerca de 1000 mg do ingrediente activo da presente invenção.
Os comprimidos ou pilulas da presente invenção podem ser revestidos ou de outro modo compostos para proporcionar uma forma farmacêutica que propicia a vantagem de acção prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um componente de dosagem externa, o último sendo na forma de um envelope sobre o anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estomago e permitir que o componente interno passe intacto no duodeno ou para ser de libertação retardada. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais revestimentos ou camadas entéricas, tais materiais incluindo um número de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como goma laca, álcool cetílico, e acetato de celulose.
As formas líquidas em que os compostos e composições da presente invenção podem ser incorporados para administração oralmente ou por injecção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos 40 comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco, ou óleo de amendoim, bem como elixires e veiculos farmacêuticos similares.
As composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes farmaceuticamente aceitáveis, aquosas ou orgânicas, ou misturas das mesmas, e pós. As composições liquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados como descrito supra. Em algumas formas de realização, as composições são administradas pela via oral ou respiratória nasal para efeito local ou sistémico. As composições podem ser nebulizadas por meio da utilização de gases inertes. Soluções nebulizadas podem ser respiradas directamente do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser unido a uma mecha de máscaras faciais, ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. Solução, suspensão, ou composições em pó podem ser administradas oralmente ou nasalmente a partir de dispositivos que administram a formulação de uma maneira apropriada. A quantidade de composto ou composição administrada a um paciente variará dependendo do que está a ser administrado, o propósito da administração, tal como profilaxia ou terapêutica, o estado do paciente, a maneira de administração, e similares. Em aplicações terapêuticas, composições podem ser administradas a um paciente já a sofrer de uma doença numa quantidade suficiente para curar ou pelo menos parar parcialmente os sintomas da doença e as suas complicações. Doses eficazes dependerão da condição de doença a ser tratada bem como pelo julgamento do clinico assistente dependendo de factores tais como a gravidade da doença, a idade, peso e geral condição do paciente, e similares.
As composições administradas a um paciente podem ser na forma de composições farmacêuticas descritas acima. Estas composições podem ser esterilizadas por técnicas de 41 esterilização convencional, ou pode ser esterilizada por filtração. Soluções aquosas podem ser empacotadas para utilização tal como está, ou liofilizadas, a preparação liofilizada sendo combinada com um veiculo aquoso estéril antes da administração. 0 pH das preparações de composto tipicamente será de entre 3 e 11, ou de 5 a 9, ou de 7 a 8. Será entendido que a utilização de certos dos excipientes, veiculos, ou estabilizantes anteriores resultará na formação de sais farmacêuticos. A dosagem terapêutica dos compostos da presente invenção pode variar de acordo com, por exemplo, a utilização particular para a qual o tratamento é feito, a maneira de administração do composto, a saúde e condição do paciente, e o julgamento do clinico prescrevente. A proporção ou concentração de um composto da invenção numa composição farmacêutica pode variar dependendo de um número de factores incluindo dosagem, caracteristicas químicas (por exemplo, hidrofobicidade), e a via de administração. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser proporcionados numa solução de tampão fisiológico aquoso contendo cerca de 0,1 até cerca de 10 % p/v do composto para administração parentérica. Alguns intervalos de dose típicos são desde cerca de 1 mg/kg até cerca de 1 g/kg de corpo peso por dia. Em algumas formas de realização, o intervalo de dose é desde cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 100 mg/kg de corpo peso por dia. A dosagem é provavelmente dependente de tais variáveis como o tipo e extensão de progressão da doença ou distúrbio, o status de saúde global do paciente particular, a eficácia biológica relativa do composto seleccionado, formulação do excipiente, e a sua via de administração. Doses eficazes podem ser extrapoladas a partir de curvas de dose-resposta derivadas de sistemas de teste de modelo animal ou in vitro.
Os compostos da invenção podem também ser formulados em combinação com um ou mais ingredientes activos 42 adicionais que podem incluir qualquer agente farmacêutico tal como anticorpos, supressores imunes, agentes anti-inflamatórios, quimioterapêuticos, agentes de redução de lipidos, agentes de elevação de HDL, sensibilizantes ou secretagogos de insulina, fármacos usados para o tratamento de artrite reumatóide e similares.
Regime de Tratamento de Artrite reumatóide (AR)
Pacientes com artrite reumatóide (AR), tratados agressivamente com agentes de modificação de doença (metotrexato, agentes anti-maláricos, ouro, penicilamina, sulfasalazina, dapsona, leflunamida, ou agentes biológicos), podem alcançar graus variados de controlo de doença, incluindo remissões completas. Estas respostas clinicas são associadas à melhora em pontuações padronizadas de actividade de doença, especificamente os critérios de ACR que incluem: dor, função, número de articulações sensíveis, número de articulações inchadas, avaliação global do paciente, avaliação clínica global, medições de laboratório de inflamação (CRP e ESR), e avaliação radiológica de dano estrutural da articulação. Fármacos de modificação de doença (FARMD) actuais requerem administração continuada para manter o benefício óptimo. A dosagem crónica destes agentes é associada a toxicidade significativa e compromisso de defesa de hospedeiro. Adicionalmente, os pacientes com frequência tornam-se refractários a uma terapêutica particular e requerem um regime alternativo. Por estas razões, uma terapêutica nova, eficaz que permite a remoção de FARMD padrão seria um avanço clinicamente importante.
Pacientes com resposta significativa a terapêuticas anti-TNF (infliximab, etanorcept, adalimumab) , terapêutica anti- IL-1 (kinaret) ou other fármacos anti-reumáticos de modificação de doença (FARMD) incluindo, mas não limitado a metotrexato, ciclosporina, sais de ouro, agentes anti-maláricos, penicilamina ou leflunamida, que têm alcançado 43 remissão clínica da doença podem ser tratados com uma substância que inibe a expressão e/ou actividade de CCR2 incluindo, por exemplo, ácidos nucleicos (por exemplo, moléculas antissense ou ARNip), proteínas (por exemplo, anticorpos anti-CCR2), inibidores de molécula pequena (por exemplo, os compostos revelados no presente documento e outros inibidores de receptor de quimiocina conhecidos na especialidade).
Em algumas formas de realização, a substância que inibe a expressão e/ou actividade de CCR2 é um inibidor de CCR2 de molécula pequena (ou antagonista). 0 antagonista de CCR2 pode ser dosifiçado oralmente q.d. ou b.i.d a uma dose que não excede cerca de 500 mg um dia. Os pacientes podem ser retirados de ou ter uma diminuição na dosagem da sua terapêutica actual e seriam mantidos em tratamento com o antagonista de CCR2. Tratar pacientes com uma combinação de antagonista de CCR2 e a sua terapêutica actual pode ser levado a cabo durante, por exemplo, cerca de um até cerca de dois dias, antes de descontinuar ou reduzir a dose do DMARD e continuar com antagonista de CCR2.
Vantagens da substituição de FARMD tradicionais com antagonistas de CCR2 são numerosas. FARMD tradicionais têm sérios efeitos secundários de limitação de dose cumulativos, o mais comum sendo dano ao fígado, bem como acções imunosupressoras. O antagonismo de CCR2 espera-se que tenha um perfil de segurança a longo prazo melhorado e não terão responsabilidades imunossupressoras similares associadas a FARMD tradicionais. Adicionalmente, a semivida dos agentes biológicos é tipicamente dias ou semanas, o que é um problema ao lidar com reacções adversas. A semivida de um antagonista de CCR2 oralmente biodisponível espera-se que seja da ordem de horas assim o risco de exposição continuada ao fármaco após um evento adverso é bem mínimo como em comparação com agentes biológicos. Também, os agentes biológicos actuais (infliximab, etanorcept, 44 adalimumab, kinaret) são tipicamente dados i.v. ou s.c., o que requer a administração do médico ou auto-injecção do paciente. Isto leva à possibilidade de reacção de infusão ou reacções no local da injecção. Estas são evitáveis usando um antagonista de CCR2 administrado oralmente.
Regime de Tratamento de Diabetes e Resistência a insulina
Diabetes do tipo 2 é uma das causas principais de morbidez e mortalidade nas sociedades ocidentais. Na vasta maioria dos pacientes, a doença é caracterizada por disfunção de célula beta pancreática acompanhada por resistência a insulina no figado e em tecidos periféricos. Com base nos mecanismos primários que são associados a doença, duas classes gerais de terapêuticas orais estão disponíveis para tratar diabetes do tipo 2: secretagogos de insulina (sulfonilureias tais como gliburida) e sensibilizantes de insulina (metformin e tiazolidinadionas tais como rosiglitazona). A terapêutica de combinação que se dirige a ambos mecanismos mostrou-se manejar os defeitos metabólicos desta doença e em muitos casos pode mostrar-se que melhora a necessidade de administração de insulina exógena. No entanto, com o tempo, a resistência a insulina com frequência progride, o que leva à necessidade de suplementação de insulina adicional. Além disso, um estado pré-diabético, denominado como a síndrome metabólica, demonstrou-se ser caracterizado por tolerância prejudicada a glicose, particularmente em associação com obesidade. A maioria dos pacientes que desenvolvem diabetes do tipo 2 começam pelo desenvolvimento de resistência a insulina, com a hiperglicemia a ocorrer quando estes pacientes não podem mais sustentar o grau de hiperinsulinemia necessário para prevenir a perda de homeostasia de glicose. 0 aparecimento do componente de resistência a insulina é altamente preditivo de aparecimento de doença e está associado a um aumento no risco de desenvolver diabetes do tipo 2, hipertensão e doença coronária do coração. 45
Uma das correlações mais fortes de tolerância prejudicada a glicose e da progressão de um estado resistente a insulina a diabetes do tipo 2 é a presença de obesidade central. A maioria dos pacientes com diabetes do tipo 2 são obesos e a obesidade por si mesma está associada a resistência a insulina. Está claro que a adiposidade central é um factor de risco principal para o desenvolvimento de resistência a insulina o que leva a diabetes do tipo 2, o que sugere que sinais da gordura visceral contribuem ao desenvolvimento de resistência a insulina e progressão a doença. Além dos factores de proteina segregados, a obesidade induz uma resposta inflamatória celular em que macrófagos derivados de medula óssea acumulam em depósitos de adipose, que se tornam macrófagos de tecido de adipose. Macrófagos de tecido de adipose acumulam-se em tecido de adipose em proporção a medições de adiposidade. Macrófagos que se infiltram em tecidos são uma fonte de muitas das citocinas inflamatórias que demonstraram que induzem a resistência a insulina em adipócitos.
Tecido de adipose produz MCP-1 em proporção a adiposidade, o que sugere que a sua actividade por meio da sinalização através de CCR2 também poderia desempenhar um importante papel na acumulação de macrófagos em tecido de adipose. É desconhecido se a interacção de MCP-1/CCR2 é directamente responsável por recrutamento de monócitos a tecido de adipose, se o recrutamento de macrófagos reduzido a tecido de adipose em seres humanos levaria directamente à produção reduzida de moléculas pró-inflamatórias e se a produção de molécula pró-inflamatória está directamente ligada a resistência a insulina.
Pacientes que demonstram resistência a insulina, pré-diabética (normoglicémica) ou diabética (hiperglicémica), poderiam ser tratados com uma substância que inibe a expressão e/ou actividade de CCR2 incluindo, por exemplo, 46 ácidos nucleicos (por exemplo, moléculas antissense ou ARNip), proteínas (por exemplo, anti-CCR2 anticorpos), inibidores de molécula pequena (por exemplo, os compostos revelados no presente documento e outros inibidores de receptor de quimiocina conhecidos na especialidade). Em alqumas formas de realização, a substância que inibe a expressão e/ou actividade de CCR2 é um inibidor de CCR2 de molécula pequena (ou antaqonista). 0 antaqonista de CCR2 pode ser dosificado oralmente q.d. ou b.i.d. 0 pacientes podem ser retirados de ou ter uma diminuição na dosagem da sua terapêutica actual e seriam mantidos em tratamento com o antagonista de CCR2. Alternativamente o tratamento com antagonista de CCR2 pode ser usado para suplementar a sua terapêutica actual para aumentar a sua eficácia ou para prevenir a progressão a dependência adicional a insulina.
Vantagens da substituição de ou agentes tradicionais de suplementação com antagonistas de CCR2 são numerosas. Tais agentes podem ser úteis, por exemplo, para impedir a progressão de um estado pré-diabético, resistente a insulina a um estado diabético. Tais agentes podem reduzir ou substituir a necessidade da utilização de sensibilizantes de insulina, com as suas toxicidades atendentes. Tais agentes podem também reduzir a necessidade de requerer suplementação exógena de insulina, ou prolongar o período até a mesma ser requerida.
Regime de Tratamento de Aterosclerose A aterosclerose é uma condição caracterizada pela deposição de substâncias gordurosas nas paredes arteriais. A placa abrange tais depósitos de substâncias gordurosas, colesterol, produtos de desperdício celular, cálcio e outras substâncias que constituem o revestimento interno de uma artéria. As placas podem crescer grandes o suficiente para reduzir significativamente o fluxo sanguíneo através de uma artéria. No entanto, o dano mais significativo ocorre quando a placa se torna instável e se rompe. As 47 placas que sofrem ruptura causam a formação de coágulos sanguíneos que podem bloquear o fluxo sanguíneo ou interromper e passar a outras partes do corpo. Se o coágulo bloquear um vaso sanguíneo que alimenta o coração, causará um ataque cardíaco. Se bloquear um vaso sanguíneo que alimenta o cérebro, causará um acidente vascular cerebral. Aterosclerose é uma doença lenta, complexa que se inicia tipicamente na infância e com frequência progride à medida que as pessoas envelhecem.
Um alto nível de colesterol no sangue é um factor de risco principal para doença coronária do coração. Com base em colesterol como uma composição primária de placa, o avanço de formação de placa foi conseguido pela redução de colesterol circulante ou pela elevação de lipoproteínas de alta densidade que portam colesterol (HDL). 0 colesterol circulante pode ser reduzido, por exemplo, por meio da inibição da sua síntese no fígado usando ou por meio da redução da absorção dos alimentos. Tais medicamentos que agem através destes mecanismos podem incluir medicinas que são usadas para abaixar os altos níveis de colesterol: absorvedores de ácido biliar, inibidores da síntese de lipoproteína, inibidores da síntese de colesterol e derivados de ácido fíbrico. HDL circulante pode adicionalmente ser elevado por meio da administração de, por exemplo, probucol ou altas doses de niacina. A terapêutica que se dirige a múltiplos mecanismos mostrou-se desacelerar a progressão de doença e progressão a ruptura de placa.
Aterosclerose é tipicamente acompanhada por uma resposta inflamatória celular em que macrófagos derivados de medula óssea acumulam em nervuras de gordura ao longo da parede do vaso, que se tornam células de espuma. Células de espuma são uma fonte de muitas das citocinas inflamatórias que demonstraram que induzem a progressão de placa e das enzimas que podem promover a destabilização de placa. 0 48 tecido aterosclerótico também produz MCP-1, o que sugere que a sua actividade por meio da sinalização através de CCR2 também poderia desempenhar um importante papel na acumulação de macrófagos como células de espuma em placas. Os ratinhos CCR2-/- demonstraram ter macrófagos significativamente reduzidos em nervuras de gordura geradas como um resultado de dieta alta em gorduras ou alteração genética em metabolismo de lipidos.
Pacientes que demonstram alto colesterol circulante, baixo HDL, ou CRP circulante elevado ou presente com placa na parede do vaso por meio de formação de imagem, ou qualquer outra evidência da presença de aterosclerose poderia ser tratada com uma substância que inibe a expressão e/ou actividade de CCR2 incluindo, por exemplo, ácidos nucleicos (por exemplo, moléculas antissense ou ARNip), proteínas (por exemplo, anti-CCR2 anticorpos), inibidores de molécula pequena (por exemplo, os compostos revelados no presente documento e outros inibidores de receptor de quimiocina conhecidos na especialidade). Em algumas formas de realização, a substância que inibe a expressão e/ou actividade de CCR2 é um inibidor de CCR2 de molécula pequena (ou antagonista) tal como um composto da invenção. 0 antagonista de CCR2 pode ser dosifiçado oralmente q.d. ou b.i.d a uma dose que não excede cerca de 500 mg um dia. Os pacientes podem ser retirados de ou ter uma diminuição na dosagem da sua terapêutica actual e seriam mantidos em tratamento com o antagonista de CCR2. Alternativamente, o tratamento com antagonista de CCR2 pode ser usado para suplementar a sua terapêutica actual para aumentar a sua eficácia em, por exemplo, por meio da prevenção da progressão de placa, por meio da estabilização da placa que já foi formada ou por meio da indução da regressão da placa.
Vantagens da substituição de ou agentes tradicionais de suplementação com antagonistas de CCR2 são numerosas. 49
Tais agentes podem ser úteis, por exemplo, para impedir a progressão da placa a um estágio de instabilidade com o seu risco associado de ruptura de placa. Tais agentes podem reduzir ou substituir a necessidade da utilização de fármacos gue modificam colesterol ou fármacos que elevam HDL, com as suas toxicidades atendentes incluindo, mas não limitado a, rubor, dano hepático e dano muscular tal como miopatia. Tais agentes podem também reduzir a necessidade de, ou prolongar o periodo até, cirurgia ser requerida para abrir a parede do vaso ou até utilização de anticoagulantes ser requerida para limitar o dano devido a ruptura potencial de placa.
Compostos Marcados e Métodos de Ensaio
Outro aspecto da presente invenção refere-se a corante fluorescente, marcação de spin, metal pesado ou compostos radiomarcados de Fórmula I que seria útil não somente na formação de imagem, mas também em ensaios, ambos in vitro e in vivo, para localizar e quantificar o receptor de quimiocina em amostras de tecido, incluindo seres humanos, e para identificar os ligandos de receptor de quimiocina pela ligação de inibição de um composto marcado. Consequentemente, a presente invenção inclui ensaios de receptor de quimiocina que contêm tais compostos marcados. A presente invenção inclui ainda compostos marcados isotopicamente de Fórmula I. Um composto "isotopicamente" ou "radio-marcado" é um composto da invenção onde um ou mais átomos são substituídos ou substituído por um átomo que tem uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa tipicamente encontrado na natureza (isto é, de ocorrência natural). Os radionúclidos adequados que podem ser incorporados em compostos da presente invenção incluem, mas não são limitados a 2H, 3H (também escrito como T para tritio) , 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 160, 18F, 35S, 36C1, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I e 131I. 0 radionúclido que é incorporado nesses radio- 50
50 compostos marcados dependerá da aplicação específica desse radio-composto marcado. Por exemplo, para ensaios de competição e marcação de receptor de quimiocina in vitro, os compostos que incorporam 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, ou 35S serão geralmente mais úteis. Para aplicações de formação de 123 τ 124 T 131 τ 75π„ 76T imagem radiológica nC, 18F, 125I, Ί, ±J±I, Br, ,DBr
77T ou ' 'Br serão geralmente mais úteis.
Entende-se que um "composto radio-marcado" ou "composto marcado" é um composto que tem incorporado pelo menos um radionúclido. Em algumas formas de realização o radionúclido é seleccionado a partir do grupo que consiste em 3H, 14C, 1251 , 35S e 82Br. Métodos sintéticos para incorporar radioisótopos em compostos orgânicos são aplicáveis a compostos da invenção e são bem conhecidos na especialidade. Um composto radiomarcado da invenção pode ser usado num ensaio de rastreio para identificar/avaliar compostos. Em termos gerais, um composto recém-sintetizado ou identificado (isto é, composto de teste) pode ser avaliado para a sua capacidade de redução da ligação do composto radiomarcado da invenção ao receptor de quimiocina. Consequentemente, a capacidade de um composto de teste para competir com o composto radiomarcado para ligação ao receptor de quimiocina correlaciona-se directamente com a sua afinidade de ligação.
Kits A presente invenção também inclui kits farmacêuticos úteis, por exemplo, no tratamento ou prevenção de doença associada a quimiocinas que incluem um ou mais recipientes contendo uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I. Tais kits podem incluir ainda, se for desejado, um ou mais de vários componentes de kit farmacêutico convencionais, tais como, por exemplo, recipientes com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, recipientes 51 adicionais, etc., como será prontamente aparente aos peritos na especialidade. Instruções, como inserções ou como rótulos, indicando quantidades dos componentes a serem administrados, directrizes para administração, e/ou directrizes para misturar os componentes, podem também ser incluídas no kit.
Combinação
Os compostos ou sais da invenção, ou misturas dos mesmos, podem ser administrados em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos, tais como um fármaco. 0 composto da presente invenção ou sal do mesmo pode ser administrado ao mesmo tempo ou num tempo diferente como um ou mais outros agentes terapêuticos.
Por exemplo, "em combinação" inclui: administração simultânea de uma combinação de composto ou sal da invenção e um agente terapêutico a um indivíduo, quando tais componentes são formulados juntos numa forma farmacêutica única que liberta os ditos componentes substancialmente ao mesmo tempo ao dito indivíduo; administração substancialmente simultânea de uma combinação de composto ou sal da invenção e um agente terapêutico a um indivíduo em necessidade de tratamento, quando tais componentes são formulados separados um do outro em formas farmacêuticas separadas que são tomadas substancialmente ao mesmo tempo pelo dito indivíduo, após o que os ditos componentes são libertados substancialmente ao mesmo tempo ao dito indivíduo; administração sequencial de uma combinação de composto ou sal da invenção e um agente terapêutico a um indivíduo, quando tais componentes são formulados separados um do outro em formas farmacêuticas separadas que são tomadas em momentos consecutivos pelo dito indivíduo com um intervalo de tempo significativo entre cada administração, após o que os ditos componentes são libertados em momentos substancialmente diferentes ao dito indivíduo; e administração sequencial de tal combinação de composto ou 52 sal da invenção e um agente terapêutico a um indivíduo, quando tais componentes são formulados juntos numa forma farmacêutica única que liberta os ditos componentes de uma maneira controlada após o que são administrados concorrentemente, consecutivamente, e/ou sobrepostos ao mesmo tempo e/ou tempos diferentes pelo dito indivíduo, onde cada parte pode ser administrada pela mesma via ou via diferente.
Uma ou mais agentes farmacêuticos adicionais tais como, por exemplo, anticorpos, agentes anti-inflamatórios, imunossupressores, quimioterapêuticos podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção para o tratamento de doenças, distúrbios ou condições associadas a receptor de quimiocina.
Uma ou mais agentes farmacêuticos adicionais tais como, por exemplo, agentes antivirais, anticorpos, agentes anti-inflamatórios, secretagogos de insulina e sensibilizantes, agentes de modulação de portador de lípido e lípido no soro, e/ou imunossupressores podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção para o tratamento de doenças, distúrbios ou condições associadas a receptor de quimiocina. Os agentes podem ser combinados com os presentes compostos numa forma farmacêutica única ou contínua, ou os agentes podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente como formas farmacêuticas separadas.
Agentes antivirais adequados contemplados para utilização em combinação com os compostos da presente invenção podem compreender inibidores de transcriptase reversa de nucleósido e nucleótido (ITRN), inibidores de transcriptase reversa não de nucleósido (ITRNN), inibidores de protease e outros fármacos antivirais.
Agentes antivirais adequados contemplados para utilização em combinação com os compostos da presente invenção podem compreender inibidores de transcriptase 53 reversa de nucleósido e nucleótido (ITRN), inibidores de transcriptase reversa não de nucleósido (ITRNN), inibidores de protease, inibidores de entrada, inibidores de fusão, inibidores de maturação, e outros fármacos antivirais.
Os ITRN adequados de exemplo incluem zidovudina (AZT); didanosina (ddl); zalcitabina (ddC); estavudina (d4T); lamivudina (3TC); abacavir (1592U89); adefovir dipivoxil [bis(POM)-PMEA]; lobucavir (BMS-180194); BCH-10652; emitricitabina [(—)—FTC]; beta-L-FD4 (também chamado beta-L-D4C e denominado beta-L-2', 3'-dicleoxi-5-fluoro-citideno); DAPD, ( (-)-beta-D-2,6,-diamino-purina dioxolano); e lodenosina (FddA). ITRNN adequados tipicos incluem nevirapina (BI-RG-587); delaviradina (BHAP, U-90152); efavirenz (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(etoxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidinadiona); e (+)-calanolida A (NSC-675451) e B.
Inibidores de protease adequados tipicos incluem saquinavir (Ro 31-8959); ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfnavir (AG-1343); amprenavir (141W94); lasinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; e AG-1 549.
Outros agentes antivirais incluem hidroxiureia, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida, enfuvirtida, C-34, a ciclotriazadisulfonamida CADA, PA-457 e Projecto Yissum N° 11607.
Em algumas formas de realização, agentes anti-inflamatórios ou analgésicos contemplados para utilização em combinação com os compostos da presente invenção podem compreender, por exemplo, um agonista de opiato, um inibidor de lipoxigenase tal como um inibidor de 5-lipoxigenase, um inibidor de ciclooxigenase tal como um inibidor de ciclooxigenase-2, um inibidor de interleucina tal como um inibidor de interleucina-1, um inibidor de TNF tal como infliximab, etanorcept, ou adalimumab um 54 antagonista de NNMA, um inibidor de óxido nítrico ou um inibidor da síntese de óxido nítrico, um agente anti-inflamatório não esteroidal, ou um agente anti-inflamatório de supressão de citocina, por exemplo, tal como acetaminofen, aspirin, codeína, fentanilo, ibuprofen, indometacina, cetodolac, morfina, naproxen, fenacetina, piroxicam, um analgésico esteroidal, sufentanilo, sunlindac, tenidap, e similares. De maneira similar, os presentes compostos podem ser administrados com um redutor das dores; um potenciador tal como cafeína, um antagonista H2, simeticona, hidróxido de alumínio ou magnésio; um descongestionante tal como fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudofedrina, oximetazolina, efinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedfina, ou levo-desoxiefedrina; um antitússico tal como codeína, hidrocodona, caramifen, carbetaperitano, ou dextrametorfan; um diurético; e um sedante ou anti-histamínico não sedante.
Em algumas formas de realização, agentes farmacêuticos contemplados para utilização em combinação com os compostos da presente invenção podem compreender, mas não são limitados a (a) antagonistas de VLA-4 tais como aqueles descritos em documento US 5.510.332, documento W095/15973, documento WO96/01644, documento WO96/06108, documento WO96/20216, documento W096/229661, documento WO96/31206, documento WO96/4078, documento WO97/030941, documento WO97/022897, documento WO 98/426567, documento W098/53814, documento W098/53817, documento W098/538185, documento WO98/54207, e documento WO98/58902; (b) esteróides tais como beclornetasona, metilpi-ednisolona, betametasona, prednisona, dexametasona, e hidrocortisona; (c) imunossupressores tais como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina e outros imunossupressores do tipo FK506; (d) anti-histamínicos (HI-histamina antagonistas) tal como bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, 55 tripelennamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina pirilarnina, asternizole, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, desearboetoxiloratadina, e similares; (e) antiasmáticos não esteroidais tais como terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetaiina, albuterol, bitolterol, pirbuterol, teofilina, cromolina sódica, atropina, brometo de ipratrópio, antagonistas de leucotrieno (por exemplo, zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast, SKB-106,203), inibidores de biossintese de leucotrieno (por exemplo, zileuton, BAY-1005); (f) agentes anti-inflamatórios não esteroidais (ΑΙΝΕ) tais como derivados de ácido propionico (por exemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido bucloxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxen, oxaprozin, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofenico, e tioxaprofen), derivados de ácido acético (por exemplo, indometacina, acernetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclozico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacina, e zomepirac), derivados de ácido fenâmico (ácido flufenárnico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflumico e ácido tolfenâmico), derivados de ácido bifenilcarboxilico (diflunisal e flufenisal), oxicam (isoxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxicam), salicilatos (ácido acetil salicilico, sulfasalazina) e as pirazolonas (apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona); (g) inibidores de ciclooxigenase-2 (COX-2); (h) inibidores de fosfodiesterase tipo IV (PDE- IV); (i) outros antagonistas do receptores de quimiocina, especialmente CXCR-4, CCR1, CCR2, CCR3 e CCR5 (j) agentes redutores de colesterol tais como inibidores de redutase HMG-CoA (lovastatina, 56 sirrivastatina e pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, e outras estatinas), sequestrantes (colestiramina e colestipol), ácido nicotínico, derivados de ácido fenofibrico (genfibrozil, clofibrat, fenofibrato e benzafibrato), e probucol; (k) agentes biológicos anti-inflamatórios tais como terapêuticas anti-TNF, anti-IL-1 receptor, CTLA-41g, anti-CD20, e anticorpos anti-ilA4; (I) agentes antidiabéticos tais como insulina, sulfonilureias, biguanidas (metformina), inibidores de U.-glucosidase (acarbose) e orlitazonas (troglitazona e pioglitazona); (m) preparações de interferão beta (interferão beta- lo., interferão beta-1 P); (n) outros compostos tais como ácidos aminosalicilico, antimetabolitos tais como azatioprina e 6-mercaptopurina, e agentes quimioterapêuticos contra cancro citotóxico. A razão em peso do composto do composto da presente invenção ao segundo ingrediente activo pode ser variada e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente.
Por exemplo, um antagonista de CCR2 e/ou CCR5 pode ser usado em combinação com um agente farmacêutico anti-inflamatório no tratamento de inflamação, doença metabólica, doença auto-imune, dor, cancro ou infecção virai para melhorar a resposta ao tratamento em comparação com a resposta ao agente terapêutico em separado, sem exacerbação dos seus efeitos tóxicos. Efeitos aditivos ou sinergisticos são resultados desejáveis de combinar um antagonista de CCR2 e/ou CCR5 da presente invenção com um agente adicional. Além disso, resistência de células de cancro a agentes tais como dexametasona pode ser reversível mediante tratamento com um antagonista de CCR2 e/ou CCR5 da presente invenção. F. Utilização na Preparação de uma Composição ou Medicamento
Numa forma de realização, a presente invenção descreve métodos para a preparação de uma composição ou medicamento que compreende os compostos ou sais da presente invenção 57 para utilização no tratamento de condição mediada por receptores de quimiocina.
Em outra forma de realização, a invenção descreve a utilização de um ou mais compostos ou sais da presente invenção na preparação de uma composição ou um medicamento para inflamação, doença inflamatória, distúrbio imune, dor, cancro, ou infecção virai. A presente invenção também inclui a utilização de um ou mais compostos ou sais da presente invenção para a preparação de uma composição ou um medicamento para tratar uma ou mais condições pormenorizadas na secção Métodos. G. Esquemas
Os compostos da presente invenção podem ser preparados usando os métodos ilustrados nos esquemas sintéticos gerais e procedimentos experimentais pormenorizados a seguir. As reacções dos métodos sintéticos no presente documento são levadas a cabo em solventes adequados que podem ser prontamente seleccionados por um perito na especialidade de sintese orgânica, os ditos solventes adequados geralmente sendo qualquer solvente que é substancialmente não reactivo com os materiais de partida (reagentes), os intermediários, ou produtos nas temperaturas nas quais as reacções são levadas a cabo. Uma dada reacção pode ser levada a cabo num solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reacção particular, solventes adequados para uma etapa de reacção particular podem ser seleccionados. A preparação de compostos da invenção pode envolver a protecção e desprotecção de vários grupos químicos. A necessidade de protecção e desprotecção, e a selecção de grupos protectores apropriados pode ser prontamente determinada por um perito na especialidade. A química de grupos protectores pode ser encontrada, por exemplo, em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque (1999).
As reacções podem ser monitorizadas de acordo com 58 qualquer método adequado conhecido na especialidade. Por exemplo, a formação de produto pode ser monitorizada por meios espectroscópicos, tais como nuclear espectroscopia de ressonância magnética (por exemplo, 1H ou 13C) espectroscopia por infravermelho, espectrofotometria (por exemplo, UV visivel), ou espectrometria de massa, ou por meio de cromatografia tal como cromatografia liquida de alta performance (HPLC) ou cromatografia de camada fina.
Os materiais de partida usados no presente documento estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos sintéticos de rotina.
Os esquemas sintéticos gerais são apresentados para propósitos de ilustração e não são destinados a limitar. Esquema 1 Preparação dos Exemplos 1- 23 Esquema 1
a) LDA ou NaHMDS, R-X, THF; b) 2,5N NaOH, MeOH; c) 2.2.1-Boc, DMF, DIPEA, Bop; d) H2N0H*HC1, MeOH, NH2OH (aq) ; e) 5 % Pd/C, MeOH, 50 psi H2; f) piranona, DCM, Na(OAc)3BH; g) 4N HC1/1,4-dioxano; h) cond a ou cond b ou cond c ou cond d cond a = Ar-X, DMSO, Et3N, 120 °C
cond b = Ar-X, Cs2C03, XantFos, Pd2(dba)3, dioxano, DMSO cond c = Ar-X, 1,4-dioxano, Et3N, 100 °C 59
cond d = Ar-X, NaOtBu, catalisador 1, Pd2(dba)3/ dioxano, DMSO 59
Exemplo 1
Tf' 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-etil-3-({(IS,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept- 2-il)carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol
Etapa 1: Preparação de (IR,4S)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-l-etilciclopent-2-eno-l-carboxilato de metilo
o"
Uma solução a -40 °C de 2M (em THF/etilbenzeno/heptano) LDA (68 ml, 138 mmol) em tetrahidrofurano (120 ml) foi tratado com (IR,4S)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)ciclopent-2-eno-l-carboxilato de metilo (14,02 g, 63,9 mmol) ao mesmo tempo que se mantinha a temperatura a menos de -33 °C. A reacção fria foi agitada durante 40 minutos e então uma solução de iodeto de etilo (13,63 g, 87,4 mmol) em tetrahidrofurano (5 ml) foi adicionada lentamente ao mesmo tempo que se mantinha a temperatura a menos de -33 °C. A reacção foi agitada com o banho frio no lugar durante quatro horas e deixado que se aquecesse lentamente. A reacção foi deitada em soln de NH4C1 (300 ml), então extraída com acetato de etilo (2x200 ml) , lavada com salmoura seca em MgS04, e concentrada sob pressão reduzida. O óleo castanho resultante foi passado através de acoluna de sílica gel com 10 % de acetato de etilo/hexanos para dar (IR,4S)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l- 60 il)-l-etilciclopent-2-eno-l-carboxilato de metilo como um óleo castanho (12,96 g, 82 %) . ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 5,98-5,96 (1H), 5,93-5,91 (1H), 5,73 (2H), 5,30-5,24 (1H), 3,71 (3H), 2,45-2,34 (2H), 2,19 (6H), 1,79-1,73 (2H), 0,91-0,87 (3H).
Etapa 2: Preparação de ácido (IR,4S)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-l-etilciclopent-2-eno-l-carboxílico
OH
Uma solução de (IR,4S)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-l-etilciclopent-2-eno-l-carboxilato de metilo (12,94 g, 52,3 mmol) em metanol (100 ml) foi tratada com 2,5N NaOH (30 ml, 75,0 mmol) e agitada a temperatura ambiente. Após 15 horas mais 2,5N NaOH (10 ml, 25,0 mmol) foi adicionado e a reacção foi agitada durante uns quatro dias adicionais. O metanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo dividido em partições entre dietil éter e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi acidificada com 4N HC1, extraída duas vezes com acetato de etilo, lavada com salmoura, seca em MgS04, e concentrada sob pressão reduzida para dar ácido (IR,4S)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-1-etilciclopent- 2-eno-l-carboxílico como um óleo castanho (11,83 g, 97 %) . RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 5,98-5,96 (2H), 5,73 (2H), 5,30-5,26 (1H), 2,47-2,35 (2H), 2,20 (6H), 1,82-1,77 (2H) , 0, 96-0,92 (3H) .
Etapa 3: Preparação de (IS,4S)-S-{[(IR,4S)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-l-etilciclopent-2-en-l-il]carbono- il}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
O X
BOP benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino) 61 fosfóniohexafluorofosfato
Uma solução de ácido (IR,4S)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-1-il)-l-etilciclopent-2-eno-l-carboxílico (6,59 g, 28,2 mmol) em DMF (40 ml) foi tratada com N, N-diisopropiletilamina (14,7 ml, 84,4 mmol) e BOP (14,51 g, 32,8 mmol) e agitada sob azoto a temperatura ambiente durante 20 minutos. Uma solução de (IS,4S)-2-BOC-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano (5,66 g, 28,5 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionada e a reacção foi agitada durante 24 horas. A reacção foi diluída com acetato de etilo (100 ml) e lavada com NaHCCU saturado a 60 % (125 ml) . A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgSCg e concentradas sob pressão reduzida para dar um óleo castanho (21,25 g) . O óleo foi passado através de uma coluna de sílica gel com 50 % de acetato de etilo/hexanos para dar (1 S,4S)-5-{[(IR,4S)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-l-etilciclopent-2-en-l-il]carbonil}-2,5-diazabi-ciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo como uma espuma branca (8,14 g, 70 %). XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 6,24-6,17 (1H), 5, 90-5, 86 (1H) , 5, 73-5, 68 (2H) , 5,34-5,22 (1H), 5,02-4,41 (2H), 3,71-3,24 (4H), 2,61-2,39 (1H), 2,27-2,16 (7H) , 1,89-1,59 (4H) , 1,49-1,32 (9H), 0, 95-0,85 (3H) . Etapa 4: Preparação de (IS,4S)-5-{[(IR,4S)-4-amino-l- etilciclopent-2-en-l-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
Uma solução de (IS,4S)-5-{[(IR,4S)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-l-etilciclopent-2-en-l-il]carbono- il}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (2,61 g, 6,3 mmol) em metanol (40 ml) e água (10 ml) foi 62 tratada com cloridrato de hidroxilamina (2,73 g, 39,1 mmol) e 50 % em peso de solução de hidroxilamina (2,4 ml, 39,2 mmol). A reacção foi agitada sob azoto e aquecida até 68 °C durante 38,5 horas. A reacção foi arrefecida até a temperatura ambiente, diluida com água, e tornada básica (pH~ll) pela adição de 2,5N NaOH. A mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo (3x100 ml) , lavada com salmoura, seca em MgS04 e concentrada sob pressão reduzida para dar uma mistura bruta de (IS,4S)-5-{[(IR,4S)-4-amino-l-etilciclopent-2-en-l-il]carbonil}-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano- 2-carboxilato de terc-butilo como um óleo amarelo (2,68 g, rendimento teórico 2,12 g) que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. Etapa 5: Preparação de (IS,4S)-5-{[(IS,3R)-3-amino-l- etilciclopentil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
Uma mistura de (IS,4S)-5-{[(IR,4S)-4-amino-l-etilciclopent-2-en-l-il]carbonil}-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (2,12 g, 6,32 mmol) e 5 % de paládio em carbono em metanol (35 ml) foi agitada a temperatura ambiente sob 48 psi de hidrogénio durante 21 horas. A reacção foi filtrada através de celite e o bolo de filtro lavado com metanol. O filtrado e as lavagens foram concentrados sob pressão reduzida para dar (IS,4S)-5-{ [ (IS, 3R)-3-amino-l- etilciclopentil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo como um óleo castanho/espuma (2,46 g, rendimento teórico 2,13 g) que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte.
Etapa 6; Preparação de 5-( (IS,3R)-l-etil-3-((3S, 4R)-3-metoxi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclopentanocarbonil)- 63 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1S,4S)~ terc-butilo
Uma solução a 0 °C de (IS, 4S)-5-{[(IS,3R)-3-amino-l-etilciclopentil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano-2-carboxilato de terc-butilo (1,58 g, 4,7 mmol) em diclorometano (25 ml) foi tratada com triacetoxiborohidreto de sódio (2,36 g, 11,1 mmol) e 3R)-3-metoxitetrahidro-4H-piran-4-ona (0,76 g, 7,6 mmol). A reacção foi agitada sob azoto a 0 °C durante 30 minutos então deixada que aquecesse até a temperatura ambiente e agitada durante 15 horas. A reacção foi tratada com 2,5N NaOH (10 ml) e agitada durante 10 minutos. A reacção foi diluída com água e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada de diclorometano foi concentrada sob pressão reduzida e dividida em partições entre acetato de etilo e água. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgS04, concentradas sob pressão reduzida e purificadas com o Biotage (0-100 % de metanol/acetato de etilo, 15 volumes de coluna) para dar o produto desejado, 1,5-anidro-3-{ [(IR,3S)-3-{ [ (IS,4S)-5-(terc-butoxicarbonil)-2,5-diazabi- ciclo[2.2.1]hept-2- il]carbonil}-3-etilciclopentil]amino}-2,3-didesoxi-4-0-metil-D-eritro-pentitol.. LC/MS (M+H) = 452,3124 esp, 452,3135 obs; ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 4,94-4,41 (2H) , 4,11-4,04 (1H), 3,97-3,91 (1H), 3,53-3,18 (11H), 2,83-2,75 (1H), 2,60-2,30 (1H), 2,03-1,55 (10H), 1,48-1,37 (11H), 0,85-0,78 (3H)
Etapa_7j_Preparação_de_(IS, 4S) -2,5-diaza- biciclo[2.2.1]heptan-2-il((IS,3R)-l-etil-3-((3 S,4R)-3- 64 metoxi-tetrahidro- 2H-piran-4-ilamino)ciclopentil)metanona
A uma solução de 5-( (IS,3R)-l-etil-3-((3S,4R)-3-metoxi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclopentanocarbonil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1S,4S)-terc-butilo (1,22 g, 2,89 mmol) em 1,4-dioxano (15 ml) foi adicionado 4N HC1/1,4-dioxano (15 ml). A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. 0 liquido foi decantado deixando um sólido gomoso que foi dissolvido em metanol e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e concentrado para dar o produto HC1 sal de como uma espuma castanha (1,23 g, rendimento teórico 1,03 g) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 8: Preparação de 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)- 3- etil-3-({ (lS,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-di- azabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}- 4- O-metil-D-eritro-pentitol
A uma solução de sal de HC1 de (IS, 4S) -2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptan-2-il((lS,3R)-l-etil-3-((3S,4R)-3-metoxi- tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclopentil)metanona (118 mg, 0,33 mmol) em DMSO (2 ml) foi adicionada trietilamina (0,15 ml, 1,08 mmol) e a 2-cloro-4- (trifluorometil)piridina (183 mg, 1,01 mmol). A reacção foi aquecida até 120 °C durante 15 horas. A reacção foi arrefecida até a temperatura ambiente, e adicionada para agitação água com gelo. A mistura foi extraída com acetato de etilo(3x). As camadas combinadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas em MgS04 concentradas sob pressão 65 reduzida e purificadas com o Biotage (0-100 % de metanol/acetato de etilo, 15 volumes de coluna) para dar o produto como uma espuma castanha (40 mg 2 6 %) . LC/MS (M+H) = 497,2739 esp, 497,2884 obs; RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,25-8,24 (1H), 6, 75-6, 74 (1H) , 6,51-6,45 (1H) , 5,13-4,76 (2H) , 4,10-4,03 (1H), 3, 95-3, 90 (1H) , 3,72-3,16 (11H) , 2,82-2,67 (1H), 2,58-2,36 (1H), 2,06-1,36 (12H), 0,86-0,67 (3H)
Exemplo 2
l,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{ [(lR,3S)-3-etil-3-({ (IS,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 1 usando 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina no lugar de 2-cloro-4- (trifluorometil)piridina e modificando a etapa 8 como se segue. O sal de HC1 de amina (91 mg, 0,25 mmol) foi colocado em balão com 1,4-dioxano (3 ml). Trietilamina (0,12 ml, 0,86 mmol) foi adicionada bem como 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina (148 mg, 0,81 mmol). DMSO (0,3 ml) foi adicionado para solubilidade e a reacção foi aquecida até 100 °C durante 20 horas. A reacção foi arrefecida até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido em partições entre acetato de etilo e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo e as camadas combinadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas em MgSCh, concentradas sob pressão reduzida e purificadas com o Biotage (0-100 % de metanol/acetato de etilo 15 volumes de coluna) para dar o produto como uma espuma castanha (43 mg, 58 %). LC/MS (M+H) = 498,2692 esp, 498,2799 obs; XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,48-8,47 (1H), 6,80-6,78 (1H), 5,16-4,71 (2H), 4,09-4,00 66 (1Η), 3,93-3,86 (1H), 3,70-3,51 (3H), 3,45-3,13 (8H), 2,85-2,66 (1H), 2, 60-2,33 (1H) , 2,06-1,35 (12H), 0, 87-0, 66 (3H) Exemplo 3
1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{ [(lR,3S)-3-etil-3-({ (IS,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 1 usando 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina no lugar de 2-cloro-4- (trifluorometil)piridina e modificando a etapa 8 como se segue. O sal de HC1 de amina (227 mg, 0,63 mmol) foi colocado num balão com 1,4-dioxano (3 ml). À solução agitada foi adicionado Xantfos (26 mg, 0,045 mmol),
Pd2(dba)3 (39 mg, 0,042 mmol), CS2CO3 (258 mg, 0,79 mmol), e 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina (261 mg, 1,43 mmol) dissolvidos em 1,4-dioxano (1 ml). DMSO (0,3 ml) foi adicionado para solubilidade e a reacção foi aquecida até 100 °C durante 15 horas. A reacção foi deixada que arrefecesse até a temperatura ambiente e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado com o Biotage (0-100 % de metanol/acetato de etilo 15 volumes de coluna) para dar o produto como uma espuma castanha (93 mg, 37 %). LC/MS (M+H) = 498,2692 esp, 498,2853 obs; ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,63 (1H) , 6, 76-6, 42 (1H), 5,31-4,54 (2H) , 4,12-4,03 (1H) , 3,96-3,85 (1H), 3,72-3,15 (11H), 2,80-2,66 (1H), 2,57-2,35 (1H), 2,09-1,33 (12H), 0,88-0,64 (3H)
Exemplo 4
67 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-etil-3-({ (IS,4S)—5 — [6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 3 usando 2-iodo-6-(trifluorometil)pirazina no lugar de 4-cloro-6- (trifluorometil)pirimidina na etapa 8. LC/MS (M+H) = 498,2692 esp, 498,2867 obs; RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,16 (1H), 8,05-7,97 (1H), 5,18-4,78 (2H), 4,12-4,02 (1H), 3,99-3,88 (1H), 3,74-3,14 (11H), 2,82-2,66 (1H), 2,61-2,36 (1H), 2,07-1,36 (12H), 0, 86-0, 68 (3H)
Exemplo 5
l,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-etil-3-({(lS,4S)-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il[carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 3 usando 4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidina no lugar de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina na etapa 8. LC/MS (M+H) = 498,2692 esp, 498,2839 obs; RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,24-8,22 (1H), 6,54-6,19 (1H) , 5,31-4,50 (2H) , 4,09-4,00 (1H), 3,90-3,85 (1H), 3,72-3,17 (11H), 2,78-2,62 (1H), 2,55-2,35 (1H), 2,04-1,32 (12H), 0,85-0,63 (3H)
Exemplo 6
1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-etil-3-({(IS,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept- 2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 1 usando 2-cloro-6- 68 (trifluorometil)piridina no lugar de 4-cloro-6- (trifluorometil)pirimidina na etapa 8. LC/MS (M+H) = 497,2739 esp, 497,2641 obs; RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,56-7,52 (1H), 6, 92-6, 90 (1H) , 6,52-6,41 (1H) , 5,11-4,73 (2H), 4,08-4,03 (1H), 3,95-3,89 (1H), 3,73-3,13 (11H), 2,82-2,64 (1H), 2,58-2,35 (1H), 2,05-1,35 (12H), 0,85-0,66 (3H)
Exemplo 7
1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-etil-3-({(lS,4S)-5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept- 2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 3 usando 4-iodo-2-(trifluorometil)piridina no lugar de 4-cloro-6- (trifluorometil)pirimidina na etapa 8. LC/MS (M+H) = 497,2739 esp, 497,2878 obs; XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,30-8,28 (1H), 6, 76-6, 69 (1H), 6, 52-6, 44 (1H) , 5,16-4,79 (1H), 4,54 (1H), 4, 07-4, 04 (1H), 3, 93-3, 90 (1H) , 3,68-3,14 (11H), 2,81-2,64 (1H), 2,59-2,31 (1H), 2,08-1,35 (12H), 0,87-0,65 (3H)
Exemplo 8
l,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{ [(lR,3S)-3-etil-3-({ (IS,4S)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 3 usando 2-cloro-3-fluoro-4-(trifluorometil)piridina no lugar de 4-cloro- 6-(trifluorometil)pirimidina na etapa 8. LC/MS (M+H) = 515,2645 esp, 515,2772 obs; XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 69 8,00-7, 99 (1Η), 6, 75-6, 73 (1H) , 5, 09-4, 69 (2H) , 4,09-4,04 (1H), 3, 96-3, 90 (1H) , 3, 86-3, 78 (1H) , 3, 69-3, 53 (3H) , 3,42-3,17 (7H), 2,81-2,68 (1H), 2,57-2,38 (1H), 2,04-1,36 (12H), 0,88-0, 69 (3H)
Exemplo 9
S 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-metil-3-({(IS,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 1 usando iodeto de metilo no lugar de iodeto de etilo na etapa 1. LC/MS (M+H) = 483,2583 esp, 483,2543 obs; XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.25- 8,24 (1H), 6, 75-6, 74 (1H) , 6,51-6,45 (1H) , 5,09-4,76 (2H), 4,09-4,03 (1H), 3,96-3,90 (1H), 3,70-3,23 (11H), 2.81- 2,65 (1H), 2,53-2,27 (1H), 2,07-1,02 (13H); HRMS m/z 483,2543 (calcd para M+H, 483,2583).
Exemplo 10
1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{ [(1R,3S)-3-metil-3-({ (IS,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 3 usando iodeto de metilo no lugar de iodeto de etilo na etapa 1 e 2-iodo-6-(trifluorometil)pirazina no lugar de 4-cloro-6- (trifluorometil)pirimidina na etapa 8. LC/MS (M+H) = 483,2583 esp, 483,2543 obs; XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8.25- 8,24 (1H), 6, 75-6, 74 (1H), 6,51-6,45 (1H), 5,09-4,76 (2H), 4,09-4,03 (1H), 3,96-3,90 (1H), 3,70-3,23 (11H), 2.81- 2,65 (1H), 2,53-2,27 (1H), 2,07-1,02 (13H) 70
Exemplo 11
1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-isopropil-3-({ (IS, 4S)—5—[4—(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 1 partindo com ácido (IS,4S)—4—(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-1-
isopropilciclopent-2-eno-l-carboxilico e saltando as etapas 1 e 2. LC/MS (M+H) = 511,2896 esp, 511,3218 obs; ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,23-8,22 (1H), 6, 73-6, 72 (1H), 6, 49-6, 44 (1H), 5,11-4,73 (2H) , 4, 06-4,03 (1H), 3,92-3,89 (1H), 3,67-3,52 (2H), 3,44-3,22 (8H), 3,12-3,03 (1H), 2,80-2,61 (1H), 2,51-2,40 (1H), 2,09-1,72 (6H), 1,68-1,42 (4H), 1,35-1,25 (1H), 0,92-0,75 (6H)
Exemplo 12
1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-isopropil-3-({ (IS, 4S) -5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 2 partindo com ácido (IS,4S)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-1-
isopropilciclopent-2-eno-l-carboxílico e saltando as etapas 1 e 2. LC/MS (M+H) = 512,2849 esp, 512,2827 obs; XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,45-8,44 (1H) , 6, 77-6, 76 (1H) , 5,09-4,71 (2H) , 4,07-4,01 (1H) , 3, 92-3, 87 (1H) , 3,67-3,51 (3H), 3,42-3,23 (7H), 3,15-3,08 (1H), 2,83-2,76 (1H), 2,58-2,33 (2H), 2,11-1,56 (8H), 1,51-1,42 (1H) , 1,38-1,30 (1H), 0,91-0,74 (6H) 71
Exemplo 13
ίΧ' l,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(1R,3S)-3-isopropil-3-({ (IS,4S)—5—[6—(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 3 partindo com ácido (IS,4S)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-1-
isopropilciclopent-2-eno-l-carboxílico e saltando as etapas 1 e 2. LC/MS (M+H) = 512,2849 esp, 512,3227 obs; ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,61 (1H), 6, 73-6, 44 (1H) , 5,25-4,52 (2H) , 4,05-4,01 (1H), 3,91-3,86 (1H) , 3, 68-3, 46 (2H) , 3,38-3,17 (8H), 3,10-3,03 (1H), 2,76-2,63 (1H), 2,48-2,37 (1H), 2,07-1,39 (10H), 1,34-1,23 (1H), 0,90-0,74 (6H)
Exemplo 14
1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-isopropil-3-({(lS,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 3 partindo com ácido (IS,4S)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-1- isopropilciclopent-2-eno-l-carboxílico e saltando as etapas 1 e 2 e usando 2-iodo-6-(trifluorometil)pirazina no lugar de 4- cloro-6-(trifluorometil)pirimidina na etapa 8. LC/MS (M+H) = 512,2849 esp, 512,3221 obs; ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,12 (1H), 8,01-7,97 (1H), 5,14-4,75 (2H), 4,05-4,01 (1H), 3, 90-3, 87 (1H) , 3, 67-3, 56 (2H) , 3, 44-3,20 (8H) , 3,11-3,02 (1H), 2,78-2,60 (1H), 2,48-2,39 (1H), 2,10-1,86 (4H), 72 1,82-1,71 (2Η) , 1, 68-1,53 (2Η) , 1,50-1,38 (2Η) , 1,33-1,24 (1Η), 0,91-0,74 (6H)
Exemplo 15
l,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(1R,3S)-3-isopropil-3-({ (IS, 4S) —5—[2—(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 3 partindo com ácido (IS,4S)—4—(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-1- isopropilciclopent-2-eno-l-carboxílico e saltando as etapas 1 e 2 e usando 4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidina no lugar de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina na etapa 8. LC/MS (M+H) = 512,2849 esp, 512,2891 obs; ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,25-8,24 (1H), 6, 52-6,23 (1H) , 5,30-4,47 (2H) , 4,05-4,02 (1H), 3,91-3,88 (1H) , 3, 70-3, 54 (2H) , 3,52-3,18 (8H), 3,12-3,03 (1H), 2,78-2,61 (1H), 2,49-2,39 (1H), 2,08-1,85 (5H), 1,82-1,72 (1H), 1,68-1,41 (4H), 1,35-1,24 (1H), 0,93-0,75 (6H)
Exemplo 16
l,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{ [ (lR,3S)-3-isopropil-3-({ (IS,4S)—5—[6— (trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il]carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 1 partindo com ácido (IS,4S)—4—(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-1- isopropilciclopent-2-eno-l-carboxílico e saltando as etapas 1 e 2 e usando 2-cloro-6-(trifluorometil)piridina no lugar 73 de 2- cloro-4-(trifluorometil)piridina na etapa 8. LC/MS (M+H) = 511,2896 esp, 511,2856 obs; ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,54-7,50 (1H), 6,90-6,88 (1H), 6,50-6,41 (1H), 5,08- 4,70 (2H), 4,08-3,99 (1H), 3,94-3,87 (1H), 3,73-3,46 (2H), 3,46-3,13 (8H), 3,13-2,97 (1H), 2,81-2,58 (1H), 2,52-2,38 (1H), 2,10-1,70 (5H) , 1,70-1, 40 (5H), 1,36-1,25 (1H), 0,94- 0,73 (6H) 0,75 (6H)
Exemplo 17
l,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-isopropil-3-({ (IS, 4S)—5—[2—(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 3 partindo com ácido (IS,4S)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-1- isopropilciclopent-2-eno-l-carboxílico e saltando as etapas 1 e 2 e usando 4-iodo-2-(trifluorometil)piridina no lugar de 2- cloro-4-(trifluorometil)piridina na etapa 8. LC/MS (M+H) = 511,2896 esp, 511,2958 obs; RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,27-8,26 (1H) , 6, 72-6, 69 (1H) , 6, 49-6, 44 (1H) , 5,09- 4,75 (1H), 4,52 (1H), 4,05-4,02 (1H), 3,91-3,88 (1H), 3,65- 3,50 (3H), 3,41-3,03 (8H), 2,78-2,55 (1H), 2,49-2,35 (1H), 2,08-1,87 (4H) , 1,84-1, 72 (2H) , 1, 68-1,53 (2H) , 1,51-1,38 (2H) , 1,34-1,26 (1H) , 0, 92-0,75 (6H)
Exemplo 18
1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-isopropil-3-({ (IS, 4S) —5—[5—(trifluorometil)piridazin-3-il]-2,5- 74 diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 2 partindo com ácido (IS,4S)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-1- isopropilciclopent-2-eno-l-carboxílico e saltando as etapas 1 e 2 e usando 3-cloro-5-(trifluorometil)piridazina no lugar de 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina na etapa 8. LC/MS (M+H) = 512,2849 esp, 512,2864 obs; ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,73 (1H), 6, 75-6, 68 (1H), 5, 32-4,79 (2H) , 4,07-4,04 (1H), 3,93-3,89 (1H), 3,80-3,55 (2H), 3,52-3,16 (8H) , 3,13-3,03 (1H), 2,82-2, 63 (1H), 2,51-2,38 (1H), 2,09-1,42 (10H), 1,36-1,24 (1H), 0,93-0,75 (6H)
Exemplo 19
1,5-anidro-3-{ [ (IR,3S)-3-isopropil-3 - ({ (lS,4S)-5-[2,6-bis(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}carbonil)-3- isopropilciclopentil]amino}-2,3-didesoxi-4-0-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 3 partindo com ácido (IS,4S)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-1- isopropilciclopent-2-eno-l-carboxílico e saltando as etapas 1 e 2 e usando 4-cloro-2,6-bis(trifluorometil)piridina no lugar de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina na etapa 8. LC/MS (M+H) = 579,2770 esp, 579,2667 obs; RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 6, 94-6, 67 (2H) , 5,17-4,78 (1H) , 4,60 (1H) , 4, 06-4, 04 (1H), 3, 92-3, 89 (1H), 3, 68-3, 57 (2H) , 3,42-3,16 (8H), 3,13-3,05 (1H), 2,79-2, 62 (1H), 2,48-2,37 (1H), 2,08-1,86 (3H), 1,83-1,54 (6H), 1,52-1,42 (1H), 1,37-1,24 (1H), 0, 92-0,76 (6H)
Exemplo 20 75
1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-({ (lS,4S)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il}carbonil)-3- isopropilciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 3 partindo com ácido (lS,4S)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-1- isopropilciclopent-2-eno-l-carboxílico e saltando as etapas 1 e 2 e usando 2-cloro-3-fluoro-4-(trifluorometil)piridina no lugar de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina na etapa 8. LC/MS (M+H) = 529,2802 esp, 529, 3431 obs; XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7, 98-7,97 (1H), 6,73-6,71 (1H) , 5,07-4,67 (2H) , 4,08-4,02 (1H) , 3, 94-3, 88 (1H) , 3, 84-3, 78 (1H) , 3,64-3,47 (3H), 3,40-3,21 (6H), 3,13-3,04 (1H), 2,80-2,69 (1H), 2,49-2,39 (1H), 2,10-1,56 (9H), 1,54-1,42 (1H) , 1,37-1,28 (1H), 0, 92-0,75 (6H)
Exemplo 21
1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-isopropil-3-({ (IS,4S)—5—[6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 3 partindo com ácido (IS,4S)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-1- isopropilciclopent-2-eno-l-carboxílico e saltando as etapas 1 e 2 e usando 2-cloro-6-metil-4-(trifluorometil)piridina no lugar de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina na etapa 8. LC/MS (M+H) = 525,3052 esp, 525, 3242 obs; XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 6,61 (1H) , 6,29-6,24 (1H) , 5,14-4,71 76 (2Η) , 4,17-4,04 (2Η) , 3, 98-3, 90 (1Η), 3,70-3,49 (3H) , 3,48-3,13 (7H), 2,91-2,72 (1H), 2,50-2,32 (4H), 2,11-1,39 (11 H), 0,94-0,71 (6H)
Exemplo 22
l,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-isopropil-3-({ (IS, 4S)—5—[3—(trifluorometil)fenil]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept- 2—11}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 3 partindo com ácido (IS,4S)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-1- isopropilciclopent-2-eno-l-carboxílico e saltando as etapas 1 e 2 e usando 3-iodo-benzotrifluoreto no lugar de 4-cloro-6-(tri- fluorometil)pirimidina na etapa 8. LC/MS (M+H) = 510,2943 esp, 510,2976 obs; 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,30-7,25 (1H), 6, 92-6, 90 (1H) , 6, 72-6, 65 (2H) , 5,06-4,68 (1H), 4,44 (1H), 4,07-3,99 (1H), 3,94-3,86 (1H), 3,71-3,51 (2H) , 3,48-3,19 (7H) , 3,14-3,01 (1H) , 2,81-2,69 (1H) , 2,61-2,35 (1H), 2,09-1,54 (9H), 1,51-1,40 (1H), 1,35-1,27 (1H), 0,94-0,72 (6H)
Exemplo 23
1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{ [(lR,3S)-3-({ (lS,4S)-5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-2,5- iljcarbonil)-3- diazabiciclo[2.2.1]hept-2- isopropilciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 3 partindo com 77 ácido (lS,4S)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-1- isopropilciclopent-2-eno-l-carboxílico e saltando as etapas 1 e 2 e usando 3-bromo-5-fluorobenzotrifluoreto no lugar de 4- cloro-6-(trifluorometil)pirimidina na etapa 8. LC/MS (M+H) = 528,2849 esp, 528,2996 obs; RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 6,61-6,58 (1H), 6,48 (1H), 6, 35-6, 33 (1H), 5,06-4,69 (1H), 4,39 (1H), 4, 06-4, 00 (1H), 3, 94-3, 86 (1H), 3,65-3,50 (2H), 3,46-3,15 (7H), 3,12-3,00 (1H), 2,80-2,70 (1H), 2,49-2,32 (1H), 2,06-1,73 (6H), 1,69-1,40 (4H), 1,36-1,27 (1H), 0,94-0,72 (6H)
Esquema 2. Preparação dos exemplos 24-44
Boc R’
Ar
NH
Ov .J W R '-V.'·· Ov a) LDA ou NaHMDS, R-X, THF; b) 2,5N NaOH, MeOH; c) 2.2.1-Boc, DMF, DIPEA, Bop; d) H2N0H*HC1, MeOH, NH2OH (aq) ; e) piranona, DCM, Na(OAc) 3BH; f) 4N HC1/1,4-dioxano; g) cond a ou cond b ou cond c cond a = Ar-X, DMSO, Et3N, 120 °C cond b = Ar-X, Cs2C03, XantFos, Pd2(dba)3, dioxano, DMSO cond c = Ar-X, 1,4-dioxano, Et3N, 100 °C Exemplo 24
F Nv^-N 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({ (IS, 4S) —5—[6—(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabi- 78 ciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol
Etapa 1: Preparação de trifluorometanosulfonato de 2,2- difluoroetilo fY-o^cf3
F
Anidrido tríflico (27,9 g, 99,1 iranol) foi colocado num balão e arrefecido com um banho de gelo. 2,2-Difluoroetanol (8,1 g, 99,1 mmol) foi adicionado e a reacção foi aquecida até 84 °C durante 1 hora. A reacção foi arrefecida num banho de gelo e deitada em 100 ml solução de NaHC03 a 5 % fria. A mistura foi extraída com dietil éter, seca em MgS04, e concentrada sob pressão reduzida para remover o éter. 0 resíduo foi destilado a vácuo para dar trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo como um líquido claro (13,6 g, 64 %, bp~55 °C) . 1R RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 6,17-5,88 (1H), 4,61-4,13 (2H)
Etapa 2: Preparação de (IS,4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)ciclopent-2-eno-l-carboxilato_de metilo
tf
Uma solução a -40 °C de 2M (em
Etilbenzeno/THF/Heptano) LDA (36 ml, 72 mmol) em THF (80 ml) foi colocada em balão com THF (80 ml) foi tratada com uma solução de (IR,4S)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)ciclopent-2-eno-l-carboxilato de metilo (7,9 g, 36,3 mmol) em THF (17 ml) ao mesmo tempo que se mantinha a temperatura a menos de -32 °C. A reacção foi agitada durante 30 min e então trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo foi adicionado lentamente, mantendo-se a temperatura <-28 °C. A reacção foi agitada com banho frio 79 no lugar e deixada a aquecer lentamente. Após 4 horas a reacção foi deitada em solução de NH4C1 e extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas combinadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas em MgS04 e concentradas para dar um óleo castanho. 0 óleo foi passado através de uma coluna de sílica gel com 10 % de acetato de etilo/hexanos para dar (IS,4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)ciclopent-2-eno-l-carboxilato de metilo como um óleo castanho. (7,5 g, 73 %) . ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 6, 07-6, 04 (1H), 6, 02-6, 00 (0,25H) 5,98- 5,96 (1H), 5,88-5,86 (0,5H), 5,75-5,72 (2,25H), 5,36-5,30 (1H), 3,74 (3H), 2,53-2,41 (2H), 2,39-2,22 (2H), 2,19 (6H) Etapa 3: Preparação de ácido (IS,4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)ciclopent-2-eno-l-carboxílico
Uma solução de (IS, 4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)ciclopent-2-eno-l-carboxilato de metilo (7,54 g, 26,6 mmol) em metanol (60 ml) foi tratada com 2,5N NaOH (15 ml, 37,5 mmol) e agitada a temperatura ambiente durante 22 horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo dividido em partições entre dietil éter e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi acidificada com 4N HC1, extraída com acetato de etilo, lavada com salmoura, seca em MgS04, e concentrada sob pressão reduzida para dar ácido (IS, 4S)—1— (2,2 — difluoroetil)-4-(2,5-dimetil- lH-pirrol-l-il)ciclopent-2-eno-l-carboxílico como um óleo castanho (6,59 g, 92 %) . ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 6,12-6,09 (1H), 6,07-6,05 (0,25H) , 5, 99-5, 96 (1H) , 5,93-5,91 (0,5H), 5,79-5,76 (0,25H), 5,74 (2H), 5,38-5,32 (1H), 2,54-2,46 (2H), 2,43- 2,25 (2H), 2,20 (6H) .
Etapa 4: Preparação de (IS,4S)-5-{ [ (IS,4S)-1-(2,2- 80 difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)ciclopent-2-en-l-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
BOP = benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino) fosfóniohexafluorofosfato
Uma solução de ácido (IS,4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)ciclopent-2-eno-l-carboxilico (6,12 g, 22,6 mmol) em DMF (45 ml) foi tratada com N,N-diisopropiletilamina (11,7 ml, 67,2 mmol) e BOP (11,93 g, 27,0 mmol) e agitada sob azoto a temperatura ambiente durante 40 minutos. O (IS,4S)-2-BOC-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano (4,46 g, 22,5 mmol) foi adicionado e a reacção foi agitada durante 18 horas. A reacção foi diluída com acetato de etilo (100 ml) e lavada com NaHC03 saturado a 60 % (125 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgSCh e concentradas sob pressão reduzida para dar um óleo castanho (16,8 g) . O óleo foi passado através de uma coluna de sílica gel com 50 % de acetato de etilo/hexanos para dar (IS,4S)-5-{[(IS,4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)ciclopent-2-en-1 — i1]carbonil}-2,5-diazabi- ciclo[2.2.1]heptano-2- carboxilato de terc- butilo como uma espuma castanha (7,86 g, 78 %) . ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 6,25-6,19 (1H), 6, 04-5, 96 (1,2 5H), 5,85-5,81 (0,5H), 5,74-5, 68 (2,25H), 5,37-5,25 (1H), 4,98-4,43 (2H), 3,73-3,29 (4H), 2,77-2,29 (2H) , 2,26-2,09 (8H), 1, 93-1, 67 (2H) , 1,46-1,34 (9H).
Etapa 5: Preparação de (IS,4S)-5-{ [ (IS,4S)-4-amino-l-(2,2-difluoroetil)ciclopent-2-en-l-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo 81 81 Η
^ri<
Uma solução de (IS,4S)-5-{ [ (IS,4S)-1-(2,2- difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)ciclopent-2-en-1 — i1]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (7,86 g, 17,5 mmol) em metanol (100 ml) e água (30 ml) foi tratada com cloridrato de hidroxilamina (6,35 g, 91,0 mmol) e 50 % em peso de solução de hidroxilamina (5,0 ml, 81,6 mmol). A reacção foi agitada sob azoto e aquecida até 66 °C durante 39 horas. A reacção foi arrefecida até a temperatura ambiente, diluida com água, e tornada básica (pH~ll) pela adição de 2,5N NaOH. A mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo (3x150 ml) , lavada com salmoura, seca em MgS04 e concentrada sob pressão reduzida para dar uma mistura bruta de (lS,4S)-5-{ [(1S,4 S)-4-amino-l-(2,2-difluoroetil)ciclopent-2-en-l-il]carbonil}-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo como um óleo castanho (9,12 g, rendimento teórico 6,50 g) que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte.
Etapa 6: Preparação de (IS,4S)-5-{[(IS,3R)-3-amino-l-(2,2-difluoroetil) ciclopentil]carbonil}-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
Uma mistura de (IS,4S)-5-{[ (IS,4S)-4-amino-l-(2,2-difluoroetil )ciclopent-2-en-l-il]carbonil}-2,5-di-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (6,50 g, 17,5 mmol) e 5 % de paládio em carbono em metanol (100 ml) foi agitada a temperatura ambiente sob 46 psi de hidrogénio durante 21 horas. A reacção foi filtrada através de celite e o bolo de filtro lavado com metanol. O filtrado e as lavagens foram concentrados sob pressão reduzida para 82 dar (IS,4S)- 5-{[(IS,3R)-3-amino-l-(2,2— difluoroetil)ciclopentil]carbonil}-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo como um óleo castanho (6,67 g, rendimento teórico 6,54 g) que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. Etapa 7: Preparação de 1,5-anidro-3-{[(IR,3S)-3-{[(IS,4S)-5-(terc-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]car- bonil}-3-(2,2-difluoroetil)ciclopentil]amino}-2,3-didesoxi-4-Q-metil-D-eritro-pentitol
Uma solução a 0 °C de (IS,4S)-5-{ [(IS, 3R)-3-amino-l-(2,2-difluoroetil)ciclopentil]carbonil}-2,5-diazabi-ciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (3,45 g, 9,2 mmol) em diclorometano (50 ml) foi tratada com triacetoxiborohidreto de sódio (5,34 g, 25,2 inmol) e (3R)- 3-metoxitetrahidro-4H-piran-4-ona (2,31 g, 17,8 mmol). A reacção foi agitada sob azoto a 0 °C durante 30 minutos então deixada que aquecesse até a temperatura ambiente e agitada durante 47 horas. A reacção foi tratada com 2,5N NaOH (35 ml) e agitada durante 10 minutos. A reacção foi diluída com água e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada de diclorometano foi concentrada sob pressão reduzida e dividida em partições entre acetato de etilo e água. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgSCh, concentradas sob pressão reduzida e purificadas com o Biotage (0-100 % de metanol/ acetato de etilo, 15 volumes de coluna) para dar 1,5-anidro-3- {[(IR,3S)—3—{[(IS,4S)-5-(terc-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-(2,2- difluoroetil)ciclopentil]amino}-2,3-didesoxi-4-0-metil-D-eritro-pentitol (2,13 g, 47 %) que foi usado sem 83 purificação adicional na etapa seguinte.
Etapa 8: Preparação de 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3~{[(IR,3S)-3-{[(IS,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}- 3- (2,2-difluoroetil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol (sal de HC1)
A uma solução de 1,5-anidro-3-{ [ (IR,3S)-3-{ [ (IS,4S)-5-(terc-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il] carbonil}-3-(2,2-difluoroetil)ciclopentil]amino}-2,3-didesoxi-4-0-metil-D-eritro-pentitol (2,13 g, 4,4 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) foi adicionado 4N HCl/1,4-dioxano (20 ml) . A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. O liquido foi decantado deixando um sólido gomoso que foi dissolvido em metanol e concentrado sob pressão reduzida. O residuo foi dissolvido em metanol/cloreto de metileno e concentrado para dar o sal de HC1 de 1,5-anidro-2,3- didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-{[(lS,4S)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-(2,2— difluoroetil)ciclopentil]amino}-4- O-metil-D-eritro- pentitol como uma espuma castanha (2,23 g, rendimento teórico 1,85 g) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 9: Preparação de 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3 - (2,2-difluoroetil)-3-{ [ (lS,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} - 4-O-metil-D-eritro-pentitol
O sal de HC1 de 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3- 84 {[(lS,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}- 3- (2,2-difluoroetil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol (177 mg, 0,42 mmol) foi colocado num balão com 1,4- dioxano (3 ml). À solução agitada foi adicionado Xantfos (36 mg, 0,062 mmol), Pd2(dba)3 (22 mg, 0,024 mmol), CS2CO3 (350 mg, 1,07 mmol), e 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina (195 mg, 1,07 mmol) dissolvido em 1,4-dioxano (1 ml). DMSO (0,5 ml) foi adicionado para solubilidade e a reacção foi aquecida até 100 °C durante 21,5 horas. A reacção foi deixada que arrefecesse até a temperatura ambiente e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado com o Biotage (0-100 % de metanol/acetato de etilo 15 volumes de coluna) para dar 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{ [ (IR,3S)- 3-(2,2-difluoroetil)-3-{ [ (IS,4S)—5—[6 — (trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol como uma espuma branca (43 mg, 20 %). LC/MS (M+H) = 534,2504 esp, 534,2597 obs; ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,62 (1H) , 6, 74-6, 46 (1H) , 5,93-5,62 (1H), 5,29-4,50 (2H), 4,08-4,03 (1H), 3,93-3,88 (1H), 3,77-3,55 (2H), 3,52-3,32 (6H), 3,30-3,21 (3H), 2,76-2,65 (1H), 2,51-2,33 (1H), 2,21-1,84 (7H), 1,70-1,40 (5H)
Exemplo 25
1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({ (IS, 45)—5—[4—(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 24 usando 2-cloro-4-(trifluorometil)piridina no lugar de 4-cloro-6- (trifluorometil)pirimidina na etapa 9. LC/MS (M+H) = 533,2551 esp, 533,2651 obs; XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 85 8,24-8,20 (1Η), 6, 74-6, 73 (1H) , 6, 49-6, 44 (1H) , 5,95-5,57 (1H), 5,07-4,73 (2H), 4,06-4,01 (1H), 3,93-3,87 (1H), 3,70-3,49 (2H), 3, 45-3, 30 (6H), 3,28-3,20 (3H) , 2,77-2,64 (1H), 2,53-2,36 (1H), 2,23-1,81 (7H), 1,73-1,41 (5H)
Exemplo 26
:f. l,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({ (IS, 4S)—5—[2—(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} - 4-O-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 24 usando 4-iodo-2-(trifluorometil)piridina no lugar de 4-cloro-6- (trifluorometil)pirimidina na etapa 9. LC/MS (M+H) = 533,2551 esp, 533,2598 obs; ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,29-8,27 (1H), 6, 74-6, 70 (1H) , 6, 50-6, 43 (1H) , 5,93-5,59 (1H), 5,09-4,74 (1H), 4,54 (1H), 4,07-4,02 (1H), 3,93-3,88 (1H), 3, 68-3, 48 (2H) , 3, 39-3, 20 (7H) , 2,74-2, 62 (1H) , 2,51-2,37 (1H), 2,19-1,77 (7H), 1,70-1,40 (5H)
Exemplo 27
1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(lS,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabi-ciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 24 usando 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina no lugar de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina e modificando a etapa 9 como se segue. O sal de HC1 de 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)- 86 3—{[(1S, 45)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3- (2,2-difluoroetil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol (175 mg, 0,41 mmol) foi colocado em balão com 1,4-dioxano (3 ml). Trietilamina (0,2 ml, 1,43 mmol) foi adicionado bem como 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina (237 mg, 1,30 mmol). DMSO (0,3 ml) foi adicionado para solubilidade e a reacção foi aquecida até 100 °C durante 14,5 horas. A reacção foi arrefecida até a temperatura ambiente e dividido em partições entre acetato de etilo e água. A camada aquosa foi extraida com acetato de etilo e as camadas combinadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas em MgSCh, concentradas sob pressão reduzida e purificadas com o Biotage (0-100 % de metanol/acetato de etilo 15 volumes de coluna) para dar 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{ [(IR,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({ (IS,4S)—5 — [4 — (trifluorometil) pirimidin-2-il]-2,5-
diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol como uma espuma castanha (126 mg, 58 %) . LC/MS (M+H) = 534,2504 esp, 534,2452 obs; XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,48-8,45 (1H) , 6, 79-6, 78 (1H) , 5, 96-5,58 (1H), 5,10-4,71 (2H) , 4,07-4,01 (1H) , 3,93-3,87 (1H), 3,69-3,55 (4H), 3,39-3,32 (4H), 3,30-3,21 (3H), 2,77-2,66 (1H), 2,52-2,40 (1H), 2,23-1,82 (7H), 1,70-1,39 (5H) Exemplo 28
l,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(lS,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} - 4-O-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 24 usando 2-cloro-6-(trifluorometil)piridina no lugar de 4-cloro-6- (trifluorometil)pirimidina e modificando a etapa 9 como se 87 segue. A uma solução de sal de HC1 de 1,5-anidro-2,3- { [ (IS,4 S)-2,5- didesoxi-3-{[(IR,3S)-3- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3 - (2,2 — difluoroetil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pen-titol (183 mg, 0,43 mmol) em DMSO (2 ml) foi adicionada trietilamina (0,2 ml, 1,43 mmol) e 2-cloro-6-(trifluorometil) piridina (179 mg, 1,05 mmol). A reacção foi aquecida até 120 °C durante 14,5 horas. A reacção foi arrefecida até a temperatura ambiente, e adicionada para agitação água com gelo. A mistura foi extraida com acetato de etilo(3x). As camadas combinadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas em MgSC>4 concentradas sob pressão reduzida e purificadas com o Biotage (0-100 % de metanol/acetato de etilo, 15 volumes de coluna) para dar 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)—3—(2,2-difluoroetil)-3-({(IS, 4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-
diazabiciclo[2.2.l]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D- eritro-pentitol como uma espuma castanha (58 mg 28 %) . LC/MS (M+H) = 533,2551 esp, 533,2546 obs; 1R RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,54-7,51 (1H) , 6,91-6,89 (1H) , 6,51-6,38 (1H), 5, 94-5, 54 (1H), 5,11-4,70 (2H) , 4,06-4,01 (1H), 3,93-3,87 (1H), 3,70-3,53 (2H), 3,51-3,31 (6H), 3,27-3,20 (3H), 2,78-2,61 (1H), 2,53-2,36 (1H), 2,20-1,80 (7H), 1,68-1,38 (5H)
Exemplo 29
1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({ (IS, 4S)—5—[6—(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 24 usando 2-iodo-6-(trifluorometil)pirazina no lugar de 4-cloro-6- (trifluorometil)pirimidina na etapa 9. LC/MS (M+H) 534,2504 esp, 534,2548 obs; ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,13 (1H), 8,01-7,93 (1H), 5,92-5,57 (1H), 5,09-4,75 (2H), 4,06-4,01 (1H), 3,92-3,87 (1H), 3,68-3,48 (4H), 3,38-3,30 (4H) , 3,28-3,20 (3H), 2,74-2, 63 (1H), 2,51-2,32 (1H), 2,21-1,83 (7H) , 1,75-1,42 (5H)
Exemplo 30
l,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({ (IS, 4S)—5—[2—(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabi-ciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 24 usando 4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidina no lugar de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina na etapa 9. LC/MS (M+H) = 534,2504 esp, 534,2521 obs; RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,28-8,26 (1H), 6, 52-6, 24 (1H), 5, 93-5, 62 (1H) , 5,33-4,38 (2H) , 4, 08-4,03 (1H), 3, 94-3, 89 (1H), 3,71-3,57 (2H) , 3,49-3,33 (6H), 3,29-3,21 (3H), 2,75-2, 66 (1H), 2,50-2,36 (1H), 2,22-1,86 (7H), 1,69-1,41 (5H)
Exemplo 31
f=3 l,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({ (lS,4S)-5-[5-(trifluorometil)piridazin-3-il]-2,5-diazabi-ciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 27 usando 3-cloro-5-(trifluorometil)piridazina no lugar de 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina na etapa 9. LC/MS (M+H) = 89 534,2504 esp, 534,2531 obs; XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,76 (1H), 6, 74-6, 68 (1H), 5, 96-5, 90 (1H), 5,37-4, 84 (2H) , 4,10-4,04 (1H), 3,96-3,90 (1H), 3,81-3,54 (3H), 3,47-3,34 (4H) , 3,32-3,22 (4H), 2,77-2, 67 (1H), 2,51-2,37 (1H), 2,22-1,86 (7H) , 1,72-1,46 (5H)
Exemplo 32
1,5-anidro-2,3-didesoxi-4-0-metil-3-{[(1R,3S)—3—(2,2,2 — trifluoroetil)-3 - ({ (IS,4S)—5—(6—(trifluorometil)pirimidin-4- il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 24 usando 3,3,3-trifluoroetanol no lugar de 2,2-difluoroetanol na etapa 1. LC/MS (M+H) = 552,2409 esp, 552,2432 obs; ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,61 (1H), 6, 70-6,45 (1H) , 5,26-5,21 (1H) , 5, 08-4, 96 (1H), 4, 08-4, 03 (1H), 3, 92-3, 87 (1H) , 3,68-3,61 (2H), 3,53-3,44 (1H), 3,42-3,20 (8H), 2,72-2,65 (1H), 2,56-2,27 (3H), 2,08-1,88 (5H), 1,80-1,47 (5H)
Exemplo 33
1,5-anidro-2,3-didesoxi-4-0-metil-3-{[(lR,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3 - ({ (lS,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-i1]— 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- iljcarbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 24 usando 3,3,3-trifluoroetanol no lugar de 2,2-difluoroetanol na etapa 1 e usando 2-cloro-4-(trifluorometil)piridina no lugar de 2-cloro-6-(trifluorometil)piridina na etapa 9. LC/MS (M+H) = 551,2457 esp, 551,2703 obs; XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 90 8,22-8,21 (1Η), 6, 74-6, 73 (1H) , 6, 47-6, 43 (1H) , 5,06-4,71 (2H) , 4,06-4,01 (1H), 3, 92-3, 87 (1H) , 3, 65-3, 50 (3H) , 3,40-3,20 (8H), 2,72-2, 63 (1H), 2,53-2,27 (3H), 2,08-1,82 (5H), 1,78-1,45 (5H)
Exemplo 34
f. 1.5- anidro-2,3-didesoxi-4-0-metil-3-{ [(lR,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({ (lS,4S)-5-[2-(trifluorometil)piridin-4- il] - 2.5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 24 usando 3,3,3-trifluoroetanol no lugar de 2,2-difluoroetanol na etapa 1 e usando 4-iodo-2-(trifluorometil)piridina no lugar de 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina na etapa 9. LC/MS (M+H) = 551,2457 esp, 551,2610 obs; RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,26-8,25 (1H), 6,71-6,68 (1H), 6, 46-6, 42 (1H), 5,09-4,83 (1H), 4,55-4,52 (1H), 4,05-4,01 (1H), 3,90-3,85 (1H), 3,66-3,48 (3H), 3,36-3,18 (8H), 2,70-2,62 (1H), 2,51-2,27 (3H), 2.06- 1, 87 (5H), 1, 80-1,45 (5H)
Exemplo 35
1,5-anidro-2,3-didesoxi-4-0-metil-3-{ [(lR,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(IS,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin- 2- il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- iljcarbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 27 usando 3,3,3-trifluoroetanol no lugar de 2,2-difluoroetanol na etapa 1. LC/MS (M+H) = 552,2409 esp, 551,2426 obs; ΧΗ RMN (400 MHz, 91 CDC13) δ ppm 8,50-8,46 (1H) , 6,81-6,80 (1H) , 5,11-4,74 (2H) , 4,13-4,06 (1H) , 3, 97-3, 92 (1H) , 3, 67-3, 59 (4H) , 3,41-3,25 (7Η), 2,90-2,75 (1Η), 2,54-2,33 (3Η), 2,07-1,88 (5Η), 1,79-1,58 (5Η)
Exemplo 36
1,5-anidro-2,3-didesoxi-4-0-metil-3-{[(lR,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3- ({ (IS,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-i1 ] — 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 27 usando 3,3,3-trifluoroetanol no lugar de 2,2-difluoroetanol na etapa 1 e usando 2-cloro-6- (trifluorometil)piridina no lugar de 2-cloro-4-(tritluorometil)pirimidina na etapa 9.. LC/MS (M+H) = 551,2457 esp, 551,2581 obs; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,55-7,51 (1H), 6, 92-6, 90 (1H) , 6, 47-6, 40 (1H) , 5,12-4,70 (2H), 4,07-4,03 (1H), 3,93-3,88 (1H), 3,72-3,47 (3H), 3,40-3,31 (5H), 3,28-3,20 (3H), 2,73-2,64 (1H) , 2,53-2,25 (3H), 2,10-1,80 (5H), 1,77-1,44 (5H)
Exemplo 37
1,5-anidro-2,3-didesoxi-4-0-metil-3-{ [(lR,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)—3—({(lS,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-i1 ] — 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 24 usando 3,3,3-trifluoroetanol no lugar de 2,2-difluoroetanol na etapa 1 e usando l-iodo-6- (trifluorometil)pirazina no lugar de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina na etapa 9. LC/MS (M+H) 92 = 552,2409 esp, 552,2443 obs; ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,16 (1H), 8,01-7,96 (1H) , 5, 09-4,96 (2H) , 4,09-4,04 (1H) , 3,94-3,89 (1H), 3,68-3,57 (3H), 3,53-3,49 (1H), 3,39-3,23 (7H) , 2,74-2, 67 (1H) , 2,54-2,29 (3H) , 2,09-1, 90 (5H) , 1,81-1,49 (5H)
Exemplo 38
1,5-anidro-2,3-didesoxi-4-0-metil-3-{[(lR,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3- ({ (lS,4S)-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-4- il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 24 usando 3,3,3-trifluoroetanol no lugar de 2,2-difluoroetanol na etapa 1 e usando 4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidina no lugar de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina na etapa 9. LC/MS (M+H) = 552,2409 esp, 552,3073 obs; XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,23-8,21 (1H), 6, 49-6, 22 (1H) , 5,25-4, 93 (2H) , 4,04-3,99 (1H), 3,89-3,83 (1H), 3,65-3,57 (2H), 3,46-3,17 (9H), 2,68-2,62 (1H), 2,52-2,26 (3H), 2,05-1,85 (5H), 1,76-1,43 (5H) Exemplo 39
1,5-anidro-2,3-didesoxi-4-0-metil-3-{[(lR,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)— 3 —({ (lS,4S)-5-[5-(trifluorometil)piridazin-3- il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 27 usando 3,3,3-trifluoroetanol no lugar de 2,2-difluoroetanol na etapa 1 e usando 3-cloro-5-(trifluorometil)piridazina no lugar de 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina na etapa 9. LC/MS (M+H) 93 = 552,2409 esp, 552,2344 obs; ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,72 (1H), 6, 72-6, 64 (1H) , 5, 32-4,82 (2H) , 4,06-4,01 (1H) , 3,91-3,86 (1H), 3,78-3,53 (3H), 3,42-3,18 (8H), 2,69-2,64 (1H), 2,52-2,24 (3H), 2,07-1,84 (5H), 1,76-1,44 (5H)
Exemplo 40
1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IS,4S)-4-isopropil-4-({ (lS,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il}carbonil)ciclopent-2-en-l-il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 1 partindo com ácido (IS,4S)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-1- isopropilciclopent-2-eno-l-carboxilico e saltando as etapas 1, 2 e 5. LC/MS (M+H) = 509,2739 esp, 509,2724 obs; XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,19 (1H), 6, 72-6, 68 (1H) , 6,46-6,38 (1H), 5, 90-5, 75 (2H) , 5, 09-4,82 (2H) , 4,02-3,12 (13H) , 2,86-2,67 (1H), 2,46-2,16 (1H), 2,08-1,47 (7H), 0,84-0,64 (6H)
Exemplo 41
1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IS,4S)-4-isopropil-4-({ (IS,4S)—5—[4—(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopent-2-en-l- il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 2 partindo com ácido (IS,4S)—4—(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-1- isopropilciclopent-2-eno-l-carboxílico e saltando as etapas 1, 2 e 5. LC/MS (M+H) = 510,2692 esp, 510,2926 obs; XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,43-8,42 (1H), 6, 75-6, 74 (1H), 94 5,90-5,77 (2Η), 5,09-4,80 (2Η), 4,01-3,16 (13Η), 2,86-2,69 (1Η), 2,45-2,17 (1H), 2,08-1,30 (7H), 0,82-0,66 (6H)
Exemplo 42
l,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{ [ (lS,4S)-4-isopropil-4-({ (IS, 4S) —5—[6—(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo(2.2.1] hept-2-il}carbonil)ciclopent-2-en-l-il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 1 partindo com ácido (IS,4S)—4—(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-1- isopropilciclopent-2-eno-l-carboxilico e saltando as etapas 1, 2 e 5. LC/MS (M+H) = 509,2739 esp, 509,2680 obs; RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,55-7,52 (1H), 6, 94-6, 89 (1H), 6, 52-6, 40 (1H), 5, 96-5, 78 (2H) , 5,12-4,84 (2H) , 4,07-3,16 (13H), 2,90-2,69 (1H), 2,49-2,21 (1H), 2,12-1,42 (7H), 0,87-0,68 (3H)
Exemplo 43
l,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{ [ (lS,4S)-4-isopropil-4-({ (IS,4S)—5—[6—(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il}carbonil)ciclopent-2-en-l-il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 3 partindo com ácido (lS,4S)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-1- isopropilciclopent-2-eno-l-carboxilico e saltando as etapas 1 e 2, saltando a etapa 5, usando (3R)-3-metoxitetrahidro-4H-piran- 4-ona na etapa 6, e 2-cloro-6-(trifluorometil)pirazina no lugar de 4-cloro-6- 95 (trifluorometil)pirimidina na etapa 8. LC/MS (M+H) = 510,2692 esp, 510,2699 obs; ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,15 (1H), 8,04-7, 95 (1H) , 5, 93-5,82 (2H) , 5,17-4,91 (2H) , 4,16-3,18 (13H), 2,91-2,69 (1H), 2,48-2,21 (1H), 2,10-1,52 (7H) , 0,85-0, 67 (6H)
Exemplo Preparativo 44
1.5- anidro-3-{ [(IR,3S)-3-{ [ (IS,4S)-5-(terc-butoxicarbonil)- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)ciclopentil]amino}-2,3-didesoxi-4-0-metil-D-eritro-pentitol
Preparado como descrito no exemplo 24 usando 2,2,2-trifluoroetanol no lugar de 2,2-difluoroetanol na etapa 1 e saltando as etapas 8 e 9. LC/MS (M+H) = 506, 2842 esp, 506, 3033 obs; ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 4,86-4, 65 (1H) , 4,52-4,38 (1H), 4,09-4, 03 (1H) , 3, 93-3, 87 (1H) , 3,68-3,23 (11H), 2,73-2,68 (1H), 2,55-2,24 (3H), 2,10-2,03 (1H), 1,96-1,89 (1H), 1,85-1,59 (7H), 1,54-1,47 (1H), 1,44-1,39 (9H) 96 Esquema 3. Preparação dos Exemplos 45-59
h
NH20H*HC1, NH20H*H20, MeOH; e) MeO-piranona, Na(OAc)3BH; f) TFAA; g) AcCl, piridina; h) H2, Pt/C: i) (C0C1)2; j) arilpiperazina; k) K2C03, MeOH; 1) NaBH4; m) HC1/ dioxano; n) Ar-Cl, calor ou catalisador de Pd Exemplo 45
hidroxiciclobutil)— 3 —({ (IS,4S)—5—[6 — (trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-di- azabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol
Etapa 1. (4S)-4-(2,5-dimetil)-lH-pirrol-l-il)ciclopent-2-eno-l-carboxilato de benzilo 97 97
C02Bn
Uma solução de 11,04 g (50,4 mmol) de (IR,4S)-4-(2,5-dimetil-lH-pirroM-il)ciclopent-2-eno-l-carboxilato de metilo e 40 ml de hidróxido de sódio a 2,5 M em 100 ml de MeOH foi agitada a temperatura ambiente durante 45 minutos, então concentrada sob pressão reduzida para remover metanol. A solução aquosa residual foi adicionada a uma mistura agitada de 20 g de ácido cítrico, 100 ml de água, e 100 ml de diclorometano. As fases foram separadas e a fase aquosa extraída com duas porções adicionais de diclorometano. A fase orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o ácido correspondente como uma goma castanha (10,98 g). A uma solução agitada deste ácido, 10 ml (96 mmol) de álcool benzílico, e 1,74 g (14 mmol) de DMAP em 50 ml de diclorometano foi adicionado 13 g (69 mmol) de EDC, em cinco porções iguais ao longo de 30 min. Após 18 h, a solução foi concentrada sob pressão reduzida, e o xarope residual dividido em partições entre éter e água. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, com uma extracção de volta das fases aquosas com éter. A fase orgânica combinada foi seca (MgS04) , e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia flash do material bruto em sílica usando 10 % de acetato de etilo em heptano propiciou 13,75 g (93 %) do composto do título como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) mostrou uma mistura 60:40 de epímeros: δ ppm 2,09 - 2,32 (m, 1 H) 2,20 (s, 6 H) 2,67 - 2,85 (m, 1H) 3, 62 - 3, 70 (m, 0,6 H) 3, 85 - 3, 92 (m, 0,4 H) 5,16 (2s, 2 H) 5,26 - 5,34 (m, 0,6 H) 5, 49 - 5, 56 (m, 0,4 H) 5,74 (s 1, 2 H) 5, 93 - 6, 04 (m, 2 H) 7,30 - 7,42 (m, 5 H) . TLC Rf 0,32 e 0,25 (10 % de acetato de etilo em hexano). LC-MS ES+ 296,2.
Etapa_2_._(IR, 4S) -4- (2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il) -1- (1- 98 hidroxiciclobutil)ciclopent-2-eno-l-carboxilato de benzilo
A uma solução agitada fria (-78 °C) de 6,17 g (20,9 mmol) de (4S)-4-(2,5-dimetil-l H-pirrol-l-il)ciclopent- 2-eno-l-carboxilato de benzilo (Preparação SRT-0233) em 40 ml de THF seco, sob Ar, foi lentamente adicionado 23,3 ml de uma solução comercial a 1,8 M de LDA. A solução resultante foi aquecida até 0 °C, agitada a essa temperatura durante 10 min, e então rearrefecida até -78 °C para a adição de 2,3 ml (31 mmol) de ciclobutanona. Esta solução foi agitada a -78 °C durante 1 h, então extinta a -78 °C por meio da adição lenta de uma solução de 4,0 ml de 12N HCl em 10 ml de THF. Acetato de etilo e ácido cítrico a 1 M em excesso foram adicionados e a mistura foi deixada que aquecesse até TA. O desenvolvimento extractivo foi seguido por cromatografia flash em sílica usando 25 % de acetato de etilo em heptano para proporcionar 5,55 g (73 %) do composto do título como um óleo âmbar espesso. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,44 - 1,56 (m, 1H) 1,88 - 2,31 (m, 6 H) 2,12 (s, 6 H) 2,27 (dd, J = 14,7, 7,5 Hz, 1 H) 2,76 (dd, J = 14,5, 9,0 Hz, 1 H) 5,18 (s, 2 H) 5,26 - 5,32 (m, 1 H) 5,71 (s, 2 H) 6,06 (dd, 1 H) 6,10 (dd, 1 H) 7,30 -7,39 (m, 5 H) . TLC Rf 0,36 (30 % de acetato de etilo em hexano). LC-MS ES+ 366,2.
Etapa 3. (R,4S)-4-amino-l-(1-hidroxiciclobutil)ciclopent-2- eno-l-carboxilato de benzilo
Uma mistura de 5,52 g (15,1 mmol) de (IR,4S)-4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-1-(1-hidroxiciclobutil)ciclopent-2- 99 eno-l-carboxilato de benzilo (Preparação SRT-0229), 8,20 g (120 mmol) de cloridrato de hidroxilamina, e 7,0 ml de hidroxilamina aquosa a 50 % (100 mmol) em 50 ml de metanol foi aquecida a 68 °C durante 8 h, então arrefecida. Água suficiente foi adicionada para dissolver os cristais que se depositaram, e a solução foi concentrada sob pressão reduzida para remover metanol. A mistura resultante foi trazida até pH -10 com NaOH aq. e então extraída com diversas porções de diclorometano. A fase orgânica foi seca em Na2S04 e então concentrada sob pressão reduzida para propiciar 4,15 g (96 %) da amina do título como um óleo quase incolor, de suficiente pureza para a reacção subsequente. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,42 -1,53 (m, 1 H) 1,85 (dd, 1H) 1,88 - 2,08 (m, 4 H) 2,19 -2,27 (m, 1 H) 2,46 (dd, J = 14,5, 8,3 Hz, 1 H) 3,97 - 4,02 (m, 1 H) 4,70 (s, 1 H) 5,16 (s, 2 H) 5,84 (dd, J = 5,6, 1,6 Hz, 1 H) 5,98 (dd, J = 5,6, 2,1 Hz, 1 H) 7,31 - 7,38 (m, 5 H). LC-MS ES+ 288,2.
Etapa 4. 1,5-Anidro-3-{[(IS,4R)-4-[(benziloxi)carbonil]-4- (1-hidroxiciclobutil)ciclopent-2-en-l-il]amino}-2,3-didesoxi-4-O-metil-D-eritro-pentitol
Uma solução de 3,83 g (13,3 mmol) de (IR,4S)-4-amino-1-(1-hidroxiciclobutil)ciclopent-2-eno-l-carboxilato de benzilo (Preparação SRT-0235) e 1,89 g (14,5 mmol) de (3R)-3-metoxitetrahidro-4H-piran-4-ona em 26 ml de diclorometano foi agitado com crivos moleculares activados de 3A durante 10 min, então arrefecida até 0 °C. Triacetoxiborohidreto de sódio (3,35 g, 15,8 mmol) foi adicionado em diversas porções ao longo de 10 min, e a mistura foi agitada durante 1,5 h. A mistura turva foi adicionada a diclorometano e aquoso NaHCCg + NaOH (pH ~14), e a fase aquosa foi extraída 100 com diversas porções adicionais de diclorometano. A fase orgânica foi seca (Na2SC>4) e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia flash do residuo em silica usando 3-5 % de amónia metanólica (7 M) em diclorometano propiciou 3,94 g (74 %) do composto do titulo como um óleo amarelo. ΧΗ RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,41 - 1,52 (m, 1 H) 1,55 - 1, 64 (m, 1H) 1, 64 - 1,79 (m, 2 H) 1, 86 - 2,09 (m, 5 H) 2,19 - 2,29 (m, 1 H) 2,41 (dd, J = 14,2, 7,7 Hz, 1 H) 2,84 - 2,91 (m, 1 H) 3,17 - 3,44 (m, 4 H) 3,34 (s, 3 H) 3, 88 - 3, 96 (m, 2 H) 4,00 (dd, J = 12,3, 4,4 Hz, 1 H) 5,10 - 5,20 (m, 2 H) 5, 88 - 5, 93 (m, 1 H) 6,00 (dd, J = 5,6, 1,9
Hz, 1 H) 7,28 - 7,39 (m, 5 H) . TLC Rf 0,41 (4 % de amónia metanólica a 7 M em diclorometano). LC-MS ES+ 402,1.
Etapa 5. 1,5-Anidro-3-{[(IS,4R)-4-[(benziloxi)carbonil]-4- (1-hidroxiciclobutil)ciclopent-2-en-l-il](trifluoroacetil) amino}-2,3-didesoxi-4-0-metil-D-eritro-pentitol
OMe COCF, V I J
A uma solução agitada fria (0 °C) , de 805 mg (2,00 mmol) de 1,5-anidro-3-{[(IS,4R)-4-[(benziloxi)carbonil]- 4-(1-hidroxiciclobutil)ciclopent-2-en-l-il]amino}-2,3-didesoxi-4-O-metil-D-eritro-pentitol e 0,87 ml (5,0 mmol) de diisopropiletilamina em 6 ml de diclorometano foi adicionado gota a gota 0,61 ml (4,4 mmol) de trifluoroacético anidrido. A solução foi agitada durante 2 h, então agitada com citrato de sódio aquoso durante 30 min. A fase orgânica foi separada, seca (Na2SC>4) , e concentrada sob pressão reduzida a 1,36 g de óleo castanho. Este foi dissolvido em 5 ml de metanol e tratado com 2 ml de amónia metanólica a 7 M. Após 1 h, a solução foi concentrada sob pressão reduzida, e o residuo submetido a cromatografia em silica usando 15-20 % de acetato de etilo em diclorometano para proporcionar 1,11 g (111 %) do 101 composto do título como um óleo âmbar, retendo ainda algum solvente. XH RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,37 - 1,49 (m, 1H) 1,50 - 1, 57 (m, 1H) 1,78 - 2,00 (m, 3 H) 2,01 - 2,10 (m, 1H) 2,26 - 2,38 (m, 3 H) 2,40 - 2,53 (m, 1H) 3,10 (s 1, 0 H) 3,31 (d, J = 13,0 Hz, 1H) 3,39 - 3,45 (m, 1H) 3,43 (s, 3 H) 3,50 (t, J = 11,4 Hz, 1H) 3,89 (d, J = 11,6
Hz, 1H) 4,06 - 4,14 (m, 1H) 4,19 (d, J = 13,0 Hz, 1H) 5,00 (t, 1H) 5,14 (d, J = 12,3 Hz, 1H) 5,30 (d, J = 12,3 Hz, 1H) 5,78 (dd, J = 5,8, 2,0 Hz, 1H) 6,12 (dd, J = 5,8, 2,0 Hz, 1H) 6,57 (s 1, 1H) 7,28 - 7,42 (m, 5 H). TLC Rf 0,34 (25 % de acetato de etilo em diclorometano). LC-MS ES+ 498,2.
Etapa_6_._3~{ [ (1S,4R)-4~[1- (Acetvloxi) ciclobutil] - 4- [(benziloxi)carbonil]ciclopent-2-en-l- i1} (trifluoroacetil)amino] -_1,5-anidro-2,3-didesoxi-4-0- metil-D-eritro-pentitol
A uma solução agitada de 3,58 g (7,2 mmol) de 1,5-anidro-3-{[(IS,4R)-4-[(benziloxi)carbonil]-4-(1-hidroxiciclobutil)ciclopent-2-en-l- il](trifluoroacetil)amino}-2,3-didesoxi-4-0-metil-D-eritro-pentitol, 1,6 ml (9,2 mmol) de di- isopropiletilamina, e 100 mg (0,82 mmol) de DMAP em 10 ml de diclorometano foi adicionado gota a gota 5,1 ml (72 mmol) de cloreto de acetilo. A solução foi agitada a temperatura ambiente durante 18 h, então arrefecida em gelo e extinta com NaHCCt aquoso. A fase aquosa foi extraída com diclorometano adicional, e as fases orgânicas combinadas secas (Na2S04) e concentradas sob pressão reduzida. Cromatografia flash do resíduo em sílica usando 8-10 % de acetato de etilo em diclorometano proporcionou 2,63 g (68 %) do composto do título como um óleo amarelo viscoso. ΧΗ RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,35 - 1,48 (m, 1 H) 1,54 - 1,61 (m, 1 102 Η) 1,82 - 1, 94 (m, 1 Η) 1,88 (s, 3 Η) 2,17 - 2,26 (m, 1 Η) 2,34 (dd, J = 14,7, 9,9 Hz, 1 H) 2,43 - 2, 64 (m, 5 H) 3,32 (d, J = 12,6 Hz, 1 H) 3, 37 - 3, 43 (m, 1 H) 3,43 (s, 3 H) 3, 46 - 3, 55 (m, 1 H) 3, 84 - 3, 94 (m, 1 H) 4,09 - 4,15 (m, 1 H) 4,19 (d, J = 13,0 Hz, 1 H) 4, 98 - 5, 05 (m, 1 H) 5,08 (d, J = 12,3 Hz, 1 H) 5,23 (d, J = 12,3 Hz, 1 H) 5,75 (dd, J = 5,8, 2,0 Hz, 1 H) 6,16 (dd, J = 5,8, 2,4 Hz, 1 H) 7,28 - 7,43 (m, 5 H) . TLC Rf 0,39 (10 % de acetato de etilo- diclorometano). LC-MS ES+ 540,2.
Etapa_7_._3 - { [ (1R,3S)-3~[1- (Acetiloxi) ciclobutil ] - 3- carboxiciclopentil} (trifluoroacetil)amino]-1,5-anidro-2,3-didesoxi- 4-O-metil-D-eritro-pentitol
Uma mistura de 2,62 g (4,86 mmol) de 3—{[(1S,4R)—4—[1 — (acetiloxi)ciclobutil]-4-[(benziloxi)carbonil]ciclopent-2-en-l-il} (trifluoroacetil)amino]-1,5-anidro-2,3-didesoxi-4-O-metil-D-eritro-pentitol e 750 mg cada de 5 % Pt/C e 5 % Pd/C em 10 ml de ácido acético foi agitada rapidamente sob gás hidrogénio a 50 psi durante 18 h, então filtrada através de terra diatomácea para remover o catalisador. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, com tolueno adicionado para remover azeotropicamente ácido acético, para proporcionar 2,25 g (103 %) do composto do titulo como uma e spuma branca. XH RMN (400 MHz , CLOROFÓRMIO- d) δ ppm 1,50 - 1,71 (m, 3 H) 1,74 - 1 ,84 (m, 1 H) 2 ,02 (s, 3 H) 2,04 - 2,17 (m, 1H) 2,34 - 2, 55 (m, 5 H) 2 , 60 (dd, J = 14,3, 8,5 Hz, ÍH] I 2, 66-2 ,81 (m, 2 H) 3,30 (d, J = 1 3, 0 Hz, 1 H) 3,35 - 3 ,39 (m, 1 ] H) 3 ,42 (s, 3 H) 3, 47 - 3, 56 (m, 1 H) 3, 83 - 3, 91 (m, 1 H) 4 ,13 (dd, J = 11, 6, 4,4 Hz, 1 H) 4,16 - 4,23 (m, 1 H) 4,26 - 4,38 (m , 1 H) . LC- MS ES+ 452 ,1. Etapa 8 . 3- { [ (IR,3S ) -3- [1-(Acetil oxi) c iclobutil] -3- {[(IS.4S)-5-(terc-butoxicarbonil)-2,5- 103 diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]car- bonil}ciclopentil](trifluoroacetil)amino} -1,5-anidro-2,3-didesoxi-4-O-metil-D-eritro-pentitol
Uma solução agitada de 1,42 g (3,15 mmol) de 3-{[(IR,3S)-3-[1-(acetiloxi)ciclobutil]-3- carboxiciclopentil}(trifluoroacetil)amino]-1,5-anidro-2,3-didesoxi-4-O-metil-D-eritro-pentitol em 6 ml de diclorometano foi tratado sob árgon com 6,5 ml de uma solução de diclorometano a 2 M de cloreto de oxalilo e 2 gotas de DMF seco. Após 2 h, a solução foi tomada até a secura sob pressão reduzida para dar o cloreto de ácido como uma espuma amarela.
Este material foi dissolvido em 8 ml de diclorometano. A 6 ml da solução agitada foi adicionado 562 mg (2,84 mmol) de (IS,4S)-(-)-2-Boc-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano e 1,2 ml (6,9 mmol) de diisopropiletilamina. A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 18 h, então dividida em partições entre diclorometano e ácido citrico aquoso a 1 Μ. A fase orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia flash do residuo em silica usando 40-50 % de acetato de etilo em diclorometano propiciou 1,44 g (97 %) do composto do titulo como uma espuma branca. RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,34 - 1, 62 (m, 12 H) 1,73 - 1,88 (m, 2 H) 1,88 - 2,27 (m, 7 H) 2,29 - 2,41 (m, 1 H) 2,40 - 2, 65 (m, 4 H) 2,66 -2,80 (m, 1 H) 3,27 - 3, 64 (m, 9 H) 3,81 - 3,89 (m, 1 H) 4,08 - 4,24 (m, 2 H) 4,37 - 4,60 (m, 2 H) 4,85 - 4, 94 (m, 1 H) . TLC Rf 0,36 (1:1 acetato de etilo em diclorometano). LC-MS ES+ 632,3. 104
Etapa_9_._1,5-Anidro-3- { [ (1R,3S)~3~({ (lS,4S)-5-(terc- butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-(1-hidroxiciclobutil)ciclopentil](trifluoroacetil)amino}-2,3-didesoxi-4-Q-metil-D-eritro-pentitol
Uma mistura de 1,43 g (2,26 mmol) de 3-{[(IR,3S)-3-[1-(acetiloxi)ciclobutil]-3-{[(IS,4S)—5—(terc-butoxicarbo-nil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]carbonil}ciclopentil](trifluoroacetil)amino}-1,5-anidro-2,3-didesoxi-4-0-metil- D-eritro-pentitol e 1,60 g (11,6 mmol) de carbonato de potássio em pó em 8 ml de metanol foi agitada a temperatura ambiente durante 18 h, então dividida em partições entre diclorometano e salmoura, com água suficiente para dissolver sólidos. A fase orgânica foi seca (Na2SC>4) e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia flash do resíduo em sílica usando acetato para proporcionar 1,33 g (100 %) do composto do título como uma espuma branca. ΧΗ RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO- d) δ ppm 1,34 - 1,62 (m, 10 H) 1, 66 - 2, 93 (m, 15 H) 3,20 - 3, 63 (m, 8 H) 3,66 -4,03 (m, 3 H) 4,06 - 4,24 (m, 3 H) 4,25 - 4, 65 (m, 2 H) 4,68 - 5,29 (m, 1H). TLC Rf 0,33 (EtOAc). LC-MS ES+ 590,3.
Etapa_10 ._1,5-Anidro-3- { [ (IR, 35) - 3- { [ (lS,4S)-5-(terc- butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-(1-hidroxiciclobutil)ciclopentil]amino}-2,3-didesoxi-4-0-metil-D-eritro-pentitol
105
Uma mistura de 1,31 g (2,23 mmol) de 1,5-anidro-3-{ [(IR,3S)-3-{ [ (IS,4S)-5- (terc-butoxicarbonil)-2,5- diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-(1- hidroxiciclobutil)ciclopentil](trifluoroacetil)amino}-2,3-didesoxi-4-O-metil-D-eritro-pentitol e 860 mg (23 mmol) de borohidreto de sódio em 6,3 ml de etanol foi agitado a temperatura ambiente durante 18 h, então dividido em partições entre água e diclorometano. A fase aquosa foi extraída com diclorometano adicional, e a fase orgânica combinada seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia flash em sílica usando 6-15 % de metanol em diclorometano propiciou 1,08 g (98 %) do composto do título como uma espuma branca. ΧΗ RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,42 - 1,47 (m, 9 H) 1,56 - 2,35 (m, 14 H) 2,72 (s 1, 1H) 3,11 - 3,68 (m, 10 H) 3, 90 - 3, 98 (m, 1H) 4,08 (dd, J = 12,6, 2,7 Hz, 1H) 4,38 - 4,58 (m, 1H) 4,84 - 5,16 (m, 1H) . LC-MS ES+ 494,3. HRMS calculado para C26H43N3O6: 494,3230; encontrado: 494,3260.
Etapa 11. Dicloridrato de 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3- {[(IR,3S)-3-[(lS,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-3-(1-hidroxiciclobutil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol
A 902 mg (1,827 mmol) de 1,5-anidro-3-{[(IR,3S)-3-{ [ (IS,4S)-5-(terc-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il]carbonil}-3-(1- hidroxiciclobutil)ciclopentil]amino}-2,3-didesoxi-4-0-metil-D-eritro-pentitol foi adicionado 10 ml de 4M HC1 em dioxano, e umas poucas gotas de metanol suficiente para dar uma solução clara. A solução foi agitada a temperatura ambiente durante 45 minutos, então concentrada sob pressão 106 reduzida para dar 973 mg do sal intermediário como uma espuma. RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,57 - 1,70 (m, 1 H) 1,73 - 1, 93 (m, 4 H) 1,93 - 2,10 (m, 4 H) 2,14 - 2,28 (m, 2 H) 2,29 - 2,44 (m, 3 H) 2,46 - 2,59 (m, 2 H) 3,35 - 3,77 (m, 12 H) 3,98 (dd, J = 11,6, 4,4 Hz, 1H) 4,26 (d, J = 13,3
Hz, 1H) 4,45 (s, 1H) 5,21 (s 1, 1H). LC-MS ES+ 394,2. Exemplo 45
1.5- Anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-(1-hidroxiciclobutil)— 3 —({(IS, 4S) — 5—[6 — (trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabi-ciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol
Uma solução de 93 mg (0,20 mmol) de dicloridrato de 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-[(lS,4S)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept- 2-ilcarbonil]-3-(1- hidroxiciclobutil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol, 91 mg (0,49 mmol) de 2-cloro-6-trifluorometilpiridina, e 0,14 ml (0,80 mmol) de diisopropiletilamina em 0,5 ml de DMSO foi aquecido a 80 °C durante 18 h, então arrefecida e dividida em partições entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de RP-HPLC preparativa usando como a fase móvel de acetonitrilo-água contendo 0,05 % de TFA. ΧΗ RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,46 - 2,52 (m, 16 H) 3,26 - 3,54 (m, 8 H) 3,53 - 3, 92 (m, 4 H) 4,02 (dd, J = 11,8, 4,3 Hz, 1H) 4,22 (d, J = 13,0 Hz, 1H) 5,01 (d, J = 14,3 Hz, 2 H) 6,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 6,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H). HRMS calculado para C27H37N4O4F3: 539, 2845; encontrado: 539, 2894. 107
Exemplo 4 6
1,5-Anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-(l-hidroxiciclobutil)— 3 —({ (lS,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-di- azabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol 0 composto do título foi preparado de um modo análogo a esse descrito no Ex. de Preparação 45, 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,57 - 2,31 (m, 14 H) 2,33 - 2,47 (m, 2 H) 2,49 - 2,62 (m, 1H) 3,28 - 3, 54 (m, 7 H) 3,57 - 3,91 (m, 4 H) 4,02 (dd, J = 11,8, 4,3 Hz, 1H) 4,22 (d, .1 = 13,3
Hz, 1H) 5,07 (s 1, 1H) 5,25 (s, 1H) 6, 88 - 6, 96 (m, 2 H) 8,14 (d, J = 6,5 Hz, 1H) . HRMS calculado para C27H37N4O4F3: 539,2845; encontrado: 539,2894.
Exemplo 47
1,5-Anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-(l-hidroxiciclobutil)-3-({ (lS,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-di- azabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol 0 composto do titulo foi preparado de um modo análogo a esse descrito no Exemplo de Preparação 45. XH RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,65 - 2,51 (m, 15 H) 2,52 - 2,64 (m, 1H) 3,35 (s, 3 H) 3,44 (d, J = 13,7 Hz, 1H) 3,49 - 3,98 (m, 7 H) 4,19 (dd, J = 11,4, 4,6 Hz, 1H) 4,35 (d, J = 14,0 108
Hz, 1H) 5,07 - 5, 48 (m, 2 H) 7,16 (d, J = 6,5 Hz, 1H) 8,49 (d, J = 6,5 Hz, 1H) . HRMS calculado para C26H36N5O4F3: 540,2797; encontrado: 540,2812.
Exemplo 48
1,5-Anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-(l-hidroxiciclobutil)-3-({ (IS,4S)—5—[2 — (trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-di- azabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol O composto do título foi preparado de um modo análogo a esse descrito no Exemplo de Preparação 45. ΧΗ RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,57 - 2,53 (m, 16 H) 3,31 (d, J = 13,3 Hz, 1H) 3, 35 - 3, 79 (m, 10 H) 4,03 (dd, J = 11,4, 4,3 Hz, 1H) 4,23 (d, J = 12,6 Hz, 1H) 5,11 (s, 1H) 5,29 (s 1, 1H) 6,23 - 6,75 (m, 2 H) 8,30 (d, J = 6,1 Hz, 1H). HRMS calculado para C26H36N5O4F3: 540,2797; encontrado: 540,2891. Exemplo 49
1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)—3—(1— hidroxiciclobutil)-3-({(lS,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-di- azabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol O composto do título foi preparado de um modo análogo a esse descrito no Exemplo de Preparação 45. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,56 - 2,35 (m, 14 H) 2,36 - 109 2,44 (m, 1H) 2,45 - 2,54 (m, 1H) 3,32 (d, J = 13,3 Hz, 1H) 3,36 - 3,92 (m, 10 H) 4,04 (dd, J = 12,3, 4,1 Hz, 1H) 4,24 (d, J = 13,0 Hz, 1H) 5,15 (s, 1H) 5,23 - 5,30 (m, 1H) 6,45 7,05 (m, 3 H) 8,67 (s, 1H). HRMS calculado para C26H36N5O4F3: 540,2797; encontrado: 540,2830.
Exemplo 50
1.5- Anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR, 3S)—3—(1 — hidroxiciclobutil)— 3 — ({ (IS,4S)—5—[6 — (trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-di- azabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol
Uma solução de 93 mg (0,20 mmol) de dicloridrato de 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-[(lS,4S)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept- 2-ilcarbonil]-3-(1- hidroxiciclobutil)ciclopentil]amino]-4-O-metil-D-eritro-pentitol 121 mg (0,442 mmol) de 2-iodo-6-trifluorometilpirazina, 326 mg (1,0 mmol) de carbonato de césio, 24 mg (40 umol) de XantFos, e 16 mg (28 umol) de tris(dibenzilidenoacetona) paládio (0) em 0,8 ml de dioxano e 0,4 ml de DMSO foi aguecida a 80 °C sob árgon durante 18 h, então arrefecida e dividida em partições entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia flash do residuo em silica usando 0-2-4 % de amónia metanólica e 3 % de metanol em diclorometano propiciou 89 mg (82 %) do composto do titulo. ΧΗ RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,51 - 2,40 (m, 16 H) 2, 65 - 2,74 (m, 1H) 3, 09 - 3, 49 (m, 10 H) 3,54 (d, J = 9,6 Hz, 1H) 3,61 - 3,80 (m, 2 H) 3,88 -3,96 (m, 1H) 4,06 (dd, J = 12,5, 2,9 Hz, 1H) 4,96 (s 1, 1H) 110 5,21 (s 1, 1H) 8,02 (s, 1H) 8,15 (s, 1H) . HRMS calculado para C26H36N5O4F3: 540,2797; encontrado: 540,2896.
Exemplo 51
O O
1,5-Anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR, 3S)—3—(1 — hidroxiciclobutil)— 3 —({ (IS,4S)—5—[2 — (trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-di- azabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}—4—0— metil-D-eritro-pentitol O composto do título foi preparado de um modo análogo a esse descrito no Exemplo 45, 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,51 - 2,40 (m, 18 H) 2,65 - 2,73 (m, 1H) 3, 04 - 3, 47 (m, 8 H) 3,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 3,70 (d, J = 9,9 Hz, 1H) 3, 86 - 3, 95 (m, 1H) 4,05 (dd, J = 12,3, 2,4
Hz, 1H) 4,52 (s, 1H) 5,17 (s 1, 1H) 6,48 (s 1, 1H) 6,72 (s 1, 1H) 8,26 (d, J = 5,8 Hz, 1H) . HRMS calculado para C27H37N4O4F3: 539,2845; encontrado: 539,2979.
Exemplo 52
1,5-Anidro-2,3-didesoxi-3-{[3-(1-hidroxi-l-metiletil)-3-({5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metilpentitol
Etapa 1. 4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-1-(1-hidroxi-l- metiletil )ciclopent-2-eno-l-carboxilato de benzilo 111
0 composto do título foi preparado de um modo análogo a esse descrito no Exemplo 45, Etapa 2 acima. ΧΗ RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,18 (s, 3H) 1,22 (s, 3H) 2,11 (s, 6 H) 2,22 (dd, J = 14,7, 7,5 Hz, 1H) 2,88 (dd, J = 14,7, 8,5 Hz, 1H) 3,43 (s, 1H) 5,15 - 5,23 (m, 2 H) 5,24 -5,31 (m, 1H) 5,71 (s, 2 H) 5,99 (dd, 1H) 6,03 (dd, 1H) 7,30 - 7,40 (m, 5 H). TLC Rf 0,29 (30 % de acetato de etilo em hexano). LC-MS ES+ 354,2.
Etapa 2. 4-amino-l-(1-hidroxi-l-metiletil)ciclopent-2-eno-1-carboxilato de benzilo
O composto do título foi preparado de um modo análogo a esse descrito no Exemplo 45, Etapa 3 acima. ΧΗ RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,11 (s, 3 H) 1,14 (s, 3 H) 1,81
(dd, J = 14,5, 4,9 Hz, 1H) 1,85 - 1,92 (m, 1H) 2,67 (dd, J = 14,3, 8,2 Hz, 1H) 3, 97 - 4,03 (m, 1H) 5,18 (s, 2 H) 5,83 (dd, 1H) 5,89 (dd, 1 H) 7,32 - 7,42 (m, 5 H) . LC-MS ES + 276, 2 .
Etapa_3_._1,5-Anidro-3- ({4 - [ (benziloxi) carbonil-4- (1- hidroxi-l-metiletil)ciclopent-2-en-l-il}amino)-2,3-didesoxi- 4-O-metilpentitol
O composto do título foi preparado de um modo análogo a esse descrito no Exemplo 45, etapa 4 acima. XH RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,11 (s, 3 H) 1,15 (s, 3 H) 1,41 112 - 1,66 (m, 2 Η) 1, 68 - 1,80 (m, 1 Η) 1,87 - 1, 94 (m, 1 Η) 2,56 - 2, 65 (m, 1H) 2,82 - 2,89 (m, 1H) 3,24 - 3, 46 (m, 7 H) 3, 87 - 3, 97 (m, 2 H) 3, 98 - 4, 07 (m, 1H) 5:11 - 5,21 (m, 2 H) 5, 84 - 5, 97 (m, 2 H) 7,30 - 7,41 (m, 5 H) . TLC Rf 0,34 (4 % de amónia metanólica em diclorometano). LC-MS ES+ 390,2.
Etapa_4_._1,5-Anidro-3- [ { 4 - [ (benziloxi) carbonil] - 4- (1- hidroxi-l-metiletil)ciclopent-2-en-l- il)(trifluoroacetil)amino]-2,3-didesoxi-4-Q-metilpentitol
O composto do titulo foi preparado de um modo análogo a esse descrito no exemplo 45, etapa 5 acima. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,35 - 1,75 (m, 2 H) 1,78 - 2,08 (m, 4 H) 2,24 - 2,54 (m, 4 H) 3,31 (d, J = 12, 6 Hz, 1H) 3,38 - 3, 45 (m, 2 H) 3, 43 (s, 3 H) 3, r 45 - 3, 55 i (m, 1H) 3 ,84 - 3, 94 (m, 1H) 4,07 - 4,: 14 (m, 1H) 4,19 (d, J = 13,0 Hz, 1H) 4, 95 - 5, 05 (m, 1H) 5, 14 (d, J = 12,3 Hz, 1 H) 5, 31 (d, 1H) 5, 78 (dd, J = 5,6. 2, 2 Hz, 1H) 6, 12 (dd, J = 5,8, 2,4 Hz, 1H) 7 ,27 - 7,44 (m, . 5 H) . Rf -0, 34 (25 % de acetato de etilo-diclorometano). LC-MS ES+ 498,2.
Etapa_5_._3 - [ {4 - [1- (acetiloxi) -1-metiletil] - 4- [ (benziloxi)carbonil]ciclopent-2-en-l- il} (trifluoroacetil)amino]-1,5-anidro-2,3-didesoxi-4-0-metilpentitol
113 0 composto do título foi preparado de um modo análogo a esse descrito no exemplo 45, etapa 6 acima. XH RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,49 (s, 3 H) 1,53 - 1,61 (m, 4 H) 1,82 - 1,86 (m, 3 H) 2,38 - 2,57 (m, 2 H) 3,32 (d, J = 13,0 Hz, 1H) 3, 37 - 3, 44 (m, 3 H) 3, 45 - 3, 56 (m, 2 H) 3,84 - 3,95 (m, 1H) 4, 05 - 4,23 (m, 2 H) 4, 93 - 5, 04 (m, 1H) 5,08 - 5,15 (m, 1H) 5,26 - 5, 36 (m, 3 H) 6,11 (dd, J = 5,8, 2,4 Hz, 1H) 7,28 - 7,42 (m, 5 H) . TLC Rf 0,29 (40 % de acetato de etilo-hexano). LC-MS ES+ 550,2 for M+Na.
Etapa_6_._3- [ {3- [1- (Acetiloxi) -1-metiletil] -3- carboxiciclopentil} (trifluoroacetil)amino]-1,5-anidro-2,3-didesoxi-4-Q- metilpentitol
O composto do título foi preparado de um modo análogo a esse descrito no exemplo 45, etapa 7 acima. XH RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,86 (nenhum, 1H) 1,51 - 1,91 (m, 10 H) 2, 02 - 2,04 (m, 3 H) 2,24 - 2,54 (m, 3 H) 3,31 (d, J = 13,0 Hz, 1H) 3,37 (s 1, 1H) 3,41 - 3,46 (m, 3 H) 3,46 - 3,56 (m, 1H) 3,82 - 3,91 (m, 1H) 4,08 - 4,16 (m, 1H) 4,16 - 4,23 (m, 1H) 4,25 - 4,39 (m, 1H). LC-MS ES+ 440,2.
Etapa 7. 3-[ (3-[1-(Acetiloxi)-1-metiletil]-3-{J5-(terc- butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}ciclopentil) (trifluoroacetil)aminol-1,5-an jbro-2,3-didesoxi-4-Q-metilpentitol 114
0 composto do título foi preparado de um modo análogo a esse descrito no exemplo 45, etapa 8 acima. ΧΗ RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,35 - 1,51 (m, 9 H) 1,54 - 1,66 (m, 6 H) 1,72 - 1,87 (m, 2 H) 1, 97 - 2,33 (m, 7 H) 2,36 - 2,65 (m, 2 H) 3,25 - 3, 68 (m, 9 H) 3, 80 - 3, 90 (m, 1H) 4,06 - 4,25 (m, 2 H) 4,34 - 4, 64 (m, 2 H) 4,88 - 4, 99 (m, 1H) . TLC Rf 0,38. LC-MS ES+ 642,3 (M+Na).
Etapa 8. 1,5-Anidro-3-([3-([5-(terc-butoxicarbonil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-illcarbonil)-3-(1-hidroxi-l-metiletil)ciclopentill(trifluoroacetil)amino}-2,3-didesoxi-4-Q-metilpentitol
F
O composto do título foi preparado de um modo análogo a esse descrito no exemplo 45, Etapa 9 acima. 1H RMN (400
MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,08 - 1,28 (m, 5 H) 1,36 - 2,77 (m, 18 H) 3,25 - 3,57 (m, 8 H) 3,68 - 3,91 (m, 2 H) 4,06 -4,24 (m, 2 H) 4,37 - 4,73 (m, 2 H) 4,82 - 5, 00 (m, 1H) . TLC
Rf 0,30 (2 % MeOH em acetato de etilo). LC-MS ES+ 578,3.
Etapa_9_._l,5-anidro-3-{ [3 — { [5- (terc-butoxicarbonil) -2,5- di a z abi ciclo[2.2.1]hept — 2 — i1]carbonil}— 3 —(1—hidroxi — 1 — metiletil)ciclopentillamino}-2,3-didesoxi-4-0-metilpentitol 115 ""ο ο
'OH
γ ο Ο composto do título foi preparado de um modo análogo a esse descrito no exemplo 45, etapa 10, XH RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,10 - 1,26 (m, 6 H) 1,37 - 1, 90 (m, 16 H) 2,23 - 2,52 (m, 2 H) 2,63 - 2,74 (m, 1H) 3,10 - 3,72 (m, 10 H) 3, 84 - 3, 97 (m, 1H) 4,03 - 4,12 (m, 1H) 4,34 -4,62 (m, 1H) 4,80 - 4, 99 (m, 1H) . TLC Rf 0,19 (4 % de amónia metanólica em diclorometano). HRMS calculado para C25H43N3O6: 482,3230; encontrado: 482,3276.
Etapa_10_1,5-Anidro-2,3-didesoxi-3-{ [3-(2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil)-3-(1-hidroxi-l-metiletil)ciclopentil]amino}-4-O-metilpentitol
'OH 0 composto do título foi preparado de um modo análogo a esse descrito no exemplo 45, etapa 11 acima. RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,16 (s, 3 H) 1,23 - 1,25 (m, 3 H) 1,62 -2,34 (m, 7 H) 2,66 (s 1, 2 H) 3,33 - 3, 68 (m, 14 H) 3,98 (dd, J = 11,8, 4,6 Hz, 1H) 4,26 (d, J = 13,3 Hz, 1H) 4,44 (s, 1H). LC-MS ES+ 382,3.
Exemplo 52
F
F 1,5-Anidro-2,3-didesoxi-3-{[3-(1-hidroxi-l-metiletil)-3-({5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metilpentitol 116 0 composto do titulo foi preparado de um modo análogo a esse descrito no Exemplo 45, 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1, 00 - 1, 20 (m, 6 H) 1,48 - 1, 60 (m, 1H) 1,65 - 2,47 (m, 8 H) 3,13 - 3,22 (m, 1H) 3,23 - 3, 54 (m, 8 H) 3,55 - 3,64 (m, 1H) 3, 80 - 3, 90 (m, 1H) 4,08 - 4,16 (m, 1H) 4,87 -5,02 (m, 1H) 5,15 - 5,26 (m, 1H) 6,84 (d, J = 5,1 Hz, 1H) 8,28 (d, J = 5,5 Hz, 1H) . HRMS calculado para C26H37N4O4F3: 527,2845; encontrado: 527,2939.
Exemplo 53
1,5-Anidro-2,3-didesoxi-3-{[3-(1-hidroxi-l-metiletil)-3-({5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0- metilpentitol O composto do titulo foi preparado de um modo análogo a esse descrito no Exemplo 45, XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,92 - 1,19 (m, 6 H) 1,48 - 1, 62 (m, 1H) 1,64 - 2,47 (m, 8 H) 3, 09 - 3, 68 (m, 10 H) 3,81 - 3,91 (m, 1H) 4,06 -4,18 (m, 1H) 4,87 - 5, 04 (m, 1H) 5, 09 - 5, 33 (m, 1H) 8,29 -8,64 (m, 2 H) . HRMS calculado para C25H36N5O4F3: 528,2797; encontrado: 528,2812.
Exemplo 54
({5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil)amino)-4-0-metilpentitol 117 0 composto do titulo foi preparado de um modo análogo a esse descrito no Exemplo 45, 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0, 99 - 1, 20 (m, 6 H) 1,45 - 1, 64 (m, 1H) 1,63 - 2,18 (m, 7 H) 2,25 - 2,47 (m, 2 H) 3,13 - 3,65 (m, 10 H) 3,78 -3,91 (m, 1H) 4,12 (dd, 1H) 4,87 - 5,04 (m, 2 H) 5,20 (s 1 1H) 8,67 (d, J = 3,8 Hz, 1H). HRMS calculado para C25H36N5O4F3: 528,2797; encontrado: 528,2856.
Exemplo 55
1,5-Anidro-2,3-didesoxi-3-([3-(1-hidroxi-l-metiletil)-3-({5-[5-(trifluorometil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino)-4-0-metilpentitol 0 composto do titulo foi preparado de um modo análogo a esse descrito no Exemplo 45, XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0, 87 - 1,20 (m, 7 H) 1,49 - 2,46 (m, 10 H) 3,16 - 3,73 (m, 10 H) 3, 79 - 3, 89 (m, 1H) 4,08 - 4,17 (m, 1H) 5,20 -5,31 (m, 1H) 8,30 - 8,61 (m, 2 H) 8,84 (s, 1H) . HRMS calculado para C25H36N5O4F3: 528,2797; encontrado: 528,2863. Exemplo 56
1,5-Anidro-2,3-didesoxi-3-{[3-(1-hidroxi-l-metiletil)-3-({5-[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metilpentitol O composto do titulo foi preparado de um modo análogo a esse descrito no Exemplo 45, XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 118
ppm 0, 96 - 1,20 (m, 6 H) 1,45 - 2,48 (m, 9 H) 3,08 - 3,66 (m, 10 H) 3, 80 - 3, 89 (m, 1H) 4,08 - 4,17 (m, 1H) 4,85 -5,11 (m, 1H) 5,16 - 5,29 (m, 1H) 8,27 - 8,34 (m, 1H) . HRMS calculado para C25H36N5O4F3: 528,2797; encontrado: 528,2927. Exemplo 57
1,5-Anidro-2,3-didesoxi-3-{[3-(1-hidroxi-l-metiletil)-3-({5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metilpentitol O composto do título foi preparado de um modo análogo a esse descrito no Exemplo 45, RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,82 - 1,37 (m, 6 H) 1, 64 - 2, 67 (m, 10 H) 3,19 - 3,78 (m, 11 H) 3,91 - 4,08 (m, 1 H) 4,15 - 4,28 (m, 1 H) 4, 93 - 5, 09 (m, 1H) 6, 40 - 6, 54 (m, 1H) 6,92
(d, J = 7,2 Hz, 1H) 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H) . HRMS calculado para C26H37N4O4F3: 527,2845; encontrado: 527,2869. Exemplo 58
1,5-Anidro-2,3-didesoxi-3-{[3-(1-hidroxi-l-metiletil)-3-({5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metilpentitol O composto do título foi preparado de um modo análogo a esse descrito no Exemplo 45, XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,99 - 1,19 (m, 6 H) 1,47 - 1, 62 (m, 1H) 1,64 - 2,46 (m, 9 H) 3, 08 - 3, 68 (m, 11 H) 3,80 - 3,91 (m, 1H) 4,07 - 119 4,18 (m, 1H) 4,75 - 5,28 (m, 2 H) 8,24 (d, J = 5,8 Hz, 1H) 8,30 - 8,77 (m, 2 H) . HRMS calculado para C26H37N4O4F3: 527,2845; encontrado: 527,2943.
Exemplo 59
1,5-Anidro-2,3-didesoxi-3-{[3-(1-hidroxi-l-metiletil)-3-({ 5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metilpentitol
O composto do título foi preparado de um modo análogo a esse descrito no Exemplo 50, RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,99 - 1,19 (m, 6 H) 1,45 - 2,48 (m, 10 H) 3,15 - 3,69 (m, 10 H) 3, 80 - 3, 90 (m, 1H) 4,07 - 4,17 (m, 1H) 4,88 -5,31 (m, 2 H) 8,20 (s, 1H) 8,28 - 8, 63 (m, 3 H) . HRMS calculado para C25H36N5O4F3: 528,2797; encontrado: 528,2905. Exemplo 60/61
((IS,3R)-3-((3 S,4S)-3-metoxi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1-(tetrahidrofurano-3-il)ciclopentil) ((IS, 4S)-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptan-2-il)metanona ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,20 (d, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 6.97 (d, 1H) , 5,11 (m, 2H) , 4,24 (d, 1H) , 3,38-3, 99 (m, 17H) , 2,87 (m, 1H) , 2,65 (m, 1H) , 2,48 (m, 1H) , 1,90-2,39 (m, 8H) , 1,81 (m, 2H) , 1,65 (m, 1H) . XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,20 (d, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 6.97 (d, 1H) , 5,11 (m, 2H) , 4,24 (d, 1H) , 3,38-3, 99 (m, 120 17Η), 2,87 (m, 1H) , 2,65 (m, 1H) , 2,48 (m, 1H) , 1,90-2,39 (m, 8H) , 1,81 (m, 2H) , 1,65 (m, 1H) .
Exemplo 62/63
((IS,3R)-3-((3 S,4S)-3-metoxi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-l- hidroxietil)ciclopentil) ( (IS,4S)— 5 —(4 — (trifluorometil)piridin-2-il)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metanona RMN (400 MHz, CD30D) δ 8,23 (d, J = 8Hz, 1H) , 6, 8 (d, J = 8Hz , 1H), 6, 72 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5, 0 (m, 1H) , 4,2, (m, 1H) , - 3, 85 (m, 2H) , 3, 6 (m, 1H) , 3,52 (m, 1H) , 3, 30 (s, 3H) 3,4 (m, 4H) , 2,7 (m, 2H) , 2,4 (m , 1H) , 2,0 (m, 4H) , 1,8 (m, 4H) , • 1, 6 (m, 4H) 1H RMN (400 MHz, CD30D) δ 8,23 (d, J = 8Hz, 1H) , 6, 8 (d, J = 8Hz , 1H), 6, 72 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5, 0 (m, 1H) , 4,2, (m, 1H) , - 3, 85 (m, 2H) , 3, 6 (m, 1H) , 3,30 (s, 3H) , 3, 52 (m, 1H) , r 3,4 (m, 4H) , 2,7 (m, 2H) , 2,4 (m , 1H) , 2,0 (m, 4H) , 1,8 (m, 4H) , • 1, 6 (m, 4H)
Exemplo 64
((IS,3R)-3-((3 S,4S)-3-metoxi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-l- hidroxietil)ciclopentil) ( (IS,4S)— 5 —(2 — (trifluorometil)pirimidin-4-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptan-2-il)metanona RMN (400 MHz, CD30D) δ 8,23(m, 1H) , 6,6 (m, 1H) , 121 121 1H) 3,6 2,1 (m, 4,25 (m, 1H), 4,0 (m, 2H) , 3,85 (m, 1H) , 3,7 (m, (m, 4H) , 3,42 (m, 4H) , 2,52 (m, 2H) , 2,25 (m, 2H) , 2H) 2,0 (m, 4H) , 1,6 (m, 2H)
Exemplo 65
((IS,3R)-3-((3S,4S)-3-metoxi-tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)ciclopentil)((lS,4S)-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metanona XH RMN (4 100 MHz, CD30D) δ 8 ,23 (d, J = 8Hz, \—1 00 (d, J = = 8Hz, 1H) , 6,' 72 (d, J = 16 Hz, 1H) , O LO (m, 1H), 4,2, (m , 1H), 3,9 (m, 1H), 3 ;, 85 (m, 1H) 00 00 (m, 4H) , 3,4 (m, 4H) , 3,30 (m, 3H) , 3,2 (m, 4H) , , 2, 0 (m, 4H) , 00 \—1 (m, 4H)
Exemplo 66
( (IS,4S)-5-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptan-2-il) ((IS,3R)—3—((3S,4S)-3-metoxi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1-(tetrahidrofurano-3-il)ciclopentil)metanona ΧΗ RMN (400 Mhz, CD30D), δ 6, 6 (m, 3H) , 5, 0 (m, 1H) , 4, 6 (m, 1H) , 4,25 (d, J = 4Hz, 1H) , 4,0 (m, 1H) r 3, 85 (m, 1H) , 3, 8 (m, 2H) , 3,7 (m, 2H) , 3, 65 (m, 2H) 3, 5 (m, 2H) , 3,4 (3H) , 3, 2 (d, J = 4Hz , 2H) , 2,8 (m, 1H) , 2, 6 (m, 1H) , LO CM (m, 1H) , 2,35 (m, 1H) , 2,2 (m, 1H) , 2,1 (m, 2H) , 2,05 (m, 2H) , 2,0 (m, 2H), 1,8 (m, 2H),1,6 (m, 2H)
Preparação dos Exemplos 67-71 122
Esquema. Prep de F-221 122
,CF3 AFID Therapeulics, Inc.
,CF3
a) Boc20, Dl PE A; b) NBS, CCI4 então 10 % Pd/C, H2; c) CI-piridina-CFs, DIPEA, DMF; d) DAST, DCM, 0 °C; e) 4N HCI/dioxano, ta
Etapa 1.
Preparação de 7-hidroxi-5-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza- biciclo[2.2.1]heptano- 2-carboxilato de (IR,4S)-terc-butilo A uma solução de álcool (2,48 g, 11,6 mmol) em DMSO (30 ml) foi adicionado 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (2,0 g, 11,0 mmol) e TEA (3,4 ml, 24,2 mmol). Após aquecimento a mistura a 95 °C durante a noite a mistura foi vertida em Η20 e a mistura aquosa extraída 2X com éter. Os extractos orgânicos foram secos (Na2S04) e o solvente removido para dar um óleo, que após cromatografia (silica, EtOAc: Heptano) deu o produto (1,0 g) . LC/MS (M+Na) = 382 esp, 382 obs.
Etapa_2_._Preparação_de_7-fluoro-5- (4- (trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza- biciclo[2.2.1]heptano- 2-carboxilato de (IR,4S)-terc-butilo A uma solução de álcool em DCM a 0 °C foi adicionado DAST gota a gota. Após a adição ter sido completada a mistura de reacção foi deixada que aquecesse até ta e agitada a ta durante a noite. A mistura de reacção foi deitada em NaHCCg/DCM saturado e as camadas separadas. A camada orgânica foi colhida, seca (Na2S04) e o solvente removido para dar um óleo, que após cromatografia (silica, EtOAc:Heptano) deu o produto desejado (750 mg). LC/MS (M+H) = 362,1491 exp 362,1491 obs. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,31 (1H, d, J = 5,5 Hz), 6, 85 - 6, 96 (2 H, m) , 5,35 123 (1Η, d, J = 55,1 Hz), 4,90 (1H, s 1), 4,47 (1H, d, J = 22,7 Hz), 3,64 (1H, dd, J = 10,2, 1,8 Hz), 3,47 - 3,57 (1H, m) , 3,39 - 3,46 (1H, m) 3,26 - 3,32 (1H, m) , 1,39 (9 H, d, J = 12,4 Hz).
Etapa_3_._Preparação_de_(IS, 4R) - 7-fluoro-2 - (4- (trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano A uma solução de 7-fluoro-5-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza- biciclo[2.2.1]heptano 2-carboxilato de (IR,4S)-terc-butilo (700 mg, 1,9 mmol) em dioxano (2 ml) foi adicionado 4N HCl/dioxano (5 ml) . A mistura de reacção foi agitada a ta durante 5 h e então diluida com éter para dar um precipitado que foi filtrado e colhido para dar o produto como o sal de HC1 (506 mg). LC/MS (M+H) = 262,0967 esp, 262 , 1308 obs; 1R RMN (400 MHz, r METANOL-d4) δ ppm 8, 26 (1H d, J = 6, 1 Hz) >, 7,40 (1H, S) , 7,20 (1H, dd, J = 6, 3, 1,0 Hz) , 5, 65 (1H, dd, J = 52 ,4, 1,9 Hz) , 5,28 (1H, s) / 4,70 (1H , s) , 3, 92 4,09 (2 H, m) , 3,66 - 3,81 (2 H, m) r 3, 62 (1H, s)
Etapa_4_._Preparação_de_(IS, 4R) -7-hidroxi-2- (4- (trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano A uma solução de (7-hidroxi-5-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza- biciclo(2.2.1]heptano 2-carboxilato de 1 R,4S)-terc-butilo (5 g, 14 mmol) em dioxano (5 ml) foi adicionado 4N HCl/dioxano (15 ml). A mistura de reacção foi agitada um ta durante 6 h e então diluída com éter para dar um precipitado que foi filtrado e colhido para dar o produto como o sal de HC1 (4,0 g). LC/MS (M+H) = 260,0 esp, 260,0 obs; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3, 42 - 3, 50 (m, 1H) 3,67 - 3,7: (m, 1H) 3, 75 - 3, 82 (m, 1H) 4,16 (s 1, 1H) 4,50 (d, J = 1,81 Hz, 1H) 4,72 (s 1, 1H) 6,95 (d, J = 5,13 Hz, 2 H) 8,31 (c J = 5,43 Hz, 1H) 9,34 (s 1, 1H) 9,75 (s 1, 1 H) 124Esquema 5 ο.
H·^ X~ F, O H
c) a) DCM, TEA, R1R2NH, ta; b) 50 % de NaOH, EtOH, ta;
DAST, DCM, 0 °C 6
Esquema
a) DCM, TEA, R1R2NH, ta; b) 50 % de NaOH, EtOH, ta; c)
DAST, DCM, 0 °C; d) 4N HCl/dioxano; e) Pir-Cl Et3N, DMSO, 100 °C 125
Exemplo 67 125
( (IR, 4R, 7S)-7-fluoro-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)((IS,3R)-l-isopropil-3-
( (3 S 4S)-3-metoxi-tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)ciclopentil)metanona
Preparado de um modo análogo ao exemplo 1, excepto usando (1 R,4R,7R)-7-fluoro-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano como o acoplamento amina. LC/MS (M+H) = 529 esp, 529 obs; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,31 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,92 (2 H, d, J = 5,1 Hz), 5,39 (1H, d, J = 55,6 Hz), 4,81 - 4,98 (2 H, m) , 3,78 - 3, 88 (1H, m) , 3, 66 - 3,75 (2 H, m) , 3, 57 - 3, 65 (1 H, m) , 3,37 - 3,43 (1H, m) , 3,23 - 3,31 (2 H, m) , 3,15 - 3,22 (4 H, m) , 3,06 - 3,10 (1H, m) , 2, 95 - 3, 03 (1H, m) , 2, 68 - 2,77 (1H, m) , 2,22 - 2,32 (1H, m) , 1, 93 - 2,09 (2 H, m) , 1,61 - 1,72 (2 H, m) , 1,35 - 1,53 (3 H, m) , 1,21 - 1,29 (1H, m) , 1, 08 - 1,20 (1H, m) , 0,82 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 0, 64 - 0,77 (4 H, m)
Exemplo 68
((IR,4R,7S)-7-hidroxi-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)((IS,3R)-1-isopropil- 3-((3S, 4S)-3-metoxi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclopentil)metanona 126 A uma solução do cloreto de (IS,3R)-l-isopropil-3-(2,2,2-trifluoro-N-((3S,4S)-3-metoxi-tetrahidro-2H-piran-4-il) acetamido)ciclopentanocarbonilo (185 mg, 0,463 mmol) em CH2CI2 (2 ml) foi adicionado EtsN (0,161 ml, 1,16 mmol) e (IR,4R,7R)-7-hidroxi-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (100 mg, 0,386 mmol). A mistura foi agitada durante 4 h a TA. A solução foi então lavada com NaHCCb (1 X 3 ml) , e salmoura (1 X3 ml) . A camada orgânica foi então seca em MgSCg, filtrada e concentrada, purificada por meio de cromatografia com (100 % de EtOAc- 70 % MeOH/EtOAc) para produzir produto protegido por TFA, que foi então tratado com 2N NaOH (0,5 ml, 1 mmol) em THF (2 ml) a ta durante 4 h, então purificado por meio de cromatograf ia com (100 % de EtOAc-100 % MeOH) para produzir 60 mg de produto desejado (30 %). LC/MS (M+H) = 527,2845 esp, 527,2996 obs; ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0, 64 - 0,76 (m, 4 H) 0,77 - 0, 88 (m, 3 H) 1.13 (d, J = 1,83 Hz, 1H) 1,34 (s 1, 1H) 1,36 - 1,48 (m, 3 H) 1,66 (dt, J = 7, 69, 3, 84 Hz, 1H) 1,77 - 1, 90 (m, 1H) 1,99 (dt, J = 13, 55, 6, 77 Hz, 2 H) 2,29 (dd, J = 12,08, 8,05 Hz, 1H) 2,73 - 2,79 (m, 1H) 2, 97 - 3, 04 (m, 1H) 3,07 - 3.14 (m, 2 H) 3,15 - 3,24 (m, 5 H) 3,59 (s 1, 1H) 3,61 - 3,72 (m, 2 H) 3,75 - 3,88 (m, 1H) 4,26 (d, J = 0,73 Hz, 1H) 4,44 - 4,55 (m, 2 H) 5,72 (d, J = 3,29 Hz, 1 H) 6,75 - 6,85 (m, 2 H) 8,27 (d, J = 5,49 Hz, 1H)
Exemplo 69
((IR,4R)-7-fluoro-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il) ((IS,3R)-l-isopropil-3-( (3S, 4S)-3-metoxi-tetrahidro-2H-piran-4- 127 ilamino)ciclopentil)metanona 2,2,2-trifluoro-N-((IR,3S)-3-((IR,4R,7S)-7-hidroxil-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1] heptano-5-carbonil)-3-isopropy[ciclopentil)-N-((3S,4S)-3-metoxi-tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida (30 mg, 0,057 mmol) em CH2CI2 (2 ml) foi arrefecida até 0 °C e DAST (0,025 ml, 0,086 mmol) foi adicionado à solução. A mistura de reacção foi agitada durante a noite e purificada por meio de cromatografia (10 % de EtOAc a 100 % MeOH) para produzir 0 produto de: sej ado (16 mg, 32 % ) · LC/MS (M+H) = 529,2802 esp , 529, 3112 obs; 1H RMN ( 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,67 - 0, 78 (m, 5 H) 0 ,82 (d, J = 6, 5 9 Hz , 3 H) 1,23 (s 1, 1H) 1,50 (d, J = 3, 66 Hz, 3 H) 1,75 (d, J = 4,39 Hz, 2 H) 1, 94 - 2, 03 (m, 1H) 2, 24 - 2,32 (m, 1 H) : 2,98 (s, 1H) 3,12 (s 1, 1H) 3, 18 - 3,23 (m, 4 H) 3 ,31 - 3,34 (m. , 1H) 3,40 (d, J = 10,98 ! Hz ;, : 1H) 3,62 (d, J = 12,0 8 Hz, 1H) 3,72 (d, J = 10,62 Hz, 3 H) 3, 80 - 3, 92 (m, 1H) 4,87 (s 1, 1H) 4,90 - 4,96 (m, 1H) 5, 31 (d, J = 1, 83 Hz, 1 H) 5, 40 - 5,46 (m, 1H) 6,8 6 - 6, 94 (m, 2 H) 8 ,31 (d , J = 5,' 49 Hz, 1H)
Exemplo Preparativo 70 "O ..
OH r°i< o 1 7-hidroxi-5-((IS)-l-isopropil-3-(3-metoxi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclopentanocarbo- nil)-2,5-diaza- biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (IR,4R,7S)-terc-butilo A uma solução do ácido (IS,3R)-l-isopropil-3-(2,2,2-trifluoro-N-((3 S,4S)-3-metoxi-tetrahidro-2H-piran-4-il) acetamido) ciclopentanocarboxilico (0,95 g, 2,5 inmol) em CH2CI2 (5 ml) sob N2 a 0 °C é adicionado cloreto de oxalilo (623 mg, 4,98 mmol) e DMF (3 gotas) . A mistura é deixada 128 que aquecesse até TA e agitada durante 2 h, em seguida foi concentrada. 0 cloreto de ácido foi redissolvido em DCM (10 ml), arrefecida até 0 °C, e tratado com 7-hidroxi-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,4R,7S)-terc-butilo (534 mg, 0,249 mmol), seguido por Et3N (0,1 ml, 0,75 mmol). A mistura resultante foi aquecida até TA e agitado durante 2 h. A solução foi então lavada com NaHCCb (1 X5 ml) , e salmoura (1X5 ml) . A camada orgânica foi então seca em MgS04, filtrada e concentrada, purificada por meio de cromatograf ia (100 % de EtOAc- 60 % MeOH/EtOAc) para produzir o intermediário bruto que foi seco e concentrado. Então foi dissolvido em EtOH (2 ml) e tratado com NaOH (3 ml, 7,5 mmol) durante a noite. A mistura de reacção foi então purificada por meio de cromatografia (100 % de EtOAc- 100 % MeOH) para produzir o produto desejado (300 mg, 25 %). LC/MS (M+H) = 482,3230 esp, 482,3334 obs; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,67 (dd, J = 6,95, 3,66
Hz, 3 H) 0,80 (dd, J = 6, 59, 2, 93 Hz, 3 H) 1,22 (s 1, 1H) 1,35 - 1,41 (m, 12 H) 1,43 - 1,48 (m, 2 H) 1,55 - 1, 68 (m, 2 H) 1,85 - 1, 93 (m, 1 H) 1, 95 - 2,04 (m, 1H) 2,16 - 2,28 (m, 1H) 2, 66 - 2, 80 (m, 1 H) 2, 97 - 3, 02 (m, 1H) 3,03 - 3,10 (m, 2 H) 3,17 - 3,29 (m, 5 H) 3,37 - 3,47 (m, 1 H) 3,47 - 3,58 (m, 1H) 3,61 - 3,74 (m, 1H) 3,81 - 3,89 (m, 1H) 3, 94 - 4, 04 (m, 2 H) 4,24 (s 1, 1H) 5, 65 - 5,77 (m, 1H) Exemplo Preparativo 71
7-Fluoro-5-((IS,3R)-l-isopropil-3-((3 S,4S)-3-metoxi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclopentanocarbo- nil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo 7-Hidroxi-5-((IS)-l-isopropil-3-(2,2,2-trifluoro-N-(3- 129 metoxi-tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido) ciclopentanocarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,173 mmol) em CH2CI2 (2 ml) foi arrefecido até 0 °C e DAST (0, 036 ml, 0,259 mmol) foi adicionado à solução. A mistura de reacção foi agitada durante a noite e purificada por meio de cromatografia (10 % de EtOAc a 100 % MeOH) para produzir o produto protegido por TFA, que foi então tratado com 2,5N NaOH (0,014 ml, 0,5 mmol) em THF (2 ml) a ta durante 4 h, então purificado por meio de cromatografia com (100 % de
EtOAc- 100 % MeOH) para produzir 12 mg de produto desejado (14 %) . LC/MS (M+H) = 484,3187 esp, 484,3197 obs; RMN (400 MHz, DMSO- de) δ ppm 0, 63 - 0,72 (m, 3 H) 0,81 (dd, J = 7,14, 1,65 Hz, 3 H) 1,22 (s 1, 1H) 1,36 - 1,48 (m, 13 H) 1,56 - 1, 68 (m, 2 H) 1, 85 - 1,96 (m, 2 H) 2,16 - 2,28 (m, 1H) 2, 68 - 2,79 (m, 1H) 2, 95 - 3,05 (m, 1H) 3,15 (s 1, 1H) 3,17 - 3,29 (m, 7 H) 3,52 (d, J = 10,62 Hz, 2 H) 3,66 -3,74 (m, 1H) 3, 82 - 3, 90 (m, 1H) 4,27 - 4,37 (m, 1H) 4,69 (s 1, 1H) 5,08 - 5,35 (m, 1H)
Dados Biológicos Ensaios de CCR2 in vitro A capacidade dos novos compostos da invenção para antagonizar a função de receptor de quimiocina (por exemplo, CCR2) pode ser determinada usando um rastreio adequado (por exemplo, ensaio de alto rendimento). Por exemplo, um agente pode ser testado num ensaio de acidificação extracelular, ensaio de fluxo de cálcio, ensaio de ligação a ligando ou ensaio de quimiotaxia (veja-se, por exemplo, Hesselgesser et al., J Biol. Chem. 273(25): 15687-15692 (1998); documento WO 00/05265 e documento WO 98/02151).
Num ensaio adequado, usa-se uma proteina de CCR2 que pode ser isolada ou recombinantemente derivada e que tem pelo menos uma propriedade, actividade ou caracteristica funcional de uma proteina de CCR2 de mamíferos. A 130 propriedade específica pode ser uma propriedade de ligação (a, por exemplo, um ligando ou inibidor), uma actividade de sinalização (por exemplo, activação de uma proteína G de mamíferos, indução de aumento rápido e transiente na concentração de cálcio livre citossólico [Ca++]i, função de resposta celular (por exemplo, estimulação de guimiotaxia ou libertação de mediador inflamatório por leucócitos), e similares.
Num ensaio de ligação de exemplo, uma composição contendo uma proteína CCR2 ou variante da mesma é mantida sob condições adequadas para a ligação. O receptor CCR2 é colocado em contacto com um composto a ser testado, e a ligação é detectada ou medida • Num ensaio à base de células de exemplo, usam-se células que são estavelmente ou transientemente transfectadas com um vector ou cassete de expressão que tem uma sequência de ácido nucleico que codifica o receptor CCR2. As células são mantidas sob condições apropriadas para a expressão do receptor e são colocadas em contacto com um agente sob condições apropriadas para que a ligação ocorra. A ligação pode ser detectada usando técnicas padrão. Por exemplo, a extensão de ligação pode ser determinada em relação a um controlo adequado. Também, uma fracção celular, tal como uma fracção de membrana, contendo o receptor pode ser usada em vez de células completas. A detecção de ligação ou formação de complexo num ensaio pode ser detectada directamente ou indirectamente. Por exemplo, o agente pode ser marcado com um marcador adequado (por exemplo, marcador fluorescente, marcador, marcador de isótopo, marcador de enzima, e similares) e a ligação pode ser determinada pela detecção do marcador. A ligação específica e/ou competitiva pode ser avaliada pelos estudos de competição ou deslocamento, usando agente não marcado ou um ligando como um competidor. A actividade de antagonista de CCR2 de compostos da 131 invenção pode ser relatada como a concentração de inibidor requerida para 50 % de inibição (valores de IC5o) de ligação especifica em ensaios de ligação a receptor usando MCP-1 marcado com 125I, como ligando, e Células
Mononucleares de Sangue Periférico (CMSP) preparadas a partir de sangue completo humano normal via centrifugação por gradiente de densidade. A ligação especifica é definida como a ligação total (por exemplo, cpm total nos filtros) menos a ligação não especifica. A ligação não especifica é definida como a quantidade de cpm ainda detectada na presença de competidor não marcado em excesso (por exemplo, MCP-1). IC50 de ligação a CCR2 CMSP humanas foram usadas para os compostos de teste da invenção num ensaio de ligação. Por exemplo, 200.000 a 500.000 células foram incubadas com 0,1 a 0,2 nM de MCP-1 marcado com 125I, com ou sem competidor não marcado (10 nM de MCP-1) ou várias concentrações de compostos a serem testados. MCP-1 marcados com 125I foram preparados por métodos adequados ou comprados de vendedores comerciais (Perkin Elmer, Boston MA) . As reacções de ligação foram realizadas em 50 a 250 μΐ de um tampão de ligação que consiste em 1 M HEPES pH 7,2, e 0,1 % de ASB (albumina de soro bovino), durante 30 minutos a temperatura ambiente. As reacções de ligação foram terminadas por meio da colheita das membranas por filtração rápida através de filtros de fibra de vidro (Perkin Elmer) que foram pré-embebidos em 0,3 % de polietilenoimina ou solução Salina Tamponada com Fosfato (STF). Os filtros foram enxaguados com aproximadamente 600 μΐ de tampão de ligação contendo 0,5 M de NaCl ou STF, então secos, e a quantidade de radioactividade ligada foi determinada por meio da contagem num Gamma Counter (Perkin Elmer).
Mais especificamente, o seguinte ensaio pode ser utilizado para determinar valores de IC50 para os compostos 132 da presente invenção.
Ensaio de Ligação de Molécula Pequena hCCR2 (125-1 hMCP-1)
Os seguintes reagentes e fornecedores foram usados no ensaio anterior: MCP-1
Biosource # PHCiol3 1 mg reconstituir com 2 ml de tampão de ligação (0,5 mg por ml ou 60 uM)
1251 MCP-1 Perkin Elmer #NEX332 25 uCi reconstituir com 0,2 ml STF
RPMI 1640 com L-glutamina MediaTech/Cellgro # 10-040-CM ASB
Sigma # A2153 HEPES
solução 1 M
MediaTech/Cellgro # 25-060-CL
NaCl
Sigma # S7653
FORNECEDORES
Muliscreen BV Filter Plates Millipore # MABVN1250
Multiscreen Punch Tips Millipore #MADP19650
Multiscreen Filtration System Vaccum Manifold Millipore # MAVM0960R O conteúdo do pacote de leucoforese humano normal, disponível de Biological Specialty Corporation, Colmar, PA., é diluido 1:1 com STF, dividido em tubos cónicos de 50 ml (preferentemente menos de 40 ml por tubo), e forrado com 10 ml de Ficoll-Paque PLUS (GE Healthcare 17-1440-02) . Os tubos são centrifugados a 2800 rpm numa centrífuga clínica a temperatura ambiente durante 30 minutos, sem freios. A camada de plasma é succionada, e a camada leuco-plaquetária 133 é colhida. A camada leuco-plaquetária é lavada duas vezes com 50 ml de STF, e centrifugado a 1400 rpm com freio. As células são contadas. As células são então diluídas até lxlO7 células por ml em tampão de ligação. Placas de 96 poços (tais como, por exemplo, placas Millipore
MultiScreen96) são pré-humedecidas com cerca de 100 μΐ de tampão de ligação (RPMI + 0,1 % de ASB + 20 mM de HEPES) , e "blotted" imediatamente antes da adição de composto.
As placas com composto a ser testado podem ser vantajosamente armazenadas ou geridas com um sistema automático, tal como, por exemplo, TelCel (Hamilton Storage Technologies, Inc., 103 South Street, Hopkinton, MA 01748 USA) 5 μΐ de compostos de teste a 50 μΜ em 100 % de DMSO são pontuadas em placas de 96 poços de polipropileno de fundo em U. 245 μΐ por poço de Tampão de ligação são adicionados a cada poço para uma concentração de composto de 1 μΜ em 2 % de DMSO. 50 μΐ de composto a 1 μΜ são transferidos para placas de Millipore pré-molhadas. 50 μΐ por poço de lxlOE7 células por ml de CMSP humanas recém-preparadas são adicionados.
As amostras são pré-incubadas a temperatura ambiente durante 30 minutos ou 1 hora. 50 μΐ de 450pM 125-I-hMCP-l (Perkin-Elmer/NEN cat#NEX332025UC) são adicionados para uma concentração final de 125-1- hMCP-1 de 150pM por poço. A concentração de composto de teste final é de 0,333uM em 150 μΐ de volume total com 0,67 % de DMSO em todos os poços. Controlos para este ensaio consistem em 0 % de inibição e 100 % de inibição com 1 uM hMCP-1 (condições de saturação). Todos os poços são executados em duplicado. Os controlos podem ser em réplicas de oito.
As amostras são incubadas a temperatura ambiente durante 30 minutos. O tampão é succionado através das placas de Millipore. 134
As placas são lavadas três vezes com Tampão de Lavagem (PRMI + 0,1 % de ASB + 20 mM de HEPES + 0,4 M de NaC). A canalização de drenagem da placa é removida. Os filtros da placa são deixados a secar. Os filtros são então perfurados em tubos plásticos.
Finalmente, a amostra é contada num Gamma Counter.
Todas as placas de IC50 foram repetidas para um n = 2. O seguinte quadro sumariza os valores de IC50 identificados através do ensaio descrito.
Quadro 1. Dados Biológicos
Exemplo IC50 (nM) 30 min preinc IC50 (nM) 1 h preinc 1 2,47 2 3,16 3 17, 8 4 3, 98 5 13, 3 6 1,73 7 17, 1 8 10, 7 9 30,7 10 83, 8 11 6,72 2,44 12 11, 1 1,7 13 25, 4 3, 68 14 10, 4 2,3 15 40 4,6 16 9, 95 1,1 17 13, 7 5, 8 18 37, 6 8,5 19 20, 4 6, 35 20 8,59 21 3,1 135 (continuação)
Exemplo IC50 (nM) 30 min preinc IC50 (nM) 1 h preinc 22 1,1 23 0, 94 24 79, 7 8,87 25 6, 58 0, 93 26 29, 3 7,85 27 16, 2 2,04 28 1,88 29 2,75 30 32, 9 11,8 31 6, 35 32 13, 8 11,7 33 57,3 11,7 34 66, 5 6, 94 35 28,4 5,52 36 12, 6 2,19 37 3, 68 38 68,7 2,02 39 82, 9 5, 81 40 18,3 41 63, 6 42 70, 9 43 47,3 44 8,1 45 25, 3 46 3,19 47 6,16 48 25, 3 49 35, 8 50 7,14 51 22, 8 52 5,4 136 (continuação)
Exemplo IC50 (nM) 30 min preinc IC50 (nM) 1 h preinc 53 27, 6 54 8,46 55 28,3 56 32, 8 57 4,34 58 38,5 59 17,7 60 2,4 61 5, 9 62 1,3 63 1,1 64 4,7 65 1,5 % a 300 nM 66 1,7 67 3,4 68 5,4 69 4,3 70 8,7 71 3,7
Modelo de Rato de Nefropatia Diabética
Um modelo de rato de nefropatia diabética foi usado para determinar o efeito protector renal da inibição farmacológica de CCR2. 0 modelo de rato de diabetes induzida por estreptozotocina (STZ) foi extensivamente usado para estudar a progressão de doença diabética renal. A injecção de STZ causa destruição imediata de células β pancreáticas, consequentemente hiperglicemia e progressão de nefropatia similar ao observado em diabetes mellitus humana. A diabetes foi induzida em ratos Wistar machos por meio de administração única de STZ (45 mg/kg, iv) . Três dias após a indução de diabetes, niveis de glicose no sangue em jejum foram avaliados. Os animais com niveis de 137 glicose no sangue em jejum superiores a 200 mg/dL foram incluídos no estudo. Todos os tratamentos foram então iniciados. 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-isopropil-3- ({ (lS,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol foi administrado em doses de 0. 03, 0,3, 1, e 10 mg/kg (mpk) (na comida) durante 11 semanas. As colheitas de urina de 24 horas foram obtidas a 1, 4, 8, e 11 semanas após o tratamento para avaliar a excreção de albumina urinária de 24 horas (EAU). Como esperado, em seguida à indução de diabetes observou-se uma elevação persistente em EAU ao longo das 11 semanas deste estudo. Tratamento com 1,5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-isopropil-3-({ (IS,45)—5—[6—(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}carbonil)ciclopentil]aminol-4-O-metil-D-eritro-pentitol significativamente reduzido EAU em doses de 0,3 mpk (1,73±0, 69 mg/24 h) , 1 mpk (1,09±0,20 mg/24 h) , e 10 mpk (0,71 ±0,22 mg/24 h) em comparação com ratos não tratados com STZ (4,32± 1,34 mg/24 h) na semana 8, e em todas as doses (2,17± 1,31, 1,96±0,85, 1,6610,65, e 1,0210,32 mg/24 h, a doses de 0,03, 0,3, 1, e 10 mpk, respectivamente, vs. 6,3612,08 mg/24 h, ratos não tratados com STZ) na semana 11. Estes dados demonstram que a inibição farmacológica de CCR2 proporciona protecção renal durante o desenvolvimento e progressão de nefropatia diabética e suportam o antagonismo de CCR2 como uma nova estratégia terapêutica para tratar a doença renal diabética. 138
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para a conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento de Patente Europeia. Embora tenha sido tomado muito cuidado na compilação das referências, não se poderão excluir erros e omissões e o IEP nao assume qualquer responsabilidade neste sentido.
Documentos de Patente citados na descrição • US 20060020133 AI [0005] • US 5510332 A [0131] • WO 9515973 A [0131] • WO 9601644 A [0131] • WO 9606108 A [0131] • WO 9620216 A [0131] • WO 96229661 A [0131] • WO 9631206 A [0131] • WO 964078 A [0131] • WO 97030941 A [0131] • WO 97022897 A [0131] • WO 98426567 A [0131] • WO 9853814 A [0131] • WO 9853817 A [0131] • WO 98538185 A [0131] • WO 9854207 A [0131] • WO 9858902 A [0131] • WO 0005265 A [0366] • WO 9802151 A [0366]
Literatura não relacionada com patentes referida na descrição: • STAHL ; WERMUTH. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use. Wiley-VCH, 2002 [0047] • T HIGUCHI ; W STELLA. Pro-drugs as Novel Delivery Systems. ACS Symposium Series, vol. 14 [0049] 139 • Bioreversible Carriers in Drug Design. Pergamon Press, 1987 [0049] • H BUNDGAARD. Design of Prodrugs. Elsevier, 1985 [0050] • T.W. GREENE ; P.G.M. WUTS. Protect ive Groups in Organic Synthesis. Wiley & Sons, Inc, 1999 [0137] • HESSELGESSER et al. JBiol. Chem., 1998, vol. 273 (25), 15687-15692 [0366]

Claims (7)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de Fórmula I(a) ou I(b):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é 0 ou CF2; W é CR13R14, C(0), CHOR15, CHF, CF2, 0 ou S R1 é H ou (C1-C6)alquilo opcionalmente substituído por 1-3 substituintes seleccionados a partir de halo, OH, CO2H, C02-(Ci-C6) alquilo, ou (C1-C3) alcoxi; R2 e R3 são, cada um, independentemente, H, (Ci — Ce) alquilo, (C1-C4) haloalquilo, halo, (C3-C6) cicloalquilo, CN, OH, OCOR12; em que o dito (Οχ-Οε) alquilo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de F, (C1-C3) alcoxi, OH, CN ou C02R12; R8 e R9 são, cada um, independentemente, H, (Ci- Ce) alquilo, (Ci-Cô) haloalquilo, (C3-C6) cicloalquilo, CN, OH, OCOR12; em que o dito (Ci-Cô) alquilo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de F, (C1-C3) alcoxi, OH, CN ou C02R12; R2 e R8, tomados juntos podem formar um anel de 5-8 membros; R4 e R7, tomados juntos podem formar um anel de 5-8 membros; R4 e RJ são, cada um, independentemente, H, CN, (Ci- Ce) alquilo, halo, (C1-C3) alcoxi, (C1-C3) haloalcoxi, (C3- Cô) cicloalquilo, OH, C02R12, OCOR12, em que o dito (Ci- Cg)alquilo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de F, (C1-C3) alcoxi, OH ou C02R12; 2 R6 e R7 são, cada um, independentemente, H, CN, (Cx~ Ce) alquilo, halo; (C1-C3) alcoxi, (C1-C3) haloalcoxi, (C3-Ce) cicloalquilo, OH, CO2R12, OCCR12 , em que o dito (Cx-C&)alquilo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de F, (C1-C3)alcoxi, OH ou C02R12; ou R2 e R3 juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam um grupo espirociclilo de 3-7 membros; ou R4 e R5 juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam um grupo espirociclilo de 3-7 membros; ou R3 e R4 juntamente com os átomos de C aos quais são unidos formam um grupo cicloalquilo de 3-7 membros ou grupo heterocicloalquilo de 3-7 membros condensado; R10 é (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) haloalquilo, (C2- Ce) hidroxialquilo, (Οχ-Οε) alcoxi, (C3-C6) cicloalquilo, hidroxi (C3-C6) cicloalquilo, alcoxi cicloalquilo, OH, (Ci-C5)heterociclilo, amino, arilo ou CN, R11 é arilo ou heteroarilo, o dito R11 opcionalmente, independentemente substituído por um ou mais (Οχ-Οε) alquilo, halo, (Οχ-Οε) haloalquilo, (C1-C3) alcoxi, OH, amino, C(0)NH2, NH2S02, SF5, ou CN; R12 é H, (Cx-C4) alquilo, ou (C3-C6) cicloalquilo; R13 é H, halo, (Cx-C4) alquilo, (Cx-C4) alcoxi, ou OH; R14 é H, halo, (Cx-C4) alquilo, (Cx-C4) alcoxi ou OH; e R15 é H, (Cx-C3) alquilo ou (C3-C6) cicloalquilo em que arilo é um grupo carbociclico aromático tal como fenilo, bifenililo, indenilo, naftilo; ou um carbociclo aromático condensado com um heterociclo tal como benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotiazol, benzooxazol, benzimidazol, isoquinolinilo, isoindolilo, benzotriazol, indazol e acridinilo. 2 . Um composto de Fórmula II: 3 q*
R1 é H, (Ci-Cô) alquilo ou (C3-C6) cicloalquilo, o dito (Ci-Ce)alquilo opcionalmente substituído por halo, CN, C(0)0H ou OH; R2 é (Ci-Cô) alquilo, Οβ) cicloalquilo; R3 R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são independentemente H, C1-C4 (Ci-Cô) haloalquilo ou (C3- alquilo, CN, halo ou amino; R10 é (Ci-Cô) alquilo, (Ci-Cô) haloalquilo, (Ci- Ce) hidroxialquilo, (Ci-Cô) alcoxi, (C3-C6) cicloalquilo, hidroxi (C3-C6) cicloalquilo, alcoxi (C3-C6) cicloalquilo, OH, (C1-C5)heterociclilo; amino, arilo ou CN; R11 é arilo ou heteroarilo, o dito R11 opcionalmente, independentemente substituído por um ou mais (Ci-Cô) alquilo, halo; (Ci-C6) haloalquilo; (C1-C6) alcoxi, OH, amino, C(0)NH2, NH2S02, SF6 ou CN; W é CR13R14, C(0), CHOR16, CHF, CF2, 0 ou S; R13 e R14 são independentemente H, halo, (C1-C4) alquilo, (C1-C4) alcoxi, ou OH; e R15 é H, (C1-C6) alquilo ou (C3-C6) cicloalquilo em que arilo é um grupo carbocíclico aromático tal como fenilo, bifenililo, indenilo, naftilo; ou um carbociclo aromático condensado com um heterociclo tal como benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotiazol, benzooxazol, benzimidazol, isoquinolinilo, isoindolilo, benzotriazol, indazol e acridinilo. 3. 0 composto de acordo com a reivindicação 2 ou um sal 4 farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é H ou (C1-C6) alquilo R2 é (Ci-C6) alquilo ou (Ci-C6) haloalquilo R3, R1, R2, R6, R7, R8 e R9 são, cada um, H: R11 é
Y U ou em que X, Y, Z, Q e D são independentemente N ou CA16, e em que 0, 1, 2 ou 3 de X, Y, Z, OeOsãoN; e em que T, U e V são independentemente seleccionados a partir de CH, N, S, ou O, com a condição de que T e U não sejam ambos simultaneamente O ou S; cada R18 é independentemente H, halo, (Ci-Cô) alquilo, (Ci — Ce) haloalquilo, (C1-C6) alcoxi ou CN; R17 é H, (C1-C6) alquilo, (CR-Ce) haloalquilo, (Ci-Ce) alcoxi; e W é CR13R14, C(O), CHOR15, CHF ou CF2.
5. O composto ou sal de acordo com a reivindicação 4 em que R10 é
1 O composto de acordo com a reivindicação 3, ou um sal 2 farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é metilo. 5
ou 6. 0 composto de acordo com a reivindicação 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é
6
7. 0 composto de acordo com a reivindicação 5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é
7
9. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 seleccionado a partir do grupo que consiste em: í, 5-anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-etil-3-({(lS,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-etil-3-({(IS,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-etil-3-({ (lS,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-etil-3-({(IS,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il[carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil_D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{ [(lR,3S)-3-etil-3-({ (IS,4S)-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il[carbonil)ciclopetil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{ [(lR,3S)-3-etil-3-({ (IS,4S)—5 — [6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il)carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-etil-3-([(lS,4S)-5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il)carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 9 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{ [(lR,3S)-3-etil-3-({ (IS,4S)-5 [3-fluoro-4 - (trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-di-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4 O-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{ [ (1R,3S)-3-metil-3-({ (IS,4S)-5-[4- (trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il}carbonil}ciclopentil]amino}-4-0-metil-D eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{ [(1R,3S)-3-metil-3-({ (1S,4S) — 5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-isopropil-3-({ (lS,4S)-5-[4 - (trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil)ciclopentil]amino} 4-O-metil-D-eritro-pentitol ; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-isopropil-3- ({ (IS,4S)-5- [4- (trifluorometil)pirimidin-2-il] -2,5-diazabi- ciclo[2.2.1]hept-2 il)carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol ; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-isopropil-3-({(lS,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabi-ciclo[2.2.1]hept-2- i})carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol ; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(1R,3S)-3-isopropil-3-({(lS,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil)ciclopentil]amino} 4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-isopropil-3-({(lS,4S)-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabi-ciclo[2.2.1]hept-2- il)carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol ; 10 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-isopropil-3-({ (IS, 4S)—5—(6—(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}earboil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(1R,3S)-3-isopropil-3-({ (IS, 4S) —5—[2—(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} 4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-isopropil-3-({(lS,4S)-5-[5-(trifluorometil)pindazin-3-il]-2,5-diazabi-ciclo[2.2.1]hept-2- il]carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol ; 1.5- anidro-3-{[(IR,3S)-3-isoprop-3-({(lS,4S)-5-[2,6-bis (trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il)carbonil)-3-isopropilciclopentil]amino}-2,3-didesoxi-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-({(lS,4S)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.l]hept-2-il}carbonil)-3-isopropilciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3{[(IR,3S)-3-isopropil-3- ({(lS,4S)-5-[6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5 di-azabiciclo[2.2.1]hept-2- il)carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol ; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-isopropil-3-({ (lS,4S)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} 4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)—3—({ (lS,4S)-5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-2,5-diazabiciclo(2.2.1] hept-2-il}carbonil)-3-isopropilciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol ; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-(2,2-difluoroetil) 11 3- ({ (IS,4S)—5—[6—(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil)ciclopentil]amino} 4- 0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-(2,2-difluoroetil) 3— ({ (lS,4S)-5-[4 - (trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-di-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4 O-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-(2,2-difluoroetil) 3 —({ (lS,4S)-5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} 4- 0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-(2,2-difluoroetil) 3 - ({ (lS,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} 4-0-metil-D-eritro-pentitol ; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-(2,2-difluoroetil) 3- ({ (IS,4S)—5—[6—(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-di-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4 O-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[{IR,3S)-3-(2,2-difluoroetil) 3(lS,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-di-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil)ciclopentil]amino}-4 O-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-(2,2-difluoroetil) 3 - ({ (lS,4S)-5-[2 - (trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} 4- 0-metil-D-eritro-pentitol ; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IR,3S)-3-(2,2-difluoroetil) 3 — ({ (lS,4S)-5-[5-(trifluorometil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} 4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-4-0-metil-3-{[(lR,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({ (lS,4S)-5-(6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} 12 D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-4-0-metil-3-{[(lR,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({ (IS,4S)—5—(4—(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}carbonil)ciclopentil]amino]-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-4-0-metil-3-{[(lR,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({ (IS,4S)—5—[2—(trifluorometil)piridin-4-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-4-0-metil-3-{[(lR,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)— 3 —({ (IS,4S)—5—[4 — (trifluorometil)pirimidin-2-il] -2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-4-0-metil-3-{[(lR,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)— 3 —({ (lS,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-4-0-metil-3-{[(lR,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3 - ({ (lS,4S)-5-[6-(trifiuorometil) pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-4-0-metil-3-{[(IR, 3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({ (IS,4S)-5 - [ΣΙ trif luorometil) pirimidin-4-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-4-0-metil-3-{[(1R,3S)—3—(2,2,2 — trifluoroetil)-3 - ({ (IS,4S)-5-[5- (trifluorometil)piridazin-3-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{ [ (lS,4S)-4-isopropil-4-({ (lS,4S)-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopent-2-en-l- 13 il]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IS,4S)-4-isopropil]-4-({ (IS,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabi-ciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopent-2-en-l-il]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(IS,4S)-4-isopropil]-4-({(lS,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.l]hept-2-il]carbonil)ciclopent-2-en-l-il]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(1S,4S)-4-isopropil]-4-({ (IS, 4S) — 5—[6—(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopent-2-en-l-il]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-3-{ [(IR,3S)-3-{ [ (IS,4S)-5-(terc-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]carbonil]-3-etilciclopentil]amino}-2,3-didesoxi-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-3-{ [(IR,3S)-3-{ [ (IS,4S)-5-(terc-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo(2.2.1]hept-2- il]carbonil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)ciclopentil]amino}-2,3-didesoxi-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- Anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-(l-hidroxiciclobutil)-3-({ (IS,4S)—5—[6— (trifluorometil)piridin-2-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} 4-0-metil-D-eritro-pentitel; 1.5- Anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-(l-hidroxiciclobutil)— 3 —({ (IS,4S)—5—[4 — (trifluorometil)piridin-2-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.l]hept-2-il)carbonil)ciclopentil]amino] 4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- Anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-(l-hidroxiciclobutil)— 3 —({ (lS,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino] 14 4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- Anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-(l-hidroxiciclobutil)-3-({(lS,4S)-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} 4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- anidro-2,3-didesoxi-3-{[(1R,3S)- 3-(1-hidroxiciclobutil)— 3 —({ (IS,4S)—5—[6 — (trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} 4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- Anidro-2,3-didesoxi-3-{[(1R,3S)-3-hidroxiciclobutil) 3 —({ (IS, 4S)—5—[6—(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} 4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1.5- Anidro-2,3-didesoxi-3-{[(lR,3S)-3-(l-hidroxiciclobutil)— 3 —({ (lS,4S)-5-[2- (trifluorometil)piridin-4-il]-2,5- diazabiciclo(2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino} 4-0-metil-D-eritro-pentitol ; 1.5- Anidro-2,3-didesoxi-3-{[3-(1-hidroxi-l-metiletil)-3-({5-[4-{trifluorometil}piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-iljCarbonil)ciclopentil]amino} 4-0-metilpentitol; 1.5- Anidro-2,3-didesoxi-3-{(3-(1-hidroxi-l-metiletil)-3-({5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabi-ciclo[2.2.1]hept-2-il{carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metilpentitol ; 1.5- Anidro-2,3-didesoxi-3-{[3-(1-hidroxi-l-metiletil)-3-({5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabi-ciclo(2,2,1]hept-2-il)carbonil)clopentil]amino}-4-0-metilpentitol; 1.5- Anidro-2,3-didesoxi-3-{[3-(1-hidroxi-l-metiletil)-3-({5-[5-(trifluorometil)piridazin-3-il]-2,5-diazabi-ciclo[2.2.1]hept-2-il{carbonil)ciclopentil]amino}-4-0- 15 metilpentitol; 1.5- Anidro-2,3-didesoxi-3-{[3-(1-hidroxi-l-metiletil)-3-({5-[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabi-ciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metilpentitol; 1.5- Anidro-2,3-didesoxi-3-{[3-(1-hidroxi-l-metiletil)-3-({ 5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metilpentitol; 1.5- Anidro-2,3-didesoxi-3-{[3-(1-hidroxi-l-metiletil)-3-({5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metilpentitol; e 1,5-Anidro-2,3-didesoxi-3-{ [3-(1-hidroxi-l-metiletil}-3-({5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metilpentitol; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Um composto de acordo com a reivindicação 2 de fórmula:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Um composto de acordo com a reivindicação 2 de fórmula: 16
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Uma composição que compreende um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um veiculo.
13. Um composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 para utilização em medicina. 14. Um composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 para utilização no tratamento de uma doença associada à expressão ou actividade de um receptor de quimiocina num paciente. 15. Um composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 para utilização no tratamento de artrite reumatóide, aterosclerose, lúpus, esclerose múltipla, dor, rejeição a transplante, diabetes, fibrose do figado, doença virai, cancro, asma, rinite alérgica sazonal ou perene, sinusite, conjuntivite, degeneração macular relacionada com a idade, alergia alimentar, envenenamento escombróide, psoríase, espondiloartropatia indiferenciada, gota, urticaria, prurido, eczema, doença inflamatória do intestino, doença trombótica, otite média, fibrose, cirrose do figado, doença cardíaca, doença de Alzheimer, sepse, reestenose, doença de Crohn, colite ulcerativa, síndrome do intestino irritável, doenças pulmonares de hipersensibilidade, fibrose pulmonar induzida por fármacos, 17 doença pulmonar obstrutiva crónica, artrite, nefrite, dermatite atópica, acidente vascular cerebral, lesão aguda dos nervos, sarcoidose, hepatite, endometriose, dor neuropática, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonias eosinofilicas, hipersensibilidade do tipo retardada, doença pulmonar intersticial, distúrbios oculares ou obesidade.
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