PT2263660T - Comprimidos de desintegração oral - Google Patents

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oral disintegrating
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PT101774719T
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Shimizu Toshihiro
Tabata Tetsuro
Morimoto Shuji
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
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Description

DESCRIÇÃO "COMPRIMIDOS DE DESINTEGRAÇÃO ORAL"
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a um comprimido de desintegração oral possuindo uma caracteristica de desintegração rápida na cavidade oral, mesmo sem água.
TÉCNICA ANTECEDENTE
As preparações farmacêuticas sólidas, por exemplo, comprimidos, são geralmente preparadas para que os ingredientes farmaceuticamente ativos sejam absorvidos num órgão digestivo por desintegração ou dissolução, através de administração oral, sem que ocorra uma desintegração ou dissolução rápida na cavidade oral. 0 documento JP-A-6-502194 (Patente U.S. 5464632) divulga um comprimido multiparticulado de desintegração rápida, cuja mistura excipiente é adequada para conferir uma velocidade de desintegração tal, para que o comprimido se desintegre na boca em menos de sessenta segundos, caracterizado pelo facto de a substância ativa estar presente na forma de microcristais revestidos ou microgrânulos revestidos ou não revestidos. No entanto, não existe divulgação de uma substância fisiologicamente ativa instável em meio ácido com um sal inorgânico básico como substância ativa, percentagem em peso da substância ativa na mistura excipiente ou o tamanho do microgrânulo revestido.
Por outro lado, o documento JP-A-5-92918 divulga um pó consistindo de um núcleo de partículas finas revestido com um composto de elevado peso molecular solúvel em água e, pelo menos, uma substância fisiologicamente ativa, e possuindo um tamanho de grânulo de praticamente até 500 ym. No entanto, não existe divulgação de uma substância fisiologicamente ativa instável em meio ácido com um sal inorgânico básico como a substância fisiologicamente ativa, percentagem em peso da substância ativa no grânulo revestido ou o tamanho do grânulo revestido.
Os documentos JP-A-63-301816 e Patente U.S. 5026560 divulgam grânulos esféricos possuindo um núcleo revestido com um pó de pulverização contendo um fármaco e hidroxipropilcelulose pouco substituída. No entanto, não existe divulgação de comprimido de desintegração oral. O documento EP-A-0452862 divulga um grânulo esférico obtido revestindo um núcleo central esférico farmacologicamente inativo possuindo, pelo menos, 50% em peso de celulose microcristalina e um tamanho de partícula médio de 100-1000 ym, com um pó compreendendo um ingrediente ativo, utilizando uma solução aglutinante aquosa e pulverizando uma solução ou suspensão aquosa de um agente de revestimento sobre aquele. No entanto, a maior parte dos tamanhos de partícula dos grânulos assim obtidos têm 500 ym ou mais.
Os documentos JP-A-1-268627, JP-A-1-268628 e JP-A-8-27033 divulgam composições farmacêuticas utilizando eritritol, respetivamente. No entanto, não existe divulgação de composição farmacêutica sólida caracterizada pela desintegração rápida na cavidade oral. O documento JP-A-9-48726 divulga uma formulação bucal consistindo de um fármaco e uma substância humectante num modo moldável na humidificação e retendo uma forma após moldagem e secagem.
Como tal substância são exemplificados açúcares, álcoois de açúcares e polímeros solúveis em água. 0 documento JP-A-5-271054 divulga a produção de comprimidos de dissolução rápida compreendendo um ingrediente ativo e açúcares. 0 documento JP-A-9-71523 divulga um comprimido com desintegração rápida na cavidade oral, compreendendo medicamento, celulose cristalina, hidroxipropilcelulose pouco substituída e lubrificante. 0 documento EP 0761212A2 divulga uma composição efervescente que compreende (a) um pó de núcleo-invólucro que consiste essencialmente de um núcleo granular fino possuindo um volume específico que não excede os 5 mL/g revestido com uma camada compreendendo um polímero solúvel em água e uma quantidade eficaz de uma substância fisiologicamente ativa sensível em meio ácido e uma camada de revestimento entérico, em que o diâmetro médio de partícula do pó de núcleo-invólucro não excede cerca de 300 pm; (b) um componente efervescente; e (c) um agente de efervescência auxiliar; em que a razão de (c) é desde cerca de 1,0 a 2,0 equivalentes relativamente a (b). 0 WO 96/01623 divulga uma divulga uma forma de dosagem em comprimidos de unidade múltipla contendo omeprazol ou um dos seis enantiómeros simples ou um sal alcalino de omeprazol ou um dos seis enantiómeros simples, um método para o fabrico de uma tal formulação e a utilização de uma tal formulação em medicina.
Contudo, estas referências da técnica anterior não divulgam em lado algum uma substância fisiologicamente ativa instável em meio ácido com um sal inorgânico básico como uma substância ativa, percentagem em peso da substância ativa no comprimido ou o tamanho do grânulo fino revestido.
Para acompanhar uma população em envelhecimento e as suas alterações no estilo de vida, é desejado desenvolver uma preparação sólida de desintegração oral capaz de ser administrada sem água, mantendo a conveniência de utilização que é uma caracteristica de um comprimido e sendo administrada facilmente consoante a necessidade, em qualquer altura e em qualquer lugar, sem água.
Os grânulos convencionais têm diâmetros de partícula grandes, o que resulta numa menor processabilidade quando são fornecidos e também resulta em dificuldades em adicionar, consistentemente, uma quantidade regular dos grânulos quando estes são combinados em comprimidos ou cápsulas. Os grânulos possuindo um diâmetro de partícula grande (400 ym ou mais de diâmetro médio de partícula) também produzem uma sensação de aspereza na boca. Por conseguinte, quando utilizado num comprimido de desintegração oral, o diâmetro médio de partícula dos grânulos incluídos deve ser 300 a 400 ym ou inferior, de um modo preferido, cerca de 350 ym.
Por muitas razões, tais como dissimular um paladar amargo ou proporcionar aptidões entéricas ou aptidões de libertação, é desejável preparar as preparações farmacêuticas sólidas como grânulos (ou grânulos finos). Em particular, no caso de grânulos ou grânulos finos, nos quais o ingrediente ativo do fármaco está revestido entericamente para conferir dissolução entérica, existe uma necessidade para que o revestimento entérico impeça a dissolução pelo ácido do estômago (i. e., para tornar a preparação resistente a ácidos). É necessário revestir toda a superfície da partícula - antes do revestimento entérico (incluindo um caso do cristal de substância fisiologicamente ativa apenas e um caso do grânulo produzido por granulação), com o revestimento entérico. Nomeadamente é necessária, pelo menos, uma espessura uniforme (pelo menos, 20 ym ou mais) da camada de revestimento. Até mesmo uma parte de revestimento fino e fraco é indesejável, uma vez que se reduz a resistência a ácidos. Por conseguinte, antes do revestimento entérico, é necessário que a partícula tenha uma forma tão esférica com uma superfície lisa quanto possível, tenha um tamanho tão uniforme quanto possível e tenha menos cavidades. É muito difícil produzir uma grânulo fino entérico revestido, com um diâmetro médio de partícula de 400 ym ou inferior, quando o revestimento é efetuado de modo que, pelo menos, 20 ym de espessura da camada de revestimento possa revestir toda a partícula e a partícula revestida entérica contém um sal inorgânico básico para a estabilização de uma substância fisiologicamente ativa instável em meio ácido e quando este contém aglutinantes para manter a resistência da partícula e/ou desintegrantes para manter a desintegrabilidade (dissolução) das partículas. Além disso, no caso em que o teor da substância fisiologicamente ativa instável em meio ácido é aumentado, é necessário aumentar também o conteúdo de excipientes, tais como sal inorgânico básico, aglutinantes e desintegrantes. Além disso, é muito difícil produzir um grânulo fino revestido entérico, pequeno, contendo a substância fisiologicamente ativa num teor elevado.
Por conseguinte, é desejado desenvolver um grânulo fino que esteja revestido com a camada de revestimento entérico na composição contendo a substância fisiologicamente ativa, tal como uma substância fisiologicamente ativa contendo um sal inorgânico básico e a qual possua um diâmetro de partícula de modo a não ser sentida aspereza ou desconforto oral, para desenvolver um grânulo fino contendo a substância fisiologicamente ativa, i. e., os ingredientes ativos de fármacos, e semelhantes, em teor elevado, para desenvolver um grânulo fino mantendo a dissolução entérica, uma desintegrabilidade e dissolução e resistência adequadas e para desenvolver uma preparação de desintegração oral contendo esse grânulo fino, sendo um tipo de desintegração rápida apresentando desintegrabilidade e dissolução oral superiores e possuindo resistência adequada (dureza) de modo que não seja danificada durante os processos de produção ou manuseamento.
Em particular, existe uma necessidade de combinar uma substância fisiologicamente ativa instável em meio ácido, com sais inorgânicos básicos, e semelhantes, para estabilidade e, além disso, para revestir com camadas de revestimento, tal como uma camada entérica. Nesses casos, é um problema importante produzir um grânulo fino revestido entérico pequeno, apesar de este conter a substância fisiologicamente ativa instável em meio ácido em concentração elevada e em teor elevado.
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a: [1] um comprimido de desintegração oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 abaixo.
Na presente descrição, "revestimento" também significa revestimento parcial e adesão ou adsorção, além do revestimento de toda a superfície de um objeto (e. g., núcleo), o qual é para ser revestido. "Esférico" também significa formas possuindo uma superfície curva, tais como formas possuindo secções transversais elípticas e formas com as formas de beringelas e gotas, além de esferas. "Diâmetro médio de partícula" significa distribuição de diâmetro médio baseado em volume (diâmetro médio: diâmetro de 50% das partículas a partir da distribuição cumulativa), a menos que indicado de outro modo. Este pode ser medido, por exemplo, por um método de medição de distribuição de partículas por difração de laser. É concretamente exemplificado um método utilizando um Analisador de Difração Raser, tipo: HEROS RODOS [nome comercial; fabricado por Sympatec (Alemanha)]. "Um comprimido de desintegração oral" da presente invenção compreende (i) grânulos finos possuindo um diâmetro médio de partícula de 300 a 400 ym, cujos grânulos finos compreendem uma composição revestida por uma camada de revestimento entérico, a referida composição possuindo 10% em peso ou mais de uma substância fisiologicamente ativa instável em meio ácido e (ii) um aditivo.
Na presente invenção, "grânulos finos possuindo um diâmetro médio de partícula de 300 a 400 ym, cujos grânulos finos compreendem uma composição revestida por uma camada de revestimento entérico, a referida composição possuindo 10% em peso ou mais de uma substância fisiologicamente ativa instável em meio ácido" têm um diâmetro médio de partícula de 300 a 400 ym, de modo gue não seja sentida aspereza na boca.
Além do diâmetro médio de partícula dos "grânulos finos" acima, relativamente ao tamanho máximo de partícula, o diâmetro de partícula é praticamente 425 ym ou inferior e, de um modo preferido, praticamente 400 ym ou inferior. De um modo preferido, o diâmetro de partícula é praticamente 300 a 400 ym, de um modo mais preferido, 300 a 400 ym. "Praticamente" como utilizado em "o diâmetro de partícula é praticamente 425 ym ou inferior" e "o diâmetro de partícula é praticamente 400 ym ou inferior" significa que as partículas podem incluir uma pequena quantidade (cerca de 5% em peso ou inferior) de partículas cujo diâmetro de partícula está fora da gama acima descrita, para incluir as inevitáveis partículas contaminantes. "Uma substância fisiologicamente ativa instável em meio ácido" inclui lansoprazole. A quantidade da "substância fisiologicamente ativa instável em meio ácido" na "composição" é, por exemplo, 10% em peso ou mais, de um modo preferido, 20% em peso ou mais, de um modo mais preferido, 23% em peso ou mais, de um modo especialmente preferido, 25% em peso ou mais. Entre outros é preferido 20 a 50% em peso.
Na "composição" um sal inorgânico básico é, de um modo preferido, incorporado com a substância fisiologicamente ativa instável em meio ácido. 0 "sal inorgânico básico" inclui, por exemplo, um sal inorgânico básico de sódio, potássio, magnésio e/ou cálcio, de um modo preferido, um sal inorgânico básico de magnésio e/ou cálcio. Entre outros, é preferido um sal inorgânico básico de magnésio. 0 sal inorgânico básico de sódio inclui, por exemplo, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, etc. 0 sal inorgânico básico de potássio inclui, por exemplo, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, etc. 0 sal inorgânico básico de magnésio inclui, por exemplo, carbonato de magnésio pesado, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, hidróxido de magnésio, metassilicato-aluminato de magnésio, silicato de magnésio, aluminato de magnésio, hidrotalcite sintética [Mg6Al2 (OH) ι6·003·4Η20] , hidróxido de alumínio e magnésio [2,5MgO·Al203·xH20] , etc. Entre outros, é preferido o carbonato de magnésio pesado, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, hidróxido de magnésio, etc. 0 sal inorgânico básico de cálcio inclui, por exemplo, carbonato de cálcio precipitado, hidróxido de cálcio, etc.
Os exemplos preferidos do "sal inorgânico básico" incluem o carbonato de magnésio pesado, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, hidróxido de magnésio, etc.
Um tal sal inorgânico básico de magnésio ou cálcio, etc., tem um pH básico (não inferior a 7) quando está na forma de uma solução ou suspensão aquosa a 1%.
Podem utilizar-se dois ou mais destes sais inorgânicos básicos (de um modo preferido, um sal inorgânico básico de magnésio, um sal inorgânico básico de cálcio, etc.) como uma mistura numa dada razão. A quantidade do sal inorgânico básico a ser utilizada é, apropriadamente, selecionada dependendo do tipo do sal inorgânico básico e é, por exemplo, cerca de 0,3 a 200% em peso, de um modo preferido, cerca de 1 a 100% em peso, de um modo mais preferido, cerca de 10 a 50% em peso de, de um modo especialmente preferido, cerca de 20 a 40% em peso, relativamente ao composto de benzimidazole ou um seu sal. A "composição" pode conter polímeros solúveis em água, os aglutinantes, lubrificantes e excipientes seguintes, etc., habitualmente utilizados como materiais farmacêuticos. A quantidade de tais polímeros solúveis em água, aglutinantes, lubrificantes e excipientes é selecionada de quantidades geralmente empregues no fabrico de preparações em formas de dosagem gerais. O "polímero solúvel em água" inclui, por exemplo, um polímero solúvel em água que é solúvel em etanol (i. e., um polímero solúvel em etanol e solúvel em água), tais como um derivado de celulose (e. g., hidroxipropilcelulose, a qual pode ser daqui em diante referida como "HPC"), poli(vinilpirrolidona), etc.; um polímero solúvel em água que seja insolúvel em etanol (í. e., um polímero insolúvel em etanol e solúvel em água), tais como um derivado de celulose (e. g., hidroxipropilmetilcelulose, a qual pode ser daqui em diante referida como "HPMC", metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, etc.), poliacrilato de sódio, álcool polivinílico, alginato de sódio e goma de guar, etc.
Quando são utilizados tais polímeros solúveis em água, a dissolução dos fármacos (substâncias fisiologicamente ativas) pode ser controlada empregando-os em combinação com o polímero solúvel em etanol e solúvel em água e ao polímero insolúvel em etanol e solúvel em água ou empregando-os em combinação com alguns polímeros solúveis em água possuindo viscosidade diferente.
Na presente invenção, o "polímero solúvel em água" é, de um modo preferido, um derivado de celulose, tais como HPC, HPMC e metilcelulose e álcool polivinílico. É mais preferido um derivado de celulose, tais como HPC, HPMC. A "HPC" contém, por exemplo, cerca de 53,4 a 77,5% em peso, de um modo mais preferido, cerca de 60 a 70% em peso, de grupos hidroxipropoxilo. A viscosidade de uma solução aquosa a 2% em peso de HPC a 20 °C é geralmente de cerca de 1 a 150000 Cps (centipoise) . Como a HPC acima, pode ser empregue hidroxipropilcelulose definida na Farmacopeia Japonesa. Daqui em diante, toda a viscosidade da HPC é um valor de solução aquosa a 2% em peso a 20 °C. A "HPMC" é um éter misto que está ligado por um grupo metoxilo e um grupo hidroxipropoxilo. O teor do grupo metoxilo da HPMC é, por exemplo, cerca de 19 a 30% em peso. O teor de grupos hidroxipropoxilo é, por exemplo, cerca de 4 a 12% em peso. A viscosidade de solução aquosa de HPMC a 2% em peso a 20 °C é geralmente cerca de 1 a 40000 centistokes. Como tal HPMC, pode ser empregue hidroxipropilmetilcelulose 2208 definida pela Farmacopeia Japonesa, hidroxipropilmetilcelulose 2906 pela Farmacopeia Japonesa, hidroxipropilmetilcelulose 2910 pela Farmacopeia Japonesa e semelhantes. A ou as hidroxipropilceluloses podem ser utilizadas isoladamente ou numa mistura de duas ou mais daquelas. O teor do polímero solúvel em água, tais como HPC e/ou HPMC, é geralmente cerca de 0,1 a 50% em peso, de um modo preferido, cerca de 1 a 30% em peso, relativamente à "composição" total contendo a substância fisiologicamente ativa, de modo a controlar a dissolução da substância fisiologicamente ativa na composição contendo a substância fisiologicamente ativa e reter um teor elevado da substância fisiologicamente ativa. A "camada de revestimento entérico" acima, a qual reveste a "composição possuindo 10% em peso ou mais de uma substância fisiologicamente ativa instável em meio ácido" inclui um agente de polímero entérico aquoso, tais como acetato ftalato de celulose (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (daqui em diante referido como HP-55), acetato succinato de hidroximetilcelulose, copolímero de metacrilato [e. g., Eudragit L30D-55 etc. (nome comercial; fabricado por Rohm GmbH (Alemanha)), KollICoat MAE30DP (nome comercial; fabricado por BASF (Alemanha)), Polyquid PA-30 (nome comercial; fabricado por SanyoKasei (Japão)), etc.], carboximetilcelulose, goma-laca, etc.; opcionalmente, um agente de libertação prolongada, tal como copolímero de metacrilato [e. g., Eudragit NE30D (nome comercial), Eudragit RL30D (nome comercial), Eudragit RS30D (nome comercial), etc.]; opcionalmente, um polímero solúvel em água; opcionalmente, plastificantes, tais como citrato de trietilo, polietilenoglicol, monoglicérido acetilado, triacetina, óleo de rícino, etc., e, opcionalmente, as suas misturas. 0 "agente de polímero entérico aguoso" é, de um modo preferido, um copolímero de ácido metacrílico. 0 "agente de libertação prolongada" é, de um modo preferido, um copolímero de metacrilato. 0 "agente de libertação prolongada" é utilizado numa guantidade de 5 a 30% em peso, de um modo preferido, 5 a 15% em peso, relativamente a 100% em peso do "agente de polímero entérico aguoso". O "plastificante" é utilizado numa guantidade de 5 a 30% em peso relativamente a 100% em peso do "agente de polímero entérico aquoso".
Os "aditivos" do "comprimido de desintegração oral, o qual compreende (i) grânulos finos possuindo um diâmetro médio de partícula de 300 a 400 ym, cujos grânulos finos compreendem uma composição revestida por uma camada de revestimento entérico, a referida composição possuindo 10% em peso ou mais de uma substância fisiologicamente ativa instável em meio ácido e (ii) um aditivo", podem ser os geralmente empregues como materiais farmacêuticos. A quantidade de tais aditivos a ser utilizada é selecionada das quantidades geralmente empregues no fabrico de preparações em formas de dosagem geral.
Os "aditivos" incluem, por exemplo, um álcool de açúcar solúvel em água, e podem incluir, por exemplo, uma celulose cristalina, uma hidroxipropilcelulose pouco substituída, bem como aglutinantes, ácidos, agentes de formação de espuma, adoçantes artificiais, aromatizantes, lubrificantes, corantes, estabilizantes, excipientes, desintegrantes, e semelhantes. 0 "álcool de açúcar solúvel em água" significa um álcool de açúcar solúvel em água, o gual necessita de água numa guantidade menor do gue 30 mL guando se adiciona 1 g de álcool de açúcar solúvel em água a água e se dissolve em cerca de 30 minutos a 20 °C, agitando vigorosamente cada 5 minutos durante 30 segundos. O "álcool de açúcar solúvel em água" inclui, por exemplo, sorbitol, manitol, maltitol, sacárido de amido reduzido, xilitol, paratinose reduzida, eritritol, etc. Pode utilizar-se dois ou mais destes álcoois de açúcar solúveis em água como uma mistura numa dada razão. O "álcool de açúcar solúvel em água" é, de um modo preferido, manitol, xilitol e eritritol. São mais preferidos o manitol e eritritol. É especialmente preferido o manitol. Como eritritol utiliza-se um gue é produzido por fermentação com leveduras utilizando glicose como material de partida e gue tem um tamanho de partícula de, no máximo, malha 50. Este eritritol está disponível no mercado, e. g., como fabricado por Nikken Chemical Co., Ltd. (Japão). 0 "álcool de açúcar solúvel em água" é geralmente empregue numa quantidade de cerca de 5 a 97% em peso, de um modo preferido, cerca de 10 a 90% em peso relativamente a 100% em peso do comprimido de desintegração oral além dos grânulos finos, de modo a obter-se resistência suficiente da preparação e desintegração ou dissolução suficiente na cavidade oral.
Por exemplo, o manitol ou eritritol é geralmente empregue numa quantidade de cerca de 5 a 90% em peso, um modo preferido, de cerca de 10 a 80% em peso, de um modo mais preferido, cerca de 20 a 80% em peso, de um modo especificamente preferido, cerca de 50 a 80% em peso relativamente a 100% em peso do comprimido de desintegração oral além dos grânulos finos. A "celulose cristalina" inclui a refinada possuindo uma despolimerização parcial da a-celulose. Esta celulose cristalina inclui uma designada por celulose microcristalina. Exemplos da "celulose cristalina" incluem CEOLUS KG801, avicel PH101, avicel PH102, avicel PH301, avicel PH302, avicel RC-591 (celulose cristalina carmelose sódica), etc. Entre estas emprega-se, de um modo preferido, CEOLUS KG801, a qual também é designada por celulose cristalina de elevada compressibilidade. Podem utilizar-se duas ou mais das celuloses cristalinas como uma mistura numa dada razão. Esta celulose cristalina está disponível no mercado, por exemplo, como fabricada por Asahi Chemical Co., Ltd. (Japão). A "celulose cristalina" é utilizada, por exemplo, numa quantidade de cerca de 3 a 50% em peso, de um modo preferido, cerca de 5 a 40% em peso, de um modo mais preferido, cerca de 5 a 20% em peso relativamente a 100% em peso do comprimido de desintegração oral além dos grânulos finos. A "hidroxipropilcelulose pouco substituída" significa uma hidroxipropilcelulose pouco substituída em que o teor de grupos hidroxipropoxilo na hidroxipropilcelulose (daqui em diante, pode ser abreviado por "o teor de grupos HPC") é cerca de 5,0 a 9,9% em peso, de um modo preferido, uma hidroxipropilcelulose pouco substituída em que o teor de grupos HPC é de cerca de 5,0 a 7,0% em peso, uma hidroxipropilcelulose pouco substituída em que o teor de grupos HPC é cerca de 7,0 a 9,9% em peso, e semelhantes. A "hidroxipropilcelulose pouco substituída em que o teor de grupos HPC é cerca de 7,0 a 9,9% inclui, por exemplo, LH-22, LH-32 e as suas misturas, as quais estão comercialmente disponíveis [Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (Japão)]. Além disso, estas podem ser produzidas de acordo com métodos conhecidos per se, por exemplo, os métodos descritos no documento JP-B-8253100 ou análogos daqueles. A hidroxipropilcelulose pouco substituída em que o teor de grupos HPC é cerca de 5,0 a 7,0% inclui, por exemplo, LH-23, LH-33 e as suas misturas, descritas nos Exemplos de Referência seguintes. Estas podem ser produzidas de acordo com métodos conhecidos per se, por exemplo, métodos descritos no documento JP-B-8253100 ou análogos daqueles.
Em primeiro lugar faz-se reagir celulose alcalina contendo alcali livre e óxido de propileno para se obter a hidroxipropilcelulose pouco substituída em bruto contendo alcali livre.
Concretamente, por exemplo, mergulha-se matéria-prima de pasta, tais como pasta de madeira e algodão condutor em cerca de 10 a 50% de concentração de uma solução aquosa de hidróxido de sódio, e prensou-se para obter celulose alcalina, cuja razão de NaOH/celulose é cerca de 0,1 a 1,2 (razão em peso). Em seguida, a hidroxipropilcelulose pouco substituída em bruto contendo alcali livre, é obtida fazendo reagir a celulose alcalina resultante e óxido de propileno com agitação, a cerca de 20 a 90 °C, durante cerca de 2 até 8 horas. O óxido de propileno é utilizado numa quantidade de modo que o teor de grupos hidroxipropoxilo na hidroxipropilcelulose pouco substituída desejada possa ser 5% ou mais em peso até menos do que 7% em peso (no caso da hidroxipropilcelulose pouco substituída em que o teor de grupos HPC é cerca de 5,0 a 7,0% em peso), 7% ou mais em peso a menos do que 9, 9% em peso (no caso da hidroxipropilcelulose pouco substituída em que o teor de grupos HPC é cerca de 7,0 a 9,9% em peso). A hidroxipropilcelulose pouco substituída em bruto contendo alcali livre é dispersa em água ou água quente contendo cerca de 5 a 80% do ácido necessário para neutralizar todo o alcali, sendo ali dissolvida uma parte da hidroxipropilcelulose pouco substituída contendo alcali livre em bruto. Adiciona-se mais ácido para neutralizar o alcali remanescente.
Após a neutralização, são realizados alguns processos, tais como drenagem, secagem e trituração de acordo com métodos convencionais para obter a hidroxipropilcelulose pouco substituída desejada. O diâmetro de partícula das "hidroxipropilceluloses pouco substituídas em que o teor de grupos hidroxipropoxilo é 5,0 a 7,0% em peso" a ser utilizado na presente invenção é, por exemplo, de cerca 5 a 60 ym, de um modo preferido, cerca de 10 a 40 ym, como um diâmetro médio de partícula.
Nas gamas acima, no caso de serem empregues hidroxipropilceluloses pouco substituídas (L-HPC) possuindo um diâmetro de partícula relativamente grande (por exemplo, L-HPC possuindo cerca de 26 a 40 ym de diâmetro médio de partícula), pode produzir-se uma preparação farmacêutica com desintegrabilidade superior. Por outro lado, no caso de se empregar uma L-HPC possuindo um diâmetro de partícula relativamente pequeno (por exemplo, L-HPC com cerca de 10 a 25 ym de diâmetro médio de partícula), pode produzir-se uma preparação farmacêutica superior em resistência. Por conseguinte, o diâmetro de partícula de L-HPC pode selecionar-se adequadamente de acordo com as características da preparação farmacêutica desej ada. A "hidroxipropilcelulose pouco substituída em que o teor de grupos HPC é 5,0 a 7,0% em peso" ou a "hidroxipropilcelulose pouco substituída em que o teor de grupos HPC é 7,0 a 9,9%" é geralmente empregue numa quantidade de cerca de 3 a 50% em peso, de um modo preferido, de cerca de 5 a 40% em peso, relativamente a 100% em peso do comprimido de desintegração oral, além dos grânulos finos, de modo a obter-se desintegrabilidade oral suficiente e resistência suficiente da preparação.
Os "aglutinantes" incluem, por exemplo, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, celulose cristalina, amido α (amido pré-gelatinizado), polivinilpirrolidona, goma-arábica em pó, gelatina, pululano, hidroxipropilcelulose pouco substituída, etc. A utilização de celulose cristalina como aglutinantes proporciona uma preparação sólida que apresenta uma melhor resistência enquanto retém desintegração e dissolução excelentes na cavidade oral.
Os "ácidos" incluem, por exemplo, ácido cítrico (e. g., ácido cítrico anidro), ácido tartárico, ácido málico, etc.
Os "agentes formadores de espuma" incluem, por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio, etc.
Os "adoçantes artificiais" incluem, por exemplo, sacarina sódica, glicirrizinato de dipotássio, aspartame, stevia, taumatina, etc.
Os "aromatizantes" incluem aromatizantes sintéticos ou aromatizantes naturais, tais como limão, lima, laranja, mentol, morango, etc.
Os "lubrificantes" incluem, por exemplo, estearato de magnésio, éster de ácido gordo da sacarose, polietilenoglicol, talco, ácido esteárico, etc.
Os "corantes" incluem, por exemplo, vários corantes alimentares, tais como Amarelo Alimentar n° 5, Vermelho Alimentar n° 2, Azul Alimentar n° 2, etc., lacas alimentares, óxido de ferro vermelho, etc.
Os "estabilizantes" incluem, por exemplo, o "sal inorgânico básico" acima mencionado.
Os "excipientes" incluem, por exemplo, lactose, sacarose, D-manitol, amido, amido de milho, celulose cristalina, anidrido silicico leve, óxido de titânio, etc.
Os "desintegrantes" incluem os convencionalmente utilizados na área farmacêutica, tais como (1) crospovidona, (2) super desintegrantes, tais como croscarmelose sódica [FMC-Asahi Chemical Co., Ltd. (Japão)], carmelose cálcica [Gotoku Chemical (Yakuhin), (Japão)], (3) carboximetilamido sódico [e. g., Matsutani Chemical Co., Ltd. (Japão)], (4) hidroxipropilcelulose pouco substituída, e. g., Shin-Etgu Chemical Co., Ltd. (Japão)], (5) amido de milho, etc. Entre outros é preferido, por exemplo, crospovidona. A "crospovidona" inclui polivinilpolipirrolidona (PVPP), homopolimero de l-vinil-2-pirrolidinona, homopolimero de l-etenil-2-pirrolidinona, etc., tais como Kollidon CL [fabricado por BASF (Alemanha)], Poliplasdone XL [fabricado por ISP Ltd. (Japão)], Poliplasdone XL-10 [fabricado por ISP Ltd. (Japão)], Poliplasdone INF-10 [fabricado por ISP Ltd. (Japão)], etc. Geralmente é utilizada crospovidona com um peso molecular de, pelo menos, 1000000.
Dois ou mais destes desintegrantes podem estar como uma mistura numa dada razão. Por exemplo, é empregado, de um modo preferido, (i) crospovidona isolada ou (ii) crospovidona e outro (s) desintegrante(s).
Os "desintegrantes" são utilizados, por exemplo, numa quantidade de cerca de 1 a 15% em peso, de um modo preferido, cerca de 1 a 10% em peso, de um modo mais preferido, cerca de 3 a 7% em peso, relativamente a 100% em peso do comprimido de desintegração oral além dos grânulos finos.
Na presente invenção, os "grânulos finos" podem conter, por exemplo, óxido de titânio como um agente de dissimulação. O diâmetro do "comprimido de desintegração oral" da presente invenção é cerca de 5 a 20 mm, de um modo preferido, cerca de 7 a 15 mm, de um modo mais preferido, cerca de 8 a 13 mm. O "comprimido de desintegração oral" pode não conter nenhum lubrificante no interior do comprimido. 0 "comprimido de desintegração oral" da presente invenção apresenta desintegrabilidade ou dissolubilidade rápida na cavidade oral e também uma resistência apropriada para a preparação. 0 tempo de desintegração oral do "comprimido de desintegração oral" da presente invenção (o tempo para adultos do sexo masculino ou feminino saudáveis completarem a desintegração pela saliva da boca) é um minuto ou inferior, geralmente cerca de 50 segundos ou inferior, de um modo preferido, cerca de 40 segundos ou inferior, de um modo mais preferido, cerca de 30 segundos ou inferior. A resistência do "comprimido de desintegração oral" da presente invenção (medição com um aparelho de verificação da dureza de comprimidos) é geralmente 1 a 20 kg, de um modo preferido, 2 a 15 kg, de um modo mais preferido, 3 a 8 kg.
Nos grânulos finos acima mencionados, os "grânulos finos possuindo um diâmetro médio de partícula de 300 a 400 ym, os quais compreendem uma composição revestida por uma camada de revestimento entérico, a referida composição possuindo (i) 25% em peso ou mais de uma substância fisiologicamente ativa instável em meio ácido e (ii) um sal inorgânico básico" são novos.
Os "grânulos finos" têm um diâmetro médio de partícula cerca de 300 a 400 ym. Além do diâmetro médio de partícula dos "grânulos finos", no que se refere ao tamanho de partícula máximo, o diâmetro de partícula é praticamente 425 ym ou inferior e, de um modo preferido, praticamente 400 ym ou inferior. De um modo preferido, o diâmetro de partícula é praticamente 300 a 400 ym ou inferior.
No que se refere ao grânulo fino da presente invenção, a dissolução da substância fisiologicamente ativa pode ser controlada formulando o revestimento (camada de revestimento) para ter viscosidade ou teor diferente do polimero solúvel em água (e. g., HPC, HPMC, e semelhantes) ou formulando o revestimento para ter uma razão controlada do polimero solúvel em etanol e solúvel em água (e. g., HPC) e do polimero insolúvel em etanol e solúvel em água (e. g., HPMC) . A dissolução da substância fisiologicamente ativa não é muito influenciada pela liquidez, a qual pode ser adequadamente controlada. 0 "comprimido de desintegração oral" da presente invenção pode conter um componente de formação de espuma para conferir uma sensação refrescante na administração. De igual modo, com um produto efervescente compreendendo o componente de formação de espuma, a dissolução pode ser controlada de modo preciso em comparação com o caso de um grânulo fino isoladamente. Como o componente de formação de espuma, podem ser empregues vários compostos desde que não interfiram com a segurança. Os exemplos do componente de formação de espuma incluem carbonato de metal alcalino (e. g., carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.), hidrogenocarbonato de metal alcalino (e. g., hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc.) e carbonato de amónio e semelhantes. 0(s) componente (s) de formação de espuma pode(m) ser utilizado(s) isoladamente ou numa mistura de dois ou mais destes. 0 componente de formação de espuma preferido inclui carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de amónio e outros. A razão do componente de formação de espuma pode ser selecionada dentro da gama na qual é possível conferir capacidade de formação de espuma, por exemplo, cerca de 10 a 2500% em peso, de um modo preferido, cerca de 50 a 2000% em peso (e. g., cerca de 75 a 1500% em peso), de um modo mais preferido, cerca de 100 a 1000% em peso, relativamente a 100% em peso do grânulo fino.
Ao empregar o produto efervescente e o granulado fino possuindo diâmetro de partícula pequeno, é vantajoso preparar rapidamente uma solução ou suspensão aquosa homogénea e manter o estado de dispersão. Mas, no caso do diâmetro de partícula ser demasiado pequeno, tende a ocorrer o problema em que o grânulo fino adere à parede da máquina por eletricidade estática durante os processos de produção. O volume específico do grânulo fino acima é cerca de 3 mL/g ou inferior, de um modo preferido, cerca de 2 mL/g ou inferior. Para manter o estado homogéneo do grânulo fino na suspensão obtida através da adição da composição de agente de formação de espuma, o volume específico pode ser adequadamente selecionado na gama acima em conformidade com a densidade (volume específico) do meio de dispersão. A "composição" na presente invenção pode ser produzida por um método de granulação conhecido. 0 "método de granulação" inclui, por exemplo, método de granulação por prensagem (e. g., granulação por prensagem centrífuga, etc.), granulação em leito fluidizado (e. g., granulação em leito fluidizado por prensagem, granulação fluidizada, etc.), granulação por agitação e semelhantes. Entre outros, é preferido o método de granulação em leito fluidizado e é mais preferido o método de granulação por prensagem em leito fluidizado.
Um exemplo concreto do "método de granulação por prensagem" inclui um método que utiliza o "equipamento CF" fabricado por Freund Industrial Co., Ltd. (Japão), e semelhantes. Exemplos concretos do "método de granulação por prensagem em leito fluidizado" incluem métodos que utilizam "SPIR-A-FLOW", "multi plex" fabricado por Powrex Corp. (E.U.A.), "New-Marumerizer" fabricado por Fuji Paudal Co., Ltd. (Japão), e semelhantes. 0 método para pulverizar a mistura pode ser adequadamente selecionado de acordo com o tipo de granulador e pode ser, por exemplo, qualquer um de um método de pulverização superior, um método de pulverização inferior, um método de pulverização tangencial, e semelhantes. Entre outros, é preferido um método de pulverização tangencial. A "composição" na presente invenção pode ser produzida de acordo com, por exemplo, um método que compreende revestir um núcleo compreendendo celulose cristalina e lactose com uma substância fisiologicamente ativa instável em meio ácido. É empregue, por exemplo, um método descrito no documento JP-A-5-92918 (método de revestimento), o qual compreende revestir um núcleo compreendendo celulose cristalina e lactose com uma substância fisiologicamente ativa instável em meio ácido, se necessário em conjunto com um sal inorgânico básico, aglutinantes, lubrificantes, excipientes, um polímero solúvel em água, etc., (daqui em diante, pode ser abreviada por "camada de revestimento"). É empregue, por exemplo, um método que compreende revestir um núcleo com uma substância fisiologicamente ativa instável em meio ácido e um sal inorgânico básico e, depois, ainda com aglutinantes, lubrificantes, excipientes, um polímero solúvel em água, etc. 0 diâmetro médio de partícula dos "núcleos" é cerca de 250 ym ou inferior, de um modo preferido, cerca de 50 a 250 ym, de um modo mais preferido, cerca de 100 a 250 ym, de um modo especialmente preferido, cerca de 100 a 200 ym. Os "núcleos" possuindo o diâmetro médio de partícula acima incluem partículas que passam todas através de um crivo N° 50 (300 ym) , partículas em que cerca de 5% p/p ou inferior do total são retidas num crivo N° 60 (250 ym) e partículas em que cerca de 10% p/p ou inferior do total passam através de um crivo N° 282 (53 ym) . O volume específico do "núcleo" é cerca de 5 mL/g ou inferior, de um modo preferido, cerca de 3 mL/g ou inferior.
Os exemplos do "núcleo" incluem (1) um produto granulado esférico compreendendo celulose cristalina e lactose, (2) um produto granulado esférico com cerca de 150 a 250 ym e compreendendo celulose cristalina (avicel SP, fabricado por Asahi Chemical Co., Ltd. (Japão)), (3) um produto granulado por agitação com cerca de 50 a 250 ym e compreendendo lactose (9 partes) e amido α (1 parte), (4) uma micropartícula com cerca de 250 ym ou inferior classificada como um grânulo esférico compreendendo celulose microcristalina descrita no documento JP-A-61-213201, (5) um produto processado tal como cera transformada numa esfera por granulação por pulverização ou fusão, (6) um produto processado, tal como esferas de gelatina compreendendo um componente oleoso, (7) silicato de cálcio, (8) amido, (9) uma partícula porosa, tais como quitina, celulose, quitosano, etc., e (10) um produto em bruto, tais como açúcar granulado, lactose cristalina ou cloreto de sódio e as suas preparações processadas. Além disso, estes núcleos podem ser produzidos de acordo com um método de trituração ou método de granulação conhecido per se e peneirados para preparar as partículas possuindo o diâmetro de partícula desej ado. 0 "produto granulado esférico compreendendo celulose cristalina e lactose" acima inclui, por exemplo, (i) um produto granulado esférico com 100 a 200 ym e compreendendo celulose cristalina (3 partes) e lactose (7 partes) [e. g., Nonpareil 105 (70-140) (diâmetro de partícula de 100 a 200 ym) , fabricado por
Freund Industrial Co., Ltd. (Japão)], (ii) um produto granulado esférico com cerca de 150 a 250 ym e compreendendo celulose cristalina (3 partes) e lactose (7 partes) [e. g., Nonpareil NP-7:3, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd. (Japão)], (iii) um produto granulado esférico com 100 a 200 ym e compreendendo celulose cristalina (4,5 partes) e lactose (5,5 partes) [e. g., Nonpareil 105T (70-140) (diâmetro de partícula de 100 a 200 ym), fabricado por Freund Industrial Co., Ltd. (Japão)], (iv) um produto granulado esférico com cerca de 150 a 250 ym e compreendendo celulose cristalina (5 partes) e lactose (5 partes) [e. g., Nonpareil NP-5:5, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd. (Japão)] e semelhantes.
De modo a produzir uma preparação farmacêutica que seja superior em dissolução enquanto mantém uma resistência adequada, o "núcleo" inclui, por exemplo, de um modo preferido, o produto granulado esférico compreendendo celulose cristalina e lactose, de um modo mais preferido, o material granulado esférico compreendendo celulose cristalina e lactose e contendo 50% em peso ou mais de lactose. Entre outros, é preferido um núcleo compreendendo 40 a 50% em peso de celulose cristalina e 50 a 60% em peso de lactose.
Como o "núcleo" empregue na presente invenção, em particular, pode ser empregue o produto granulado esférico compreendendo celulose cristalina e lactose, de um modo mais preferido, o produto granulado esférico com um diâmetro de cerca de 100 a 200 pm e compreendendo celulose cristalina (4,5 partes) e lactose (5,5 partes). O "núcleo" pode conter a substância fisiologicamente ativa tal como o ingrediente farmacêutico descrito acima. Além disso, o "núcleo" pode não conter a substância fisiologicamente ativa uma vez que a libertação da substância fisiologicamente ativa pode ser controlada por uma camada de revestimento contendo a substância fisiologicamente ativa. 0 "núcleo" é, de um modo preferido, tão uniforme e esférico quanto possível, para reduzir a irregularidade do revestimento, além de ser um núcleo em pó. A razão da "camada de revestimento" para o "núcleo" pode ser selecionada dentro da gama na qual é possível controlar a dissolução da substância fisiologicamente ativa e o tamanho de partícula da composição, por exemplo, geralmente cerca de 50 a 400% em peso relativamente a 100% em peso do núcleo. A camada de revestimento pode ser construída por várias camadas. Pelo menos uma camada das várias camadas deve conter a substância fisiologicamente ativa. Pode ser convenientemente selecionada a combinação de várias camadas, tais como uma camada de revestimento sem a substância ativa, uma camada de revestimento base e uma camada de revestimento entérico, as quais constituem a camada de revestimento.
No caso de o "núcleo" estar revestido, por exemplo, a substância fisiologicamente ativa anterior e o polímero solúvel em água podem ser empregues numa sua mistura. A mistura pode ser uma solução ou uma dispersão, e pode ser preparada utilizando um solvente orgânico, tais como água ou etanol ou uma sua mistura. A concentração do polímero solúvel em água na mistura varia de acordo com a razão da substância fisiologicamente ativa e dos excipientes e é, geralmente, cerca de 0,1 a 50% em peso, de um modo preferido, cerca de 0,5 a 10% em peso, de modo a manter a força de fixação da substância fisiologicamente ativa ao núcleo e manter a viscosidade da mistura de modo a não reduzir a processabilidade.
Quando a camada de revestimento compreende várias camadas, a concentração da substância fisiologicamente ativa em cada camada pode ser alterada sucessiva ou gradualmente selecionando a razão do teor ou viscosidade do polímero solúvel em água ou revestindo sucessivamente com misturas que diferem na razão da substância fisiologicamente ativa e dos outros excipientes. No caso acima, esta pode ser revestida com uma mistura na qual a razão do polímero solúvel em água está na gama de cerca de 0,1 a 50% em peso, desde que a camada de revestimento como um todo possua cerca de 0,1 a 50% em peso do polímero solúvel em água. Além disso, ao formar o revestimento inativo de acordo com métodos conhecidos, a camada de revestimento pode incluir algumas camadas de modo que a camada inativa possa bloquear cada camada contendo a substância fisiologicamente ativa.
Também, no caso de duas ou mais substâncias fisiologicamente ativas que não são compatíveis, o núcleo pode ser revestido empregando cada mistura em conjunto ou separadamente. 0 material revestido acima é seco e passado através de crivos para se obter uma "composição" possuindo um tamanho uniforme. Uma vez que a forma do pó está geralmente de acordo com o núcleo, pode obter-se um grânulo fino na forma de uma esfera grosseira. Como crivo pode empregar-se, por exemplo, um crivo circular N° 50 (300 ym) . A composição é obtida selecionando o que passa através do crivo circular N° 50. O "grânulo fino" na presente invenção pode ser produzido de acordo com o mesmo método de granulação acima, por exemplo, um método que compreende revestir a composição com uma camada de revestimento entérico, de modo a proteger a substância fisiologicamente ativa instável em meio ácido ou para conferir dissolução entérica. Se necessário, a composição revestida com uma camada de revestimento entérico pode ser ainda revestida com um álcool de açúcar solúvel em água, de um modo preferido, manitol. Nesse caso, a resistência do comprimido de desintegração oral compreendendo grânulos finos é melhorada. A "camada de revestimento entérico" é, de um modo preferido, uma camada possuindo cerca de 20 a 70 ym, de um modo preferido, cerca de 30 a 50 ym de espessura e revestindo toda a superfície da composição contendo a substância fisiologicamente ativa. Por conseguinte, quando menor o diâmetro de partícula da composição, maior é a % em peso da camada de revestimento entérico na totalidade do grânulo fino. No grânulo fino da presente invenção, a "camada de revestimento entérico" é cerca de 30 a 70% em peso, de um modo preferido, cerca de 50 a 70% em peso, do grânulo fino como um todo. A "camada de revestimento entérico" pode ser construída por várias (e. g., 2 ou 3) camadas. É empregue, por exemplo, um método que compreende revestir uma composição com uma camada de revestimento entérico possuindo polietilenoglicol e, depois, com uma camada de revestimento entérico possuindo citrato de trietilo, em seguida revestida com uma camada de revestimento entérico possuindo polietilenoglicol. 0 "comprimido de desintegração oral" da presente invenção pode ser produzido de acordo com um método convencional no campo farmacêutico. Estes métodos incluem, por exemplo, um método que compreende misturar os "grânulos finos" e os "aditivos" e moldá-los, se necessário seguido de secagem. É concretamente mencionado um método que compreende misturar os grânulos finos e os aditivos, se necessário com água e moldá-los, se necessário seguido por secagem. 0 "procedimento de mistura" pode ser realizado por qualquer das técnicas de mistura convencionais, tais como mistura, amassamento, granulação, etc. 0 "processo de mistura" acima é realizado, por exemplo, utilizando um aparelho, tais como um Granulador Vertical GV10 [fabricado por Powrex Corp. (Japão)], Amassador Universal [fabricado por Hata Iron Works Co., Ltd. (Japão)], granulador de leito fluidizado LAB-1 e FD-3S [fabricado por Powrex Corp. (Japão)], misturadora em forma de V, misturadora rotativa, e semelhantes.
Um exemplo preferido do método para o "comprimido de desintegração oral" da presente invenção é um método, o qual compreende: (i) revestir um núcleo compreendendo celulose cristalina e lactose com uma substância fisiologicamente ativa instável em meio ácido e um sal inorgânico básico, após o que se reveste com uma camada de revestimento compreendendo um polímero solúvel em água para se obter uma composição, (ii) revestir a composição resultante com uma camada de revestimento entérico possuindo polietilenoglicol e, depois, com uma camada de revestimento entérico possuindo citrato de trietilo e, depois, com uma camada de revestimento entérico possuindo polietilenoglicol, após o que se reveste com manitol para se obter um grânulo fino, e (iii) misturar o grânulo fino resultante com um aditivo, seguido de moldagem.
Quando o comprimido de desintegração oral é um que não compreende lubrificante na preparação ou no comprimido, essa preparação pode ser, de um modo preferido, produzida de acordo com métodos descritos no documento JP-A-56-14098, Patente Japonesa n° 2681601, etc. Tal preparação de comprimido de desintegração oral tem resistência suficiente. O lubrificante acima inclui, por exemplo, estearato de magnésio, éster de ácido gordo da sacarose, polietilenoglicol, talco, ácido esteárico, etc. O "comprimido de desintegração oral" da invenção também pode ser produzido pelo método de preparação de comprimidos por via húmida. Como o método acima, são empregues, de um modo preferido, os métodos descritos no documento JP-A-5-271054, e semelhantes. Estes também podem ser produzidos por secagem após humidificação. Como método anterior, são empregues, de um modo preferido, os métodos descritos nos documentos JP-A-9-48726, JP-A-8-291051, e semelhantes. Nomeadamente, é eficaz humidificar antes da preparação de comprimidos ou após a preparação de comprimidos e depois secar, para melhorar a dureza. 0 "processo de moldagem" pode ser realizado, por exemplo, por preparação de comprimidos a uma pressão de 0,5 a 3 ton/cm2, de um modo preferido, 1 a 2 ton/cm2 utilizando uma máquina de preparação de comprimidos de cunho simples [Kikusui Seisakusho (Japão) ] ou uma máquina de preparação de comprimidos de tipo rotativo [Kikusui Seisakusho (Japão)] quando a preparação sólida é um comprimido, especialmente um comprimido de desintegração oral. 0 "procedimento de secagem" pode ser realizado por qualquer das técnicas geralmente utilizadas no campo técnico, tais como secagem sob vácuo, secagem em leito fluidizado, etc.
Uma preparação farmacêutica sólida compreendendo o grânulo fino da invenção é utilizada para um comprimido de desintegração oral e pode ser administrada sem água ou em conjunto com água.
Como métodos de administração, existe um método de administração por dissolução ou desintegração em conjunto com um pouco de água, ou sem água e com saliva na cavidade oral, onde não é para ser deglutido como tal. 0 "comprimido de desintegração oral" da presente invenção é vantajosamente utilizado em (a) casos onde é necessária a administração sem água, (b) casos de administração a doentes com dificuldades na deglutição de comprimidos ou (c) casos de administração a idosos ou a crianças onde exista o receio de se bloquear a garganta se aquele estiver na forma habitual de comprimido. 0 "comprimido de desintegração oral" da presente invenção pode ser administrado de modo seguro por via oral a mamíferos, tais como murganhos, ratos, coelhos, cães, gatos, bovinos, cavalos, macacos, humanos, etc. A dosagem do "comprimido de desintegração oral" da presente invenção varia dependendo do indivíduo, tipos de doenças, etc., podendo a dosagem ser selecionada de modo a ser administrada uma quantidade eficaz do ingrediente farmaceuticamente ativo. 0 "comprimido de desintegração oral" da presente invenção e a preparação farmacêutica que compreende os "grânulos finos" da presente invenção é útil para o tratamento e prevenção da úlcera digestiva (e. g., úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera da anastomose, síndrome de Zollinger-Ellison, etc.), gastrite, esofagite de refluxo, etc.; erradicação de H. pilori; eliminação do sangramento gastrointestinal provocado pela úlcera digestiva, úlcera de stress agudo e gastrite hemorrágica; eliminação do sangramento gastrointestinal provocado por stress invasivo (e. g., stress provocado por doença cerebrovascular, trauma craniano, insuficiência de muitos órgão, lesões por queimadura de uma vasta gama que necessitam de uma cirurgia de grande dimensão, a qual requer tratamentos intensivos subsequentes ou cuidados intensivos); tratamento e prevenção de úlcera provocada por agentes anti-inflamatórios não esteroides; tratamento e prevenção de hiperacidez gástrica e úlcera provocada por stress pós-cirúrgico; administração antes de anestesia, etc. A dosagem da preparação para um adulto (peso corporal: 60 kg) é cerca de 0,5 a 1500 mg/dia, de um modo preferido, cerca de 5 a 150 mg/dia, como lansoprazole. 0 "comprimido de desintegração oral" da presente invenção pode ser administrado uma vez por dia ou separadamente duas ou três vezes ao dia.
MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
Os Exemplos e Exemplos de Referência seguintes são adicionalmente ilustrativos, mas de modo algum limitativos, da presente invenção. A menos que indicado especificamente de outro modo, a "%" seguinte significa % em peso.
Também, o teor do grupo hidroxipropoxilo é medido de acordo com os métodos descritos na Farmacopeia Japonesa (13a edição).
As propriedades físicas dos comprimidos e grânulos preparados nos Exemplos foram determinadas pelos seguintes métodos de teste. (1) Teste de dureza A determinação foi realizada com um aparelho de avaliação da dureza de comprimidos [fabricado por Toyama Sangyo, Co. Ltd. (Japão)]. 0 teste foi realizado em 10 ensaios, apresentando-se os valores médios. (2) Tempo de desintegração oral
Determinou-se o tempo necessário para a desintegração total apenas pela saliva na cavidade oral. (3) Razão remanescente
De acordo com o 2° método do teste de dissolução definido na Farmacopeia Japonesa, o teste de dissolução foi realizado utilizando 500 mL de HC1 0,1 N (75 rpm) durante 1 hora. Em seguida, recolheu-se o granulado fino entérico por meio de um crivo. Mediu-se o teor de fármaco no granulado fino recolhido pelo método de HPLC. Calculou-se a razão remanescente de acordo com a seguinte expressão com o teor de fármaco no comprimido que é medido separadamente pelo método de HPLC.
Razão remanescente = (Teor de fármaco no grânulo fino recolhido após o teste de dissolução utilizando HC1 0,1 N durante 1 hora)/ (Teor de fármaco no comprimido)
(4) Resistência ao ácido: Dissolução utilizando HC1 0,1 N
De acordo com o 2o método do teste de dissolução definido na Farmacopeia Japonesa, o teste de dissolução foi realizado utilizando 500 mL de HC1 0,1 N (75 rpm) durante 1 hora. Em seguida, recolheu-se o meio de ensaio e filtrou-se utilizando um filtro de membrana de 0,45 ym. Mediu-se a absorvância para calcular a dissolução do fármaco em HC1 0,1 N. (5) diâmetro médio de partícula: Distribuição do diâmetro mediano com base no Volume (diâmetro médio: diâmetro de 50% das partículas a partir da distribuição cumulativa) A determinação foi realizada com um Analisador de Difração Raser, tipo: HEROS RODOS [nome comercial, fabricado por Sympatec (Alemanha)].
Exemplos
Exemplo 1 (1) Produção de grânulos possuindo um núcleo
Carrega-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 300 g de Nonpareil 105 (70-140) (diâmetro de partícula de 100 a 200 pm). Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 85 °C e cerca de 28 °C, respetivamente, reveste-se o Nonpareil pulverizando um líquido a granel preparado previamente com a composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 20 g/min. Para-se a operação de pulverização quando tiver sido pulverizada a quantidade especificada do líquido a granel e efetua-se então a secagem no granulador durante 7 minutos. Peneira-se os grânulos resultantes através de um crivo circular N° 60 (250 ym) e um crivo circular N° 100 (150 ym) para proporcionar 750 g de grânulos possuindo um núcleo. Líquido a granel:
Lansoprazole 300 g
Carbonato de magnésio 100 g L-HPC 50 g HPC (Tipo SSL) 100 g Água 1650 g (2) Produção de grânulos subrevestidos com película possuindo um núcleo
Carrega-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 680 g dos grânulos possuindo um núcleo acima. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 70 °C e cerca de 36 °C, respetivamente, pulveriza-se um líquido de subrevestimento previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 10 g/min, para proporcionar 650 g de grânulos subrevestidos com película possuindo um núcleo. Líquido de subrevestimento:
HPMC (Tipo 2910, viscosidade: 3 centistokes) 32 g Talco 8 g Água 760 g (3) Produção de grânulos revestidos entéricos possuindo um núcleo
Carrega-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 450 g dos grânulos subrevestidos com película possuindo um núcleo acima. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 65 °C e cerca de 36 °C, respetivamente, pulveriza-se um líguido de revestimento de película entérico previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 17 g/min. Seca-se os pós revestidos em vácuo a 40 °C durante 16 horas e peneira-se através de um crivo circular N° 42 (355 ym) e um crivo circular N° 80 (177 ym) , para proporcionar 950 g de grânulos revestidos entéricos possuindo um núcleo. Líguido de revestimento de película entérico:
Eudragit L30D-55 1078,3 g
Eudragit NE30D 138,5 g
Citrato de trietilo 46,0 g
Monoestearato de glicerilo 23,1 g
Talco 16,0 g
Polissorbato 80 9,0 g Óxido de ferro amarelo 0,5 g Água 2038,5 g
Crivo Razão em peso N° 18 (850 ym) retém 0% N° 30 (500 ym) retém 0% N° 200 (75 ym) retém 100% N° 200 (75 ym) passa 0% (4) Produção de pós granulados
Carrega-se um granulador de leito fluidizado [fabricado por Powrex Corp. (Japão), LAB-1] com 1321,2 g de eritritol [fabricado por Nikken Chemical Co., Ltd. (Japão)], 360,0 g de hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-32 [teores de grupos hidroxipropoxilo de 8,8 %, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (Japão)], 18,0 g de ácido cítrico anidro e 1,8 g de aspartame e efetua-se a granulação enquanto se pulveriza com uma solução que é preparada dissolvendo 3,6 g de polietilenoglicol (PEG-6000) em 896,4 mL de água purificada. Seca-se os grânulos para proporcionar pós granulados. Aos pós granulados adiciona-se 90.0 g de crospovidona e 5,4 g de estearato de magnésio, que se mistura num saco para proporcionar misturas em pó. (5) Produção de comprimidos de desintegração oral
Daqui em diante, os "grânulos revestidos entéricos possuindo um núcleo" acima são mencionados como "pós revestidos entéricos".
Transformam-se 200,0 g dos pós revestidos entéricos acima e 300.0 g das misturas em pó acima em comprimidos utilizando um Autograph (nome comercial; aparelho de medição da força de compressão) com um cunho com bordo biselado, 11 mm de diâmetro, a uma pressão de compressão de 1,0 ton/cm2 para proporcionar comprimidos com 500 mg de peso cada um.
Exemplo 1 de Referência
Obteve-se uma celulose alcalina compreendendo 24,1% de NaOH, 1,7% de Na2C03, 42, 9% de celulose, 31,8% de H20 emergindo uma pasta de madeira em solução aquosa a 4 9% de hidróxido de sódio e, em seguida, prensando-a. Carregou-se um reator com 100 partes em peso da celulose alcalina. Depois, efetuou-se uma substituição de azoto gasoso. Após a substituição, carregaram-se 5 partes em peso de óxido de propileno no reator e fez-se reagir sob agitação a 40 °C durante 1 hora, a 50 °C durante 1 hora e a 70 °C durante 1 hora, para se obter 103 partes em peso de um reagente.
Por outro lado, carregou-se um amassador com 2,5 partes em peso de água quente a 65 °C e 0,13 partes em peso de ácido acético glacial (cerca de 40% em peso relativamente ao equivalente para neutralização, ácido neutralizado inicial) e dispersou-se ali, 1 parte em peso da celulose alcalina resultante anterior. Depois, ajustou-se a temperatura a 30 °C para dissolver uma parte do reagente e 0,20 partes em peso de ácido acético glacial (o remanescente de um equivalente para neutralização, ácido completamente neutralizado) para se obter uma fibra processada contendo uma parte dissolvida e uma parte depositada.
Lavou-se o produto resultante com água quente a cerca de 80 °C, drenou-se, secou-se, triturou-se com um triturador de impacto de prensagem elevado e crivou-se através de um peneiro de malha 100 para se obter o pó de hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-33 (o teor de grupos hidroxipropoxilo: 5,8% em peso, o diâmetro médio de partícula: 17,8 ym).
Exemplo 2 de Referência
Obtiveram-se pós de hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-23 (teores de grupos hidroxipropoxilo: 5,7% em peso, diâmetro médio de partícula: 30,8 ym) do mesmo modo como no Exemplo 1 de Referência.
Exemplo 2 (1) Produção de grânulos possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 300 g de Nonpareil 105 [(nome comercial) diâmetro de partícula: 100 a 200 ym]. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 7 0 °C e cerca de 30 °C, respetivamente, revestiu-se o Nonpareil pulverizando um líquido de pulverização previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 22 g/min e realizou-se então a secagem no granulador durante 10 minutos. Peneiraram-se os grânulos resultantes através de um crivo circular N° 48 (300 ym) e um crivo circular N° 100 (150 ym) para proporcionar 2186 g de pós (150 a 300 ym) possuindo um núcleo. Líquido de pulverização:
Lansoprazole 927 g
Carbonato de magnésio 309 g
Hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-32 (teores de grupos hidroxipropoxilo: 8,8% p/p) (diâmetro médio de partícula: 17,57 ym) 154,5 g
Hidroxipropilcelulose (Tipo SSL) 309 g Água purificada 3955 g (2) Produção de grânulos subrevestidos com película possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 2040 g dos grânulos possuindo um núcleo acima. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 75 °C e cerca de 40 °C, respetivamente, pulverizou-se um líquido de subrevestimento previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 13 g/min, para proporcionar 2145 g de grânulos subrevestidos com película possuindo um núcleo. Líquido de subrevestimento:
Hidroxipropilmetilcelulose (Tipo 2910, viscosidade: 3 centistokes) 264 g Água purificada 5016 g (3) Produção de grânulos revestidos entéricos possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 1710 g dos grânulos acima dotados de subcamada pelicular possuindo um núcleo. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 70 °C e cerca de 40 °C, respetivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento de película entérico previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 17 g/min e secou-se durante 7 minutos e, em seguida, crivou-se através de um crivo circular N° 42 (355 ym) e um crivo circular N° 80 (177 ym) para proporcionar 2393 g de pós revestidos entéricos (177 a 355 ym) possuindo um núcleo. Líquido de revestimento de película entérico:
Eudragit L30D-55 5016,4 g
Eudragit NE30D 559,0 g
Citrato de trietilo 333,7 g
Monoestearato de glicerilo 106,5 g
Polissorbato 80 34,8 g Óxido de ferro vermelho 1,8 g Água purificada 2547,1 g (4) Produção de grânulos revestidos entéricos e revestidos com manitol possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 600 g dos grânulos revestidos entéricos possuindo um núcleo acima. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 65 °C e cerca de 32 °C, respetivamente, pulverizou-se um liquido de revestimento de película previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 11 g/min e secou-se então durante 7 minutos, para proporcionar 617 g de grânulos revestidos entéricos e revestidos com manitol possuindo um núcleo. O diâmetro médio de partícula dos grânulos obtidos foi 334,1 pm. Líquido de revestimento de película:
Manitol 33 g Água purificada 297 g (5) Produção de pós granulados com manitol
Carregou-se um granulador de leito fluidizado [fabricado por Powrex Corp. (Japão), LAB-1] com 800 g de manitol [fabricado por Merck Japan Co., Ltd.] e efetuou-se a granulação enquanto se pulverizava 315 g de água purificada. Secou-se os grânulos para proporcionar 727,3 g de pós granulados. (6) Produção pós misturados A 97,3 g dos pós granulados com manitol acima adicionou-se 105 g dos grânulos revestidos entéricos e revestidos com manitol possuindo um núcleo acima, 15,0 g de hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-33 (teores de grupos hidroxipropoxilo: 5,8% em peso, diâmetro médio de partícula: 17,8 ym) , 22,5 g de celulose cristalina [CEOLUS KG-801 (nome comercial), fabricado por Asahi Chemical Co., Ltd. (Japão)], 7,5 g de crospovidona, 1,5 g de ácido cítrico anidro, 0,45 g de aspartame e 0,75 g de estearato de magnésio, os guais se misturaram num saco para dar pós misturados. (7) Produção de comprimidos de desintegração oral
Prepararam-se 250,0 g dos pós misturados em comprimidos utilizando um Autograph (nome comercial; aparelho de medição da força de compressão) com um cunho (15R), com 11 mm de diâmetro, a uma pressão de compressão de 1,5 ton/cm2, para proporcionar comprimidos com 500 mg de peso cada um. A dureza e o tempo de desintegração oral de cada comprimido assim obtido foram de 5,9 kg e 30 segundos, respetivamente.
Exemplo 3 (1) Produção de grânulos possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 900 g de Nonpareil 105 (nome comercial) (diâmetro de partícula de 100 a 200 ym) . Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 75 °C e cerca de 2 9 °C respetivamente, revestiu-se o Nonpareil pulverizando um líguido a granel, previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 22 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada de 5654,7 g do líquido a granel e efetuou-se então a secagem no granulador durante 10 minutos. Crivou-se os grânulos resultantes através de um crivo circular N° 60 (250 ym) e um crivo circular N° 100 (150 ym) para proporcionar 2424 g de grânulos possuindo um núcleo. Líquido a granel:
Lansoprazole 1080 g
Carbonato de magnésio 360 g
Hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-32 (teores de grupos hidroxipropoxilo: 8,8% em peso) 180 g
Hidroxipropilcelulose (Tipo SSL) 360 g Água purificada 4608 g (2) Produção de grânulos subrevestidos com película possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 2337,5 g dos grânulos possuindo um núcleo acima. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 80 °C e cerca de 41 °C, respetivamente, pulverizou-se um líquido de subrevestimento previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 18 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada de 6050 g do líquido de subrevestimento e efetuou-se então a secagem no granulador durante 10 minutos para proporcionar 2551 g de grânulos subrevestidos com pelicula possuindo um núcleo.
Liguido de subrevestimento:
Hidroxipropilmetilcelulose (Tipo 2910, viscosidade: 3 centistokes) 332,5 g
Hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-32 (teores de grupos hidroxipropoxilo: 8,8% em peso) (diâmetro médio de partícula: 17,57 pm) 17,5 g Água purificada 6650 g (3) Produção de grânulos revestidos entéricos possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 570 g dos grânulos subrevestidos com película possuindo um núcleo. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 75 °C e cerca de 40 °C, respetivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento de película entérico previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 18 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada de 2646 g do líquido de revestimento de película entérico e efetuou-se então a secagem no granulador durante 8 minutos. Crivou-se os pós revestidos através de um crivo circular N° 42 (355 ym) e um crivo circular N° 70 (212 ym) para proporcionar 1116 g de grânulos revestidos entéricos possuindo um núcleo. 0 diâmetro médio de partícula dos grânulos obtidos foi 326, 9 ym. Líquido de revestimento de película entérico:
Eudragit L30D-55 1911 g
Eudragit NE30D 212,9 g
Citrato de trietilo 127,1 g
Monoestearato de glicerilo 40,6 g
Polissorbato 80 13,3 g Óxido de ferro vermelho 0,8 g Água purificada 970,3 g (4) Produção de pós misturados A 200 g dos grânulos revestidos entéricos possuindo um núcleo acima adicionou-se 189,7 g de manitol, 30,0 g de hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-23 (teores de grupos hidroxipropoxilo: 5,8% em peso, diâmetro médio de partícula: 17,8 ym) , 60,0 g de celulose cristalina [CEOLUS KG-801 (nome comercial), fabricado por Asahi Chemical Co., Ltd. (Japão)], 15,0 g de crospovidona, 2,8 g de ácido cítrico anidro e 25 g de estearato de magnésio, os guais se misturaram num saco para dar pós misturados. (5) Produção de comprimidos de desintegração oral
Preparou-se 250,0 g dos pós misturados acima em comprimidos utilizando um Autograph (nome comercial; aparelho de medição da força de compressão) com um cunho (15R), 11 mm de diâmetro, a uma pressão de compressão de 1,5 ton/cm2, para proporcionar comprimidos com 500 mg de peso cada um. A dureza e o tempo de desintegração oral de cada comprimido assim obtido foram de 4,2 kg e 24 segundos, respetivamente.
Exemplo 4 (1) Produção de grânulos possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 900 g de Nonpareil 105 (nome comercial) (diâmetro de partícula de 100 até 200 ym) . Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 75 °C e cerca de 32 °C respetivamente, revestiu-se o Nonpareil pulverizando um líquido a granel previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 20 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada de 5654,7 g do líquido a granel e efetuou-se então a secagem no granulador durante 10 minutos. Crivou-se os grânulos resultantes através de um crivo circular N° 48 (300 ym) e um crivo circular N° 100 (150 ym) para proporcionar 2280 g de grânulos possuindo um núcleo. Líquido a granel:
Lansoprazole 1080 g
Carbonato de magnésio 360 g
Hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-32 (teores de grupos hidroxipropoxilo: 8,8% em peso) 180 g
Hidroxipropilcelulose (Tipo SSL) 360 g Água purificada 4608 g (2) Produção de grânulos subrevestidos com película possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 1020 g dos grânulos possuindo um núcleo acima. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 85 °C e cerca de 40 °C, respetivamente, pulverizou-se um líquido de subrevestimento, previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 15 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada de 1980 g do líquido de subrevestimento e efetuou-se então a secagem no granulador durante 10 minutos para proporcionar 1330,5 g de grânulos subrevestidos com película possuindo um núcleo. Líquido de subrevestimento:
Hidroxipropilmetilcelulose (Tipo 2910, viscosidade: 3 centistokes) 120 g Óxido de titânio (TÍO2) 240 g
Talco esterilizado (nome comercial) [produzido por Matsumura Sangyo Co. Ltd. (Japão)] 240 g
Carbonato de magnésio 120 g Água purificada 2880 g (3) Produção de grânulos revestidos entéricos possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão)], MP-10 (Tipo 2) com 460 g dos grânulos subrevestidos com película possuindo um núcleo acima. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 80 °C e cerca de 41 °C, respetivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento de película entérico previamente preparado da composição seguinte, pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 13 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada de 2205 g do líquido de revestimento de película entérico. Líquido de revestimento de película entérico:
Eudragit L30D-55 2290 g
Eudragit NE30D 253 g
Citrato de trietilo 153 g
Monoestearato de glicerilo 20 g
Polissorbato 80 8 g Óxido de titânio (TÍO2) 53 g
Talco esterilizado H (nome comercial) [produzido por Matsumura Sangyo Co. Ltd. (Japão)] 53 g Água purificada 2420 g (4) Produção de grânulos revestidos entéricos e revestidos com manitol possuindo um núcleo
Após (3) , com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 80 °C e cerca de 35 °C, respetivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento de película previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 16 g/min., utilizando um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)]. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada de 824 g do líquido de revestimento de película e efetuou-se então a secagem no granulador durante 10 minutos. Crivou-se os grânulos resultantes através de um crivo circular N° 42 (355 pm) e um crivo circular N° 60 (250 pm) para proporcionar 806 g de grânulos revestidos entéricos e revestidos com manitol possuindo um núcleo. O diâmetro médio de partícula dos grânulos obtidos foi 326,6 pm. Líquido de revestimento de película:
Manitol 320 g Água purificada 2880 g (5) Produção de pós misturados A 120 g dos grânulos revestidos entéricos e revestidos com manitol possuindo um núcleo acima adicionou-se 87,75 g de manitol, 8,5 g de hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-23 (teores de grupos hidroxipropoxilo: 5,8% em peso), 4,5 g de hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-33 (teores de grupos hidroxipropoxilo: 5,8% em peso), 19,5 g de celulose cristalina [CEOLUS KG-801 (nome comercial), fabricado por Asahi Chemical Co., Ltd. (Japão)], 6,5 g de crospovidona, 1,3 g de ácido cítrico anidro, 1,3 g de aspartame e 0,65 g de estearato de magnésio, os quais se misturaram num saco para dar pós misturados. (6) Produção de comprimidos de desintegração oral
Preparou-se 250,0 g dos pós misturados acima em comprimidos utilizando um Autograph (nome comercial; aparelho de medição da força de compressão) com um cunho (15R), 11 mm de diâmetro, a uma pressão de compressão de 1,5 ton/cm2, para proporcionar comprimidos com 500 mg de peso cada um. A dureza e o tempo de desintegração oral de cada comprimido assim obtido foram de 3,9 kg e 20,5 segundos, respetivamente. A razão remanescente do comprimido obtido após o ensaio de resistência ao ácido foi 97%.
Exemplo 5 (1) Produção de grânulos possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 900 g de Nonpareil 1,05 (nome comercial) (diâmetro de partícula de 100 a 200 pm) . Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 65 °C e cerca de 30 °C respetivamente, revestiu-se o Nonpareil pulverizando um líquido a granel previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 22 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada de 5661 g do líquido a granel e efetuou-se então a secagem no granulador durante 8 minutos. Crivou-se os grânulos resultantes através de um crivo circular N° 42 (350 ym) e um crivo circular N° 100 (150 ym) para proporcionar 2074 g de grânulos possuindo um núcleo. Líquido a granel:
Lansoprazole 1080 g
Carbonato de magnésio 360 g
Hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-32 180 g (teores de grupos hidroxipropoxilo: 8,8% em peso) Hidroxipropilcelulose (Tipo SSL) 360 g Água purificada 4680 g (2) Produção de grânulos subrevestidos com película possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 2074 g dos grânulos possuindo um núcleo anterior. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 78 °C e cerca de 40 °C, respetivamente, pulverizou-se um líquido de subrevestimento, previamente preparado, da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 22 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada de 1980 g do liquido de subrevestimento e efetuou-se então a secagem no granulador durante 9 minutos. Crivou-se os grânulos resultantes através de um crivo circular N° 42 (350 ym) e um crivo circular N° 100 (150 ym) para proporcionar 2555 g de grânulos subrevestidos com película possuindo um núcleo. Líquido de subrevestimento:
Hidroxipropilmetilcelulose (Tipo 2910, viscosidade: 3 centistokes) 252 g Óxido de titânio (TÍO2) 108 g
Talco esterilizado (nome comercial) [produzido por Matsumura Sangyo Co. Ltd. (Japão)] 108 g
Hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-32 (teores de grupos hidroxipropoxilo: 8,8% em peso) 180 g
Manitol 252 g Água purificada 3600 g (3) Produção de grânulos revestidos entéricos possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 1320 g dos grânulos subrevestidos com película possuindo um núcleo acima. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 80 °C e cerca de 42 °C, respetivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento de película entérico (A) previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 22 g/min. Foi pulverizada a quantidade especificada de 1638 g do liquido de revestimento de película entérico. Líquido de revestimento de película entérico (A):
Eudragit L30D-55 1219,2 g
Eudragit NE30D 134,4 g
Polietilenoglicol 6000 40,8 g
Monoestearato de glicerilo 24,0 g
Polissorbato 80 7,2 g Óxido férrico 0,24 g Óxido férrico (amarelo) 0,24 g Ácido cítrico anidro 0,48 g Água purificada 1693 g A seguir a este, com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 7 6 °C e cerca de 42 °C, respetivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento de película entérico (B) previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 22 g/min. Pulverizou-se a quantidade especificada de 6552 g do líquido de revestimento de película entérico. Líquido de revestimento de película entérico (B):
Eudragit L30D-55 4032 g
Eudragit NE30D 447,8 g
Citrato de trietilo 269,3 g
Monoestearato de glicerilo 86,4 g
Polissorbato 80 25,9 g Óxido férrico 0,86 g Óxido férrico (amarelo) 0,86 g Ácido citrico anidro 0,72 g Água purificada 2624 g A seguir a este, com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 80 °C e cerca de 42 °C, respetivamente, pulverizou-se um liquido de revestimento de película entérico (A) previamente preparado da composição mencionada acima pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 22 g/min. Pulverizou-se a quantidade especificada de 819 g do líquido de revestimento de película entérico. (4) Produção de grânulos revestidos entéricos e revestidos com manitol possuindo um núcleo
Após (3), com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 85 °C e cerca de 35 °C, respetivamente pulverizou-se um líquido de revestimento de película previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 22 g/min., utilizando um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)]. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada de 882 g do líquido de revestimento de película e efetuou-se então a secagem no granulador durante 10 minutos. Crivou-se os grânulos resultantes através de um crivo circular N° 35 (420 μπι) e um crivo circular N° 60 (250 ym) para proporcionar 1964 g de grânulos revestidos entéricos e revestidos com manitol possuindo um núcleo. 0 diâmetro médio de partícula dos grânulos obtidos foi 333,7 ym. Líquido de revestimento de película:
Manitol 180 g Água purificada 1080 g (5) Produção de pós misturados A 270 g dos grânulos revestidos entéricos e revestidos com manitol possuindo um núcleo acima adicionou-se 204,0 g de manitol, 30 g de hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-33 (teores de grupos hidroxipropoxilo: 5,8% em peso), 30 g de celulose cristalina [CEOLUS KG-801 (nome comercial), fabricado por Asahi Chemical Co., Ltd. (Japão)], 15 g de crospovidona, 3 g de ácido cítrico anidro, 9 g de aspartame, 6 g de estearato de magnésio e 3 g de aroma [STRAWBERRY DURAROME (nome comercial), fabricado por Nihon Filmenich Co., Ltd. (Japão)], os quais se misturaram num saco para dar pós misturados. (6) Produção de comprimidos de desintegração oral
Preparou-se 570 g dos pós misturados acima em comprimidos utilizando um Autograph (nome comercial; aparelho de medição da força de compressão) com um cunho com bordo biselado, com 13 mm de diâmetro, a uma pressão de compressão de 1,5 ton/cm2, para proporcionar comprimidos com 570 mg de peso cada um. A dureza e o tempo de desintegração oral de cada comprimido assim obtido foram de 2,6 kg e 20 segundos, respetivamente. A resistência ao ácido do comprimido obtido foi 3,5%.
Exemplo 6 (1) Produção de grânulos possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 750 g de Nonpareil 105 (nome comercial) (diâmetro de partícula de 100 até 200 ym) . Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 65 °C e cerca de 30 °C, respetivamente, revestiu-se o Nonpareil, pulverizando um líquido a granel previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 22 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada de 4717,5 g do líquido a granel e efetuou-se então a secagem no granulador durante 8 minutos. Crivou-se os grânulos resultantes através de um crivo circular N° 42 (350 ym) e um crivo circular N° 100 (150 ym) para proporcionar 1811 g de grânulos possuindo um núcleo. Líquido a granel:
Lansoprazole 900 g
Carbonato de magnésio 300 g
Hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-32 (teores de grupos hidroxipropoxilo: 8,8% em peso) 150 g
Hidroxipropilcelulose (Tipo SSL) 300 g Água purificada 3900 g (2) Produção de grânulos subrevestidos com película possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 1811 g dos grânulos possuindo um núcleo acima. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 78 °C e cerca de 38 °C, respetivamente, pulverizou-se um líquido de subrevestimento previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 22 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada de 5274 g do líquido de subrevestimento e efetuou-se então a secagem no granulador durante 9 minutos. Crivou-se os grânulos resultantes através de um crivo circular N° 42 (350 pm) e um crivo circular N° 100 (150 pm) para proporcionar 2628 g de grânulos subrevestidos com película possuindo um núcleo. Líquido de subrevestimento:
Hidroxipropilmetilcelulose (Tipo 2910, viscosidade: 3 centistokes) 378 g Óxido de titânio (T1O2) 162 g
Talco esterilizado (nome comercial) [produzido por Matsumura Sangyo Co. Ltd. (Japão)] 162 g
Hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-32 (teores de grupos hidroxipropoxilo: 8,8% em peso) 270 g
Manitol 378 g Água purificada 5400 g (3) Produção de grânulos revestidos entéricos possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 1560 g dos grânulos subrevestidos com película possuindo um núcleo acima. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 70 °C e cerca de 40 °C, respetivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento de película entérico (A) previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 19 g/min. Pulverizou-se a guantidade especificada de 6048 g do liguido de revestimento de película entérico. Líguido de revestimento de pelicula entérico (A):
Eudragit L30D-55 4032 g
Eudragit NE30D 447,8 g
Citrato de trietilo 269,3 g
Monoestearato de glicerilo 86,4 g
Polissorbato 80 25,9 g Óxido férrico 0,86 g Óxido férrico (amarelo) 0,86 g Ácido citrico anidro 0,72 g Água purificada 2624 g A seguir a este, com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 72 °C e cerca de 42 °C, respetivamente, pulverizou-se um liquido de revestimento de película entérico (B) previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 19 g/min. Pulverizou-se a quantidade especificada 819 g do líquido de revestimento de película entérico. Líquido de revestimento de película entérico (B):
Eudragit L30D-55 609,6 g
Eudragit NE30D 68,0 g
Polietilenoglicol 6000 20,4 g
Monoestearato de glicerilo 12,0 g
Polissorbato 80 3,6 g Óxido férrico 0,12 g Óxido férrico (amarelo) 0,12 g Ácido cítrico anidro 0,24 g Água purificada 846,7 g (4) Produção de grânulos revestidos entéricos e revestidos com manitol possuindo um núcleo
Após (3) , enquanto a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga estavam controladas a 65 °C e cerca de 38 °C, respetivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento de película previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 19 g/min., utilizando um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)]. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada de 882 g do líquido de revestimento de película e efetuou-se, então, a secagem no granulador durante 17 minutos. Crivou-se os grânulos resultantes através de um crivo circular N° 35 (420 pm) e um crivo circular N° 60 (250 pm) para proporcionar 2825 g de grânulos revestidos entéricos e revestidos com manitol possuindo um núcleo. O diâmetro médio de partícula dos grânulos obtidos foi 330,5 pm. Líquido de revestimento de película:
Manitol 180 g Água purificada 1080 g (5) Produção de pós misturados A 270 g dos grânulos revestidos entéricos e revestidos com manitol possuindo um núcleo acima adicionou-se 204,0 g de manitol, 30 g de hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-33 (teores de grupos hidroxipropoxilo: 5,8% em peso), 30 g de celulose cristalina [CEOLUS KC-801 (nome comercial), fabricado por Asahi Chemical Co., Ltd. (Japão)], 15 g de crospovidona, 3 g de ácido cítrico anidro, 9 g de aspartame, 6 g de estearato de magnésio e 2 g de aroma [STRAWBERRY DURAROME (nome comercial), fabricado por Nihon Filmenich Co., Ltd. (Japão)], os quais se misturaram num saco para dar pós misturados. (6) Produção de comprimidos de desintegração oral
Preparou-se 570 g dos pós misturados acima em comprimidos utilizando um Autograph (nome comercial; aparelho de medição da força de compressão) com um cunho com bordo biselado, com 13 mm de diâmetro, a uma pressão de compressão de 1,5 ton/cm2, para proporcionar comprimidos com 570 mg de peso cada um. A dureza e o tempo de desintegração oral de cada comprimido assim obtido foram de 3,1 kg e 22 segundos, respetivamente. A resistência ao ácido do comprimido obtido foi 2,5%.
Exemplo 7 (1) Produção de grânulos possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 750 g de Nonpareil 105 (nome comercial) (diâmetro de partícula de 100 a 200 ym) . Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 75 °C e cerca de 30 °C respetivamente, revestiu-se o Nonpareil pulverizando um líquido a granel previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 20 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada de 4717,5 g do líquido a granel e efetuou-se então a secagem no granulador durante 10 minutos para proporcionar 1842 g de grânulos possuindo um núcleo. Líquido a granel:
Lansoprazole 900 g
Carbonato de magnésio 300 g
Hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-32 (teores de grupos hidroxipropoxilo: 8,8% em peso) 150 g
Hidroxipropilcelulose (Tipo SSL) 300 g Água purificada 3900 g (2) Produção de grânulos subrevestidos com película possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 1842 g dos grânulos possuindo um núcleo acima. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 74 °C e cerca de 38 °C, respetivamente, pulverizou-se um líquido de subrevestimento previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 19 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada de 5365 g do líquido de subrevestimento e efetuou-se então a secagem no granulador durante 9 minutos. Crivou-se os grânulos resultantes através de um crivo circular N° 42 (350 ym) e um crivo circular N° 100 (150 ym) para proporcionar 2770 g de grânulos subrevestidos com película possuindo um núcleo. Líquido de subrevestimento:
Hidroxipropilmetilcelulose (Tipo 2910, viscosidade: 3 centistokes) 378 g Óxido de titânio (T1O2) 162 g
Talco esterilizado (nome comercial) [produzido por Matsumura Sangyo Co. Ltd. (Japão)] 162 g
Hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-32 (teores de grupos hidroxipropoxilo: 8,8% em peso) 270 g
Manitol 378 g Água purificada 5400 g (3) Produção de grânulos revestidos entéricos possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 1300 g dos grânulos subrevestidos com película possuindo um núcleo acima. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 78 °C e cerca de 39 °C, respetivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento de película entérico (A) previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 21 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada de 5040 g do líquido de revestimento de película entérico e efetuou-se então a secagem no granulador durante 16 minutos. Crivou-se os grânulos resultantes através de um crivo circular N° 35 (420 ym) e um crivo circular N° 60 (250 ym) para proporcionar 2453 g de grânulos revestidos entéricos possuindo um núcleo. Líquido de revestimento de película entérico (A):
Eudragit L30D-55 4032 g
Eudragit NE30D 447,8 g
Citrato de trietilo 269,3 g
Monoestearato de glicerilo 86,4 g
Polissorbato 80 25,9 g Óxido férrico 0,86 g Óxido férrico (amarelo) 0,86 g Ácido cítrico anidro 0,72 g Água purificada 2624 g
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 1000 g dos grânulos revestidos entéricos possuindo um núcleo acima. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 80 °C e cerca de 38 °C, respetivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento de película entérico (B) previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 19 g/min. Pulverizou-se a quantidade especificada de 273 g do líquido de revestimento de película entérico. Líquido de revestimento de película entérico (B) :
Eudragit L30D-55 610,4 g
Eudragit NE30D 68,0 g
Polietilenoglicol 6000 20,4 g
Monoestearato de glicerilo 12,0 g
Polissorbato 80 3,6 g Óxido férrico 0,12 g Óxido férrico (amarelo) 0,12 g Ácido citrico anidro 0,24 g Água purificada 845,12 g (4) Produção de grânulos revestidos entéricos e revestidos com manitol possuindo um núcleo
Após (3), enquanto a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga estavam controladas a 75 °C e cerca de 35 °C, respetivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento de película previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 20 g/min., utilizando um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)]. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada de 294 g do líquido de revestimento de película e efetuou-se então a secagem no granulador durante 10 minutos. Crivou-se os grânulos resultantes através de um crivo circular N° 35 (420 pm) e um crivo circular N° 60 (250 pm) para proporcionar 1061 g de grânulos revestidos entéricos e revestidos com manitol possuindo um núcleo. O diâmetro médio de partícula dos grânulos obtidos foi 307,1 pm. Líquido de revestimento de película:
Manitol 120 g Água purificada 720 g (5) Produção de pós misturados A 270 g dos grânulos revestidos entéricos e revestidos com manitol possuindo um núcleo acima adicionou-se 207 g de manitol, 30 g de hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-33 (teores de grupos hidroxipropoxilo: 5,8% em peso), 30 g de celulose cristalina [CEOLUS KG-801 (nome comercial), fabricado por Asahi Chemical Co., Ltd. (Japão)], 15 g de crospovidona, 3 g de ácido cítrico anidro, 9 g de aspartame, 6 g de estearato de magnésio e 3 g de aroma [STRAWBERRY DURAROME (nome comercial), fabricado por Nihon Filmenich Co., Ltd. (Japão)], os quais se misturaram num saco para dar pós misturados. (6) Produção de comprimidos de desintegração oral
Preparou-se 570 g dos pós misturados acima em comprimidos utilizando um Autograph (nome comercial; aparelho de medição da força de compressão) com um cunho com bordo biselado, com 13 mm de diâmetro, a uma pressão de compressão de 1,5 ton/cm2, para proporcionar comprimidos com 570 mg de peso cada um. A dureza e o tempo de desintegração oral de cada comprimido assim obtido foram de 3,2 kg e 24 segundos, respetivamente.
Exemplo 8 (1) Produção de grânulos possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 900 g de Nonpareil 105T (nome comercial) (diâmetro de partícula de 100 a 200 m). Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 71 até 78 °C e cerca de 31 °C respetivamente, revestiu-se o Nonpareil pulverizando um líquido a granel previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 21 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada de 5550 g do líquido a granel e efetuou-se então a secagem no granulador durante 21 minutos. Crivou-se os grânulos resultantes através de um crivo circular N° 42 (350 ym) e um crivo circular N° 100 (150 ym) para proporcionar 1723 g de grânulos possuindo um núcleo. Líquido a granel:
Lansoprazole 1080 g
Carbonato de magnésio 360 g
Hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-32 (teores de grupos hidroxipropoxilo: 8,8% em peso) 180 g
Hidroxipropilcelulose (Tipo SSL) 360 g Água purificada 4680 g (2) Produção de grânulos subrevestidos com película possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 2074 g dos grânulos possuindo um núcleo acima. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 77 °C e cerca de 41 °C, respetivamente, pulverizou-se um líquido de subrevestimento previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 21 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada de 2787 g do líquido de subrevestimento e efetuou-se então a secagem no granulador durante 13 minutos. Crivou-se os grânulos resultantes através de um crivo circular N° 42 (350 ym) e um crivo circular N° 100 (150 ym) para proporcionar 1958 g de grânulos subrevestidos com película possuindo um núcleo. Líquido de subrevestimento:
Hidroxipropilmetilcelulose (Tipo 2910, viscosidade: 3 centistokes) 252 g Óxido de titânio (TÍO2) 108 g
Talco esterilizado (nome comercial) [produzido por Matsumura Sangyo Co. Ltd. (Japão)] 108 g
Hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-32 (teores de grupos hidroxipropoxilo: 8,8% em peso) 180 g
Manitol 252 g Água purificada 3600 g (3) Produção de grânulos revestidos entéricos possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 1100 g dos grânulos subrevestidos com película possuindo um núcleo acima. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 80 °C e cerca de 41 °C, respetivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento de película entérico (A) previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 22 g/min. Pulverizou-se a quantidade especificada de 1365 g do liquido de revestimento de película entérico. Líquido de revestimento de película entérico (A):
Eudragit L30D-55 1017,3 g Eudragit NE30D 113,3 g Polietilenoglicol 6000 34,0 g Monoestearato de glicerilo 20,0 g Polissorbato 80 6,0 g Óxido férrico 0,2 g Óxido férrico (amarelo) 0,2 g Ácido cítrico anidro 0,4 g Água purificada 1410,8 g A seguir a este, com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 7 6 °C e cerca de 41 °C, respetivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento de película entérico (B) previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 22 g/min. Pulverizou-se a quantidade especificada de 5040 g do líquido de revestimento de película entérico. Líquido de revestimento de película entérico (B):
Eudragit L30D-55 3360 g
Eudragit NE30D 373,2 g
Citrato de trietilo 224,4 g
Monoestearato de glicerilo 72,0 g
Polissorbato 80 21,6 g Óxido férrico 0,72 g Óxido férrico (amarelo) 0,72 g Ácido cítrico anidro 0,6 g Água purificada 1706,8 g A seguir a este, com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 80 °C e cerca de 42 °C, respetivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento de película entérico (A) previamente preparado da composição mencionada acima pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 21 g/min. Pulverizou-se a quantidade especificada de 682,5 g do liquido de revestimento de película entérico. (4) Produção de grânulos revestidos entéricos e revestidos com manitol possuindo um núcleo
Após (3) , com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 80 °C e cerca de 36 °C, respetivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento de película previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 22 g/min., utilizando um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)]. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada de 735 g do liquido de revestimento de película e efetuou-se então a secagem no granulador durante 10 minutos. Crivou-se os grânulos resultantes através de um crivo circular N° 35 (420 pm) e um crivo circular N° 60 (250 pm) para proporcionar 2319,5 g de grânulos revestidos entéricos e revestidos com manitol possuindo um núcleo. O diâmetro médio de partícula dos grânulos obtidos foi 392,7 pm. Líquido de revestimento de película:
Manitol 100 g Água purificada 600 g (5) Produção de pós misturados A 270 g dos grânulos revestidos entéricos e revestidos com manitol possuindo um núcleo acima adicionou-se 204,0 g de manitol, 30 g de hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-33 (teores de grupos hidroxipropoxilo: 5,8% em peso de), 30 g de celulose cristalina [CEOLUS KG-801 (nome comercial), fabricado por Asahi Chemical Co., Ltd. (Japão)], 15 g de crospovidona, 3 g de ácido cítrico anidro, 9 g de aspartame, 6 g de estearato de magnésio e 3 g de aroma [STRAWBERRY DURAROME (nome comercial), fabricado por Nihon Filmenich Co., Ltd. (Japão)], os quais se misturaram num saco para dar pós misturados. (6) Produção de comprimidos de desintegração oral
Preparou-se 570 g dos pós misturados acima em comprimidos utilizando um Autograph (nome comercial; aparelho de medição da força de compressão) com um cunho com bordo biselado, com 12 mm de diâmetro, a uma pressão de compressão de 1,5 ton/cm2, para proporcionar comprimidos com 570 mg de peso cada um. A dureza e o tempo de desintegração oral de cada comprimido assim obtido foram de 3,7 kg e 35 segundos, respetivamente. A resistência ao ácido do comprimido obtido foi 3,4%.
Exemplo 9 (1) Produção de grânulos possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo (fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 300 g de Nonpareil 105 (70-140) (diâmetro de partícula de 100 a 200 ym). Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 85 °C e cerca de 28 °C, respetivamente, revestiu-se o Nonpareil pulverizando um líquido a granel previamente preparado a partir da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 20 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada do líquido a granel e efetuou-se então a secagem no granulador durante 7 minutos. Crivou-se os grânulos resultantes através de um crivo circular N° 48 (300 pm) e um crivo circular N° 100 (150 pm) para proporcionar 757 g de grânulos possuindo um núcleo. Líquido a granel:
Lansoprazole 300 g
Carbonato de magnésio 100 g L-HPC 50 g HPC (Tipo SSL) 100 g Água 1650 g (2) Produção de grânulos subrevestidos com película possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 680 g dos grânulos possuindo um núcleo acima. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 70 °C e cerca de 36 °C, respetivamente, pulverizou-se um líquido de subrevestimento previamente preparado da composição seguinte pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 10 g/min, para proporcionar 672 g de grânulos subrevestidos com película possuindo um núcleo. Líquido de subrevestimento:
HPMC (Tipo 2910, viscosidade: 3 centistokes) 32 g
Talco 8 g Água 760 g (3) Produção de grânulos revestidos entéricos possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 450 g dos grânulos subrevestidos com película possuindo um núcleo acima. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 65 °C e cerca de 36 °C, respetivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento de película entérico previamente preparado da composição seguinte, pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 17 g/min. Secou-se os pós revestidos em vácuo a 40 °C durante 16 horas e crivou-se através de um crivo circular N° 42 (355 ym) e um crivo circular N° 80 (177 ym) para proporcionar 950 g de grânulos revestidos entéricos. 0 diâmetro médio de partícula dos grânulos obtidos foi 285,4 ym. Líquido de revestimento de película entérico:
Eudragit L30D-55 1078,3 g
Eudragit NE30D 138,5 g
Citrato de trietilo 46,0 g
Monoestearato de glicerilo 16,5 g
Talco 16,0 g
Polissorbato 80 9,0 g Óxido de ferro 0,5 g Água 2038,5 g
(4) Produção de pós granulados
Carregou-se um granulador de leito fluidizado [fabricado por Powrex Corp., (Japão), LAB-1] com 1321,2 g de eritritol [fabricado por Nikken Chemical Co., Ltd. (Japão)], 360,0 g de hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-32 [teores de grupos hidroxipropoxilo de 8,8%, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (Japão)], 18,0 g de ácido cítrico anidro e 1,8 g de aspartame e realizou-se a granulação enquanto se pulveriza uma solução que foi preparada dissolvendo 3,6 g de polietilenoglicol (PEG-6000) em 896,4 mL de água purificada. Secou-se os grânulos para proporcionar pós granulados. Aos pós granulados adicionou-se 90.0 g de crospovidona e 5,4 g de estearato de magnésio, os quais se misturaram num saco para dar pós misturados. (5) Produção de comprimidos de desintegração oral
Preparou-se 200,0 g dos grânulos revestidos entéricos possuindo um núcleo acima e 300,0 g dos pós misturados acima em comprimidos utilizando um Autograph (nome comercial; aparelho de medição da força de compressão) com um cunho com bordo biselado, com 11 mm de diâmetro, a uma pressão de compressão de 1.0 ton/cm2, para proporcionar comprimidos com 500 mg de peso cada. A dureza, o tempo de desintegração oral e a proporção remanescente após o ensaio de resistência ao ácido de cada comprimido assim obtido foram de 4,2 kg, 27 segundos e 96,3%, respetivamente.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL 0 comprimido de desintegração oral da presente invenção tem desintegrabilidade ou dissolução superior, pelo que este pode ser utilizado para o tratamento ou prevenção de várias doenças, como um comprimido de desintegração oral capaz de ser administrado a idosos ou crianças e facilmente administrado sem água. De igual modo, uma vez que o comprimido de desintegração oral da presente invenção contém grânulos finos possuindo um diâmetro médio de partícula e uma camada de revestimento entérico tais que não conferirão aspereza na boca, este pode ser administrado facilmente sem desconforto na administração e possui uma maior resistência ao ácido.
Além disso, uma vez que o comprimido de desintegração oral da presente invenção tem uma resistência adequada para que não seja substancialmente danificado ao longo dos processos de produção ou circulação, este é superior em estabilidade para armazenagem a longo prazo e é fácil de utilizar na administração.
Além do mais, uma vez que o grânulo fino da presente invenção é caracterizado por reter de modo estável a substância fisiologicamente ativa instável em meio ácido, conter a substância fisiologicamente ativa num teor elevado, ser pequeno e possuir uma melhor estabilidade, este pode ser utilizado para produzir várias preparações farmacêuticas compactas, tais como comprimidos, cápsulas, suspensões, e semelhantes. Tais preparações são fáceis de utilizar na administração. Além disso, o grânulo fino da presente invenção tem resistência em meio ácido superior após compressão.

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Comprimido de desintegração oral, o qual ser administrado sem água, em que o tempo de desintegração oral é um minuto ou inferior, o qual compreende (i) grânulos finos possuindo um diâmetro médio de partícula, o qual é um diâmetro médio de distribuição baseado no volume, de 300 a 400 ym, cujos grânulos finos compreendem uma composição revestida por uma camada de revestimento entérico, em que a camada de revestimento entérico compreende um agente de polímero entérico aquoso, a referida composição possuindo 10% em peso ou mais de uma substância fisiologicamente ativa instável em meio ácido que é lansoprazole e (ii) um aditivo, em que o aditivo compreende um álcool de açúcar solúvel em água.
  2. 2. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, em que os grânulos finos compreendem ainda um sal inorgânico básico.
  3. 3. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, em que o aditivo compreende (i) celulose cristalina e/ou (ii) hidroxipropilcelulose pouco substituída.
  4. 4. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 2, em que o sal inorgânico básico é um sal de magnésio e/ou um sal de cálcio.
  5. 5. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, em que a composição compreende um núcleo que está revestido por lansoprazole e um sal inorgânico básico, o referido núcleo compreendendo celulose cristalina e lactose.
  6. 6. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 5, em que o núcleo compreende 50% em peso ou mais de lactose.
  7. 7. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, em que a composição compreende 20% em peso ou mais de lansoprazole.
  8. 8. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, em que os grânulos finos são produzidos por método de granulação em leito fluidizado.
  9. 9. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, em que o agente de polímero entérico aquoso é um copolímero de ácido metacrílico.
  10. 10. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, em que o álcool de açúcar solúvel em água é eritritol.
  11. 11. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, em que o álcool de açúcar solúvel em água é manitol.
  12. 12. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 3, em que o álcool de açúcar solúvel em água está numa quantidade de 5 a 97% em peso relativamente a 100% em peso do comprimido de desintegração oral, além dos grânulos finos.
  13. 13. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 3, em que a celulose cristalina está numa quantidade de 3 a 50% em peso relativamente a 100% em peso do comprimido, além do grânulo fino.
  14. 14. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 4, em que o teor de grupos hidroxipropoxilo na hidroxipropilcelulose pouco substituída é 7,0 a 9,9% em peso.
  15. 15. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, o qual compreende ainda crospovidona.
  16. 16. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, o qual não compreende lubrificante no interior do comprimido.
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Families Citing this family (220)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
ES2274625T3 (es) 1998-05-18 2007-05-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Comprimidos desintegrables en la boca que comprenden un bencimidazol.
AU4802099A (en) * 1998-07-28 2000-02-21 Takeda Chemical Industries Ltd. Rapidly disintegrable solid preparation
WO2000078292A1 (fr) * 1999-06-18 2000-12-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations solides a desintegration rapide
JP2001058944A (ja) * 1999-06-18 2001-03-06 Takeda Chem Ind Ltd 速崩壊性固形製剤
US20060034937A1 (en) * 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
WO2001064189A1 (fr) * 2000-03-02 2001-09-07 Basf Aktiengesellschaft Granules revetus et compositions moussantes les contenant
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
US20030185886A1 (en) * 2000-05-26 2003-10-02 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Process for the preparation of rapidly disintegrating tablet
RU2203042C2 (ru) * 2000-11-28 2003-04-27 Комиссарова Ирина Алексеевна Фармацевтическая композиция и способ ее получения
SI1341528T1 (sl) * 2000-12-07 2012-05-31 Nycomed Gmbh Hitro razpadljiva tableta ki obsega kislinsko labilno aktivno sestavino
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
US7867516B2 (en) 2001-01-29 2011-01-11 Shionogi & Co., Ltd. Medicinal preparation containing 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone as active ingredient
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
DE60236850D1 (de) * 2001-02-15 2010-08-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tabletten, die in der mundhöhle schnell zerfallen
US6767557B2 (en) * 2001-03-05 2004-07-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Taste masked pharmaceutical compositions
US20040121006A1 (en) * 2001-03-06 2004-06-24 Shoichi Narita Utilization of spray-dried powder containing sugar alcohol
JPWO2002069934A1 (ja) * 2001-03-06 2004-07-02 協和醗酵工業株式会社 口腔内速崩壊性製剤
ATE508725T1 (de) * 2001-06-20 2011-05-15 Takeda Pharmaceutical Verfahren zur herstellung von tabletten
JP5138856B2 (ja) * 2001-06-20 2013-02-06 武田薬品工業株式会社 錠剤の製造方法
HUP0401941A3 (en) * 2001-07-16 2008-04-28 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation comprising a proton pomp inhibitor and antacids and process for its preparation
US20050013862A1 (en) * 2001-09-05 2005-01-20 Vectura Limited Functional powders for oral delivery
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
JP2006282677A (ja) * 2001-10-17 2006-10-19 Takeda Chem Ind Ltd 酸に不安定な薬物の高含量顆粒
JP4331930B2 (ja) * 2001-10-17 2009-09-16 武田薬品工業株式会社 酸に不安定な薬物の高含量顆粒
PT2258351E (pt) * 2001-10-17 2013-07-29 Takeda Pharmaceutical Grânulos contendo lansoprazole em grande quantidade
US20030190359A1 (en) * 2001-10-29 2003-10-09 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties
US20050163846A1 (en) * 2001-11-21 2005-07-28 Eisai Co., Ltd. Preparation composition containing acid-unstable physiologically active compound, and process for producing same
RU2311906C2 (ru) * 2001-11-21 2007-12-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Композиция препарата замедленного высвобождения для высвобождения ингибитора секреции кислоты в желудке и способ ее получения
JP4833464B2 (ja) * 2001-11-28 2011-12-07 大正製薬株式会社 難溶性薬物含有固形製剤の製造方法
WO2003074085A1 (fr) * 2002-03-06 2003-09-12 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Comprimes a desintegration rapide dans la cavite buccale
WO2003074029A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-12 Vectura Limited Fast melt multiparticulate formulations for oral delivery
US6572889B1 (en) * 2002-03-07 2003-06-03 Noveon Ip Holdings Corp. Controlled release solid dosage carbamazepine formulations
US20040005362A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-08 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
JP4169329B2 (ja) * 2002-10-04 2008-10-22 村樫石灰工業株式会社 消石灰系塗材組成物
MY148805A (en) * 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
ES2534713T3 (es) * 2002-10-16 2015-04-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparaciones sólidas estables
FR2845915B1 (fr) 2002-10-21 2006-06-23 Negma Gild Utilisation du tenatoprazole pour le traitement du reflux gastro-oesophagien
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US20040208931A1 (en) * 2002-12-30 2004-10-21 Friend David R Fast dissolving films for oral administration of drugs
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
US20040166162A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-26 Robert Niecestro Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
US20040156894A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-12 Grother Leon Paul Use of edible acids in fast-dispersing pharmaceutical solid dosage forms
US20050220870A1 (en) * 2003-02-20 2005-10-06 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
CA2517289A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-10 Ranbaxy Laboratories Limited Stable pharmaceutical composition of rabeprazole and processes for their preparation
CA2518780C (en) * 2003-03-12 2014-05-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Drug composition having active ingredient adhered at high concentration to spherical core
US20040265375A1 (en) * 2003-04-16 2004-12-30 Platteeuw Johannes J. Orally disintegrating tablets
CA2531564C (en) * 2003-07-18 2016-01-19 Santarus, Inc. Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US7838029B1 (en) * 2003-07-31 2010-11-23 Watson Laboratories, Inc. Mirtazapine solid dosage forms
FR2858556B1 (fr) * 2003-08-06 2006-03-10 Galenix Innovations Composition pharmaceutique solide dispersible et/ou orodispersible non pelliculee contenant au moins le principe actif metformine, et procede de preparation
US7390503B1 (en) 2003-08-22 2008-06-24 Barr Laboratories, Inc. Ondansetron orally disintegrating tablets
EP1696889A1 (en) * 2003-08-28 2006-09-06 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Pharmaceutical compositions of benzimidazole and processes for their preparation
GB0320522D0 (en) * 2003-09-02 2003-10-01 Glaxo Group Ltd Formulation
ATE549015T1 (de) * 2003-10-31 2012-03-15 Hexal Ag Pharmazeutische wirkstoffhaltige formulierung mit überzug
JP2007522217A (ja) * 2004-02-10 2007-08-09 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤、緩衝剤および非ステロイド系抗炎症薬の組み合わせ
CN1938026A (zh) * 2004-03-26 2007-03-28 卫材R&D管理有限公司 控释制剂及其制造方法
JP2007532677A (ja) * 2004-04-16 2007-11-15 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤、緩衝剤、および運動促進薬の組み合わせ
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
KR20050118775A (ko) * 2004-06-15 2005-12-20 주식회사 태평양 당류의 재결정화 및 약물과의 가교형성을 이용한 구강내속붕해정
EP1755566A2 (en) * 2004-06-15 2007-02-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Stable pharmaceutical formulations of benzimidazole compounds
EP1768668A2 (en) 2004-06-16 2007-04-04 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Multiple ppi dosage form
EP1621187A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-01 AstraZeneca AB Pharmaceutical multiparticulate tablet formulations and process for their preparation
JP4691925B2 (ja) * 2004-08-05 2011-06-01 田辺三菱製薬株式会社 圧縮成型製剤の製造方法
US8747895B2 (en) 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US8758814B2 (en) 2004-10-08 2014-06-24 Mcneil-Ppc, Inc. Chewable enteric coated aspirin tablets
US8057820B2 (en) * 2004-10-08 2011-11-15 Mcneil-Ppc, Inc. Enteric coated aspirin granules comingled with binder
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
NZ709754A (en) * 2004-10-21 2017-02-24 Adare Pharmaceuticals Inc Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
CN100393304C (zh) * 2005-02-28 2008-06-11 上海艾力斯医药科技有限公司 一种包含酸不稳定药物的微细颗粒及其制剂
IS7724A (is) 2005-03-02 2006-09-03 Actavis Group Samsetning á töflum með hraða sundrun sem innihalda þungt magnesíum karbónat
US20060210637A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-21 Qpharma, Llc Stable tablet dosage forms of proton pump inhibitors
DE102005014248A1 (de) * 2005-03-30 2006-10-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zubereitung von N-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamid
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
US20070026071A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-01 Qpharma, Llc Magnesium salt proton pump inhibitor dosage forms
US20090148519A1 (en) * 2005-09-29 2009-06-11 Yasuhiro Zaima Pulsed-release preparation having improved disintegration properties in vivo
CN101309917B (zh) * 2005-10-06 2013-09-11 奥斯拜客斯制药有限公司 具有增强治疗性质的胃h+，k+-atp酶氘代抑制剂
CN101340884A (zh) 2005-10-19 2009-01-07 曼尼·马纳舍·辛格尔 用于治疗多汗症的方法
CN100431526C (zh) * 2005-11-07 2008-11-12 上海艾力斯医药科技有限公司 一种酸敏感型药物的快速崩解片剂
US8497258B2 (en) 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US7811604B1 (en) 2005-11-14 2010-10-12 Barr Laboratories, Inc. Non-effervescent, orally disintegrating solid pharmaceutical dosage forms comprising clozapine and methods of making and using the same
EP1962844A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Lansoprazole orally disintegrating tablets
EP1813275A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Lansoprazole orally disintegrating tablets
JP2009519334A (ja) * 2005-12-20 2009-05-14 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ランソプラゾール経口崩壊錠剤
US20070141151A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Silver David I Lansoprazole orally disintegrating tablets
EP1967184A4 (en) * 2005-12-28 2011-02-16 Takeda Pharmaceutical SOLID PREPARATION WITH CONTROLLED RELEASE
CA2634969A1 (en) 2005-12-28 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Controlled release solid preparation
JP5053865B2 (ja) * 2005-12-28 2012-10-24 武田薬品工業株式会社 口腔内崩壊性固形製剤の製造法
JP3884056B1 (ja) * 2006-01-27 2007-02-21 秋山錠剤株式会社 口腔内速崩錠の製造方法
ATE486593T1 (de) * 2006-03-16 2010-11-15 Novartis Ag Feste dosierungsform mit einem wirkstoff mit unterdrücktem geschmack
MX2008012299A (es) * 2006-03-31 2008-11-18 Rubicon Res Private Ltd Tabletas de desintegracion oral.
WO2007122478A2 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Themis Laboratories Private Limited Multiple unit compositions
US20100297226A1 (en) * 2006-06-01 2010-11-25 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
JP5141115B2 (ja) * 2006-07-11 2013-02-13 大正製薬株式会社 不快味を呈する薬物含有製剤粒子
US8568785B2 (en) 2006-07-19 2013-10-29 Asahi Kasei Chemicals Corporation Process for producing spherical base granule comprising easily water-soluble drug
WO2008013197A1 (en) * 2006-07-26 2008-01-31 Asahi Kasei Chemicals Corporation Spherical crude granule and method for production thereof
US20080031944A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-07 Cima Labs Inc. Stabilization of lorazepam
CN101528262A (zh) * 2006-08-10 2009-09-09 武田药品工业株式会社 药物组合物
WO2008032767A1 (fr) 2006-09-14 2008-03-20 Astellas Pharma Inc. Comprimé se désintegrant oralement et procédé de fabrication de celui-ci
EP2068841B1 (en) 2006-10-05 2018-09-26 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
US20100105738A1 (en) * 2006-10-06 2010-04-29 Mitsuru Mizuno Extended release formulations of a proton pump inhibitor
US20080103169A1 (en) 2006-10-27 2008-05-01 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same
CA2670590C (en) * 2006-12-01 2018-06-12 Wake Forest University Health Sciences Medical devices incorporating collagen inhibitors
US8362088B2 (en) * 2006-12-14 2013-01-29 Warnock W Matthew Method and article of manufacture for encapsulating a homeopathic ingredient with a second ingredient
WO2008079342A2 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Mallinckrodt Inc. Composition of and method for preparing orally disintegrating tablets
US9486446B2 (en) 2006-12-28 2016-11-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrating solid preparation
JP3967767B1 (ja) * 2007-02-08 2007-08-29 秋山錠剤株式会社 口腔内速崩錠の製造方法
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
TWI405574B (zh) * 2007-06-21 2013-08-21 Otsuka Pharma Co Ltd 藥學固體製劑及其製造方法
KR101436516B1 (ko) * 2007-07-23 2014-09-02 주식회사태평양제약 코팅된 펠렛을 함유하는 현탁정 및 이의 제조방법
WO2009034558A2 (en) 2007-09-14 2009-03-19 Wockhardt Research Centre Rhein or diacerein compositions
EP2044929A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Oral fast distintegrating tablets
EP2044943A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-08 Solvay Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising esterified estrogens and methyltestosterone and method of using the same
EP2044932A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Mechanical protective layer for solid dosage forms
CN102014638A (zh) 2007-10-12 2011-04-13 武田制药北美公司 与食物摄入无关的治疗胃肠病症的方法
CA2704209C (en) 2007-10-31 2017-02-28 Mcneil-Ppc, Inc. Orally disintegrative dosage form
JP5524624B2 (ja) * 2007-11-16 2014-06-18 旭化成ケミカルズ株式会社 水系フィルムコーティング液、および、フィルムコーティング顆粒、ならびに、これを用いた錠剤
WO2009069280A1 (ja) * 2007-11-27 2009-06-04 Ohara Pharmaceutical Co., Ltd. 造粒物の製造法
KR20100103844A (ko) * 2007-12-21 2010-09-28 유란드, 인코포레이티드 테마제팜의 경구 붕해 타블릿 조성물
EP2252274A4 (en) 2008-02-20 2011-05-11 Univ Missouri COMPOSITION COMPRISING A COMBINATION OF OMEPRAZOLE AND LANSOPRAZOLE, AND A BUFFER AGENT, AND METHODS OF USING THE SAME
TWI441658B (zh) * 2008-03-11 2014-06-21 Takeda Pharmaceutical 口腔崩解固體製劑
JP5399749B2 (ja) * 2008-03-27 2014-01-29 沢井製薬株式会社 プロトンポンプ阻害剤を含有する被覆微粒子
JP5296456B2 (ja) * 2008-08-26 2013-09-25 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
US8715715B2 (en) 2008-11-03 2014-05-06 Nal Pharmaceuticals Ltd. Dosage form for insertion into the mouth
US8900634B2 (en) 2008-11-03 2014-12-02 Nal Pharmaceuticals, Ltd. Diethylstilbestrol dosage form and methods of treatment using thereof
WO2010053833A1 (en) 2008-11-04 2010-05-14 Vymedic, Llc Antiviral supplement formulations
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
KR101565621B1 (ko) * 2009-01-26 2015-11-03 신에쓰 가가꾸 고교 가부시끼가이샤 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 수분산액을 이용한 습식 조립 타정법
JP5503192B2 (ja) * 2009-06-03 2014-05-28 大原薬品工業株式会社 生理活性物質含有粒子の製造方法
EP2440210A4 (en) 2009-06-12 2014-01-29 Meritage Pharma Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF STOMACH DARM DISEASES
US9610224B2 (en) 2009-09-24 2017-04-04 Johnson & Johnson Consumer Inc. Manufacture of tablet in a die utilizing powder blend containing water-containing material
US8858210B2 (en) 2009-09-24 2014-10-14 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of variable density dosage forms utilizing radiofrequency energy
US8313768B2 (en) 2009-09-24 2012-11-20 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of tablet having immediate release region and sustained release region
WO2011049309A2 (ko) * 2009-10-09 2011-04-28 영진약품공업 주식회사 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약제학적 조성물
EP2319504A1 (en) * 2009-11-07 2011-05-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical solid dosage form
MX2012006240A (es) 2009-12-02 2012-10-03 Aptalis Pharma Ltd Microcapsulas de fexofenadina y composiciones que contienen las mismas.
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
US20120294937A1 (en) 2009-12-29 2012-11-22 Novartis Ag New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
UY33173A (pt) * 2010-01-08 2011-07-29 Eurand Inc
GB201003731D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Immediate/delayed drug delivery
GB201003734D0 (en) * 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Delayed prolonged drug delivery
WO2011111027A2 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Oral dispersible delayed release tablet formulation
US20130202688A1 (en) 2010-05-04 2013-08-08 Sunilendu Bhushan Roy Delayed release oral disintegrating pharmaceutical compositions of lansoprazole
US20110300216A1 (en) * 2010-06-03 2011-12-08 First Eric R Chewable, swallowable and effervescent solid dosage form for oral delivery of pharmaceutical actives
US20130115287A1 (en) * 2010-07-09 2013-05-09 Teijin Pharma Limited Intraorally disintegrating tablet
NZ605562A (en) 2010-07-09 2013-11-29 Teijin Pharma Ltd Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use
JP2012051832A (ja) * 2010-08-31 2012-03-15 Fancl Corp 顆粒組成物及びそれを含有する食品又は医薬品
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
JP2011046750A (ja) * 2010-12-09 2011-03-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 口腔内速崩壊性錠
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
EP2468263A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-27 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Compressed solid dosage forms
KR20140007364A (ko) 2010-12-27 2014-01-17 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 구강내 붕괴정
US8426461B2 (en) 2011-01-17 2013-04-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally dispersible tablet
JP5600747B2 (ja) * 2011-01-17 2014-10-01 武田薬品工業株式会社 口腔内分散性製剤
JP5725884B2 (ja) * 2011-01-27 2015-05-27 理研ビタミン株式会社 経口用製剤
CN103442727B (zh) * 2011-02-11 2016-08-10 Zx制药有限责任公司 多微粒l-薄荷醇制剂及相关方法
US8911780B2 (en) 2011-02-11 2014-12-16 Zx Pharma, Llc Multiparticulate L-menthol formulations and related methods
US8808736B2 (en) 2011-02-11 2014-08-19 Zx Pharma, Llc Enteric coated multiparticulate controlled release peppermint oil composition and related methods
JP5835849B2 (ja) 2011-03-17 2015-12-24 協和化学工業株式会社 圧縮成形物およびその製造方法
WO2012169614A1 (ja) * 2011-06-10 2012-12-13 ニプロ株式会社 口腔内崩壊錠の製造方法
AR089032A1 (es) * 2011-11-30 2014-07-23 Takeda Pharmaceutical Comprimido recubierto seco
US9511028B2 (en) 2012-05-01 2016-12-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrating tablet
US9445971B2 (en) 2012-05-01 2016-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of manufacturing solid dosage form
US9233491B2 (en) 2012-05-01 2016-01-12 Johnson & Johnson Consumer Inc. Machine for production of solid dosage forms
TW201400146A (zh) 2012-06-05 2014-01-01 Takeda Pharmaceutical 有核錠
CN102805737A (zh) * 2012-09-03 2012-12-05 海南中化联合制药工业股份有限公司 一种兰索拉唑肠溶口崩片及其制备方法
RU2015132902A (ru) * 2013-01-07 2017-02-09 Сам-А Фарм. Ко., Лтд. Новый быстрорастворимый состав гранул с улучшенной растворимостью
US9850512B2 (en) 2013-03-15 2017-12-26 The Research Foundation For The State University Of New York Hydrolysis of cellulosic fines in primary clarified sludge of paper mills and the addition of a surfactant to increase the yield
WO2014157264A1 (ja) * 2013-03-27 2014-10-02 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 口腔内崩壊性フィルムコーティング錠
RS58325B1 (sr) 2013-04-23 2019-03-29 Zx Pharma Llc Enterosolventno obloženi višečestični preparat sa proteinskom sub-oblogom
ES2869323T3 (es) 2013-05-08 2021-10-25 Zensei Pharmaceutical Ind Co Ltd Partículas de alto contenido de fármaco recubiertas con una película de polímero funcional, comprimido que las incluye y métodos para fabricarlas
CN105392486A (zh) 2013-05-21 2016-03-09 武田药品工业株式会社 口腔崩解片
JP5714652B2 (ja) * 2013-06-13 2015-05-07 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
KR20160107254A (ko) 2014-01-10 2016-09-13 존슨 앤드 존슨 컨수머 인코포레이티드 고주파 및 손실 코팅된 입자를 사용하여 정제를 제조하는 방법
JP6096328B2 (ja) * 2014-02-10 2017-03-15 富士フイルム株式会社 口腔内崩壊錠
US9951363B2 (en) 2014-03-14 2018-04-24 The Research Foundation for the State University of New York College of Environmental Science and Forestry Enzymatic hydrolysis of old corrugated cardboard (OCC) fines from recycled linerboard mill waste rejects
US11813361B2 (en) 2014-04-04 2023-11-14 Pharmaquest International Center, Llp Disintegrating monolithic modified release tablets containing quadri-layer extended release granules
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
CN107148473B (zh) * 2014-10-08 2021-08-06 合成生物制品有限公司 β-内酰胺酶制剂及其用途
GB201420306D0 (en) * 2014-11-14 2014-12-31 Bio Images Drug Delivery Ltd Compositions
JP6670113B2 (ja) * 2015-01-20 2020-03-18 日本ケミファ株式会社 ロスバスタチンカルシウム製剤及びレーザー照射によるフィルムコーティング錠の印字方法
US9744135B2 (en) 2015-02-27 2017-08-29 Deseret Laboratories, Inc. Fast disintegrating compositions and tablets thereof
JP5978335B2 (ja) * 2015-03-11 2016-08-24 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
WO2016154313A1 (en) * 2015-03-24 2016-09-29 Zywie, Llc High drug loading liquid oral pharmaceutical compositions
MX2017012643A (es) * 2015-03-31 2018-08-01 Laboratorios Bago S A Procedimiento de elaboracion de pellets entericos que contienen un inhibidor de la bomba protonica y composiciones farmaceuticas multiparticuladas que los contienen.
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
EP3345626A4 (en) * 2015-09-04 2019-07-24 Daicel Corporation RAPID TREATMENT TABLET AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
WO2017145146A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
JP6151413B2 (ja) * 2016-07-25 2017-06-21 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
CA3078723A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Nachiappan Chidambaram Oral testosterone undecanoate therapy
JP6866136B2 (ja) * 2016-11-30 2021-04-28 共和薬品工業株式会社 デュロキセチン塩酸塩を含む口腔内崩壊錠
JP7064683B2 (ja) * 2017-01-27 2022-05-11 日本ケミファ株式会社 腸溶層破損防止用組成物
US10493026B2 (en) 2017-03-20 2019-12-03 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
JP2017141299A (ja) * 2017-05-24 2017-08-17 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
RU2020100230A (ru) 2017-06-12 2021-07-13 Глитек Ллс. Лечение депрессии антагонистами nmda и антагонистами d2/5-ht2a или селективными антагонистами 5-нт2a
JP7182550B2 (ja) 2017-08-21 2022-12-02 ニプロ株式会社 医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤、医薬組成物粒子の製造方法
CN108576205B (zh) * 2018-03-22 2022-01-04 湖北省农业科学院农产品加工与核农技术研究所 一种草莓联合干燥的处理方法
JP2018168185A (ja) * 2018-07-05 2018-11-01 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
DE102019201445A1 (de) 2019-02-05 2020-08-06 Kniele Gmbh Schräglagenmischer
US11779541B2 (en) * 2019-03-26 2023-10-10 Johnson & Johnson Consumer Inc. Immediate release dosage form
JP2019203031A (ja) * 2019-09-06 2019-11-28 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
JP7404828B2 (ja) 2019-11-29 2023-12-26 ニプロ株式会社 経口医薬製剤およびその製造方法
US20230058473A1 (en) * 2020-01-27 2023-02-23 Towa Pharmaceutical Co., Ltd. Esomeprazole oral preparation and method for producing the same
EP4142699A1 (en) 2020-04-30 2023-03-08 Nanocopoeia LLC Orally disintegrating tablet comprising amorphous solid dispersion of nilotinib
EP4356905A1 (en) 2022-10-19 2024-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Tablets-in-capsule comprising lansoprazole
EP4356903A1 (en) 2022-10-19 2024-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Microtablets comprising lansoprazole
EP4356904A1 (en) 2022-10-19 2024-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A capsule comprising lansoprazole
EP4356902A1 (en) 2022-10-19 2024-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A capsule comprising lansoprazole
KR102553713B1 (ko) * 2022-11-18 2023-07-10 고덕상 미네랄 촉매제를 이용한 양식어류사료 제조방법

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE416649B (sv) 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
JPS5163927A (en) 1974-11-28 1976-06-02 Shinetsu Chemical Co Ketsugoseiryokonajozaihokaizaino seizohoho
GB1548022A (en) 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
JPS5411226A (en) 1977-06-24 1979-01-27 Shin Etsu Chem Co Ltd Disintegratable granule
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
JPS5614098A (en) 1979-07-13 1981-02-10 Takeda Chem Ind Ltd Externally lubricating tablet making machine
US4359465A (en) 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
ZA828136B (en) 1981-11-05 1983-09-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Substituted benzimidazoles,a process for their preparation,their use,and medicaments containing them
SE8300736D0 (sv) 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
US4749575A (en) * 1983-10-03 1988-06-07 Bio-Dar Ltd. Microencapsulated medicament in sweet matrix
SE8404808L (sv) * 1983-10-03 1985-04-04 Avner Rotman Mikrokapslat lekemedel i sot matris
IL75400A (en) 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
IT1177384B (it) * 1984-12-12 1987-08-26 Boeehringer Biochemia Robin Sp Prodotti dietetici granulari a base di amminoacidi e procedimento per la loro preparazione
JPH072761B2 (ja) 1985-03-20 1995-01-18 不二パウダル株式会社 微結晶セルロ−ス球形顆粒及びその製造法
US4738975A (en) 1985-07-02 1988-04-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents
GB8518301D0 (en) * 1985-07-19 1985-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydrodynamically explosive systems
SE450087B (sv) 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
JPS62111980A (ja) 1985-11-08 1987-05-22 Otsuka Pharmaceut Co Ltd １ｈ−ベンズイミダゾ−ル誘導体
GB8530365D0 (en) * 1985-12-10 1986-01-22 Univ Bath Manufacture of moulded products
JPS62277322A (ja) 1986-02-13 1987-12-02 Takeda Chem Ind Ltd 安定化された腸溶性抗潰瘍固形組成物
CA1327010C (en) 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
GB2189699A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US4710384A (en) 1986-07-28 1987-12-01 Avner Rotman Sustained release tablets made from microcapsules
US4830853A (en) * 1986-10-20 1989-05-16 Warner-Lambert Company Drug compositions stabilized against oxidation
JPH0674272B2 (ja) 1986-11-13 1994-09-21 エーザイ株式会社 ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
JPH0832625B2 (ja) 1987-01-29 1996-03-29 武田薬品工業株式会社 有核顆粒およびその製造法
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
JP2718945B2 (ja) 1987-06-17 1998-02-25 エーザイ株式会社 ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
US5030447A (en) 1988-03-31 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions having good stability
JPH0723304B2 (ja) 1988-04-19 1995-03-15 三菱化学株式会社 薬剤成分固定化組成物
JPH0720858B2 (ja) 1988-04-19 1995-03-08 三菱化学株式会社 被覆固形薬剤
US4910023A (en) 1988-06-09 1990-03-20 Warner-Lambert Company Drug in combination with flavor masking agent and method for making same
CA1338596C (en) * 1988-09-27 1996-09-17 Hiroyoshi Koyama Granules having core and their production
GB8824392D0 (en) 1988-10-18 1988-11-23 Ciba Geigy Ag Dispersible formulation
US4936074A (en) * 1988-11-17 1990-06-26 D. M. Graham Laboratories, Inc. Process for preparing solid encapsulated medicament
US5178878A (en) 1989-10-02 1993-01-12 Cima Labs, Inc. Effervescent dosage form with microparticles
IT1238072B (it) * 1990-01-19 1993-07-03 Sclavo Spa Composizioni farmaceutiche e forme di dosaggio per la somministrazione orale di calcitonina
EP0452862B1 (en) 1990-04-18 1995-07-19 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Spherical seed cores, spherical granules and process for production thereof
JPH0466538A (ja) 1990-07-04 1992-03-02 Suntory Ltd 抗潰瘍剤
JP3163382B2 (ja) 1990-10-17 2001-05-08 武田薬品工業株式会社 ピリジン誘導体およびその製造法
US5316772A (en) 1990-12-19 1994-05-31 Solvay & Cie, S.A. (Societe Anonyme) Bilayered oral pharmaceutical composition with pH dependent release
JP2820829B2 (ja) 1991-03-07 1998-11-05 武田薬品工業株式会社 有核散剤およびその製造方法
YU48263B (sh) 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
US5464632C1 (en) 1991-07-22 2001-02-20 Prographarm Lab Rapidly disintegratable multiparticular tablet
FR2679451B1 (fr) 1991-07-22 1994-09-09 Prographarm Laboratoires Comprime multiparticulaire a delitement rapide.
JPH05117268A (ja) 1991-10-22 1993-05-14 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピリジン化合物
JP3069458B2 (ja) * 1992-01-29 2000-07-24 武田薬品工業株式会社 口腔内崩壊型錠剤およびその製造法
JPH05310558A (ja) 1992-05-07 1993-11-22 Lion Corp 固形製剤組成物
JP3059004B2 (ja) 1992-09-18 2000-07-04 ダイセル化学工業株式会社 アルカリ水溶液に対する溶解性の高い低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びその製造法
JPH06305962A (ja) 1993-04-21 1994-11-01 Taisho Pharmaceut Co Ltd アトピー性皮膚炎治療剤
JP3502951B2 (ja) 1993-07-06 2004-03-02 大正製薬株式会社 高脂血症治療剤
IL110376A (en) 1993-08-02 1998-08-16 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical preparations containing iftroban and methods for their preparation
US5965162A (en) * 1993-09-10 1999-10-12 Fuisz Technologies Ltd. Process for forming chewable quickly dispersing multi-vitamin preparation and product therefrom
US5935600A (en) * 1993-09-10 1999-08-10 Fuisz Technologies Ltd. Process for forming chewable quickly dispersing comestible unit and product therefrom
ES2179079T3 (es) * 1993-10-12 2003-01-16 Mitsubishi Pharma Corp Comprimidos que contienen granulos entericos.
JP2681601B2 (ja) 1993-11-01 1997-11-26 協和醗酵工業株式会社 外部滑沢式打錠機
US5549911A (en) 1994-01-14 1996-08-27 Laboratoires Des Produits Ethiques Ethypharm Galenic form of 5-nitromidazole derivatives which is effective for the treatment of parasitoses and infections of the entire gastrointestinal tract
CA2179382C (en) 1994-01-31 2009-11-10 Takao Mizumoto Intrabuccally dissolving compressed moldings and production process thereof
US5576014A (en) * 1994-01-31 1996-11-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd Intrabuccally dissolving compressed moldings and production process thereof
IL112779A (en) * 1994-03-01 1999-11-30 Gergely Gerhard Granular product or tablet containing an efferescent system and an active pharmaceutical substance and its preparation
CN1138534C (zh) * 1994-07-08 2004-02-18 阿斯特拉曾尼卡有限公司 多单元片剂
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
JPH0827033A (ja) 1994-07-14 1996-01-30 Nikken Chem Co Ltd エリスリトール含有固形剤
SE9500422D0 (sv) 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
JP2919771B2 (ja) 1995-04-17 1999-07-19 佐藤製薬株式会社 速溶解性錠剤の製造方法及び該製造方法により製造した速溶解性錠剤
US5656284A (en) * 1995-04-24 1997-08-12 Balkin; Michael S. Oral transmucosal delivery tablet and method of making it
SE9501881D0 (sv) 1995-05-19 1995-05-19 Astra Ab New pharmacological use of AII-receptor antagonists
JPH08310969A (ja) 1995-05-22 1996-11-26 Lion Corp 固形薬品組成物及びその製造方法
US5658583A (en) 1995-07-28 1997-08-19 Zhang; Jie Apparatus and methods for improved noninvasive dermal administration of pharmaceuticals
JPH0948726A (ja) 1995-08-07 1997-02-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd 口腔内速崩壊性製剤およびその製法
JPH0971523A (ja) 1995-09-07 1997-03-18 Riyuukakusan:Kk 口腔内で崩壊性の速い錠剤
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
SE9600071D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
SE9600072D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
US5840332A (en) 1996-01-18 1998-11-24 Perio Products Ltd. Gastrointestinal drug delivery system
ES2173420T3 (es) 1996-02-29 2002-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Comprimidos que contienen un antibiotico de beta-lactamico y procedimiento para su produccion.
EP0799616A1 (en) * 1996-04-01 1997-10-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oral composition comprising a fumagillol derivative
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
EP1598061B1 (en) 1996-06-14 2010-08-18 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intraorally rapidly disintegrable tablet
GB9613470D0 (en) * 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
RU2189227C2 (ru) 1996-07-12 2002-09-20 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Быстро распадающиеся прессованные в формах материалы и способ их получения
EP0839526A3 (en) 1996-10-31 1999-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Solid pharmaceutical preparation with fast buccal disintegration or dissolution
DE69740161D1 (de) 1996-11-15 2011-05-12 Ajinomoto Kk Nateglinide-Tablettenzubereitungen
ATE421318T1 (de) * 1997-02-20 2009-02-15 Massachusetts Inst Technology Darreichungsform, welche rasche dispersionseigenschaften entfaltet, anwendungsverfahren sowie verfahren zur herstellung derselben
US6024981A (en) * 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
TW580397B (en) 1997-05-27 2004-03-21 Takeda Chemical Industries Ltd Solid preparation
US5968453A (en) * 1997-07-17 1999-10-19 Carolina Liquid Chemistries Corporation Reagent cartridge
US5869098A (en) * 1997-08-20 1999-02-09 Fuisz Technologies Ltd. Fast-dissolving comestible units formed under high-speed/high-pressure conditions
ES2274625T3 (es) * 1998-05-18 2007-05-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Comprimidos desintegrables en la boca que comprenden un bencimidazol.
AU4802099A (en) 1998-07-28 2000-02-21 Takeda Chemical Industries Ltd. Rapidly disintegrable solid preparation
US6531152B1 (en) 1998-09-30 2003-03-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Immediate release gastrointestinal drug delivery system
JP4066538B2 (ja) 1998-11-06 2008-03-26 株式会社大林組 廃棄物処分場
JP3452862B2 (ja) 2000-03-21 2003-10-06 株式会社野島角清製作所 雨樋受具

Also Published As

Publication number Publication date
CN1311669A (zh) 2001-09-05
DK1736144T3 (en) 2015-12-07
DE69934505T2 (de) 2007-10-04
EP2263660A2 (en) 2010-12-22
HK1036401A1 (en) 2002-01-04
JP2000302681A (ja) 2000-10-31
DK2263660T3 (en) 2018-01-02
CA2587022A1 (en) 1999-11-25
DE69934505D1 (de) 2007-02-01
EP1736144A2 (en) 2006-12-27
EP2263660B1 (en) 2017-09-27
EP1121103A2 (en) 2001-08-08
US7875292B2 (en) 2011-01-25
PT1121103E (pt) 2007-02-28
US20020142034A1 (en) 2002-10-03
US9901546B2 (en) 2018-02-27
JP3746167B2 (ja) 2006-02-15
CY1105908T1 (el) 2011-02-02
CA2323680C (en) 2007-05-22
EP1736144A3 (en) 2010-12-29
JP4454791B2 (ja) 2010-04-21
TWI243062B (en) 2005-11-11
WO1999059544A3 (en) 2001-05-03
DK1121103T3 (da) 2007-04-30
PT1736144E (pt) 2016-02-10
KR20050010070A (ko) 2005-01-26
EP2263660A3 (en) 2011-10-19
ES2274625T3 (es) 2007-05-16
US6328994B1 (en) 2001-12-11
AU3731699A (en) 1999-12-06
CA2323680A1 (en) 1999-11-25
JP2000281564A (ja) 2000-10-10
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EP1121103B1 (en) 2006-12-20
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US20140271856A1 (en) 2014-09-18
ES2559766T3 (es) 2016-02-15
ATE348601T1 (de) 2007-01-15
HK1096021A1 (zh) 2007-05-25
KR100554924B1 (ko) 2006-03-03
EP1736144B1 (en) 2015-11-11
WO1999059544A2 (en) 1999-11-25
CY1119153T1 (el) 2018-02-14
US20110081412A1 (en) 2011-04-07
CN1195500C (zh) 2005-04-06

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